Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lartruvo (olaratumab) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XC27

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuLartruvo
Kód ATC klasifikácieL01XC27
Látkaolaratumab
VýrobcaEli Lilly Nederland B.V.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Lartruvo 10 mg/ml infúzny koncentrát.

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml koncentrátu na infúzny roztok obsahuje 10 mg olaratumabu.

Jedna 19 ml liekovka obsahuje 190 mg olaratumabu.

Jedna 50 ml liekovka obsahuje 500 mg olaratumabu.

Olaratumab je humánna monoklonálna protilátka IgG1, ktorá sa vytvára DNA rekombinantnou technológiou v myších (NS0) bunkách.

Pomocné látky so známym účinkom

Jedna 19 ml liekovka obsahuje približne 22 mg (1 mmol) sodíka.

Jedna 50 ml liekovka obsahuje približne 57 mg (2,5 mmol) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).

Koncentrát je číry až mierne opalizujúci a bezfarebný až bledožltý roztok bez viditeľných častíc.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Lartruvo je v kombinácii s doxorubicínom určené na liečbu dospelých pacientov s pokročilým sarkómom mäkkých tkanív, ktorí nie sú vhodní na kuratívnu chirurgickú liečbu alebo rádioterapiu a ktorí v minulosti neboli liečení doxorubicínom (pozri časť 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu olaratumabom musia začať a musia na ňu dohliadať lekári so skúsenosťami z onkológie. Počas podávania infúzie musia byť pacienti sledovaní na prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s infúziou (IRR) v prostredí s dostupným resuscitačným vybavením (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka olaratumabu je 15 mg/kg podávaná intravenóznou infúziou v 1. a 8. deň každého 3-týždňového cyklu až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity. Lartruvo sa podáva

v kombinácii s doxorubicínom najdlhšie počas 8 cyklov liečby, u pacientov, ktorých ochorenie nepokročilo, sa s monoterapiou Lartruvom pokračuje ďalej. Doxorubicín sa podáva v 1. deň každého cyklu po infúzii Lartruvom.

Premedikácia

Premedikácia sa má všetkým pacientom podávať intravenózne, antagonistom H1 (napr. difenhydramínom) a dexametazónom (alebo rovnocennými liekmi) 30–60 minút pred podaním dávky olaratumabu v 1. a 8. deň 1. cyklu. V nasledujúcich cykloch sa má premedikácia antagonistom H1 (napr. difenhydramínom) podávať intravenózne 30–60 minút pred podaním každej dávky olaratumabu.

U pacientov, u ktorých sa vyskytli IRR reakcie 1. alebo 2. stupňa, sa má podávanie infúzie prerušiť a podľa potreby podať paracetamol, antagonista H1 a dexametazón (alebo rovnocenné lieky). Pri všetkých ďalších infúziách sa má podávať premedikácia nasledujúcimi prípravkami (alebo rovnocennými liekmi) difenhydramín hydrochloridom (intravenózne), paracetamolom a dexametazónom.

V prípade, ak intravenózne podávanie antagonistu H1 nie je možné, má sa podávať premedikácia rovnocennými alternatívnymi liekmi (napr. perorálne podávaným difenhydramín hydrochloridom najmenej 90 minút pred podaním infúzie).

Úprava dávkovania olaratumabu

Odporúčania pre úpravu dávkovania súvisiacu s doxorubicínom, pozri aktuálne informácie o predpisovaní doxorubicínu.

Reakcie súvisiace s infúziou (IRR)

Odporúčania pre manažment IRR olaratumabu sú uvedené v tabuľke č. 1.

Tabuľka č. 1 – Odporúčania na riešenie reakcií súvisiacich s infúziou (IRR)

Stupeň

Odporúčané riešenia

toxicitya

(všetky typy výskytu)

1.- 2. stupeň

∙ ukončite podávanie infúzie

 

∙ podľa potreby sa má podávať paracetamol, antagonista H1

 

a dexametazón (pozri časť o premedikácii)

 

∙ hneď ako reakcia vymizne, pokračujte v podávaní infúzie o

 

50 % pomalšieb

 

∙ sledujte, či sa nezhoršuje pacientov stav

 

∙ pri ďalších infúziách pozri časť o premedikácii

3.- 4. stupeň

∙ okamžite a natrvalo ukončite liečbu olaratumabom (pozri

 

časť 4.4).

aStupeň podľa všeobecných terminologických kritérií nežiaducich účinkov Národného onkologického ústavu (NCI CTCAE), verzia 4.03

bKeď sa rýchlosť podávania infúzie v dôsledku 1. alebo 2. stupňa reakcií súvisiacich s infúziou zníži, odporúča sa, aby sa nižšia rýchlosť podávania infúzie používala aj pri všetkých nasledujúcich infúziách. Dĺžka podávania infúzie nemá prekročiť 2 hodiny.

Iné nehematologické toxicity

Pri závažnej nehematologickej toxicite ≥ 3. stupňa, o ktorej sa usudzuje, že súvisí s olaratumabom, sa má dávkovanie olaratumabu prerušiť dovtedy, kým bude toxicita ≤ 1. stupeň alebo kým sa jej hodnoty nevrátia na úroveň vstupných hodnôt pred liečbou. Pri nasledujúcich infúziách sa má dávka pre závažnú toxicitu 3. stupňa znížiť na 12 mg/kg a pre toxicitu 4. stupňa na 10 mg/kg. Ak sa napriek zníženiu dávky znovu objaví toxicita 3. stupňa, dávka sa má ďalej znížiť na 10 mg/kg. Ak sa znovu objaví toxicita 4. stupňa, liečba olaratumabom sa má natrvalo ukončiť.

Neutropénia

Ak sa objaví neutropenická horúčka/infekcia alebo neutropénia 4. stupňa, ktorá trvá dlhšie ako 1 týždeň, podávanie olaratumabu by sa malo dočasne prerušiť dovtedy, kým absolútny počet neutrofilov nedosiahne 1000 / µl alebo vyššiu hodnotu a potom sa má dávkovanie olaratumabu obnoviť so zníženou dávkou 12 mg/kg. Ak sa napriek zníženiu dávky opakovane vyskytne

neutropenická horúčka/infekcia alebo neutropénia 4. stupňa trvajúca dlhšie ako 1 týždeň, dávka sa má

ďalej znížiť na 10 mg/kg.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (> 65 rokov)

Údaje o veľmi starých pacientoch (> 75 rokov) sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.8 a 5.1). U všeobecnej populácie pacientov nie je potrebné iné než odporúčané zníženie dávok.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek neexistujú žiadne formálne štúdie s olaratumabom. Údaje PopPK naznačujú, že u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávok. Neexistujú údaje týkajúce sa podávania olaratumabu pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene neexistujú žiadne formálne štúdie s olaratumabom. Údaje PopPK naznačujú, že u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávok. Existuje len veľmi málo údajov týkajúcich sa podávania olaratumabu pacientom s miernou poruchou funkcie pečene. Nemáme žiadne údaje od pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť olaratumabu u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Po zriedení v infúznom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) sa olaratumab podáva ako intravenózna infúzia v trvaní približne 60 minút. V snahe prispôsobiť väčšie objemy infúzie, ktoré môžu byť potrebné pre pacientov vyžadujúcich vyššie dávky, doba podávania infúzie by sa mala predĺžiť tak, aby sa neprekročila maximálna rýchlosť podávania infúzie 25 mg/min.

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie súvisiace s infúziou

V klinických skúšaniach s olaratumabom boli hlásené reakcie súvisiace s infúziou (IRR) vrátane anafylaktických reakcií. Väčšina týchto reakcií sa vyskytla počas podávania prvej infúzie

s olaratumabom alebo po ňom. K príznakom IRR patria návaly tepla, dýchavičnosť, bronchospazmus alebo horúčka/zimnica, v niektorých prípadoch sa príznaky prejavujú ako závažná hypotenzia, anafylaktický šok alebo fatálna zástava srdca. Závažné IRR ako napríklad anafylaktické reakcie sa môžu vyskytovať napriek použitiu premedikácie. Počas podávania infúzie majú byť pacienti sledovaní na známky a príznaky IRR v prostredí s dostupným resuscitačným vybavením. Riešenie a úpravu dávok u pacientov, u ktorých sa počas podania infúzie vyskytol 1. alebo 2. stupeň IRR, pozri časť 4.2. U pacientov, u ktorých sa predtým vyskytol 1. alebo 2. stupeň IRR, sa odporúča premedikácia difenhydramín hydrochloridom (intravenózne), paracetamolom a dexametazónom. Podávanie

olaratumabu sa má okamžite a natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa vyskytol 3. alebo 4. stupeň IRR (pozri časti 4.2 a 4.8).

Neutropénia

U pacientov užívajúcich olaratumab a doxorubicín sa vyskytuje riziko neutropénie (pozri časť 4.8). Pred podaním dávky olaratumabu v 1. a 8. deň každého cyklu sa má kontrolovať počet neutrofilov.

Počas liečby olaratumabom a doxorubicínom sa má sledovať počet neutrofilov a v súlade s národnými smernicami podávať podporná liečba, ako napr. antibiotiká alebo G-CSF. Pre úpravu dávkovania súvisiacu s neutropéniou, pozri časť 4.2.

Hemoragické príhody

U pacientov užívajúcich olaratumab a doxorubicín sa vyskytuje riziko hemoragických príhod (pozri

časť 4.8). Pred podaním dávky olaratumabu v 1. a 8. deň každého cyklu sa má kontrolovať počet krvných doštičiek. U pacientov s ochoreniami, ktoré ich predisponujú na krvácanie, sa majú sledovať koagulačné parametre, napr. užívanie antikoagulantov. V klinickom skúšaní olaratumabu v kombinácii s lipozomálnym doxorubicínom sa vyskytol jeden prípad fatálneho vnútrolebečného krvácania

u pacienta, ktorý v priebehu liečby utrpel pád.

Pacienti predliečení antracyklínom

So zvyšovaním kumulatívnych dávok antracyklínov vrátane doxorubicínu stúpa riziko kardiálnej toxicity. K dispozícii nie sú žiadne údaje pre kombináciu olaratumabu a doxorubicínu u pacientov predliečených antracyklínom vrátane predchádzajúcej liečby doxorubicínom (pozri časť 4.1).

Diéta s obmedzeným príjmom sodíka

Tento liek obsahuje v každej 19 ml liekovke 22 mg a v každej 50 ml liekovke 57 mg sodíka. Treba to vziať do úvahy u pacientov s diétou s regulovaným príjmom sodíka.

Kardiálna toxicita

Doxorubicín môže spôsobovať kardiotoxicitu. Riziko toxicity stúpa so zvyšujúcimi sa kumulatívnymi dávkami a je vyššie u osôb s kardiomyopatiou v minulosti, ožarovaním mediastína alebo už existujúcim ochorením srdca. Za účelom minimalizovania kardiotoxicity súvisiacej s podávaním doxorubicínu sa má u všetkých pacientov pred začiatkom liečby a počas liečby zvážiť a naplánovať použitie vhodných kardioprotektívnych opatrení (meranie LVEF, ako napr. ECHO alebo MUGA, monitorovanie EKG a/alebo použitie kardioprotektívnych prostriedkov).

Pre odporúčanie na monitorovanie srdcovej činnosti, pozri SPC doxorubicínu.

Vo fáze 2 klinického skúšania bol pacientom, ktorí dostali 5 alebo viac cyklov doxorubicínu v oboch liečebných skupinách, pred každou dávkou doxorubicínu od 5. cyklu ďalej podaný dexrazoxan, za účelom minimalizácie rizika kardiotoxicity súvisiacej s doxorubicínom (pozri časti 4.8 a 5.1).

Poruchy funkcie pečene

Keďže doxorubicín sa rýchlo metabolizuje a prevažne sa eliminuje prostredníctvom žlčového systému, u pacientov s poruchou funkcie pečene sa toxicita zvyšuje. Pre vhodné monitorovanie funkcie pečene a úpravu dávok doxorubicínu u pacientov s poruchou funkcie pečene, pozri SPC doxorubicínu.

4.5Liekové a iné interakcie

Olaratumab je ľudská monoklonálna protilátka. vo vyhradenom klinickom skúšaní DDI neboli medzi olaratumabom a doxorubicínom u pacientov pozorované žiadne farmakokinetické interakcie.

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie DDI s olaratumabom a liekmi používanými bežne

u onkologických pacientov, vrátane liekov s STS (napr. antiemetikami, analgetikami, liekmi proti hnačke, perorálnou antikoncepciou atď.).

Keďže monoklonálne protilátky sa nemetabolizujú pomocou enzýmov cytochrómu P450 (CYP) ani pomocou iných enzýmov metabolizujúcich lieky, neočakáva sa, že inhibícia alebo indukcia týchto enzýmov súbežne podávanými liekmi bude mať vplyv na farmakokinetiku olaratumabu. A ani sa neočakáva, že olaratumab bude mať vplyv na farmakokinetiku súbežne podávaných liekov.

Podávanie živých alebo živých oslabených vakcín pacientom imunokompromitovaným chemoterapeutikami vrátane doxorubicínu môže mať za následok výskyt závažných alebo fatálnych infekcií. U pacientov užívajúcich olaratumab v kombinácii s doxorubicínom treba zabrániť vakcinácii živou vakcínou.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien

Ženy vo fertilnom veku, ktoré užívajú olaratumab, majú byť poučené o možnom riziku pre graviditu a plod. Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, že majú počas liečby a najmenej ďalšie 3 mesiace po poslednej dávke olaratumabu používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita

O podávaní olaratumabu gravidným ženám nemáme žiadne alebo len obmedzené množstvo údajov. Štúdia s protilátkou proti PDGFRα myšieho pôvodu u myší zameraná na reprodukčnú a vývojovú toxicitu dokázala malformácie a zmeny na skelet plodu (pozri časť 5.3).

Na základe svojho mechanizmu účinku (pozri časť 5.1) má olaratumab potenciál spôsobovať poškodenie plodu. Olaratumab sa neodporúča počas gravidity ani ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu, pokiaľ možný prínos neprevyšuje možné riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa olaratumab vylučuje do ľudského materského mlieka. Ľudský IgG sa vylučuje do ľudského materského mlieka, a preto sa dojčenie počas liečby olaratumabom a najmenej ďalšie 3 mesiace po poslednej dávke neodporúča.

Fertilita

Nemáme žiadne údaje o účinku olaratumabu na ľudskú fertilitu.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Olaratumab môže mať zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na častý výskyt únavy sa pacientom odporúča opatrnosť pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Pacienti z klinického skúšania fázy 2 liečení olaratumabom

V ramene liečby s olaratumabom a doxorubicínom boli najzávažnejšími (stupeň ≥3) pozorovanými nežiaducimi liekovými reakciami neutropénia (54,7 %) a muskuloskeletálna bolesť (7,8 %).

Najčastejšie sa vyskytujúcimi ADR boli nevoľnosť, muskuloskeletálna bolesť, neutropénia a mukozitída.

Najčastejšie ADR súvisiace s trvalým ukončením liečby sa vyskytli u 3 (4,7 %) pacientov a najčastejšie z nich boli reakcie súvisiace s infúziou (3,1 %) a mukozitída (1,6 %).

K známym toxicitám hláseným u doxorubicínu, pozorovaným v kombinácii olaratumabu

s doxorubicínom, patria únava, anémia, trombocytopénia a alopécia. Pre úplný opis všetkých nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou doxorubicínom, pozri SPC doxorubicínu.

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľke

ADR, ktoré boli hlásené u pacientov so sarkómom mäkkých tkanív liečených olaratumabom v kombinácii s doxorubicínom v klinickom skúšaní fázy 2 sú uvedené nižšie, v tabuľke č. 2

podľa triedy orgánových systémov MedDRA, frekvencie výskytu a stupňa závažnosti. Pre klasifikáciu frekvencie výskytu boli použité nasledujúce dohodnuté hodnoty:

veľmi časté (1/10)

časté (1/100 to < 1/10)

menej časté (1/1,000 to < 1/100) zriedkavé (1/10,000 to < 1/1,000) veľmi zriedkavé (< 1/10,000)

V každej skupine výskytu sú ADR uvádzané v poradí s klesajúcou závažnosťou.

Nasledujúca tabuľka uvádza výskyt a závažnosť ADR na základe výsledkov z fázy II klinického skúšania fázy Ib/II s olaratumabom v kombinácii s doxorubicínom na liečbu sarkómu mäkkých tkanív.

Tabuľka č. 2: Nežiaduce reakcie u pacientov užívajúcich olaratumab s doxorubicínom na liečbu sarkómu mäkkých tkanív počas časti fázy 2 klinického skúšania - časť fázy 1b/2

Trieda orgánových

Nežiaduce reakciea

Celková frekvencia

Frekvencia 3./4.

systémov

 

výskytu

stupňa

Poruchy krvi

neutropénia

veľmi časté

veľmi časté

a lymfatického

lymfopénia

veľmi časté

časté

systému

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy nervového

bolesť hlavy

veľmi časté

nie sú hlásené

systému

 

 

 

Poruchy

hnačka

veľmi časté

časté

gastrointestinálneho

mukozitída

veľmi časté

časté

traktu

nevoľnosť

veľmi časté

časté

 

vracanie

veľmi časté

nie sú hlásené

Poruchy kostrovej

muskuloskeletálna

veľmi časté

časté

a svalovej sústavy

bolesťb

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Celkové poruchy

reakcie súvisiace s

veľmi časté

časté

a reakcie v mieste

infúziou

 

 

podania

 

 

 

aKaždý stupeň toxicity, pozri Kritériá NCI CTCAE (verzia 4.03)

bMuskuloskeletálna bolesť zahŕňa artralgiu, bolesť chrbta, bolesť kostí, bolesť v boku, bolesť

v slabinách, muskuloskeletálnu bolesť na hrudi, muskuloskeletálnu bolesť, myalgiu, svalové kŕče, bolesť krčnej chrbtice a bolesti končatín.

Opis vybraných ADR

Reakcie súvisiace s infúziou (IRR)

IRR boli hlásené u 12,5 % pacientov a najmä vo forme triašky, zimnice alebo dušnosti. Závažné IRR zahŕňajúce aj jeden fatálny prípad (pozri časť 4.4) boli hlásené u 3,1 % pacientov, prezentovali sa predovšetkým ako sťažené dýchanie, strata vedomia a hypotenzia. Všetky závažné IRR sa vyskytli počas prvého podania olaratumabu alebo ihneď po ňom.

Neutropénia

V klinickom skúšaní fázy 2 bol výskyt neutropénie 59,4 % (všetky stupne) a 54,7 % (stupeň č. 3) v ramene liečby s olaratumabom a doxorubicínom a 38,5 % (všetky stupne) a 33,8 % (stupeň č. 3) v ramene liečby s doxorubicínom ako jedinou liečbou. Miera výskytu febrilnej neutropénie bola

12,5 % v ramene liečby s olaratumabom a doxorubicínom a 13,8 % v ramene liečby s doxorubicínom ako jedinou liečbou. Pre úpravu dávok, pozri časť 4.2

Muskuloskeletálna bolesť

V klinickom skúšaní fázy 2 bol výskyt muskuloskeletálnej bolesti 64,1 % (všetky stupne) a 7,8 % (stupeň č. 3) v ramene s olaratumabom a doxorubicínom a 24,6 % (všetky stupne) a 1,5 % (stupeň

č. 3) v ramene liečby s doxorubicínom ako jedinou liečbou. U väčšiny pacientov bolesť súvisela s ich základným onkologickým ochorením alebo s metastázami alebo s predchádzajúcimi či konkomitantnými ochoreniami. Väčšina týchto príhod sa vyskytla v priebehu prvých 4 cyklov. Bolesť môže trvať od niekoľkých dní až do 200 dní. U niektorých pacientov došlo k opakovanému výskytu bolesti. Bolesť sa nezhoršovala s časom ani pri opakovanom výskyte.

Kardiálna toxicita

Medzi dvomi ramenami liečby v klinickom skúšaní sa nevyskytol klinicky významný rozdiel v kardiotoxicite súvisiacej s doxorubicínom. Miera výskytu kardiálnych arytmií bola v oboch

ramenách liečby podobná (15,6 % vo výskumnom ramene a 15,4 % v kontrolnom ramene liečby). Miera výskytu srdcovej dysfunkcie vyskytujúcej sa počas liečby bola v oboch ramenách liečby porovnateľná (7,8 % vo výskumnom ramene a 6,2 % v kontrolnom ramene liečby).

Hemoragické príhody

V klinickom skúšaní fázy 2 bola frekvencia hemoragických príhod u ktorých sa predpokladal súvis

s akýmkoľvek skúšaným liekom 3,1 % v oboch ramenách liečby. Boli to všetko príhody stupňa č. 1/2 a boli skreslené viacerými faktormi. V celom klinickom vývojovom programe s olaratumabom boli hlásené tri príhody ≥3. stupeň vrátane jedného fatálneho (pozri časť 4.4).

Toxicita u starších pacientov

V porovnaní s celkovou populáciou klinického skúšania sa v populácii starších pacientov vyskytovala vyššia miera nežiaducich reakcií stupňa ≥3., nežiaducich reakcií vedúcich k ukončeniu liečby

a k vyššej miere výskytu hematologickej toxicity. Výskyt ukončenia liečby bol porovnateľný v ramenách liečby u všetkých vekových skupín.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národné centrum hlásenia uvedené

v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Nemáme žiadne skúsenosti s predávkovaním Lartruvom v humánnych klinických skúšaniach. Lartruvo sa podávalo vo fáze 1 klinického skúšania v dávke najviac 20 mg/kg v 1. a 8. deň 21- dňového cyklu bez dosiahnutia maximálnej tolerovanej dávky. V prípade predávkovania užívajte podpornú liečbu. Na predávkovanie Lartruvom neexistuje žiadne známe antidotum.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC27

Mechanizmus účinku

Olaratumab je antagonistom receptora-α doštičkového rastového faktora (PDGFR-α), s expresiou

v nádorových a stromálnych bunkách. Olaratumab je cielená, rekombinantná monoklonálna protilátka plne ľudského imunoglobulínu G podtriedy 1 (IgG1), ktorá špecificky viaže PDGFR-α, blokuje PDGF AA, -BB a -CC väzbu a aktiváciu receptora. V dôsledku toho olaratumab in vitro inhibuje signalizáciu

dráhy PDGFR-α v nádorových a stromálnych bunkách. Okrem toho sa ukázalo, že olaratumab in vivo narúša dráhu PDGFR-α v nádorových bunkách a inhibuje rast nádoru.

Imunogenita

Ako u všetkých terapeutických proteínov, aj tu existuje potenciál pre imunogenitu.

Celkovo sa vo vzorkách z klinických skúšaní zistil nízky výskyt protilátok proti tomuto lieku vyskytujúcich sa počas liečby aj nízky výskyt neutralizačných protilátok.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť olaratumabu bola hodnotená v multicentrickom klinickom skúšaní fázy 1b/2, u pacientov dovtedy neliečených antracyklínom s histologicky alebo cytologicky potvrdeným pokročilým sarkómom mäkkých tkanív, ktorí nemôžu podstúpiť chirurgickú liečbu ani liečbu rádioterapiou s liečebným zámerom. Do klinického skúšania neboli zaradení pacienti s gastrointestinálnymi stromálnymi nádormi (GIST) alebo Kaposiho sarkómom. Fázu 2 tohto klinického skúšania tvorilo randomizované, otvorené klinické skúšanie olaratumabu s doxorubicínom

v porovnaní s doxorubicínom ako jedinou liečbou. Randomizovaných bolo celkom 133 pacientov, z ktorých 129 užilo najmenej jednu dávku skúšaného lieku (64 v ramene liečby s olaratumabom a doxorubicínom a 65 v ramene s doxorubicínom). Pacienti museli mať histologicky alebo cytologicky potvrdený pokročilý sarkóm mäkkých tkanív a performačný stav 0-2 podľa ECOG. Randomizácia bola stratifikovaná vzhľadom na expresiu PDGFR-α (pozitívny oproti negatívnemu), počet predchádzajúcich línií liečby (0 oproti 1 alebo viacerým líniám), histologický typ nádoru (leiomyosarkóm, synoviálny sarkóm a iné) a performačný stav ECOG (0 alebo 1 oproti 2).

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 buď do skupiny s olaratumabom (15 mg/kg) v 1. deň

a 8. deň s doxorubicínom (75 mg/m²) v 1. deň každého 21-dňového cyklu najdlhšie v trvaní 8 cyklov alebo do skupiny s doxorubicínom (75 mg/m2) ako jedinou liečbou v 1. deň každého 21-dňového cyklu, takisto najdlhšie v trvaní 8 cyklov. Olaratumab a doxorubicín boli podávané intravenóznou infúziou. Na zníženie možnej kardiotoxicity súvisiacej s doxorubicínom sa v priebehu 5. až 8. cyklu mohol podľa uváženia skúšajúceho lekára v oboch ramenách liečby v 1. deň každého cyklu podávať dexrazoxan (dávkovaný v pomere 10:1 k podávanej dávke doxorubicínu). Všetkým pacientom, ktorí dostali viac ako 4 cykly doxorubicínu, bol podávaný dexrazoxan. Pacienti v ramene liečby s olaratumabom a doxorubicínom mohli pokračovať v monoterapii olaratumabom až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo akejkoľvek inej príčiny pre ukončenie liečby.

Demografické charakteristiky a charakteristiky vlastnosti vstupných údajov boli v ramenách liečby vo fáze 2 klinického skúšania dosť podobné. Stredný vek bol 58 rokov pričom 42 pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov. 86,4 % pacientov bolo príslušníkov kaukazoidnej rasy. V tomto klinickom skúšaní bolo zastúpených viac ako 25 rôznych podtypov sarkómov mäkkých tkanív, najčastejšie boli leiomyosarkóm (38,4 %), nediferencovaný pleomorfný sarkóm (18,1 %) a liposarkóm (17,3 %). Ostatné podtypy boli zastúpené zriedka. Pacienti dostali 0-4 predchádzajúce línie terapie na liečbu pokročilého ochorenia, ale nedostali predtým liečbu antracyklínmi. Počet pacientov ktorí dostali po ukončení klinického skúšania systémovú liečbu bol v oboch ramenách podobný. Iba desať pacientov v ramene liečby s olaratumabom a doxorubicínom a 5 pacientov v ramene liečby s doxorubicínom dostalo po ukončení klinického skúšania rádioterapiu. Iba 3 pacienti v ramene liečby s olaratumabom a doxorubicínom a 1 pacient v ramene liečby s doxorubicínom podstúpili po ukončení klinického skúšania operáciu. Dvaja pacienti v ramene liečby s olaratumabom a doxorubicínom a žiaden pacient v ramene liečby s doxorubicínom podstúpili po ukončení klinického skúšania rádioterapiu aj operáciu.

Stredná kumulatívna dávka doxorubicínu bola 487,6 mg/m2 v ramene liečby s olaratumabom

a doxorubicínom a 299,6 mg/m2 v ramene s doxorubicínom ako jedinou liečbou. Meradlom výsledku primárneho ukazovateľa účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS) podľa hodnotenia skúšajúceho lekára. Kľúčovými sekundárnymi meradlami výsledku účinnosti boli celkové prežívanie (OS)

a objektívna miera odpovede (ORR) (pozri tabuľku č. 3). Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ (PFS). PFS bolo podľa post-hoc, zaslepeného, nezávislého hodnotenia 8,2 mesiaca oproti

4,4 mesiaca; HR = 0,670; p = 0,1208. Štatisticky významné zlepšenie OS sa ukázalo v ramene liečby s olaratumabom a doxorubicínom v porovnaní s liečbou doxorubicínom ako jedinou liečbou v celkovej populácii. Hlavná analýza sa uskutočnila v nasledujúcich dvoch podskupinách: leiomyosarkóm (LMS) a non-LMS (iné). Podskupinová analýza OS je uvedená na obrázku č. 2. Rozdiel v miere objektívnej odpovede [úplná odpoveď (CR) + čiastočná odpoveď (PR)] podľa hodnotenia skúšajúceho lekára nebol štatisticky významný (18,2 % oproti 11,9 % u pacientov randomizovaných na olaratumab a doxorubicín v porovnaní s pacientmi randomizovanými na doxorubicín (v uvedenom poradí)).

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke č. 3 a na obrázkoch č. 1 a č. 2.

Tabuľka č. 3. Zhrnutie údajov o prežívaní – populácia ITT

 

Lartruvo a doxorubicín

Doxorubicín ako jediná

 

(n = 66)

liečba (n = 67)

Prežívanie bez progresie, v mesiacoch*

 

Medián (95 % CI)

6,6 (4,1; 8,3)

4,1 (2,8; 5,4)

Miera rizika (95 % CI)

0,672 (0,442; 1,021)

 

Hodnota p

0,0615**

 

Celkové prežívanie, v mesiacoch

 

 

Medián (95 % CI)

26,5 (20,9; 31,7)

14,7 (9,2; 17,1)

Miera rizika (95 % CI)

0,463 (0,301; 0,710)

 

Hodnota p

0,0003

 

Skratky: CI = interval spoľahlivosti

 

 

* Podľa hodnotenia skúšajúceho lekára

**Splnená hladina významnosti definovaná v protokole fázy 2 s hodnotou 0,19

Obrázok č. 1. Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania pre Lartruvo a doxorubicín v porovnaní s doxorubicínom ako jedinou liečbou

Obrázok č. 2. Lesný graf na podskupinovú analýzu celkového prežitia (populácia ITT)

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s olaratumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie so sarkómom mäkkých tkanív (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou.

To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Olaratumab sa podáva iba ako intravenózna infúzia.

Distribúcia

Priemerný (CV %) objem založený na populačnej farmakokinetike (PopPK) distribúcie olaratumabu v ustálenom stave (Vss) bol 7,7 l (16 %).

Eliminácia

Priemerný (CV %) klírens založený na modeli PopPK pre olaratumab bol 0,56 l/deň (33 %). Zodpovedá to priemernému koncovému polčasu v dĺžke približne 11 dní.

Osobitné skupiny pacientov

Vek, pohlavie ani rasa nemali žiaden klinicky významný účinok na PK olaratumabu na základe analýzy PopPK. Klírens a objem distribúcie mali pozitívnu koreláciu k telesnej hmotnosti.

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie na hodnotenie účinku poruchy funkcie obličiek na PK olaratumabu. Podľa analýzy PopPK neboli u pacientov s miernou (odhadovaný klírens kreatinínu [CLcr] 60-89 ml/min, n = 43) ani stredne závažnou (CLcr 30-59 ml/min, n = 15) poruchou funkcie obličiek pozorované žiadne klinicky významné rozdiely v klírense olaratumabu v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (CLcr ≥90 ml/min, n = 85). K dispozícii neboli žiadne údaje od pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr 15-29 ml/min).

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie na hodnotenie účinku poruchy funkcie pečene na PK olaratumabu. Podľa analýzy PopPK neboli u pacientov s miernou (celkový bilirubín do hornej hranice normy [ULN] a AST>ULN alebo celkový bilirubín > 1,0 - 1,5-násobná ULN a akákoľvek hladina AST, n = 16) ani stredne závažnou (celkový bilirubín > 1,5 -3,0 -násobná ULN, n = 1) poruchou funkcie pečene pozorované žiadne klinicky významné rozdiely v klírense olaratumabu v porovnaní

s pacientmi s normálnou funkciu pečene (celkový bilirubín a AST ≤ ULN, n = 126). K dispozícii neboli žiadne údaje od pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 3,0- násobná ULN a akákoľvek hladina AST).

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe štúdií toxicity po opakovanom podávaní na opiciach neodhalili

žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Na testovanie olaratumabu na možnú karcinogenitu, genotoxicitu ani poruchu fertility sa neuskutočnili žiadne štúdie na zvieratách. Podávanie myšej anti PDGFR-α zástupnej protilátky gravidným myšiam v priebehu organogenézy v dávkach 50 a 150 mg/kg malo za následok zvýšený výskyt malformácií

(abnormálny vývoj viečok) a kostrových zmien (ďalšie frontálne/parietálne miesto osifikácie). Tieto

účinky na plod u myší, ktorým bola podávaná zástupná protilátka, sa vyskytovali pri expozíciách nižších ako expozícia AUC pri maximálnej odporúčanej dávke pre ľudí 15 mg/kg olaratumabu.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

manitol (E421) glycín (E640) chlorid sodný

monohydrát L-histidín monohydrochloridu L-histidín

polysorbát 20 (E432) voda na injekcie

6.2Inkompatibility

Tento liek sa nesmie podávať ani miešať s roztokmi obsahujúcimi dextrózu.

6.3Čas použiteľnosti

Neotvorená liekovka 2 roky.

Po zriedení

Tento liek je bez konzervačných látok, a preto sa má pripravený dávkovací roztok použiť okamžite. Ak dávkovací roztok nepoužijete okamžite, má sa uchovávať najviac 24 hodín v chladničke pri 2 °C až 8 °C a najdlhšie ďalších 8 hodín pri teplote miestnosti (do 25 °C) za predpokladu, že riedenie

prebehlo za použitia prijateľných aseptických postupov. Čas použiteľnosti zahŕňa aj čas podávania infúzie.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2° C - 8° C).

Nemrazte.

Liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po zriedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

19 ml roztoku v liekovke (sklo typu I) s chlórbutylovou elastomérovou zátkou, hliníkovým tesnením a polypropylénovým uzáverom.

50 ml roztoku v liekovke (sklo typu I) s chlórbutylovou elastomérovou zátkou, hliníkovým tesnením a polypropylénovým uzáverom.

Balenie obsahujúce 1 19 ml liekovku.

Balenie obsahujúce 2 19 ml 1 liekovky.

Balenie obsahujúce 1 50 ml liekovku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Infúzny roztok sa má pripravovať pomocou aseptickej techniky, aby sa zabezpečila sterilita pripraveného roztoku.

Každá liekovka je určená iba na jedno použitie. Nepretrepávajte fľaštičku. Obsah liekoviek sa má pred podávaním skontrolovať na výskyt častíc a zmenu farby (koncentrát na roztok má byť číry až mierne opalizujúci a bezfarebný až bledožltý bez viditeľných častíc). Pri zistení častíc alebo zmeny farby sa liekovka musí zlikvidovať. Na prípravu infúzneho roztoku sa má vypočítať potrebná dávka a množstvo olaratumabu. Liekovky obsahujú 190 mg alebo 500 mg vo forme 10 mg/ml roztoku olaratumabu. Ako riedidlo injekčného roztoku používajte iba roztok chloridu sodného

9 mg/ml (0,9 %).

V prípade použitia vopred naplnenej nádoby na intravenóznu infúziu

Na základe vypočítaného množstva olaratumabu sa má zodpovedajúce množstvo injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) odobrať z naplnenej 250 ml nádoby s intravenóznym roztokom. Vypočítané množstvo olaratumabu sa má sterilným spôsobom preniesť do nádoby s intravenóznym roztokom. Konečný celkový objem v nádobe má byť 250 ml. Nádoba sa má opatrne prevrátiť, aby sa zabezpečilo dostatočné premiešanie. Infúzny roztok NEZMRAZUJTE ANI NEPRETREPÁVAJTE.

V prípade použitia prázdnej nádoby na intravenóznu infúziu

Vypočítané množstvo olaratumabu sa má sterilným spôsobom preniesť do prázdnej nádoby na intravenóznu infúziu. Do nádoby sa má pridať dostatočné množstvo injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) tak, aby celkový objem tvoril 250 ml. Nádoba sa má opatrne prevrátiť, aby sa zabezpečilo dostatočné premiešanie. Infúzny roztok NEZMRAZUJTE ANI NEPRETREPÁVAJTE.

Infúzny roztok olaratumabu sa má podávať intravenózne v trvaní 60 minút samostatnou infúznou hadičkou. Na konci podávania infúzie sa má hadička prepláchnuť sterilným injekčným roztokom

9 mg/ml chloridu sodného (0,9 %).

Celá nepoužitá časť olaratumabu, ktorá ostala v liekovke, sa má zlikvidovať, pretože liek neobsahuje antimikrobiálne konzervanty.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Holandsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/16/1143/001-003

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 09. november 2016

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis