Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kalydeco (ivacaftor) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - R07AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuKalydeco
Kód ATC klasifikácieR07AX02
Látkaivacaftor
VýrobcaVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Kalydeco 150 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg ivakaftoru.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 167,2 mg laktózy (ako monohydrát)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Bledomodré filmom obalené tablety kapsulovitého tvaru, potlačené čiernym atramentom „V 150“ na jednej strane a bez potlače na druhej strane (16,5 mm x 8,4 mm upraveného tabletovitého tvaru).

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Kalydeco tablety sú indikované na liečbu pacientov s cystickou fibrózou (CF) vo veku 6 rokov

a starších, s hmotnosťou 25 kg alebo viac, ktorí majú jednu z nasledujúcich mutácií vrátkovania (trieda III) génu CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N alebo S549R

(pozri časti 4.4 a 5.1).

Kalydeco tablety sú tiež indikované na liečbu pacientov s cystickou fibrózou (CF) vo veku 18 rokov a viac, ktorí majú mutáciu R117H génu CFTR (pozri časti 4.4 a 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Kalydeco majú predpisovať len lekári so skúsenosťami s liečbou cystickej fibrózy. Ak genotyp pacienta nie je známy, má sa pred začatím liečby pomocou genotypizácie presnou a validovanou metódou potvrdiť prítomnosť jednej z vyššie uvedených mutácií vrátkovania (trieda III) alebo mutácie R117H minimálne jednej alely génu CFTR. Fáza poly-T varianty identifikovaná mutáciou R117H má byť stanovená v súlade s miestnymi klinickými odporúčaniami.

Dávkovanie

Dospelí, dospievajúci a deti vo veku 6 rokov a starší, s hmotnosťou 25 kg alebo viac.

Odporúčaná dávka tabliet Kalydeca je 150 mg perorálne, každých 12 hodín (300 mg celková denná dávka) s jedlom obsahujúcim tuky.

Vynechaná dávka

Ak je dávka vynechaná do 6 hodín od času obvyklého užitia, pacient má byť poučený, aby dávku užil čo najskôr a aby potom nasledujúcu dávku užil v pravidelnom plánovanom čase. Ak od času obvyklého užitia uplynulo viac ako 6 hodín, pacient má byť poučený, aby počkal až do času ďalšej plánovanej dávky.

Súbežné používanie inhibítorov CYP3A

Pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A (napr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycín a klaritromycín) sa má dávka Kalydeca znížiť na 150 mg dvakrát týždenne

(pozri časti 4.4 a 4.5).

Pri súbežnom podávaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A (napr. flukonazol, erytromycín) sa má dávka Kalydeca znížiť na 150 mg jedenkrát denne (pozri časti 4.4 a 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Hoci sú dostupné iba veľmi limitované údaje u starších pacientov s mutáciou R117H-CFTR liečených ivakaftorom v štúdii 6, nepovažuje sa za potrebné, okrem prípadov stredne ťažkej poruchy funkcie pečene, upravovať dávku. Opatrnosť sa odporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Opatrnosť sa odporúča pri používaní Kalydeca u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek

(klírens kreatinínu je menší alebo rovný 30 ml/min) alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu

(pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda A) nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda B) sa odporúča znížená dávka 150 mg jedenkrát denne. Nie sú žiadne skúsenosti s používaním Kalydeca u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, a preto sa jeho použitie u týchto pacientov neodporúča, pokiaľ prínosy neprevýšia riziká. V takýchto prípadoch má byť začiatočná dávka 150 mg každý druhý deň. Dávkovacie intervaly sa majú upraviť podľa klinickej odpovede a znášanlivosti (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Kalydeca u detí mladších ako 2 roky s mutáciou vrátkovania (trieda III) neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Vhodné dávkovanie pre deti do 6 rokov a deti s hmotnosťou menej ako 25 kg nie je možné s tabletami

Kalydeca dosiahnuť.

Účinnosť Kalydeca u pacientov mladších ako 18 rokov s mutáciou R117H génu CFTR nebola doteraz stanovená. Aktuálne dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.4, 4.8 a 5.1, ale odporučenie ohľadne dávkovania sa nedá urobiť.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Kalydeco sa má užívať s jedlom obsahujúcim tuky.

Počas liečby Kalydecom sa treba vyhýbať jedlám obsahujúcim grapefruit alebo plod pomarančovníka horkého (pozri časť 4.5).

Pacientov treba poučiť, aby tablety prehĺtali vcelku (t. j. pacienti nemajú tablety žuť, lámať ani rozpúšťať).

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Do štúdií 1, 2, 5 a 6 boli zaradení len pacienti s CF, ktorí mali mutáciu vrátkovania (trieda III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R alebo mutáciu R117H minimálne jednej alely génu CFTR (pozri časť 5.1).

V štúdii 5 boli zahrnutí štyria pacienti s mutáciou G970R. U troch zo štyroch pacientov bola zmena v teste koncentrácie chloridov v pote < 5 mmol/l a táto skupina nepreukázala klinicky relevantné zlepšenie FEV1 po 8 týždňoch liečby. Klinickú účinnosť u pacientov s mutáciou G970R génu CFTR nebolo možné stanoviť (pozri časť 5.1).

Výsledky účinnosti zo štúdie fázy 2 u pacientov s CF, ktorí sú homozygotní pre mutáciu F508del génu CFTR, nepreukázali žiadny štatisticky významný rozdiel vo FEV1 počas 16 týždňov liečby ivakaftorom v porovnaní s placebom (pozri časť 5.1). Preto sa používanie Kalydeca u týchto pacientov neodporúča.

Účinnosť sa nepreukázala u pacientov s CF vo veku 6 až 11 rokov s mutáciou R117H, keďže do

štúdie 6 boli zahrnutí iba dvaja dospievajúci pacienti (pozri časť 5.1)

Menej dôkazov pozitívneho účinku sa prejavilo u pacientov s mutáciou R117H-7T spojenou s menej závažným ochorením (pozri časť 5.1). Kedykoľvek je to možné, má byť stanovená fáza poly-T varianty identifikovaná mutáciou R117H, pretože to môže byť informatívne pri zvažovaní liečby pacientov s mutáciou R117H (pozri časť 4.2).

Vplyv na funkčné pečeňové testy

Mierne zvýšené hladiny transamináz (alanínaminotransferáza [ALT] alebo aspartátaminotransferáza [AST]) sú bežné u osôb s CF. V štúdiách kontrolovaných placebom (štúdie 1 a 2), bola incidencia zvýšených hladín transamináz (>3 x hornej hranice normálnych hodnôt [ULN]) podobná medzi osobami v liečebných skupinách s ivakaftorom a s placebom (pozri časť 4.8). V podskupine pacientov so zvýšenými hladinami transamináz v anamnéze sa zvýšenie ALT alebo AST zaznamenalo častejšie u pacientov užívajúcich ivakaftor v porovnaní s placebom. Preto sa pred začatím liečby ivakaftorom odporúča urobiť pečeňové testy všetkým pacientom a to každé 3 mesiace počas prvého roku liečby

a potom jedenkrát ročne. Častejšie sledovanie funkčných pečeňových testov by sa malo zvážiť u všetkých pacientov s anamnézou zvýšenia transamináz.

Pacienti, u ktorých sa objaví zvýšenie hodnôt transamináz, musia byť pozorne sledovaní, kým sa abnormality nevyriešia. Podávanie by malo byť prerušené u pacientov s ALT alebo AST vyšším než 5-násobok ULN. Po doznení zvýšenia transamináz je nutné zvážiť výhody a riziká obnovenia terapie Kalydecom.

Porucha funkcie pečene

Používanie ivakaftoru sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, pokiaľ očakávaný prínos liečby neprevýši riziko nadmernej expozície. V takýchto prípadoch má byť úvodná dávka 150 mg každý druhý deň (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Počas používania ivakaftoru u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu sa odporúča opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti po transplantácii orgánov

Ivakaftor sa neskúmal u pacientov s CF, ktorí podstúpili transplantáciu orgánov. Preto sa používanie u pacientov po transplantácii neodporúča. Pre interakcie s cyklosporínom alebo takrolimom, pozri

časť 4.5.

Liekové interakcie

Induktory CYP3A

Expozícia ivakaftoru môže byť znížená pri súbežnom používaní induktorov CYP3A, čo môže mať potenciálne za následok stratu účinnosti ivakaftoru. Preto sa súbežné používanie so silnými induktormi CYP3A neodporúča (pozri časť 4.5).

Inhibítory CYP3A

Dávka Kalydeca sa musí upraviť pri súbežnom používaní so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A (pozri časti 4.2 a 4.5).

Katarakta

U pediatrických pacientov liečených ivakaftorom boli hlásené prípady nekongenitálneho zakalenia

šošovky bez vplyvu na zrak. Hoci v niektorých prípadoch boli prítomné iné rizikové faktory (ako užívanie kortikosteroidov a expozícia žiareniu), možné riziko pripisované ivakaftoru sa nedá vylúčiť. U pediatrických pacientov, ktorí začali liečbu ivakaftorom, sú odporúčané základné a následné oftalmologické vyšetrenia.

Laktóza

Kalydeco obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Ivakaftor je substrátom CYP3A4 a CYP3A5. Je slabým inhibítorom CYP3A a P-gp a potenciálnym inhibítorom CYP2C9.

Lieky ovplyvňujúce farmakokinetiku ivakaftoru:

Induktory CYP3A

Súbežné podávanie ivakaftoru s rifampicínom, silným induktorom CYP3A, znížilo expozíciu ivakaftoru (AUC) o 89 % a znížilo expozíciu M1 v menšej miere ako expozíciu ivakaftoru. Súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A, ako je rifampicín, rifabutín, fenobarbital, karbamazepín, fenytoín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Súbežné používanie slabých až stredne silných induktorov CYP3A (napr. dexametazónu, vysokých dávok prednizónu) môže znižovať expozíciu ivakaftoru. Nie je odporúčaná úprava dávky ivakaftoru.

Pri súbežnom používaní ivakaftoru so stredne silnými induktormi CYP3A sa pacienti majú sledovať kvôli zníženej účinnosti ivakaftoru.

Inhibítory CYP3A

Ivakaftor je citlivý substrát CYP3A. Súbežné podávanie s ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A, zvýšilo expozíciu ivakaftoru (meranú ako plocha pod krivkou [AUC]) 8,5-násobne a zvýšilo expozíciu hydroxymetylivakaftoru (M1) v menšej miere ako expozíciu ivakaftoru. Pre súbežné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A, ako je ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycín a klaritromycín, sa odporúča zníženie dávky Kalydeca na 150 mg dvakrát týždenne (pozri

časti 4.2 a 4.4).

Súbežné podávanie s flukonazolom, stredne silným inhibítorom CYP3A, zvýšilo expozíciu ivakaftoru 3-násobne a zvýšilo expozíciu M1 v menšej miere ako expozíciu ivakaftoru. Pre pacientov užívajúcich súbežne stredne silné inhibítory CYP3A, ako je flukonazol a erytromycín, sa odporúča zníženie dávky Kalydeca na 150 mg jedenkrát denne (pozri časti 4.2 a 4.4).

Súbežné podávanie ivakaftoru s grapefruitovým džúsom, ktorý obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré stredne silno inhibujú CYP3A, môže zvýšiť expozíciu ivakaftoru. Počas liečby Kalydecom sa treba vyhýbať jedlám, ktoré obsahujú grapefruit alebo plod pomarančovníka horkého (pozri časť 4.2).

Ciprofloxacín

Súbežné podávanie ciprofloxacínu s ivakaftorom neovplyvňovalo expozíciu ivakaftoru. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania, ak je Kalydeco podávaný súbežne s ciprofloxacínom.

Lieky ovplyvňované ivakaftorom:

Substráty CYP3A, P-gp alebo CYP2C9

Na základe výsledkov in vitro, ivakaftor a jeho metabolit M1 majú potenciál inhibovať CYP3A a P- gp. Súbežné podávanie s (perorálnym) midazolamom, citlivým substrátom CYP3A, zvýšilo expozíciu midazolamu 1,5-násobne, čo zodpovedá slabej inhibícii CYP3A ivakaftorom. Súbežné podávanie

s digoxínom, citlivým substrátom P-gp, zvýšilo expozíciu digoxínu 1,3-násobne, čo zodpovedá slabej inhibícii P-gp ivakaftorom. Podávanie ivakaftoru môže zvýšiť systémovú expozíciu liekov, ktoré sú citlivými substrátmi CYP3A a/alebo P-gp, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok

a nežiaduce reakcie. Pri súbežnom používaní Kalydeca s midazolamom, alprazolamom, diazepamom alebo triazolamom sa má postupovať opatrne a u pacientov majú byť sledované nežiaduce účinky súvisiace s benzodiazepínami. Pri súbežnom podávaní Kalydeca s digoxínom, cyklosporínom alebo takrolimom sa má postupovať opatrne s primeraným sledovaním. Ivakaftor môže inhibovať CYP2C9. Preto sa počas súbežného podávania s warfarínom odporúča sledovanie INR.

Iné odporúčania

Ivakaftor sa skúmal s perorálnymi kontraceptívami obsahujúcimi estrogén/progesterón a zistilo sa, že nemá žiadny významný vplyv na expozíciu perorálneho kontraceptíva. Nepredpokladá sa, že by ivakaftor modifikoval účinnosť perorálnych kontraceptív. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky perorálnych kontraceptív.

Ivakaftor sa skúmal so substrátom CYP2D6 dezipramínom. Nezistil sa žiadny významný vplyv na expozíciu dezipramínu. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky substrátov CYP2D6, ako je dezipramín.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití ivakaftoru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu Kalydeca počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa ivakaftor a/alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie ivakaftoru do mlieka laktujúcich samíc potkanov. Z toho dôvodu riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu Kalydecom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Ivakaftor spôsoboval poruchu fertility a indexov reprodukčnej výkonnosti u samcov a samíc potkanov v dávke 200 mg/kg/deň (čo viedlo k expozícii približne 8-násobku a 5-násobku, v uvedenom poradí, expozície u ľudí, pri MRHD na základe sumarizovaných AUC ivakaftoru a jeho hlavných metabolitov), keď samice dostávali dávku pred graviditou a vo včasnom štádiu gravidity (pozri

časť 5.3). Pri dávkach ≤ 100 mg/kg/deň (čo viedlo k expozícii približne 6-násobku a 3-násobku

expozície u ľudí, v uvedenom poradí, pri MRHD na základe sumarizovaných AUC ivakaftoru a jeho hlavných metabolitov) sa nepozorovali žiadne účinky na fertilitu a indexy reprodukčnej výkonnosti samcov alebo samíc.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kalydeco má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ivakaftor môže spôsobiť závraty (pozri časť 4.8).a preto pacienti, u ktorých sa objavili závraty, majú byť poučení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, pokiaľ príznaky neustúpia.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov vo veku 6 rokov alebo starších užívajúcich ivakaftor v združených 48-týždňových placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3

s incidenciou najmenej 3 % a až o 9 % vyššou ako v ramene s placebom, boli bolesť hlavy (23,9 %), orofaryngeálna bolesť (22,0 %), infekcie horných dýchacích ciest (22,0 %), kongescia nosa (20,2 %), bolesť brucha (15,6 %), nazofaryngitída (14,7 %), hnačka (12,8 %), závrat (9,2 %), vyrážka (12,8 %) a baktérie v spúte (12,8 %). Zvýšenie hladín transamináz nastalo u 12,8 % pacientov liečených ivakaftorom oproti 11,5 % pacientov liečených placebom.

U pacientov od 2 do menej ako 6 rokov boli najčastejšími nežiaducimi reakciami kongescia nosa (26,5 %), infekcie horných dýchacích ciest (23,5 %), zvýšenie hladín transamináz (14,7 %), vyrážka (11,8 %) a baktérie v spúte (11,8 %).

Závažné nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov užívajúcich ivakaftor, zahŕňali bolesť brucha a zvýšenie hladín transamináz (pozri časť 4.4).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie pozorované u ivakaftoru v klinických štúdiách (placebom kontrolované a nekontrolované štúdie), v ktorých bola dĺžka expozície ivakaftoru od 16 do

144 týždňov. Frekvencie nežiaducich reakcií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V každej frekvenčnej skupine sú nežiaduce účinky prezentované v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie u pacientov vo veku 2 rokov a starších

Trieda orgánových systémov

Nežiaduce reakcie

Frekvencia

 

 

 

Infekcie a nákazy

infekcia horných dýchacích ciest

veľmi časté

 

nazofaryngitída

veľmi časté

 

rinitída

časté

Poruchy nervového systému

bolesť hlavy

veľmi časté

 

závraty

veľmi časté

Poruchy ucha a labyrintu

bolesť ucha

časté

 

nepríjemný pocit v uchu

časté

 

tinnitus

časté

 

hyperémia tympanickej

časté

 

membrány

 

 

vestibulárna porucha

časté

 

kongescia ucha

menej časté

Poruchy dýchacej sústavy,

orofaryngeálna bolesť

veľmi časté

hrudníka a mediastína

kongescia nosa

veľmi časté

 

kongescia sínusov

časté

 

faryngeálny erytém

časté

Poruchy gastrointestinálneho

bolesť brucha

veľmi časté

traktu

 

 

hnačka

veľmi časté

 

 

 

 

Poruchy pečene a žlčových ciest

zvýšenie hladín transamináz

veľmi časté

Poruchy kože a podkožného

vyrážka

veľmi časté

tkaniva

 

 

Poruchy reprodukčného systému

hrčka v prsníku

časté

a prsníkov

zápal prsníka

menej časté

 

gynekomastia

menej časté

 

porucha bradavky

menej časté

 

bolesť bradavky

menej časté

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

baktérie v spúte

veľmi časté

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zvýšenie transamináz

Počas 48 týždňových placebom kontrolovaných klinických štúdií 1 a 2 u pacientov vo veku 6 rokov

a starších bola incidencia maximálnej hladiny transaminázy (ALT alebo AST) >8, >5 alebo >3 x ULN 3,7 %, 3,7 % a 8,3 % u pacientov liečených ivakaftorom a 1,0 %, 1,9 % a 8,7 % u pacientov liečených placebom v uvedenom poradí. Dvaja pacienti, jeden na placebe a jeden na ivakaftore, natrvalo vysadili liečbu z dôvodu zvýšených transamináz, všetky boli >8 x ULN. U žiadneho pacienta liečeného ivakaftorom sa nevyskytlo zvýšenie transamináz >3 x ULN súvisiace so zvýšeným celkovým bilirubínom >1,5 x ULN. U pacientov liečených ivakaftorom ustúpila väčšina zvýšení transamináz až do 5 x ULN bez prerušenia liečby. U väčšiny pacientov bolo podávanie ivakaftoru prerušené pri zvýšení transamináz >5 x ULN. Vo všetkých prípadoch, pri ktorých bolo podávanie prerušené kvôli zvýšeným transaminázam a následne obnovené, bolo možné dávkovanie ivakaftoru úspešne obnoviť (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnostné údaje boli hodnotené u 34 pacientov vo veku od 2 do menej ako 6 rokov, 61 pacientov vo veku od 6 do menej ako 12 rokov a u 94 pacientov vo veku od 12 do menej ako 18 rokov.

Bezpečnostný profil je vo všeobecnosti konzistentný medzi detskými pacientmi a dospievajúcimi, a tiež je v súlade s dospelými pacientmi.

Počas 24 týždňovej otvorenej klinickej štúdie fázy 3 u 34 pacientov vo veku od 2 do menej ako

6 rokov (štúdia 7) bol výskyt pacientov s eleváciou transamináz (ALT alebo AST) >3 x ULN 14,7 % (5/34). Všetci 5 pacienti mali maximálnu ALT alebo AST hladinu >8 x ULN, ktorá sa vrátila

k východiskovým hodnotám po prerušení liečenia granulátom ivakaftoru. Terapia ivakaftorom bola permanentne prerušená u jedného pacienta. U detí vo veku od 6 do menej ako 12 rokov bol výskyt pacientov s eleváciou transamináz (ALT alebo AST) >3 x ULN 15 % (6/40) u pacientov liečených ivakaftorom a 14,6 % (6/41) u pacientov,ktorí dostávali placebo. Jeden pacient liečený ivakaftorom (2,5 %) v tomto vekovom rozmedzí mal zvýšenie transamináz ALT a AST >8 x ULN. Vrchol zvýšenia funkčných pečeňových testov (ALT alebo AST) bol vo všeobecnosti vyšší u pediatrických pacientov ako u starších pacientov. Takmer vo všetkých prípadoch, kedy bolo podávanie prerušené pre zvýšenie hladín transamináz a následne obnovené, bolo možné dávkovanie ivakaftoru úspešne obnoviť (pozri časť 4.4). Boli pozorované prípady pozitívnej odozvy (rechallenge).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum na predávkovanie ivakaftorom. Liečba predávkovania pozostáva zo všeobecných podporných opatrení vrátane monitorovania vitálnych funkcií, funkčných pečeňových testov a sledovania klinického stavu pacienta.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina, Iné liečivá respiračného systému, ATC kód: R07AX02

Mechanizmus účinku

Ivakaftor je potenciátor proteínu CFTR, t. j. in vitro zvyšuje otváranie kanálu CFTR pre zlepšenie transportu chloridov pri určitých mutáciách vrátkovania so zmenšenou pravdepodobnosťou otvárania kanálu (vymenovaných v časti 4.1) v porovnaní s normálnym CFTR. Ivakaftor tiež zosilňoval pravdepodobnosť otvárania kanálu R117H-CFTR, ktorý má súčasne nízku pravdepodobnosť otvárania kanálu (vrátkovanie) aj zníženú amplitúdu kanálového toku (vodivosť). In vitro reakcie pozorované

v jednokanálových patch clamp experimentoch za použitia membránových náplastí z buniek hlodavcov s expresiou mutantných foriem CFTR nevyhnutne nekorešpondujú s in vivo farmakodynamickou reakciou (napr. chloridy v pote) alebo s klinickým prínosom. Presný mechanizmus, ktorý spôsobuje, že ivakaftor zosilňuje aktivitu otvárania normálnej a niektorej mutantnej formy CFTR v tomto systéme nebol úplne objasnený.

Farmakodynamické účinky

V štúdiách 1 a 2 u pacientov s mutáciou G551D jednej alely génu CFTR ivakaftor vyvolal rýchle (15 dní), výrazné (priemerná zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty po hodnotu

v 24. týždni bola -48 mmol/l [95 % IS -51, -45] a -54 mmol/l [95 % IS -62, -47] v uvedenom poradí) a pretrvávajúce (počas 48 týždňov) zníženia koncentrácie chloridov v pote.

V časti 1 štúdie 5 u pacientov, ktorí mali mutáciu vrátkovania génu CFTR inú ako G551D, vyvolala liečba ivakaftorom rýchlu (15 dní) a výraznú priemernú zmenu chloridov v pote oproti východiskovej hodnote o -49 mmol/l (95 % CI -57, -41) do 8. týždňa liečby. Avšak u pacientov s mutáciou G970R génu CFTR priemerná (SD) absolútna zmena chloridov v pote v 8. týždni bola -6,25 (6,55) mmol/l.

Podobné výsledky ako v časti 1 boli pozorované v časti 2 tejto štúdie. Na vyšetrení v 4. týždni

(4 týždne po ukončení podávania ivakaftoru) sa priemerné hodnoty chloridov v pote v každej skupine blížili k hodnotám pred začiatkom liečby.

V štúdii 6 u pacientov vo veku 6 rokov a starších s CF a mutáciou R117H génu CFTR bol rozdiel v liečbe v priemernej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni -24 mmol/l (95 % CI -28, -20).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdia 1 a 2: štúdie u pacientov s CF s mutáciou vrátkovania G551D

Účinnosť Kalydeca sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických štúdiách fázy 3 s klinicky stabilnými pacientmi s CF, ktorí mali mutáciu G551D génu CFTR na minimálne 1 alele a mali predpokladanú FEV1 ≥ 40 %.

Pacienti v oboch štúdiách boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď 150 mg ivakaftoru alebo placebo každých 12 hodín s jedlom obsahujúcim tuky počas 48 týždňov okrem svojich predpísaných terapií CF (napr. tobramycín, dornáza alfa). Používanie inhalačného hypertonického chloridu sodného nebolo povolené.

Štúdia 1 hodnotila 161 pacientov vo veku 12 rokov alebo starších; 122 (75,8 %) pacientov malo mutáciu F508del druhej alely. Na začiatku štúdie užívali pacienti v placebovej skupine niektoré lieky s vyššou frekvenciou ako v skupine s ivakaftorom. Tieto lieky zahŕňali dornázu alfa (73,1 % oproti 65,1 %), salbutamol (53,8 % oproti 42,2 %), tobramycín (44,9 % oproti 33,7 %) a salmeterol/flutikazón (41,0 % oproti 27,7 %). Na začiatku bol priemerný predpokladaný FEV1 63,6 % (rozmedzie: 31,6 % až 98,2 %) a priemerný vek 26 rokov (rozmedzie: 12 až 53 rokov).

Štúdia 2 hodnotila 52 pacientov vo veku 6 až 11 rokov v čase skríningu; priemerná (SD) telesná hmotnosť bola 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientov malo mutáciu F508del druhej alely. Na začiatku bol priemerný predpokladaný FEV1 84,2 % (rozmedzie: 44,0 % až 133,8 %) a priemerný vek 9 rokov (rozmedzie: 6 až 12 rokov); 8 (30,8 %) pacientov v placebovej skupine a 4 (15,4 %) pacienti v skupine s ivakaftorom malo FEV1 menej ako 70 % predpokladanej východiskovej hodnoty.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v obidvoch štúdiách bola priemerná absolútna zmena predpokladaného FEV1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni liečby v percentách.

Rozdiel v liečbe medzi ivakaftorom a placebom čo sa týka priemernej absolútnej zmeny (95 % IS) predpokladaného FEV1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách bol 10,6 percentuálnych bodov (8,6; 12,6) v štúdii 1 a 12,5 percentuálnych bodov (6,6; 18,3) v štúdii 2. Rozdiel v liečbe medzi ivakaftorom a placebom čo sa týka priemernej relatívnej zmeny (95 % IS) predpokladaného FEV1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách bol 17,1 % (13,9; 20,2) v štúdii 1 a 15,8 % (8,4; 23,2) v štúdii 2. Priemerná zmena FEV1 (l) od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni bola 0,37 l v skupine s ivakaftorom a 0,01 l v placebovej skupine

v štúdii 1 a 0,30 l v skupine s ivakaftorom a 0,07 l v placebovej skupine v štúdii 2. V oboch štúdiách mali zlepšenia FEV1 rýchly nástup (15 dní) a pretrvávali počas 48 týždňov.

Rozdiel v liečbe medzi ivakaftorom a placebom čo sa týka priemernej absolútnej zmeny (95 % IS) predpokladaného FEV1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách u pacientov vo veku 12 až 17 rokov v štúdii 1 bol 11,9 percentuálnych bodov (5,9; 17,9). Rozdiel v liečbe medzi ivakaftorom a placebom čo sa týka priemernej absolútnej zmeny (95 % IS) predpokladaného FEV1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách u pacientov s východiskovou predpokladanou hodnotou FEV1 väčšou ako 90 % bol 6,9 percentuálnych bodov (-3,8; 17,6) v štúdii 2.

Výsledky klinicky významných sekundárnych koncových ukazovateľov sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2. Účinok ivakaftoru na iné koncové ukazovatele účinnosti v štúdiách 1 a 2

 

Štúdia 1

 

Štúdia 2

 

 

Rozdiel v liečbea

P hodnota

Rozdiel v liečbea

P hodnota

Koncový ukazovateľ

(95 % IS)

(95 % IS)

Priemerná absolútna zmena v skóre CFQ-Rb respiračnej domény oproti východiskovej hodnote

(body)c

 

 

 

 

do 24. týždňa

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

do 48. týždňa

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6; 11,8)

 

Relatívne riziko pľúcnej exacerbácie

 

 

 

do 24. týždňa

0,40d

0,0016

NA

NA

do 48. týždňa

0,46d

0,0012

NA

NA

Priemerná absolútna zmena telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote (kg)

v 24. týždni

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

v 48. týždni

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Priemerná absolútna zmena BMI oproti východiskovej hodnote (kg/m2)

 

 

 

 

 

 

v 24. týždni

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

v 48. týždni

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v z-skóre

 

 

 

 

 

 

 

z-skóre hmotnosti

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

vzhľadom k veku

(0,04; 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

v 48. týždni

 

 

 

 

z-skóre BMI vzhľadom

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

k veku v 48. týždni

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

IS: interval spoľahlivosti; NA: neanalyzovateľné z dôvodu nízkej incidencie príhod

aRozdiel v liečbe = účinok ivakaftoru – účinok placeba

bCFQ-R: Revidovaný dotazník cystickej fibrózy je meradlo kvality života súvisiacej so zdravím pre CF, špecifický pre ochorenie.

cÚdaje štúdie 1 boli združené z CFO-R pre dospelých/dospievajúcich a CFO-R pre deti vo veku 12 až 13 rokov; údaje štúdie 2 boli získané z CFO-R pre deti vo veku 6 až 11 rokov.

dHazard ratio do prvej pľúcnej exacerbácie

eU osôb vo veku do 20 rokov (CDC rastové grafy)

Štúdia 5: štúdia u pacientov s CF s mutáciami vrátkovania inými ako G551D

Štúdia 5 bola dvojdielna, randomizovaná, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná, skrížená štúdia

(časť 1) fázy 3, nasledovaná 16-týždňovým, nezaslepeným predĺžením (časť 2) na posúdenie účinnosti a bezpečnosti ivakaftoru u pacientov s CF vo veku 6 rokov a starších, ktorí majú mutáciu vrátkovania génu CFTR inú ako G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P alebo G1349D).

V časti 1 boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 na užívanie buď 150 mg ivakaftoru alebo placeba každých 12 hodín spolu s jedlom obsahujúcim tuk 8 týždňov navyše k ich predpísanej terapii CF

a prešli na ďalšiu liečbu ďalších 8 týždňov po 4-8 týždňoch obdobia bez lieku. Použitie inhalačného hypertonického soľného roztoku nebolo povolené. V časti 2 všetci pacienti dostávali ivakaftor ako je uvedené v časti 1, počas ďalších 16 týždňov. Trvanie nepretržitej liečby ivakaftorom bolo 24 týždňov u pacientov randomizovaných do liečebnej sekvencie časti 1 placebo/ivakaftor a 16 týždňov

u pacientov randomizovaných do liečebnej sekvencie časti 1 ivakaftor/placebo.

Bolo zaradených tridsaťdeväť pacientov (priemerný vek 23 rokov) s východiskovou hodnotou predpokladaného FEV1 ≥ 40 % (priemerný predpokladaný FEV1 78 % [rozmedzie: 43 % až 119 %]). 62 % z nich (24/39) nieslo mutáciu F508del génu CFTR v druhej alele. Do časti 2 pokračovalo celkom

36 pacientov (18 na liečebnú sekvenciu).

V časti 1 štúdie 5 bolo priemerné percento predpokladaného FEV1 na začiatku liečby u pacientov liečených placebom 79,3 %, kým u pacientov liečených ivakaftorom bola táto hodnota 76,4 %. Priemerné celkové po-východiskové hodnoty boli 76,0 % resp. 83,7 %. Priemerná absolútna zmena predpokladaného FEV1 (primárny koncový ukazovateľ) od východiskovej hodnoty do 8. týždňa

v percentách bola 7,5 % v období ivakaftoru a -3,2 % v období placeba. Zistený rozdiel liečby (95 % CI) medzi ivakaftorom a placebom bol 10,7 % (7,3; 14,1) (P< 0,0001).

Vplyv ivakaftoru na celkovú populáciu štúdie 5 (vrátane sekundárnych koncových ukazovateľov absolútnej zmeny v BMI v 8. týždni liečby a absolútnej zmeny skóre respiračnej domény CFQ-R do 8. týždňa liečby) a individuálnej mutácie (absolútna zmena chloridov v pote a v percentách predpokladaného FEV1 v 8. týždni) je uvedený v tabuľke 3. Na základe klinickej (percento predpokladaného FEV1) a farmakodynamickej (chloridy v pote) odpovede na ivakaftor účinnosť

u pacientov s mutáciou G970R nemohla byť stanovená.

Tabuľka 3. Vplyv ivakaftoru na premenné účinnosti v celkovej populácii a pre špecifické mutácie CFTR

Absolútna zmena

BMI

CFQ- R skóre respiračnej

v percentách

(kg/m2)

domény (body)

predpokladaného FEV1

 

 

do 8. týždňa

v 8. týždni

do 8. týždňa

Všetci pacienti (N=39)

Výsledky uvedené ako priemerná (95 % CI) zmena oproti východiskovej hodnote u pacientov liečených ivakaftorom vs. liečených placebom:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5;14,7)

Pacienti zoskupení podľa typov mutácie (n)

Výsledky uvedené ako priemerná (minimálna, maximálna) zmena oproti východiskovej hodnote u pacientov liečených ivakaftorom v 8. týždni*:

Mutácia (n)

Absolútna zmena chloridov v pote

Absolútna zmena v percentách

 

(mmol/l)

predpokladaného FEV1

 

 

 

(percentuálne body)

 

v 8. týždni

v 8. týždni

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

*Štatistické testovanie nebolo vykonané z dôvodu malého počtu jednotlivých mutácií.

Odráža výsledky od jediného pacienta s mutáciou G551S s údajmi v 8. týždni.

†† n=3 pre analýzu absolútnej zmeny chloridov v pote

V časti 2 štúdie 5, priemer (SD) absolútnej zmeny v percentách predpokladaného FEV1 po

16 týždňoch (u pacientov randomizovaných do liečebnej sekvencie ivakaftor/placebo v časti 1) kontinuálnej liečby ivakaftorom bol 10,4 % (13,2 %). Na nasledujúcom vyšetrení, 4 týždne po skončení podávania ivakaftoru, stredná (SD) absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV1 z časti 2 v 16. týždni bola 5,9 % (9,4 %). U pacientov randomizovaných do liečebnej sekvencie

placebo/ivakaftor v časti 1 došlo k ďalšej zmene priemeru (SD) v percentách 3,3 % (9,9 %) predpokladaného FEV1 po ďalších 16 týždňoch liečby ivakaftorom. Na nasledujúcom vyšetrení, 4 týždne po skončení podávania ivakaftoru, stredná (SD) absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV1 z časti 2 v 16. týždni bola -7,4 % (5,5 %).

Štúdia 3: štúdia u pacientov s CF s mutáciou F508del génu CFTR

Štúdia 3 (časť A) bola 16-týždňová, 4:1 randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná

štúdia fázy 2 s paralelnou skupinou s ivakaftorom (150 mg každých 12 hodín) u 140 pacientov s CF vo veku 12 rokov a starších, ktorí boli homozygotní pre mutáciu F508del génu CFTR a ktorí mali predpokladané FEV1 ≥40 %.

Priemerná absolútna zmena predpokladaného FEV1 (primárny koncový ukazovateľ účinnosti) od východiskovej hodnoty po 16. týždeň v percentách bola 1,5 percentuálnych bodov v skupine

s ivakaftorom a -0,2 percentuálnych bodov v placebovej skupine. Odhadovaný rozdiel v liečbe pre ivakaftor oproti placebu bol 1,7 percentuálnych bodov (95 % IS: -0,6; 4,1); tento rozdiel nebol štatisticky významný (P=0,15).

Štúdia 4: nezaslepené predĺženie štúdie

V štúdii 4 sa pacienti, ktorí riadne ukončili liečbu v štúdii 1 a 2 placebom, nastavili na liečbu ivakaftorom, zatiaľ čo pacienti liečení v štúdii 1 a 2 ivakaftorom pokračovali v tejto liečbe počas minimálne 96 týždňov, t. j. dĺžka liečby ivakaftorom bola najmenej 96 týždňov u pacientov v skupine placebo/ivakaftor a najmenej 144 týždňov u pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor.

Stoštyridsaťštyri (144) pacientov zo štúdie 1 bolo zaradených do štúdie 4, 67 do skupiny placebo/ivakaftor a 77 do skupiny ivakaftor/ivakaftor. Štyridsaťosem (48) pacientov zo štúdie 2 bolo zaradených do štúdie 4, 22 do skupiny placebo/ivakaftor a 26 do skupiny ivakaftor/ivakaftor.

Tabuľka 4 ukazuje výsledok priemernej (SD) absolútnej zmeny v percentách predpokladaného FEV1 pre obe skupiny pacientov. Pre pacientov v skupine placebo/ivakaftor je východiskové percento predpokladaného FEV1 ako v štúdii 4, kým pre pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor je východisková hodnota ako v štúdii 1 a 2.

Tabuľka 4. Vplyv ivakaftoru na predpokladanú hodnotu FEV1 vyjadrenú v percentách v štúdii 4

Pôvodná skupina

Dĺžka liečby ivakaftorom

Absolútna zmena v percentách

a liečebná skupina

(týždne)

predpokladaného FEV1 (percentuálne

 

 

body) od východiskovej hodnoty

 

 

N

Priemerná (SD)

Štúdia 1

 

 

 

 

Ivakaftor

48*

9,4

(8,3)

 

 

 

 

 

9,4 (10,8)

 

 

 

 

Placebo

0*

-1,2 (7,8)

 

9,5 (11,2)

 

 

 

 

 

Štúdia 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ivakaftor

48*

10,2

(15,7)

 

 

 

 

 

 

10,3

(12,4)

 

 

 

 

Placebo

0*

-0,6 (10,1)

 

10,5

(11,5)

*Liečba uskutočnená počas fázy 3 zaslepenej kontrolovanej 48-týždňovej štúdie.

Zmena oproti východiskovej hodnote predchádzajúcej štúdie po 48 týždňoch liečby placebom.

Keď je priemerná (SD) absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV1 porovnávaná

s východiskovou hodnotou zo štúdie 4 pre pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor (n=72) zaradených zo štúdie 1, priemerná (SD) absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV1 bola 0,0 % (9,05), kým pre pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor (n=25) zaradených zo štúdie 2 bola táto hodnota 0,6 % (9,1). To poukazuje na to, že pacienti v skupine ivakaftor/ivakaftor si udržali zlepšenie

pozorované v 48. týždni počiatočnej štúdie (0. deň až 48. týždeň) v percentách predpokladaného FEV1 až do 144. týždňa. K žiadnemu ďalšiemu zlepšeniu v štúdii 4 nedošlo (počas 48. týždňa až

144. týždňa).

Pre pacientov v skupine placebo/ivakaftor zo štúdie 1, bola ročná miera pľúcnej exacerbácie vyššia v počiatočnej štúdii, kedy pacienti užívali placebo (1,34 prípadov/rok) ako počas následnej štúdie 4, kedy boli pacienti prestavení na ivakaftor (0,48 prípadov/rok počas 1. dňa až 48. týždňa,

a 0,67 prípadov/rok počas 48. až 96. týždňa). Pre pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor zo štúdie 1, bola ročná miera pľúcnej exacerbácie 0,57 prípadov/rok počas 1. dňa až 48. týždňa, kedy pacienti užívali ivakaftor. Keď boli pacienti zaradení do štúdie 4, ročná miera pľúcnej exacerbácie bola

0,91 prípadov/rok počas 1. dňa až 48. týždňa a 0,77 prípadov/rok počas 48. až 96. týždňa.

Pre pacientov zaradených zo štúdie 2 bol počet prípadov celkovo nízky.

Štúdia 6: štúdia u pacientov s CF s mutáciou R117H génu CFTR

V štúdii 6 sa hodnotilo 69 pacientov vo veku 6 rokov alebo starších; 53 (76,8 %) pacientov malo mutáciu F508del na druhej alele. Potvrdené poly-T varianty R117H boli 5T u 38 pacientov a 7T

u 16 pacientov. Východiskové priemerné predpokladané FEV1 bolo 73 % (rozsah:32,5 % až 105,5 %) a priemerný vek bol 31 rokov (rozsah: 6 až 68 rokov). Priemerná absolútna zmena od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách predpokladaného FEV1 (primárny koncový ukazovateľ účinnosti) bol 2,57 percentuálnych bodov v skupine s ivakaftorom a 0,46 percentuálnych bodov

v placebovej skupine. Odhadovaný rozdiel v liečbe pre ivakaftor oproti placebu bol 2,1 percentuálnych bodov (95 % CI -1,1; 5,4).

Vopred plánovaná analýza podskupín sa uskutočnila u pacientov vo veku 18 rokov a starších (26 pacientov na placebe a 24 na ivakaftore). Liečba ivakaftorom mala za následok priemernú absolútnu zmenu v percentách predpokladaného FEV1, od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni 4,5 percentuálneho bodu v skupine na ivakaftore oproti −0,46 percentuálneho bodu v placebovej skupine. Odhadovaný rozdiel v liečbe pre ivakaftor oproti placebu bol

5,0 percentuálnych bodov (95 % CI 1,1; 8,8).

V analýze podskupín u pacientov vo veku 6 až 11 rokov (8 pacientov na placebe a 9 na ivakaftore) sa v placebovej skupine prejavilo zlepšenie v priemernom percente predpokladaného FEV1

od východiskovej hodnoty 94,0 % po 98,4 % v neskoršom období; v skupine na ivakaftore sa prejavil mierny pokles v priemernom FEV1 od východiskovej hodnoty 97,5 % po 96,2 % súhrnne v neskoršom období. Priemerná absolútna zmena od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percente predpokladaného FEV1 bola −2,8 percentuálneho bodu v skupine na ivakaftore a 3,5 percentuálneho bodu v placebovej skupine. Rozdiel v liečbe pre ivakaftor oproti placebu bol −6,3 percentuálnych bodov (95 % CI −12,0; 0,7). Pre jedincov vo veku 12 až 17 rokov sa neuskutočnila žiadna štatistická analýza, pretože do štúdie boli zahrnutí len 2 pacienti.

V analýze podskupín u pacientov s potvrdenou genetickou variantou R117H-5T bol rozdiel v priemernej absolútnej zmene od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percente

predpokladaného FEV1 medzi ivakaftorom a placebom 5,3 % (95 % CI 1,3; 9,3). U pacientov

s potvrdenou genetickou variantou R117H-7T bol rozdiel v liečbe pre ivakaftor oproti placebu 0,2 % (95 % CI −8,1; 8,5).

Premenné sekundárnej účinnosti zahŕňali absolútnu zmenu chloridov v pote od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni liečby, absolútnu zmenu BMI od východiskovej hodnoty po hodnotu

v 24. týždni liečby, absolútnu zmenu v skóre CFQ-R respiračnej domény od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni liečby a čas do prvej pľúcnej exacerbácie. Nepozoroval sa žiadny rozdiel pre ivakaftor oproti placebu okrem respiračnej domény CFQ-R (rozdiel v liečbe do 24. týždňa ivakaftoru

oproti placebu bol 8,4 [2,2, 14,6] bodov) a pre priemernú zmenu chloridov v pote od východiskovej hodnoty (pozri Farmakodynamické účinky).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Kalydecom

v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s cystickou fibrózou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ivakaftoru je podobná u zdravých dospelých dobrovoľníkov a u pacientov s CF.

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 150 mg zdravým dobrovoľníkom po jedle boli priemerné hodnoty (±SD) AUC a Cmax 10 600 (5 260) ng*h/ml a 768 (233) ng/ml, v uvedenom poradí. Po podaní dávky každých 12 hodín sa plazmatické koncentrácie ivakaftoru v rovnovážnom stave dosiahli na 3. až 5. deň s pomerom kumulácie pohybujúcim sa od 2,2 do 2,9.

Absorpcia

Po viacnásobnom podaní perorálnej dávky ivakaftoru sa expozícia ivakaftoru zvyčajne zvýšila

s dávkou od 25 mg každých 12 hodín do 450 mg každých 12 hodín. Expozícia ivakaftoru sa zvýšila približne 2,5- až 4-násobne pri podávaní s jedlom obsahujúcim tuky. Preto sa má ivakaftor podávať s jedlom obsahujúcim tuky. Medián (rozmedzie) tmax je približne 4,0 (3,0; 6,0) hodiny po podaní po jedle.

Granulát ivakaftoru (2 x 75 mg vrecúška) mal podobnú biologickú dostupnosť ako 150 mg tablety pri podávaní s jedlom s obsahom tuku zdravým dospelým jedincom. Geometrický priemer najmenších štvorcov (90% CI) pre granulát v porovnaní s tabletami bol 0,951 (0,839; 1,08) pre AUC0-∞ a 0,918 (0,750; 1,12) pre Cmax. Účinok potravy na absorpciu ivakaftoru je podobný pre obe formy, t.j. tablety i granulát.

Distribúcia

Približne 99 % ivakaftoru sa viaže na plazmatické proteíny, predovšetkým na alfa 1-kyslý glykoproteín a albumín. Ivakaftor sa neviaže na ľudské červené krvinky.

Po perorálnom podaní 150 mg každých 12 hodín počas 7 dní zdravým dobrovoľníkom po jedle bol priemerný (±SD) zdanlivý distribučný objem 353 (122) l.

Biotransformácia

Ivakaftor sa u ľudí extenzívne metabolizuje. In vitro a in vivo údaje naznačujú, že ivakaftor je metabolizovaný predovšetkým prostredníctvom CYP3A. M1 a M6 sú dva hlavné metabolity ivakaftoru u ľudí. M1 má približne jednu šestinu z účinku ivakaftoru a považuje sa za farmakologicky aktívny. M6 má menej ako jednu päťdesiatinu z účinku ivakaftoru a nepovažuje sa za farmakologicky aktívny.

Eliminácia

Po perorálnom podaní sa väčšina ivakaftoru (87,8 %) eliminovala v stolici po metabolickej premene. Hlavné metabolity M1 a M6 tvoria približne 65 % celkovej dávky eliminovanej 22 % ako M1 a 43 % ako M6. Ivakaftor sa vylučuje v malom množstve močom v nezmenenej forme. Zdanlivý terminálny polčas je približne 12 hodín po jednorazovej dávke podanej po jedle. Zdanlivý klírens (CL/F) ivakaftoru bol podobný u zdravých jedincov a u pacientov s CF. Priemerná hodnota (±SD) CL/F pre jednorazovú dávku 150 mg bola 17,3 (8,4) l/h u zdravých jedincov.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika ivakaftoru je zvyčajne lineárna pokiaľ ide o čas alebo dávku pohybujúcu sa od 25 mg do 250 mg.

Porucha funkcie pečene

Po jednorazovej dávke 150 mg ivakaftoru dospelé osoby so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda B, skóre 7 až 9) mali podobné Cmax ivakaftoru (priemer [±SD] 735 [331] ng/ml), avšak približne dvojnásobné zvýšenie AUC0-∞ ivakaftoru (priemer [±SD] 16 800 [6 140] ng*h/ml) v porovnaní so zdravými demograficky zodpovedajúcimi jedincami. Simulácie predpokladanej expozície ivakaftoru v rovnovážnom stave preukázali, že pri znížení dávky zo 150 mg každých

12 hodín na 150 mg jedenkrát denne sú hodnoty Cmin v rovnovážnom stave u dospelých so stredne

ťažkou poruchou funkcie pečene porovnateľné ako u dospelých bez poruchy funkcie pečene pri dávke 150 mg každých 12 hodín. Preto u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča znížená dávka 150 mg jedenkrát denne. Vplyv miernej poruchy funkcie pečene (Child-Pugh trieda A, skóre 5 až 6) na farmakokinetiku ivakaftoru sa neskúmal, predpokladá sa však, že zvýšenie AUC0-∞ ivakaftoru je menej ako dvojnásobné. Preto u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C, skóre 10 až 15) sa neuskutočnili

štúdie, predpokladá sa však, že expozícia bude vyššia ako u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Používanie ivakaftoru u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa preto neodporúča, pokiaľ prínosy neprevýšia riziká. V takýchto prípadoch má byť úvodná dávka 150 mg každý druhý deň. Dávkovacie intervaly sa majú upraviť podľa klinickej odpovede a znášanlivosti (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnili farmakokinetické štúdie s ivakaftorom. Vo farmakokinetickej štúdii u ľudí sa zistila minimálna eliminácia ivakaftoru a jeho metabolitov v moči (len 6,6 % celkovej rádioaktivity sa vylúčilo v moči). Ivakaftor sa len v zanedbateľnom množstve vylučoval močom v nezmenenej forme (menej ako 0,01 % po jednorazovej perorálnej dávke 500 mg). Preto v prípade miernej a stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávky. Opatrnosť sa však odporúča pri podávaní ivakaftoru pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek

(klírens kreatinínu menší alebo rovný 30 ml/min) alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu

(pozri časti 4.2 a 4.4).

Pediatrická populácia

Predpovedaná expozícia ivakaftoru založená na pozorovaných koncentráciách ivakaftoru vo fáze 2 a 3 štúdií, ako je stanovené pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy, je prezentovaná podľa

vekových skupín v tabuľke 5. Expozície u pacientov vo veku 6 až 11 rokov sú predpovede založené na simuláciách z populačného farmakokinetického modelu s použitím dát získaných pre túto vekovú skupinu.

Tabuľka 5. Priemerná (SD) expozícia ivakaftoru podľa vekových skupín

Veková skupina

Dávka

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

2 až 5 rokov

50 mg každých 12 h

577 (317)

10 500 (4 260)

(<14 kg)

 

 

 

2 až 5 rokov

75 mg každých 12 h

629 (296)

11 300 (3 820)

(≥14 kg až <25 kg)

 

 

 

6 až 11 rokov

75 mg každých 12 h

641 (329)

10 760 (4 470)

(≥14 kg až <25 kg)

 

 

 

6 až 11 rokov

150 mg každých 12 h

958 (546)

15 300 (7 340)

(≥25 kg)

 

 

 

12 až 17 rokov

150 mg každých 12 h

564 (242)

9 240 (3 420)

 

 

 

 

Dospelí (≥18 rokov)

150 mg každých 12 h

701 (317)

10 700 (4 100)

 

 

 

 

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

V predklinických štúdiách sa účinky pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na ich malý význam pre klinické použitie.

Ivakaftor vyvolal na koncentrácii závislý inhibičný účinok na prúdy hERG (human ether-a-go-go related gene) s IC15 5,5 µM, ktorý je porovnateľný s Cmax (5,0 µM) pre ivakaftor pri terapeutickom dávkovaní. V telemetrickej štúdii u psov s jednorazovými dávkami až do 60 mg/kg sa však nepozorovalo žiadne predĺženie QT indukované ivakaftorom tak ako pri EKG meraniach v štúdiách s opakovanou dávkou s trvaním až do 1 roku pri dávkovej hladine 60 mg/kg/deň u psov (Cmax po 365 dňoch = 36,2 až 47,6 μM). Ivakaftor vyvolal na dávke závislé, avšak prechodné zvýšenie parametrov krvného tlaku u psov pri jednorazových perorálnych dávkach až do 60 mg/kg.

Ivakaftor nespôsobil reprodukčnú toxicitu u samcov a samíc potkanov pri dávkach 200

a 100 mg/kg/deň, v uvedenom poradí. U samíc vyššie dávkovanie súviselo so zníženiami celkového indexu fertility, s počtom gravidít, s počtom žltých teliesok a implantačných miest, rovnako ako so zmenami estrálneho cyklu. U samcov sa pozorovalo mierne zníženie hmotnosti semenných žliazok.

Ivakaftor nebol teratogénny pri perorálnom podaní gravidným potkanom a králikom počas štádia organogenézy fetálneho vývoja pri dávkach vedúcich k expozíciám približne 5-násobku (na základe sumarizovaných AUC pre ivakaftor a jeho hlavné metabolity) a 11-násobku (na základe AUC pre ivakaftor) expozície u ľudí pri MRHD. Pri dávkach toxických pre matku spôsobil ivakaftor u potkanov zníženie telesnej hmotnosti plodu a zvýšenie incidencie krčných rebier, hypoplastických rebier, zvlnených rebier a sternálnych nepravidelností, vrátane fúzií. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.

Ivakaftor nespôsobil vývojové defekty u potomkov gravidných potkanov, ktorí dostávali liek perorálne od gravidity po pôrod a odstavení pri dávke 100 mg/kg/deň. Vyššie dávkovanie spôsobilo zníženia indexov prežívania a laktácie o 92 % a 98 %, v uvedenom poradí, rovnako ako zníženie telesnej hmotnosti mláďat.

Prípady katarakty boli pozorované u mláďat potkanov dávkovaných od 7. do 35. postnatálneho dňa dávkami 10 mg/kg/deň a vyššími (ktoré viedli k expozíciám 0,22-násobku expozície u ľudí pri MRHD, na základe systémovej expozície ivakaftoru a jeho hlavných metabolitov). Toto zistenie nebolo pozorované u plodov pochádzajúcich od potkaních samíc liečených v 7. až 17. deň gestácie, u potkaních mláďat do určitej miery exponovaných požitím mlieka až do 20. postnatálneho dňa,

u 7-týždňov starých potkanov alebo u 4-5 mesiacov starých psov. Potenciálny význam týchto zistení u ľudí nie je známy.

Dvojročné štúdie u myší a potkanov na zhodnotenie karcinogénneho potenciálu ivakaftoru preukázali, že ivakaftor nebol karcinogénny ani u jedného druhu. Plazmatické expozície ivakaftoru u samcov

a samíc myší pri nekarcinogénnom dávkovaní (200 mg/kg/deň, najvyššie skúmané dávkovanie) boli približne 4-krát a 7-krát vyššie, v uvedenom poradí, ako expozícia nameraná u ľudí po liečbe ivakaftorom a najmenej 1,2-krát a 2,4-krát vyššie, v uvedenom poradí, s ohľadom na sumarizované AUC pre ivakaftor a jeho hlavné metabolity. Plazmatické expozície ivakaftoru u samcov a samíc potkanov pri nekarcinogénnom dávkovaní (50 mg/kg/deň, najvyššie skúmané dávkovanie) boli približne 16-krát a 29-krát vyššie, v uvedenom poradí, ako expozícia nameraná u ľudí po liečbe ivakaftorom a 6-krát a 9-krát vyššie, v uvedenom poradí, s ohľadom na sumarizované AUC pre ivakaftor a jeho hlavné metabolity.

Ivakaftor bol negatívny v štandardnej sérii in vitro a in vivo testov genotoxicity.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety mikrokryštalická celulóza monohydrát laktózy

acetát sukcinát hypromelózy sodná soľ kroskarmelózy laurylsíran sodný

koloidný oxid kremičitý magnéziumstearát

Filmový obal tablety polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol (PEG 3350) mastenec

indigotín (E132) karnaubský vosk

Atramentová potlač

šelak

čierny oxid železitý (E172) propylénglykol

hydroxid amónny

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Filmom obalené tablety sú balené v teplom tvarovanom (polychlorotrifluoroetylén [PCTFE]/fólia) blistri alebo vo fľaške z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým bezpečnostným uzáverom, fóliou pokrytým indukčným tesnením a molekulárnym sitovým vysušovadlom.

Dostupné sú nasledovné veľkosti balenia:

Blistrové balenie obsahujúce 56 filmom obalených tabliet

Fľaša obsahujúca 56 filmom obalených tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Veľká Británia

Tel: +44 (0) 1923 437672

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/12/782/001-002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23 júl 2012

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Kalydeco 50 mg granulát vo vrecku

Kalydeco 75 mg granulát vo vrecku

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Kalydeco 50 mg granulát vo vrecku

Každé vrecko obsahuje 50 mg ivakaftoru.

Pomocná látka so známym účinkom

Každé vrecko obsahuje 73,2 mg laktózy (ako monohydrát)

Kalydeco 75 mg granulát vo vrecku

Každé vrecko obsahuje 75 mg ivakaftoru.

Pomocná látka so známym účinkom

Každé vrecko obsahuje 109,8 mg laktózy (ako monohydrát)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Granulát vo vrecku.

Biely až takmer biely granulát s priemerom približne 2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kalydeco granulát je indikovaný na liečbu detí s cystickou fibrózou (CF) vo veku 2 rokov a starších a s hmotnosťou menej ako 25 kg, ktorí majú jednu z nasledujúcich mutácií vrátkovania (trieda III) génu CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N alebo S549R (pozri

časti 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Kalydeco majú predpisovať len lekári so skúsenosťami s liečbou cystickej fibrózy. Ak genotyp pacienta nie je známy, má sa pred začatím liečby pomocou genotypizácie presnou a validovanou metódou potvrdiť prítomnosť jednej z vyššie uvedených mutácií vrátkovania (trieda III) minimálne jednej alely génu CFTR.

Dávkovanie

Deti vo veku 2 roky a staršie, dospievajúci a dospelí majú byť dávkovaní podľa tabuľky 1.

Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie pre pacientov vo veku 2 rokov a starších

Hmotnosť

Dávka

Celková denná dávka

< 14 kg

50 mg granulátu podaných perorálne každých

100 mg

 

12 hodín s jedlom obsahujúcim tuk

 

≥ 14 kg do < 25 kg

75 mg granulátu podaných perorálne každých

150 mg

 

12 hodín s jedlom obsahujúcim tuk

 

≥ 25 kg

Pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre

Kalydeco tablety pre

 

ďalšie informácie

 

Vynechaná dávka

Ak je dávka vynechaná do 6 hodín od času obvyklého užitia, pacient má byť poučený, aby dávku užil čo najskôr a aby potom nasledujúcu dávku užil v pravidelnom plánovanom čase. Ak od času obvyklého užitia uplynulo viac ako 6 hodín, pacient má byť poučený, aby počkal až do času ďalšej plánovanej dávky.

Súbežné používanie inhibítorov CYP3A

Pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A (napr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycín a klaritromycín) sa má dávka Kalydeca znížiť na 50 mg dvakrát týždenne u pacientov vo veku 2 roky a starších s hmotnosťou menej ako 14 kg a 75 mg dvakrát týždenne pre deti s hmotnosťou od 14 kg do menej ako 25 kg (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pri súbežnom podávaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A (napr. flukonazol, erytromycín) je dávka Kalydeca taká, ako je hore uvedená, ale podaná jedenkrát denne (pozri časti 4.4 a 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Opatrnosť sa odporúča pri používaní Kalydeca u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek

(klírens kreatinínu je menší alebo rovný 30 ml/min) alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu

(pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda A) nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda B) sa odporúča znížená dávka 50 mg jedenkrát denne u pacientov vo veku 2 roky a starších s hmotnosťou menej ako 14 kg a 75 mg jedenkrát denne u detí s hmotnosťou od 14 kg do menej ako 25 kg. Nie sú žiadne skúsenosti s používaním Kalydeca u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, a preto sa jeho použitie u týchto pacientov neodporúča, pokiaľ prínosy neprevýšia riziká. V takýchto prípadoch má byť začiatočná dávka taká, ako je hore uvedená, ale podaná každý druhý deň. Dávkovacie intervaly sa majú upraviť podľa klinickej odpovede a znášanlivosti (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Kalydeca u detí mladších ako 2 roky neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Každé vrecko je len na jedno použitie.

Každé vrecko granulátu má byť rozmiešané s 5 ml kašovitého jedla alebo tekutiny vhodných podľa veku a obsah má byť úplne a okamžite skonzumovaný. Jedlo alebo tekutina majú mať izbovú alebo nižšiu teplotu. Ak nie sú skonzumované ihneď, je preukázané, že zmes je stabilná jednu hodinu a preto má byť skonzumovaná počas tohto času. Tesne pred alebo po podaní má byť užité jedlo alebo občerstvenie obsahujúce tuk.

Počas liečby Kalydecom sa treba vyhýbať jedlám obsahujúcim grapefruit alebo plod pomarančovníka horkého (pozri časť 4.5).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Do štúdií 1, 2, 5 a 7 boli zaradení len pacienti s CF, ktorí mali mutáciu vrátkovania (trieda III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N alebo S549R minimálne jednej alely génu CFTR (pozri časť 5.1).

V štúdii 5 boli zahrnutí štyria pacienti s mutáciou G970R. U troch zo štyroch pacientov bola zmena v teste koncentrácie chloridov v pote < 5 mmol/l a táto skupina nepreukázala klinicky relevantné zlepšenie FEV1 po 8 týždňoch liečby. Klinickú účinnosť u pacientov s mutáciou G970R génu CFTR nebolo možné stanoviť (pozri časť 5.1).

Výsledky účinnosti zo štúdie fázy 2 u pacientov s CF, ktorí sú homozygotní pre mutáciu F508del génu CFTR, nepreukázali žiadny štatisticky významný rozdiel vo FEV1 počas 16 týždňov liečby ivakaftorom v porovnaní s placebom (pozri časť 5.1). Preto sa používanie Kalydeca u týchto pacientov neodporúča.

Vplyv na funkčné pečeňové testy

Mierne zvýšené hladiny transamináz (alanínaminotransferáza [ALT] alebo aspartátaminotransferáza [AST]) sú bežné u osôb s CF. V štúdiách kontrolovaných placebom (štúdie 1 a 2), bola incidencia zvýšených hladín transamináz (>3 x hornej hranice normálnych hodnôt [ULN]) podobná medzi osobami v liečebných skupinách s ivakaftorom a s placebom (pozri časť 4.8). V podskupine pacientov so zvýšenými hladinami transamináz v anamnéze sa zvýšenie ALT alebo AST zaznamenalo častejšie u pacientov užívajúcich ivakaftor v porovnaní s placebom. Preto sa pred začatím liečby ivakaftorom odporúča urobiť pečeňové testy všetkým pacientom a to každé 3 mesiace počas prvého roku liečby

a potom jedenkrát ročne. Častejšie sledovanie funkčných pečeňových testov by sa malo zvážiť u všetkých pacientov s anamnézou zvýšenia transamináz.

Pacienti, u ktorých sa objaví zvýšenie hodnôt transamináz, musia byť pozorne sledovaní, kým sa abnormality nevyriešia. Podávanie by malo byť prerušené u pacientov s ALT alebo AST vyšším než 5-násobok ULN. Po doznení zvýšenia transamináz je nutné zvážiť výhody a riziká obnovenia terapie Kalydecom.

Porucha funkcie pečene

Používanie ivakaftoru sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, pokiaľ očakávaný prínos liečby neprevýši riziko nadmernej expozície. V takýchto prípadoch má byť úvodná dávka 50 mg každý druhý deň u pacientov vo veku 2 rokov alebo starších s hmotnosťou menej ako 14 kg a 75 mg každý druhý deň u detí s hmotnosťou od 14 kg do menej ako 25 kg (pozri časti 4.2

a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Počas používania ivakaftoru u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu sa odporúča opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti po transplantácii orgánov

Ivakaftor sa neskúmal u pacientov s CF, ktorí podstúpili transplantáciu orgánov. Preto sa používanie u pacientov po transplantácii neodporúča. Pre interakcie s cyklosporínom alebo takrolimom, pozri časť 4.5.

Liekové interakcie

Induktory CYP3A

Expozícia ivakaftoru môže byť znížená pri súbežnom používaní induktorov CYP3A, čo môže mať potenciálne za následok stratu účinnosti ivakaftoru. Preto sa súbežné používanie so silnými induktormi

CYP3A neodporúča (pozri časť 4.5).

Inhibítory CYP3A

Dávka Kalydeca sa musí upraviť pri súbežnom používaní so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A (pozri časti 4.2 a 4.5).

Katarakta

U pediatrických pacientov liečených ivakaftorom boli hlásené prípady nekongenitálneho zakalenia

šošovky bez vplyvu na zrak. Hoci v niektorých prípadoch boli prítomné iné rizikové faktory (ako užívanie kortikosteroidov a expozícia žiareniu), možné riziko pripisované ivakaftoru sa nedá vylúčiť. U pediatrických pacientov, ktorí začali liečbu ivakaftorom, sú odporúčané základné a následné oftalmologické vyšetrenia.

Laktóza

Kalydeco obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ivakaftor je substrátom CYP3A4 a CYP3A5. Je slabým inhibítorom CYP3A a P-gp a potenciálnym inhibítorom CYP2C9.

Lieky ovplyvňujúce farmakokinetiku ivakaftoru:

Induktory CYP3A

Súbežné podávanie ivakaftoru s rifampicínom, silným induktorom CYP3A, znížilo expozíciu ivakaftoru (AUC) o 89 % a znížilo expozíciu M1 v menšej miere ako expozíciu ivakaftoru. Súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A, ako je rifampicín, rifabutín, fenobarbital, karbamazepín, fenytoín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Súbežné používanie slabých až stredne silných induktorov CYP3A (napr. dexametazónu, vysokých dávok prednizónu) môže znižovať expozíciu ivakaftoru. Nie je odporúčaná úprava dávky ivakaftoru. Pri súbežnom používaní ivakaftoru so stredne silnými induktormi CYP3A sa pacienti majú sledovať kvôli zníženej účinnosti ivakaftoru.

Inhibítory CYP3A

Ivakaftor je citlivý substrát CYP3A. Súbežné podávanie s ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A, zvýšilo expozíciu ivakaftoru (meranú ako plocha pod krivkou [AUC]) 8,5-násobne a zvýšilo expozíciu hydroxymetylivakaftoru (M1) v menšej miere ako expozíciu ivakaftoru. Pre súbežné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A, ako je ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycín a klaritromycín, sa odporúča zníženie dávky Kalydeca na 50 mg dvakrát týždenne

u pacientov vo veku 2 roky a starších s hmotnosťou menej ako 14 kg a 75 mg dvakrát týždenne u detí s hmotnosťou od 14 kg do menej ako 25 kg (pozri časti 4.2 a 4.4).

Súbežné podávanie s flukonazolom, stredne silným inhibítorom CYP3A, zvýšilo expozíciu ivakaftoru 3-násobne a zvýšilo expozíciu M1 v menšej miere ako expozíciu ivakaftoru. Pre pacientov užívajúcich súbežne stredne silné inhibítory CYP3A, ako je flukonazol a erytromycín, sa odporúča zníženie dávky Kalydeca tak, ako je hore uvedené, ale s podaním jedenkrát denne (pozri časti 4.2 a 4.4).

Súbežné podávanie ivakaftoru s grapefruitovým džúsom, ktorý obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré stredne silno inhibujú CYP3A, môže zvýšiť expozíciu ivakaftoru. Počas liečby Kalydecom sa treba vyhýbať jedlám, ktoré obsahujú grapefruit alebo plod pomarančovníka horkého (pozri časť 4.2).

Ciprofloxacín

Súbežné podávanie ciprofloxacínu s ivakaftorom neovplyvňovalo expozíciu ivakaftoru. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania, ak je Kalydeco podávaný súbežne s ciprofloxacínom.

Lieky ovplyvňované ivakaftorom:

Substráty CYP3A, P-gp alebo CYP2C9

Na základe výsledkov in vitro, ivakaftor a jeho metabolit M1 majú potenciál inhibovať CYP3A a P- gp. Súbežné podávanie s (perorálnym) midazolamom, citlivým substrátom CYP3A, zvýšilo expozíciu midazolamu 1,5-násobne, čo zodpovedá slabej inhibícii CYP3A ivakaftorom. Súbežné podávanie

s digoxínom, citlivým substrátom P-gp, zvýšilo expozíciu digoxínu 1,3-násobne, čo zodpovedá slabej inhibícii P-gp ivakaftorom. Podávanie ivakaftoru môže zvýšiť systémovú expozíciu liekov, ktoré sú citlivými substrátmi CYP3A a/alebo P-gp, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok

a nežiaduce reakcie. Pri súbežnom používaní Kalydeca s midazolamom, alprazolamom, diazepamom alebo triazolamom sa má postupovať opatrne a u pacientov majú byť sledované vedľajšie účinky súvisiace s benzodiazepínami. Pri súbežnom používaní Kalydeca s digoxínom, cyklosporínom alebo takrolimom sa má postupovať opatrne s primeraným sledovaním. Ivakaftor môže inhibovať CYP2C9. Preto sa počas súbežného podávania s warfarínom odporúča sledovanie INR.

Iné odporúčania

Ivakaftor sa skúmal s perorálnymi kontraceptívami obsahujúcimi estrogén/progesterón a zistilo sa, že nemá žiadny významný vplyv na expozíciu perorálneho kontraceptíva. Nepredpokladá sa, že by ivakaftor modifikoval účinnosť perorálnych kontraceptív. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky perorálnych kontraceptív.

Ivakaftor sa skúmal so substrátom CYP2D6 dezipramínom. Nezistil sa žiadny významný vplyv na expozíciu dezipramínu. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky substrátov CYP2D6, ako je dezipramín.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití ivakaftoru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu Kalydeca počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa ivakaftor a/alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie ivakaftoru do mlieka laktujúcich samíc potkanov. Z toho dôvodu riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu Kalydecom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Ivakaftor spôsoboval poruchu fertility a indexov reprodukčnej výkonnosti u samcov a samíc potkanov v dávke 200 mg/kg/deň (čo viedlo k expozícii približne 8-násobku a 5-násobku, v uvedenom poradí, expozície u ľudí, pri MRHD na základe sumarizovaných AUC ivakaftoru a jeho hlavných metabolitov), keď samice dostávali dávku pred graviditou a vo včasnom štádiu gravidity (pozri

časť 5.3). Pri dávkach ≤ 100 mg/kg/deň (čo viedlo k expozícii približne 6-násobku a 3-násobku expozície u ľudí, v uvedenom poradí, pri MRHD na základe sumarizovaných AUC ivakaftoru a jeho hlavných metabolitov) sa nepozorovali žiadne účinky na fertilitu a indexy reprodukčnej výkonnosti samcov alebo samíc.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kalydeco má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ivakaftor môže spôsobiť závraty (pozri časť 4.8).a preto pacienti, u ktorých sa objavili závraty, majú byť poučení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, pokiaľ príznaky neustúpia.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov vo veku 6 rokov alebo starších užívajúcich ivakaftor v združených 48-týždňových placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3

s incidenciou najmenej 3 % a až o 9 % vyššou ako v ramene s placebom, boli bolesť hlavy (23,9 %), orofaryngeálna bolesť (22,0 %), infekcie horných dýchacích ciest (22,0 %), kongescia nosa (20,2 %), bolesť brucha (15,6 %), nazofaryngitída (14,7 %), hnačka (12,8 %), závrat (9,2 %), vyrážka (12,8 %) a baktérie v spúte (12,8 %). Zvýšenie hladín transamináz nastalo u 12,8 % pacientov liečených ivakaftorom oproti 11,5 % pacientov liečených placebom.

U pacientov od 2 do menej ako 6 rokov boli najčastejšími nežiaducimi reakciami kongescia nosa

(26,5 %), infekcie horných dýchacích ciest (23,5 %), zvýšenie hladín transamináz (14,7 %), vyrážka (11,8 %) a baktérie v spúte (11,8 %).

Závažné nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov užívajúcich ivakaftor, zahŕňali bolesť brucha a zvýšenie hladín transamináz (pozri časť 4.4).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie pozorované u ivakaftoru v klinických štúdiách (placebom kontrolované a nekontrolované štúdie), v ktorých bola dĺžka expozície ivakaftoru od 16 do

144 týždňov. Frekvencie nežiaducich reakcií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V každej frekvenčnej skupine sú nežiaduce účinky prezentované v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie u pacientov vo veku 2 rokov a starších

Trieda orgánových systémov

Nežiaduce reakcie

Frekvencia

 

 

 

Infekcie a nákazy

infekcia horných dýchacích ciest

veľmi časté

 

nazofaryngitída

veľmi časté

 

rinitída

časté

Poruchy nervového systému

bolesť hlavy

veľmi časté

 

závraty

veľmi časté

Poruchy ucha a labyrintu

bolesť ucha

časté

 

nepríjemný pocit v uchu

časté

 

tinnitus

časté

 

hyperémia tympanickej

časté

 

membrány

 

 

vestibulárna porucha

časté

 

kongescia ucha

menej časté

Poruchy dýchacej sústavy,

orofaryngeálna bolesť

veľmi časté

hrudníka a mediastína

kongescia nosa

veľmi časté

 

kongescia sínusov

časté

 

faryngeálny erytém

časté

Poruchy gastrointestinálneho

bolesť brucha

veľmi časté

traktu

hnačka

veľmi časté

Poruchy pečene a žlčových ciest

zvýšenie hladín transamináz

veľmi časté

Poruchy kože a podkožného

vyrážka

veľmi časté

tkaniva

 

 

Poruchy reprodukčného systému

hrčka v prsníku

časté

a prsníkov

zápal prsníka

menej časté

 

gynekomastia

menej časté

 

porucha bradavky

menej časté

 

bolesť bradavky

menej časté

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

baktérie v spúte

veľmi časté

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zvýšenie transamináz

Počas 48 týždňových placebom kontrolovaných klinických štúdií 1 a 2 u pacientov vo veku 6 rokov

a starších bola incidencia maximálnej hladiny transaminázy (ALT alebo AST) >8, >5 alebo >3 x ULN 3,7 %, 3,7 % a 8,3 % u pacientov liečených ivakaftorom a 1,0 %, 1,9 % a 8,7 % u pacientov liečených placebom v uvedenom poradí. Dvaja pacienti, jeden na placebe a jeden na ivakaftore, natrvalo vysadili liečbu z dôvodu zvýšených transamináz, všetky boli >8 x ULN. U žiadneho pacienta liečeného ivakaftorom sa nevyskytlo zvýšenie transamináz >3 x ULN súvisiace so zvýšeným celkovým bilirubínom >1,5 x ULN. U pacientov liečených ivakaftorom ustúpila väčšina zvýšení transamináz až do 5 x ULN bez prerušenia liečby. U väčšiny pacientov bolo podávanie ivakaftoru prerušené pri zvýšení transamináz >5 x ULN. Vo všetkých prípadoch, pri ktorých bolo podávanie prerušené kvôli zvýšeným transaminázam a následne obnovené, bolo možné dávkovanie ivakaftoru úspešne obnoviť (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnostné údaje boli hodnotené u 34 pacientov vo veku od 2 do menej ako 6 rokov, 61 pacientov vo veku od 6 do menej ako 12 rokov a u 94 pacientov vo veku od 12 do menej ako 18 rokov.

Bezpečnostný profil je vo všeobecnosti konzistentný medzi detskými pacientmi a dospievajúcimi, a tiež je v súlade s dospelými pacientmi.

Počas 24 týždňovej otvorenej klinickej štúdie fázy 3 u 34 pacientov vo veku od 2 do menej ako

6 rokov (štúdia 7) bol výskyt pacientov s eleváciou transamináz (ALT alebo AST) >3 x ULN 14,7 % (5/34). Všetci 5 pacienti mali maximálnu ALT alebo AST hladinu >8 x ULN, ktorá sa vrátila

k východiskovým hodnotám po prerušení liečenia granulátom ivakaftoru. Terapia ivakaftorom bola permanentne prerušená u jedného pacienta. U detí vo veku od 6 do menej ako 12 rokov bol výskyt pacientov s eleváciou transamináz (ALT alebo AST) > 3 x ULN 15 % (6/40) u pacientov liečených ivakaftorom a 14,6 % (6/41) u pacientov, ktorí dostávali placebo. Jeden pacient liečený ivakaftorom (2,5 %) v tomto vekovom rozmedzí mal zvýšenie transamináz ALT a AST > 8 x ULN. Vrchol zvýšenia funkčných pečeňových testov (ALT alebo AST) bol vo všeobecnosti vyšší u pediatrických pacientov ako u starších pacientov. Takmer vo všetkých prípadoch, kedy bolo podávanie prerušené pre zvýšenie hladín transamináz a následne obnovené, bolo možné dávkovanie ivakaftoru úspešne obnoviť (pozri časť 4.4). Boli pozorované prípady pozitívnej odozvy (rechallenge).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum na predávkovanie ivakaftorom. Liečba predávkovania pozostáva zo všeobecných podporných opatrení vrátane monitorovania vitálnych funkcií, funkčných pečeňových testov a sledovania klinického stavu pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá respiračného systému, ATC kód: R07AX02

Mechanizmus účinku

Ivakaftor je potenciátor proteínu CFTR, t.j. in vitro zvyšuje otváranie kanálu CFTR pre zlepšenie transportu chloridov. In vitro reakcie pozorované v jednokanálových patch clamp experimentoch za použitia membránových náplastí z buniek hlodavcov s expresiou mutantných foriem CFTR nevyhnutne nekorešpondujú s in vivo farmakodynamickou reakciou (napr. chloridy v pote) alebo

s klinickým prínosom. Presný mechanizmus, ktorý spôsobuje, že ivakaftor zosilňuje aktivitu otvárania normálnej a niektorej mutantnej formy CFTR v tomto systéme nebol úplne objasnený.

Farmakodynamické účinky

V štúdiách 1 a 2 u pacientov s mutáciou G551D jednej alely génu CFTR ivakaftor vyvolal rýchle (15 dní), výrazné (priemerná zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty po hodnotu

v 24. týždni bola -48 mmol/l [95 % IS -51, -45] a -54 mmol/l [95 % IS -62, -47] v uvedenom poradí) a pretrvávajúce (počas 48 týždňov) zníženia koncentrácie chloridov v pote.

V časti 1 štúdie 5 u pacientov, ktorí mali mutáciu vrátkovania génu CFTR inú ako G551D, vyvolala liečba ivakaftorom rýchlu (15 dní) a výraznú priemernú zmenu chloridov v pote oproti východiskovej hodnote o -49 mmol/l (95 % CI -57, -41) do 8. týždňa liečby. Avšak u pacientov s mutáciou G970R génu CFTR priemerná (SD) absolútna zmena chloridov v pote v 8. týždni bola -6,25 (6,55) mmol/l.

Podobné výsledky ako v časti 1 boli pozorované v časti 2 tejto štúdie. Na vyšetrení v 4. týždni

(4 týždne po ukončení podávania ivakaftoru) sa priemerné hodnoty chloridov v pote v každej skupine blížili k hodnotám pred začiatkom liečby.

V štúdii 7 u pacientov vo veku od 2 do menej ako 6 rokov s mutáciou vrátkovania na minimálne 1 alele génu CFTR, ktorým bolo podávané buď 50 mg alebo 75 mg ivakaftoru dvakrát denne, bola

stredná absolútna zmena od východiskovej hodnoty chloridov v pote -47 mmol/l (95% CI -58, -36) v 24. týždni.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdia 1 a 2: štúdie u pacientov s CF s mutáciou vrátkovania G551D

Účinnosť Kalydeca sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických štúdiách fázy 3 s klinicky stabilnými pacientmi s CF, ktorí mali mutáciu G551D génu CFTR na minimálne 1 alele a mali predpokladanú FEV1 ≥ 40 %.

Pacienti v oboch štúdiách boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď 150 mg ivakaftoru alebo placebo každých 12 hodín s jedlom obsahujúcim tuky počas 48 týždňov okrem svojich predpísaných terapií CF (napr. tobramycín, dornáza alfa). Používanie inhalačného hypertonického chloridu sodného nebolo povolené.

Štúdia 1 hodnotila 161 pacientov vo veku 12 rokov alebo starších; 122 (75,8 %) pacientov malo mutáciu F508del druhej alely. Na začiatku štúdie užívali pacienti v placebovej skupine niektoré lieky s vyššou frekvenciou ako v skupine s ivakaftorom. Tieto lieky zahŕňali dornázu alfa (73,1 % oproti 65,1 %), salbutamol (53,8 % oproti 42,2 %), tobramycín (44,9 % oproti 33,7 %) a salmeterol/flutikazón (41,0 % oproti 27,7 %). Na začiatku bol priemerný predpokladaný FEV1 63,6 % (rozmedzie: 31,6 % až 98,2 %) a priemerný vek 26 rokov (rozmedzie: 12 až 53 rokov).

Štúdia 2 hodnotila 52 pacientov vo veku 6 až 11 rokov v čase skríningu; priemerná (SD) telesná hmotnosť bola 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientov malo mutáciu F508del druhej alely. Na začiatku bol priemerný predpokladaný FEV1 84,2 % (rozmedzie: 44,0 % až 133,8 %) a priemerný vek 9 rokov (rozmedzie: 6 až 12 rokov); 8 (30,8 %) pacientov v placebovej skupine a 4 (15,4 %) pacienti v skupine s ivakaftorom malo FEV1 menej ako 70 % predpokladanej východiskovej hodnoty.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v obidvoch štúdiách bola priemerná absolútna zmena predpokladaného FEV1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni liečby v percentách.

Rozdiel v liečbe medzi ivakaftorom a placebom čo sa týka priemernej absolútnej zmeny (95 % IS) predpokladaného FEV1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách bol

10,6 percentuálnych bodov (8,6; 12,6) v štúdii 1 a 12,5 percentuálnych bodov (6,6; 18,3) v štúdii 2. Rozdiel v liečbe medzi ivakaftorom a placebom čo sa týka priemernej relatívnej zmeny (95 % IS) predpokladaného FEV1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách bol 17,1 % (13,9; 20,2) v štúdii 1 a 15,8 % (8,4; 23,2) v štúdii 2. Priemerná zmena FEV1 (l) od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni bola 0,37 l v skupine s ivakaftorom a 0,01 l v placebovej skupine v štúdii 1 a 0,30 l v skupine s ivakaftorom a 0,07 l v placebovej skupine v štúdii 2. V oboch štúdiách mali zlepšenia FEV1 rýchly nástup (15 dní) a pretrvávali počas 48 týždňov.

Rozdiel v liečbe medzi ivakaftorom a placebom čo sa týka priemernej absolútnej zmeny (95 % IS) predpokladaného FEV1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách u pacientov vo veku 12 až 17 rokov v štúdii 1 bol 11,9 percentuálnych bodov (5,9; 17,9). Rozdiel v liečbe medzi ivakaftorom a placebom čo sa týka priemernej absolútnej zmeny (95 % IS) predpokladaného FEV1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách u pacientov s východiskovou predpokladanou hodnotou FEV1 väčšou ako 90 % bol 6,9 percentuálnych bodov (-3,8; 17,6) v štúdii 2.

Výsledky klinicky významných sekundárnych koncových ukazovateľov sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3. Účinok ivakaftoru na iné koncové ukazovatele účinnosti v štúdiách 1 a 2

 

Štúdia 1

 

Štúdia 2

 

 

Rozdiel v liečbea

P hodnota

Rozdiel v liečbea

P hodnota

Koncový ukazovateľ

(95 % IS)

(95 % IS)

Priemerná absolútna zmena v skóre CFQ-Rb respiračnej domény oproti východiskovej hodnote

(body)c

 

 

 

 

do 24. týždňa

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

do 48. týždňa

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6; 11,8)

 

Relatívne riziko pľúcnej exacerbácie

 

 

 

do 24. týždňa

0,40d

0,0016

NA

NA

do 48. týždňa

0,46d

0,0012

NA

NA

Priemerná absolútna zmena telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote (kg)

v 24. týždni

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

v 48. týždni

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Priemerná absolútna zmena BMI oproti východiskovej hodnote (kg/m2)

 

 

 

 

 

 

v 24. týždni

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

v 48. týždni

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v z-skóre

 

 

 

 

 

 

 

z-skóre hmotnosti

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

vzhľadom k veku

(0,04; 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

v 48. týždni

 

 

 

 

z-skóre BMI vzhľadom

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

k veku v 48. týždni

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

IS: interval spoľahlivosti; NA: neanalyzovateľné z dôvodu nízkej incidencie príhod

aRozdiel v liečbe = účinok ivakaftoru – účinok placeba

bCFQ-R: Revidovaný dotazník cystickej fibrózy je meradlo kvality života súvisiacej so zdravím pre CF, špecifický pre ochorenie.

cÚdaje štúdie 1 boli združené z CFO-R pre dospelých/dospievajúcich a CFO-R pre deti vo veku 12 až 13 rokov; údaje štúdie 2 boli získané z CFO-R pre deti vo veku 6 až 11 rokov.

dHazard ratio do prvej pľúcnej exacerbácie

eU osôb vo veku do 20 rokov (CDC rastové grafy)

Štúdia 5: štúdia u pacientov s CF s mutáciami vrátkovania inými ako G551D

Štúdia 5 bola dvojdielna, randomizovaná, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná, skrížená štúdia

(časť 1) fázy 3, nasledovaná 16-týždňovým, nezaslepeným predĺžením (časť 2) na posúdenie účinnosti a bezpečnosti ivakaftoru u pacientov s CF vo veku 6 rokov a starších, ktorí majú mutáciu vrátkovania génu CFTR inú ako G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P alebo G1349D).

V časti 1 boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 na užívanie buď 150 mg ivakaftoru alebo placeba každých 12 hodín spolu s jedlom obsahujúcim tuk 8 týždňov navyše k ich predpísanej terapii CF

a prešli na ďalšiu liečbu ďalších 8 týždňov po 4-8 týždňoch obdobia bez lieku. Použitie inhalačného hypertonického soľného roztoku nebolo povolené. V časti 2 všetci pacienti dostávali ivakaftor ako je uvedené v časti 1, počas ďalších 16 týždňov. Trvanie nepretržitej liečby ivakaftorom bolo 24 týždňov u pacientov randomizovaných do liečebnej sekvencie časti 1 placebo/ivakaftor a 16 týždňov u pacientov randomizovaných do liečebnej sekvencie časti 1 ivakaftor/placebo.

Bolo zaradených tridsaťdeväť pacientov (priemerný vek 23 rokov) s východiskovou hodnotou predpokladaného FEV1 ≥ 40 % (priemerný predpokladaný FEV1 78 % [rozmedzie: 43 % až 119 %]).

62 % z nich (24/39) nieslo mutáciu F508del génu CFTR v druhej alele. Do časti 2 pokračovalo celkom

36 pacientov (18 na liečebnú sekvenciu).

V časti 1 štúdie 5 bolo priemerné percento predpokladaného FEV1 na začiatku liečby u pacientov liečených placebom 79,3 %, kým u pacientov liečených ivakaftorom bola táto hodnota 76,4 %. Priemerné celkové po-východiskové hodnoty boli 76,0 % resp. 83,7 %. Priemerná absolútna zmena predpokladaného FEV1 (primárny koncový ukazovateľ) od východiskovej hodnoty do 8. týždňa

v percentách bola 7,5 % v období ivakaftoru a -3,2 % v období placeba. Zistený rozdiel liečby (95 % CI) medzi ivakaftorom a placebom bol 10,7 % (7,3; 14,1) (P < 0,0001).

Vplyv ivakaftoru na celkovú populáciu štúdie 5 (vrátane sekundárnych koncových ukazovateľov absolútnej zmeny v BMI v 8. týždni liečby a absolútnej zmeny skóre respiračnej domény CFQ-R do 8. týždňa liečby) a individuálnej mutácie (absolútna zmena chloridov v pote a v percentách predpokladaného FEV1 v 8. týždni) je uvedený v tabuľke 4. Na základe klinickej (percento predpokladaného FEV1) a farmakodynamickej (chloridy v pote) odpovede na ivakaftor, účinnosť

u pacientov s mutáciou G970R nemohla byť stanovená.

Tabuľka 4. Vplyv ivakaftoru na premenné účinnosti v celkovej populácii a pre špecifické mutácie CFTR

Absolútna zmena

BMI

CFQ- R skóre respiračnej

v percentách

(kg/m2)

domény (body)

predpokladaného FEV1

 

 

do 8. týždňa

v 8. týždni

do 8. týždňa

Všetci pacienti (N=39)

Výsledky uvedené ako priemerná (95 % CI) zmena oproti východiskovej hodnote u pacientov liečených ivakaftorom vs liečených placebom:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5;14,7)

Pacienti zoskupení podľa typov mutácie (n)

Výsledky uvedené ako priemerná (minimálna, maximálna) zmena oproti východiskovej hodnote u pacientov liečených ivakaftorom v 8. týždni*:

Mutácia (n)

Absolútna zmena chloridov v pote

Absolútna zmena v percentách

 

(mmol/l)

predpokladaného FEV1

 

 

 

(percentuálne body)

 

v 8. týždni

v 8. týždni

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

*Štatistické testovanie nebolo vykonané z dôvodu malého počtu jednotlivých mutácií.

Odráža výsledky od jediného pacienta s mutáciou G551S s údajmi v 8. týždni.

†† n=3 pre analýzu absolútnej zmeny chloridov v pote

V časti 2 štúdie 5, priemer (SD) absolútnej zmeny v percentách predpokladaného FEV1 po

16 týždňoch (u pacientov randomizovaných do liečebnej sekvencie ivakaftor/placebo v časti 1) kontinuálnej liečby ivakaftorom bol 10,4 % (13,2 %). Na nasledujúcom vyšetrení, 4 týždne po skončení podávania ivakaftoru, stredná (SD) absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV1 z časti 2 v 16. týždni bola 5,9 % (9,4 %). U pacientov randomizovaných do liečebnej sekvencie placebo/ivakaftor v časti 1 došlo k ďalšej zmene priemeru (SD) v percentách 3,3 % (9,9 %) predpokladaného FEV1 po ďalších 16 týždňoch liečby ivakaftorom. Na nasledujúcom vyšetrení, 4

týždne po skončení podávania ivakaftoru, stredná (SD) absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV1 z časti 2 v 16. týždni bola -7,4 % (5,5 %).

Štúdia 3: štúdia u pacientov s CF s mutáciou F508del génu CFTR

Štúdia 3 (časť A) bola 16-týždňová, 4:1 randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 2 s paralelnou skupinou s ivakaftorom (150 mg každých 12 hodín) u 140 pacientov s CF vo veku 12 rokov a starších, ktorí boli homozygotní pre mutáciu F508del génu CFTR a ktorí mali predpokladané FEV1 ≥ 40 %.

Priemerná absolútna zmena predpokladaného FEV1 (primárny koncový ukazovateľ účinnosti) od východiskovej hodnoty po 16. týždeň v percentách bola 1,5 percentuálnych bodov v skupine

s ivakaftorom a -0,2 percentuálnych bodov v placebovej skupine. Odhadovaný rozdiel v liečbe pre ivakaftor oproti placebu bol 1,7 percentuálnych bodov (95 % IS -0,6; 4,1); tento rozdiel nebol štatisticky významný (P=0,15).

Štúdia 4: nezaslepené predĺženie štúdie

V štúdii 4 sa pacienti, ktorí riadne ukončili liečbu v štúdii 1 a 2 placebom, nastavili na liečbu ivakaftorom, zatiaľ čo pacienti liečení v štúdii 1 a 2 ivakaftorom pokračovali v tejto liečbe počas minimálne 96 týždňov, t.j. dĺžka liečby ivakaftorom bola najmenej 96 týždňov u pacientov v skupine placebo/ivakaftor a najmenej 144 týždňov u pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor.

Stoštyridsaťštyri (144) pacientov zo štúdie 1 bolo zaradených do štúdie 4, 67 do skupiny placebo/ivakaftor a 77 do skupiny ivakaftor/ivakaftor. Štyridsaťosem (48) pacientov zo štúdie 2 bolo zaradených do štúdie 4, 22 do skupiny placebo/ivakaftor a 26 do skupiny ivakaftor/ivakaftor.

Tabuľka 5 ukazuje výsledok priemernej (SD) absolútnej zmeny v percentách predpokladaného FEV1 pre obe skupiny pacientov. Pre pacientov v skupine placebo/ivakaftor je východiskové percento predpokladaného FEV1 ako v štúdii 4, kým pre pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor je východisková hodnota ako v štúdii 1 a 2.

Tabuľka 5. Vplyv ivakaftoru na predpokladanú hodnotu FEV1 vyjadrenú v percentách v štúdii 4

Pôvodná skupina

Dĺžka liečby ivakaftorom

Absolútna zmena v percentách

a liečebná skupina

(týždne)

predpokladaného FEV1 (percentuálne

 

 

body) od východiskovej hodnoty

 

 

N

Priemerná (SD)

Štúdia 1

 

 

 

 

Ivakaftor

48*

9,4

(8,3)

 

9,4 (10,8)

Placebo

0*

-1,2 (7,8)

 

9,5 (11,2)

Štúdia 2

 

 

 

 

Ivakaftor

48*

10,2

(15,7)

 

10,3

(12,4)

Placebo

0*

-0,6 (10,1)

 

10,5

(11,5)

* Liečba uskutočnená počas fázy 3 zaslepenej kontrolovanej 48-týždňovej štúdie.

Zmena oproti východiskovej hodnote predchádzajúcej štúdie po 48 týždňoch liečby placebom.

Keď je priemerná (SD) absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV1 porovnávaná

s východiskovou hodnotou zo štúdie 4 pre pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor (n=72) zaradených zo štúdie 1, priemerná (SD) absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV1 bola 0,0 % (9,05), kým pre pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor (n=25) zaradených zo štúdie 2 bola táto hodnota 0,6 % (9,1). To poukazuje na to, že pacienti v skupine ivakaftor/ivakaftor si udržali zlepšenie

pozorované v 48. týždni počiatočnej štúdie (0. deň až 48. týždeň) v percentách predpokladaného FEV1

až do 144. týždňa. K žiadnemu ďalšiemu zlepšeniu v štúdii 4 nedošlo (počas 48. týždňa až 144. týždňa).

Pre pacientov v skupine placebo/ivakaftor zo štúdie 1, bola ročná miera pľúcnej exacerbácie vyššia v počiatočnej štúdii, kedy pacienti užívali placebo (1,34 prípadov/rok) ako počas následnej štúdie 4, kedy boli pacienti prestavení na ivakaftor (0,48 prípadov/rok počas 1. dňa až 48. týždňa,

a 0,67 prípadov/rok počas 48. až 96. týždňa). Pre pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor zo štúdie 1, bola ročná miera pľúcnej exacerbácie 0,57 prípadov/rok počas 1. dňa až 48. týždňa, kedy pacienti užívali ivakaftor. Keď boli pacienti zaradení do štúdie 4, ročná miera pľúcnej exacerbácie bola

0,91 prípadov/rok počas 1. dňa až 48. týždňa a 0,77 prípadov/rok počas 48. až 96. týždňa.

Pre pacientov zaradených zo štúdie 2 bol počet prípadov celkovo nízky.

Štúdia 7: štúdia u pediatrických pacientov s CF vo veku od 2 do menej ako 6 rokov s G551D alebo inou mutáciou vrátkovania

Farmakokinetický profil, bezpečnosť a účinnosť ivakaftoru u 34 pacientov vo veku od 2 do menej ako 6 rokov s CF, ktorí mali mutácie G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N alebo S549R v géne CFTR boli hodnotené v 24 týždňovej, nekontrolovanej štúdii s ivakaftorom

(pacienti s hmotnosťou nižšou ako 14 kg dostávali ivakaftor 50 mg a pacienti s hmotnosťou 14 kg alebo viac dostávali ivakaftor 75 mg). Ivakaftor bol podávaný perorálne každých 12 hodín s jedlom obsahujúcim tuk, navyše k ich predpísaným CF terapiám.

Pacienti v štúdii 7 boli vo veku 2 až menej ako 6 rokov (priemerný vek 3 roky). Dvadsaťšesť pacientov z 34 zúčastnených (76,5%) malo CFTR genotyp G551D/F508del s iba 2 pacientmi

s mutáciou inou ako G551D (S549N). Priemerná hodnota (SD) chloridov v pote na začiatku štúdie (n=25) bola 97,88 mmol/l (14,00). Priemerná hodnota (SD) fekálnej elastázy 1 na začiatku štúdie (n=27) bola 28 µg/g (95).

Primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti bol vyhodnotený až do 24. týždňa (pozri časť 4.8). Sekundárne a prieskumné cieľové ukazovatele účinnosti boli hodnotené ako absolútna zmena od východiskovej hodnoty chloridov v pote počas 24 týždňov liečby, absolútna zmena od východiskových hodnôt hmotnosti, indexu telesnej hmotnosti (BMI) a postavy (podporené z-skóre hmotnosti, BMI a postavy) po 24 týždňoch liečby a merania pankreatickej funkcie, ako napríklad fekálnej elastázy 1. Údaje o percentách predpokladaného FEV1 (prieskumný koncový ukazovateľ) boli k dispozícii u 3 pacientov v skupine na 50 mg ivakaftoru a u 17 pacientov v skupine s dávkovaním

75 mg.

Priemerná (SD) celková (pre obe dávkovacie skupiny ivakaftoru spolu) absolútna zmena od východiskovej hodnoty BMI v 24. týždni bola 0,32 kg/m2 (0,54) a priemerná (SD) celková zmena BMI pre vekové z-skóre bola 0,37 (0,42). Priemerná (SD) celková zmena z-skóre postavy vzhľadom k veku bola –0,01 (0,33). Priemerná (SD) celková zmena od východiskovej hodnoty fekálnej elastázy 1 (n=27) bola 99,8 µg/g (138,4). Šesť pacientov s východiskovou hodnotou pod 200 µg/g dosiahlo v 24. týždni hodnotu ≥ 200 µg/g. Priemerná (SD) celková zmena v percentách

predpokladaného FEV1 od východiskovej hodnoty v 24. týždni (prieskumný koncový ukazovateľ) bola 1,8 (17,81).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Kalydecom

v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s cystickou fibrózou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ivakaftoru je podobná u zdravých dospelých dobrovoľníkov a u pacientov s CF.

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 150 mg zdravým dobrovoľníkom po jedle boli priemerné hodnoty (±SD) AUC a Cmax 10 600 (5 260) ng*h/ml a 768 (233) ng/ml, v uvedenom poradí. Po podaní dávky každých 12 hodín sa plazmatické koncentrácie ivakaftoru v rovnovážnom stave dosiahli na 3. až 5. deň s pomerom kumulácie pohybujúcim sa od 2,2 do 2,9.

Absorpcia

Po viacnásobnom podaní perorálnej dávky ivakaftoru sa expozícia ivakaftoru zvyčajne zvýšila

s dávkou od 25 mg každých 12 hodín do 450 mg každých 12 hodín. Expozícia ivakaftoru sa zvýšila približne 2,5- až 4-násobne pri podávaní s jedlom obsahujúcim tuky. Preto sa má ivakaftor podávať s jedlom obsahujúcim tuky. Medián (rozmedzie) tmax je približne 4,0 (3,0; 6,0) hodiny po podaní po jedle.

Granulát ivakaftoru (2 x 75 mg vrecúška) mal podobnú biologickú dostupnosť ako 150 mg tablety pri podávaní s jedlom s obsahom tuku zdravým dospelým jedincom. Geometrický priemer najmenších štvorcov (90% CI) pre granulát v porovnaní s tabletami bol 0,951 (0,839; 1,08) pre AUC0-∞ a 0,918 (0,750; 1,12) pre Cmax. Účinok potravy na absorpciu ivakaftoru je podobný pre obe formy, t.j. tablety i granulát.

Distribúcia

Približne 99 % ivakaftoru sa viaže na plazmatické proteíny, predovšetkým na alfa 1-kyslý glykoproteín a albumín. Ivakaftor sa neviaže na ľudské červené krvinky.

Po perorálnom podaní 150 mg každých 12 hodín počas 7 dní zdravým dobrovoľníkom po jedle bol priemerný (±SD) zdanlivý distribučný objem 353 (122) l.

Biotransformácia

Ivakaftor sa u ľudí extenzívne metabolizuje. In vitro a in vivo údaje naznačujú, že ivakaftor je metabolizovaný predovšetkým prostredníctvom CYP3A. M1 a M6 sú dva hlavné metabolity ivakaftoru u ľudí. M1 má približne jednu šestinu z účinku ivakaftoru a považuje sa za farmakologicky aktívny. M6 má menej ako jednu päťdesiatinu z účinku ivakaftoru a nepovažuje sa za farmakologicky aktívny.

Eliminácia

Po perorálnom podaní sa väčšina ivakaftoru (87,8 %) eliminovala v stolici po metabolickej premene. Hlavné metabolity M1 a M6 tvoria približne 65 % celkovej dávky eliminovanej 22 % ako M1 a 43 % ako M6. Ivakaftor sa vylučuje v malom množstve močom v nezmenenej forme. Zdanlivý terminálny polčas je približne 12 hodín po jednorazovej dávke podanej po jedle. Zdanlivý klírens (CL/F) ivakaftoru bol podobný u zdravých jedincov a u pacientov s CF. Priemerná hodnota (±SD) CL/F pre jednorazovú dávku 150 mg bola 17,3 (8,4) l/h u zdravých jedincov.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika ivakaftoru je zvyčajne lineárna pokiaľ ide o čas alebo dávku pohybujúcu sa od 25 mg do 250 mg.

Porucha funkcie pečene

Po jednorazovej dávke 150 mg ivakaftoru dospelé osoby so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda B, skóre 7 až 9) mali podobné Cmax ivakaftoru (priemer [±SD] 735 [331] ng/ml), avšak približne dvojnásobné zvýšenie AUC0-∞ ivakaftoru (priemer [±SD] 16 800 [6 140] ng*h/ml) v porovnaní so zdravými demograficky zodpovedajúcimi jedincami. Simulácie predpokladanej expozície ivakaftoru v rovnovážnom stave preukázali, že pri znížení dávky zo 150 mg každých

12 hodín na 150 mg jedenkrát denne sú hodnoty Cmin v rovnovážnom stave u dospelých so stredne

ťažkou poruchou funkcie pečene porovnateľné ako u dospelých bez poruchy funkcie pečene pri dávke 150 mg každých 12 hodín. Preto u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča znížená dávka 50 mg jedenkrát denne u pacientov vo veku 2 roky a starších s hmotnosťou menej ako 14 kg a 75 mg jedenkrát denne pre deti s hmotnosťou od 14 kg do menej ako 25 kg. Vplyv miernej poruchy funkcie pečene (Child-Pugh trieda A, skóre 5 až 6) na farmakokinetiku ivakaftoru sa

neskúmal, predpokladá sa však, že zvýšenie AUC0-∞ ivakaftoru je menej ako dvojnásobné. Preto u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C, skóre 10 až 15) sa neuskutočnili

štúdie, predpokladá sa však, že expozícia bude vyššia ako u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Používanie ivakaftoru u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa preto neodporúča, pokiaľ prínosy neprevýšia riziká. V takýchto prípadoch má byť úvodná dávka taká, ako je hore uvedená, ale s podaním každý druhý deň. Dávkovacie intervaly sa majú upraviť podľa klinickej odpovede a znášanlivosti (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnili farmakokinetické štúdie s ivakaftorom. Vo farmakokinetickej štúdii u ľudí sa zistila minimálna eliminácia ivakaftoru a jeho metabolitov v moči (len 6,6 % celkovej rádioaktivity sa vylúčilo v moči). Ivakaftor sa len v zanedbateľnom množstve vylučoval močom v nezmenenej forme (menej ako 0,01 % po jednorazovej perorálnej dávke 500 mg). Preto v prípade miernej a stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávky. Opatrnosť sa však odporúča pri podávaní ivakaftoru pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek

(klírens kreatinínu menší alebo rovný 30 ml/min) alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu

(pozri časti 4.2 a 4.4).

Pediatrická populácia

Predpovedaná expozícia ivakaftoru založená na pozorovaných koncentráciách ivakaftoru vo fáze 2 a 3 štúdií, ako je stanovené pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy, je prezentovaná podľa

vekových skupín v tabuľke 6. Expozície u pacientov vo veku 6 až 11 rokov sú predpovede založené na simuláciách z populačného farmakokinetického modelu s použitím dát, získaných pre túto vekovú skupinu.

Tabuľka 6. Priemerná (SD) expozícia ivakaftoru podľa vekových skupín

Veková skupina

Dávka

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

2 až 5 rokov

50 mg každých 12 h

577 (317)

10 500 (4 260)

(<14 kg)

 

 

 

2 až 5 rokov

75 mg každých 12 h

629 (296)

11 300 (3 820)

(≥14 kg až <25 kg)

 

 

 

6 až 11 rokov

75 mg každých 12 h

641 (329)

10 760 (4 470)

(≥14 kg až <25 kg)

 

 

 

6 až 11 rokov

150 mg každých 12 h

958 (546)

15 300 (7 340)

(≥25 kg)

 

 

 

12 až 17 rokov

150 mg každých 12 h

564 (242)

9 240 (3 420)

 

 

 

 

Dospelí (≥18 rokov)

150 mg každých 12 h

701 (317)

10 700 (4 100)

 

 

 

 

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V predklinických štúdiách sa účinky pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na ich malý význam pre klinické použitie.

Ivakaftor vyvolal na koncentrácii závislý inhibičný účinok na prúdy hERG (human ether-a-go-go related gene) s IC15 5,5 µM, ktorý je porovnateľný s Cmax (5,0 µM) pre ivakaftor pri terapeutickom dávkovaní. V telemetrickej štúdii u psov s jednorazovými dávkami až do 60 mg/kg sa však nepozorovalo žiadne predĺženie QT indukované ivakaftorom, tak ako pri EKG meraniach v štúdiách s opakovanou dávkou s trvaním až do 1 roku pri dávkovej hladine 60 mg/kg/deň u psov (Cmax po 365 dňoch = 36,2 až 47,6 μM). Ivakaftor vyvolal na dávke závislé, avšak prechodné zvýšenie parametrov krvného tlaku u psov pri jednorazových perorálnych dávkach až do 60 mg/kg.

Ivakaftor nespôsobil reprodukčnú toxicitu u samcov a samíc potkanov pri dávkach 200

a 100 mg/kg/deň, v uvedenom poradí. U samíc vyššie dávkovanie súviselo so zníženiami celkového indexu fertility, s počtom gravidít, s počtom žltých teliesok a implantačných miest, rovnako ako so zmenami estrálneho cyklu. U samcov sa pozorovalo mierne zníženie hmotnosti semenných žliazok.

Ivakaftor nebol teratogénny pri perorálnom podaní gravidným potkanom a králikom počas štádia organogenézy fetálneho vývoja pri dávkach vedúcich k expozíciám približne 5-násobku (na základe sumarizovaných AUC pre ivakaftor a jeho hlavné metabolity) a 11-násobku (na základe AUC pre ivakaftor) expozície u ľudí pri MRHD. Pri dávkach toxických pre matku spôsobil ivakaftor u potkanov zníženie telesnej hmotnosti plodu a zvýšenie incidencie krčných rebier, hypoplastických rebier, zvlnených rebier a sternálnych nepravidelností, vrátane fúzií. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.

Ivakaftor nespôsobil vývojové defekty u potomkov gravidných potkanov, ktorí dostávali liek perorálne od gravidity po pôrod a odstavení pri dávke 100 mg/kg/deň. Vyššie dávkovanie spôsobilo zníženia indexov prežívania a laktácie o 92 % a 98 %, v uvedenom poradí, rovnako ako zníženie telesnej hmotnosti mláďat.

Prípady katarakty boli pozorované u mláďat potkanov dávkovaných od 7. do 35. postnatálneho dňa dávkami 10 mg/kg/deň a vyššími (ktoré viedli k expozíciám 0,22-násobku expozície u ľudí pri MRHD, na základe systémovej expozície ivakaftoru a jeho hlavných metabolitov). Toto zistenie nebolo pozorované u plodov pochádzajúcich od potkaních samíc liečených v 7. až 17. deň gestácie, u potkaních mláďat do určitej miery exponovaných požitím mlieka až do 20. postnatálneho dňa,

u 7-týždňov starých potkanov alebo u 4-5 mesiacov starých psov. Potenciálny význam týchto zistení u ľudí nie je známy.

Dvojročné štúdie u myší a potkanov na zhodnotenie karcinogénneho potenciálu ivakaftoru preukázali, že ivakaftor nebol karcinogénny ani u jedného druhu. Plazmatické expozície ivakaftoru u samcov

a samíc myší pri nekarcinogénnom dávkovaní (200 mg/kg/deň, najvyššie skúmané dávkovanie) boli približne 4-krát a 7-krát vyššie, v uvedenom poradí, ako expozícia nameraná u ľudí po liečbe ivakaftorom a najmenej 1,2-krát a 2,4-krát vyššie, v uvedenom poradí, s ohľadom na sumarizované AUC pre ivakaftor a jeho hlavné metabolity. Plazmatické expozície ivakaftoru u samcov a samíc potkanov pri nekarcinogénnom dávkovaní (50 mg/kg/deň, najvyššie skúmané dávkovanie) boli približne 16-krát a 29-krát vyššie, v uvedenom poradí, ako expozícia nameraná u ľudí po liečbe ivakaftorom a 6-krát a 9-krát vyššie, v uvedenom poradí, s ohľadom na sumarizované AUC pre ivakaftor a jeho hlavné metabolity.

Ivakaftor bol negatívny v štandardnej sérii in vitro a in vivo testov genotoxicity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

koloidný oxid kremičitý sodná soľ kroskarmelózy acetát sukcinát hypromelózy monohydrát laktózy magnéziumstearát

manitol sukralóza laurylsíran sodný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po zmiešaní je zmes stabilná jednu hodinu.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Granulát je balený vo vrecku BOPET/PE/Foil/PE (biaxiálne orientovaný polyethylén/fólia/polyethylén).

Veľkosť balenia je 56 vreciek (obsahuje 4 samostatné obaly so 14 vreckami v obale)

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Veľká Británia

Tel: +44 (0) 1923 437672

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/12/782/003-004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23 júl 2012

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis