Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuKaletra
Kód ATC klasifikácieJ05AR10
Látkalopinavir / ritonavir
VýrobcaAbbVie Ltd

1.NÁZOV LIEKU

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml perorálny roztok

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý 1 ml perorálneho roztoku Kaletry obsahuje 80 mg lopinaviru spolu s 20 mg ritonaviru na zlepšenie farmakokinetických vlastností.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každý1 ml obsahuje 356,3 mg etanolu (42,4 % v/v); 168,6 mg tekutého hydrolyzovaného kukuričného škrobu; 152,7 mg propylénglykolu (15,3 % w/v) (pozri časť 4.3); 10,2 mg hydrogenricínomakrogolu a 4,1 mg draselnej soli acesulfámu (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok

Roztok je bledožltej až zlatej farby.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Kaletra je indikovaná v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí starších ako dva roky, infikovaných vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti

(HIV-1).

U pacientov infikovaných HIV-1, ktorí už užívali inhibítor proteáz, má byť výber Kaletry založený na skúsenostiach s individuálnou vírusovou rezistenciou a predchádzajúcou liečbou pacientov (pozri

časti 4.4 a 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Kaletrou má viesť lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcie.

Dávkovanie

Dospelí a dospievajúci

Odporúčané dávkovanie Kaletry je 5 ml perorálneho roztoku (400/100 mg) dvakrát denne, užité spolu s jedlom.

Pediatrická populácia (vo veku 2 roky a viac)

Odporúčané dávkovanie Kaletry u detí je 230/57,5 mg/m2 dvakrát denne, užité spolu s jedlom, až do maximálnej dávky 400/100 mg dvakrát denne. Dávka 230/57,5 mg/m2 môže byť u niektorých detí nedostatočná, ak sa podáva spolu s nevirapínom alebo efavirenzom. U týchto pacientov sa má zvážiť zvýšenie dávky Kaletry na 300/75 mg/m2. Ak sa uprednostní dávkovanie podľa telesnej hmotnosti, dávka pre pacientov s hmotnosťou od 15 kg (vrátane) do 40 kg je 10/2,5 mg/kg dvakrát denne, ak sa

Kaletra nepodáva spoločne s nevirapínom alebo efavirenzom. Dávka sa má podávať pomocou kalibrovanej perorálnej dávkovacej striekačky.

Perorálny roztok sa u detí odporúča ako najvhodnejší spôsob dávkovania, založený na veľkosti plochy povrchu tela. Ak sa však usúdi, že je potrebné siahnuť po pevnej liekovej forme u detí s hmotnosťou menej ako 40 kg alebo plochou povrchu tela (Body Surface Area, BSA) v rozmedzí 0,5 až 1,4 m2

a deti sú schopné tablety prehltnúť, majú sa použiť tablety Kaletry 100 mg/25 mg. Tablety Kaletry s dávkou pre dospelých (400/100 mg dvakrát denne) možno použiť u detí s hmotnosťou viac ako

40 kg alebo s BSA* vyššou ako 1,4 m2. Tablety Kaletry sa podávajú perorálne a musia sa prehltnúť vcelku, bez hryzenia, lámania alebo drvenia. Pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku Kaletra 100 mg/25 mg filmom obalené tablety.

Nasledujúce tabuľky obsahujú pokyny pre dávkovanie Kaletry perorálneho roztoku na základe telesnej hmotnosti a plochy povrchu tela.

Odporúčané dávkovanie u pediatrických pacientov na základe telesnej hmotnosti*

Telesná hmotnosť (kg)

Dávka perorálneho roztoku dvakrát denne

(dávka v mg/kg)

 

≥ 15 až 40 kg

10/2,5 mg/kg

*odporúčania pre dávkovanie na základe telesnej hmotnosti sú založené na obmedzených údajoch

Odporúčané dávkovanie u pediatrických pacientov pre dávku 230/57,5 mg/m2

Plocha povrchu tela* (m2)

Dávka dvakrát denne

 

(dávka v mg)

0,25

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

0,40

1,2 ml (96/24 mg)

0,50

1,4 ml (115/28,8 mg)

0,75

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

0,80

2,3 ml (184/46 mg)

1,00

2,9 ml (230/57,5 mg)

1,25

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

1,3

3,7 ml (299/74,8 mg)

1,4

4,0 ml (322/80,5 mg)

1,5

4,3 ml (345/86,3 mg)

1,7

5 ml (402,5/100,6 mg)

* Plocha povrchu tela sa vypočíta pomocou nasledujúceho vzorca

Plocha povrchu tela (m²) = √ (Výška (cm) x Hmotnosť (kg)/3600)

Deti mladšie ako 2 roky

Bezpečnosť a účinnosť Kaletry u detí mladších ako 2 roky nebola doteraz stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú popísané v časti 5.2, nedá sa však odporučiť dávkovanie. U všetkých liekov ktoré sa majú podať deťom vrátane Kaletry perorálneho roztoku, je nutné vziať do úvahy celkové množstvo alkoholu a propylénglykolu, aby sa zabránilo toxickému účinku týchto pomocných látok (pozri časť

4.4).

Porucha funkcie pečene

U HIV-infikovaných pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bol pozorovaný nárast o približne 30 % v expozícii lopinavirom, nepredpokladá sa však, že je klinicky významný

(pozri časť 5.2). Nie sú k dispozícii údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene. Týmto pacientom sa nesmie Kaletra podávať (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Nakoľko je renálny klírens lopinaviru a ritonaviru zanedbateľný, neočakáva sa zvýšenie plazmatických koncentrácií u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže sa lopinavir a ritonavir vo vysokej miere viažu na plazmatické bielkoviny, je nepravdepodobné, že ich bude možné

v signifikantnom množstve odstrániť pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy.

Spôsob podávania

Kaletra sa podáva perorálne a má sa užívať vždy s jedlom (pozri časť 5.2).

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Ťažká insuficiencia pečene.

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450.

Kaletra sa nemá podávať spoločne s liečivami, ktorých metabolizmus je vysoko závislý od CYP3A, a ktorých zvýšené plazmatické hladiny sú spojené so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi účinkami. Medzi tieto liečivá patria:

Skupina liečiv

Liečivá v rámci

Odôvodnenie

 

skupiny

 

 

 

Zvýšené koncentrácie súbežne podávaného liečiva

 

 

 

 

Antagonisty alfa1-

alfuzosín

Zvýšené koncentrácie alfuzosínu v plazme,

adrenergných

 

ktoré môžu viesť k ťažkej hypotenzii.

receptorov

 

Súbežné podávanie s alfuzosínom je

 

 

kontraindikované (pozri časť 4.5).

Antianginózne lieky

ranolazín

Zvýšené koncentrácie ranolazínu v plazme,

 

 

ktoré môžu zvýšiť potenciál vzniku

 

 

závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií

 

 

(pozri časť 4.5).

Antiarytmiká

amiodarón,

Zvýšené koncentrácie amiodarónu

 

dronedarón

a dronedarónu v plazme. Tým sa zvyšuje

 

 

riziko arytmií alebo iných závažných

 

 

nežiaducich reakcií.

Antibiotikum

kyselina fusidová

Zvýšené koncentrácie kyseliny fusidovej

 

 

v plazme. Súbežné podávanie s kyselinou

 

 

fusidovou je kontraindikované

 

 

pri dermatologických infekciách (pozri časť

 

 

4.5).

Lieky proti dne

kolchicín

Zvýšené koncentrácie kolchicínu v plazme.

 

 

Možné riziko vzniku závažných a/alebo život

ohrozujúcich reakcií u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časti

4.4 a 4.5).

Antihistaminiká

astemizol, terfenadín

Zvýšené koncentrácie astemizolu

 

 

a terfenadínu v plazme. Tým sa zvyšuje riziko

 

 

závažných arytmií spôsobených týmito

 

 

liečivami.

Antipsychotiká/

Lurasidón

Zvýšené koncentrácie lurasidónu v plazme,

neuroleptiká

 

ktoré môžu zvýšiť potenciál vzniku

 

 

závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií

 

 

(pozri časť 4.5).

 

pimozid

Zvýšené koncentrácie pimozidu v plazme.

 

 

Tým sa zvyšuje riziko závažných

 

 

hematogických abnormalít alebo iných

 

 

závažných nežiaducich reakcií.

 

kvetiapín

Zvýšené koncentrácie kvetiapínu v plazme, čo

 

 

môže viesť ku kóme. Súbežné podávanie

 

 

s kvetiapínom je kontraindikované (pozri časť

 

 

4.5).

Námeľové alkaloidy

dihydroergotamín,

Zvýšené koncentrácie námeľových alkaloidov

 

ergonovín, ergotamín,

vedúce k akútnej ergotamínovej toxicite

 

metylergonovín

vrátane vazospazmu a ischémie.

Prokinetikum

cisaprid

Zvýšené koncentrácie cisapridu v plazme.

 

 

Tým sa zvyšuje riziko závažných arytmií

 

 

spôsobené týmto liečivom.

Inhibítory HMG Co-A

lovastatín, simvastatín

Zvýšené koncentrácie lovastatínu

reduktázy

 

a simvastatínu v plazme; tým sa zvyšuje

 

 

riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy.

Inhibítory fosfodiesterázy

avanafil

Zvýšené koncentrácie avanafilu v plazme

(PDE5)

 

(pozri časti 4.4 a 4.5).

 

sildenafil

Kontraindikované iba pri použití v liečbe

 

 

pulmonálnej artériovej hypertenzie. Zvýšené

 

 

koncentrácie sildenafilu v plazme. Tým sa

 

 

zvyšuje možnosť nežiaducich účinkov

 

 

súvisiacich so sildenafilom (zahŕňajúcich

 

 

hypotenziu a synkopu). Pozri časti 4.4 a 4.5

 

 

týkajúcu sa súbežného podávania sildenafilu

 

 

pacientom s erektilnou dysfunkciou.

 

vardenafil

Zvýšené koncentrácie vardenafilu v plazme

 

 

(pozri časti 4.4 a 4.5).

Sedatíva/hypnotiká

perorálne podávaný

Zvýšené koncentrácie perorálne podávaného

 

midazolam, triazolam

midazolamu a triazolamu. Tým sa zvyšuje

 

 

riziko nadmernej sedácie a útlmu dýchania

 

 

spôsobené týmito liečivami. Upozornenia

 

 

týkajúce sa parenterálne podávaného

 

 

midazolamu, pozri časť 4.5.

Znížená koncentrácia lopinaviru/ritonaviru v plazme

 

 

 

Rastlinné produkty

ľubovník bodkovaný

Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník

 

 

bodkovaný (Hypericum perforatum)

 

 

spôsobujú riziko znížených koncentrácií

lopinaviru a ritonaviru v plazme a zníženie klinických účinkov (pozri časť 4.5).

Perorálny roztok Kaletra je kontraindikovaný u detí do 2 rokov, tehotných žien, pacientov so zlyhaním funkcie pečene alebo obličiek a u pacientov liečených disulfiramom alebo metronidazolom vzhľadom na potenciálne riziko toxicity pomocnej látky propylénglykolu (pozri časť 4.4).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s pridruženými ochoreniami

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť Kaletry nebola stanovená u pacientov so signifikantnými poruchami funkcie pečene. Kaletra je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C a pacienti liečení kombinovanou antiretrovírusovou terapiou majú zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich reakcií. V prípade súbežnej protivírusovej terapie hepatitídy B alebo C si preštudujte relevantné informácie o týchto liekoch.

Pacienti s poškodením funkcie pečene vrátane chronickej hepatitídy majú zvýšený výskyt abnormalít pečeňovej funkcie v priebehu kombinovanej antiretrovírusovej terapie a majú byť sledovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak u týchto pacientov dôjde k zhoršeniu pečeňového ochorenia, má sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

U pacientov s monoinfekciou HIV-1 a jedincov užívajúcich liek ako postexpozičnú profylaktickú liečbu boli hlásené zvýšené hodnoty transamináz so zvýšením hodnôt bilirubínu alebo bez nich, a to už po 7 dňoch liečby lopinavirom/ritonavirom súčasne s ďalšími antiretrovírusovými liečivami.

V niektorých prípadoch bola hepatálna dysfunkcia závažná.

Pred začiatkom liečby lopinavirom/ritonavirom je potrebné vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia a počas liečby treba pacienta starostlivo sledovať.

Porucha funkcie obličiek

Keďže vylučovanie lopinaviru a ritonaviru obličkami je nepatrné, nepredpokladajú sa ich zvýšené plazmatické hladiny u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže lopinavir a ritonavir sú pevne viazané na proteíny, nie je pravdepodobné, že by mohli byť významne eliminované hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.

Hemofília

U pacientov s hemofíliou A a B, liečených inhibítormi proteáz, bolo hlásené zvýšené krvácanie vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartrózy. Niektorým pacientom bol dodatočne podaný faktor VIII. Vo viac než polovici hlásených prípadov liečba inhibítormi proteáz pokračovala alebo bola po prerušení opäť zahájená. Predpokladá sa kauzálny vzťah, aj keď mechanizmus účinku nebol zatiaľ objasnený. Pacienti s hemofíliou sa majú upozorniť na možnosť zvýšeného krvácania.

Pankreatitída

U pacientov užívajúcich Kaletru vrátane tých, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia, boli hlásené prípady pankreatitídy. Vo väčšine prípadov išlo o pacientov s predchádzajúcou pankreatitídou

v anamnéze a/alebo pacientov so súbežnou terapiou s inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať pankreatitídu. Výrazné zvýšenie hladiny triglyceridov je rizikovým faktorom pre vznik pankreatitídy. Pacienti s pokročilým HIV ochorením majú riziko zvýšenej hladiny triglyceridov a pankreatitídy.

O pankreatitíde sa má uvažovať, ak sa objavia klinické príznaky (nauzea, vracanie, bolesť brucha) alebo odchýlky hodnôt laboratórnych testov, typické pre pankreatitíu (ako zvýšená hladina lipázy alebo amylázy v sére). Pacienti s týmito znakmi alebo príznakmi majú byť vyšetrení a terapia Kaletrou sa má ukončiť, ak sa potvrdí diagnóza pankreatitídy (pozri časť 4.8).

Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže vzniknúť v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo

mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.

Pri imunitnej rekonštitúcii boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Predĺženie PR intervalu

Preukázalo sa, že lopinavir/ritonavir spôsobuje u niektorých zdravých dospelých jedincov mierne asymptomatické predĺženie PR intervalu. U pacientov, ktorí užívali lopinavir/ritonavir, a mali štrukturálnu chorobu srdca a už existujúce abnormality prevodového systému alebo dostávali lieky, o ktorých je známe, že predlžujú PR interval (také ako verapamil alebo atazanavir), boli zriedkavé hlásenia o výskyte atrioventrikulárnej blokády II. alebo III. stupňa. U takýchto pacientov sa má Kaletra používať s opatrnosťou (pozri časť 5.1).

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov

a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Interakcie s liekmi

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450. Kaletra pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie liečiv, ktoré sú primárne metabolizované CYP3A. Toto zvýšenie plazmatických koncentrácií súbežne podávaných liečiv môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce účinky (pozri časti 4.3 a 4.5).

Silné inhibítory CYP3A4, ako sú inhibítory proteázy, môžu zvýšiť expozíciu bedachilínu, čo môže potenciálne zvýšiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom. Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii bedachilínu s lopinavirom/ritonavirom. Avšak ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s lopinavirom/ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.5 a SPC bedachilínu).

Súbežné podávanie delamanidu so silným inhibítorom CYP3A (ako lopinavir/ritonavir) môže zvýšiť expozíciu metabolitu delamanidu, ktorý je spojený s predĺžením intervalu QTc. Preto, ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidu s lopinavirom/ritonavirom, odporúča sa veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu liečby delamanidom (pozri časť 4.5 a súhrn charakteristických vlastností lieku pre delamanid).

Život ohrozujúce a fatálne liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom

a silnými inhibítormi CYP3A ako ritonavir. Súbežné podávanie s kolchicínom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časti 4.3 a 4.5).

Kombinácia Kaletry s:

-tadalafilom, indikovaným v liečbe pulmonálnej artériovej hypertenzie sa neodporúča (pozri časť

4.5);

-riociguátom sa neodporúča (pozri časť 4.5);

-vorapaxarom sa neodporúča (pozri časť 4.5);

-kyselinou fusidovou podávanou v liečbe osteoartikulárnych infekcií sa neodporúča (pozri časť

4.5);

-salmeterolom sa neodporúča (pozri časť 4.5);

-rivaroxabanom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Kombinácia Kaletry s atorvastatínom sa neodporúča. Ak je užívanie atorvastatínu nevyhnutné, má sa podávať v najnižšej možnej dávke za starostlivého monitorovania bezpečnosti. Súbežné použitie Kaletry s rosuvastatínom si tiež vyžaduje opatrnosť a majú sa zvážiť nižšie dávky. Ak je indikovaná liečba s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa použiť pravastatín alebo fluvastatín (pozri časť 4.5).

Inhibítory PDE5

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri predpisovaní sildenafilu alebo tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie pacientom, užívajúcim Kaletru. Predpokladá sa, že pri súbežnom užívaní Kaletry s týmito liečivami sa výrazne zvýšia ich koncentrácie a môže dôjsť k výskytu nežiaducich účinkov, ako sú hypotenzia, synkopa, zmeny zraku a predĺžená erekcia (pozri časť 4.5). Súbežné užívanie avanafilu alebo vardenafilu a lopinaviru/ritonaviru je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné užívanie sildenafilu, predpísaného na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie, a Kaletry je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Zvýšená opatrnosť je nutná, ak sa užíva Kaletra spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval ako: chlórfenamín, chinidín, erytromycín, klaritromycín. Kaletra môže zvýšiť koncentráciu týchto liekov, čo môže viesť k zvýšeniu výskytu ich kardiálnych nežiaducich účinkov.

V predklinických štúdiách s Kaletrou boli hlásené kardiálne príhody; takže nie je možné vylúčiť potencionálne kardiálne účinky Kaletry (pozri časti 4.8 a 5.3).

Súbežné podávanie Kaletry s rifampicínom sa neodporúča. Rifampicín v kombinácii s Kaletrou zapríčiňuje výrazné zníženie hladín lopinaviru a tým môže významne znížiť terapeutický účinok lopinaviru. Primeraná expozícia lopinaviru/ritonaviru sa môže dosiahnuť vtedy, ked sa použije vyššia dávka Kaletry, ale to je spojené s vyšším rizikom pečeňovej a gastrointestinálnej toxicity. Preto je potrebné sa vyhnúť ich súbežnému podaniu, pokiaľ sa to nepovažuje za striktne nevyhnutné (pozri časť 4.5).

Súbežné použitie Kaletry a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sú metabolizované CYP3A4, ako je budezonid a triamcinolón, sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (pozri časť 4.5).

Iné

Pacienti užívajúci perorálny roztok, najmä tí, ktorí majú poruchu funkcie obličiek alebo zníženú schopnosť metabolizovať propylénglykol (napr. pacienti ázijského pôvodu), majú byť monitorovaní na nežiaduce účinky, ktoré môžu byť dôsledkom toxicity propylénglykolu (t. j. kŕče, stupor, tachykardia, hyperosmolarita, laktátová acidóza, renálna toxicita, hemolýza) (pozri časť 4.3).

Kaletra nevylieči HIV infekciu alebo AIDS. Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV

v súlade s národnými odporúčaniami. Aj u ľudí, užívajúcich Kaletru, môžu vzniknúť infekcie alebo iné ochorenia spojené s ochorením HIV alebo AIDS.

Okrem vyššie spomínaného propylénglykolu perorálny roztok Kaletra obsahuje alkohol (42 % V/V), ktorý môže byť potenciálne škodlivý u ľudí s pečeňovými ochoreniami, alkoholizmom, epilepsiou, poranením alebo ochorením mozgu, ako aj u tehotných žien a detí. Môže meniť alebo zvyšovať účinky iných ochorení. Kaletra perorálny roztok obsahuje pri užívaní podľa odporúčaného dávkovania do

0,8 g fruktózy v jednej dávke. Toto môže byť nevhodné u pacientov s vrodenou intoleranciou fruktózy. Kaletra perorálny roztok obsahuje do 0,3 g glycerolu v jednej dávke. Iba pri neúmyselnom užití vysokých dávok môže spôsobiť glycerol bolesť hlavy a gastrointestinálne poruchy. Navyše aj hydrogenricínomakrogol a draslík, ktoré obsahuje perorálny roztok Kaletra, môžu vo vysokých dávkach spôsobovať gastrointestinálne ťažkosti. Opatrnosť je potrebná u pacientov s diétou s nízkym obsahom draslíka.

Zvláštne riziko toxicity vo vzťahu k množstvu alkoholu a propylénglykolu obsiahnutého v Kaletre perorálny roztok

Zdravotnícki pracovníci si musia byť vedomí, že Kaletra perorálny roztok je vysoko koncentrovaný a obsahuje 42,4 % alkoholu (v/v) a 15,3 % propylénglykolu (w/v). Jeden ml Kaletry perorálny roztok obsahuje 356,3 mg alkoholu a 152,7 mg propylénglykolu.

Zvláštna pozornosť sa musí venovať presnému výpočtu dávky Kaletry, vypísaniu objednávky lieku, informáciám pre výdaj lieku a pokynom na dávkovanie, aby sa minimalizovalo riziko pochybenia v liečbe a predávkovania. Toto je mimoriadne dôležité u dojčiat a detí v útlom veku.

Celkové množstvo alkoholu a propylénglykolu je nutné vziať do úvahy u všetkých liekov, ktoré sa majú podať deťom, aby sa zabránilo toxickému účinku týchto pomocných látok. Deti musia byť starostlivo sledované na toxicitu súvisacu s Kaletrou perorálny roztok, ku ktorej patrí: hyperosmolalita - s alebo bez laktátovej acidózy, renálna toxicita, útlm centrálneho nervového systému (CNS) (vrátane stuporu, kómy a apnoe), epileptické kŕče, hypotónia, srdcové arytmie a zmeny v EKG a hemolýza. Po uvedení lieku na trh boli hlásené život ohrozujúce prípady kardiálnej toxicity (vrátane úplnej atrioventrikulárnej (AV) blokády, bradykardie a kardiomyopatie), laktátová acidóza, akútne zlyhanie obličiek, útlm CNS a respiračné komplikácie so smrteľnými následkami, najmä u predčasne narodených novorodencov, ktorým sa podávala Kaletra perorálny roztok (pozri časti 4.3 a 4.9).

4.5Liekové a iné interakcie

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450 in vitro. Súbežné podávanie Kaletry s iným liekmi, primárne metabolizovanými CYP3A, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám týchto liekov, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť jej terapeutické alebo nežiaduce reakcie. Kaletra neinhibuje CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ani CYP1A2 v klinicky používaných koncentráciách (pozri časť 4.3).

Ukázalo sa, že Kaletra in vivo indukuje svoj vlastný metabolizmus a zvyšuje biotransformáciu niektorých liekov metabolizovaných enzýmami cytochrómu P450 (vrátane CYP2C9 a CYP2C19)

a glukuronidáciou. To môže viesť k zníženej plazmatickej koncentrácii a prípadne znižovať účinnosť súbežne podávaných liekov.

Lieky, ktorých podávanie je špeciálne kontraindikované vzhľadom na očakávanú intenzitu interakcií a riziko závažných nežiaducich účinkov, sú uvedené v časti 4.3.

Známe a teoreticky možné interakcie s vybranými antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke.

Tabuľka interakcií

Interakcie medzi Kaletrou a súbežne podávanými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke (zvýšenie je označené ako “↑”, zníženie ako “↓”, bez zmeny sa označuje ako “↔”, raz denne ako “QD”, dvakrát denne ako “BID” a trikrát denne ako “TID”).

Ak nie je uvedené inak, v nižšie popísaných skúšaniach bolo použité odporúčané dávkovanie lopinaviru/ritonaviru (t.j. 400/100 mg dvakrát denne).

Súbežne podávané

Účinky na hladiny lieku

Klinické odporúčanie týkajúce

lieky podľa

 

sa súbežného podávania

terapeutických oblastí

Geometrický priemer zmien

s Kaletrou

 

(%) AUC, Cmax, Cmin

 

 

Mechanizmus interakcie

 

Antiretrovírusové látky

Inhibítory nukleozidovej/nukleotidovej reverznej transkriptázy (NRTI)

Stavudín, lamivudín

Lopinavir: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

Abakavir, zidovudín

Abakavir, zidovudín:

Klinický význam znížených

 

koncentrácie sa môžu znížiť kvôli

koncentrácií abakaviru

 

Kaletrou zvýšenej glukuronidácii.

a zidovudínu nie je známy.

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Úprava dávky nie je potrebná.

 

AUC: ↑ 32 %

Vyššie koncentrácie tenofoviru

 

Cmax: ↔

môžu zosilniť nežiaduce účinky

 

Cmin: ↑ 51 %

spojené s tenofovirom vrátane

 

Lopinavir: ↔

obličkových porúch.

 

 

Inhibítory nenukleozidovej reverznej transkriptázy (NNRTI)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Pri súbežnom podávaní

 

AUC: ↓ 20 %

s efavirenzom sa má dávkovanie

 

Cmax: ↓ 13 %

tabliet Kaletry zvýšiť na

 

Cmin: ↓ 42 %

500/125 mg dvakrát denne.

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔

 

 

(v porovnaní s dávkou

 

(Lopinavir/ritonavir

400/100 mg BID podávanou

 

500/125 mg BID)

samostatne)

 

Nevirapín, 200 mg BID

Lopinavir:

Pri súbežnom podávaní

 

AUC: ↓ 27 %

s nevirapínom sa má dávkovanie

 

Cmax: ↓ 19 %

tabliet Kaletry zvýšiť na

 

Cmin: ↓ 51 %

500/125 mg dvakrát denne.

Etravirín

Etravirín:

Úprava dávky nie je potrebná.

 

AUC: ↓ 35 %

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45 %

 

tableta 400/100 mg

Cmax: ↓ 30 %

 

BID)

Lopinavir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20 %

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirín

Rilpivirín:

Súbežné používanie Kaletry

 

AUC: ↑ 52 %

s rilpivirínom spôsobuje zvýšenie

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74 %

plazmatických koncentrácií

rilpivirínu, ale úprava dávky nie je

kapsula 400/100 mg

Cmax: ↑ 29 %

potrebná.

BID)

 

Lopinavir:

 

 

 

 

 

AUC: ↔

Cmin: ↓ 11 %

Cmax: ↔

(inhibícia enzýmov CYP3A)

Antagonista HIV CCR5

Maravirok

Maravirok:

Pri súbežnom podávaní

 

AUC: ↑ 295 %

s Kaletrou 400/100 mg dvakrát

 

Cmax: ↑ 97 %

denne sa má dávka maraviroku

 

Spôsobené inhibíciou CYP3A

znížiť na 150 mg dvakrát denne.

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Inhibítor integrázy

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Úprava dávky nie je potrebná.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Súbežné podávanie s inými inhibítormi HIV proteázy (PI)

Na základe aktuálnych liečebných smerníc sa duálna liečba inhibítormi proteáz vo všeobecnosti neodporúča.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Súbežné podávanie zvýšených

ritonavir (700/100 mg

koncentrácie amprenaviru sa

dávok fosamprenaviru (1400 mg

BID)

signifikantne znižujú.

BID) s lopinavirom/ritonavirom

 

 

(533/133 mg BID) pacientom,

(Lopinavir/ritonavir

 

ktorí už boli liečení inhibítorom

400/100 mg BID)

 

proteázy, malo pri tomto

 

 

kombinovanom režime

alebo

 

v porovnaní so štandardnými

 

 

dávkami

Fosamprenavir

 

fosamprenaviru/ritonaviru za

(1400 mg BID)

 

následok vyšší výskyt

 

 

gastrointestinálnych nežiaducich

(Lopinavir/ritonavir

 

účinkov a zvýšenie

533/133 mg BID)

 

triacylglycerolov bez zvýšenia

 

 

virologickej účinnosti. Preto sa

 

 

súbežné podávanie týchto liekov

 

 

neodporúča.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Vhodné dávky pre túto

 

AUC: ↔

kombináciu, s ohľadom na

 

Cmin: ↑ 3,5-násobne

účinnosť a bezpečnosť, neboli

 

Cmax: ↓

stanovené.

 

(v porovnaní so samotným

 

 

indinavirom 800 mg TID)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(na základe predchádzajúcich

 

 

porovnaní)

 

Sachinavir

Sachinavir: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Súbežné podávanie týchto liekov

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55 %

sa neodporúča.

 

Cmin: ↓ 70 %

 

 

Cmax: ↓ 47 %

 

Antacidá

 

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

 

 

 

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

Ranitidín (150 mg

Ranitidín: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

 

jednorazová dávka)

 

 

 

Antagonisty alfa1 adrenoreceptoru

 

 

Alfuzosín

Alfuzosín:

Súbežné podávanie Kaletry

 

 

kvôli inhibícii CYP3A

a alfuzosínu je kontraindikované

 

 

lopinavirom/ritonavirom sa

(pozri časť 4.3), pretože sa môže

 

 

predpokladajú zvýšené

zvýšiť toxicita súvisiaca

 

 

koncentrácie alfuzosínu.

s alfuzosínom vrátane hypotenzie.

 

Analgetiká

 

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Pri súbežnom podávaní fentanylu

 

 

zvýšené riziko nežiaducich

s Kaletrou sa odporúča starostlivé

 

 

účinkov (respiračná depresia,

monitorovanie nežiaducich

 

 

sedácia) kvôli vyšším

účinkov (najmä respiračnej

 

 

plazmatickým koncentráciám

depresie, ale aj sedácie).

 

 

z dôvodu inhibície CYP3A4

 

 

 

Kaletrou.

 

 

Antianginózne lieky

 

 

 

Ranolazín

Kvôli inhibícii CYP3A

Súbežné podávanie Kaletry

 

 

lopinavirom/ritonavirom sa

a ranolazínu je kontraindikované

 

 

predpokladajú zvýšené

(pozri časť 4.3).

 

 

koncentrácie ranolazínu.

 

 

Antiarytmiká

 

 

 

Amiodarón,

Amiodarón, dronedarón:

Súbežné podávanie Kaletry

 

dronedarón

koncentrácie môžu byť zvýšené

a amiodarónu alebo dronedarónu

 

 

následkom inhibície CYP3A4

je kontraindikované (pozri časť

 

 

Kaletrou.

4.3) kvôli možnému zvýšenému

 

 

 

riziku arytmií alebo iných

 

 

 

závažných nežiaducich účinkov.

 

Digoxín

Digoxín:

V prípade súbežného podávania

 

 

plazmatické koncentrácie sa môžu

Kaletry a digoxínu je potrebná

 

 

zvýšiť z dôvodu inhibície

opatrnosť a pokiaľ je to možné,

 

 

P-glykoproteínu Kaletrou.

odporúča sa terapeutické

 

 

Zvýšená hladina digoxínu sa

monitorovanie koncentrácií

 

 

môže časom znížiť, pretože sa

digoxínu. Osobitná pozornosť je

 

 

vyvinie indukcia Pgp.

nutná pri predpisovaní Kaletry

 

 

 

pacientom užívajúcim digoxín,

 

 

 

pretože je možné očakávať, že

 

 

 

akútny inhibičný účinok

 

 

 

ritonaviru na Pgp výrazne zvýši

 

 

 

hladiny digoxínu. Predpokladá sa,

 

 

 

že začatie liečby digoxínom

 

 

 

u pacientov, ktorí už užívajú

 

 

 

Kaletru, má za následok nižší

 

 

 

vzostup koncentrácií digoxínu.

 

Bepridil, systémovo

Bepridil, systémovo podaný

Je nutná zvýšená opatrnosť

 

podaný lidokaín

lidokaín a chinidín:

a odporúča sa monitorovanie

 

a chinidín

pri súbežnom podávaní s Kaletrou

terapeutických koncentrácií, ak je

 

 

môžu byť ich koncentrácie

to možné.

 

 

zvýšené.

 

 

Antibiotiká

 

 

 

Klaritromycín

Klaritromycín:

U pacientov s poruchou funkcie

 

 

mierne zvýšenie AUC

obličiek (CrCL < 30 ml/min) sa

 

 

klaritromycínu sa očakáva na

má zvážiť zníženie dávky

 

 

 

 

 

základe inhibície CYP3A

klaritromycínu (pozri časť 4.4).

 

Kaletrou.

Pri podávaní klaritromycínu

 

 

s Kaletrou pacientom s poruchou

 

 

funkcie pečene alebo obličiek je

 

 

potrebná zvýšená opatrnosť.

Cytostatiká

 

 

Afatinib

Afatinib:

Pri súbežnom podávaní afatinibu

 

AUC: ↑

a Kaletry je potrebná zvýšená

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

opatrnosť. Pozri súhrn

dvakrát denne)

 

charakteristických vlastností pre

 

Rozsah zvýšenia závisí od

afatinib kvôli odporúčaniam na

 

načasovania podávania ritonaviru.

úpravu dávkovania. Monitorujte

 

 

nežiaduce účinky súvisiace

 

Z dôvodu inhibície BCRP

s podávaním afatinibu.

 

(proteín rezistencie rakoviny

 

 

prsníka/ABCG2) a akútnej

 

 

inhibície P-gp Kaletrou.

 

Ceritinib

Sérové koncentrácie môžu byť

Pri súbežnom podávaní ceritinibu

 

zvýšené z dôvodu inhibície

s Kaletrou je nutná zvýšená

 

CYP3A a P-gp Kaletrou.

opatrnosť. Odporúčania týkajúce

 

 

sa úpravy dávkovania pozri

 

 

v súhrne charakteristických

 

 

vlastností pre ceritinib.

 

 

Monitorujte nežiaduce účinky

 

 

súvisiace s podávaním ceritinibu.

Väčšina inhibítorov

Väčšina inhibítorov

Starostlivé monitorovanie

tyrozínkinázy, ako sú

tyrozínkinázy, ako sú dasatinib

tolerancie týchto cytostatík.

dasatinib a nilotinib,

a nilotinib a tiež vinkristín

 

vinkristín, vinblastín

a vinblastín:

 

 

riziko zvýšenia výskytu

 

 

nežiaducich účinkov kvôli vyšším

 

 

sérovým koncentráciám z dôvodu

 

 

inhibície CYP3A4 Kaletrou.

 

Antikoagulanciá

 

 

Warfarín

Warfarín:

Odporúča sa monitorovanie INR

 

pri súbežnom podávaní s Kaletrou

(international normalised ratio).

 

môžu byť koncentrácie

 

 

ovplyvnené na základe indukcie

 

 

CYP2C9.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Súčasné podávanie rivaroxabanu

 

AUC: ↑ 153 %

a Kaletry môže zvýšiť vystavenie

(Ritonavir 600 mg

Cmax: ↑ 55 %

rivaroxabanu, čo môže zvýšiť

dvakrát denne)

Spôsobené inhibíciou CYP3A

riziko krvácania. Použitie

 

a P-gp lopinavirom/ritonavirom.

rivaroxabanu sa neodporúča

 

 

u pacientov, ktorí súbežne užívajú

 

 

Kaletru (pozri časť 4.4).

Vorapaxar

Sérové koncentrácie môžu byť

Súbežné podávanie vorapaxaru

 

zvýšené v dôsledku inhibície

s Kaletrou sa neodporúča (pozri

 

CYP3A Kaletrou.

časť 4.4 a súhrn

 

 

charakteristických vlastností pre

 

 

vorapaxar).

Antikonvulzíva

Fenytoín

Fenytoín:

Pri súbežnom užívaní fenytoínu

 

rovnovážne koncentrácie boli

a Kaletry je potrebná zvýšená

 

mierne znížené z dôvodu indukcie

opatrnosť.

 

CYP2C9 a CYP2C19 Kaletrou.

Keď sa fenytoín podáva spolu

 

 

 

Lopinavir:

s lopinavirom/ritonavirom, majú

 

koncentrácie sú znížené z dôvodu

sa monitorovať jeho hladiny.

 

indukcie CYP3A fenytoínom.

Pri súbežnom podávaní

 

 

 

 

s fenytoínom možno uvažovať

 

 

o zvýšení dávky Kaletry. Úprava

 

 

dávky nebola hodnotená

 

 

v klinickej praxi.

Karbamazepín

Karbamazepín:

Pri podávaní karbamazepínu

a fenobarbital

sérové koncentrácie sa môžu

alebo fenobarbitalu s Kaletrou je

 

zvýšiť na základe inhibície

potrebná zvýšená opatrnosť.

 

CYP3A Kaletrou.

Keď sa karbamazepín

 

 

 

Lopinavir:

a fenobarbital podáva spolu

 

koncentrácie sa môžu znížiť na

s lopinavirom/ritonavirom, majú

 

základe indukcie CYP3A

sa monitorovať ich hladiny.

 

karbamazepínom

 

 

a fenobarbitalom.

Pri súbežnom podávaní

 

 

s karbamazepínom alebo

 

 

fenobarbitalom treba zvážiť

 

 

zvýšenie dávky Kaletry. Úprava

 

 

dávky nebola hodnotená

 

 

v klinickej praxi.

Lamotrigín a valproát

Lamotrigín:

Keď sa Kaletra a kyselina

 

AUC: ↓ 50 %

valproová alebo valproát

 

Cmax: ↓ 46 %

podávajú súbežne, je potrebné

 

Cmin: ↓ 56 %

pacientov starostlivo monitorovať

 

Spôsobené indukciou lamotrigínu

na znížený účinok VPA.

 

Pacienti, ktorí začínajú alebo

 

glukuronidáciou.

 

Valproát: ↓

ukončujú liečbu Kaletrou počas

 

súbežného užívania udržiavacej

 

 

dávky lamotrigínu:

 

 

Môže byť potrebené zvýšiť dávku

 

 

lamotrigínu, keď sa pridáva

 

 

Kaletra, alebo znižiť, keď sa

 

 

ukončuje liečba Kaletrou, a preto

 

 

sa má monitorovať plazmatický

 

 

lamotrigín, najmä pred a počas

 

 

2 týždňov po začatí alebo

 

 

zastavení liečby Kaletrou, aby sa

 

 

zistilo, či je potrebná úprava

 

 

dávky lamotrigínu.

 

 

Pacienti, ktorí užívajú v súčasnej

 

 

dobe Kaletru a začínajú liečbu

 

 

lamotrigínom:

 

 

Nie je potrebná žiadna úprava

 

 

dávky odporúčaného zvyšovania

 

 

dávky lamotrigínu.

 

 

Antidepresíva a anxiolytiká

Trazodón jednorazová

Trazodón:

Nie je známe, či kombinácia

dávka

AUC: ↑ 2,4-násobne

lopinaviru/ritonaviru spôsobuje

 

 

podobné zvýšenie expozície

(Ritonavir, 200 mg

Pri súbežnom podaní trazodonu

trazodónu. Kombinácia sa má

BID)

a ritonaviru sa zaznamenali

používať s opatrnosťou a má sa

 

nežiaduce účinky ako nauzea,

zvážiť nižšia dávka trazodónu.

 

závrat, hypotenzia a synkopa.

 

Antimykotiká

 

 

Ketokonazol

Ketokonazol, itrakonazol:

Neodporúča sa podávať vysoké

a itrakonazol

sérové koncentrácie sa môžu

dávky ketokonazolu

 

zvýšiť na základe inhibície

a itrakonazolu (> 200 mg/deň).

 

CYP3A Kaletrou.

 

Vorikonazol

Vorikonazol:

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému

 

koncentrácie sa môžu znížiť.

užívaniu vorikonazolu spolu

 

 

s ritonavirom obsiahnutým

 

 

v Kaletre v nízkych dávkách

 

 

(100 mg BID), pokiaľ

 

 

zhodnotenie pomeru

 

 

prínosu/rizika pre pacienta

 

 

neodôvodní použitie

 

 

vorikonazolu.

Liečivá proti dne

 

 

Kolchicín jednorazová

Kolchicín:

Súbežné podávanie Kaletry

dávka

AUC: ↑ 3-násobne

s kolchicínom pacientom

 

Cmax: ↑ 1,8-násobne

s poruchou funkcie obličiek

(Ritonavir 200 mg 2x

Z dôvodu inhibície P-gp a/alebo

a/alebo pečene je

denne)

CYP3A4 ritonavirom.

kontraindikované kvôli možnému

 

 

zvýšeniu závažných a/alebo život

 

 

ohrozujúcich reakcií súvisiacich

 

 

s kolchicínom, ako je

 

 

neuromuskulárna toxicita

 

 

(vrátane rabdomyolýzy) (pozri

 

 

časti 4.3 a 4.4). Zníženie dávky

 

 

kolchicínu alebo prerušenie

 

 

liečby kolchicínom sa odporúča

 

 

u pacientov s normálnou

 

 

funkciou obličiek alebo pečene,

 

 

ak je nutná liečba Kaletrou. Pozri

 

 

súhrn charakteristických

 

 

vlastností pre kolchicín.

Antiinfektíva

Kyselina fusidová

Kyselina fusidová:

Súbežné podávanie Kaletry

 

Môžu sa zvýšiť koncentrácie

s kyselinou fusidovou je

 

v dôsledku inhibície CYP3A

kontraindikované pri

 

lopinavirom/ritonavirom.

dermatologických indikáciách

 

 

kvôli zvýšenému riziku

 

 

nežiaducich účinkov súvisiacich

 

 

s kyselinou fusidovou, najmä

 

 

rabdomyolýzy (pozri časť 4.3).

 

 

Pri použití v liečbe

 

 

osteoartikulárnych infekcií, kde

 

 

sa súbežnému podávaniu nedá

 

 

vyhnúť, sa dôrazne odporúča

 

 

starostlivé monitorovanie

 

 

nežiaducich účinkov týkajúcich

 

 

sa svalov.

Antimykobakteriálne lieky

 

 

Bedachilín

Bedachilín:

Vzhľadom na riziko nežiaducich

(jednorazová dávka)

AUC: ↑ 22 %

účinkov súvisiacich

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

s bedachilínom je potrebné

 

vyhnúť sa kombinácii bedachilínu

400 mg/100 mg

Výraznejší vplyv na plazmatické

a lopinaviru/ritonaviru. Ak prínos

BID, opakovaná dávka)

expozície bedachilínu sa môže

prevažuje nad rizikami, súbežné

 

pozorovať pri dlhšom súbežnom

podávanie bedachilínu

 

podávaní

s lopinavirom/ritonavirom je

 

s lopinavirom/ritonavirom.

nutné vykonávať s opatrnosťou.

 

 

Odporúča sa častejšie

 

Inhibícia CYP3A4

monitorovanie EKG

 

pravdepodobne spôsobená

a transamináz (pozri časť 4.4

 

lopinavirom/ritonavirom.

a SPC bedachilínu).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Vzhľadom na riziko predĺženia

BID)

AUC: ↑ 22 %

intervalu QTc spojené s DM-

 

 

6705, ak sa považuje za

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (aktívny metabolit

nevyhnutné súbežné podávanie

400/100 mg 2x denne)

delamanidu):

delamanidu

 

AUC: ↑ 30 %

s lopinavirom/ritonavirom,

 

 

odporúča sa veľmi veľmi časté

 

Výraznejší vplyv na expozície

sledovanie EKG počas celého

 

DM-6705 sa môže pozorovať pri

priebehu liečby delamanidom

 

dlhšom súbežnom podávaní

(pozri časť 4.4 a súhrn

 

s lopinavirom/ritonavirom.

charakteristických vlastností lieku

 

 

pre delamanid).

Rifabutín, 150 mg QD

Rifabutín (materské liečivo

Pri súbežnom podávaní

 

a aktívny 25-O-desacetylový

s Kaletrou je odporúčaná dávka

 

metabolit):

rifabutínu 150 mg 3-krát týždenne

 

AUC: ↑ 5,7-násobne

v určených dňoch (napr.

 

Cmax: ↑ 3,5-násobne

pondelok - streda - piatok).

 

 

Starostlivé monitorovanie

 

 

s rifabutínom súvisiacich

 

 

nežiaducich účinkov vrátane

 

 

neutropénie a uveitídy sa

 

 

vyžaduje kvôli očakávanému

 

 

zvýšeniu expozície rifabutínu.

 

 

Ďalšia redukcia dávky rifabutínu

 

 

na 150 mg 2-krát týždenne

 

 

 

 

v určených dňoch sa odporúča

 

 

u pacientov, ktorí netolerovali

 

 

dávku 150 mg 3-krát týždenne.

 

 

Treba brať do úvahy, že

 

 

dávkovanie 150 mg 2-krát denne

 

 

nemusí poskytovať optimálnu

 

 

expozíciu rifabutínu, čo môže

 

 

viesť k riziku vzniku rezistencie

 

 

na rifamycín a k zlyhaniu liečby.

 

 

Dávku Kaletry nie je potrebné

 

 

upravovať.

Rifampicín

Lopinavir:

Súbežné podávanie Kaletry

 

môže sa pozorovať výrazné

s rifampicínom sa neodporúča.

 

zníženie koncentrácií lopinaviru

Rifampicín podávaný spolu

 

z dôvodu indukcie CYP3A

s Kaletrou zapríčiňuje veľké

 

rifampicínom.

zníženie koncentrácií lopinaviru,

 

 

čo môže významne znížiť

 

 

terapeutický účinok lopinaviru.

 

 

Úprava dávky Kaletry na

 

 

400 mg/400 mg (t.j. Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg)

 

 

dvakrát denne umožnila

 

 

vykompezovať indukčný účinok

 

 

rifampicínu na CYP 3A4. Takáto

 

 

úprava dávky však môže byť

 

 

spojená so vzostupmi hladín

 

 

ALT/AST a so zvýšením

 

 

gastrointestinálnych porúch.

 

 

Z tohto dôvodu sa takému

 

 

súbežnému podaniu treba vyhnúť,

 

 

pokiaľ nie je striktne potrebné.

 

 

Ak je súbežné podanie

 

 

nevyhnutné, dávka Kaletry

 

 

zvýšená na 400 mg/400 mg

 

 

dvakrát denne môže byť

 

 

podávaná s rifampicínom pri

 

 

pozornom monitorovaní

 

 

bezpečnosti a terapeutického

 

 

účinku. Dávka Kaletry sa má

 

 

titrovať nahor len potom, keď sa

 

 

začal podávať rifampicín (pozri

 

 

časť 4.4).

Antipsychotiká

 

 

Lurasidón

Kvôli inhibícii CYP3A

Súbežné podávanie

 

lopinavirom/ritonavirom sa

s lurasidónom je

 

predpokladajú zvýšené

kontraindikované (pozri časť

 

koncentrácie lurasidónu.

4.3).

Kvetiapín

Kvôli inhibícii CYP3A

Súbežné podávanie Kaletry

 

lopinavirom/ritonavirom sa

a kvetiapínu je kontraindikované,

 

predpokladajú zvýšené

pretože môže zvyšovať toxicitu

 

koncentrácie kvetiapínu.

kvetiapínu.

Benzodiazepíny

Midazolam

Perorálny midazolam:

Kaletra sa nesmie podávať

 

AUC: ↑ 13-násobne

súbežne s perorálnym

 

Parenterálny midazolam:

midazolamom (pozri časť 4.3),

 

AUC: ↑ 4-násobne

zatiaľ čo pri súbežnom podávaní

 

Z dôvodu inhibície CYP3A

Kaletry a parenterálneho

 

Kaletrou.

midazolamu je potrebná

 

 

obozretnosť. Ak je Kaletra

 

 

podávaná spolu s parenterálnym

 

 

midazolamom, má sa podávať na

 

 

jednotke intenzívnej starostlivosti

 

 

(JIS) alebo v podobnom

 

 

zariadení, kde je pre prípad

 

 

respiračnej depresie a/alebo

 

 

predĺženej sedácie zabezpečené

 

 

podrobné klinické monitorovanie

 

 

a primeraný lekársky manažment.

 

 

Má sa zvážiť úprava dávkovania

 

 

midazolamu, najmä ak sa podáva

 

 

viac dávok midazolamu.

Agonisty beta2 adrenoreceptoru (s dlhodobým účinkom)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Kombinácia môže mať za

 

predpokladá sa zvýšenie

následok zvýšené riziko

 

koncentrácií kvôli inhibícii

nežiaducich účinkov na srdce

 

CYP3A lopinavirom/ritonavirom.

a cievy súvisiacich so

 

 

salmeterolom vrátane predĺženia

 

 

QT intervalu, palpitácií

 

 

a sinusovej tachykardie. Preto sa

 

 

súbežné podávanie Kaletry

 

 

a salmeterolu neodporúča (pozri

 

 

časť 4.4).

Blokátory kalciového kanála

 

Felodipín, nifedipín,

Felodipín, nifedipín, nikardipín:

Pri súbežnom podávaní týchto

nikardipín

koncentrácie sa môžu zvýšiť na

liekov s Kaletrou sa odporúča

 

základe inhibície CYP3A

klinické monitorovanie

 

Kaletrou.

terapeutických a nežiaducich

 

 

účinkov.

Kortikosteroidy

 

 

Dexametazón

Koncentrácie sa môžu znížiť na

Pri súbežnom podávaní týchto

 

základe indukcie CYP3A

liekov s Kaletrou sa odporúča

 

dexametazónom.

klinické monitorovanie

 

 

antivírusovej účinnosti.

Inhalačný, injekčný

Flutikazónpropionát, 50 g

Väčšie účinky sa dajú očakávať,

alebo intranazálny

intranazálne 4 –krát denne:

ak je flutikazónpropionát

flutikazónpropionát,

plazmatické koncentrácie ↑

inhalovaný. Systémové účinky

budezonid, triamcinolón

hladiny kortizolu ↓ 86 %

kortikosteroidov vrátane

 

 

Cushingovho syndrómu

 

 

a supresie nadobličiek boli

 

 

hlásené u pacientov, ktorí užívali

 

 

ritonavir a ktorým sa inhalačne

 

 

alebo intranazálne podával

 

 

flutikazónpropionát; tieto účinky

 

 

sa môžu vyskytnúť aj pri iných

 

 

kortikosteroidoch, ktoré sú

 

 

metabolizované P450 3A, napr.

 

 

 

 

budezonid a triamcinolón.

 

 

V dôsledku toho sa neodporúča

 

 

súbežné podávanie Kaletry

 

 

a týchto glukokortikoidov, pokiaľ

 

 

potenciálny prínos liečby

 

 

neprevýši riziko systémových

 

 

účinkov kortikosteroidov (pozri

 

 

časť 4.4). Je potrebné zvážiť

 

 

zníženie dávky glukokortikoidu

 

 

s dôkladným monitorovaním

 

 

lokálnych a systémových účinkov

 

 

alebo prejsť na glukokortikoid,

 

 

ktorý nie je substrátom pre

 

 

CYP3A4 (napr. beklometazón).

 

 

Navyše, v prípade vysadzovania

 

 

glukokortikoidov sa môže počas

 

 

dlhšej doby postupne znižovať

 

 

dávka.

Inhibítory fosfodiesterázy (PDE5)

 

Avanafil

Avanafil:

Podávanie avanafilu s Kaletrou je

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13-násobne kvôli

kontraindikované (pozri časť

 

inhibícii CYP3A4

4.3).

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Tadalafil

Tadalafil:

V liečbe pulmonálnej artériovej

 

AUC: ↑ 2-násobne

hypertenzie: súbežné podávanie

 

kvôli inhibícii CYP3A4

Kaletry so sildenafilom je

 

lopinavirom/ritonavirom.

kontraindikované (pozri časť

 

 

4.3).

Sildenafil

Sildenafil:

Súbežné podávanie s tadalafilom

 

AUC: ↑ 11-násobne

sa neodporúča.

 

kvôli inhibícii CYP3A

V liečbe erektilnej dysfunkcie:

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

 

Predpisovanie sildenafilu alebo

 

 

tadalafilu pacientom, ktorí

 

 

užívajú Kaletru si vyžaduje

 

 

zvýšenú opatrnosť

 

 

a starostlivé sledovanie

 

 

nežiaducich účinkov vrátane

 

 

hypotenzie, synkopy, porúch

 

 

videnia a pretrvávajúcej erekcie

 

 

(pozri časť 4.4).

 

 

Pri súbežnom podávaní

 

 

s Kaletrou nesmie byť dávka

 

 

sildenafilu vyššia ako 25 mg

 

 

v priebehu každých 48 hodín

 

 

a dávka tadalafilu nesmie

 

 

presiahnuť 10 mg počas každých

 

 

72 hodín.

Vardenafil

Vardenafil:

Užívanie vardenafilu s Kaletrou

 

AUC: ↑ 49-násobne

je kontraindikované (pozri časť

 

kvôli inhibícii CYP3A Kaletrou

4.3).

Inhibítory HCV proteázy

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Neodporúča sa súbežné

 

trikrát denne

AUC: ↓ 45 %

podávanie Kaletry a bocepreviru.

 

 

Cmax: ↓ 50 %

 

 

 

Cmin: ↓ 57 %

 

 

 

Lopinavir:

 

 

 

AUC: ↓ 34 %

 

 

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

 

Cmin: ↓ 43 %

 

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Neodporúča sa súbežné

 

denne (ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7,2-násobne

podávanie Kaletry a simepreviru.

 

BID)

Cmax: ↑ 4,7-násobne

 

 

 

Cmin: ↑ 14,4-násobne

 

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

Neodporúča sa súbežné

 

trikrát denne

AUC: ↓ 54 %

podávanie Kaletry a telapreviru.

 

 

Cmax: ↓ 53 %

 

 

 

Cmin: ↓ 52 %

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

Rastlinné prípravky

 

 

 

Ľubovník bodkovaný

Lopinavir:

Rastlinné prípravky obsahujúce

 

(Hypericum perforatum)

koncentrácie sa môžu znížiť

ľubovník bodkovaný sa nesmú

 

 

z dôvodu indukcie CYP3A

kombinovať s lopinavirom

 

 

rastlinným prípravkom

a ritonavirom. Ak pacient už

 

 

ľubovníkom bodkovaným.

užíva ľubovník bodkovaný, treba

 

 

 

ukončiť jeho užívanie a ak je to

 

 

 

možné, zistiť hladinu vírusu.

 

 

 

Hladiny lopinaviru a ritonaviru sa

 

 

 

po ukončení užívania ľubovníka

 

 

 

bodkovaného môžu zvýšiť. Môže

 

 

 

byť potrebné upraviť dávku

 

 

 

Kaletry. Účinok indukcie

 

 

 

pretrváva minimálne 2 týždne

 

 

 

od ukončenia podávania

 

 

 

ľubovníka bodkovaného (pozri

 

 

 

časť 4.3). Bezpečné podávanie

 

 

 

Kaletry sa preto môže začať

 

 

 

2 týždne po ukončení liečby

 

 

 

ľubovníkom bodkovaným.

 

Imunosupresíva

 

 

 

Cyklosporín, sirolimus

Cyklosporín, sirolimus

Odporúča sa častejšie

 

(rapamycín)

(rapamycín) a takrolimus:

monitorovanie terapeutických

 

a takrolimus

koncentrácie sa môžu zvýšiť na

koncentrácií, až kým nedôjde

 

 

základe inhibície CYP3A

k stabilizácii plazmatických

 

 

Kaletrou.

hladín týchto liekov.

 

Hypolipidemiká

 

 

 

Lovastatín a simvastatín

Lovastatín, simvastatín:

Pretože zvýšené koncentrácie

 

 

výrazné zvýšenie plazmatických

inhibítorov HMG-CoA reduktázy

 

 

koncentrácií z dôvodu inhibície

môžu spôsobovať myopatiu

 

 

CYP3A Kaletrou.

vrátane rabdomyolýzy,

 

 

 

kombinácia týchto liekov

 

 

 

s Kaletrou je kontraindikovaná

 

 

 

(pozri časť 4.3).

 

 

 

 

Atorvastatín

Atorvastatín:

Kombinácia Kaletry

 

AUC: ↑ 5,9-násobne

s atorvastatínom sa neodporúča.

 

Cmax: ↑ 4,7-násobne

Ak je užívanie atorvastatínu

 

z dôvodu inhibície CYP3A

nevyhnutné, má sa podávať

 

Kaletrou.

v najnižších možných dávkach za

 

 

starostlivého monitorovania

 

 

bezpečnosti (pozri časť 4.4).

Rosuvastatín, 20 mg QD

Rosuvastatín:

Pri súbežnom podávaní Kaletry

 

AUC: ↑ 2-násobne

s rosuvastatínom je potrebná

 

Cmax: ↑ 5-násobne

opatrnosť a má sa zvážiť zníženie

 

Rosuvastatín sa len slabo

dávky (pozri časť 4.4).

 

metabolizuje CYP3A4, napriek

 

 

tomu však bolo pozorované

 

 

zvýšenie jeho plazmatickej

 

 

koncentrácie. Mechanizmus tejto

 

 

interakcie môže vyplývať

 

 

z inhibície transportných

 

 

proteínov.

 

Fluvastatín alebo

Fluvastatín, pravastatín:

Ak je indikovaná liečba

pravastatín

neočakáva sa žiadna klinicky

inhibítormi HMG-CoA

 

relevantná interakcia.

reduktázy, odporúča sa

 

Pravastatín sa nemetabolizuje

fluvastatín alebo pravastatín.

 

CYP450.

 

 

Fluvastatín sa čiastočne

 

 

metabolizuje CYP2C9.

 

Opiáty

 

 

Buprenorfín, 16 mg QD

Buprenorfín: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

 

 

 

Metadón

Metadón: ↓

Odporúča sa monitorovanie

 

 

plazmatických koncentrácií

 

 

metadónu.

Perorálne kontraceptíva

 

 

Etinylestradiol

Etinylestradiol: ↓

V prípade súbežného podávania

 

 

Kaletry s kontraceptívami

 

 

obsahujúcimi etinylestradiol

 

 

(akýkoľvek typ kontraceptív,

 

 

napr. perorálne alebo náplasť) sa

 

 

majú použiť ďalšie metódy

 

 

antikoncepcie.

Lieky na pomoc pri odvykaní od fajčenia

 

Bupropión

Bupropión a jeho aktívny

Ak je súbežné podávanie

 

metabolit hydroxybupropión:

lopinaviru/ritonaviru

 

AUC a Cmax ↓ ~50 %

s bupropiónom nevyhnutné, má

 

 

sa podávať za podrobného

 

Tento účinok môže byť

klinického monitorovania

 

spôsobený indukciou

účinnosti bupropiónu a, napriek

 

metabolizmu bupropiónu.

pozorovanej indukcii, bez

 

 

prekročenia odporúčaného

 

 

dávkovania.

Vazodilatanciá

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Podávanie Kaletry s bosentanom

 

Plazmatické koncentrácie

si vyžaduje opatrnosť.

 

lopinaviru/ritonaviru sa môžu

Ak sa Kaletra podáva súbežne

 

znížiť z dôvodu indukcie

s bosentanom, má sa monitorovať

 

CYP3A4 bosentanom.

liečba HIV a pacienti majú byť

 

 

starostlivo sledovaní na toxicitu

 

Bosentan:

bosentanu, najmä v priebehu

 

AUC: ↑ 5- násobne

1. týždňa súbežného podávania.

 

Cmax: ↑ 6-násobne

 

 

Na začiatku, bosentan Cmin:

 

 

↑ približne 48-násobne

 

 

Z dôvodu inhibície CYP3A4

 

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Riociguát

Sérové koncentrácie môžu byť

Súčasné podávanie riociguátu a

 

zvýšené v dôsledku inhibície

Kaletry sa neodporúča (pozri časť

 

CYP3A a P-gp Kaletrou.

4.4 a súhrn charakteristických

 

 

vlastností pre riociguát).

Iné lieky

Na základe známych metabolických profilov sa neočakávajú klinicky signifikantné interakcie medzi Kaletrou a dapsonom, trimetoprimom/sulfametoxazolom, azitromycínom alebo flukonazolom.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Pri rozhodovaní o podávaní antiretrovírusových látok na liečbu infekcie HIV tehotným ženám

a zároveň pri znížení rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca je všeobecne potrebné brať do

úvahy tak údaje pochádzajúce zo skúšaní na zvieratách, ako aj klinické skúsenosti z podávania tehotným ženám, a to za účelom charakterizovania bezpečnosti pre plod.

Lopinavir/ritonavir bol hodnotený u viac ako 3000 žien počas gravidity vrátane viac ako 1000 počas prvého trimestra.

V rámci postmarketingového sledovania prostredníctvom registra “Antiretroviral Pregnancy Registry“, zavedeného v januári 1989, nebolo hlásené zvýšené riziko vrodených chýb pri

sledovaní viac ako 1000 žien užívajúcich liek počas prvého trimestra gravidity. Prevalencia vrodených chýb po expozícii lopinaviru v ktoromkoľvek trimestri gravidity je porovnateľná s prevalenciou

u bežnej populácie. Nebol pozorovaný žiaden súbor príznakov vrodených chýb s možnou spoločnou etiológiou. Pri štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Na základe týchto údajov je riziko malformácií u ľudí nepravdepodobné. Lopinavir sa môže používať v gravidite, ak je klinicky potrebný.

Dojčenie

Štúdie na potkanoch ukázali, že lopinavir sa vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa toto liečivo vylučuje do materského mlieka u ľudí. Všeobecne sa odporúča, aby matky infikované HIV za žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu. Údaje o vplyve lopinaviru/ritonaviru na plodnosť u ľudí nie sú dostupné.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby Kaletrou bola hlásená nauzea (pozri časť 4.8).

Kaletra perorálny roztok obsahuje približne 42 % etanolu (V/V).

4.8Nežiaduce účinky

a. Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť Kaletry bola sledovaná u viac ako 2600 pacientov v II.-IV. fáze klinických skúšok. Viac ako 700 z týchto pacientov užívalo dávku 800/200 mg (6 kapsúl alebo 4 tablety) raz denne. Okrem nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) bola Kaletra v niektorých štúdiách používaná v kombinácii s efavirenzom alebo nevirapínom.

Najčastejšími nežiaducimi udalosťami, súvisiacimi s liečbou Kaletrou, boli počas klinických skúšaní hnačka, nevoľnosť, vracanie, hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia. Hnačka, nevoľnosť

a vracanie sa môžu objaviť na začiatku liečby, kým hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia sa môžu vyskytnúť neskôr. Liečbu si vyžadujúce nežiaduce udalosti viedli k predčasnému ukončeniu liečby u 7 % pacientov, zaradených do klinických skúšaní fázy II-IV.

Je dôležité uviesť, že boli hlásené prípady pankreatitídy u pacientov užívajúcich Kaletru vrátane tých, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia. Okrem toho bolo zriedkavo hlásené predĺženie PR intervalu počas terapie s Kaletrou (pozri časť 4.4).

b. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a postmarketingového sledovania u dospelých a pediatrických pacientov:

Nasledujúce udalosti boli identifikované ako nežiaduce reakcie. Frekvenčná skupina zahŕňa všetky hlásené nežiaduce udalosti strednej až ťažkej intenzity, bez ohľadu na individuálne posúdenie kauzality. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté

(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky s neznámou frekvenciou boli identifikované počas postmarketingových sledovaní.

Nežiaduce účinky v klinických štúdiách a postmarketingových sledovaniach u dospelých pacientov

Trieda orgánových systémov

Frekvencia

Nežiaduca reakcia

 

 

 

Infekcie a nákazy

Veľmi časté

Infekcie horných dýchacích ciest

 

Časté

Infekcie dolných dýchacích ciest, kožné

 

 

infekcie vrátane celulitídy, folikulitídy

 

 

a furunkulózy

Poruchy krvi a lymfatického

Časté

Anémia, leukopénia, neutropénia,

systému

 

lymfadenopatia

Poruchy imunitného systému

Časté

Hypersenzitivita vrátane urtikárie

 

 

a angioedému

 

Menej časté

Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm

Poruchy endokrinného systému

Menej časté

Hypogonadizmus

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté

Poruchy glykémie vrátane diabetes mellitus,

 

 

hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia,

 

 

pokles hmotnosti, znížená chuť do jedla

 

Menej časté

Zvýšenie hmotnosti, zvýšenie chuti do jedla

Psychické poruchy

Časté

Úzkosť

 

Menej časté

Abnormálne sny, znížené libido

Poruchy nervového systému

Časté

Bolesť hlavy (vrátane migrény), neuropatia

 

 

(vrátane periférnej neuropatie), závraty,

 

 

nespavosť

 

Menej časté

Cerebrovaskulárna príhoda, kŕče, poruchy

 

 

chuti, strata chuti, tras

Poruchy oka

Menej časté

Porucha zraku

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté

Tinitus, vertigo

Poruchy srdca a srdcovej

Menej časté

Ateroskleróza, ako je infarkt myokardu1,

činnosti

 

atrioventrikulárna blokáda, insuficiencia

 

 

trikuspidálnej chlopne

Poruchy ciev

Časté

Hypertenzia

 

Menej časté

Hlboká žilová trombóza

Poruchy gastrointestinálneho

Veľmi časté

Hnačka, nevoľnosť

traktu

Časté

Pankreatitída1, vracanie, gastroezofageálna

 

 

 

refluxná choroba, gastroenteritída a kolitída,

 

 

bolesť brucha (hornej aj dolnej časti),

 

 

abdominálna distenzia, dyspepsia, hemoroidy,

 

 

flatulencia

 

Menej časté

Gastrointestinálna hemorágia vrátane

 

 

gastrointestinálneho vredu, duodenitída,

 

 

gastritída a rektálna hemorágia, stomatitída

 

 

a ulcerácie v ústach, fekálna inkontinencia,

 

 

zápcha, sucho v ústach

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté

Hepatitída vrátane zvýšenia AST, ALT

 

 

a GMT

 

Menej časté

Steatóza pečene, hepatomegália, cholangitída,

 

 

hyperbilirubinémia

 

Neznáme

Žltačka

Poruchy kože a podkožného

Časté

Vyrážka vrátane makulopapulárnej vyrážky,

tkaniva

 

dermatitída/exantém vrátane ekzému

 

 

a seboroickej dermatitídy, nočné potenie,

 

 

svrbenie

 

Menej časté

Alopécia, kapilaritída, vaskulitída

 

Neznáme

Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný

 

 

erytém

Poruchy kostrovej a svalovej

Časté

Myalgia, muskuloskeletálna bolesť vrátane

sústavy a spojivového tkaniva

 

artralgie a bolesti chrbta, poruchy svalov, ako

 

 

sú slabosť a spazmy

 

Menej časté

Rabdomyolýza, osteonekróza

Poruchy obličiek a močových

Menej časté

Zníženie klírensu kreatinínu, nefritída,

ciest

 

hematúria

Poruchy reprodukčného

Časté

Erektilná dysfunkcia, poruchy menštruácie -

systému a prsníkov

 

amenorea, menorágia

Celkové poruchy a reakcie

Časté

Únava vrátane asténie

v mieste podania

 

 

1Pozri časť 4.4: Pankreatitída a Lipidy

c. Popis vybraných nežiaducich reakcií

Cushingov syndróm bol hlásený u pacientov, užívajúcich ritonavir a inhalačný alebo intranazálny flutikazónpropionát; môže sa tiež vyskytnúť pri užívaní iných kortikosteroidov, metabolizovaných pomocou P450 3A, napr. budezonidu (pozri časť 4.4 a 4.5).

Pri používaní inhibítorov proteáz, najmä v kombinácii s inhibítormi nukleozidovej reverznej transkriptázy, bolo hlásené zvýšenie kreatínfosfokinázy (CPK), myalgia, myozitída a zriedkavo rabdomyolýza.

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii

(CART). Ich frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).

d. Pediatrická populácia

U 2-ročných a starších detí je bezpečnostný profil podobný ako u dospelých (pozri tabuľku v časti b).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V súčasnosti existujú len obmedzené skúsenosti s akútnym predávkovaním Kaletrou u ľudí.

Bolo hlásené predávkovanie Kaletrou perorálny roztok (aj so smrteľnými následkami). V súvislosti s neúmyselným predávkovaním u predčasne narodených novorodencov boli hlásené tieto prípady:

úplná atrioventrikulárna blokáda, kardiomyopatia, laktátová acidóza a akútne zlyhanie obličiek.

Nežiaduce klinické znaky, pozorované u psov, boli salivácia, vracanie a hnačka/abnormálna stolica.

Znaky toxicity, pozorované u myší, potkanov alebo psov zahŕňali zníženú aktivitu, ataxiu, emaciáciu, dehydratáciu a tremor.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní Kaletrou. Liečba predávkovania Kaletrou zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane monitorovania základných životných funkcií

a sledovania klinického stavu pacienta. Ak je to potrebné, je možné na odstránenie neabsorbovanej látky vyvolať vracanie alebo vykonať gastrickú laváž. Na odstránenie neabsorbovaného liečiva sa môže podať živočíšne uhlie. Vzhľadom na to, že Kaletra sa pevne viaže na bielkoviny, je málo pravdepodobné, že by sa dialýzou odstránilo signifikantné množstvo liečiva.

V prípade predávkovania Kaletrou perorálny roztok je však možné alkohol aj propylénglykol odstrániť dialýzou.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie, ATC kód: J05AR10

Mechanizmus účinku

Antivírusový účinok Kaletry je vyvolaný lopinavirom. Lopinavir je inhibítor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibícia HIV proteázy zabraňuje štiepeniu gag-pol polyproteínu, čo vedie k produkcii nezrelých, neinfekčných vírusov.

Účinky na elektrokardiogram

QTcF interval bol hodnotený 10 meraniami počas 12 hodín na 3. deň v randomizovanej, placebom

a liečivom (moxifloxacín 400 mg raz denne) kontrolovanej prekríženej štúdií u 39 zdravých dospelých jedincov. Maximálne priemerné (95 % horný limit spoľahlivosti) rozdiely QTcF v porovnaní

s placebom boli 3,6 (6,3) pri dávke 400/100 mg LPV/r dvakrát denne a 13,1 (15,8) pri dávke 800/200 mg dvakrát denne, ktorá je vyššia ako terapeutická dávka. Indukované predĺženie QRS intervalu zo 6 ms na 9,5 ms vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denne)

prispieva k predĺženiu QT. Tieto dva režimy mali na 3. deň za následok expozície, ktoré boli približne 1,5 a 3-násobne vyššie ako expozície v rovnovážnom stave pri odporúčaných dávkach LPV/r raz

denne alebo dvakrát denne. Žiadny jedinec nemal predĺženie QTcF o ≥ 60 ms oproti počiatočnému stavu alebo QTcF interval prevyšujúci potenciálne klinicky relevantnú prahovú hodnotu 500 ms.

U jedincov, ktorí dostávali lopinavir/ritonavir, bolo v tej istej štúdii na 3. deň pozorované aj mierne predĺženie PR intervalu. Priemerné zmeny oproti počiatočnému stavu PR intervalu boli v rozsahu od 11,6 ms do 24,4 ms v intervale 12 hodín po podaní dávky. Maximálny PR interval bol 286 ms

a nezistila sa žiadna srdcová blokáda II. alebo III. stupňa (pozri časť 4.4).

Antivírusová aktivita in vitro

Antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratórnym a klinickým HIV kmeňom bola vyhodnotená u akútne infikovaných lymfoblastických bunkových línií a lymfocytov z periférnej krvi.

V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti piatim rôznym laboratórnym kmeňom HIV-1 19 nM. V neprítomnosti a v prítomnosti 50 % ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti HIV-1IIIB v MT4 bunkách 17 nM a 102 nM. V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru 6,5 nM proti rôznym HIV-1 klinickým izolátom.

Rezistencia

In vitro selekcia rezistencie

V pokusoch in vitro boli selektované HIV-1 izoláty so zníženou citlivosťou na lopinavir. HIV-1 bol pasážovaný in vitro s lopinavirom samotným a s lopinavirom v kombinácii s ritonavirom v pomeroch koncentrácií, reprezentujúcich rozsah plazmatických pomerov koncentrácií pri terapii Kaletrou. Genotypová a fenotypová analýza vírusov, selektovaných pri tomto pasážovaní naznačuje, že prítomnosť ritonaviru v použitých pomeroch koncentrácií neovplyvňuje merateľne selekciu vírusov rezistentných na lopinavir. Celkovo, in vitro charakterizácia fenotypovej skríženej rezistencie medzi lopinavirom a inými inhibítormi proteáz nasvedčuje, že znížená citlivosť na lopinavir tesne korelovala so zníženou citlivosťou na ritonavir a indinavir, ale nekorelovala tesne so zníženou citlivosťou

na amprenavir, sachinavir a nelfinavir.

Analýza rezistencie u pacientov bez predchádzajúceho podávania ARV

V klinických skúšaniach s limitovaným množstvom analyzovaných izolátov nebola selekcia rezistencie na lopinavir pozorovaná u zatiaľ neliečených pacientov bez signifikantnej rezistencie na proteázový inhibítor na začiatku liečby. Detailný popis klinických skúšaní, pozri ďalej.

Analýza rezistencie u pacientov s predchádzajúcim podávaním inhibítora proteázy

Selekcia rezistencie na lopinavir u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba inhibítorom proteázy, sa skúmala analýzou pozdĺžnych izolátov u 19 subjektov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy v dvoch štúdiách fázy II a jednej štúdii fázy III, u ktorých došlo buď k neúplnej virologickej supresii alebo k obnovenej replikácii (rebound) vírusu po počiatočnej odpovedi na Kaletru a u ktorých sa prejavil nárast in vitro rezistencie medzi východiskovým stavom a obnovenou replikáciou (definované ako vznik nových mutácií alebo 2-násobná zmena vo fenotypovej citlivosti na lopinavir). Nárast rezistencie bol najčastejší u subjektov, ktorých východiskové izoláty mali niekoľko mutácií spojených s inhibítorom proteázy, ale < 40-násobne zníženú citlivosť na lopinavir na začiatku liečby. Najčastejšie vznikali mutácie V82A, I54V a M46I. Pozorovali sa tiež mutácie L33F, I50V a

V32I v kombinácii s I47V/A. V porovnaní s izolátmi na začiatku liečby malo 19 izolátov 4,3-násobné zvýšenie IC50 (od 6,2- do 43-násobného, v porovnaní s divokým typom vírusu).

Genotypové koreláty zníženej fenotypovej citlivosti na lopinavir pri vírusoch, selektovaných inými inhibítormi proteáz. Bola hodnotená antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátom, získaným od pacientov, u ktorých zlyhala terapia s jedným alebo viacerými inhibítormi proteáz. Medzi týmito izolátmi boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir nasledovné mutácie HIV proteázy: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V a L90M. Medián EC50 lopinaviru proti izolátom s 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 mutáciami vo vyššie uvedených polohách aminokyselín bol 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0-krát vyšší ako EC50 proti divokému typu HIV. Všetkých 16 vírusov, ktoré vykazovali > 20-násobnú zmenu v citlivosti, mali mutácie v polohách 10, 54, 63 plus 82 a/alebo 84. Navyše obsahovali medián 3 mutácií aminokyselín v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. U pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy, ktorí dostávali Kaletru, sa okrem mutácií opísaných vyššie zaznamenali v izolátoch

s obnovenou replikáciou mutácie V32I a I47A so zníženou citlivosťou na lopinavir a u pacientov liečených Kaletrou sa zaznamenali v izolátoch s obnovenou replikáciou mutácie I47A a L76V so zníženou citlivosťou na lopinavir.

Závery, týkajúce sa relevancie jednotlivých mutácií alebo mutačných vzorcov sa môžu pri získavaní dodatočných údajov ďalej meniť, pre analýzu výsledkov rezistenčných testov sa preto odporúča zoznámiť sa vždy so súčasnými interpretáciami.

Antivírusová aktivita Kaletry u pacientov, u ktorých zlyhala terapia inhibítorom proteázy

U 56 pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba s viacerými inhibítormi proteáz, sa študoval klinický význam zníženej in vitro citlivosti lopinaviru hodnotením virologickej odpovede na terapiu Kaletrou, s ohľadom na pôvodný vírusový genotyp a fenotyp. EC50 lopinaviru proti 56 pôvodným vírusovým izolátom bola 0,6 až 96-násobne vyššia ako EC50 proti divokému typu HIV. Po 48 týždňoch liečby Kaletrou, efavirenzom a inhibítormi nukleozidovej reverznej transkriptázy sa pozoroval výskyt

plazmatickej HIV RNA ≤ 400 kópií/ml u 93 % (25/27), 73 % (11/15) a 25 % (2/8) pacientov s < 10- násobným, 10 až 40-násobným a > 40-násobným znížením citlivosti na lopinavir oproti pôvodnému stavu. Okrem toho bola pozorovaná virologická odpoveď u 91 % (21/23), 71 % (15/21) a 33 % (2/6) pacientov s 0 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 mutáciami z vyššie uvedených mutácií v HIV proteáze, ktoré boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir. Keďže títo pacienti neboli predtým vystavení účinku Kaletry alebo efavirenzu, za časť z týchto odpovedí môže byť zodpovedná antivírusová aktivita efavirenzu, najmä u pacientov s vírusom vysoko rezistentným na lopinavir. Táto štúdia neobsahovala kontrolnú skupinu pacientov, ktorí neužívali Kaletru.

Skrížená rezistencia

Účinok iných inhibítorov proteázy proti izolátom, ktoré vyvolali nárast rezistencie na lopinavir po podávaní Kaletry u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy: Prítomnosť skríženej rezistencie na iné inhibítory proteázy sa analyzovala v 18 izolátoch s obnovenou replikáciou, ktoré preukázali rozvoj rezistencie na lopinavir počas 3 štúdií fázy II a jednej štúdie fázy III s Kaletrou

u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy. V porovnaní s divokým typom vírusu bolo priemerné zvýšenie IC50 lopinaviru v 18 východiskových izolátoch 6,9-násobné a 63-násobné v izolátoch s obnovenou replikáciou. Vo všeobecnosti sa izoláty s obnovenou replikáciou buď nezmenili (ak boli skrížene rezistentné na začiatku liečby) alebo vyvinuli významnú skríženú

rezistenciu na indinavir, sachinavir a atazanavir. Zaznamenali sa mierne zníženia účinku amprenaviru s priemerným zvýšením IC50 od 3,7-násobného vo východiskových izolátoch do 8-násobného

v izolátoch s obnovenou replikáciou. V porovnaní s divokým typom vírusu mali izoláty s nezmenenou citlivosťou na tipranavir priemerné zvýšenie IC50 na začiatku 1,9-násobné a izoláty s obnovenou replikáciou 1,8–násobné. Dodatočné informácie o užívaní tipranaviru vrátane genotypových prediktorov odpovede pri liečbe infekcie HIV-1 rezistentnej na lopinavir, pozri v súhrne charakteristických vlastností Aptivisu.

Klinické výsledky

Účinky Kaletry (v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami) na biologické markery (plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buniek) boli sledované v kontrolovaných štúdiách

Kaletry, trvajúcich 48 až 360 týždňov.

Použitie u dospelých

Pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie

Štúdia M98-863 bola randomizovaná, dvojito zaslepená skúška so 653 pacientmi bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, v ktorej sa porovnávala Kaletra (400/100 mg dvakrát denne) s nelfinavirom (750 mg trikrát denne) plus stavudín a lamivudín. Priemerná východisková hodnota počtu CD4+ T- buniek bola 259 buniek/mm3 (rozpätie: 2 až 949 buniek/ mm3) a priemerná východisková hodnota plazmatickej HIV-1 RNA bola 4,9 log10 kópií/ml (rozpätie: 2,6 až 6,8 log10 kópií/ml).

Tabuľka 1

Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kópií/ml*

75 %

63 %

HIV RNA < 50 kópií/ml*†

67 %

52 %

Priemerný nárast počtu CD4+

 

 

T-buniek (bunky/mm3) oproti

východiskovej hodnote

 

 

* intent-to-treat analýza, kde sa pacienti s chýbajúcimi hodnotami považujú za pacientov s virologickým zlyhaním

† p < 0,001

Stotrinásť pacientov liečených nelfinavirom a 74 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom malo počas liečby v týždňoch 24 až 96 viac ako 400 kópií HIV RNA/ml. Z toho sa mohli použiť na testovanie rezistencie izoláty od 96-tich pacientov liečených nelfinavirom a 51 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom. Rezistencia na nelfinavir, definovaná ako prítomnosť D30N alebo L90M mutácií proteázy, bola pozorovaná u 41/96 (43 %) pacientov. Rezistencia na lopinavir, definovaná ako prítomnosť akejkoľvek primárnej mutácie alebo mutácie aktívneho miesta proteázy (pozri vyššie), sa pozorovala u 0/51 (0 %) pacientov. Chýbanie rezistencie na lopinavir bolo potvrdené fenotypovými analýzami.

Pretrvávajúca virologická odpoveď na Kaletru (v kombinácii s inhibítormi nukleozidovej/nukleotidovej reverznej transkriptázy) bola pozorovaná aj v malej štúdii II. fázy (M97-

720) počas 360 týždňov liečby. V štúdii bolo pôvodne Kaletrou liečených 101 pacientov (vrátane

51 pacientov, ktorí dostávali 400/100 mg dvakrát denne a 49 pacientov, ktorí dostávali buď 200/100 mg dvakrát denne alebo 400/200 mg dvakrát denne). Všetci pacienti medzi 48 týždňom a 72 týždňom prešli do otvorenej fázy štúdie Kaletry s dávkou 400/100 mg dvakrát denne. Štúdiu prerušilo 39 pacientov (39 %) vrátane 16 (16 %) prerušení kvôli nežiaducim udalostiam, z ktorých

jedno bolo spojené s úmrtím. Štúdiu ukončilo 61 pacientov (odporúčanú dávku 400/100 mg dvakrát denne dostalo počas štúdie 35 pacientov).

Tabuľka 2

Výsledky v 360. týždni: skúšanie M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kópií/ml

61 %

HIV RNA < 50 kópií/ml

59 %

Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3) oproti

východiskovej hodnote

 

Počas 360 týždňov liečby bola úspešne vykonaná genotypová analýza vírusových izolátov u 19 z 28 pacientov s potvrdenou HIV RNA v počte viac ako 400 kópií/ml, pričom neboli odhalené žiadne mutácie primárneho alebo aktívneho miesta proteázy (aminokyseliny na pozíciách 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 a 90) alebo fenotypová rezistencia proteázového inhibítora.

Pacienti s predchádzajúcou antiretrovírusovou terapiou

M97-765 je randomizovaná, dvojito zaslepená skúška, v ktorej sa hodnotila Kaletra v dvoch dávkovaniach (400/100 mg a 400/200 mg, obe podávané dvakrát denne) plus nevirapín (200 mg dvakrát denne) a dva inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy u 70 pacientov, ktorí predtým užívali jeden inhibítor proteázy a žiaden inhibítor nenukleozidovej reverznej transkriptázy. Medián

počtu CD4 buniek pred začiatkom liečby bol 349 buniek/mm3 (rozmedzie 72 až 807 buniek/mm3) a medián HIV-1 RNA v plazme 4,0 log10 kópií/ml (rozmedzie 2,9 až 5,8 log10 kópií/ml).

Tabuľka 3

Výsledky v 24. týždni: skúšanie M97-765

 

Kaletra 400/100 mg (N=36)

HIV RNA < 400 kópií/ml (ITT)*

75 %

HIV RNA < 50 kópií/ml (ITT)*

58 %

Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3) oproti

východiskovej hodnote

 

* intent-to-treat analýza, kde sa pacienti s chýbajúcimi hodnotami považujú za pacientov s virologickým zlyhaním

M98-957 je randomizovaná otvorená štúdia, v ktorej sa hodnotila liečba Kaletrou v dvoch dávkovaniach (400/100 mg a 533/133 mg, obe podávané dvakrát denne) plus efavirenz (600 mg raz denne) a inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy u 57 pacientov, ktorí predtým užívali viacero inhibítorov proteáz a žiaden inhibítor nenukleozidovej reverznej transkriptázy. Medzi

24. a 48. týždňom bola pacientom randomizovaným do skupiny 400/100 mg zmenená liečba na dávku 533/133 mg. Medián počtu CD4 buniek pred začiatkom liečby bol 220 buniek/mm3 (rozmedzie

13 až 1030 buniek/mm3).

Tabuľka 4

Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-957

 

Kaletra 400/100 mg (N=57)

HIV RNA < 400 kópií/ml*

65 %

Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3) oproti

východiskovej hodnote

 

* intent-to-treat analýza, kde sa pacienti s chýbajúcimi hodnotami považujú za pacientov s virologickým zlyhaním

Pediatrické použitie

M98-940 bola otvorená štúdia s tekutou formou Kaletry u 100 pediatrických pacientov, predtým neliečených (44 %) alebo liečených (56 %) antiretrovírusovou liečbou. Žiaden z pacientov nebol predtým liečený inhibítorom nenukleozidovej reverznej transkriptázy. Pacienti boli randomizovaní do skupín s 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m2 alebo 300 mg lopinaviru/7 mg ritonaviru

na m2. Pacienti bez predchádzajúcej liečby užívali aj inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy. Pacienti s predchádzajúcou liečbou užívali nevirapín s jedným až dvomi inhibítormi nukleozidovej reverznej transkriptázy. Bola hodnotená bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetický profil oboch dávkovacích režimov po 3 týždňoch terapie u každého pacienta. Následne všetci pacienti pokračovali v liečbe s dávkou 300/75 mg na m2. Priemerný vek pacientov bol 5 rokov (rozmedzie od 6 mesiacov do 12 rokov), z čoho malo 14 pacientov menej ako 2 roky a 6 pacientov jeden rok alebo menej. Priemerný počet CD4+ T- buniek pred začiatkom liečby bol 838 buniek/mm3 a priemerný počet HIV- 1 RNA v plazme 4,7 log10 kópií/ml.

Tabuľka 5

Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-940

 

Bez predchádzajúvej

S predchádzájúcou

 

antiretrovírusovej liečby

antiretrovírusovou liečbou

 

(N=44)

(N=56)

HIV RNA < 400 kópií/ml

84 %

75 %

Priemerný nárast počtu CD4+

 

 

T-buniek (bunky/mm3) oproti

východiskovej hodnote

 

 

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru, podávaného súbežne s ritonavirom, boli hodnotené u zdravých dospelých dobrovoľníkov aj u HIV infikovaných pacientov. Neboli pozorované žiadne zásadné rozdiely medzi týmito skupinami. Lopinavir je v podstate kompletne metabolizovaný CYP3A.

Ritonavir inhibuje metabolizmus lopinaviru, čím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. V rôznych štúdiách viedlo podávanie Kaletry v dávke 400/100 mg dvakrát denne k priemernej rovnovážnej plazmatickej koncentrácii lopinaviru 15 až 20-násobne vyššej, ako bola koncentrácia ritonaviru u HIV infikovaných pacientov. Plazmatické hladiny ritonaviru predstavovali menej ako 7 % hladín, ktoré sa dosiahli pri dávke ritonaviru 600 mg dvakrát denne. Antivírusová EC50 lopinaviru in vitro je približne 10-násobne nižšia ako EC50 ritonaviru. Antivírusový účinok Kaletry je teda spôsobený lopinavirom.

Absorpcia

Viacnásobné podávanie 400/100 mg Kaletry dvakrát denne počas 2 týždňov bez obmedzenia jedla viedlo k priemernej maximálnej plazmatickej koncentrácii (Cmax) lopinaviru ± SD 12,3 ± 5,4 g/ml, ktorá sa dosahovala približne 4 hodiny po podaní. Priemerná minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave pred prvou rannou dávkou bola 8,1 ± 5,7 g/ml. Priemerná AUC lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale bola 113,2 ± 60,5 g•h/ml. Absolútna biologická dostupnosť lopinaviru

v kombinovanom prípravku s ritonavirom u ľudí nebola stanovená.

Účinky potravy na perorálnu absorpciu

Kaletra mäkké kapsuly a roztok sa ukázali ako bioekvivalentné pri podávaní s jedlom (so stredným obsahom tuku). Podávanie jednorazovej 400/100 mg dávky mäkkých kapsúl Kaletry s jedlom

so stredným obsahom tuku (500 – 682 kcal, 22,7 –25,1 % z tuku) bolo spojené s priemerným znížením AUC lopinaviru o 48 % a Cmax o 23 % v porovnaní s podávaním nalačno. Pri perorálnom roztoku

Kaletry bolo toto zvýšenie 80 % pre AUC lopinaviru a 54 % pre Cmax. Podanie Kaletry s jedlom

s vysokým obsahom tuku (872 kcal, z toho 55,8 % tuk) zvýšilo AUC lopinaviru o 96 % a Cmax o 43 %

pri mäkkých kapsulách a AUC o 130 % a Cmax o 56 % pri perorálnom roztoku. Aby sa zvýšila biologická dostupnosť a minimalizovala variabilita, má sa Kaletra užívať s jedlom.

Distribúcia

V rovnovážnom stave je väzba lopinaviru na sérové proteíny približne 98 - 99 %. Lopinavir sa viaže na alfa-1 kyslý glykoproteín (AAG) aj na albumín, avšak má vyššiu afinitu pre AAG. V rovnovážnom stave zostáva väzba lopinaviru na proteíny konštantná v sledovanom rozsahu koncentrácií po podaní 400/100 mg Kaletry dvakrát denne a je podobná u zdravých dobrovoľníkov aj HIV-pozitívnych pacientov.

Biotransformácia

Pokusy in vitro s ľudskými hepatálnymi mikrozómami naznačujú, že lopinavir je primárne metabolizovaný oxidatívnou cestou. Lopinavir je extenzívne metabolizovaný hepatálnym cytochrómovým systémom P450, takmer výlučne izoenzýmom CYP3A. Ritonavir je silným inhibítorom CYP3A, čím inhibuje metabolizmus lopinaviru a vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám lopinaviru. V štúdii s 14C-lopinavirom u ľudí sa ukázalo, že 89 % plazmatickej rádioaktivity

po jednorazovej 400/100 mg dávke Kaletry tvorí materské liečivo. U ľudí bolo identifikovaných minimálne 13 oxidatívnych metabolitov lopinaviru. Epimerický pár 4-oxo a 4-hydroxymetabolitu je hlavným metabolitom s antivírusovou aktivitou, ale predstavuje len nepatrné množstvo z celkovej plazmatickej rádioaktivity. Bolo dokázané, že ritonavir indukuje metabolické enzýmy, čo vedie

k indukcii jeho vlastného metabolizmu a pravdepodobne aj k indukcii metabolizmu lopinaviru. Koncentrácie lopinaviru pred podaním ďalšej dávky klesajú počas viacnásobného podávania a stabilizujú sa približne po 10 dňoch až 2 týždňoch.

Eliminácia

Po 400/100 mg dávke 14C-lopinaviru/ritonaviru sa dostane približne 10,4 ± 2,3 % podanej dávky 14C- lopinaviru do moču a 82,6 ± 2,5 % do stolice. Nezmenený lopinavir sa dostane v množstve približne 2,2 % podanej dávky do moču a 19,8 % do stolice. Po viacnásobnej dávke je menej ako 3 % dávky lopinaviru vylučovanej močom v nezmenenej forme. Účinný polčas (pomer maximálnej a minimálnej hladiny) lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale je priemerne 5-6 hodín a zdanlivý perorálny klírens (CL/F) lopinaviru je 6 až 7 l/h.

Špeciálne skupiny pacientov

Pediatrickí pacienti

Existujú len obmedzené farmakokinetické údaje u detí mladších ako 2 roky. Farmakokinetika Kaletry 300/75 mg/m2 dvakrát denne a 230/57,5 mg/m2 dvakrát denne bola študovaná celkovo

u 53 pediatrických pacientov vo veku od 6 mesiacov do 12 rokov. Priemerná AUC lopinaviru

v rovnovážnom stave bola 72,6 ± 31,1 g•h/ml, Cmax 8,2 ± 2,9 g/ml a Cmin 3,4 ± 2,1 g/ml

po podávaní 230/57,5 mg/m2 dvakrát denne bez nevirapínu (n =1 2) a boli 85,8 ± 36,9 g•h/ml,

10,0 ± 3,3 g/ml a 3,6 ± 3,5 g/ml pri dávke 300/75 mg/m2 dvakrát denne s nevirapínom (n = 12). Dávkovací režim 230/57,5 mg/m2 dvakrát denne bez nevirapínu a 300/75 mg/m2 dvakrát denne

s nevirapínom viedol k plazmatickým koncentráciám lopinaviru podobným ako u dospelých pacientov s dávkovacím režimom 400/100 mg dvakrát denne bez nevirapínu.

Pohlavie, rasa a vek

Farmakokinetika Kaletry nebola študovaná u starších ľudí. U dospelých pacientov neboli pozorované žiadne rozdiely vo farmakokinetike vo vzťahu k veku a pohlaviu. Nezistili sa farmakokinetické rozdiely v závislosti od rasy.

Renálna insuficiencia

Farmakokinetika Kaletry nebola študovaná u pacientov s renálnou insuficienciou, avšak keďže renálny klírens lopinaviru je nepatrný, zníženie celkového klírensu u pacientov s renálnou insuficienciou sa neočakáva.

Hepatálna insuficiencia

Farmakokinetické parametre v rovnovážnom stave lopinaviru u HIV-infikovaných pacientov

s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli porovnávané s parametrami zistenými u HIV-infikovaných pacientov s normálnou funkciou pečene v štúdii s viacnásobnými dávkami

lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne. Bol pozorovaný približne 30 % nárast v celkových koncentráciách lopinaviru, nepredpokladá sa však, že je klinicky významný (pozri časť 4.2).

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u hlodavcov a psov identifikovali ako cieľové orgány pečeň, obličky, štítnu žľazu, slezinu a cirkulujúce erytrocyty. Pečeňové zmeny poukazujú na bunkový opuch s fokálnou degeneráciou. Zatiaľ čo expozícia vyvolávajúca tieto zmeny bola porovnateľná alebo nižšia než klinická expozícia u ľudí, dávkovanie u zvierat bolo viac ako šesťkrát väčšie než sú odporúčané klinické dávky. U myší bola preukázaná mierna tubulárna degenerácia obličiek pri minimálne dvojnásobnej expozícii ako je odporúčaná u ľudí; u potkanov a psov neboli obličky ovplyvnené.

Znížená hladina sérového tyroxínu viedla k zvýšenému uvoľňovaniu TSH s následnou folikulárnou

bunkovou hypertrofiou v štítnej žľaze potkanov. Tieto zmeny boli reverzibilné po ukončení podávania liečiva a neboli prítomné u myší a psov. Coombs negatívna anizocytóza a poikilocytóza boli pozorované u potkanov, nie však u myší alebo u psov. Zväčšenie sleziny s histiocytózou bolo pozorované u potkanov, nie však u ostatných druhov. Zvýšenie sérového cholesterolu bolo zistené

u hlodavcov, ale nie u psov, zatiaľ čo triglyceridy boli zvýšené iba u myší.

Počas štúdií in vitro boli inhibované klonované ľudské srdcové draslíkové kanály (HERG) 30 % pri najvyšších testovaných koncentráciách lopinaviru/ritonaviru, ktoré zodpovedali expozícii 7- násobku celkovej a 15-násobku maximálnych plazmatických koncentrácií lopinaviru, dosiahnutých

u ľudí pri maximálnych odporúčaných terapeutických dávkach. Pre porovnanie podobné koncentrácie lopinaviru/ritonaviru nespôsobovali oneskorenie repolarizácie v srdcových Purkyňových vláknach psa. Nižšie koncentrácie lopinaviru/ritonaviru nespôsobovali významnú blokádu draslíkového vstupu

(HERG). Štúdie tkanivovej distribúcie, vykonané na potkanoch, nesvedčia o významnej retencii liečiva v srdci; 72-hodinová AUC v srdci bola približne 50 % nameranej plazmatickej AUC. Preto je opodstatnené sa domnievať, že hladiny lopinaviru v srdci nebudú signifikantne vyššie ako plazmatické hladiny.

U psov boli na elektrokardiograme pozorované prominujúce vlny U spolu s predĺženým intervalom

PR a bradykardiou. Predpokladá sa, že tieto účinky boli spôsobené elektrolytovou nerovnováhou.

Klinický význam týchto predklinických údajov nie je známy, avšak potenciálne účinky tohto lieku na srdce u ľudí nie je možné vylúčiť (pozri aj časti 4.4 a 4.8).

U potkanov bola pri podávaní dávok toxických pre matku pozorovaná embryotoxicita (potraty, znížená životnosť plodov, znížená telesná hmotnosť plodov, zvýšená frekvencia odchýlok kostry) a toxicita pri postnatálnom vývoji (znížené prežívanie mláďat). Systémová expozícia lopinaviru/ritonaviru v dávkach toxických pre matku a vývoj plodu bola nižšia než zamýšľaná terapeutická expozícia u ľudí.

Dlhodobé štúdie, sledujúce karcinogenitu lopinaviru/ritonaviru u myší ukázali negenotoxickú mitogénnu indukciu pečeňových tumorov. Toto riziko je všeobecne považované za málo významné pre ľudí.

Pri štúdiách na karcinogenitu u potkanov sa nevyskytli žiadne tumorogénne nálezy. V súbore testov in vitro a in vivo vrátane Amesovho testu bakteriálnej reverznej mutácie, testu myšieho lymfómu, myšieho mikrojadrového testu a testu chromozomálnych aberácií ľudských lymfocytov nebolo zistené,

že by lopinavir/ritonavir bol mutagénny alebo klastogénny.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Perorálny roztok obsahuje: etanol (42,4 % v/v),

tekutý hydrolyzovaný kukuričný škrob, propylénglykol(15.3% w/v),

čistenú vodu, glycerol, povidón,

glycyrizínová príchuť (zmes amóniumglycyrizátu a glycerolu),

vanilkovú príchuť (obsahuje kyselinu p-hydroxybenzoovú, p-hydroxybenzaldehyd, kyselinu vanilínovú, vanilín, heliotropín, etylvanilín),

hydrogenricínomakrogol,

príchuť cukrovej vaty (obsahuje etylmaltol, etylvanilín, acetoín, dihydrokumarín, propylénglykol), draselnú soľ acesulfámu,

sodnú soľ sacharínu, chlorid sodný,

silicu mäty piepornej, trinátriumcitrát, kyselinu citrónovú, levomentol.

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Uchovávanie počas používania: ak sa uchováva mimo chladničky, uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C a akýkoľvek nepoužitý obsah po 42 dňoch (6 týždňoch) vyhoďte. Odporúča sa poznačiť si dátum začiatku skladovania lieku mimo chladničky na obal.

Nevystavujte nadmernému teplu.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Žltohnedé viacdávkové fľaše z polyetyléntereftalátu (PET) s objemom 60 ml. Multibalenie obsahujúce 300 ml (5 fliaš po 60 ml) perorálneho roztoku. Balenie tiež obsahuje 5 x 5 ml striekačiek s kalibráciou po 0,1 ml od 0 do 5 ml (400/100 mg).

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Spojené kráľovstvo

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/01/172/003

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. marec 2001

Dátum posledného predĺženia: 20. marec 2011

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

MM/RRRR

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Kaletra 200 mg/50 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg lopinaviru spolu s 50 mg ritonaviru na zlepšenie farmakokinetických vlastností.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Žltá s vyrazeným logom [Abbott] a “KA“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kaletra je indikovaná v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí starších ako dva roky, infikovaných vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti

(HIV-1).

U pacientov infikovaných HIV-1, ktorí už užívali inhibítor proteáz, má byť výber Kaletry založený na skúsenostiach s individuálnou vírusovou rezistenciou a predchádzajúcou liečbou pacientov (pozri

časti 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Kaletrou má viesť lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcie.

Tablety Kaletry sa musia prehltnúť vcelku bez hryzenia, lámania alebo drvenia.

Dávkovanie

Dospelí a dospievajúci

Štandardné odporúčané dávkovanie tabliet Kaletry je 400/100 mg (dve 200/50 mg tablety) dvakrát denne, užité spolu s jedlom alebo bez jedla. Dospelým pacientom je možné podávať tablety Kaletra ako 800/200 mg (štyri 200/50 mg tablety) raz za deň s jedlom alebo bez jedla v prípadoch, keď je dávkovanie raz denne považované za nevyhnutné pre manažment pacienta. Používanie dávkovania jedenkrát denne sa má obmedziť na tých dospelých pacientov, ktorí majú len veľmi málo mutácií v súvislosti s proteázovým inhibítorom (PI) (t.j. menej ako tri PI mutácie v súlade s výsledkami klinických skúšaní, pozri časť 5.1 pre úplný popis populácie) a je potrebné vziať do úvahy riziko nižšej schopnosti udržať virologickú supresiu (pozri časť 5.1) a vyššie riziko výskytu hnačky (pozri časť 4.8) v porovnaní s odporúčaným štandardným dávkovaním dvakrát denne. Perorálny roztok je určený pacientom, ktorí majú problémy s prehĺtaním. Pokyny pre dávkovanie perorálneho roztoku Kaletry pozri v Súhrne charakteristických vlastností Kaletra perorálny roztok.

Pediatrická populácia (vo veku 2 roky a viac):

Dávka tabliet Kaletry pre dospelých pacientov (400/100 mg dvakrát denne) sa môže použiť u detí

s hmotnosťou 40 kg a viac alebo s plochou povrchu tela* väčšou ako 1,4 m2. Deti s hmotnosťou menej ako 40 kg alebo s plochou povrchu tela medzi 0,5 a 1,4 m2 a schopné prehltnúť tablety, pozri Súhrn charakteristických vlastností Kaletra 100 mg/25 mg filmom obalené tablety. Deti, ktoré nie sú schopné prehltnúť tablety, pozri Súhrn charakteristických vlastností Kaletra perorálny roztok. Na základe aktuálnych údajov, ktoré sú k dispozícii sa Kaletra nemá podávať pediatrickým pacientom raz denne (pozri časť 5.1).

* Plocha povrchu tela sa vypočíta pomocou nasledujúceho vzorca:

Plocha povrchu tela (m²) = √ (Výška (cm) x Hmotnosť (kg) / 3600)

Deti mladšie ako 2 roky

Bezpečnosť a účinnosť Kaletry u detí mladších ako 2 roky nebola doteraz stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú popísané v časti 5.2, nedá sa však odporučiť dávkovanie.

Sprievodná liečba: efavirenz alebo nevirapín

Nasledujúca tabuľka obsahuje pokyny pre dávkovanie tabliet Kaletry na základe plochy povrchu tela, keď sa u detí používajú v kombinácii s efavirenzom alebo nevirapínom.

Pokyny pre pediatrické dávkovanie pri súbežnom podávaní efavirenzu alebo nevirapínu

Plocha povrchu tela (m2)

Odporúčané dávkovanie

 

lopinavir/ritonavir (mg) dvakrát denne.

 

Vhodné dávkovanie sa môže dosiahnuť

 

dvoma dostupnými silami tabliet Kaletry:

 

100/25 mg a 200/50 mg.*

≥ 0,5 až < 0,8

200/50 mg

 

 

≥ 0,8 až < 1,2

300/75 mg

≥ 1,2 až < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

* Tablety Kaletry sa nesmú žuť, rozlomiť alebo rozdrviť.

Porucha funkcie pečene

U HIV-infikovaných pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bol pozorovaný nárast o približne 30 % v expozícii lopinavirom, nepredpokladá sa však, že je klinicky významný

(pozri časť 5.2). Nie sú k dispozícii údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene. Týmto pacientom sa nesmie Kaletra podávať (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Nakoľko je renálny klírens lopinaviru a ritonaviru zanedbateľný, neočakáva sa zvýšenie plazmatických koncentrácií u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže sa lopinavir a ritonavir vo vysokej miere viažu na plazmatické bielkoviny, je nepravdepodobné, že ich bude možné v signifikantnom množstve odstrániť pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy.

Gravidita a popôrodné obdobie

V gravidite a popôrodnom období nie je potrebná úprava dávky lopinaviru/ritonaviru.

Dávkovanie lopinaviru/ritonaviru raz denne sa neodporúča pre gravidné ženy z dôvodu nedostatku farmakokinetických a klinických údajov.

Spôsob podávania

Tablety Kaletry sa podávajú perorálne a musia sa prehltnúť celé, nesmú sa žuvať, lámať ani drviť. Tablety Kaletry sa môžu užívať s jedlom alebo bez neho.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Ťažká insuficiencia pečene.

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítory izoformy CYP3A cytochrómu P450. Kaletra sa nemá podávať spoločne s liečivami, ktorých metabolizmus je vysoko závislý od CYP3A, a ktorých zvýšené plazmatické hladiny sú spojené so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi účinkami. Medzi tieto liečivá patria:

Skupina liečiv

Liečivá v rámci

Odôvodnenie

 

skupiny

 

 

 

Zvýšené koncentrácie súbežne podávaného liečiva

 

 

 

 

Antagonisty alfa1-

alfuzosín

Zvýšené koncentrácie alfuzosínu v plazme,

adrenergných receptorov

 

ktoré môžu viesť k ťažkej hypotenzii.

 

 

Súbežné podávanie s alfuzosínom je

 

 

kontraindikované (pozri časť 4.5).

Antianginózne lieky

ranolazín

Zvýšené koncentrácie ranolazínu v plazme,

 

 

ktoré môžu zvýšiť potenciál vzniku

 

 

závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií

 

 

(pozri časť 4.5).

Antiarytmiká

amiodarón,

Zvýšené koncentrácie amiodarónu

 

dronedarón

a dronedarónu v plazme. Tým sa zvyšuje

 

 

riziko arytmií alebo iných závažných

 

 

nežiaducich reakcií.

Antibiotikum

kyselina fusidová

Zvýšené koncentrácie kyseliny fusidovej

 

 

v plazme. Súbežné podávanie s kyselinou

 

 

fusidovou je kontraindikované

 

 

pri dermatologických infekciách (pozri časť

 

 

4.5).

Lieky proti dne

kolchicín

Zvýšené koncentrácie kolchicínu v plazme.

 

 

Možné riziko vzniku závážných a/alebo život

 

 

ohrozujúcich reakcií u pacientov s poruchou

 

 

funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časti

 

 

4.4 a 4.5).

Antihistaminiká

astemizol, terfenadín

Zvýšené koncentrácie astemizolu

 

 

a terfenadínu v plazme. Tým sa zvyšuje riziko

 

 

závažných arytmií spôsobených týmito

 

 

liečivami.

Antipsychotiká/

Lurasidón

Zvýšené koncentrácie lurasidónu v plazme,

neuroleptiká

 

ktoré môžu zvýšiť potenciál vzniku

 

 

závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií

 

 

(pozri časť 4.5).

 

pimozid

Zvýšené koncentrácie pimozidu v plazme.

 

 

Tým sa zvyšuje riziko závažných

 

 

hematogických abnormalít alebo iných

 

 

závažných nežiaducich reakcií.

 

 

 

kvetiapín

Zvýšené koncentrácie kvetiapínu v plazme, čo

 

 

môže viesť ku kóme. Súbežné podávanie

 

 

s kvetiapínom je kontraindikované (pozri časť

 

 

4.5).

Námeľové alkaloidy

dihydroergotamín,

Zvýšené koncentrácie námeľových alkaloidov

 

ergonovín, ergotamín,

vedúce k akútnej ergotamínovej toxicite

 

metylergonovín

vrátane vazospazmu a ischémie.

Prokinetikum

cisaprid

Zvýšené koncentrácie cisapridu v plazme.

 

 

Tým sa zvyšuje riziko závažných arytmií

 

 

spôsobené týmto liečivom.

Inhibítory HMG Co-A

lovastatín, simvastatín

Zvýšené koncentrácie lovastatínu

reduktázy

 

a simvastatínu v plazme; tým sa zvyšuje

 

 

riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy.

Inhibítory fosfodiesterázy

avanafil

Zvýšené koncentrácie avanafilu v plazme

(PDE5)

 

(pozri časti 4.4 a 4.5).

 

sildenafil

Kontraindikované iba pri použití v liečbe

 

 

pulmonálnej artériovej hypertenzie. Zvýšené

 

 

koncentrácie sildenafilu v plazme. Tým sa

 

 

zvyšuje možnosť nežiaducich účinkov

 

 

súvisiacich so sildenafilom (zahŕňajúcich

 

 

hypotenziu a synkopu). Pozri časti 4.4 a 4.5

 

 

týkajúcu sa súbežného podávania sildenafilu

 

 

pacientom s erektilnou dysfunkciou.

 

vardenafil

Zvýšené koncentrácie vardenafilu v plazme

 

 

(pozri časti 4.4 a 4.5).

Sedatíva/hypnotiká

perorálne podávaný

Zvýšené koncentrácie perorálne podávaného

 

midazolam, triazolam

midazolamu a triazolamu. Tým sa zvyšuje

 

 

riziko nadmernej sedácie a útlmu dýchania

 

 

spôsobené týmito liečivami. Upozornenia

 

 

týkajúce sa parenterálne podávaného

 

 

midazolamu, pozri časť 4.5.

Znížená koncentrácia lopinaviru/ritonaviru v plazme

 

 

 

Rastlinné produkty

ľubovník bodkovaný

Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník

 

 

bodkovaný (Hypericum perforatum)

 

 

spôsobujú riziko znížených koncentrácií

 

 

lopinaviru a ritonaviru v plazme a zníženie

 

 

klinických účinkov (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s pridruženými ochoreniami

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť Kaletry nebola stanovená u pacientov so signifikantnými poruchami funkcie pečene. Kaletra je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C a pacienti liečení kombinovanou antiretrovírusovou terapiou majú zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich reakcií. V prípade súbežnej protivírusovej terapie hepatitídy B alebo C si preštudujte relevantné informácie o týchto liekoch.

Pacienti s poruchou funkcie pečene vrátane chronickej hepatitídy majú zvýšený výskyt abnormalít pečeňovej funkcie v priebehu kombinovanej antiretrovírusovej terapie a majú byť sledovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak u týchto pacientov dôjde k zhoršeniu pečeňového ochorenia, má sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

U pacientov s monoinfekciou HIV-1 a jedincov užívajúcich liek ako postexpozičnú profylaktickú liečbu boli hlásené zvýšené hodnoty transamináz so zvýšením hodnôt bilirubínu alebo bez nich, a to už po 7 dňoch liečby lopinavirom/ritonavirom súčasne s ďalšími antiretrovírusovými liečivami.

V niektorých prípadoch bola hepatálna dysfunkcia závažná.

Pred začiatkom liečby lopinavirom/ritonavirom je potrebné vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia a počas liečby treba pacienta starostlivo sledovať.

Porucha fukcie obličiek

Keďže vylučovanie lopinaviru a ritonaviru obličkami je nepatrné, nepredpokladajú sa ich zvýšené plazmatické hladiny u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže lopinavir a ritonavir sú pevne viazané na proteíny, nie je pravdepodobné, že by mohli byť významne eliminované hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.

Hemofília

U pacientov s hemofíliou A a B, liečených inhibítormi proteáz, bolo hlásené zvýšené krvácanie vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartrózy. Niektorým pacientom bol dodatočne podaný faktor VIII. Vo viac ako polovici hlásených prípadov liečba inhibítormi proteáz pokračovala alebo bola po prerušení opäť zahájená. Predpokladá sa kauzálny vzťah, aj keď mechanizmus účinku nebol zatiaľ objasnený. Pacienti s hemofíliou sa majú upozorniť na možnosť zvýšeného krvácania.

Pankreatitída

U pacientov užívajúcich Kaletru vrátane tých, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia, boli hlásené prípady pankreatitídy. Vo väčšine prípadov išlo o pacientov s predchádzajúcou pankreatitídou

v anamnéze a/alebo pacientov so súbežnou terapiou s inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať pankreatitídu. Výrazné zvýšenie hladiny triglyceridov je rizikovým faktorom pre vznik pankreatitídy. Pacienti s pokročilým HIV ochorením majú riziko zvýšenej hladiny triglyceridov a pankreatitídy.

O pankreatitíde sa má uvažovať, ak sa objavia klinické príznaky (nauzea, vracanie, bolesť brucha) alebo odchýlky hodnôt laboratórnych testov, typické pre pankreatitíu (ako zvýšená hladina lipázy alebo amylázy v sére). Pacienti s týmito znakmi alebo príznakmi majú byť vyšetrení a terapia Kaletrou sa má ukončiť, ak sa potvrdí diagnóza pankreatitídy (pozri časť 4.8).

Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže vzniknúťv čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.

Pri imunitnej rekonštitúcii boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Predĺženie PR intervalu

Preukázalo sa, že lopinavir/ritonavir spôsobuje u niektorých zdravých dospelých jedincov mierne asymptomatické predĺženie PR intervalu. U pacientov, ktorí užívali lopinavir/ritonavir, a mali štrukturálnu chorobu srdca a už existujúce abnormality prevodového systému alebo dostávali lieky, o ktorých je známe, že predlžujú PR interval (také ako verapamil alebo atazanavir), boli zriedkavé hlásenia o výskyte atrioventrikulárnej blokády II. alebo III. stupňa. U takýchto pacientov sa má Kaletra používať s opatrnosťou (pozri časť 5.1).

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov

a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Interakcie s liekmi

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450.

Kaletra pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie liečiv, ktoré sú primárne metabolizované CYP3A. Toto zvýšenie plazmatických koncentrácií súbežne podávaných liečiv môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce účinky (pozri časť 4.3 a 4.5).

Silné inhibítory CYP3A4, ako sú inhibítory proteázy, môžu zvýšiť expozíciu bedachilínu, čo môže potenciálne zvýšiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom. Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii bedachilínu s lopinavirom/ritonavirom. Avšak ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s lopinavirom/ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.5 a SPC bedachilínu).

Súbežné podávanie delamanidu so silným inhibítorom CYP3A (ako lopinavir/ritonavir) môže zvýšiť expozíciu metabolitu delamanidu, ktorý je spojený s predĺžením intervalu QTc. Preto, ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidu s lopinavirom/ritonavirom, odporúča sa veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu liečby delamanidom (pozri časť 4.5 a súhrn charakteristických vlastností lieku pre delamanid).

Život ohrozujúce a fatálne liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom

a silnými inhibítormi CYP3A ako ritonavir. Súbežné podávanie s kolchicínom je kontraindikované, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časti 4.3 a 4.5).

Kombinácia Kaletry s:

-tadalafilom, indikovaným v liečbe pulmonálnej artériovej hypertenzie sa neodporúča (pozri časť 4.5);

-riociguátom sa neodporúča (pozri časť 4.5);

-vorapaxarom sa neodporúča (pozri časť 4.5);

-kyselinou fusidovou podávanou v liečbe osteoartikulárnych infekcií sa neodporúča (pozri časť

4.5);

-salmeterolom sa neodporúča (pozri časť 4.5);

-rivaroxabanom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Kombinácia Kaletry s atorvastatínom sa neodporúča. Ak je užívanie atorvastatínu nevyhnutné, má sa podávať v najnižšej možnej dávke za starostlivého monitorovania bezpečnosti. Súbežné použitie

Kaletry s rosuvastatínom si tiež vyžaduje opatrnosť a majú sa zvážiť nižšie dávky. Ak je indikovaná liečba s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa použiť pravastatín alebo fluvastatín (pozri časť

4.5).

Inhibítory PDE5

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri predpisovaní sildenafilu alebo tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie pacientom, užívajúcim Kaletru. Predpokladá sa, že pri súbežnom užívaní Kaletry s týmito liečivami sa výrazne zvýšia ich koncentrácie a môže dôjsť k výskytu nežiaducich účinkov, ako sú hypotenzia, synkopa, zmeny zraku a predĺžená erekcia (pozri časť 4.5). Súbežné užívanie avanafilu alebo vardenafilu a lopinaviru/ritonaviru je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné užívanie sildenafilu, predpísaného na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie, a Kaletry je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Zvýšená opatrnosť je nutná, ak sa užíva Kaletra spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval ako: chlórfenamín, chinidín, erytromycín, klaritromycín. Kaletra môže zvýšiť koncentráciu týchto liekov, čo môže viesť k zvýšeniu výskytu ich kardiálnych nežiaducich účinkov.

V predklinických štúdiách s Kaletrou boli hlásené kardiálne príhody; takže nie je možné vylúčiť potenciálne kardiálne účinky Kaletry (pozri časti 4.8 a 5.3).

Súbežné podávanie Kaletry s rifampicínom sa neodporúča. Rifampicín v kombinácii s Kaletrou zapríčiňuje výrazné zníženie hladín lopinaviru a tým môže významne znížiť terapeutický účinok lopinaviru. Primeraná expozícia lopinaviru/ritonaviru sa môže dosiahnuť vtedy, ked sa použije vyššia dávka Kaletry, ale to je spojené s vyšším rizikom pečeňovej a gastrointestinálnej toxicity. Preto je potrebné sa vyhnúť ich súbežnému podaniu, pokiaľ sa to nepovažuje za striktne nevyhnutné (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie Kaletry a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ako je budezonid a triamcinolón, sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových kortikosteroidových účinkov vrátane Cushingovho syndrómu

a adrenálnej supresie (pozri časť 4.5).

Iné

Kaletra nevylieči HIV infekciu alebo AIDS. Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV

v súlade s národnými odporúčaniami. Aj u ľudí, užívajúcich Kaletru, môžu vzniknúť infekcie alebo iné ochorenia spojené s ochorením HIV alebo AIDS.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450 in vitro. Súbežné podávanie Kaletry s iným liekmi, primárne metabolizovanými CYP3A, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám týchto liekov, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť jej terapeutické alebo nežiaduce reakcie. Kaletra neinhibuje CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ani CYP1A2 v klinicky používaných koncentráciách (pozri časť 4.3).

Ukázalo sa, že Kaletra in vivo indukuje svoj vlastný metabolizmus a zvyšuje biotransformáciu niektorých liekov metabolizovaných enzýmami cytochrómu P450 (vrátane CYP2C9 a CYP2C19)

a glukuronidáciou. To môže viesť k zníženej plazmatickej koncentrácii a prípadne znižovať účinnosť súbežne podávaných liekov.

Lieky, ktorých podávanie je špeciálne kontraindikované vzhľadom na očakávanú intenzitu interakcií a riziko závažných nežiaducich účinkov, sú uvedené v časti 4.3.

Všetky interakčné štúdie, pokiaľ nie je uvedené inak, sa vykonali s mäkkými kapsulami Kaletry, pričom dochádza k približne o 20 % nižšej expozícii lopinaviru ako u 200/50 mg tabliet.

Známe a teoreticky možné interakcie s vybranými antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke.

Tabuľka interakcií

Interakcie medzi Kaletrou a súbežne podávanými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke (zvýšenie je označené ako “↑”, zníženie ako “↓”, bez zmeny sa označuje ako “↔”, raz denne ako “QD”, dvakrát denne ako “BID” a trikrát denne ako “TID”).

Ak nie je uvedené inak, v nižšie popísaných skúšaniach bolo použité odporúčané dávkovanie lopinaviru/ritonaviru (t.j. 400/100 mg dvakrát denne).

Súbežne podávané

Účinky na hladiny lieku

Klinické odporúčanie týkajúce

lieky podľa

 

sa súbežného podávania

terapeutických oblastí

Geometrický priemer zmien

s Kaletrou

 

(%) AUC, Cmax, Cmin

 

 

Mechanizmus interakcie

 

Antiretrovírusové látky

 

 

Inhibítory nukleozidovej/nukleotidovej reverznej transkriptázy (NRTI)

Stavudín, lamivudín

Lopinavir: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

Abakavir, zidovudín

Abakavir, zidovudín:

Klinický význam znížených

 

koncentrácie sa môžu znížiť kvôli

koncentrácií abakaviru

 

Kaletrou zvýšenej glukuronidácii.

a zidovudínu nie je známy.

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Úprava dávky nie je potrebná.

 

AUC: ↑ 32 %

Vyššie koncentrácie tenofoviru

 

Cmax: ↔

môžu zosilniť nežiaduce účinky

 

Cmin: ↑ 51 %

spojené s tenofovirom vrátane

 

Lopinavir: ↔

obličkových porúch.

 

 

Inhibítory nenukleozidovej reverznej transkriptázy (NNRTI)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Pri súbežnom podávaní

 

AUC: ↓ 20 %

s efavirenzom sa má dávkovanie

 

Cmax: ↓ 13 %

tabliet Kaletry zvýšiť na

 

Cmin: ↓ 42 %

500/125 mg dvakrát denne.

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔

 

 

(v porovnaní s dávkou

 

(Lopinavir/ritonavir

400/100 mg BID podávanou

 

500/125 mg BID)

samostatne)

 

 

 

 

Nevirapín, 200 mg BID

Lopinavir:

Pri súbežnom podávaní

 

AUC: ↓ 27 %

s nevirapínom sa má dávkovanie

 

Cmax: ↓ 19 %

tabliet Kaletry zvýšiť na

 

Cmin: ↓ 51 %

500/125 mg dvakrát denne.

Etravirín

Etravirín:

Úprava dávky nie je potrebná.

 

AUC: ↓ 35 %

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45 %

 

tableta 400/100 mg

Cmax: ↓ 30 %

 

BID)

Lopinavir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20 %

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirín

Rilpivirín:

Súbežné používanie Kaletry

 

AUC: ↑ 52 %

s rilpivirínom spôsobuje zvýšenie

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74 %

plazmatických koncentrácií

kapsula 400/100 mg

Cmax: ↑29 %

rilpivirínu, ale úprava dávky nie je

BID)

Lopinavir:

potrebná.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

(inhibícia enzýmov CYP3A)

 

Antagonista HIV CCR5

 

 

Maravirok

Maravirok:

Pri súbežnom podávaní

 

AUC: ↑ 295 %

s Kaletrou 400/100 mg dvakrát

 

Cmax: ↑ 97 %

denne sa má dávka maraviroku

 

Spôsobené inhibíciou CYP3A

znížiť na 150 mg dvakrát denne.

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Inhibítor integrázy

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Úprava dávky nie je potrebná.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Súbežné podávanie s inými inhibítormi HIV proteázy (PI)

Na základe aktuálnych liečebných smerníc sa duálna liečba inhibítormi proteáz vo všeobecnosti neodporúča.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Súbežné podávanie zvýšených

ritonavir (700/100 mg

koncentrácie amprenaviru sa

dávok fosamprenaviru (1400 mg

BID)

signifikantne znižujú.

BID) s lopinavirom/ritonavirom

 

 

(533/133 mg BID) pacientom,

(Lopinavir/ritonavir

 

ktorí už boli liečení inhibítorom

400/100 mg BID)

 

proteázy, malo pri tomto

 

 

kombinovanom režime

alebo

 

v porovnaní so štandardnými

 

 

dávkami

Fosamprenavir

 

fosamprenaviru/ritonaviru za

(1400 mg BID)

 

následok vyšší výskyt

 

 

gastrointestinálnych nežiaducich

(Lopinavir/ritonavir

 

účinkov a zvýšenie

533/133 mg BID)

 

triacylglycerolov bez zvýšenia

 

 

virologickej účinnosti. Preto sa

 

 

súbežné podávanie týchto liekov

 

 

neodporúča.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Vhodné dávky pre túto

 

AUC: ↔

kombináciu, s ohľadom na

 

Cmin: ↑ 3,5-násobne

účinnosť a bezpečnosť, neboli

 

Cmax: ↓

stanovené.

 

(v porovnaní so samotným

 

 

indinavirom 800 mg TID)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(na základe predchádzajúcich

 

 

porovnaní)

 

Sachinavir

Sachinavir: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

1000 mg BID

 

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Súbežné podávanie týchto liekov

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55 %

sa neodporúča.

 

Cmin: ↓ 70 %

 

 

Cmax: ↓ 47 %

 

Antacidá

 

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidín (150 mg

Ranitidín: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

jednorazová dávka)

 

 

Antagonisty alfa1 adrenoreceptoru

 

Alfuzosín

Alfuzosín:

Súbežné podávanie Kaletry

 

kvôli inhibícii CYP3A

a alfuzosínu je kontraindikované

 

lopinavirom/ritonavirom sa

(pozri časť 4.3), pretože sa môže

 

predpokladajú zvýšené

zvýšiť toxicita súvisiaca

 

koncentrácie alfuzosínu.

s alfuzosínom vrátane

 

 

hypotenzie.

Analgetiká

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Pri súbežnom podávaní fentanylu

 

zvýšené riziko nežiaducich

s Kaletrou sa odporúča starostlivé

 

účinkov (respiračná depresia,

monitorovanie nežiaducich

 

sedácia) kvôli vyšším

účinkov (najmä respiračnej

 

plazmatickým koncentráciám

depresie, ale aj sedácie).

 

z dôvodu inhibície CYP3A4

 

 

Kaletrou.

 

Antianginózne lieky

 

 

Ranolazín

Kvôli inhibícii CYP3A

Súbežné podávanie Kaletry a

 

lopinavirom/ritonavirom sa

ranolazínu je kontraindikované

 

predpokladajú zvýšené

(pozri časť 4.3).

 

koncentrácie ranolazínu.

 

Antiarytmiká

 

 

Amiodarón,

Amiodarón, dronedarón:

Súbežné podávanie Kaletry

dronedarón

koncentrácie môžu byť zvýšené

a amiodarónu alebo dronedarónu

 

následkom inhibície CYP3A4

je kontraindikované (pozri časť

 

Kaletrou.

4.3) kvôli možnému zvýšenému

 

 

riziku arytmií alebo iných

 

 

závažných nežiaducich účinkov.

Digoxín

Digoxín:

V prípade súbežného podávania

 

plazmatické koncentrácie sa môžu

Kaletry a digoxínu je potrebná

 

zvýšiť z dôvodu inhibície

opatrnosť a pokiaľ je to možné,

 

P-glykoproteínu Kaletrou.

odporúča sa terapeutické

 

Zvýšená hladina digoxínu sa

monitorovanie koncentrácií

 

môže časom znížiť, pretože sa

digoxínu. Osobitná pozornosť je

 

vyvinie indukcia Pgp.

nutná pri predpisovaní Kaletry

 

 

pacientom užívajúcim digoxín,

 

 

pretože je možné očakávať, že

 

 

akútny inhibičný účinok

 

 

ritonaviru na Pgp výrazne zvýši

 

 

hladiny digoxínu. Predpokladá sa,

 

 

že začatie liečby digoxínom

 

 

u pacientov, ktorí už užívajú

 

 

Kaletru, má za následok nižší

 

 

vzostup koncentrácií digoxínu.

Bepridil, systémovo

Bepridil, systémovo podaný

Je nutná zvýšená opatrnosť

 

 

podaný lidokaín

lidokaín a chinidín:

a odporúča sa monitorovanie

a chinidín

pri súbežnom podávaní s Kaletrou

terapeutických koncentrácií, ak je

 

môžu byť ich koncentrácie

to možné.

 

zvýšené.

 

Antibiotiká

 

 

Klaritromycín

Klaritromycín:

U pacientov s poruchou funkcie

 

mierne zvýšenie AUC

obličiek (CrCL < 30 ml/min) sa

 

klaritromycínu sa očakáva na

má zvážiť zníženie dávky

 

základe inhibície CYP3A

klaritromycínu (pozri časť 4.4).

 

Kaletrou.

Pri podávaní klaritromycínu s

 

 

Kaletrou pacientom s poruchou

 

 

funkcie pečene alebo obličiek je

 

 

potrebná zvýšená opatrnosť.

Cytostatiká

 

 

Afatinib

Afatinib:

Pri súbežnom podávaní afatinibu

 

AUC: ↑

a Kaletry je potrebná zvýšená

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

opatrnosť. Pozri súhrn

dvakrát denne)

 

charakteristických vlastností pre

 

Rozsah zvýšenia závisí od

afatinib kvôli odporúčaniam na

 

načasovania podávania ritonaviru.

úpravu dávkovania. Monitorujte

 

 

nežiaduce účinky súvisiace

 

Z dôvodu inhibície BCRP

s podávaním afatinibu.

 

(proteín rezistencie rakoviny

 

 

prsníka/ABCG2) a akútnej

 

 

inhibície P-gp Kaletrou.

 

Ceritinib

Sérové koncentrácie môžu byť

Pri súbežnom podávaní ceritinibu

 

zvýšené z dôvodu inhibície

s Kaletrou je nutná zvýšená

 

CYP3A a P-gp Kaletrou.

opatrnosť. Odporúčania týkajúce

 

 

sa úpravy dávkovania pozri

 

 

v súhrne charakteristických

 

 

vlastností pre ceritinib.

 

 

Monitorujte nežiaduce účinky

 

 

súvisiace s podávaním ceritinibu.

Väčšina inhibítorov

Väčšina inhibítorov

Starostlivé monitorovanie

tyrozínkinázy, ako sú

tyrozínkinázy, ako sú dasatinib

tolerancie týchto cytostatík.

dasatinib a nilotinib,

a nilotinib a tiež vinkristín

 

vinkristín, vinblastín

a vinblastín:

 

 

riziko zvýšenia výskytu

 

 

nežiaducich účinkov kvôli vyšším

 

 

sérovým koncentráciám z dôvodu

 

 

inhibície CYP3A4 Kaletrou.

 

Antikoagulanciá

 

 

Warfarín

Warfarín:

Odporúča sa monitorovanie INR

 

pri súbežnom podávaní s Kaletrou

(international normalised ratio).

 

môžu byť koncentrácie

 

 

ovplyvnené na základe indukcie

 

 

CYP2C9.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Súčasné podávanie rivaroxabanu

 

AUC: ↑ 153 %

a Kaletry môže zvýšiť vystavenie

(Ritonavir 600 mg

Cmax: ↑ 55 %

rivaroxabanu, čo môže zvýšiť

dvakrát denne)

Spôsobené inhibíciou CYP3A

riziko krvácania. Použitie

 

a P-gp lopinavirom/ritonavirom.

rivaroxabanu sa neodporúča

 

 

u pacientov, ktorí súbežne užívajú

 

 

Kaletru (pozri časť 4.4).

Vorapaxar

Sérové koncentrácie môžu byť

Súbežné podávanie vorapaxaru

 

 

 

zvýšené v dôsledku inhibície

s Kaletrou sa neodporúča (pozri

 

CYP3A Kaletrou.

časť 4.4 a súhrn

 

 

charakteristických vlastností pre

 

 

vorapaxar).

Antikonvulzíva

 

 

Fenytoín

Fenytoín:

Pri súbežnom užívaní fenytoínu

 

rovnovážne koncentrácie boli

a Kaletry je potrebná zvýšená

 

mierne znížené z dôvodu indukcie

opatrnosť.

 

CYP2C9 a CYP2C19 Kaletrou.

Keď sa fenytoín podáva spolu

 

 

 

Lopinavir:

s lopinavirom/ritonavirom, majú

 

koncentrácie sú znížené z dôvodu

sa monitorovať jeho hladiny.

 

indukcie CYP3A fenytoínom.

Pri súbežnom podávaní

 

 

 

 

s fenytoínom možno uvažovať

 

 

o zvýšení dávky Kaletry. Úprava

 

 

dávky nebola hodnotená

 

 

v klinickej praxi.

 

 

V kombinácii s fenytoínom sa

 

 

Kaletra nesmie podávať 1x denne.

Karbamazepín

Karbamazepín:

Pri podávaní karbamazepínu

a fenobarbital

sérové koncentrácie sa môžu

alebo fenobarbitalu s Kaletrou je

 

zvýšiť na základe inhibície

potrebná zvýšená opatrnosť.

 

CYP3A Kaletrou.

Keď sa karbamazepín

 

 

 

Lopinavir:

a fenobarbital podáva spolu

 

koncentrácie sa môžu znížiť na

s lopinavirom/ritonavirom, majú

 

základe indukcie CYP3A

sa monitorovať ich hladiny.

 

karbamazepínom

Pri súbežnom podávaní

 

a fenobarbitalom.

s karbamazepínom alebo

 

 

fenobarbitalom treba zvážiť

 

 

zvýšenie dávky Kaletry. Úprava

 

 

dávky nebola hodnotená

 

 

v klinickej praxi.

 

 

V kombinácii s karbamazepínom

 

 

a fenobarbitalom sa Kaletra

 

 

nesmie podávať 1x denne.

Lamotrigín a valproát

Lamotrigín:

Keď sa Kaletra a kyselina

 

AUC: ↓ 50 %

valproová alebo valproát

 

Cmax: ↓ 46 %

podávajú súbežne, je potrebné

 

Cmin: ↓ 56 %

pacientov starostlivo monitorovať

 

Spôsobené indukciou lamotrigínu

na znížený účinok VPA.

 

Pacienti, ktorí začínajú alebo

 

glukuronidáciou.

 

Valproát: ↓

ukončujú liečbu Kaletrou počas

 

súbežného užívania udržiavacej

 

 

dávky lamotrigínu:

 

 

Môže byť potrebené zvýšiť dávku

 

 

lamotrigínu, keď sa pridáva

 

 

Kaletra, alebo znižiť, keď sa

 

 

ukončuje liečba Kaletrou, a preto

 

 

sa má monitorovať plazmatický

 

 

lamotrigín, najmä pred a počas

 

 

2 týždňov po začatí alebo

 

 

zastavení liečby Kaletrou, aby sa

 

 

 

 

zistilo, či je potrebná úprava

 

 

dávky lamotrigínu.

 

 

Pacienti, ktorí užívajú v súčasnej

 

 

dobe Kaletru a začínajú liečbu

 

 

lamotrigínom:

 

 

Nie je potrebná žiadna úprava

 

 

dávky odporúčaného zvyšovania

 

 

dávky lamotrigínu.

Antidepresíva a anxiolytiká

 

 

 

 

Trazodón jednorazová

Trazodón:

Nie je známe, či kombinácia

dávka

AUC: ↑ 2,4-násobne

lopinaviru/ritonaviru spôsobuje

 

 

podobné zvýšenie expozície

(Ritonavir, 200 mg

Pri súbežnom podaní trazodónu

trazodónu. Kombinácia sa má

BID)

a ritonaviru sa zaznamenali

používať s opatrnosťou a má sa

 

nežiaduce účinky ako nauzea,

zvážiť nižšia dávka trazodónu.

 

závrat, hypotenzia a synkopa.

 

Antimykotiká

 

 

Ketokonazol

Ketokonazol, itrakonazol:

Neodporúča sa podávať vysoké

a itrakonazol

sérové koncentrácie sa môžu

dávky ketokonazolu

 

zvýšiť na základe inhibície

a itrakonazolu (> 200 mg/deň).

 

CYP3A Kaletrou.

 

Vorikonazol

Vorikonazol:

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému

 

koncentrácie sa môžu znížiť.

užívaniu vorikonazolu spolu

 

 

s ritonavirom obsiahnutým

 

 

v Kaletre v nízkych dávkách

 

 

(100 mg BID), pokiaľ

 

 

zhodnotenie pomeru

 

 

prínosu/rizika pre pacienta

 

 

neodôvodní použitie

 

 

vorikonazolu.

Liečivá proti dne

 

 

Kolchicín jednorazová

Kolchicín:

Súbežné podávanie Kaletry

dávka

AUC: ↑ 3-násobne

s kolchicínom pacientom

(Ritonavir 200 mg 2x

Cmax: ↑ 1,8-násobne

s poruchou funkcie obličiek

Z dôvodu inhibície P-gp a/alebo

a/alebo pečene je

denne )

CYP3A4 ritonavirom.

kontraindikované kvôli možnému

 

 

zvýšeniu závažných a/alebo život

 

 

ohrozujúcich reakcií súvisiacich

 

 

s kolchicínom, ako je

 

 

neuromuskulárna toxicita

 

 

(vrátane rabdomyolýzy) (pozri

 

 

časti 4.3 a 4.4). Zníženie dávky

 

 

kolchicínu alebo prerušenie

 

 

liečby kolchicínom sa odporúča

 

 

u pacientov s normálnou

 

 

funkciou obličiek alebo pečene,

 

 

ak je nutná liečba Kaletrou. Pozri

 

 

súhrn charakteristických

 

 

vlastností pre kolchicín.

Antiinfektíva

Kyselina fusidová

Kyselina fusidová:

Súbežné podávanie Kaletry

 

môžu sa zvýšiť koncentrácie

s kyselinou fusidovou je

 

v dôsledku inhibície CYP3A

kontraindikované pri

 

lopinavirom/ritonavirom.

dermatologických indikáciách

 

 

kvôli zvýšenému riziku

 

 

nežiaducich účinkov súvisiacich

 

 

s kyselinou fusidovou, najmä

 

 

rabdomyolýzy (pozri časť 4.3).

 

 

Pri použití v liečbe

 

 

osteoartikulárnych infekcií, kde

 

 

sa súbežnému podávaniu nedá

 

 

vyhnúť, sa dôrazne odporúča

 

 

starostlivé monitorovanie

 

 

nežiaducich účinkov týkajúcich

 

 

sa svalov.

Antimykobakteriálne lieky

 

 

Bedachilín

Bedachilín:

Vzhľadom na riziko nežiaducich

(jednorazová dávka)

AUC: ↑ 22 %

účinkov súvisiacich

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

s bedachilínom je potrebné

 

vyhnúť sa kombinácii

400 mg/100 mg

Výraznejší vplyv na plazmatické

bedachilínu

2x denne, opakovaná

expozície bedachilínu sa môže

a lopinaviru/ritonaviru. Ak prínos

dávka)

pozorovať pri dlhšom súbežnom

prevažuje nad rizikami, súbežné

 

podávaní

podávanie bedachilínu

 

s lopinavirom/ritonavirom.

s lopinavirom/ritonavirom je

 

 

nutné vykonávať s opatrnosťou.

 

Inhibícia CYP3A4

Odporúča sa častejšie

 

pravdepodobne spôsobená

monitorovanie EKG

 

lopinavirom/ritonavirom.

a transamináz (pozri časť 4.4

 

 

a SPC bedachilínu).

 

 

 

Delamanid (100 mg 2x

Delamanid:

Vzhľadom na riziko predĺženia

denne)

AUC: ↑ 22 %

intervalu QTc spojené s DM-

 

 

6705, ak sa považuje za

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (aktívny metabolit

nevyhnutné súbežné podávanie

400/100 mg 2x denne)

delamanidu):

delamanidu

 

AUC: ↑ 30 %

s lopinavirom/ritonavirom,

 

 

odporúča sa veľmi veľmi časté

 

Výraznejší vplyv na expozície

sledovanie EKG počas celého

 

DM-6705 sa môže pozorovať pri

priebehu liečby delamanidom

 

dlhšom súbežnom podávaní

(pozri časť 4.4 a súhrn

 

s lopinavirom/ritonavirom.

charakteristických vlastností

 

 

lieku pre delamanid).

Rifabutín, 150 mg QD

Rifabutín (materské liečivo

Pri súbežnom podávaní

 

a aktívny 25-O-desacetylový

s Kaletrou je odporúčaná dávka

 

metabolit):

rifabutínu 150 mg 3-krát

 

AUC: ↑ 5,7-násobne

týždenne v určených dňoch (napr.

 

Cmax: ↑ 3,5-násobne

pondelok - streda - piatok).

 

 

Starostlivé monitorovanie

 

 

s rifabutínom súvisiacich

 

 

nežiaducich účinkov vrátane

 

 

neutropénie a uveitídy sa

 

 

vyžaduje kvôli očakávanému

 

 

zvýšeniu expozície rifabutínu.

 

 

Ďalšia redukcia dávky rifabutínu

 

 

na 150 mg 2-krát týždenne

 

 

v určených dňoch sa odporúča

 

 

u pacientov, ktorí netolerovali

 

 

dávku 150 mg 3-krát týždenne.

 

 

Treba brať do úvahy, že

 

 

dávkovanie 150 mg 2-krát denne

 

 

nemusí poskytovať optimálnu

 

 

expozíciu rifabutínu, čo môže

 

 

viesť k riziku vzniku rezistencie

 

 

na rifamycín a k zlyhaniu liečby.

 

 

Dávku Kaletry nie je potrebné

 

 

upravovať.

Rifampicín

Lopinavir:

Súbežné podávanie Kaletry

 

môže sa pozorovať výrazné

s rifampicínom sa neodporúča.

 

zníženie koncentrácií lopinaviru

Rifampicín podávaný spolu

 

z dôvodu indukcie CYP3A

s Kaletrou zapríčiňuje veľké

 

rifampicínom.

zníženie koncentrácií lopinaviru,

 

 

čo môže významne znížiť

 

 

terapeutický účinok lopinaviru.

 

 

Úprava dávky Kaletry na

 

 

400 mg/400 mg (t.j. Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg)

 

 

dvakrát denne umožnila

 

 

vykompezovať indukčný účinok

 

 

rifampicínu na CYP 3A4. Takáto

 

 

úprava dávky však môže byť

 

 

spojená so vzostupmi hladín

 

 

ALT/AST a so zvýšením

 

 

gastrointestinálnych porúch.

 

 

Z tohto dôvodu sa takému

 

 

súbežnému podaniu treba

 

 

vyhnúť, pokiaľ nie je striktne

 

 

potrebné. Ak je súbežné podanie

 

 

nevyhnutné, dávka Kaletry

 

 

zvýšená na 400 mg/400 mg

 

 

dvakrát denne môže byť

 

 

podávaná s rifampicínom pri

 

 

pozornom monitorovaní

 

 

bezpečnosti a terapeutického

 

 

účinku. Dávka Kaletry sa má

 

 

titrovať nahor len potom, keď sa

 

 

začal podávať rifampicín (pozri

 

 

časť 4.4).

 

 

Antipsychotiká

Lurasidón

Kvôli inhibícii CYP3A

Súbežné podávanie

 

lopinavirom/ritonavirom sa

s lurasidónom je

 

predpokladajú zvýšené

kontraindikované (pozri časť

 

koncentrácie lurasidónu.

4.3).

Kvetiapín

Kvôli inhibícii CYP3A

Súbežné podávanie Kaletry

 

lopinavirom/ritonavirom sa

a kvetiapínu je kontraindikované,

 

predpokladajú zvýšené

pretože môže zvyšovať toxicitu

 

koncentrácie kvetiapínu.

kvetiapínu.

Benzodiazepíny

 

 

Midazolam

Perorálny midazolam:

Kaletra sa nesmie podávať

 

AUC: ↑ 13-násobne

súbežne s perorálnym

 

Parenterálny midazolam:

midazolamom (pozri časť 4.3),

 

AUC: ↑ 4-násobne

zatiaľ čo pri súbežnom podávaní

 

Z dôvodu inhibície CYP3A

Kaletry a parenterálneho

 

Kaletrou.

midazolamu je potrebná

 

 

obozretnosť. Ak je Kaletra

 

 

podávaná spolu s parenterálnym

 

 

midazolamom, má sa podávať na

 

 

jednotke intenzívnej starostlivosti

 

 

(JIS) alebo v podobnom

 

 

zariadení, kde je pre prípad

 

 

respiračnej depresie a/alebo

 

 

predĺženej sedácie zabezpečené

 

 

podrobné klinické monitorovanie

 

 

a primeraný lekársky manažment.

 

 

Má sa zvážiť úprava dávkovania

 

 

midazolamu, najmä ak sa podáva

 

 

viac dávok midazolamu.

Agonisty beta2 adrenoreceptoru (s dlhodobým účinkom)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Kombinácia môže mať za

 

predpokladá sa zvýšenie

následok zvýšené riziko

 

koncentrácií kvôli inhibícii

nežiaducich účinkov na srdce

 

CYP3A lopinavirom/ritonavirom.

a cievy súvisiacich so

 

 

salmeterolom vrátane predĺženia

 

 

QT intervalu, palpitácií

 

 

a sinusovej tachykardie. Preto sa

 

 

súbežné podávanie Kaletry

 

 

a salmeterolu neodporúča (pozri

 

 

časť 4.4).

Blokátory kalciového kanála

 

Felodipín, nifedipín,

Felodipín, nifedipín, nikardipín:

Pri súbežnom podávaní týchto

nikardipín

koncentrácie sa môžu zvýšiť na

liekov s Kaletrou sa odporúča

 

základe inhibície CYP3A

klinické monitorovanie

 

Kaletrou.

terapeutických a nežiaducich

 

 

účinkov.

Kortikosteroidy

 

 

Dexametazón

Koncentrácie sa môžu znížiť na

Pri súbežnom podávaní týchto

 

základe indukcie CYP3A

liekov s Kaletrou sa odporúča

 

dexametazónom.

klinické monitorovanie

 

 

antivírusovej účinnosti.

Inhalačný, injekčný

Flutikazónpropionát, 50 g

Väčšie účinky sa dajú očakávať,

alebo intranazálny

intranazálne 4-krát denne:

ak je flutikazónpropionát

flutikazónpropionát,

plazmatické koncentrácie ↑

inhalovaný. Systémové účinky

 

 

budezonid, triamcinolón

hladiny kortizolu ↓ 86 %

kortikosteroidov vrátane

 

 

Cushingovho syndrómu

 

 

a supresie nadobličiek, boli

 

 

hlásené u pacientov, ktorí užívali

 

 

ritonavir a ktorým sa inhalačne

 

 

alebo intranazálne podával

 

 

flutikazónpropionát; tieto účinky

 

 

sa môžu vyskytnúť aj pri iných

 

 

kortikosteroidoch, ktoré sú

 

 

metabolizované P450 3A, napr.

 

 

budezonid a triamcinolón.

 

 

V dôsledku toho sa neodporúča

 

 

súbežné podávanie Kaletry

 

 

a týchto glukokortikoidov, pokiaľ

 

 

potenciálny prínos liečby

 

 

neprevýši riziko systémových

 

 

účinkov kortikosteroidov (pozri

 

 

časť 4.4). Je potrebné zvážiť

 

 

zníženie dávky glukokortikoidu

 

 

s dôkladným monitorovaním

 

 

lokálnych a systémových účinkov

 

 

alebo prejsť na glukokortikoid,

 

 

ktorý nie je substrátom pre

 

 

CYP3A4 (napr. beklometazón).

 

 

Navyše, v prípade vysadzovania

 

 

glukokortikoidov sa môže počas

 

 

dlhšej doby postupne znižovať

 

 

dávka.

Inhibítory fosfodiesterázy (PDE5)

 

Avanafil

Avanafil:

Podávanie avanafilu s Kaletrou je

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13-násobne kvôli

kontraindikované (pozri časť 4.3).

 

inhibícii CYP3A4

 

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Tadalafil

Tadalafil:

V liečbe pulmonálnej artériovej

 

AUC: ↑ 2-násobne

hypertenzie: súbežné podávanie

 

kvôli inhibícii CYP3A4

Kaletry so sildenafilom je

 

lopinavirom/ritonavirom.

kontraindikované (pozri časť 4.3).

 

 

Súbežné podávanie s tadalafilom

Sildenafil

Sildenafil:

sa neodporúča.

 

AUC: ↑ 11-násobne

V liečbe erektilnej dysfunkcie:

 

kvôli inhibícii CYP3A

Predpisovanie sildenafilu alebo

 

lopinavirom/ritonavirom.

tadalafilu pacientom, ktorí

 

 

užívajú Kaletru si vyžaduje

 

 

zvýšenú opatrnosť a starostlivé

 

 

sledovanie nežiaducich účinkov

 

 

vrátane hypotenzie, synkopy,

 

 

porúch videnia a pretrvávajúcej

 

 

erekcie (pozri časť 4.4).

 

 

Pri súbežnom podávaní

 

 

S Kaletrou nesmie byť dávka

 

 

sildenafilu vyššia ako 25 mg

 

 

v priebehu každých 48 hodín

 

 

a dávka tadalafilu nesmie

 

 

presiahnuť 10 mg počas každých

 

 

72 hodín.

 

 

Vardenafil

Vardenafil:

Užívanie vardenafilu s Kaletrou

 

AUC: ↑ 49-násobne

je kontraindikované (pozri časť

 

kvôli inhibícii CYP3A Kaletrou

4.3).

Inhibítory HCV proteázy

 

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Neodporúča sa súbežné

trikrát denne

AUC: ↓ 45 %

podávanie Kaletry a bocepreviru.

 

Cmax: ↓ 50 %

 

 

Cmin: ↓ 57 %

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34 %

 

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

Cmin: ↓ 43 %

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Neodporúča sa súbežné

denne (ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7,2-násobne

podávanie Kaletry a simepreviru.

BID)

Cmax: ↑ 4,7-násobne

 

 

Cmin: ↑ 14,4-násobne

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

Neodporúča sa súbežné

trikrát denne

AUC: ↓ 54 %

podávanie Kaletry a telapreviru.

 

Cmax: ↓ 53 %

 

 

Cmin: ↓ 52 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Rastlinné prípravky

 

 

Ľubovník bodkovaný

Lopinavir:

Rastlinné prípravky obsahujúce

(Hypericum perforatum)

koncentrácie sa môžu znížiť

ľubovník bodkovaný sa nesmú

 

z dôvodu indukcie CYP3A

kombinovať s lopinavirom

 

rastlinným prípravkom

a ritonavirom. Ak pacient už

 

ľubovníkom bodkovaným.

užíva ľubovník bodkovaný, treba

 

 

ukončiť jeho užívanie a ak je to

 

 

možné, zistiť hladinu vírusu.

 

 

Hladiny lopinaviru a ritonaviru sa

 

 

po ukončení užívania ľubovníka

 

 

bodkovaného môžu zvýšiť. Môže

 

 

byť potrebné upraviť dávku

 

 

Kaletry. Účinok indukcie

 

 

pretrváva minimálne 2 týždne

 

 

od ukončenia podávania

 

 

ľubovníka bodkovaného (pozri

 

 

časť 4.3). Bezpečné podávanie

 

 

Kaletry sa preto môže začať

 

 

2 týždne po ukončení liečby

 

 

ľubovníkom bodkovaným.

Imunosupresíva

 

 

Cyklosporín, sirolimus

Cyklosporín, sirolimus

Odporúča sa častejšie

(rapamycín)

(rapamycín) a takrolimus:

monitorovanie terapeutických

a takrolimus

koncentrácie sa môžu zvýšiť na

koncentrácií, až kým nedôjde

 

základe inhibície CYP3A

k stabilizácii plazmatických

 

Kaletrou.

hladín týchto liekov.

Hypolipidemiká

 

 

Lovastatín a simvastatín

Lovastatín, simvastatín:

Pretože zvýšené koncentrácie

 

výrazné zvýšenie plazmatických

inhibítorov HMG-CoA reduktázy

 

koncentrácií z dôvodu inhibície

môžu spôsobovať myopatiu

 

CYP3A Kaletrou.

vrátane rabdomyolýzy,

 

 

kombinácia týchto liekov

 

 

 

 

s Kaletrou je kontraindikovaná

 

 

(pozri časť 4.3).

Atorvastatín

Atorvastatín:

Kombinácia Kaletry

 

AUC: ↑ 5,9-násobne

s atorvastatínom sa neodporúča.

 

Cmax: ↑ 4,7-násobne

Ak je užívanie atorvastatínu

 

Z dôvodu inhibície CYP3A

nevyhnutné, má sa podávať

 

Kaletrou.

v najnižších možných dávkach za

 

 

starostlivého monitorovania

 

 

bezpečnosti (pozri časť 4.4).

Rosuvastatín, 20 mg QD

Rosuvastatín:

Pri súbežnom podávaní Kaletry

 

AUC: ↑ 2-násobne

s rosuvastatínom je potrebná

 

Cmax: ↑ 5-násobne

opatrnosť a má sa zvážiť zníženie

 

Rosuvastatín sa len slabo

dávky (pozri časť 4.4).

 

metabolizuje CYP3A4, napriek

 

 

tomu však bolo pozorované

 

 

zvýšenie jeho plazmatickej

 

 

koncentrácie. Mechanizmus tejto

 

 

interakcie môže vyplývať

 

 

z inhibície transportných

 

 

proteínov.

 

Fluvastatín alebo

Fluvastatín, pravastatín:

Ak je indikovaná liečba

pravastatín

neočakáva sa žiadna klinicky

inhibítormi HMG-CoA

 

relevantná interakcia.

reduktázy, odporúča sa fluvastatín

 

Pravastatín sa nemetabolizuje

alebo pravastatín.

 

CYP450.

 

 

Fluvastatín sa čiastočne

 

 

metabolizuje CYP2C9.

 

Opiáty

 

 

Buprenorfín, 16 mg QD

Buprenorfín: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

Metadón

Metadón: ↓

Odporúča sa monitorovanie

 

 

plazmatických koncentrácií

 

 

metadónu.

Perorálne kontraceptíva

 

 

Etinylestradiol

Etinylestradiol: ↓

V prípade súbežného podávania

 

 

Kaletry s kontraceptívami

 

 

obsahujúcimi etinylestradiol

 

 

(akýkoľvek typ kontraceptív,

 

 

napr. perorálne alebo náplasť) sa

 

 

majú použiť ďalšie metódy

 

 

antikoncepcie.

Lieky na pomoc pri odvykaní od fajčenia

 

Bupropión

Bupropión a jeho aktívny

Ak je súbežné podávanie

 

metabolit hydroxybupropión:

lopinaviru/ritonaviru

 

AUC a Cmax ↓ ~50 %

s bupropiónom nevyhnutné, má

 

 

sa podávať za podrobného

 

Tento účinok môže byť

klinického monitorovania

 

spôsobený indukciou

účinnosti bupropiónu a, napriek

 

metabolizmu bupropiónu.

pozorovanej indukcii, bez

 

 

prekročenia odporúčaného

 

 

dávkovania.

Vazodilatanciá

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Podávanie Kaletry

 

plazmatické koncentrácie

s bosentanom si vyžaduje

 

lopinaviru/ritonaviru sa môžu

opatrnosť.

 

znížiť z dôvodu indukcie

Ak sa Kaletra podáva súbežne

 

CYP3A4 bosentanom.

s bosentanom, má sa monitorovať

 

 

liečba HIV a pacienti majú byť

 

Bosentan:

starostlivo sledovaní na toxicitu

 

AUC: ↑ 5- násobne

bosentanu, najmä v priebehu 1.

 

Cmax: ↑ 6-násobne

týždňa súbežného podávania.

 

Na začiatku, bosentan Cmin:

 

 

↑ približne 48-násobne

 

 

Z dôvodu inhibície CYP3A4

 

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Riociguát

Sérové koncentrácie môžu byť

Súčasné podávanie riociguátu a

 

zvýšené v dôsledku inhibície

Kaletry sa neodporúča (pozri časť

 

CYP3A a P-gp Kaletrou.

4.4 a súhrn charakteristických

 

 

vlastností pre riociguát).

Iné lieky

Na základe známych metabolických profilov sa neočakávajú klinicky signifikantné interakcie medzi Kaletrou a dapsonom, trimetoprimom/sulfametoxazolom, azitromycínom alebo flukonazolom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Pri rozhodovaní o podávaní antiretrovírusových látok na liečbu infekcie HIV tehotným ženám

a zároveň pri znížení rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca je všeobecne potrebné brať do

úvahy tak údaje pochádzajúce zo skúšaní na zvieratách, ako aj klinické skúsenosti z podávania tehotným ženám, a to za účelom charakterizovania bezpečnosti pre plod.

Lopinavir/ritonavir bol hodnotený u viac ako 3000 žien počas gravidity vrátane viac ako 1000 počas prvého trimestra.

V rámci postmarketingového sledovania prostredníctvom registra “Antiretroviral Pregnancy Registry“, zavedeného v januári 1989, nebolo hlásené zvýšené riziko vrodených chýb pri

sledovaní viac ako 1000 žien užívajúcich liek počas prvého trimestra gravidity. Prevalencia vrodených chýb po expozícii lopinaviru v ktoromkoľvek trimestri gravidity je porovnateľná s prevalenciou

u bežnej populácie. Nebol pozorovaný žiaden súbor príznakov vrodených chýb s možnou spoločnou etiológiou. Pri štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Na základe týchto údajov je riziko malformácií u ľudí nepravdepodobné. Lopinavir sa môže používať v gravidite, ak je klinicky potrebný.

Dojčenie

Štúdie na potkanoch ukázali, že lopinavir sa vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa toto liečivo vylučuje do materského mlieka u ľudí. Všeobecne sa odporúča, aby matky infikované HIV za žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu. Údaje o vplyve lopinaviru/ritonaviru na plodnosť u ľudí nie sú dostupné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby Kaletrou bola hlásená nauzea (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

a. Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť Kaletry bola sledovaná u viac ako 2600 pacientov v II.-IV. fáze klinických skúšok. Viac ako 700 z týchto pacientov užívalo dávku 800/200 mg (6 kapsúl alebo 4 tablety) raz denne. Okrem nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) bola Kaletra v niektorých štúdiách používaná v kombinácii s efavirenzom alebo nevirapínom.

Najčastejšími nežiaducimi udalosťami, súvisiacimi s liečbou Kaletrou, boli počas klinických skúšaní hnačka, nevoľnosť, vracanie, hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia. Riziko výskytu hnačky môže byť vyššie pri podávaní Kaletry raz denne. Hnačka, nevoľnosť a vracanie sa môžu objaviť na začiatku liečby, kým hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia sa môžu vyskytnúť neskôr. Liečbu si vyžadujúce nežiaduce udalosti viedli k predčasnému ukončeniu liečby u 7 % pacientov, zaradených do klinických skúšaní fázy II-IV.

Je dôležité uviesť, že boli hlásené prípady pankreatitídy u pacientov užívajúcich Kaletru vrátane tých, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia. Okrem toho bolo zriedkavo hlásené predĺženie PR intervalu počas terapie s Kaletrou (pozri časť 4.4).

b. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a postmarketingového sledovania u dospelých a pediatrických pacientov:

Nasledujúce udalosti boli identifikované ako nežiaduce reakcie. Frekvenčná skupina zahŕňa všetky hlásené nežiaduce udalosti strednej až ťažkej intenzity, bez ohľadu na individuálne posúdenie kauzality. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté

(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky s neznámou frekvenciou boli identifikované počas postmarketingových sledovaní.

Nežiaduce účinky v klinických štúdiách a postmarketingových sledovaniach u dospelých pacientov

Trieda orgánových systémov

Frekvencia

 

Nežiaduca reakcia

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Veľmi časté

 

Infekcie horných dýchacích ciest

 

Časté

 

Infekcie dolných dýchacích ciest, kožné

 

 

 

infekcie vrátane celulitídy, folikulitídy

 

 

 

a furunkulózy

Poruchy krvi a lymfatického

Časté

 

Anémia, leukopénia, neutropénia,

systému

 

 

lymfadenopatia

Poruchy imunitného systému

Časté

 

Hypersenzitivita vrátane urtikárie

 

 

 

a angioedému

 

Menej časté

 

Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm

 

 

 

Poruchy endokrinného systému

Menej časté

Hypogonadizmus

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté

Poruchy glykémie vrátane diabetes mellitus,

 

 

hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia,

 

 

pokles hmotnosti, znížená chuť do jedla

 

Menej časté

Zvýšenie hmotnosti, zvýšená chuť do jedla

Psychické poruchy

Časté

Anxieta

 

Menej časté

Abnormálne sny, znížené libido

Poruchy nervového systému

Časté

Bolesť hlavy (vrátane migrény), neuropatia

 

 

(vrátane periférnej neuropatie), závraty,

 

 

nespavosť

 

Menej časté

Cerebrovaskulárna príhoda, kŕče, poruchy

 

 

chuti, strata chuti, tras

Poruchy oka

Menej časté

Porucha zraku

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté

Tinitus, vertigo

Poruchy srdca a srdcovej

Menej časté

Ateroskleróza, ako je infarkt myokardu,

činnosti

 

atrioventrikulárna blokáda, nedostatočnosť

 

 

trojcípej chlopne

Poruchy ciev

Časté

Hypertenzia

 

Menej časté

Hlboká žilová trombóza

Poruchy gastrointestinálneho

Veľmi časté

Hnačka, nevoľnosť

traktu

Časté

Pankreatitída1, vracanie, gastroezofageálna

 

 

 

refluxná choroba, gastroenteritída a kolitída,

 

 

bolesť brucha (hornej aj dolnej časti),

 

 

abdominálna distenzia, dyspepsia, hemoroidy,

 

 

flatulencia

 

Menej časté

Gastrointestinálna hemorágia vrátane

 

 

gastrointestinálneho vredu, duodenitída,

 

 

gastritída a rektálna hemorágia, stomatitída

 

 

a ulcerácie v ústach, fekálna inkontinencia,

 

 

zápcha, sucho v ústach

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté

Hepatitída vrátane zvýšenia AST, ALT a

 

 

GMT

 

Menej časté

Steatóza pečene, hepatomegália, cholangitída,

 

 

hyperbilirubinémia

 

Neznáme

Žltačka

Poruchy kože a podkožného

Časté

Vyrážka vrátane makulopapulárnej vyrážky,

tkaniva

 

dermatitída/exantém vrátane ekzému

 

 

a seboroickej dermatitídy, nočné potenie,

 

 

svrbenie

 

Menej časté

Alopécia, kapilaritída, vaskulitída

 

Neznáme

Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný

 

 

erytém

Poruchy kostrovej a svalovej

Časté

Myalgia, muskuloskeletálna bolesť vrátane

sústavy a spojivového tkaniva

 

artralgie a bolesti chrbta, poruchy svalov, ako

 

 

sú slabosť a spazmy

 

Menej časté

Rabdomyolýza, osteonekróza

Poruchy obličiek a močových

Menej časté

Zníženie klírensu kreatinínu, nefritída,

ciest

 

hematúria

Poruchy reprodukčného

Časté

Erektilná dysfunkcia, poruchy menštruácie -

systému a prsníkov

 

amenorea, menorágia

Celkové poruchy a reakcie

Časté

Únava vrátane asténie

v mieste podania

 

 

1Pozri časť 4.4: Pankreatitída a Lipidy

c. Popis vybraných nežiaducich reakcií

Cushingov syndróm bol hlásený u pacientov, užívajúcich ritonavir a inhalačný alebo intranazálny flutikazónpropionát; môže sa tiež vyskytnúť pri užívaní iných kortikosteroidov, metabolizovaných pomocou P450 3A, napr. budezonidu (pozri časť 4.4 a 4.5).

Pri používaní inhibítorov proteáz, najmä v kombinácii s inhibítormi nukleozidovej reverznej transkriptázy, bolo hlásené zvýšenie kreatínfosfokinázy (CPK), myalgia, myozitída a zriedkavo rabdomyolýza.

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi

(pozri časť 4.4).

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii

(CART). Ich frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).

d. Pediatrická populácia

U 2-ročných a starších detí je bezpečnostný profil podobný ako u dospelých (pozri tabuľku v časti b).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V súčasnosti existujú len obmedzené skúsenosti s akútnym predávkovaním Kaletry u ľudí.

Nežiaduce klinické znaky, pozorované u psov boli salivácia, vracanie a hnačka/abnormálna stolica.

Znaky toxicity pozorované u myší, potkanov alebo psov zahŕňali zníženú aktivitu, ataxiu, emaciáciu, dehydratáciu a tremor.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní Kaletrou. Liečba predávkovania Kaletrou zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane monitorovania základných životných funkcií

a sledovania klinického stavu pacienta. Ak je to potrebné, je možné na odstránenie neabsorbovanej látky vyvolať vracanie alebo vykonať gastrickú laváž. Na odstránenie neabsorbovaného liečiva sa môže podať živočíšne uhlie. Vzhľadom na to, že Kaletra sa pevne viaže na bielkoviny, je málo pravdepodobné, že by sa dialýzou odstránilo signifikantné množstvo liečiva.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie, ATC kód: J05AR10

Mechanizmus účinku

Antivírusový účinok Kaletry je vyvolaný lopinavirom. Lopinavir je inhibítor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibícia HIV proteázy zabraňuje štiepeniu gag-pol polyproteínu, čo vedie k produkcii nezrelých, neinfekčných vírusov.

Účinky na elektrokardiogram

QTcF interval bol hodnotený 10 meraniami počas 12 hodín na 3. deň v randomizovanej, placebom

a liečivom (moxifloxacín 400 mg raz denne) kontrolovanej prekríženej štúdií u 39 zdravých dospelých jedincov. Maximálne priemerné (95 % horný limit spoľahlivosti) rozdiely QTcF v porovnaní

s placebom boli 3,6 (6,3) pri dávke 400/100 mg LPV/r dvakrát denne a 13,1 (15,8) pri dávke 800/200 mg dvakrát denne, ktorá je vyššia ako terapeutická dávka. Indukované predĺženie QRS intervalu zo 6 ms na 9,5 ms vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denne)

prispieva k predĺženiu QT. Tieto dva režimy mali na 3. deň za následok expozície, ktoré boli približne 1,5 a 3-násobne vyššie ako expozície v rovnovážnom stave pri odporúčaných dávkach LPV/r raz

denne alebo dvakrát denne. Žiadny jedinec nemal predĺženie QTcF o ≥ 60 ms oproti počiatočnému stavu alebo QTcF interval prevyšujúci potenciálne klinicky relevantnú prahovú hodnotu 500 ms.

U jedincov, ktorí dostávali lopinavir/ritonavir, bolo v tej istej štúdii na 3. deň pozorované aj mierne predĺženie PR intervalu. Priemerné zmeny oproti počiatočnému stavu PR intervalu boli v rozsahu od 11,6 ms do 24,4 ms v intervale 12 hodín po podaní dávky. Maximálny PR interval bol 286 ms

a nezistila sa žiadna srdcová blokáda II. alebo III. stupňa (pozri časť 4.4).

Antivírusová aktivita in vitro

Antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratórnym a klinickým HIV kmeňom bola vyhodnotená u akútne infikovaných lymfoblastických bunkových línií a lymfocytoch z periférnej krvi. V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti piatim rôznym laboratórnym kmeňom HIV-1 19 nM. V neprítomnosti a v prítomnosti 50 % ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti HIV-1IIIB v MT4 bunkách 17 nM a 102 nM. V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru 6,5 nM proti rôznym HIV-1 klinickým izolátom.

Rezistencia

In vitro selekcia rezistencie

V pokusoch in vitro boli selektované HIV-1 izoláty so zníženou citlivosťou na lopinavir. HIV-1 bol pasážovaný in vitro s lopinavirom samotným a s lopinavirom v kombinácii s ritonavirom v pomeroch koncentrácií, reprezentujúcich rozsah plazmatických pomerov koncentrácií pri terapii Kaletrou. Genotypová a fenotypová analýza vírusov, selektovaných pri tomto pasážovaní naznačuje, že prítomnosť ritonaviru v použitých pomeroch koncentrácií, neovplyvňuje merateľne selekciu vírusov, rezistentných na lopinavir. Celkovo, in vitro charakterizácia fenotypovej skríženej rezistencie medzi lopinavirom a inými inhibítormi proteáz nasvedčuje, že znížená citlivosť na lopinavir tesne korelovala

so zníženou citlivosťou na ritonavir a indinavir, ale nekorelovala tesne so zníženou citlivosťou na amprenavir, sachinavir a nelfinavir.

Analýza rezistencie u pacientov bez predchádzajúceho podávania ARV

V klinických skúšaniach s limitovaným množstvom analyzovaných izolátov nebola selekcia rezistencie na lopinavir pozorovaná u zatiaľ neliečených pacientov bez signifikantnej rezistencie na proteázový inhibítor na začiatku liečby. Detailný popis klinických skúšaní, pozri ďalej.

Analýza rezistencie u pacientov s predchádzajúcim podávaním inhibítora proteázy

Selekcia rezistencie na lopinavir u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba inhibítorom proteázy, sa skúmala analýzou pozdĺžnych izolátov u 19 subjektov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy v dvoch štúdiách fázy II a jednej štúdii fázy III, u ktorých došlo buď k neúplnej virologickej supresii alebo k obnovenej replikácii (rebound) vírusu po počiatočnej odpovedi na Kaletru a u ktorých sa prejavil nárast in vitro rezistencie medzi východiskovým stavom a obnovenou replikáciou (definované ako vznik nových mutácií alebo 2-násobná zmena vo fenotypovej citlivosti na lopinavir). Nárast rezistencie bol najčastejší u subjektov, ktorých východiskové izoláty mali niekoľko mutácií spojených s inhibítorom proteázy, ale < 40-násobne zníženú citlivosť na lopinavir na začiatku liečby. Najčastejšie vznikali mutácie V82A, I54V a M46I. Pozorovali sa tiež mutácie L33F, I50V a V32I v kombinácii s I47V/A. V porovnaní s izolátmi na začiatku liečby malo 19 izolátov 4,3-násobné zvýšenie IC50 (od 6,2- do 43-násobného, v porovnaní s divokým typom vírusu).

Genotypové koreláty zníženej fenotypovej citlivosti na lopinavir pri vírusoch, selektovaných inými inhibítormi proteáz. Bola hodnotená antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátom, získaným od pacientov, u ktorých zlyhala terapia s jedným alebo viacerými inhibítormi proteáz. Medzi týmito izolátmi boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir nasledovné mutácie HIV proteázy: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V a L90M. Medián EC50 lopinaviru proti izolátom s 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 mutáciami vo vyššie uvedených polohách aminokyselín bol 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0-krát vyšší ako EC50 proti divokému typu HIV. Všetkých 16 vírusov, ktoré vykazovali > 20-násobnú zmenu v citlivosti, mali mutácie v polohách 10, 54, 63 plus 82 a/alebo 84. Navyše obsahovali medián 3 mutácií aminokyselín v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. U pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy, ktorí dostávali Kaletru, sa okrem mutácií opísaných vyššie zaznamenali v izolátoch

s obnovenou replikáciou mutácie V32I a I47A so zníženou citlivosťou na lopinavira u pacientov liečených Kaletrou sa zaznamenali v izolátoch s obnovenou replikáciou mutácie I47A a L76V so zníženou citlivosťou na lopinavir.

Závery, týkajúce sa relevancie jednotlivých mutácií alebo mutačných vzorcov sa môžu pri získavaní dodatočných údajov ďalej meniť, pre analýzu výsledkov rezistenčných testov sa preto odporúča zoznámiť sa vždy so súčasnými interpretáciami.

Antivírusová aktivita Kaletry u pacientov, u ktorých zlyhala terapia inhibítorom proteázy

U 56 pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba s viacerými inhibítormi proteáz, sa študoval klinický význam zníženej in vitro citlivosti lopinaviru hodnotením virologickej odpovede na terapiu Kaletrou, s ohľadom na pôvodný vírusový genotyp a fenotyp. EC50 lopinaviru proti 56 pôvodným vírusovým izolátom bola 0,6 až 96-násobne vyššia ako EC50 proti divokému typu HIV. Po 48 týždňoch liečby

Kaletrou, efavirenzom a inhibítormi nukleozidovej reverznej transkriptázy sa pozoroval výskyt plazmatickej HIV RNA ≤ 400 kópií/ml u 93 % (25/27), 73 % (11/15) a 25 % (2/8) pacientov s < 10- násobným, 10 až 40-násobným a > 40-násobným znížením citlivosti na lopinavir oproti pôvodnému stavu. Okrem toho bola pozorovaná virologická odpoveď u 91 % (21/23), 71 % (15/21) a 33 % (2/6) pacientov s 0 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 mutáciami z vyššie uvedených mutácií v HIV proteáze, ktoré boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir. Keďže títo pacienti neboli predtým vystavení účinku Kaletry alebo efavirenzu, za časť z týchto odpovedí môže byť zodpovedná antivírusová aktivita efavirenzu, najmä u pacientov s vírusom vysoko rezistentným na lopinavir. Táto štúdia neobsahovala kontrolnú skupinu pacientov, ktorí neužívali Kaletru.

Skrížená rezistencia

Účinok iných inhibítorov proteázy proti izolátom, ktoré vyvolali nárast rezistencie na lopinavir po podávaní Kaletry u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy: Prítomnosť skríženej rezistencie na iné inhibítory proteázy sa analyzovala v 18 izolátoch s obnovenou replikáciou, ktoré preukázali rozvoj rezistencie na lopinavir počas 3 štúdií fázy II a jednej štúdie fázy III s Kaletrou

u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy. V porovnaní s divokým typom vírusu bolo priemerné zvýšenie IC50 lopinaviru v 18 východiskových izolátoch 6,9-násobné a 63-násobné v izolátoch s obnovenou replikáciou. Vo všeobecnosti sa izoláty s obnovenou replikáciou buď nezmenili (ak boli skrížene rezistentné na začiatku liečby) alebo vyvinuli významú skríženú

rezistenciu na indinavir, sachinavir a atazanavir. Zaznamenali sa mierne zníženia účinku amprenaviru s priemerným zvýšením IC50 od 3,7-násobného vo východiskových izolátoch do 8-násobného

v izolátoch s obnovenou replikáciou. V porovnaní s divokým typom vírusu mali izoláty s nezmenenou citlivosťou na tipranavir priemerné zvýšenie IC50 na začiatku 1,9-násobné a izoláty s obnovenou replikáciou 1,8–násobné. Dodatočné informácie o užívaní tipranaviru vrátane genotypových prediktorov odpovede pri liečbe infekcie HIV-1 rezistentnej na lopinavir, pozri súhrn charakteristických vlastností Aptivisu.

Klinické výsledky

Účinky Kaletry (v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami) na biologické markery (plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buniek) boli sledované v kontrolovaných štúdiách

Kaletry, trvajúcich 48 až 360 týždňov.

Použitie u dospelých

Pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie

Štúdia M98-863 bola randomizovaná, dvojito zaslepená skúška so 653 pacientmi bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, v ktorej sa porovnávala Kaletra (400/100 mg dvakrát denne) s nelfinavirom (750 mg trikrát denne) plus stavudín a lamivudín. Priemerná východisková hodnota počtu CD4+ T- buniek bola 259 buniek/mm3 (rozpätie: 2 až 949 buniek/mm3) a priemerná východisková hodnota plazmatickej HIV-1 RNA bola 4,9 log10 kópií/ml (rozpätie: 2,6 až 6,8 log10 kópií/ml).

Tabuľka 1

Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kópií/ml*

75 %

63 %

HIV RNA < 50 kópií/ml*†

67 %

52 %

Priemerný nárast počtu CD4+

 

 

T-buniek (bunky/mm3) oproti

východiskovej hodnote

 

 

* intent-to-treat analýza, kde sa pacienti s chýbajúcimi hodnotami považujú za pacientov s virologickým zlyhaním

† p < 0,001

Stotrinásť pacientov liečených nelfinavirom a 74 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom malo počas liečby v týždňoch 24 až 96 viac ako 400 kópií HIV RNA/ml. Z toho sa mohli použiť na testovanie rezistencie izoláty od 96-tich pacientov liečených nelfinavirom a 51 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom. Rezistencia na nelfinavir, definovaná ako prítomnosť D30N alebo L90M mutácií proteázy, bola pozorovaná u 41/96 (43 %) pacientov. Rezistencia na lopinavir, definovaná ako prítomnosť akejkoľvek primárnej mutácie alebo mutácie aktívneho miesta proteázy (pozri vyššie), sa pozorovala u 0/51 (0 %) pacientov. Chýbanie rezistencie na lopinavir bolo potvrdené fenotypovými analýzami.

Štúdia M05-730 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická skúška porovnávajúca liečbu Kaletrou

800/200 mg raz denne spolu s tenofovirom DF a emtricitabínom a liečbu Kaletrou 400/100 mg dvakrát denne spolu s tenofovirom DF a emtricitabínom u 664 pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. Vzhľadom na farmakokinetickú interakciu medzi Kaletrou a tenofovirom (pozri časť 4.5) nemusia byť výsledky tejto štúdie striktne extrapolovateľné v prípade, že sa používa iný základný režim s Kaletrou. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď Kaletru 800/200 mg raz denne (n = 333) alebo Kaletru 400/100 mg dvakrát denne (n = 331). Ďalšie rozdelenie v rámci každej skupiny bolo 1:1 (tablety a mäkké kapsuly). Pacienti dostávali buď tablety alebo mäkké kapsuly počas 8 týždňov, potom bola všetkým pacientom podávaná tabletová lieková forma raz denne alebo dvakrát denne až do ukončenia štúdie. Pacienti dostávali emtricitabín 200 mg raz denne

a tenofovir DF 300 mg raz denne. V protokole definovaná non-inferiorita dávkovania raz denne v porovnaní s dávkovaním dvakrát denne bola preukázaná, ak dolná hranica 95% intervalu

spoľahlivosti pre rozdiel v pomere reagujúcich subjektov (raz denne mínus dvakrát denne) vylúčila -12 % v 48. týždni. Priemerný vek zaradených pacientov bol 39 rokov (rozpätie: 19 až 71); 75 % bolo kaukazskej rasy a 78 % bolo mužov. Priemerná východisková hodnota počtu CD4+ T-buniek bola 216 buniek/mm3 (rozpätie: 20 až 775 buniek/mm3) a priemerná východisková hodnota HIV-1 RNA

v plazme bola 5,0 log10 kópií/ml (rozpätie: 1,7 až 7,0 log10 kópií/ml).

Tabuľka 2

Virologická odpoveď subjektov skúšania v 48. týždni a v 96. týždni

 

 

48. týždeň

 

 

96. týždeň

 

 

Raz denne

Dvakrát

Rozdiel

Raz denne

Dvakrát

Rozdiel

 

 

denne

[95 % IS]

 

denne

[95 % IS]

NC = zlyhanie

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3 %

 

(77,2 %)

(75,8 %)

[-5,1; 7,8]

(64,9 %)

(69,2 %)

[-11,5; 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Pozorované

257/295

250/280

-2,2 %

216/247

229/248

-4,9 %

hodnoty

(87,1 %)

(89,3 %)

[-7,4; 3,1]

(87,4 %)

(92,3 %)

[-10,2; 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

Priemerný

 

 

nárast počtu

 

 

 

 

 

 

CD4+ T-

 

 

 

 

 

 

buniek

 

 

 

 

 

 

(bunky/mm3)

 

 

 

 

 

 

oproti

 

 

 

 

 

 

východiskovej

 

 

 

 

 

 

hodnote

 

 

 

 

 

 

Počas 96. týždňa boli k dispozícii výsledky testov genotypovej rezistencie od 25 pacientov užívajúcich liek raz denne a 26 pacientov užívajúcich liek 2-krát denne, ktorí mali nekompletnú virologickú odpoveď. V skupine pacientov, užívajúcich liek raz denne sa rezistencia na lopinavir nepozorovala

u žiadneho pacienta a v skupine pacientov, užívajúcich liek 2-krát denne sa u 1 pacienta so signifikantnou rezistenciou na inhibítor proteázy na začiatku liečby pozorovala aj rezistencia na lopinavir v skúšaní.

Pretrvávajúca virologická odpoveď na Kaletru (v kombinácii s inhibítormi nukleozidovej/nukleotidovej reverznej transkriptázy) bola pozorovaná aj v malej štúdii fázy II (M97-

720) počas 360 týždňov liečby. V štúdii bolo pôvodne Kaletrou liečených 101 pacientov (vrátane

51 pacientov, ktorí dostávali 400/100 mg dvakrát denne a 49 pacientov, ktorí dostávali buď 200/100 mg dvakrát denne alebo 400/200 mg dvakrát denne). Všetci pacienti medzi 48. týždňom a 72. týždňom prešli do otvorenej fázy štúdie Kaletry s dávkou 400/100 mg dvakrát denne. Štúdiu

prerušilo 39 pacientov (39 %) vrátane 16 (16 %) prerušení kvôli nežiaducim udalostiam, z ktorých jedno bolo spojené s úmrtím. Štúdiu ukončilo 61 pacientov (odporúčanú dávku 400/100 mg dvakrát denne dostalo počas štúdie 35 pacientov).

Tabuľka 3

Výsledky v 360. týždni: skúšanie M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kópií/ml

61 %

HIV RNA < 50 kópií/ml

59 %

Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3) oproti

východiskovej hodnote

 

Počas 360 týždňov liečby bola úspešne vykonaná genotypová analýza vírusových izolátov u 19 z 28 pacientov s potvrdenou HIV RNA v počte viac ako 400 kópií/ml, pričom neboli odhalené žiadne mutácie primárneho alebo aktívneho miesta proteázy (aminokyseliny na pozíciách 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 a 90) alebo fenotypová rezistencia proteázového inhibítora.

Pacienti s predchádzajúcou antiretrovírusovou terapiou

M06-802 bola randomizovaná otvorená štúdia, v ktorej sa porovnávala bezpečnosť, znášanlivosť a antivírusová aktivita tabliet lopinaviru/ritonaviru v dávkovaní jedenkrát denne a dvakrát denne

u 599 pacientov s detekovateľnou vírusovou záťažou počas užívania ich súčasnej antivírusovej liečby. Pacienti sa predtým neliečili lopinavirom/ritonavirom. Pacienti boli náhodne vybraní v pomere 1:1 na liečbu lopinavirom/ritonavirom v dávke 800/200 mg jedenkrát denne (n = 300) alebo na liečbu lopinavirom/ritonavirom v dávke 400/100 mg dvakrát denne (n = 299). Pacienti dostávali minimálne dva nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, ktoré vybral skúšajúci. Zaradená populácia mala stredne veľkú skúsenosť s PI, pričom viac ako polovica pacientov nikdy predtým nedostávala PI a približne 80 % pacientov malo vírusový kmeň s menej ako 3 mutáciami PI. Priemerný vek zaradených pacientov bol 41 rokov (rozpätie: 21 až 73); 51 % bolo kaukazskej rasy a 66 % bolo mužov. Priemerný východiskový počet CD4+ T-buniek bol 254 buniek/mm3 (rozpätie: 4 až 952 buniek/mm3) a priemerná východisková hodnota HIV-1 RNA v plazme bola 4,3 log10 kópií/ml (rozpätie: 1,7 až 6,6 log10 kópií/ml). Asi 85 % pacientov malo vírusovú záťaž < 100 000 kópií/ml.

Tabuľka 4

Virologická odpoveď subjektov skúšania v 48. týždni skúšania 802

 

Raz denne

Dvakrát

Rozdiel

 

 

denne

[95 % IS]

NC = zlyhanie

171/300

161/299

3,2 %

 

(57 %)

(53,8 %)

[-4,8 %, 11,1 %]

 

 

 

 

Pozorované hodnoty

171/225

161/223

3,8 %

 

(76,0 %)

(72,2 %)

[-4,3 %, 11,9 %]

 

 

 

 

Priemerný nárast počtu

 

CD4+ T-buniek

 

 

 

(bunky/mm3) oproti

 

 

 

východiskovej hodnote

 

 

 

Počas 48. týždňa boli k dispozícii výsledky testov genotypovej rezistencie od 75 pacientov užívajúcich liek raz denne a 75 pacientov užívajúcich liek 2-krát denne, ktorí mali nekompletnú virologickú odpoveď. V skupine pacientov, užívajúcich liek raz denne sa u 6/75 (8 %) pacientov pozorovali

novoobjavené primárne mutácie proteázových inhibítorov (kodóny 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), rovnako ako u 12/77 (16 %) pacientov zo skupiny, užívajúcej liek 2-krát denne.

Pediatrické použitie

M98-940 bola otvorená štúdia s tekutou formou Kaletry u 100 pediatrických pacientov, predtým neliečených (44 %) alebo liečených (56 %) antiretrovírusovou liečbou. Žiaden z pacientov nebol predtým liečený inhibítorom nenukleozidovej reverznej transkriptázy. Pacienti boli randomizovaní do skupín s 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m2 alebo 300 mg lopinaviru/7 mg ritonaviru

na m2. Pacienti bez predchádzajúcej liečby užívali aj inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy. Pacienti s predchádzajúcou liečbou užívali nevirapín s jedným až dvomi inhibítormi nukleozidovej reverznej transkriptázy. Bola hodnotená bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetický profil oboch dávkovacích režimov po 3 týždňoch terapie u každého pacienta. Následne všetci pacienti pokračovali v liečbe s dávkou 300/75 mg na m2. Priemerný vek pacientov bol 5 rokov (rozmedzie od 6 mesiacov do 12 rokov), z čoho malo 14 pacientov menej ako 2 roky a 6 pacientov jeden rok alebo menej. Priemerný počet CD4+ T-buniek pred začiatkom liečby bol 838 buniek/mm3 a priemerný počet HIV-1 RNA v plazme 4,7 log10 kópií/ml.

Tabuľka 5

Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-940

 

Bez predchádzajúvej

S predchádzájúcou

 

antiretrovírusovej liečby

antiretrovírusovou liečbou

 

(N=44)

(N=56)

HIV RNA < 400 kópií/ml

84 %

75 %

Priemerný nárast počtu CD4+

 

 

T-buniek (bunky/mm3) oproti

východiskovej hodnote

 

 

KONCERT/PENTA 18 je prospektívna, multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá hodnotila farmakokinetický profil, účinnosť a bezpečnosť podávania tabliet lopinaviru/ritonaviru 100 mg/25 mg dávkovaných na základe telesnej hmotnosti dvakrát denne v porovnaní s podávaním jedenkrát denne ako súčasť kombinovanej antiretrovírusovej terapie (cART) u HIV-1 infikovaných detí s virologickou supresiou (n = 173). Deti mohli byť zaradené do štúdie, ak boli vo veku

< 18 rokov, mali telesnú hmotnosť ≥ 15 kg, dostávali terapiu cART, ktorá zahŕňala lopinavir/ritonavir, mali < 50 kópií HIV-1 ribonukleovej kyseliny (RNA)/ml počas najmenej 24 týždňov a boli schopné prehĺtať tablety. V 48. týždni bola účinnosť a bezpečnosť dávkovania tabliet lopinavir/ritonavir

100 mg/25 mg dvakrát denne u pediatrickej populácie (n = 87) v súlade so zisteniami o účinnosti a bezpečnosti v predchádzajúcich štúdiách u dospelých a pediatrických pacientoch s podávaním

lopinaviru/ritonaviru dvakrát denne. Percento pacientov, u ktorých sa potvrdila obnovená replikácia vírusu > 50 kópií /ml počas 48 týždňov sledovania, bolo vyššie u pediatrických pacientov užívajúcich tablety lopinaviru/ritonaviru jedenkrát denne (12 %) ako u pacientov, ktorí dostávali dávku dvakrát denne (8 %, p = 0,19), najmä z dôvodu nižšieho dodržiavania liečby v skupine s liečbou jedenkrát denne. Údaje o účinnosti v prospech režimu dávkovania dvakrát denne sú potvrdené rozdielom vo farmakokinetických parametroch, ktoré sú významne v prospech režimu dvakrát denne (pozri časť 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru, podávaného súbežne s ritonavirom, boli hodnotené u zdravých dospelých dobrovoľníkov aj u HIVinfikovaných pacientov. Neboli pozorované žiadne zásadné rozdiely medzi týmito skupinami. Lopinavir je v podstate kompletne metabolizovaný CYP3A.

Ritonavir inhibuje metabolizmus lopinaviru, čím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. V rôznych štúdiách viedlo podávanie Kaletry v dávke 400/100 mg dvakrát denne k priemernej rovnovážnej

plazmatickej koncentrácii lopinaviru 15 až 20-násobne vyššej, ako bola koncentrácia ritonaviru u HIV infikovaných pacientov. Plazmatické hladiny ritonaviru predstavovali menej ako 7 % hladín, ktoré sa dosiahli pri dávke ritonaviru 600 mg dvakrát denne. Antivírusová EC50 lopinaviru in vitro je približne 10-násobne nižšia ako EC50 ritonaviru. Antivírusový účinok Kaletry je teda spôsobený lopinavirom.

Absorpcia

Viacnásobné podávanie 400/100 mg Kaletry dvakrát denne počas 2 týždňov bez obmedzenia jedla viedlo k priemernej maximálnej plazmatickej koncentrácii (Cmax) lopinaviru ± SD 12,3 ± 5,4 g/ml, ktorá sa dosahovala približne 4 hodiny po podaní. Priemerná minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave pred prvou rannou dávkou bola 8,1 ± 5,7 g/ml. Priemerná AUC lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale bola 113,2 ± 60,5 g•h/ml. Absolútna biologická dostupnosť lopinaviru

v kombinovanom prípravku s ritonavirom u ľudí nebola stanovená.

Účinky potravy na perorálnu absorpciu

Podanie jednorazovej dávky 400/100 mg tabliet Kaletry po jedle (s vysokým obsahom tuku, 872 kcal, z toho 56 % tuk) v porovnaní s podaním nalačno sa nespájal so signifikantnými zmenami v Cmax

a AUCinf. Preto sa tablety Kaletry môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Ukázalo sa, že bez ohľadu na stav príjmu potravy majú tablety Kaletry v porovnaní s mäkkými kapsulami Kaletry menšiu farmakokinetickú variabilitu.

Distribúcia

V rovnovážnom stave je väzba lopinaviru na sérové proteíny približne 98 - 99 %. Lopinavir sa viaže na alfa-1 kyslý glykoproteín (AAG) aj na albumín, avšak má vyššiu afinitu pre AAG. V rovnovážnom stave zostáva väzba lopinaviru na proteíny konštantná v sledovanom rozsahu koncentrácií po podaní 400/100 mg Kaletry dvakrát denne a je podobná u zdravých dobrovoľníkov aj HIV-pozitívnych pacientov.

Biotransformácia

Pokusy in vitro s ľudskými hepatálnymi mikrozómami naznačujú, že lopinavir je primárne metabolizovaný oxidatívnou cestou. Lopinavir je extenzívne metabolizovaný hepatálnym cytochrómovým systémom P450, takmer výlučne izoenzýmom CYP3A. Ritonavir je silným inhibítorom CYP3A, čím inhibuje metabolizmus lopinaviru a vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám lopinaviru. V štúdii s 14C-lopinavirom u ľudí sa ukázalo, že 89 % plazmatickej rádioaktivity po jednorazovej 400/100 mg dávke Kaletry tvorí materské liečivo. U ľudí bolo identifikovaných minimálne 13 oxidatívnych metabolitov lopinaviru. Epimerický pár 4-oxo a 4-hydroxymetabolitu je hlavným metabolitom s antivírusovou aktivitou, ale predstavuje len nepatrné množstvo z celkovej plazmatickej rádioaktivity. Bolo dokázané, že ritonavir indukuje metabolické enzýmy, čo vedie

k indukcii jeho vlastného metabolizmu a pravdepodobne aj k indukcii metabolizmu lopinaviru. Koncentrácie lopinaviru pred podaním ďalšej dávky klesajú počas viacnásobného podávania a stabilizujú sa približne po 10 dňoch až 2 týždňov.

Eliminácia

Po 400/100 mg dávke 14C-lopinaviru/ritonaviru sa dostane približne 10,4 ± 2,3 % podanej dávky 14C-

lopinaviru do moču a 82,6 ± 2,5 % do stolice. Nezmenený lopinavir sa dostane v množstve približne 2,2 % podanej dávky do moču a 19,8 % do stolice. Po viacnásobnej dávke je menej ako 3 % dávky lopinaviru vylučovanej močom v nezmenenej forme. Účinný polčas (pomer maximálnej a minimálnej hladiny) lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale je priemerne 5-6 hodín a zdanlivý perorálny klírens (CL/F) lopinaviru je 6 až 7 l/h.

Dávkovanie raz denne: Hodnotila sa farmakokinetika Kaletry podávanej raz denne HIV-infikovaným subjektom bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. Kaletra 800/200 mg sa podávala

v kombinácii s emtricitabínom 200 mg a tenofovirom DF 300 mg v dávkovacom režime raz denne. Pri viacnásobnom podaní 800/200 mg Kaletry raz denne počas 2 týždňov bez obmedzenia jedla (n = 16) bola priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) lopinaviru ± SD 14,8 ± 3,5 μg/ml, ktorá sa dosahovala približne 6 hodín po podaní. Priemerná minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave pred

rannou dávkou bola 5,5 ± 5,4 μg/ml. AUC lopinaviru pri 24-hodinovom dávkovacom intervale bola v priemere 206,5 ± 89,7 μgh/ml.

V porovnaní s dávkovacím režimom dvakrát denne je podávanie raz denne spojené s redukciou hodnôt Cmin/Ctrough približne o 50 %.

Špeciálne skupiny pacientov

Pediatrickí pacienti

Existujú len obmedzené farmakokinetické údaje u detí mladších ako 2 roky. Farmakokinetika Kaletry perorálneho roztoku 300/75 mg/m2 dvakrát denne a 230/57,5 mg/m2 dvakrát denne bola študovaná celkovo u 53 pediatrických pacientov vo veku od 6 mesiacov do 12 rokov. Priemerná AUC lopinaviru

v rovnovážnom stave bola 72,6 ± 31,1 g•h/ml, Cmax 8,2 ± 2,9 g/ml a Cmin 3,4 ± 2,1 g/ml

po podávaní Kaletry perorálneho roztoku 230/57,5 mg/m2 dvakrát denne bez nevirapínu (n = 12) a boli 85,8 ± 36,9 g h/ml, 10,0 ± 3,3 g/ml a 3,6 ± 3,5 g/ml pri dávke 300/75 mg/m2 dvakrát denne

s nevirapínom (n = 12). Dávkovací režim 230/57,5 mg/m2 dvakrát denne bez nevirapínu

a 300/75 mg/m2 dvakrát denne s nevirapínom viedlo k plazmatickým koncentráciám lopinaviru podobným ako u dospelých pacientov s dávkovacím režimom 400/100 mg dvakrát denne bez nevirapínu.

Pohlavie, rasa a vek

Farmakokinetika Kaletry nebola študovaná u starších ľudí. U dospelých pacientov neboli pozorované žiadne rozdiely vo farmakokinetike vo vzťahu k veku a pohlaviu. Nezistili sa farmakokinetické rozdiely v závislosti od rasy.

Gravidita a popôrodné obdobie

V otvorenej farmakokinetickej štúdii dostávalo 12 HIV-infikovaných gravidných žien, ktoré boli na začiatku štúdie v menej ako 20. týždni gravidity a boli na antiretrovírusovej liečbe, dávku lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (dve tablety 200/50 mg) až do 30. týždňa gravidity. Od 30. týždňa

gravidity sa dávka zvýšila na 500/125 mg (dve tablety 200/50 mg a jedna tableta 100/25 mg) dvakrát denne až do 2. týždňa po pôrode. Plazmatické koncentrácie lopinaviru boli merané počas štyroch 12-hodinových časových úsekov, a to v priebehu druhého trimestra (20. – 24. týždeň gravidity),

v treťom trimestri pred zvýšením dávky (30. týždeň gravidity), v treťom trimestri po zvýšení dávky

(32. týždeň gravidity) a v 8. týždni po pôrode. Zvýšenie dávky neviedlo k signifikantnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií lopinaviru.

V ďalšej otvorenej farmakokinetickej štúdii dostávalo 19 HIV-infikovaných gravidných žien dávku lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne ako súčasť kombinovanej antiretrovírusovej liečby počas gravidity od doby pred počatím. Séria krvných vzoriek bola odobratá pred podaním dávky

a v intervaloch v priebehu 12 hodín v 2. a 3. trimestri, pri pôrode, a 4 - 6 týždňov po pôrode (u žien, ktoré pokračovali v liečbe po pôrode) na farmakokinetickú analýzu hladín celkového a voľného lopinaviru.

Farmakokinetické údaje u HIV-1 infikovaných gravidných žien, užívajúcich tablety lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne sú uvedené v tabuľke 6 (pozri časť 4.2).

Tabuľka 6

Priemerné (% CV) farmakokinetické parametre lopinaviru v rovnovážnom stave u HIV-infikovaných gravidných žien

Pharmacokinetický

2. trimester

3. trimester

Popôrodné

obdobie

parameter

n = 17*

n = 23

n = 17**

 

 

 

AUC0-12 μgh/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpred podaním dávky μg/ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

*n = 18 pre Cmax

**n = 16 pre Cpred podaním dávky

Renálna insuficiencia

Farmakokinetika Kaletry nebola študovaná u pacientov s renálnou insuficienciou, avšak keďže renálny klírens lopinaviru je nepatrný, zníženie celkového klírensu u pacientov s renálnou insuficienciou sa neočakáva.

Hepatálna insuficiencia

Farmakokinetické parametre lopinaviru v rovnovážnom stave u HIV-infikovaných pacientov

s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli porovnávané s parametrami zistenými u HIV-infikovaných pacientov s normálnou funkciou pečene, v štúdii s viacnásobnými dávkami

lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne. Bol pozorovaný približne 30 % nárast v celkových koncentráciách lopinaviru, nepredpokladá sa však, že je klinicky významný (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u hlodavcov a psov identifikovali ako cieľové orgány pečeň, obličky, štítnu žľazu, slezinu a cirkulujúce erytrocyty. Pečeňové zmeny poukazujú na bunkový opuch s fokálnou degeneráciou. Zatiaľ čo expozícia, vyvolávajúca tieto zmeny, bola porovnateľná alebo nižšia než klinická expozícia u ľudí, dávkovanie u zvierat bolo viac ako šesťkrát väčšie než sú odporúčané klinické dávky. U myší bola preukázaná mierna tubulárna degenerácia obličiek

pri minimálne dvojnásobnej expozícii ako je odporúčaná u ľudí; u potkanov a psov neboli obličky ovplyvnené. Znížená hladina sérového tyroxínu viedla k zvýšenému uvoľňovaniu TSH s následnou folikulárnou bunkovou hypertrofiou v štítnej žľaze potkanov. Tieto zmeny boli reverzibilné

po ukončení podávania liečiva a neboli prítomné u myší a psov. Coombs negatívna anizocytóza a poikilocytóza boli pozorované u potkanov, nie však u myší alebo u psov. Zväčšenie sleziny

s histiocytózou bolo pozorované u potkanov, nie však u ostatných druhov. Zvýšenie sérového cholesterolu bolo zistené u hlodavcov, ale nie u psov, zatiaľ čo triglyceridy boli zvýšené iba u myší.

Počas štúdií in vitro boli inhibované klonované ľudské srdcové draslíkové kanály (HERG) 30 % pri najvyšších testovaných koncentráciách lopinaviru/ritonaviru, ktoré zodpovedali expozícii 7- násobku celkovej a 15-násobku maximálnych plazmatických koncentrácií lopinaviru, dosiahnutých

u ľudí pri maximálnych odporúčaných terapeutických dávkach. Pre porovnanie podobné koncentrácie lopinaviru/ritonaviru nespôsobovali oneskorenie repolarizácie v srdcových Purkyňových vláknach psa. Nižšie koncentrácie lopinaviru/ritonaviru nespôsobovali významnú blokádu draslíkového vstupu

(HERG). Štúdie tkanivovej distribúcie, vykonané na potkanoch, nesvedčia o významnej retencii liečiva v srdci; 72-hodinová AUC v srdci bola približne 50 % nameranej plazmatickej AUC. Preto je opodstatnené sa domnievať, že hladiny lopinaviru v srdci nebudú signifikantne vyššie ako plazmatické hladiny.

U psov boli na elektrokardiograme pozorované prominujúce vlny U spolu s predĺženým intervalom

PR a bradykardiou. Predpokladá sa, že tieto účinky boli spôsobené elektrolytovou nerovnováhou.

Klinický význam týchto predklinických údajov nie je známy, avšak potenciálne účinky tohto lieku na srdce u ľudí nie je možné vylúčiť (pozri aj časti 4.4 a 4.8).

U potkanov bola pri podávaní dávok toxických pre matku pozorovaná embryotoxicita (potraty, znížená životnosť plodov, znížená telesná hmotnosť plodov, zvýšená frekvencia odchýlok kostry) a toxicita pri postnatálnom vývoji (znížené prežívanie mláďat). Systémová expozícia lopinaviru/ritonaviru v dávkach toxických pre matku a vývoj plodu bola nižšia než zamýšľaná terapeutická expozícia u ľudí.

Dlhodobé štúdie, sledujúce karcinogenitu lopinaviru/ritonaviru u myší ukázali negenotoxickú mitogénnu indukciu pečeňových tumorov. Toto riziko je všeobecne považované za málo významné pre ľudí.

Pri štúdiách na karcinogenitu u potkanov sa nevyskytli žiadne tumorogénne nálezy. V súbore testov in vitro a in vivo vrátane Amesovho testu bakteriálnej reverznej mutácie, testu myšieho lymfómu, myšieho mikrojadrového testu a testu chromozomálnych aberácií ľudských lymfocytov nebolo zistené,

že by lopinavir/ritonavir bol mutagénny alebo klastogénny.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Tableta obsahuje: kopovidón sorbitánlaurát

koloidný oxid kremičitý bezvodý nátrium-stearylfumarát

Filmový obal: hypromelóza oxid titaničitý

makrogol 400 (polyetylénglykol 400) hyprolóza

mastenec

koloidný oxid kremičitý bezvodý makrogol 3350 (polyetylénglykol 3350) žltý oxid železitý E172

polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) uzavreté s propylénovými uzávermi. Každá fľaša obsahuje 120 tabliet.

Dostupné sú dve veľkosti balenia:

-1 fľaša so 120 tabletami;

-multibalenie obsahujúce 360 (3 fľaše so 120 tabletami) filmom obalených tabliet.

Blistrové balenia - polyvinylchloridové (PVC) blistre s fluoropolymérovou fóliou

Dostupné sú dve veľkosti balenia:

-škatuľka obsahujúca 120 filmom obalených tabliet;

-multibalenie obsahujúce 120 (3 škatuľky po 40) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Spojené kráľovstvo

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. marec 2001

Dátum posledného predĺženia: 20. marec 2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

MM/RRRR

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Kaletra 100 mg/25 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg lopinaviru spolu s 25 mg ritonaviru na zlepšenie farmakokinetických vlastností.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Svetložltá s vyrazeným logom [Abbott] a “KC“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kaletra je indikovaná v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí starších ako dva roky, infikovaných vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti

(HIV-1).

U pacientov infikovaných HIV-1, ktorí už užívali inhibítor proteáz, má byť výber Kaletry založený na skúsenostiach s individuálnou vírusovou rezistenciou a predchádzajúcou liečbou pacientov (pozri

časti 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Kaletrou má viesť lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcie.

Tablety Kaletry sa musia prehltnúť vcelku bez hryzenia, lámania alebo drvenia.

Dávkovanie

Dospelí a dospievajúci

Štandardné odporúčané dávkovanie tabliet Kaletry je 400/100 mg (dve 200/50 mg tablety) dvakrát denne, užité spolu s jedlom alebo bez jedla. Dospelým pacientom je možné podávať tablety Kaletra ako 800/200 mg (štyri 200/50 mg tablety) raz za deň s jedlom alebo bez jedla v prípadoch, keď je dávkovanie raz denne považované za nevyhnutné pre manažment pacienta. Používanie dávkovania jedenkrát denne sa má obmedziť na tých dospelých pacientov, ktorí majú len veľmi málo mutácií v súvislosti s proteázovým inhibítorom (PI) (t.j. menej ako tri PI mutácie v súlade s výsledkami klinických skúšaní, pozri časť 5.1 pre úplný popis populácie) a je potrebné vziať do úvahy riziko nižšej schopnosti udržať virologickú supresiu (pozri časť 5.1) a vyššie riziko výskytu hnačky (pozri

časť 4.8) v porovnaní s odporúčaným štandardným dávkovaním dvakrát denne. Pacientom, ktorí majú problémy s prehĺtaním, je určený perorálny roztok. Pokyny pre dávkovanie perorálneho roztoku Kaletry pozri v Súhrne charakteristických vlastností Kaletra perorálny roztok.

Pediatrická populácia (vo veku 2 roky a viac)

Dávka tabliet Kaletry pre dospelých pacientov (400/100 mg dvakrát denne) sa môže použiť u detí

s hmotnosťou 40 kg a viac alebo s plochou povrchu tela* väčšou ako 1,4 m2. Deti s hmotnosťou menej ako 40 kg alebo s plochou povrchu tela medzi 0,5 a 1,4 m2 a schopné prehltnúť tablety, pozri odporúčanie na dávkovanie v nižšie uvedenej tabuľke. Deti, ktoré nie sú schopné prehltnúť tablety, pozri súhrn charakteristických vlastností Kaletra perorálny roztok. Na základe aktuálnych údajov, ktoré sú k dispozícii sa Kaletra nemá podávať pediatrickým pacientom raz denne (pozri časť 5.1).

Predtým ako sa malým a mladším deťom predpíše Kaletra 100/25 mg tablety, má sa zhodnotiť, či sú schopné prehltnúť celé tablety. Ak dieťa nie je schopné spoľahlivo prehltnúť tabletu Kaletry, má byť predpísaná Kaletra perorálny roztok.

Nasledujúca tabuľka obsahuje odporúčania pre dávkovanie Kaletry 100/25 mg tabliet na základe telesnej hmotnosti a plochy povrchu tela.

Odporúčania pre pediatrické dávkovanie bez súbežného efavirenzu alebo nevirapínu*

Telesná hmotnosť (kg)

Plocha povrchu tela (m2)

Odporúčaný počet

 

 

100/25 mg tabliet dvakrát denne

15 až 25

≥ 0,5 až < 0,9

2 tablety (200/50 mg)

> 25 až 35

≥ 0,9 až < 1,4

3 tablety (300/75 mg)

> 35

≥ 1,4

4 tablety (400/100 mg)

* odporúčania pre dávkovanie na základe telesnej hmotnosti sú založené na obmedzených údajoch

Ak je to pre pacientov vhodnejšie, odporúčaná dávka sa môže dosiahnuť tiež podaním

Kaletry 200/50 mg filmom obalených tabliet samostatne alebo v kombinácii s Kaletrou 100/25 mg filmom obalenými tabletami.

* Plocha povrchu tela sa vypočíta pomocou nasledujúceho vzorca:

Plocha povrchu tela (m²) = √ (Výška (cm) x Hmotnosť (kg) / 3600)

Deti mladšie ako 2 roky

Bezpečnosť a účinnosť Kaletry u detí mladších ako 2 roky nebola doteraz stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú popísané v časti 5.2, nedá sa však odporučiť dávkovanie.

Sprievodná liečba: efavirenz alebo nevirapín

Nasledujúca tabuľka obsahuje odporúčania pre dávkovanie Kaletry 100/25 mg tabliet na základe plochy povrchu tela, keď sa u detí používajú v kombinácii s efavirenzom alebo nevirapínom.

Odporúčania pre pediatrické dávkovanie súbežne s efavirenzom alebo nevirapínom

Plocha povrchu tela (m2)

Odporúčaný počet 100/25 mg tabliet

 

dvakrát denne

≥ 0,5 až < 0,8

2 tablety (200/50 mg)

≥ 0,8 až < 1,2

3 tablety (300/75 mg)

≥ 1,2 až < 1,4

4 tablety (400/100 mg)

≥ 1,4

5 tabliet (500/125 mg)

Ak je to pre pacientov vhodnejšie, odporúčaná dávka sa môže dosiahnuť tiež podaním

Kaletry 200/50 mg filmom obalených tabliet samostatne alebo v kombinácii s Kaletrou 100/25 mg filmom obalenými tabletami.

Porucha funkcie pečene

U HIV-infikovaných pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bol pozorovaný nárast o približne 30 % v expozícii lopinavirom, nepredpokladá sa však, že je klinicky významný

(pozri časť 5.2). Nie sú k dispozícii údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene. Týmto pacientom sa nesmie Kaletra podávať (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Nakoľko je renálny klírens lopinaviru a ritonaviru zanedbateľný, neočakáva sa zvýšenie plazmatických koncentrácií u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže sa lopinavir a ritonavir vo vysokej miere viažu na plazmatické bielkoviny, je nepravdepodobné, že ich bude možné

v signifikantnom množstve odstrániť pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy.

Gravidita a popôrodné obdobie

V gravidite a popôrodnom období nie je potrebná úprava dávky lopinaviru/ritonaviru.

Dávkovanie lopinaviru/ritonaviru raz denne sa neodporúča pre gravidné ženy z dôvodu nedostatku farmakokinetických a klinických údajov.

Spôsob podávania

Tablety Kaletry sa podávajú perorálne a musia sa prehltnúť celé, nesmú sa žuvať, lámať ani drviť. Tablety Kaletry sa môžu užívať s jedlom alebo bez neho.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ťažká insuficiencia pečene.

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítory izoformy CYP3A cytochrómu P450. Kaletra sa nemá podávať spoločne s liečivami, ktorých metabolizmus je vysoko závislý od CYP3A, a ktorých zvýšené plazmatické hladiny sú spojené so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi účinkami. Medzi tieto liečivá patria:

Skupina liečiv

Liečivá v rámci

Odôvodnenie

 

skupiny

 

 

 

Zvýšené koncentrácie súbežne podávaného liečiva

 

 

 

 

Antagonisty alfa-

alfuzosín

Zvýšené koncentrácie alfuzosínu v plazme,

adrenergných

 

ktoré môžu viesť k ťažkej hypotenzii.

receptorov

 

Súbežné podávanie s alfuzosínom je

 

 

kontraindikované (pozri časť 4.5).

Antianginózne lieky

ranolazín

Zvýšené koncentrácie ranolazínu v plazme,

 

 

ktoré môžu zvýšiť potenciál vzniku

 

 

závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií

 

 

(pozri časť 4.5).

Antiarytmiká

amiodarón,

Zvýšené koncentrácie amiodarónu

 

dronedarón

a dronedarónu v plazme. Tým sa zvyšuje

 

 

riziko arytmií alebo iných závažných

 

 

nežiaducich reakcií.

 

 

Antibiotikum

kyselina fusidová

Zvýšené koncentrácie kyseliny fusidovej

 

 

v plazme. Súbežné podávanie s kyselinou

 

 

fusidovou je kontraindikované

 

 

pri dermatologických infekciách (pozri časť

 

 

4.5).

Lieky proti dne

kolchicín

Zvýšené koncentrácie kolchicínu v plazme.

 

 

Možné riziko vzniku závážných a/alebo život

 

 

ohrozujúcich reakcií u pacientov s poruchou

 

 

funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časti

 

 

4.4 a 4.5).

Antihistaminiká

astemizol, terfenadín

Zvýšené koncentrácie astemizolu

 

 

a terfenadínu v plazme. Tým sa zvyšuje riziko

 

 

závažných arytmií spôsobených týmito

 

 

liečivami.

Antipsychotiká/

lurasidón

Zvýšené koncentrácie lurasidónu v plazme,

neuroleptiká

 

ktoré môžu zvýšiť potenciál vzniku

 

 

závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií

 

 

(pozri časť 4.5).

 

pimozid

Zvýšené koncentrácie pimozidu v plazme.

 

 

Tým sa zvyšuje riziko závažných

 

 

hematogických abnormalít alebo iných

 

 

závažných nežiaducich reakcií.

 

kvetiapín

Zvýšené koncentrácie kvetiapínu v plazme, čo

 

 

môže viesť ku kóme. Súbežné podávanie

 

 

s kvetiapínom je kontraindikované (pozri časť

 

 

4.5).

Námeľové alkaloidy

dihydroergotamín,

Zvýšené koncentrácie námeľových alkaloidov

 

ergonovín, ergotamín,

vedúce k akútnej ergotamínovej toxicite

 

metylergonovín

vrátane vazospazmu a ischémie.

Prokinetikum

cisaprid

Zvýšené koncentrácie cisapridu v plazme.

 

 

Tým sa zvyšuje riziko závažných arytmií

 

 

spôsobené týmto liečivom.

Inhibítory HMG Co-A

lovastatín, simvastatín

Zvýšené koncentrácie lovastatínu

reduktázy

 

a simvastatínu v plazme; tým sa zvyšuje

 

 

riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy.

Inhibítory fosfodiesterázy

avanafil

Zvýšené koncentrácie avanafilu v plazme

(PDE5)

 

(pozri časti 4.4 a 4.5).

 

sildenafil

Kontraindikované iba pri použití v liečbe

 

 

pulmonálnej artériovej hypertenzie. Zvýšené

 

 

koncentrácie sildenafilu v plazme. Tým sa

 

 

zvyšuje možnosť nežiaducich účinkov

 

 

súvisiacich so sildenafilom (zahŕňajúcich

 

 

hypotenziu a synkopu). Pozri časti 4.4 a 4.5

 

 

týkajúcu sa súbežného podávania sildenafilu

 

 

pacientom s erektilnou dysfunkciou.

 

vardenafil

Zvýšené koncentrácie vardenafilu v plazme

 

 

(pozri časti 4.4 a 4.5).

Sedatíva/hypnotiká

perorálne podávaný

Zvýšené koncentrácie perorálne podávaného

 

midazolam, triazolam

midazolamu a triazolamu. Tým sa zvyšuje

 

 

riziko nadmernej sedácie a útlmu dýchania

spôsobené týmito liečivami. Upozornenia týkajúce sa parenterálne podávaného midazolamu, pozri časť 4.5.

Znížená koncentrácia lopinaviru/ritonaviru v plazme

Rastlinné produkty

ľubovník bodkovaný

Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník

 

 

bodkovaný (Hypericum perforatum)

 

 

spôsobujú riziko znížených koncentrácií

 

 

lopinaviru a ritonaviru v plazme a zníženie

 

 

klinických účinkov (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s pridruženými ochoreniami

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť Kaletry nebola stanovená u pacientov so signifikantnými poruchami funkcie pečene. Kaletra je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou fukcie pečene (pozri časť 4.3). Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C a pacienti liečení kombinovanou antiretrovírusovou terapiou majú zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov.

V prípade súbežnej protivírusovej terapie hepatitídy B alebo C si preštudujte relevantné informácie o týchto liekoch.

Pacienti s poruchou funkcie pečene vrátane chronickej hepatitídy majú zvýšený výskyt abnormalít pečeňovej funkcie v priebehu kombinovanej antiretrovírusovej terapie a majú byť sledovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak u týchto pacientov dôjde k zhoršeniu pečeňového ochorenia, má sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

U pacientov s monoinfekciou HIV-1 a jedincov užívajúcich liek ako postexpozičnú profylaktickú liečbu boli hlásené zvýšené hodnoty transamináz so zvýšením hodnôt bilirubínu alebo bez nich, a to už po 7 dňoch liečby lopinavirom/ritonavirom súčasne s ďalšími antiretrovírusovými liečivami.

V niektorých prípadoch bola hepatálna dysfunkcia závažná.

Pred začiatkom liečby lopinavirom/ritonavirom je potrebné vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia a počas liečby treba pacienta starostlivo sledovať.

Porucha funkcie obličiek

Keďže vylučovanie lopinaviru a ritonaviru obličkami je nepatrné, nepredpokladajú sa ich zvýšené plazmatické hladiny u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže lopinavir a ritonavir sú pevne viazané na proteíny, nie je pravdepodobné, že by mohli byť významne eliminované hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.

Hemofília

U pacientov s hemofíliou A a B, liečených inhibítormi proteáz, bolo hlásené zvýšené krvácanie vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartrózy. Niektorým pacientom bol dodatočne podaný faktor VIII. Vo viac ako polovici hlásených prípadov liečba inhibítormi proteáz pokračovala alebo bola po prerušení opäť zahájená. Predpokladá sa kauzálny vzťah, aj keď mechanizmus účinku nebol zatiaľ objasnený. Pacienti s hemofíliou sa majú upozorniť na možnosť zvýšeného krvácania.

Pankreatitída

U pacientov užívajúcich Kaletru vrátane tých, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia, boli hlásené prípady pankreatitídy. Vo väčšine prípadov išlo o pacientov s predchádzajúcou pankreatitídou

v anamnéze a/alebo pacientov so súbežnou terapiou s inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať pankreatitídu. Výrazné zvýšenie hladiny triglyceridov je rizikovým faktorom pre vznik pankreatitídy. Pacienti s pokročilým HIV ochorením majú riziko zvýšenej hladiny triglyceridov a pankreatitídy.

O pankreatitíde sa má uvažovať, ak sa objavia klinické príznaky (nauzea, vracanie, bolesť brucha) alebo odchýlky hodnôt laboratórnych testov, typické pre pankreatitíu (ako zvýšená hladina lipázy alebo amylázy v sére). Pacienti s týmito znakmi alebo príznakmi majú byť vyšetrení a terapia Kaletrou sa má ukončiť, ak sa potvrdí diagnóza pankreatitídy (pozri časť 4.8).

Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže vzniknúť v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.

Pri imunitnej rekonštitúcii boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Predĺženie PR intervalu

Preukázalo sa, že lopinavir/ritonavir spôsobuje u niektorých zdravých dospelých jedincov mierne asymptomatické predĺženie PR intervalu. U pacientov, ktorí užívali lopinavir/ritonavir, a mali štrukturálnu chorobu srdca a už existujúce abnormality prevodového systému alebo dostávali lieky, o ktorých je známe, že predlžujú PR interval (také ako verapamil alebo atazanavir), boli zriedkavé hlásenia o výskyte atrioventrikulárnej blokády II. alebo III. stupňa. U takýchto pacientov sa má Kaletra používať s opatrnosťou (pozri časť 5.1).

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov

a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Interakcie s liekmi

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450.

Kaletra pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie liečiv, ktoré sú primárne metabolizované CYP3A. Toto zvýšenie plazmatických koncentrácií súbežne podávaných liečiv môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce účinky (pozri časti 4.3 a 4.5).

Silné inhibítory CYP3A4, ako sú inhibítory proteázy, môžu zvýšiť expozíciu bedachilínu, čo môže potenciálne zvýšiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom. Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii bedachilínu s lopinavirom/ritonavirom. Avšak ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s lopinavirom/ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.5 a SPC bedachilínu).

Súbežné podávanie delamanidu so silným inhibítorom CYP3A (ako lopinavir/ritonavir) môže zvýšiť expozíciu metabolitu delamanidu, ktorý je spojený s predĺžením intervalu QTc. Preto, ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidu s lopinavirom/ritonavirom, odporúča sa veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu liečby delamanidom (pozri časť 4.5 a súhrn charakteristických vlastností lieku pre delamanid).

Život ohrozujúce a fatálne liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom

a silnými inhibítormi CYP3A ako ritonavir. Súbežné podávanie s kolchicínom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časti 4.3 a 4.5).

Kombinácia Kaletry s:

-tadalafilom, indikovaným v liečbe pulmonálnej artériovej hypertenzie sa neodporúča (pozri časť

4.5);

-riociguátom sa neodporúča (pozri časť 4.5);

-vorapaxarom sa neodporúča (pozri časť 4.5);

-kyselinou fusidovou podávanou v liečbe osteoartikulárnych infekcií sa neodporúča (pozri časť

4.5);

-salmeterolom sa neodporúča (pozri časť 4.5);

-rivaroxabanom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Kombinácia Kaletry s atorvastatínom sa neodporúča. Ak je užívanie atorvastatínu nevyhnutné, má sa podávať v najnižšej možnej dávke za starostlivého monitorovania bezpečnosti. Súbežné použitie

Kaletry s rosuvastatínom si tiež vyžaduje opatrnosť a majú sa zvážiť nižšie dávky. Ak je indikovaná liečba s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa použiť pravastatín alebo fluvastatín (pozri časť

4.5).

Inhibítory PDE5

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri predpisovaní sildenafilu alebo tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie pacientom, užívajúcim Kaletru. Predpokladá sa, že pri súbežnom užívaní Kaletry s týmito liečivami sa výrazne zvýšia ich koncentrácie a môže dôjsť k výskytu nežiaducich účinkov, ako sú hypotenzia, synkopa, zmeny zraku a predĺžená erekcia (pozri časť 4.5). Súbežné užívanie avanafilu alebo vardenafilu a lopinaviru/ritonaviru je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné užívanie sildenafilu, predpísaného na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie, a Kaletry je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Zvýšená opatrnosť je nutná, ak sa užíva Kaletra spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval ako: chlórfenamín, chinidín, erytromycín, klaritromycín. Kaletra môže zvýšiť koncentráciu týchto liekov, čo môže viesť k zvýšeniu výskytu ich kardiálnych nežiaducich účinkov.

V predklinických štúdiách s Kaletrou boli hlásené kardiálne príhody; takže nie je možné vylúčiť potenciálne kardiálne účinky Kaletry (pozri časti 4.8 a 5.3).

Súbežné podávanie Kaletry s rifampicínom sa neodporúča. Rifampicín v kombinácii s Kaletrou zapríčiňuje výrazné zníženie hladín lopinaviru a tým môže významne znížiť terapeutický účinok lopinaviru. Primeraná expozícia lopinaviru/ritonaviru sa môže dosiahnuť vtedy, ked sa použije vyššia dávka Kaletry, ale to je spojené s vyšším rizikom pečeňovej a gastrointestinálnej toxicity. Preto je potrebné sa vyhnúť ich súbežnému podaniu, pokiaľ sa to nepovažuje za striktne nevyhnutné (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie Kaletry a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ako je budezonid a triamcinolón, sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových kortikosteroidových účinkov vrátane Cushingovho syndrómu

a adrenálnej supresie (pozri časť 4.5).

Iné

Kaletra nevylieči HIV infekciu alebo AIDS. Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV

v súlade s národnými odporúčaniami. Aj u ľudí, užívajúcich Kaletru, môžu vzniknúť infekcie alebo iné ochorenia spojené s ochorením HIV alebo AIDS.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450 in vitro. Súbežné podávanie Kaletry s iným liekmi, primárne metabolizovanými CYP3A, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám týchto liekov, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť terapeutické

alebo nežiaduce účinky lieku. Kaletra neinhibuje CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ani CYP1A2 v klinicky používaných koncentráciách (pozri časť 4.3).

Ukázalo sa, že Kaletra in vivo indukuje svoj vlastný metabolizmus a zvyšuje biotransformáciu niektorých liekov metabolizovaných enzýmami cytochrómu P450 (vrátane CYP2C9 a CYP2C19)

a glukuronidáciou. To môže viesť k zníženej plazmatickej koncentrácii a prípadne znižovať účinnosť súbežne podávaných liekov.

Lieky, ktorých podávanie je špeciálne kontraindikované vzhľadom na očakávanú intenzitu interakcií a riziko závažných nežiaducich účinkov, sú uvedené v časti 4.3.

Všetky interakčné štúdie, pokiaľ nie je uvedené inak, sa vykonali s mäkkými kapsulami Kaletry, pričom dochádza k približne o 20 % nižšej expozícii lopinaviru ako u 200/50 mg tabliet.

Známe a teoreticky možné interakcie s vybranými antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke.

Tabuľka interakcií

Interakcie medzi Kaletrou a súbežne podávanými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke (zvýšenie je označené ako “↑”, zníženie ako “↓”, bez zmeny sa označuje ako “↔”, raz denne ako “QD”, dvakrát denne ako “BID” a trikrát denne ako “TID”).

Ak nie je uvedené inak, v nižšie popísaných skúšaniach bolo použité odporúčané dávkovanie lopinaviru/ritonaviru (t.j. 400/100 mg dvakrát denne).

Súbežne podávané

Účinky na hladiny lieku

Klinické odporúčanie týkajúce sa

lieky podľa

 

súbežného podávania s Kaletrou

terapeutických oblastí

Priemerná geometrická zmena

 

 

(%) AUC, Cmax, Cmin

 

 

Mechanizmus interakcie

 

Antiretrovírusové látky

Inhibítory nukleozidovej/nukleotidovej reverznej transkriptázy (NRTI)

Stavudín, lamivudín

Lopinavir: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

 

 

 

Abakavir, zidovudín

Abakavir, zidovudín:

Klinický význam znížených

 

koncentrácie sa môžu znížiť kvôli

koncentrácií abakaviru a zidovudínu

 

Kaletrou zvýšenej glukuronidácii.

nie je známy.

 

 

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Úprava dávky nie je potrebná.

 

AUC: ↑ 32 %

Vyššie koncentrácie tenofoviru

 

Cmax: ↔

môžu zosilniť nežiaduce účinky

 

Cmin: ↑ 51 %

spojené s tenofovirom vrátane

 

Lopinavir: ↔

obličkových porúch.

 

 

Inhibítory nenukleozidovej reverznej transkriptázy (NNRTI)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Pri súbežnom podávaní

 

AUC: ↓ 20 %

s efavirenzom sa má dávkovanie

 

Cmax: ↓ 13 %

tabliet Kaletry zvýšiť na

 

Cmin: ↓ 42 %

500/125 mg dvakrát denne.

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔

 

 

(v porovnaní s dávkou

 

(Lopinavir/ritonavir

400/100 mg BID podávanou

 

500/125 mg BID)

samostatne)

 

 

 

 

Nevirapín, 200 mg BID

Lopinavir:

Pri súbežnom podávaní

 

AUC: ↓ 27 %

s nevirapínom sa má dávkovanie

 

Cmax: ↓ 19 %

tabliet Kaletry zvýšiť na

 

Cmin: ↓ 51 %

500/125 mg dvakrát denne.

Etravirín

Etravirín:

Úprava dávky nie je potrebná.

 

AUC: ↓ 35 %

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45 %

 

tableta 400/100 mg

Cmax: ↓ 30 %

 

BID)

Lopinavir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20 %

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirín

Rilpivirín:

Súbežné používanie Kaletry

 

AUC: ↑ 52 %

s rilpivirínom spôsobuje zvýšenie

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74 %

plazmatických koncentrácií

kapsula 400/100 mg

Cmax: ↑29 %

rilpivirínu, ale úprava dávky nie je

BID)

Lopinavir:

potrebná.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

(inhibícia enzýmov CYP3A)

 

Antagonista HIV CCR5

 

 

Maravirok

Maravirok:

Pri súbežnom podávaní s Kaletrou

 

AUC: ↑ 295 %

400/100 mg dvakrát denne sa má

 

Cmax: ↑ 97 %

dávka maraviroku znížiť na 150 mg

 

Spôsobené inhibíciou CYP3A

dvakrát denne.

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Inhibítor integrázy

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Úprava dávky nie je potrebná.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Súbežné podávanie s inými inhibítormi HIV proteázy (PI)

Na základe aktuálnych liečebných smerníc sa duálna liečba inhibítormi proteáz vo všeobecnosti neodporúča.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Súbežné podávanie zvýšených dávok

ritonavir (700/100 mg

koncentrácie amprenaviru sa

fosamprenaviru (1400 mg BID)

BID)

signifikantne znižujú.

s lopinavirom/ritonavirom

 

 

(533/133 mg BID) pacientom, ktorí

(Lopinavir/ritonavir

 

už boli liečení inhibítorom proteázy,

400/100 mg BID)

 

malo pri tomto kombinovanom

 

 

režime v porovnaní so štandardnými

alebo

 

dávkami fosamprenaviru/ritonaviru

 

 

za následok vyšší výskyt

Fosamprenavir

 

gastrointestinálnych nežiaducich

(1400 mg BID)

 

účinkov a zvýšenie triacylglycerolov

 

 

bez zvýšenia virologickej účinnosti.

(Lopinavir/ritonavir

 

Preto sa súbežné podávanie týchto

533/133 mg BID)

 

liekov neodporúča.

 

 

 

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Vhodné dávky pre túto kombináciu,

 

AUC: ↔

s ohľadom na účinnosť a bezpečnosť,

 

Cmin: ↑ 3,5-násobne

neboli stanovené.

 

Cmax: ↓

 

 

(v porovnaní so samotným

 

 

indinavirom 800 mg TID)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(na základe predchádzajúcich

 

 

porovnaní)

 

Sachinavir

Sachinavir: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Súbežné podávanie týchto liekov sa

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55 %

neodporúča.

 

Cmin: ↓ 70 %

 

 

Cmax: ↓ 47 %

 

Antacidá

 

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidín (150 mg

Ranitidín: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

v jednorazová dávka)

 

 

Antagonisty alfa1 adrenoreceptoru

 

Alfuzosín

Alfuzosín:

Súbežné podávanie Kaletry

 

kvôli inhibícii CYP3A

a alfuzosínu je kontraindikované

 

lopinavirom/ritonavirom sa

(pozri časť 4.3), pretože sa môže

 

predpokladajú zvýšené

zvýšiť toxicita súvisiaca

 

koncentrácie alfuzosínu.

s alfuzosínom vrátane hypotenzie.

Analgetiká

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Pri súbežnom podávaní fentanylu

 

zvýšené riziko nežiaducich

s Kaletrou sa odporúča starostlivé

 

účinkov (respiračná depresia,

monitorovanie nežiaducich účinkov

 

sedácia) kvôli vyšším

(najmä respiračnej depresie, ale aj

 

plazmatickým koncentráciám

sedácie).

 

z dôvodu inhibície CYP3A4

 

 

Kaletrou.

 

Antianginózne lieky

 

 

 

 

Ranolazín

Kvôli inhibícii CYP3A

Súbežné podávanie Kaletry

 

lopinavirom/ritonavirom sa

a ranolazínu je kontraindikované

 

predpokladajú zvýšené

(pozri časť 4.3).

 

koncentrácie ranolazínu.

 

Antiarytmiká

 

 

Amiodarón,

Amiodarón, dronedarón:

Súbežné podávanie Kaletry

dronedarón

koncentrácie môžu byť zvýšené

a amiodarónu alebo dronedarónu je

 

následkom inhibície CYP3A4

kontraindikované (pozri časť 4.3),

 

Kaletrou.

kvôli možnému zvýšenému riziku

 

 

arytmií alebo iných závažných

 

 

nežiaducich účinkov.

Digoxín

Digoxín:

V prípade súbežného podávania

 

plazmatické koncentrácie sa

Kaletry a digoxínu je potrebná

 

môžu zvýšiť z dôvodu inhibície

opatrnosť a pokiaľ je to možné,

 

P-glykoproteínu Kaletrou.

odporúča sa terapeutické

 

Zvýšená hladina digoxínu sa

monitorovanie koncentrácií digoxínu.

 

môže časom znížiť, pretože sa

Osobitná pozornosť je nutná pri

 

vyvinie indukcia Pgp.

predpisovaní Kaletry pacientom

 

 

užívajúcim digoxín, pretože je možné

 

 

očakávať, že akútny inhibičný účinok

 

 

ritonaviru na Pgp výrazne zvýši

 

 

hladiny digoxínu. Predpokladá sa, že

 

 

začatie liečby digoxínom

 

 

u pacientov, ktorí už užívajú Kaletru,

 

 

má za následok nižší vzostup

 

 

koncentrácií digoxínu.

Bepridil, systémovo

Bepridil, systémovo podaný

Je nutná zvýšená opatrnosť

podaný lidokaín

lidokaín a chinidín:

a odporúča sa monitorovanie

a chinidín

pri súbežnom podávaní

terapeutických koncentrácií, ak je to

 

s Kaletrou môžu byť ich

možné.

 

koncentrácie zvýšené.

 

Antibiotiká

 

 

Klaritromycín

Klaritromycín:

U pacientov s poruchou funkcie

 

mierne zvýšenie AUC

obličiek (CrCL < 30 ml/min) sa má

 

klaritromycínu sa očakáva na

zvážiť zníženie dávky klaritromycínu

 

základe inhibície CYP3A

(pozri časť 4.4). Pri podávaní

 

Kaletrou.

klaritromycínu s Kaletrou pacientom

 

 

s poruchou funkcie pečene alebo

 

 

obličiek je potrebná zvýšená

 

 

opatrnosť.

Cytostatiká

 

 

Afatinib

Afatinib:

Pri súbežnom podávaní afatinibu

 

AUC: ↑

a Kaletry je potrebná zvýšená

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

opatrnosť. Pozri súhrn

dvakrát denne)

 

charakteristických vlastností pre

 

Rozsah zvýšenia závisí od

afatinib kvôli odporúčaniam na

 

načasovania podávania

úpravu dávkovania. Monitorujte

 

ritonaviru.

nežiaduce účinky súvisiace

 

Kvôli BCRP (proteín rezistencie

s podávaním afatinibu.

 

 

 

rakoviny prsníka /ABCG2)

 

 

a akútnej inhibícii P-gp pri

 

 

podávaní Kaletry

 

Ceritinib

Sérové koncentrácie môžu byť

Pri súbežnom podávaní ceritinibu

 

zvýšené na základe inhibície

s Kaletrou je nutná zvýšená

 

CYP3A a P-gp Kaletrou

opatrnosť. Odporúčania týkajúce sa

 

 

úpravy dávkovania pozri v súhrne

 

 

charakteristických vlastností pre

 

 

ceritinib. Monitorujte nežiaduce

 

 

účinky súvisiace s podávaním

 

 

ceritinibu.

Väčšina inhibítorov

Väčšina inhibítorov

Starostlivé monitorovanie tolerancie

tyrozínkinázy, ako sú

tyrozínkinázy, ako sú dasatinib

týchto cytostatík.

dasatinib a nilotinib,

a nilotinib a tiež vinkristín

 

vinkristín, vinblastín

a vinblastín:

 

 

riziko zvýšenia výskytu

 

 

nežiaducich účinkov kvôli

 

 

vyšším sérovým koncentráciám

 

 

z dôvodu inhibície CYP3A4

 

 

Kaletrou.

 

Vorapaxar

Sérové koncentrácie môžu byť

Súbežné podávanie vorapaxaru

 

zvýšené v dôsledku inhibície

s Kaletrou sa neodporúča (pozri časť

 

CYP3A Kaletrou.

4.4 a súhrn charakteristických

 

 

vlastností pre vorapaxar).

Antikoagulanciá

 

 

Warfarín

Warfarín:

Odporúča sa monitorovanie INR

 

pri súbežnom podávaní

(international normalised ratio).

 

s Kaletrou môžu byť

 

 

koncentrácie ovplyvnené na

 

 

základe indukcie CYP2C9.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Súčasné podávanie rivaroxabanu

 

AUC: ↑ 153 %

a Kaletry môže zvýšiť vystavenie

(Ritonavir 600 mg

Cmax: ↑ 55 %

rivaroxabanu, čo môže zvýšiť riziko

dvakrát denne)

Spôsobené inhibíciou CYP3A

krvácania. Použitie rivaroxabanu sa

 

a P-gp lopinavirom/ritonavirom.

neodporúča u pacientov, ktorí

 

 

súbežne užívajú Kaletru (pozri časť

 

 

4.4).

Antikonvulzíva

 

 

Fenytoín

Fenytoín:

Pri súbežnom užívaní fenytoínu

 

rovnovážne koncentrácie boli

a Kaletry je potrebná zvýšená

 

mierne znížené z dôvodu

opatrnosť.

 

indukcie CYP2C9 a CYP2C19

 

 

Kaletrou.

Keď sa fenytoín podáva spolu

 

 

s lopinavirom/ritonavirom, majú sa

 

Lopinavir:

monitorovať jeho hladiny.

 

koncentrácie sú znížené

 

 

z dôvodu indukcie CYP3A

Pri súbežnom podávaní s fenytoínom

 

fenytoínom.

možno uvažovať o zvýšení dávky

 

 

Kaletry. Úprava dávky nebola

 

 

hodnotená v klinickej praxi.

 

 

V kombinácii s fenytoínom sa

 

 

Kaletra nesmie podávať 1x denne.

Karbamazepín

Karbamazepín:

Pri podávaní karbamazepínu alebo

a fenobarbital

sérové koncentrácie sa môžu

fenobarbitalu s Kaletrou je potrebná

 

zvýšiť na základe inhibície

zvýšená opatrnosť.

 

CYP3A Kaletrou.

Keď sa karbamazepín a fenobarbital

 

 

 

Lopinavir:

podáva spolu

 

koncentrácie sa môžu znížiť na

s lopinavirom/ritonavirom, majú sa

 

základe indukcie CYP3A

monitorovať ich hladiny.

 

karbamazepínom

 

 

a fenobarbitalom.

Pri súbežnom podávaní

 

 

s karbamazepínom alebo

 

 

fenobarbitalom treba zvážiť zvýšenie

 

 

dávky Kaletry. Úprava dávky nebola

 

 

hodnotená v klinickej praxi.

 

 

V kombinácii s karbamazepínom

 

 

a fenobarbitalom sa Kaletra nesmie

 

 

podávať 1 x denne.

Lamotrigín a valproát

Lamotrigín:

Keď sa Kaletra a kyselina valproová

 

AUC: ↓ 50 %

alebo valproát podávajú súbežne, je

 

Cmax: ↓ 46 %

potrebné pacientov starostlivo

 

Cmin: ↓ 56 %

monitorovať na znížený účinok VPA.

 

Spôsobené indukciou

Pacienti, ktorí začínajú alebo

 

lamotrigínu glukuronidáciou.

ukončujú liečbu Kaletrou počas

 

Valproát: ↓

súbežného užívania udržiavacej

 

dávky lamotrigínu:

 

 

Môže byť potrebené zvýšiť dávku

 

 

lamotrigínu, keď sa pridáva Kaletra,

 

 

alebo znižiť, keď sa ukončuje liečba

 

 

Kaletrou, a preto sa má monitorovať

 

 

plazmatický lamotrigín, najmä pred

 

 

a počas 2 týždňov po začatí alebo

 

 

zastavení liečby Kaletrou, aby sa

 

 

zistilo, či je potrebná úprava dávky

 

 

lamotrigínu.

 

 

Pacienti, ktorí užívajú v súčasnej

 

 

dobe Kaletru a začínajú liečbu

 

 

lamotrigínom:

 

 

Nie je potrebná žiadna úprava dávky

 

 

odporúčaného zvyšovania dávky

 

 

lamotrigínu.

Antidepresíva a anxiolytiká

 

 

 

 

Trazodón jednorazová

Trazodón:

Nie je známe, či kombinácia

dávka

AUC: ↑ 2,4-násobne

lopinaviru/ritonaviru spôsobuje

 

 

podobné zvýšenie expozície

(Ritonavir, 200 mg

Pri súbežnom podaní trazodonu

trazodónu. Kombinácia sa má

BID)

a ritonaviru sa zaznamenali

používať s opatrnosťou a má sa

 

nežiaduce účinky ako nauzea,

zvážiť nižšia dávka trazodónu.

 

závrat, hypotenzia a synkopa.

 

Antimykotiká

Ketokonazol

Ketokonazol, itrakonazol:

Neodporúča sa podávať vysoké

a itrakonazol

sérové koncentrácie sa môžu

dávky ketokonazolu a itrakonazolu

 

zvýšiť na základe inhibície

(> 200 mg/deň).

 

CYP3A Kaletrou.

 

Vorikonazol

Vorikonazol:

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému

 

koncentrácie sa môžu znížiť.

užívaniu vorikonazolu spolu

 

 

s ritonavirom obsiahnutým v Kaletre

 

 

v nízkych dávkách (100 mg BID),

 

 

pokiaľ zhodnotenie pomeru

 

 

prínosu/rizika pre pacienta

 

 

neodôvodní použitie vorikonazolu.

Liečivá proti dne

 

 

Kolchicín jednorazová

Kolchicín:

Súbežné podávanie Kaletry

dávka

AUC: ↑ 3-násobne

s kolchicínom pacientom s poruchou

(Ritonavir 200 mg 2x

Cmax: ↑ 1,8-násobne

funkcie obličiek a/alebo pečene je

Z dôvodu inhibície P-gp a/alebo

kontraindikované kvôli možnému

denne )

CYP3A4 ritonavirom.

zvýšeniu závažných a/alebo život

 

 

ohrozujúcich reakcií súvisiacich

 

 

s kolchicínom, ako je

 

 

neuromuskulárna toxicita (vrátane

 

 

rabdomyolýzy (pozri časti 4.3 a 4.4).

 

 

Zníženie dávky kolchicínu alebo

 

 

prerušenie liečby kolchicínom sa

 

 

odporúča u pacientov s normálnou

 

 

funkciou obličiek alebo pečene, ak je

 

 

nutná liečba Kaletrou. Pozri súhrn

 

 

charakteristických vlastností pre

 

 

kolchicín.

Antiinfektíva

 

 

Kyselina fusidová

Kyselina fusidová:

Súbežné podávanie Kaletry

 

môžu sa zvýšiť koncentrácie

s kyselinou fusidovou je

 

v dôsledku inhibície CYP3A

kontraindikované pri

 

lopinavirom/ritonavirom.

dermatologických indikáciách kvôli

 

 

zvýšenému riziku nežiaducich

 

 

účinkov súvisiacich

 

 

s kyselinou fusidovou, najmä

 

 

rabdomyolýzy (pozri časť 4.3). Pri

 

 

použití v liečbe osteoartikulárnych

 

 

infekcií, kde sa súbežnému

 

 

podávaniu nedá vyhnúť, sa dôrazne

 

 

odporúča starostlivé monitorovanie

 

 

nežiaducich účinkov týkajúcich sa

 

 

svalov.

Antimykobakteriálne lieky

Bedachilín

Bedachilín:

Vzhľadom na riziko nežiaducich

(jednorazová dávka)

AUC: ↑ 22 %

účinkov súvisiacich s bedachilínom

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

je potrebné vyhnúť sa kombinácii

 

bedachilínu a lopinaviru/ritonaviru.

400 mg/100 mg

Výraznejší vplyv na plazmatické

Ak prínos prevažuje nad rizikami,

2x denne, opakovaná

expozície bedachilínu sa môže

súbežné podávanie bedachilínu

dávka)

pozorovať pri dlhšom súbežnom

s lopinavirom/ritonavirom je nutné

 

podávaní

vykonávať s opatrnosťou. Odporúča

 

s lopinavirom/ritonavirom.

sa častejšie monitorovanie EKG

 

 

a transamináz (pozri časť 4.4 a SPC

 

Inhibícia CYP3A4

bedachilínu).

 

pravdepodobne spôsobená

 

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Delamanid (100 mg 2x

Delamanid:

Vzhľadom na riziko predĺženia

denne)

AUC: ↑ 22 %

intervalu QTc spojené s DM-6705,

 

 

ak sa považuje za nevyhnutné

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (aktívny metabolit

súbežné podávanie delamanidu

400/100 mg 2x denne)

delamanidu):

s lopinavirom/ritonavirom, odporúča

 

AUC: ↑ 30 %

sa veľmi veľmi časté sledovanie

 

 

EKG počas celého priebehu liečby

 

Výraznejší vplyv na expozície

delamanidom (pozri časť 4.4 a súhrn

 

DM-6705 sa môže pozorovať pri

charakteristických vlastností lieku

 

dlhšom súbežnom podávaní

pre delamanid).

 

s lopinavirom/ritonavirom.

 

 

 

 

Rifabutín, 150 mg QD

Rifabutín (materské liečivo

Pri súbežnom podávaní s Kaletrou je

 

a aktívny 25-O-desacetylový

odporúčaná dávka rifabutínu 150 mg

 

metabolit):

3-krát týždenne v určených dňoch

 

AUC: ↑ 5,7-násobne

(napr. pondelok - streda - piatok).

 

Cmax: ↑ 3,5-násobne

Starostlivé monitorovanie

 

 

s rifabutínom súvisiacich nežiaducich

 

 

účinkov vrátane neutropénie

 

 

a uveitídy sa vyžaduje kvôli

 

 

očakávanému zvýšeniu expozície

 

 

rifabutínu. Ďalšia redukcia dávky

 

 

rifabutínu na 150 mg 2-krát týždenne

 

 

v určených dňoch sa odporúča

 

 

u pacientov, ktorí netolerovali dávku

 

 

150 mg 3-krát týždenne. Treba brať

 

 

do úvahy, že dávkovanie 150 mg 2-

 

 

krát denne nemusí poskytovať

 

 

optimálnu expozíciu rifabutínu, čo

 

 

môže viesť k riziku vzniku

 

 

rezistencie na rifamycín a k zlyhaniu

 

 

liečby. Dávku Kaletry nie je potrebné

 

 

upravovať.

Rifampicín

Lopinavir:

Súbežné podávanie Kaletry

 

môže sa pozorovať výrazné

s rifampicínom sa neodporúča.

 

zníženie koncentrácií lopinaviru

Rifampicín podávaný spolu

 

z dôvodu indukcie CYP3A

s Kaletrou zapríčiňuje veľké zníženie

 

rifampicínom.

koncentrácií lopinaviru, čo môže

 

 

významne znížiť terapeutický účinok

 

 

lopinaviru. Úprava dávky Kaletry na

 

 

400 mg/400 mg (t.j. Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg)

 

 

dvakrát denne umožnila

 

 

vykompezovať indukčný účinok

 

 

rifampicínu na CYP 3A4. Takáto

 

 

úprava dávky však môže byť spojená

 

 

so vzostupmi hladín ALT/AST a so

 

 

zvýšením gastrointestinálnych

 

 

porúch. Z tohto dôvodu sa takému

 

 

súbežnému podaniu treba vyhnúť,

 

 

pokiaľ nie je striktne potrebné. Ak je

 

 

súbežné podanie nevyhnutné, dávka

 

 

Kaletry zvýšená na 400 mg/400 mg

 

 

dvakrát denne môže byť podávaná

 

 

s rifampicínom pri pozornom

 

 

monitorovaní bezpečnosti

 

 

a terapeutického účinku. Dávka

 

 

Kaletry sa má titrovať nahor len

 

 

potom, keď sa začal podávať

 

 

rifampicín (pozri časť 4.4).

Antipsychotiká

 

 

Lurasidón

Kvôli inhibícii CYP3A

Súbežné podávanie s lurasidónom je

 

lopinavirom/ritonavirom sa

kontraindikované (pozri časť 4.3).

 

predpokladajú zvýšené

 

 

koncentrácie lurasidónu.

 

Kvetiapín

Kvôli inhibícii CYP3A

Súbežné podávanie Kaletry

 

lopinavirom/ritonavirom sa

a kvetiapínu je kontraindikované,

 

predpokladajú zvýšené

pretože môže zvyšovať toxicitu

 

koncentrácie kvetiapínu.

kvetiapínu.

Benzodiazepíny

 

 

Midazolam

Perorálny midazolam:

Kaletra sa nesmie podávať súbežne

 

AUC: ↑ 13-násobne

s perorálnym midazolamom (pozri

 

Parenterálny midazolam:

časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom

 

AUC: ↑ 4-násobne

podávaní Kaletry a parenterálneho

 

Z dôvodu inhibície CYP3A

midazolamu je potrebná obozretnosť.

 

Kaletrou.

Ak je Kaletra podávaná spolu

 

 

s parenterálnym midazolamom, má

 

 

sa podávať na jednotke intenzívnej

 

 

starostlivosti (JIS) alebo v podobnom

 

 

zariadení, kde je pre prípad

 

 

respiračnej depresie a/alebo

 

 

predĺženej sedácie zabezpečené

 

 

podrobné klinické monitorovanie

 

 

a primeraný lekársky manažment.

 

 

Má sa zvážiť úprava dávkovania

 

 

midazolamu, najmä ak sa podáva

 

 

viac dávok midazolamu.

 

 

Agonisty beta2 adrenoreceptoru (s dlhodobým účinkom)

Salmeterol

Salmeterol:

Kombinácia môže mať za následok

 

predpokladá sa zvýšenie

zvýšené riziko nežiaducich účinkov

 

koncentrácií kvôli inhibícii

na srdce

 

CYP3A

a cievy súvisiacich so salmeterolom

 

lopinavirom/ritonavirom.

vrátane predĺženia QT intervalu,

 

 

palpitácií

 

 

a sinusovej tachykardie. Preto sa

 

 

súbežné podávanie Kaletry

 

 

a salmeterolu neodporúča (pozri časť

 

 

4.4).

Blokátory kalciového kanála

 

Felodipín, nifedipín,

Felodipín, nifedipín, nikardipín:

nikardipín

koncentrácie sa môžu zvýšiť na

 

základe inhibície CYP3A

 

Kaletrou.

Pri súbežnom podávaní týchto liekov s Kaletrou sa odporúča klinické monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Kortikosteroidy

Dexametazón

Koncentrácie sa môžu znížiť na

Pri súbežnom podávaní týchto liekov

 

základe indukcie CYP3A

s Kaletrou sa odporúča klinické

 

dexametazónom.

monitorovanie antivírusovej

 

 

účinnosti.

Inhalačný, injekčný

Flutikazónpropionát, 50 g

Väčšie účinky sa dajú očakávať, ak je

alebo intranazálny

intranazálne 4–krát denne:

flutikazónpropionát inhalovaný.

flutikazónpropionát,

plazmatické koncentrácie ↑

Systémové účinky kortikosteroidov

budezonid, triamcinolón

hladiny kortizolu ↓ 86 %

vrátane Cushingovho syndrómu

 

 

a supresie nadobličiek, boli hlásené

 

 

u pacientov, ktorí užívali ritonavir

 

 

a ktorým sa inhalačne alebo

 

 

intranazálne podával

 

 

flutikazónpropionát; tieto účinky sa

 

 

môžu vyskytnúť aj pri iných

 

 

kortikosteroidoch, ktoré sú

 

 

metabolizované P450 3A, napr.

 

 

budezonid a triamcinolón.

 

 

V dôsledku toho sa neodporúča

 

 

súbežné podávanie Kaletry a týchto

 

 

glukokortikoidov, pokiaľ potenciálny

 

 

prínos liečby neprevýši riziko

 

 

systémových účinkov

 

 

kortikosteroidov (pozri časť 4.4). Je

 

 

potrebné zvážiť zníženie dávky

 

 

glukokortikoidu s dôkladným

 

 

monitorovaním lokálnych

 

 

a systémových účinkov alebo prejsť

 

 

na glukokortikoid, ktorý nie je

 

 

substrátom pre CYP3A4 (napr.

 

 

beklometazón). Navyše, v prípade

 

 

vysadzovania glukokortikoidov sa

 

 

môže počas dlhšej doby postupne

 

 

znižovať dávka.

Inhibítory fosfodiesterázy (PDE5)

Avanafil

Avanafil:

Podávanie avanafilu s Kaletrou je

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13-násobne kvôli

kontraindikované (pozri časť 4.3).

 

inhibícii CYP3A4

 

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Tadalafil

Tadalafil:

V liečbe pulmonálnej artériovej

 

AUC: ↑ 2-násobne

hypertenzie: súbežné podávanie

 

kvôli inhibícii CYP3A4

Kaletry so sildenafilom je

 

lopinavirom/ritonavirom.

kontraindikované (pozri časť 4.3).

 

 

Súbežné podávanie s tadalafilom sa

Sildenafil

Sildenafil:

neodporúča.

 

AUC: ↑ 11-násobne

V liečbe erektilnej dysfunkcie:

 

kvôli inhibícii CYP3A

 

lopinavirom/ritonavirom.

Predpisovanie sildenafilu a tadalafilu

 

 

pacientom, ktorí užívajú Kaletru si

 

 

vyžaduje zvýšenú opatrnosť

 

 

a starostlivé sledovanie nežiaducich

 

 

účinkov vrátane hypotenzie,

 

 

synkopy, porúch videnia a

 

 

pretrvávajúcej erekcie (pozri časť

 

 

4.4).

 

 

Pri súbežnom podávaní s Kaletrou

 

 

nesmie byť dávka sildenafilu vyššia

 

 

ako 25 mg v priebehu každých

 

 

48 hodín a dávka tadalafilu nesmie

 

 

presiahnuť 10 mg počas každých

 

 

72 hodín.

Vardenafil

Vardenafil:

Užívanie vardenafilu s Kaletrou je

 

AUC: ↑ 49-násobne

kontraindikované (pozri časť 4.3).

 

kvôli inhibícii CYP3A Kaletrou

 

Inhibítory HCV proteázy

 

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Neodporúča sa súbežné podávanie

trikrát denne

AUC: ↓ 45 %

Kaletry a bocepreviru.

 

Cmax: ↓ 50 %

 

 

Cmin: ↓ 57 %

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34 %

 

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

Cmin: ↓ 43 %

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Neodporúča sa súbežné podávanie

denne (ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7,2-násobne

Kaletry a simepreviru.

BID)

Cmax: ↑ 4,7-násobne

 

 

Cmin: ↑ 14,4-násobne

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

Neodporúča sa súbežné podávanie

trikrát denne

AUC: ↓ 54 %

Kaletry a telapreviru.

 

Cmax: ↓ 53 %

 

 

Cmin: ↓ 52 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Rastlinné prípravky

Ľubovník bodkovaný

Lopinavir:

Rastlinné prípravky obsahujúce

(Hypericum perforatum)

koncentrácie sa môžu znížiť

ľubovník bodkovaný sa nesmú

 

z dôvodu indukcie CYP3A

kombinovať s lopinavirom

 

rastlinným prípravkom

a ritonavirom. Ak pacient už užíva

 

ľubovníkom bodkovaným.

ľubovník bodkovaný, treba ukončiť

 

 

jeho užívanie a ak je to možné, zistiť

 

 

hladinu vírusu. Hladiny lopinaviru a

 

 

ritonaviru sa po ukončení užívania

 

 

ľubovníka bodkovaného môžu

 

 

zvýšiť. Môže byť potrebné upraviť

 

 

dávku Kaletry. Účinok indukcie

 

 

pretrváva minimálne 2 týždne

 

 

od ukončenia podávania ľubovníka

 

 

bodkovaného (pozri časť 4.3).

 

 

Bezpečné podávanie Kaletry sa preto

 

 

môže začať 2 týždne po ukončení

 

 

liečby ľubovníkom bodkovaným.

Imunosupresíva

 

 

Cyklosporín, sirolimus

Cyklosporín, sirolimus

Odporúča sa častejšie monitorovanie

(rapamycín)

(rapamycín) a takrolimus:

terapeutických koncentrácií, až kým

a takrolimus

koncentrácie sa môžu zvýšiť na

nedôjde k stabilizácii plazmatických

 

základe inhibície CYP3A

hladín týchto liekov.

 

Kaletrou.

 

Hypolipidemiká

 

 

Lovastatín a simvastatín

Lovastatín, simvastatín:

Pretože zvýšené koncentrácie

 

výrazné zvýšenie plazmatických

inhibítorov HMG-CoA reduktázy

 

koncentrácií z dôvodu inhibície

môžu spôsobovať myopatiu vrátane

 

CYP3A Kaletrou.

rabdomyolýzy, kombinácia týchto

 

 

liekov s Kaletrou je kontraindikovaná

 

 

(pozri časť 4.3).

Atorvastatín

Atorvastatín:

Kombinácia Kaletry s atorvastatínom

 

AUC: ↑ 5,9-násobne

sa neodporúča. Ak je užívanie

 

Cmax: ↑ 4,7-násobne

atorvastatínu nevyhnutné, má sa

 

z dôvodu inhibície CYP3A

podávať v najnižších možných

 

Kaletrou.

dávkach za starostlivého

 

 

monitorovania bezpečnosti (pozri

 

 

časť 4.4).

Rosuvastatín, 20 mg QD

Rosuvastatín:

Pri súbežnom podávaní Kaletry

 

AUC: ↑ 2-násobne

s rosuvastatínom je potrebná

 

Cmax: ↑ 5-násobne

opatrnosť a má sa zvážiť zníženie

 

Rosuvastatín sa len slabo

dávky (pozri časť 4.4).

 

metabolizuje CYP3A4, napriek

 

 

tomu však bolo pozorované

 

 

zvýšenie jeho plazmatickej

 

 

koncentrácie. Mechanizmus

 

 

tejto interakcie môže vyplývať

 

 

z inhibície transportných

 

 

proteínov.

 

Fluvastatín alebo

Fluvastatín, pravastatín:

Ak je indikovaná liečba inhibítormi

pravastatín

neočakáva sa žiadna klinicky

HMG-CoA reduktázy, odporúča sa

 

relevantná interakcia.

fluvastatín alebo pravastatín.

 

Pravastatín sa nemetabolizuje

 

 

CYP450.

 

 

Fluvastatín sa čiastočne

 

 

metabolizuje CYP2C9.

 

Opiáty

 

 

Buprenorfín, 16 mg QD

Buprenorfín: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

 

 

 

Metadón

Metadón: ↓

Odporúča sa monitorovanie

 

 

plazmatických koncentrácií

 

 

metadónu.

Perorálne kontraceptíva

 

 

Etinylestradiol

Etinylestradiol: ↓

V prípade súbežného podávania

 

 

Kaletry s kontraceptívami

 

 

obsahujúcimi etinylestradiol

 

 

(akýkoľvek typ kontraceptív, napr.

 

 

perorálne alebo náplasť) sa majú

 

 

použiť ďalšie metódy antikoncepcie.

Lieky na pomoc pri odvykaní od fajčenia

 

Bupropión

Bupropión a jeho aktívny

Ak je súbežné podávanie

 

metabolit hydroxybupropión:

lopinaviru/ritonaviru s bupropiónom

 

AUC a Cmax ↓ ~50 %

nevyhnutné, má sa podávať za

 

 

podrobného klinického

 

Tento účinok môže byť

monitorovania účinnosti bupropiónu

 

spôsobený indukciou

a, napriek pozorovanej indukcii, bez

 

metabolizmu bupropiónu.

prekročenia odporúčaného

 

 

dávkovania.

Vazodilatanciá

 

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Podávanie Kaletry s bosentanom si

 

plazmatické koncentrácie

vyžaduje opatrnosť.

 

lopinaviru/ritonaviru sa môžu

Ak sa Kaletra podáva súbežne

 

znížiť kvôli indukcii CYP3A4

s bosentanom, má sa monitorovať

 

bosentanom

liečba HIV a pacienti majú byť

 

 

starostlivo sledovaní na toxicitu

 

Bosentan:

bosentanu, najmä v priebehu

 

AUC: ↑ 5- násobne

1. týždňa súbežného podávania.

 

Cmax: ↑ 6-násobne

 

 

Na začiatku, bosentan Cmin:

 

 

↑ približne 48-násobne

 

 

Z dôvodu inhibície CYP3A4

 

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Riociguáat

Sérové koncentrácie môžu byť

Súčasné podávanie riociguátu a

 

zvýšené v dôsledku inhibície

Kaletry sa neodporúča (pozri časť 4.4

 

CYP3A a P-gp Kaletrou.

a súhrn charakteristických vlastností

 

 

pre riociguát).

Iné lieky

 

 

Na základe známych metabolických profilov sa neočakávajú klinicky signifikantné interakcie medzi

Kaletrou a dapsonom, trimetoprimom/sulfametoxazolom, azitromycínom alebo flukonazolom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Pri rozhodovaní o podávaní antiretrovírusových látok na liečbu infekcie HIV tehotným ženám a zároveň pri znížení rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca je všeobecne potrebné brať do

úvahy tak údaje pochádzajúce zo skúšaní na zvieratách, ako aj klinické skúsenosti z podávania tehotným ženám, a to za účelom charakterizovania bezpečnosti pre plod.

Lopinavir/ritonavir bol hodnotený u viac ako 3000 žien počas gravidity vrátane viac ako 1000 počas prvého trimestra.

V rámci postmarketingového sledovania prostredníctvom registra “Antiretroviral Pregnancy Registry“, zavedeného v januári 1989, nebolo hlásené zvýšené riziko vrodených chýb pri

sledovaní viac ako 1000 žien užívajúcich liek počas prvého trimestra gravidity. Prevalencia vrodených chýb po expozícii lopinaviru v ktoromkoľvek trimestri gravidity je porovnateľná s prevalenciou

u bežnej populácie. Nebol pozorovaný žiaden súbor príznakov vrodených chýb s možnou spoločnou etiológiou. Pri štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Na základe týchto údajov je riziko malformácií u ľudí nepravdepodobné. Lopinavir sa môže používať v gravidite, ak je klinicky potrebný.

Dojčenie

Štúdie na potkanoch ukázali, že lopinavir sa vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa toto liečivo vylučuje do materského mlieka u ľudí. Všeobcne sa odporúča, aby matky infikované HIV za žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu. Údaje o vplyve lopinaviru/ritonaviru na plodnosť u ľudí nie sú dostupné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba informovať, že počas liečby Kaletrou bola hlásená nauzea (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

a. Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť Kaletry bola sledovaná u viac ako 2600 pacientov v II.-IV. fáze klinických skúšok. Viac ako 700 z týchto pacientov užívalo dávku 800/200 mg (6 kapsúl alebo 4 tablety) raz denne. Okrem nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) bola Kaletra v niektorých štúdiách používaná v kombinácii s efavirenzom alebo nevirapínom.

Najčastejšími nežiaducimi udalosťami, súvisiacimi s liečbou Kaletrou, boli počas klinických skúšaní hnačka, nevoľnosť, vracanie, hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia. Riziko výskytu hnačky môže byť vyššie pri podávaní Kaletry raz denne. Hnačka, nevoľnosť a vracanie sa môžu objaviť na začiatku liečby, kým hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia sa môžu vyskytnúť neskôr. Liečbu si vyžadujúce nežiaduce udalosti viedli k predčasnému ukončeniu liečby u 7 % pacientov, zaradených do klinických skúšaní fázy II-IV.

Je dôležité uviesť, že boli hlásené prípady pankreatitídy u pacientov užívajúcich Kaletru vrátane tých, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia. Okrem toho bolo zriedkavo hlásené predĺženie PR intervalu počas terapie s Kaletrou (pozri časť 4.4).

b. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a postmarketingového sledovania u dospelých a pediatrických pacientov:

Nasledujúce udalosti boli identifikované ako nežiaduce reakcie. Frekvenčná skupina zahŕňa všetky hlásené nežiaduce udalosti strednej až ťažkej intenzity, bez ohľadu na individuálne posúdenie kauzality. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté

(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky s neznámou frekvenciou boli identifikované počas postmarketingových sledovaní.

Nežiaduce účinky v klinických štúdiách a postmarketingových sledovaniach u dospelých pacientov

Trieda orgánových systémov

Frekvencia

Nežiaduca reakcia

 

 

 

Infekcie a nákazy

Veľmi časté

Infekcie horných dýchacích ciest

 

Časté

Infekcie dolných dýchacích ciest, kožné

 

 

infekcie vrátane celulitídy, folikulitídy

 

 

a furunkulózy

Poruchy krvi a lymfatického

Časté

Anémia, leukopénia, neutropénia,

systému

 

lymfadenopatia

Poruchy imunitného systému

Časté

Hypersenzitivita vrátane urtikárie

 

 

a angioedému

 

Menej časté

Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm

Poruchy endokrinného systému

Menej časté

Hypogonadizmus

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté

Poruchy glykémie vrátane diabetes mellitus,

 

 

hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia,

 

 

pokles hmotnosti, znížená chuť do jedla

 

Menej časté

Zvýšenie hmotnosti, zvýšená chuť do jedla

Psychické poruchy

Časté

Anxieta

 

Menej časté

Abnormálne sny, znížené libido

Poruchy nervového systému

Časté

Bolesť hlavy (vrátane migrény), neuropatia

 

 

(vrátane periférnej neuropatie), závraty,

 

 

nespavosť

 

Menej časté

Cerebrovaskulárna príhoda, kŕče, poruchy

 

 

chuti, strata chuti, tras

Poruchy oka

Menej časté

Porucha zraku

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté

Tinitus, vertigo

Poruchy srdca a srdcovej

Menej časté

Ateroskleróza, ako je infarkt myokardu,

činnosti

 

atrioventrikulárna blokáda, nedostatočnosť

 

 

trojcípej chlopne

Poruchy ciev

Časté

Hypertenzia

 

Menej časté

Hlboká žilová trombóza

Poruchy gastrointestinálneho

Veľmi časté

Hnačka, nevoľnosť

traktu

Časté

Pankreatitída1, vracanie, gastroezofageálna

 

 

 

refluxná choroba, gastroenteritída a kolitída,

 

 

bolesť brucha (hornej aj dolnej časti),

 

 

abdominálna distenzia, dyspepsia, hemoroidy,

 

 

flatulencia

 

Menej časté

Gastrointestinálna hemorágia vrátane

 

 

gastrointestinálneho vredu, duodenitída,

 

 

gastritída a rektálna hemorágia, stomatitída

 

 

a ulcerácie v ústach, fekálna inkontinencia,

 

 

zápcha, sucho v ústach

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté

Hepatitída vrátane zvýšenia AST, ALT a

 

 

GMT

 

Menej časté

Steatóza pečene, hepatomegália, cholangitída,

 

 

hyperbilirubinémia

 

Neznáme

Žltačka

Poruchy kože a podkožného

Časté

Vyrážka vrátane makulopapulárnej vyrážky,

tkaniva

 

dermatitída/exantém vrátane ekzému

 

 

a seboroickej dermatitídy, nočné potenie,

 

 

svrbenie

 

Menej časté

Alopécia, kapilaritída, vaskulitída

 

Neznáme

Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný

 

 

erytém

Poruchy kostrovej a svalovej

Časté

Myalgia, muskuloskeletálna bolesť vrátane

sústavy a spojivového tkaniva

 

artralgie a bolesti chrbta, poruchy svalov, ako

 

 

sú slabosť a spazmy

 

Menej časté

Rabdomyolýza, osteonekróza

Poruchy obličiek a močových

Menej časté

Zníženie klírensu kreatinínu, nefritída,

ciest

 

hematúria

Poruchy reprodukčného

Časté

Erektilná dysfunkcia, poruchy menštruácie -

systému a prsníkov

 

amenorea, menorágia

Celkové poruchy a reakcie

Časté

Únava vrátane asténie

v mieste podania

 

 

1Pozri časť 4.4: Pankreatitída a Lipidy

c. Popis vybraných nežiaducich reakcií

Cushingov syndróm bol hlásený u pacientov, užívajúcich ritonavir a inhalačný alebo intranazálny flutikazónpropionát; môže sa tiež vyskytnúť pri užívaní iných kortikosteroidov, metabolizovaných pomocou P450 3A, napr. budezonidu (pozri časť 4.4 a 4.5).

Pri používaní inhibítorov proteáz, najmä v kombinácii s inhibítormi nukleozidovej reverznej transkriptázy, bolo hlásené zvýšenie kreatínfosfokinázy (CPK), myalgia, myozitída a zriedkavo rabdomyolýza.

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii

(CART). Ich frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).

d. Pediatrická populácia

U 2-ročných a starších detí je bezpečnostný profil podobný ako u dospelých (pozri tabuľku v časti b).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V súčasnosti existujú len obmedzené skúsenosti s akútnym predávkovaním Kaletry u ľudí.

Nežiaduce klinické znaky, pozorované u psov boli salivácia, vracanie a hnačka/abnormálna stolica.

Znaky toxicity pozorované u myší, potkanov alebo psov zahŕňali zníženú aktivitu, ataxiu, emaciáciu, dehydratáciu a tremor.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní Kaletrou. Liečba predávkovania Kaletrou zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane monitorovania základných životných funkcií

a sledovania klinického stavu pacienta. Ak je to potrebné, je možné na odstránenie neabsorbovanej látky vyvolať vracanie alebo vykonať gastrickú laváž. Na odstránenie neabsorbovaného liečiva sa môže podať živočíšne uhlie. Vzhľadom na to, že Kaletra sa pevne viaže na bielkoviny, je málo pravdepodobné, že by sa dialýzou odstránilo signifikantné množstvo liečiva.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie, ATC kód: J05AR10

Mechanizmus účinku

Antivírusový účinok Kaletry je vyvolaný lopinavirom. Lopinavir je inhibítor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibícia HIV proteázy zabraňuje štiepeniu gag-pol polyproteínu, čo vedie k produkcii nezrelých, neinfekčných vírusov.

Účinky na elektrokardiogram

QTcF interval bol hodnotený 10 meraniami počas 12 hodín na 3. deň v randomizovanej, placebom

a liečivom (moxifloxacín 400 mg raz denne) kontrolovanej prekríženej štúdií u 39 zdravých dospelých jedincov. Maximálne priemerné (95 % horný limit spoľahlivosti) rozdiely QTcF v porovnaní

s placebom boli 3,6 (6,3) pri dávke 400/100 mg LPV/r dvakrát denne a 13,1 (15,8) pri dávke 800/200 mg dvakrát denne, ktorá je vyššia ako terapeutická dávka. Indukované predĺženie QRS intervalu zo 6 ms na 9,5 ms vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denne)

prispieva k predĺženiu QT. Tieto dva režimy mali na 3. deň za následok expozície, ktoré boli približne

1,5 a 3-násobne vyššie ako expozície v rovnovážnom stave pri odporúčaných dávkach LPV/r raz

denne alebo dvakrát denne. Žiadny jedinec nemal predĺženie QTcF o ≥ 60 ms oproti počiatočnému stavu alebo QTcF interval prevyšujúci potenciálne klinicky relevantnú prahovú hodnotu 500 ms.

U jedincov, ktorí dostávali lopinavir/ritonavir, bolo v tej istej štúdii na 3. deň pozorované aj mierne predĺženie PR intervalu. Priemerné zmeny oproti počiatočnému stavu PR intervalu boli v rozsahu od 11,6 ms do 24,4 ms v intervale 12 hodín po podaní dávky. Maximálny PR interval bol 286 ms

a nezistila sa žiadna srdcová blokáda II. alebo III. stupňa (pozri časť 4.4).

Antivírusová aktivita in vitro

Antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratórnym a klinickým HIV kmeňom bola vyhodnotená u akútne infikovaných lymfoblastických bunkových línií a lymfocytoch z periférnej krvi. V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti piatim rôznym laboratórnym kmeňom HIV-1 19 nM. V neprítomnosti a v prítomnosti 50 % ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti HIV-1IIIB v MT4 bunkách 17 nM a 102 nM. V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru 6,5 nM proti rôznym HIV-1 klinickým izolátom.

Rezistencia

In vitro selekcia rezistencie

V pokusoch in vitro boli selektované HIV-1 izoláty so zníženou citlivosťou na lopinavir. HIV-1 bol pasážovaný in vitro s lopinavirom samotným a s lopinavirom v kombinácii s ritonavirom v pomeroch koncentrácií, reprezentujúcich rozsah plazmatických pomerov koncentrácií pri terapii Kaletrou. Genotypová a fenotypová analýza vírusov, selektovaných pri tomto pasážovaní naznačuje, že prítomnosť ritonaviru v použitých pomeroch koncentrácií, neovplyvňuje merateľne selekciu vírusov, rezistentných na lopinavir. Celkovo, in vitro charakterizácia fenotypovej skríženej rezistencie medzi lopinavirom a inými inhibítormi proteáz nasvedčuje, že znížená citlivosť na lopinavir tesne korelovala so zníženou citlivosťou na ritonavir a indinavir, ale nekorelovala tesne so zníženou citlivosťou

na amprenavir, sachinavir a nelfinavir.

Analýza rezistencie u pacientov bez predchádzajúceho podávania ARV

V klinických skúšaniach s limitovaným množstvom analyzovaných izolátov nebola selekcia rezistencie na lopinavir pozorovaná u zatiaľ neliečených pacientov bez signifikantnej rezistencie na proteázový inhibítor na začiatku liečby. Detailný popis klinických skúšaní, pozri ďalej.

Analýza rezistencie u pacientov s predchádzajúcim podávaním inhibítora proteázy

Selekcia rezistencie na lopinavir u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba inhibítorom proteázy, sa skúmala analýzou pozdĺžnych izolátov u 19 subjektov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy v dvoch štúdiách fázy II a jednej štúdii fázy III, u ktorých došlo buď k neúplnej virologickej supresii alebo k obnovenej replikácii (rebound) vírusu po počiatočnej odpovedi na Kaletru a u ktorých sa prejavil nárast in vitro rezistencie medzi východiskovým stavom a obnovenou replikáciou (definované ako vznik nových mutácií alebo 2-násobná zmena vo fenotypovej citlivosti na lopinavir). Nárast rezistencie bol najčastejší u subjektov, ktorých východiskové izoláty mali niekoľko mutácií spojených s inhibítorom proteázy, ale < 40-násobne zníženú citlivosť na lopinavir na začiatku liečby. Najčastejšie vznikali mutácie V82A, I54V a M46I. Pozorovali sa tiež mutácie L33F, I50V

a V32I v kombinácii s I47V/A. V porovnaní s izolátmi na začiatku liečby malo 19 izolátov 4,3- násobné zvýšenie IC50 (od 6,2- do 43-násobného, v porovnaní s divokým typom vírusu).

Genotypové koreláty zníženej fenotypovej citlivosti na lopinavir pri vírusoch, selektovaných inými inhibítormi proteáz. Bola hodnotená antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátom, získaným od pacientov, u ktorých zlyhala terapia s jedným alebo viacerými inhibítormi proteáz. Medzi týmito izolátmi boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir nasledovné mutácie HIV proteázy: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V a L90M. Medián EC50 lopinaviru proti izolátom s 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 mutáciami vo vyššie uvedených polohách aminokyselín bol 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0-krát vyšší ako EC50

proti divokému typu HIV. Všetkých 16 vírusov, ktoré vykazovali > 20-násobnú zmenu v citlivosti, mali mutácie v polohách 10, 54, 63 plus 82 a/alebo 84. Navyše obsahovali medián 3 mutácií aminokyselín v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. U pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy, ktorí dostávali Kaletru, sa okrem mutácií opísaných vyššie zaznamenali v izolátoch

s obnovenou replikáciou mutácie V32I a I47A so zníženou citlivosťou na lopinavir A u pacientov liečených Kaletrou sa zaznamenali v izolátoch s obnovenou replikáciou mutácie I47A a L76V so zníženou citlivosťou na lopinavir.

Závery, týkajúce sa relevancie jednotlivých mutácií alebo mutačných vzorcov sa môžu pri získavaní dodatočných údajov ďalej meniť, pre analýzu výsledkov rezistenčných testov sa preto odporúča zoznámiť sa vždy so súčasnými interpretáciami.

Antivírusová aktivita Kaletry u pacientov, u ktorých zlyhala terapia inhibítorom proteázy

U 56 pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba s viacerými inhibítormi proteáz, sa študoval klinický význam zníženej in vitro citlivosti lopinaviru hodnotením virologickej odpovede na terapiu Kaletrou, s ohľadom na pôvodný vírusový genotyp a fenotyp. EC50 lopinaviru proti 56 pôvodným vírusovým izolátom bola 0,6 až 96-násobne vyššia ako EC50 proti divokému typu HIV. Po 48 týždňoch liečby Kaletrou, efavirenzom a inhibítormi nukleozidovej reverznej transkriptázy sa pozoroval výskyt

plazmatickej HIV RNA ≤ 400 kópií/ml u 93 % (25/27), 73 % (11/15) a 25 % (2/8) pacientov s < 10-násobným, 10 až 40-násobným a > 40-násobným znížením citlivosti na lopinavir oproti

pôvodnému stavu. Okrem toho bola pozorovaná virologická odpoveď u 91 % (21/23), 71 % (15/21) a 33 % (2/6) pacientov s 0 - 5, 6 - 7 a 8 – 10 mutáciami z vyššie uvedených mutácií v HIV proteáze, ktoré boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir. Keďže títo pacienti neboli predtým vystavení účinku Kaletry alebo efavirenzu, za časť z týchto odpovedí môže byť zodpovedná antivírusová aktivita efavirenzu, najmä u pacientov s vírusom vysoko rezistentným na lopinavir. Táto štúdia neobsahovala kontrolnú skupinu pacientov, ktorí neužívali Kaletru.

Skrížená rezistencia

Účinok iných inhibítorov proteázy proti izolátom, ktoré vyvolali nárast rezistencie na lopinavir po podávaní Kaletry u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy: Prítomnosť skríženej rezistencie na iné inhibítory proteázy sa analyzovala v 18 izolátoch s obnovenou replikáciou, ktoré preukázali rozvoj rezistencie na lopinavir počas 3 štúdií fázy II a jednej štúdie fázy III s Kaletrou

u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy. V porovnaní s divokým typom vírusu bolo priemerné zvýšenie IC50 lopinaviru v 18 východiskových izolátoch 6,9-násobné a 63-násobné v izolátoch s obnovenou replikáciou. Vo všeobecnosti sa izoláty s obnovenou replikáciou buď nezmenili (ak boli skrížene rezistentné na začiatku liečby) alebo vyvinuli významú skríženú

rezistenciu na indinavir, sachinavir a atazanavir. Zaznamenali sa mierne zníženia účinku amprenaviru s priemerným zvýšením IC50 od 3,7-násobného vo východiskových izolátoch do 8-násobného

v izolátoch s obnovenou replikáciou. V porovnaní s divokým typom vírusu mali izoláty s nezmenenou citlivosťou na tipranavir priemerné zvýšenie IC50 na začiatku 1,9-násobné a izoláty s obnovenou replikáciou 1,8–násobné. Dodatočné informácie o užívaní tipranaviru vrátane genotypových prediktorov odpovede pri liečbe infekcie HIV-1 rezistentnej na lopinavir, pozri súhrn charakteristických vlastností Aptivisu.

Klinické výsledky

Účinky Kaletry (v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami) na biologické markery (plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buniek) boli sledované v kontrolovaných štúdiách

Kaletry, trvajúcich 48 až 360 týždňov.

Použitie u dospelých

Pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie

Štúdia M98-863 bola randomizovaná, dvojito zaslepená skúška so 653 pacientmi bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, v ktorej sa porovnávala Kaletra (400/100 mg dvakrát denne) s nelfinavirom (750 mg trikrát denne) plus stavudín a lamivudín. Priemerná východisková hodnota počtu CD4+ T- buniek bola 259 buniek/mm3 (rozpätie: 2 až 949 buniek/mm3) a priemerná východisková hodnota plazmatickej HIV-1 RNA bola 4,9 log10 kópií/ml (rozpätie: 2,6 až 6,8 log10 kópií/ml).

Tabuľka 1

Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kópií/ml*

75 %

63 %

HIV RNA < 50 kópií/ml*†

67 %

52 %

Priemerný nárast počtu CD4+

 

 

T-buniek (bunky/mm3) oproti

východiskovej hodnote

 

 

* intent-to-treat analýza, kde sa pacienti s chýbajúcimi hodnotami považujú za pacientov s virologickým zlyhaním

† p < 0,001

Stotrinásť pacientov liečených nelfinavirom a 74 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom malo počas liečby v týždňoch 24 až 96 viac ako 400 kópií HIV RNA/ml. Z toho sa mohli použiť na testovanie rezistencie izoláty od 96-tich pacientov liečených nelfinavirom a 51 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom. Rezistencia na nelfinavir, definovaná ako prítomnosť D30N alebo L90M mutácií proteázy, bola pozorovaná u 41/96 (43 %) pacientov. Rezistencia na lopinavir, definovaná ako prítomnosť akejkoľvek primárnej mutácie alebo mutácie aktívneho miesta proteázy (pozri vyššie), sa pozorovala u 0/51 (0 %) pacientov. Chýbanie rezistencie na lopinavir bolo potvrdené fenotypovými analýzami.

Štúdia M05-730 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická skúška porovnávajúca liečbu Kaletrou

800/200 mg raz denne spolu s tenofovirom DF a emtricitabínom a liečbu Kaletrou 400/100 mg dvakrát denne spolu s tenofovirom DF a emtricitabínom u 664 pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. Vzhľadom na farmakokinetickú interakciu medzi Kaletrou a tenofovirom (pozri časť 4.5) nemusia byť výsledky tejto štúdie striktne extrapolovateľné v prípade, že sa používa iný základný režim s Kaletrou. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď Kaletru 800/200 mg raz denne (n = 333) alebo Kaletru 400/100 mg dvakrát denne (n = 331). Ďalšie rozdelenie v rámci každej skupiny bolo 1:1 (tablety a mäkké kapsuly). Pacienti dostávali buď tablety alebo mäkké kapsuly počas 8 týždňov, potom bola všetkým pacientom podávaná tabletová lieková forma raz denne alebo dvakrát denne až do ukončenia štúdie. Pacienti dostávali emtricitabín 200 mg raz denne

a tenofovir DF 300 mg raz denne. V protokole definovaná non-inferiorita dávkovania raz denne v porovnaní s dávkovaním dvakrát denne bola preukázaná, ak dolná hranica 95% intervalu

spoľahlivosti pre rozdiel v pomere reagujúcich subjektov (raz denne mínus dvakrát denne) vylúčila -12 % v 48. týždni. Priemerný vek zaradených pacientov bol 39 rokov (rozpätie: 19 až 71); 75 % bolo kaukazskej rasy a 78 % bolo mužov. Priemerná východisková hodnota počtu CD4+ T-buniek bola 216 buniek/mm3 (rozpätie: 20 až 775 buniek/mm3) a priemerná východisková hodnota HIV-1 RNA

v plazme bola 5,0 log10 kópií/ml (rozpätie: 1,7 až 7,0 log10 kópií/ml).

Tabuľka 2

Virologická odpoveď subjektov skúšania v 48. týždni a v 96. týždni

 

 

48. týždeň

 

 

96. týždeň

 

 

Raz denne

Dvakrát

Rozdiel

Raz denne

Dvakrát

Rozdiel

 

 

denne

[95 % IS]

 

denne

[95 % IS]

NC = zlyhanie

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3 %

 

(77,2 %)

(75,8 %)

[-5,1; 7,8]

(64,9 %)

(69,2 %)

[-11,5; 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Pozorované

257/295

250/280

-2,2 %

216/247

229/248

-4,9 %

hodnoty

(87,1 %)

(89,3 %)

[-7,4; 3,1]

(87,4 %)

(92,3 %)

[-10,2; 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

Priemerný

 

 

nárast počtu

 

 

 

 

 

 

CD4+ T-

 

 

 

 

 

 

buniek

 

 

 

 

 

 

(bunky/mm3)

 

 

 

 

 

 

oproti

 

 

 

 

 

 

východiskovej

 

 

 

 

 

 

hodnote

 

 

 

 

 

 

Počas 96. týždňa boli k dispozícii výsledky testov genotypovej rezistencie od 25 pacientov užívajúcich liek raz denne a 26 pacientov užívajúcich liek 2-krát denne, ktorí mali nekompletnú virologickú odpoveď. V skupine pacientov, užívajúcich liek raz denne sa rezistencia na lopinavir nepozorovala

u žiadneho pacienta a v skupine pacientov, užívajúcich liek 2-krát denne sa u 1 pacienta so signifikantnou rezistenciou na inhibítor proteázy na začiatku liečby pozorovala aj rezistencia na lopinavir v skúšaní.

Pretrvávajúca virologická odpoveď na Kaletru (v kombinácii s inhibítormi nukleozidovej/nukleotidovej reverznej transkriptázy) bola pozorovaná aj v malej štúdii fázy II (M97-

720) počas 360 týždňov liečby. V štúdii bolo pôvodne Kaletrou liečených 101 pacientov (vrátane

51 pacientov, ktorí dostávali 400/100 mg dvakrát denne a 49 pacientov, ktorí dostávali buď

200/100 mg dvakrát denne alebo 400/200 mg dvakrát denne). Všetci pacienti medzi týždňom 48 a týždňom 72 prešli do otvorenej fázy štúdie Kaletry s dávkou 400/100 mg dvakrát denne. Štúdiu prerušilo 39 pacientov (39 %) vrátane 16 (16 %) prerušení kvôli nežiaducim udalostiam, z ktorých

jedno bolo spojené s úmrtím. Štúdiu ukončilo 61 pacientov (odporúčanú dávku 400/100 mg dvakrát denne dostalo počas štúdie 35 pacientov).

Tabuľka 3

Výsledky v 360. týždni: skúšanie M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kópií/ml

61 %

HIV RNA < 50 kópií/ml

59 %

Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3) oproti

východiskovej hodnote

 

Počas 360 týždňov liečby bola úspešne vykonaná genotypová analýza vírusových izolátov u 19 z 28 pacientov s potvrdenou HIV RNA v počte viac ako 400 kópií/ml, pričom neboli odhalené žiadne mutácie primárneho alebo aktívneho miesta proteázy (aminokyseliny na pozíciách 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 a 90) alebo fenotypová rezistencia proteázového inhibítora.

Pacienti s predchádzajúcou antiretrovírusovou terapiou

M06-802 bola randomizovaná otvorená štúdia, v ktorej sa porovnávala bezpečnosť, znášanlivosť a antivírusová aktivita tabliet lopinaviru/ritonaviru v dávkovaní jedenkrát denne a dvakrát denne

u 599 pacientov s detegovateľnou vírusovou záťažou počas užívania ich súčasnej antivírusovej liečby. Pacienti sa predtým neliečili lopinavirom/ritonavirom. Pacienti boli náhodne vybraní v pomere 1:1 na liečbu lopinavirom/ritonavirom v dávke 800/200 mg jedenkrát denne (n = 300) alebo na liečbu lopinavirom/ritonavirom v dávke 400/100 mg dvakrát denne (n = 299). Pacienti dostávali minimálne dva nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, ktoré vybral skúšajúci. Zaradená populácia mala stredne veľkú skúsenosť s PI, pričom viac ako polovica pacientov nikdy predtým nedostávala PI a približne 80 % pacientov malo vírusový kmeň s menej ako 3 mutáciami PI. Priemerný vek zaradených pacientov bol 41 rokov (rozpätie: 21 až 73); 51 % bolo kaukazskej rasy a 66 % bolo mužov. Priemerný východiskový počet CD4+ T-buniek bol 254 buniek/mm3 (rozpätie: 4 až 952 buniek/mm3) a priemerná východisková hodnota HIV-1 RNA v plazme bola 4,3 log10 kópií/ml (rozpätie: 1,7 až 6,6 log10 kópií/ml). Asi 85 % pacientov malo vírusovú záťaž < 100 000 kópií/ml.

Tabuľka 4

Virologická odpoveď subjektov skúšania v 48. týždni skúšania 802

 

Raz denne

Dvakrát

Rozdiel

 

 

denne

[95 % IS]

NC = zlyhanie

171/300

161/299

3,2 %

 

(57 %)

(53,8 %)

[-4,8 %, 11,1 %]

Pozorované hodnoty

171/225

161/223

3,8 %

 

(76,0 %)

(72,2 %)

[-4,3 %, 11,9 %]

Priemerný nárast počtu

 

CD4+ T-buniek

 

 

 

(bunky/mm3) oproti

 

 

 

východiskovej hodnote

 

 

 

Počas 48. týždňa boli k dispozícii výsledky testov genotypovej rezistencie od 75 pacientov užívajúcich liek raz denne a 75 pacientov užívajúcich liek 2-krát denne, ktorí mali nekompletnú virologickú odpoveď. V skupine pacientov, užívajúcich liek raz denne sa u 6/75 (8 %) pacientov pozorovali novoobjavené primárne mutácie proteázových inhibítorov (kodóny 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), rovnako ako u 12/77 (16 %) pacientov zo skupiny, užívajúcej liek 2-krát denne.

Pediatrické použitie

M98-940 bola otvorená štúdia s tekutou formou Kaletry u 100 pediatrických pacientov, predtým neliečených (44 %) alebo liečených (56 %) antiretrovírusovou liečbou. Žiaden z pacientov nebol predtým liečený inhibítorom nenukleozidovej reverznej transkriptázy. Pacienti boli randomizovaní do skupín s 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m2 alebo 300 mg lopinaviru/7 mg ritonaviru

na m2. Pacienti bez predchádzajúcej liečby užívali aj inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy. Pacienti s predchádzajúcou liečbou užívali nevirapín s jedným až dvomi inhibítormi nukleozidovej reverznej transkriptázy. Bola hodnotená bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetický profil oboch dávkovacích režimov po 3 týždňoch terapie u každého pacienta. Následne všetci pacienti pokračovali v liečbe s dávkou 300/75 mg na m2. Priemerný vek pacientov bol 5 rokov (rozmedzie od 6 mesiacov do 12 rokov), z čoho malo 14 pacientov menej ako 2 roky a 6 pacientov jeden rok alebo menej. Priemerný počet CD4+ T-buniek pred začiatkom liečby bol 838 buniek/mm3 a priemerný počet HIV-1 RNA v plazme 4,7 log10 kópií/ml.

Tabuľka 5

Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-940

 

Bez predchádzajúvej

S predchádzájúcou

 

antiretrovírusovej liečby

antiretrovírusovou liečbou

 

(N=44)

(N=56)

HIV RNA < 400 kópií/ml

84 %

75 %

Priemerný nárast počtu CD4+

 

 

T-buniek (bunky/mm3) oproti

východiskovej hodnote

 

 

KONCERT/PENTA 18 je prospektívna, multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá hodnotila farmakokinetický profil, účinnosť a bezpečnosť podávania tabliet lopinaviru/ritonaviru

100 mg/25 mg dávkovaných na základe telesnej hmotnosti dvakrát denne v porovnaní s podávaním jedenkrát denne ako súčasť kombinovanej antiretrovírusovej terapie (cART) u HIV-1 infikovaných detí s virologickou supresiou (n = 173). Deti mohli byť zaradené do štúdie, ak boli vo veku

< 18 rokov, mali telesnú hmotnosť ≥ 15 kg, dostávali terapiu cART, ktorá zahŕňala lopinavir/ritonavir, mali < 50 kópií HIV-1 ribonukleovej kyseliny (RNA)/ml počas najmenej 24 týždňov a boli schopné prehĺtať tablety. V 48. týždni bola účinnosť a bezpečnosť dávkovania tabliet lopinavir/ritonavir

100 mg/25 mg dvakrát denne u detskej populácie (n = 87) v súlade so zisteniami o účinnosti

a bezpečnosti v predchádzajúcich štúdiách u dospelých a pediatrických pacientoch s podávaním lopinaviru/ritonaviru dvakrát denne. Percento pacientov, u ktorých sa potvrdila obnovená replikácia vírusu > 50 kópií/ml počas 48 týždňov sledovania bolo vyššie u pediatrických pacientov užívajúcich tablety lopinaviru/ritonaviru jedenkrát denne (12 %) ako u pacientov, ktorí dostávali dávku dvakrát denne (8 %, p = 0,19), najmä z dôvodu nižšieho dodržiavania liečby v skupine s liečbou jedenkrát denne. Údaje o účinnosti v prospech režimu dávkovania dvakrát denne sú potvrdené rozdielom vo farmakokinetických parametroch, ktoré sú významne v prospech režimu dvakrát denne (pozri časť 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru, podávaného súbežne s ritonavirom, boli hodnotené u zdravých dospelých dobrovoľníkov aj u HIVinfikovaných pacientov. Neboli pozorované žiadne zásadné rozdiely medzi týmito skupinami. Lopinavir je v podstate kompletne metabolizovaný CYP3A.

Ritonavir inhibuje metabolizmus lopinaviru, čím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. V rôznych štúdiách viedlo podávanie Kaletry v dávke 400/100 mg dvakrát denne k priemernej rovnovážnej plazmatickej koncentrácii lopinaviru 15 až 20-násobne vyššej, ako bola koncentrácia ritonaviru u HIV infikovaných pacientov. Plazmatické hladiny ritonaviru predstavovali menej ako 7 % hladín, ktoré sa dosiahli pri dávke ritonaviru 600 mg dvakrát denne. Antivírusová EC50 lopinaviru in vitro je približne 10-násobne nižšia ako EC50 ritonaviru. Antivírusový účinok Kaletry je teda spôsobený lopinavirom.

Absorpcia

Viacnásobné podávanie 400/100 mg Kaletry dvakrát denne počas 2 týždňov bez obmedzenia jedla viedlo k priemernej maximálnej plazmatickej koncentrácii (Cmax) lopinaviru ± SD 12,3 ± 5,4 g/ml, ktorá sa dosahovala približne 4 hodiny po podaní. Priemerná minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave pred prvou rannou dávkou bola 8,1 ± 5,7 g/ml. Priemerná AUC lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale bola 113,2 ± 60,5 g•h/ml. Absolútna biologická dostupnosť lopinaviru

v kombinovanom prípravku s ritonavirom u ľudí nebola stanovená.

Účinky potravy na perorálnu absorpciu

Podanie jednorazovej dávky 400/100 mg tabliet Kaletry po jedle (s vysokým obsahom tuku, 872 kcal, z toho 56 % tuk) v porovnaní s podaním nalačno sa nespájal so signifikantnými zmenami v Cmax

a AUCinf. Preto sa tablety Kaletry môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Ukázalo sa, že bez ohľadu na

stav príjmu potravy majú tablety Kaletry v porovnaní s mäkkými kapsulami Kaletry menšiu farmakokinetickú variabilitu.

Distribúcia

V rovnovážnom stave je väzba lopinaviru na sérové proteíny približne 98 - 99 %. Lopinavir sa viaže na alfa-1 kyslý glykoproteín (AAG) aj na albumín, avšak má vyššiu afinitu pre AAG. V rovnovážnom stave zostáva väzba lopinaviru na proteíny konštantná v sledovanom rozsahu koncentrácií po podaní 400/100 mg Kaletry dvakrát denne a je podobná u zdravých dobrovoľníkov aj HIV-pozitívnych pacientov.

Biotransformácia

Pokusy in vitro s ľudskými hepatálnymi mikrozómami naznačujú, že lopinavir je primárne metabolizovaný oxidatívnou cestou. Lopinavir je extenzívne metabolizovaný hepatálnym cytochrómovým systémom P450, takmer výlučne izoenzýmom CYP3A. Ritonavir je silným inhibítorom CYP3A, čím inhibuje metabolizmus lopinaviru a vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám lopinaviru. V štúdii s 14C-lopinavirom u ľudí sa ukázalo, že 89 % plazmatickej rádioaktivity po jednorazovej 400/100 mg dávke Kaletry tvorí materské liečivo. U ľudí bolo identifikovaných minimálne 13 oxidatívnych metabolitov lopinaviru. Epimerický pár 4-oxo a 4-hydroxymetabolitu je hlavným metabolitom s antivírusovou aktivitou, ale predstavuje len nepatrné množstvo z celkovej plazmatickej rádioaktivity. Bolo dokázané, že ritonavir indukuje metabolické enzýmy, čo vedie

k indukcii jeho vlastného metabolizmu a pravdepodobne aj k indukcii metabolizmu lopinaviru. Koncentrácie lopinaviru pred podaním ďalšej dávky klesajú počas viacnásobného podávania a stabilizujú sa približne po 10 dňoch až 2 týždňov.

Eliminácia

Po 400/100 mg dávke 14C-lopinaviru/ritonaviru sa dostane približne 10,4 ± 2,3 % podanej dávky 14C-

lopinaviru do moču a 82,6 ± 2,5 % do stolice. Nezmenený lopinavir sa dostane v množstve približne 2,2 % podanej dávky do moču a 19,8 % do stolice. Po viacnásobnej dávke je menej ako 3 % dávky lopinaviru vylučovanej močom v nezmenenej forme. Účinný polčas (pomer maximálnej a minimálnej hladiny) lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale je priemerne 5-6 hodín a zdanlivý perorálny klírens (CL/F) lopinaviru je 6 až 7 l/h.

Dávkovanie raz denne: Hodnotila sa farmakokinetika Kaletry podávanej raz denne HIV-infikovaným subjektom bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. Kaletra 800/200 mg sa podávala

v kombinácii s emtricitabínom 200 mg a tenofovirom DF 300 mg v dávkovacom režime raz denne. Pri viacnásobnom podaní 800/200 mg Kaletry raz denne počas 2 týždňov bez obmedzenia jedla (n = 16) bola priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) lopinaviru ± SD 14,8 ± 3,5 μg/ml, ktorá sa dosahovala približne 6 hodín po podaní. Priemerná minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave pred podaním rannej dávky bola 5,5 ± 5,4 μg/ml. AUC lopinaviru pri 24-hodinovom dávkovacom intervale

bola v priemere 206,5 ± 89,7 μgh/ml.

V porovnaní s dávkovacím režimom dvakrát denne je podávanie raz denne spojené s redukciou hodnôt Cmin/Ctrough približne o 50 %.

Špeciálne skupiny pacientov

Pediatrickí pacienti

Existujú len obmedzené farmakokinetické údaje u detí mladších ako 2 roky. Farmakokinetika Kaletry 100/25 mg tablety podávanej dvakrát denne v dávkach založených na telesnej hmotnosti bez nevirapínu bola študovaná celkovo u 53 pediatrických pacientov. Priemerná AUC lopinaviru

v rovnovážnom stave bola 112,5 ± 37,1 g•h/ml, Cmax 12,4 ± 3,5 g/ml a C12 5,71 ± 2,99 g/ml. Pri dávkach dvakrát denne založených na telesnej hmotnosti bez nevirapínu sa dosiahli plazmatické koncentrácie podobné ako u dospelých pacientov, ktorí dostávali 400/100 mg dvakrát denne bez neviparínu.

Pohlavie, rasa a vek

Farmakokinetika Kaletry nebola študovaná u starších ľudí. U dospelých pacientov neboli pozorované

žiadne rozdiely vo farmakokinetike vo vzťahu k veku a pohlaviu. Nezistili sa farmakokinetické rozdiely v závislosti od rasy.

Gravidita a popôrodné obdobie

V otvorenej farmakokinetickej štúdii dostávalo 12 HIV-infikovaných gravidných žien, ktoré boli na začiatku štúdie v menej ako 20. týždni gravidity a boli na antiretrovírusovej liečbe, dávku lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (dve tablety 200/50 mg) až do 30. týždňa gravidity. Od 30. týždňa

gravidity sa dávka zvýšila na 500/125 mg (dve tablety 200/50 mg a jedna tableta 100/25 mg) dvakrát denne až do 2. týždňa po pôrode. Plazmatické koncentrácie lopinaviru boli merané počas štyroch 12-hodinových časových úsekov, a to v priebehu druhého trimestra (20. – 24. týždeň gravidity),

v treťom trimestri pred zvýšením dávky (30. týždeň gravidity), v treťom trimestri po zvýšení dávky (32. týždeň gravidity) a v 8. týždni po pôrode. Zvýšenie dávky neviedlo k signifikantnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií lopinaviru.

V ďalšej otvorenej farmakokinetickej štúdii dostávalo 19 HIV-infikovaných gravidných žien dávku lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne ako súčasť kombinovanej antiretrovírusovej liečby počas gravidity od doby pred počatím. Séria krvných vzoriek bola odobratá pred podaním dávky

a v intervaloch v priebehu 12 hodín v 2. a 3. trimestri, pri pôrode, a 4 - 6 týždňov po pôrode (u žien, ktoré pokračovali v liečbe po pôrode) na farmakokinetickú analýzu hladín celkového a voľného lopinaviru.

Farmakokinetické údaje u HIV-1 infikovaných gravidných žien, užívajúcich tablety lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne sú uvedené v tabuľke 6 (pozri časť 4.2).

Tabuľka 6

Priemerné (% CV) farmakokinetické parametre lopinaviru v rovnovážnom stave u HIV-infikovaných gravidných žien

Pharmacokinetický

2. trimester

3. trimester

Popôrodné

obdobie

parameter

n = 17*

n = 23

n = 17**

 

 

 

AUC0-12 μgh/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpred podaním dávky μg/ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

*n = 18 pre Cmax

**n = 16 pre Cpred podaním dávky

Renálna insuficiencia

Farmakokinetika Kaletry nebola študovaná u pacientov s renálnou insuficienciou, avšak keďže renálny klírens lopinaviru je nepatrný, zníženie celkového klírensu u pacientov s renálnou insuficienciou sa neočakáva.

Hepatálna insuficiencia

Farmakokinetické parametre lopinaviru v rovnovážnom stave u HIV-infikovaných pacientov

s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli porovnávané s parametrami zistenými u HIV-infikovaných pacientov s normálnou funkciou pečene, v štúdii s viacnásobnými dávkami

lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne. Bol pozorovaný približne 30 % nárast v celkových koncentráciách lopinaviru, nepredpokladá sa však, že je klinicky významný (pozri časť 4.2 ).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u hlodavcov a psov identifikovali ako cieľové orgány pečeň, obličky, štítnu žľazu, slezinu a cirkulujúce erytrocyty. Pečeňové zmeny poukazujú na bunkový opuch s fokálnou degeneráciou. Zatiaľ čo expozícia, vyvolávajúca tieto zmeny, bola porovnateľná alebo nižšia než klinická expozícia u ľudí, dávkovanie u zvierat bolo viac ako šesťkrát väčšie než sú odporúčané klinické dávky. U myší bola preukázaná mierna tubulárna degenerácia obličiek

pri minimálne dvojnásobnej expozícii ako je odporúčaná u ľudí; u potkanov a psov neboli obličky ovplyvnené. Znížená hladina sérového tyroxínu viedla k zvýšenému uvoľňovaniu TSH s následnou folikulárnou bunkovou hypertrofiou v štítnej žľaze potkanov. Tieto zmeny boli reverzibilné

po ukončení podávania liečiva a neboli prítomné u myší a psov. Coombs negatívna anizocytóza a poikilocytóza boli pozorované u potkanov, nie však u myší alebo u psov. Zväčšenie sleziny

s histiocytózou bolo pozorované u potkanov, nie však u ostatných druhov. Zvýšenie sérového cholesterolu bolo zistené u hlodavcov, ale nie u psov, zatiaľ čo triglyceridy boli zvýšené iba u myší.

Počas štúdií in vitro boli inhibované klonované ľudské srdcové draslíkové kanály (HERG) 30 % pri najvyšších testovaných koncentráciách lopinaviru/ritonaviru, ktoré zodpovedali expozícii 7- násobku celkovej a 15-násobku maximálnych plazmatických koncentrácií lopinaviru, dosiahnutých

u ľudí pri maximálnych odporúčaných terapeutických dávkach. Pre porovnanie podobné koncentrácie lopinaviru/ritonaviru nespôsobovali oneskorenie repolarizácie v srdcových Purkyňových vláknach psa. Nižšie koncentrácie lopinaviru/ritonaviru nespôsobovali významnú blokádu draslíkového vstupu

(HERG). Štúdie tkanivovej distribúcie, vykonané na potkanoch, nesvedčia o významnej retencii liečiva v srdci; 72-hodinová AUC v srdci bola približne 50 % nameranej plazmatickej AUC. Preto je opodstatnené sa domnievať, že hladiny lopinaviru v srdci nebudú signifikantne vyššie ako plazmatické hladiny.

U psov boli na elektrokardiograme pozorované prominujúce vlny U spolu s predĺženým intervalom

PR a bradykardiou. Predpokladá sa, že tieto účinky boli spôsobené elektrolytovou nerovnováhou.

Klinický význam týchto predklinických údajov nie je známy, avšak potenciálne účinky tohto lieku na srdce u ľudí nie je možné vylúčiť (pozri aj časti 4.4 a 4.8).

U potkanov bola pri podávaní dávok toxických pre matku pozorovaná embryotoxicita (potraty, znížená životnosť plodov, znížená telesná hmotnosť plodov, zvýšená frekvencia odchýlok kostry) a toxicita pri postnatálnom vývoji (znížené prežívanie mláďat). Systémová expozícia lopinaviru/ritonaviru v dávkach toxických pre matku a vývoj plodu bola nižšia než zamýšľaná terapeutická expozícia u ľudí.

Dlhodobé štúdie, sledujúce karcinogenitu lopinaviru/ritonaviru u myší ukázali negenotoxickú mitogénnu indukciu pečeňových tumorov. Toto riziko je všeobecne považované za málo významné pre ľudí.

Pri štúdiách na karcinogenitu u potkanov sa nevyskytli žiadne tumorogénne nálezy. V súbore testov in vitro a in vivo vrátane Amesovho testu bakteriálnej reverznej mutácie, testu myšieho lymfómu, myšieho mikrojadrového testu a testu chromozomálnych aberácií ľudských lymfocytov nebolo zistené,

že by lopinavir/ritonavir bol mutagénny alebo klastogénny.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Tableta obsahuje: kopovidón sorbitánlaurát

koloidný oxid kremičitý bezvodý nátriumstearylfumarát

Filmový obal: polyvinylalkohol oxid titaničitý mastenec

makrogol 3350 (polyetylénglykol 3350) žltý oxid železitý E172

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) uzavreté propylénovými uzávermi. Fľaša obsahuje 60 filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Spojené kráľovstvo

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/01/172/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. marec 2001

Dátum posledného predĺženia: 20. marec 2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis