Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Libertek (roflumilast) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - R03DX08

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuLibertek
Kód ATC klasifikácieR03DX08
Látkaroflumilast
VýrobcaAstraZeneca AB

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Libertek 500 mikrogramov filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená ableta obsahuje 500 mikrogramov roflumilastu.

Pomocné látky so známym efektom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 188,72 mg laktózy vo forme monohydrátu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Žltá filmom obalená 9mm tableta tvaru D s embosovaným “D” na jednej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Libertek je indikovaný na udržiavaciu liečbu závažnej chronickej obštrukčnej choroby pľúc (CHOCHP) (FEV1 po podaní bronchodilatátora menej ako 50% predpokladanej hodnoty) spojenej

s chronickou bronchitídou u dospelých pacientov s častými exacerbáciami v anamnéze ako prídavný liek k bronchodilatačnej liečbe.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporučená dávka je 500 mikrogramov (jedna tableta) roflumilastu jeden krát denne.

Účinok Liberteku sa môže prejaviť až po niekoľkých týždňoch užívania (pozri časť 5.1). Libertek sa hodnotil v klinických štúdiách trvajúcich až 1 rok.

Osobitné populácie

Starší pacientiNie je potrebná úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

Nie je potrebná úprava dávky.

Porucha funkcie pečene

Klinické údaje o podávaní Liberteku pacientom s miernou poruchou funkcie pečene klasifikovanou ako Child-Pugh A sú nedostatočné na odporučenie úpravy dávkovania (pozri časť 5.2), preto sa má Libertek u týchto pacientov používať s opatrnosťou.

Pacienti so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene klasifikovanou ako Child-Pugh B alebo C nesmú užívať Libertek (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

V pediatrickej populácii (mladšej ako 18 rokov) nie je používanie Liberteku v indikácci CHOCHP relevantné.

Spôsob podania

Perorálne použitie

Tableta sa má prehltnúť s vodou a užívať v rovnakom dennom čase. Tableta sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Stredne ťažká až ťažká porucha funkcie pečene (Child-Pugh B alebo C).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pred začiatkom liečby Libertekom majú byť všetci pacienti informovaní o rizikách Liberteku a o opatreniach pre jeho bezpečné užívanie a majú dostat‘ kartu pre pacienta.

Záchranné lieky

Libertek nie je indikovaný ako záchranný liek na úľavu akútnych bronchospazmov.

Zníženie hmotnosti

V štúdiách trvajúcich 1 rok (M2-124, M2–125) sa častejšie znížila telesná hmotnosť pacientov

u pacientov liečných roflumilastom v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali placebo. Po prerušení liečby roflumilastom sa u väčšiny pacientov obnovila pôvodná hmotnosť po 3 mesiacoch.

Pacientom so zníženou hmotnosťou sa má telesná hmotnosť kontrolovať pri každej návšteve. Pacientov treba poučiť, aby si svoju hmotnosť pravidelne kontrolovali. V prípade nevysvetleného a klinicky významného zníženia hmotnosti sa má liečba roflumilastom zastaviť a naďalej sledovať telesná hmotnosť.

Osobitné klinické podmienky

Vzhľadom na chýbajúce relevantné skúsenosti sa liečba roflumilastom nemá začínať alebo už začatá liečba roflumilastom sa má zastaviť u pacientov so závažnými imunologickými ochoreniami (napr. infekcia HIV, skleróza multiplex, lupus erythematosus, progresívna multifokálna leukoencefalopatia), so závažnými akútnymi infekčnými ochoreniami, nádorovými ochoreniami (okrem bazálneho bunkového karcinómu) alebo u pacientov liečených imunosupresívnymi liekmi (napr. metotrexát, azatioprin, infliximab, etanercept, alebo dlhodobo liečených perorálnymi kortikosteroidmi; okrem krátko účinkujúcich systémových kortikosteroidov). Skúsenosti s pacientmi s latentnými infekciami ako tuberkulóza, vírusová hepatitída, herpesové vírusové infekcie a herpes zoster sú obmedzené. Pacientom s kongestívnym srdcovým zlyhaním (NYHA stupeň 3 a 4) sa táto liečba neodporúča, pretože neboli sledovaní.

Psychické poruchy

Roflumilast je spojený so zvýšeným rizikom psychických porúch ako je nespavosť, úzkosť, nervozita a depresie. Zriedkavo boli pozorované prípady samovražedných úvah a správania vrátane samovraždy u pacientov s depresiou v anamnéze alebo bez nej, najčastejšie v prvých týždňoch liečby (pozri časť 4.8). Riziko a prínos začatia alebo pokračovania liečby roflumilastom sa má dôkladne zvážiť

u pacientov, ktorí mali v minulosti alebo majú v súčasnosti psychické príznaky alebo ak sa uvažuje o súbežnej liečbe inými liekmi, ktoré by mohli vyvolať psychické problémy. Roflumilast sa neodporúča u pacientov s depresiou v anamnéze spojenou so samovražednými myšlienkami alebo správaním. Pacientov a ich opatrovateľov treba poučiť, aby oznámili lekárovi, ktorý predpísal liek zmeny v náladách alebo rozmýšľanie o samovražde. Ak pacienti trpia novými alebo zhoršujúcimi sa symptómami, alebo sa vyskytne samovražedné správanie, odporúča sa liečbu roflumilastom prerušiť.

Pretrvávajúca intolerancia

Nežiaduce účinky ako hnačka, nauzea, bolesť brucha a bolesť hlavy sa vyskytujú hlavne v prvých týždňoch liečby, s postupujúcou liečbou väčšinou vymiznú. Liečbu roflumilastom však treba prehodnotiť pri pretrvávajúcej intolerancii. Výskyt je možný u osobitnej populácie s možnou vyššou expozíciou, ako sú ženy nefajčiarky čiernej pleti (pozri časť 5.2) alebo u pacientov súbežne liečených inhibítormi CYP1A2/ 2C19/3A4 (ako je fluvoxamín alebo cimetidín) alebo inhibítorom CYP1A2/3A4 enoxacinom (pozri časť 4.5).

Telesná hmotnosť < 60 kg

Liečba roflumilastom môže viesť k vyššiemu riziku výskytu porúch spánku (hlavne nespavosti) u pacientov so základnou telesnou hmotnosťou < 60 kg, kvôli celkovej vyššej inhibičnej aktivite PDE4 u týchto pacientov (pozri časť 4.8).

Teofylín

Nie sú žiadne klinické údaje, ktoré podporujú súbežnú liečbu s teofylínom ako udržiavaciu liečbu. Súbežná liečba sa preto neodporúča.

Laktóza

Tablety Liberteku obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavou vrodenou intoleranciou laktózy, laponskou deficienciou laktázy alebo s poruchou absorpcie glukózy a galaktózy nemajú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Štúdie interakcií sa vykonali len u dospelých.

Hlavným stupňom metabolizmu roflumilastu je jeho N-oxidácia na roflumilast N-oxid prostredníctvom CYP3A4 a CYP1A2. Roflumilast aj roflumilast N-oxid majú vlastnú inhibičnú aktivitu fosfodiesterázy 4 (PDE4). Predpokladá sa, že celková inhibícia PDE4 po aplikácii roflumilastu je kombinovaný účinok obidvoch zložiek, roflumilastu aj roflumilast N-oxidu.Štúdie interakcií s inhibítorom CYP1A2/3A4 enoxacínom a inhibítormi CYP1A2/2C19/3A4 fluvoxamínom a cimetidínom preukázali zvýšenú celkovú PDE4 inhibičnú aktivitu o 25%,47% a 59%. Testovaná dávka fluvoxamínu bola 50 mg. Kombinácia roflumilastu s týmito liečivami môže viesť k zvýšenej expozícii a pretrvávajúcej intolerancii. V takomto prípade sa má liečba roflumilastom prehodnotiť (pozri časť 4.4).

Pri aplikácii rifampicínu, ktorý indukuje cytochrómový enzým P450, sa znížila celková PDE4 inihibičná aktivita približne o 60%. Použitie silných induktorov cytochrómu P450 (napr. fenobarbital, karbamazepín, fenytoín) môže preto znižovať terapeutickú účinnosť roflumilastu. Z tohto dôvodu sa pacientom užívajúcim silné inhibítory cytochrómu P450 liečba roflumilastom neodporúča.

Klinické interakčné štúdie s inhibítormi CYP3A4 erytromycínom a ketokonazolom preukázali zvýšenie celkovej inhibičnej aktivity PDE4 o 9%. Súbežná aplikácia s teofylínom spôsobila zvýšenie celkovej inhibičnej aktivity PDE4 o 8% (pozri časť 4.4). V štúdii interakcie s perorálnymi kontraceptívami, ktoré obsahovali gestodén a etinylestradiol sa celková PDE4 inhibičná aktivita zvýšila o 17%. Z tohto dôvodu, u pacientov, ktorí užívajú uvedené liečivá, nie je nutná úprava dávkovania.

Nezistili sa žiadne klinicky významné interakcie s inhalovaným salbutamolom, formoterolom, budesonidom a perorálne aplikovaným montelukastom, digoxínom, warfarínom, sildenafilom a midazolamom.

Súbežná aplikácia s antacidom (kombinácia hydroxidu hlinitého a magnézium hydroxidu) nezmenila absorpciu ani farmakokinetiku roflumilastu alebo jeho N-oxidu.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používaťúčinnú antikoncepciu počas liečby. Roflumilast sa neodporúča u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Gravidita

Údaje o podávaní roflumilastu gravidným ženám sú obmedzené.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Roflumilast sa neodporúča počas gravidity.

U gravidných samíc potkanov sa preukázalo, že roflumilast prechádza placentou.

Laktácia

Dostupné farmakokinetické údaje na zvieratách preukázali vylučovanie roflumilastu alebo jeho metabolitov do materského mlieka (pozri časť 5.3). Nie je možné vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Roflumilast sa nemá používať počas laktácie.

Fertilita

V štúdii spermatogenézy u ľudí nemala dávka 500 mikrogramov roflumilastu žiaden účinok na parametre semena alebo reprodukčné hormóny počas 3 mesačnej liečby ani nasledúce 3 mesiace po jej ukončení.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Libertek nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách CHOCHP sa u približne 16% pacientov prejavili nežiaduce reakcie roflumilastu (v porovnaní s 5% výskytom u placeba). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli hnačka (5,9%), pokles hmotnosti (3,4%), nauzea (2,9%), bolesť brucha (1,9%) a bolesť hlavy (1,7%). Väčšina nežiaducich reakcií bola mierna až stredná. Nežiaduce reakcie sa vyskytli hlavne v prvých týždňoch liečby a pokračovaním liečby väčšinou vymizli.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií v nasledujúcej tabuľke je uvedená podľa klasifikácie MedDRA:

Veľmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); menej časté ( 1/1 000 až <1/100); zriedkavé ( 1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie roflumilastu v klinických štúdiách CHOCHP a postmarketingové údaje

Frekvencia

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Trieda

 

 

 

orgánových systémov

 

 

 

Poruchy imunitného

 

Precitlivenosť

Angioedém

systému

 

 

 

Poruchy endokrinného

 

 

Gynekomastia

systému

 

 

 

Poruchy metabolizmu a

Zníženie hmotnosti

 

 

výživy

Zníženie chuti do

 

 

 

jedla

 

 

Psychické poruchy

Nespavosť

Úzkosť

Samovražedné

 

 

 

myšlieky

 

 

 

a správanie*

 

 

 

Depresia

 

 

 

Nervozita

 

 

 

Záchvat paniky

Poruchy nervového

Bolesť hlavy

Tras

Poruchy chuti

systému

 

Vertigo

 

 

 

Závraty

 

Poruchy srdca a srdcovej

 

Palpitácie

 

činnosti

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy,

 

 

Infekcie dýchacej

hrudníka a mediastína

 

 

sústavy (mimo zápalu

 

 

 

pľúc)

Poruchy

Hnačka

Gastritída

Krv v stolici

gastrointestinálneho traktu

Nauzea

Vracanie

Obstipácia

 

Bolesť brucha

Gastroezofageálna

 

 

 

refluxná choroba

 

 

 

Dyspepsia

 

Poruchy pečene a

 

 

Zvýšenie

žlčových ciest

 

 

gamma-glutamyl

 

 

 

transpeptidázy

 

 

 

Zvýšenie

 

 

 

aspartátaminotransfe-

 

 

 

rázy (AST)

Poruchy kože a

 

Vyrážka

Žihľavka

podkožného tkaniva

 

 

 

Poruchy kostrovej a

 

Svalové kŕče

Zvýšenie hladiny

svalovej sústavy a

 

a slabosť

kreatitínfosfokinázy

spojivového tkaniva

 

Bolesť svalov

(CPK) v krvi

 

 

Bolesť chrbta

 

Celkové poruchy a

 

Malátnosť

 

reakcie v mieste podania

 

Slabosť

 

 

 

Únava

 

Popis zvolených nežiaducich reakcií

* V klinických štúdiách a po zavedení lieku na trh boli pozorované zriedkavé prípady samovražedných myšlienok a správania vrátane samovraždy. Pacientov a opatrovateľov treba poučiť, aby oznámili predpisujúcemu lekárovi akékoľvek suicidálne myšlienky (pozri časť 4.4).

Iné osobitné populácie

Vyšší výskyt porúch spánku (hlavne nespavosti) u pacientov vo veku ≥ 75 rokov alebo starších sa pozoroval v štúdii RO-2455-404-RD u pacientov liečených roflumilastom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (3,9% oproti 2,3%). Pozorovaný výskyt bol tiež vyšší u pacientov mladších ako

75 rokov, ktorí boli liečení roflumilastom, v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (3,1% oproti 2,0%).

Vyšší výskyt porúch spánku (hlavne nespavosti) u pacientov so základnou telesnou hmotnosťou < 60 kg sa pozoroval v štúdii RO-2455-404-RD u pacientov liečených roflumilastom v porovnaní

s pacientmi užívajúcimi placebo (6,0% oproti 1,7%). U pacientov so základnou telesnou hmotnosťou ≥ 60 kg liečených roflumilastom bol výskyt 2,5% oproti 2,2% pacientov užívajúcich placebo.

Súbežná liečba s dlhodobo pôsobiacimi antagonistami muskarínových receptorov (LAMA)

Vyšší výskyt poklesu telesnej hmotnosti, zníženej chuti do jedla, bolesti hlavy a depresie sa pozoroval počas štúdie RO-2455-404-RD u pacientov súbežne užívajúcich roflumilast a dlhodo pôsobiace antagonisty muskarínových receptorov (LAMA) spolu so súbežne inhalovanými kortikosteroidmi (ICS) a dlhodobo pôsobiacimi agonistami B2 receptorov (LABA) v porovnaní s pacientmi, ktorí sa súbežne liečili len roflumilastom, ICS a LABA. Rozdiel výskytu medzi roflumilastom a placebo bol kvantitatívne vyšší so súbežne užívaným LAMA pre pokles hmotnosti (7,2% oproti 4,2%), zníženú chuť do jedla (3,7% oproti 2,0%), bolesť hlavy (2,4% oproti 1,1%) a depresiu (1,4% oproti -0,3%).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Príznaky

V štúdiách vo fáze I sa po jednorazových perorálnych dávkach 2 500 mikrogramov a jednej dávke 5 000 mikrogramov (desaťnásobok odporučenej dávky) pozoroval zvýšený výskyt nasledujúcich príznakov: bolesť hlavy, gastrointestinálne poruchy, závraty, palpitácie, mierne vertigo, zvýšené potenie a arteriálna hypotenzia.

Liečba

Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, odporúča sa poskytnúť vhodnú podpornú medicínsku starostlivosť. Vzhľadom na to, že sa roflumilast výrazne viaže na bielkoviny, hemodialýza pravdepodobne nie je účinný spôsob na odstránenie liečiva. Nie je známe, či je roflumilast dialyzovateľný peritoneálnou dialýzou.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, iné systémové liečivá ochorení spojených s obštrukciou dýchacích ciest, ATC kód: R03DX07

Mechanizmus účinku

Roflumilast je inhibítor PDE4, nesteroidové protizápalové liečivo s cieleným účinkom na systémové a pľúcne zápaly spojené s CHOCHP. Mechanizmom účinku je inhibícia PDE 4, hlavného enzýmu, ktorý metabolizuje cyklický adenozín monofosfát (cAMP) a zistilo sa, že je dôležitý pre patogenézu CHOCHP v štrukturálnych a zápalových bunkách. Roflumilast pôsobí na spojené varianty reťazca PDE4A, 4B a 4D s podobnou potenciou na nanomolárnej úrovni. Afinita k spojenému variantu PDE4C je 5 až 10 násobne nižšia. Tento mechanizmus účinku a selektívnosť platí aj pre roflumilast N-oxid, čo je hlavný aktívny metabolit roflumilastu.

Farmakodynamické účinky

Inhibícia PDE4 vedie k zvýšeniu hladiny vnútrobunkového cAMP a v experimentálnych modeloch zmierňuje porušené funkcie leukocytov, hladkých svalov buniek dýchacích ciest a v pľúcnych cievach,

endoteliálnych bunkách a epiteliálnych bunkách dýchacích ciest a fibroblastov, ktoré boli porušené dôsledkom CHOCHP. Po in vitro stimulácii ľudských neutrofilov, monocytov, makrofágov alebo lymfocytov roflumilast a roflumilast N-oxid potláčal uvoľňovanie mediátorov zápalu, napr. leukotriénu B4, reaktívnych foriem kyslíka, tumor nekrotizujúceho faktoru α, interferónu γ

a granzymu B.

U pacientov s CHOCHP roflumilast znižoval počet neutrofilov v spúte. Okrem toho roflumilast zoslaboval prienik neutrofilov a eozinofilov do dýchacích ciest u zdravých dobrovoľníkov, ktorým sa aplikoval endotoxín.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V dvoch konfirmačných opakovaných jednoročných štúdiách (M-124 a M-125) a v dvoch doplňujúcich šesťmesačných štúdiách (M2-127 a M2-128) bolo randomizovaných celkovo 4 768 pacientov, z toho bolo 2 374 liečených roflumilastom. Štúdie mali paralelné skupiny, boli dvojito zaslepené a kontrolované placebom.

V jednoročných štúdiách sledovali pacientov s anamnézou závažnej alebo veľmi závažnej CHOCHP [FEV1 (úsilný expiračný objem za sekundu) ≤ 50% predpokladanej hodnoty] spojenej s chronickou bronchitídou, aspoň s jednou dokumentovanou exacerbáciou v predchádzajúcom roku a s príznakmi určenými vstupnými údajmi podľa skóre kašľa a spúta. Používanie dlhodobo účinkujúcich beta-agonistov (LABA) bolo počas štúdie povolené, použilo ich približne 50% pacientov. Krátko účinkujúce anticholínergiká (SAMA) boli povolené pre pacientov, ktorí neužívali LABA. Záchranná medikácia (salbutamol alebo albuterol) bola povolená podľa potreby. Používanie inhalačných kortikosteroidov a teofylínu bolo počas štúdie zakázané. Pacienti bez exacerbácií v anmnéze boli vylúčení.

V súhrnnej analýze jednoročných štúdií M2-124 a M2-125 roflumilast v dávke 500 mikrogramov jeden krát denne signifikantne zlepšoval funkciu pľúc v porovnaní s placebom, priemerne o 48 ml (FEV1 pred podaním bronchodilatátora, primárny cieľ, p<0,0001) a o 55 ml (FEV1 po podaní bronchodilatátora, p<0,0001). Zlepšenie funkcie pľúc bolo zreteľné pri prvej návšteve po 4 týždňoch a pretrvávalo 1 rok (ukončenie liečby). Pomer (pacient/rok) stredných exacerbácií (vyžadujúcich podávanie systémových glukokortikosteroidov) alebo závažných exacerbácií (vyžadujúcich hospitalizáciu a/alebo vedúcich k úmrtiu) po jednom roku bol 1,142 u roflumilastu a 1,374 u placeba, čo zodpovedá zníženiu relatívneho rizika o 16,9% (95% CI: 8,2% ku 24,8%) (primárny cieľ, p=0,0003). Účinky boli podobné, nezávislé od predchádzajúcej liečby inhalačnými kortikosteroidmi alebo liečbou LABA. V podskupine pacientov s anamnézou častých exacerbácií (aspoň 2 exacerbácie počas posledného roka), bol pomer excerbácií 1,526 u roflumilastu a 1,941 u placeba, čo zodpovedá zníženiu relatívneho rizika o 21,3% (95% CI: 7,5% ku 33,1%). Roflumilast signifikantne neznižoval výskyt exacerbácií v porovnaní s placebom v podskupine pacientov so strednou CHOCHP.

Počet stredných alebo závažných exacerbácií u pacientov s roflumilast a LABA v porovnaní

s placebom a LABA sa znížil priemerne 21% (p=0,0011). Pokles exacerbácií u pacientov bez súbežnej liečby s LABA bol v priemere 15% (p=0,0387). Počet pacientov, ktorí zomreli z akýchkoľvek dôvodov bol rovnaký v skupine pacientov, ktorí boli liečení roflumilastom alebo dostávali placebo (42 úmrtí v každej skupine; 2,7%v každej skupine; súhrnná analýza).

Do dvoch podporných randomizovaných 1 ročných štúdií (M2-111 a M2-112) bolo zaradených a randomizovaných 2 690 pacientov. Na rozdiel od dvoch konfirmatívnych štúdií sa na zaradenie do štúdie nevyžadovala anmnéza chronickej bronchitídy a CHOCHP exacerbácií. Inhalačné kortikosteroidy použilo 809 pacientov (61%) ktorí boli liečení roflumilastom, zatiaľ čo používanie LABA a teofylínu bolo zakázané. Roflumilast 500 mikrogramov v dávke jeden krát denne signifikantne zlepšil funkciu pľúc v porovnaní s placebom, v priemere o 51 ml (FEV1 pred podaním bronchodilatátora, p <0,0001) a o 53 ml (FEV1 po podaní bronchodilatátora, p <0,0001). Výskyt exacerbácií (tak ako boli definované v protokoloch) v jednotlivých štúdiách roflumilast signifikantne neznižoval (zníženie relatívneho rizika: 13,5% v štúdii M2-111 a 6,6% v štúdii M2-112; p=nesignifikantné). Výskyt nežiaducich účinkov nezávisel od súbežnej liečby inhalačnými kortikosteroidmi.

Do dvoch podporných klinických štúdií (M2-127 a M2-128) boli zaradení pacienti s anamnézou CHOCHP diagnostikovanou najmenej 12 mesiacov pred zaradením do štúdie. Do obidvoch štúdií sa zaradili pacienti so strednou až ťažkou nereverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest a FEV1 40% až 70% predpokladanej hodnoty. Roflumilast alebo placebo sa pridali k pokračujúcej liečbe dlhodobo účinkujúcimi bronchodilatátorom, hlavne k salmeterolu v štúdii M2-127 alebo k tiotropiu v štúdii M2-128. V dvoch 6-mesačných štúdiách sa FEV1 pred podaním bronchodilatátora signifikantne zlepšilo o 49 ml (primárny cieľ, p<0,0001) a o 80 ml (primárny cieľ, p<0,0001) v súbežnej liečbe tiotropiom v štúdii M2-128.

Štúdia RO-2455-404-RD bola jednoročná štúdia u pacientov s CHOCHP s počiatočnou hodnotou (pred podaním bronchodilatátora) FEV1 < 50% predpokladaných normálnych a minulých častých exacerbácií. Štúdia vyhodnocovala účinok roflumilastu na mieru exacerbácií CHOCHP u pacientov liečených pevnou kmbináciou LABA a inhalovaných kortikosteroidov, v porovaní s placebom. Celkom 1 935 pacientov bolo randomizovaných do dvojito zaslepenej liečby a približne 70% tiež používalo v priebehu štúdie dlhodobo pôsobiace antagonisty muskarínových receptorov (LAMA). Primárným cieľom bolo zníženie miery stredných alebo závažných exacerbácií CHOCHP na pacienta na rok. Miera závažných exacerbácií CHOCHP a zmeny hodnôt FEV1 sa vyhodnocovali ako kľúčové sekundárne ciele.

Tabuľka 2. Súhrn cieľov týkajúcich sa exacerbácií CHOCHP v štúdii RO-2455-404-RD

 

 

Roflumilast

Placebo

Pomer Roflumilast/Placebo

2-

 

 

(N=969)

(N=966)

 

 

 

stranná

 

 

 

 

 

Kategória

Model

Miera

Miera

Pomer

Zmena

 

hod-

exacerbácie

analýzy

(n)

(n)

mier

(%)

95% IS

nota p

Stredná alebo

Poissonov

0,805

0,927

0,868

-13,2

0,753;

0,0529

závažná

á regresia

(380)

(432)

1.002

 

 

 

Stredná

Poissonov

0,574

0,627

0,914

-8,6

0,775;

0,2875

 

á regresia

(287)

(333)

1,078

 

 

 

 

Závažná

negatívna

0,239

0,315

 

 

 

 

 

binominál

(151)

(192)

0,757

-24,3

0,601;

0,0175

 

na

 

 

0,952

 

 

 

 

 

 

 

regresia

 

 

 

 

 

 

Vyskytol sa trend smerom k zníženiu stredných a zavažných exacerbácií u pacientov liečených roflumilastom v porovnaní s placebom po dobu 52 týždňov, ktorý však nedosiahol štatistický význam (tabuľka 2). Predurčená analýza citlivosti s použitím modelu binominálnej regresie preukázala štatistický významný rozdiel -14,2% (pomer mier: 0,86; 95% IS: 0,74 až 0,99).

Pomery mier analýzy s Poissonovou regresiou podľa protokolu a analýzy pôvodného zámeru liečby vylučujúcej nevýznamnú citlivosť s Poissonovou regresiou boli 0,81 (95% IS: 0,69 až 0,94) a 0,89 (95% IS: 0,77 až 1,02), v uvedenom poradí.

Zníženia sa dosiahli v podskupine pacientov súbežne liečených LAMA (pomer mier: 0,88; 95% IS: 0,75 až 1,04) a v podskupine súbežne neliečenej LAMA (pomer mier: 0,83; 95% IS: 0,62 až 1,12).

Miera závažných excerbácií sa znížila v celkovej skupine pacientov (pomer mier: 0,76; 95% IS: 0,60 až 0,95) s mierou 0,24 na pacienta/rok v porovnaní s mierou 0,32 na pacienta/rok u pacientov užívajúcich placebo. Podobné zníženie sa dosiahlo v podskupine pacientov súbežne liečenej LAMA (pomer mier: 0,77; 95% IS: 0,60 až 0,99) a v podskupine súbežne neliečenej LAMA (pomer mier: 0,71; 95% IS: 0,42 až 1,20).

Roflumilast zlepšil funkciu pľúc po 4 týždňoch (ktorá sa zachovala po dobu 52 týždňov). Hodnoty FEV1 po podaní bronchodilatátora sa zvýšili v skupine s roflumilastom o 52 ml (95% IS: 40, 65 ml)

a znížili v skupine s placebom o 4 ml (95% IS: -16, 9 ml). Hodnoty FEV1 po podaní bronchodilatátora ukázali klinicky významné zlepšenie v prospech roflumilastu o 56 ml nad placebom (95% IS: 38,

73 ml).

Sedemnásť (1,8%) pacientov v skupine s roflumilastom a 18 (1,9%) pacientov v skupine s placebm zomrelo počas dvojito zaslepenej fázy z akýchkoľvek dôvodov a 7 (0,7%) pacientov v každej skupine zomrelo z dôvôdu exacerbácie CHOCHP. Pomer pacientov, u ktorých sa vyskytol aspoň 1 nežiaduci účinok počas dvojito zaslepenej fázy bol 648 (66,9%) pacientov a 572 (59,2%) pacientov v skupinách s roflumilastom a placebom, v uvedenom poradí. Pozorované nežiaduce účinky pre roflumilast v štúdii RO-2455-404-RD boli v súlade s nežiaducimi účinkami už zahrnutými v časti 4.8.

Viac pacientov v skupine s roflumilastom (27,6%) v porovnaní s placebom (19,8%) ukončilo užívanie skúmaného lieku z akéhokoľvek dôvodu (pomer rizika: 1,40; 95% IS: 1,19 až 1,65). Najhlavnejšími dôvôdmi ukončenia účasti na štúdii boli stiahnutie súhlasu a hlásenie nežiaducich účinkov.

Deti a dospievajúci

Európska lieková agentúra upustila od ponnivosti podať výsledky štúdií s roflumilastom získaných

u jednotlivých vekových kategórií pediatrickej populácie s chronickým obštrukčným ochorením pľúc (informácie o použití v pediatrickej populácii pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Roflumilast sa u ľudí extenzívne metabolizuje a tvorí sa hlavný farmakodynamicky aktívny metabolit roflumilast N-oxid. Vzhľadom na to, že roflumilast aj roflumilast N-oxid sa podieľajú na PDE4 inhibičnej aktivite in vivo, farmakokinetické pozorovania sú založené na celkovej PDE4 inhibičnej aktivite (teda expozícii roflumilastu aj roflumilast N-oxidu).

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť roflumilastu po perorálnej dávke 500 mikrogramov je približne 80%. Maximálne plazmatické koncentrácie roflumilastu sa dosahujú približne 1 hodinu po užití dávky (od 0,5 h po 2 h) na lačno. Maximálne koncentrácie metabolitu N-oxidu sa dosiahnu približne po 8 hodinách (od 4 h po 13 h). Príjem potravy neovplyvňuje PDE4 inhibičnú aktivitu ale spomaľuje čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie (tmax) roflumilastu o 1 hodinu a znižuje Cmax približne o 40%. Cmax a tmax roflumilast N-oxidu však nie sú ovplyvnené.

Distribúcia

Na bielkoviny sa viaže približne 99% roflumilastu a 97% roflumilast N-oxidu. Distribučný objem pre jednorazovú dávku 500 mikrogramov roflumilastu je okolo 2,9 l/kg. Vzhľadom na fyzikálno-chemické vlastnosti sa roflumilast rýchlo distribuuje do orgánov a tkanív včítane tukových tkanív myší, škrečkov a potkanov. Po skorej distribučnej fáze so zjavnou penetráciou do tkanív dochádza zjavnej eliminačnej fáze z tukových tkanív, najpravdepodobnejšie ako dôsledok rozkladu pôvodnej zlúčeniny na roflumilast N-oxid. Tieto štúdie na potkanoch s rádioaktívne značeným roflumilastom indikujú aj nízku penetráciu cez krvno-mozgovú bariéru. Nie je žiaden dôkaz špecifickej akumulácie alebo zadržiavania roflumilastu alebo jeho metabolitov v orgánoch a tukových tkanivách.

Biotransformácia

Roflumilast sa extenzívne metabolizuje reakciami fázy I (cytochróm P450) a fázy II (konjugácia). N-oxid je hlavným metabolitom zisteným v ľudskej plazme. Plazmatické AUC metabolitu N-oxidu je priemerne 10 násobne vyššie ako plazamtické AUC roflumilastu. Preto sa predpokladá, že N-oxid sa významne podieľa na celkovej PDE4 inhibičnej aktivite in vivo.

Štúdie in vitro a štúdie klinických interakcií naznačujú, že k metabolizovaniu roflumilastu na jeho N-oxid dochádza prostredníctvom CYP1A2 a 3A4. Z ďalších výsledkov in vitro v mikrozómoch ľudskej pečene vyplýva, že terapeutické plazmatické koncentrácie roflumilastu a roflumilast N-oxidu neinhibujú CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 alebo 4A9/11. Z toho vyplýva, že je malá pravdepodobnosť relevantných interakcií so zlúčeninami metabolizovanými týmito P450 enzýmami. Okrem toho sa v in vitro štúdiách nepreukázala žiadna indukcia CYP1A2, 2A6, 2a9, 2C19 alebo 3A4/5 a len slabá indukcia CYP2B6 roflumilastom.

Eliminácia

Plazmatický klírens po krátkodobej intravenóznej infúzii roflumilastu je približne 9,6 l/h. Po perorálnej dávke je stredný účinný polčas roflumilastu a jeho metabolitu N-oxidu približne

17 a 30 hodín. Rovnovážne plazmatické koncentrácie roflumilastu a jeho metabolitu N-oxidu sa dosiahnu približne po 4 dňoch u roflumilastu a po 6 dňoch u jeho metabolitu N-oxidu po podaní jednej dávky denne. Po intravenóznom alebo perorálnom podaní rádioktívne značeného roflumilastu sa vylúči stolicou okolo 20% rádioaktivity a 70% močom ako neaktívne metabolity.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika roflumilastu a jeho metabolitu N-oxidu sú úmerné dávke v rozsahu dávok od 250 mikrogramov po 1 000 mikrogramov.

Osobitné populácie

U starších ľudí, žien a iných osôb inej ako bielej pleti bola celková inhibičná aktivita PDE4 zvýšená. Celková inhibičná aktivita PDE4 bola mierne znížená u fajčiarov. Žiadna z týchto zmien sa nepovažovala za klinicky významnú. U týchto pacientov nie je potrebné upravovať dávku. Kombinácia faktorov ako nefajčiarka čiernej pleti môže viesť k zvýšenej expozícii a pretrvávajúcej netolerovateľnosti. V takomto prípade je potrebné liečbu roflumilastom prehodnotiť (pozri časť 4.4).

V štúdii RO-2455-404-RD, pri porovnaní s celkovou populáciou bola zistená celková inhibičná aktivita PDE4 určená z ex vivo neviazaných frakcií, o 15% vyššia u pacientov vo veku ≥ 75 rokov a o 11% vyššia u pacientov so základnou telesnou hmotnosťou < 60 kg (pozri čať 4.4).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 10-30 ml/min) bola celková inhibičná aktivita PDE4 znížená o 9%. Nie je potrebná úprava dávky.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika roflumilastu v dávke 250 mikrogramov jeden krát denne sa hodnotila u 16 pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene klasifikovanou ako Child-Pugh A a B. U týchto pacientov sa celková inhibičná aktivita PDE4 zvýšila okolo 20% u pacientov s Child-Pugh A a okolo 90% u pacientov s Child-Pugh B. Simulácie podporujú proporcionalitu dávok medzi roflumilastom 250 mikrogramov a 250 mikrogramov u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s Child-Pugh A je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2).

Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene klasifikovanou ako Child-Pugh B alebo C nemajú užívať roflumilast (pozri časť 4.3).

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie je žiaden dôkaz pre imunotoxický, kožu senzibilizujúci alebo fototoxický potenciál.

V spojení epididymálnou toxicitou u potkanov bolo popísané mierne zníženie fertility samcov. Epididymálna toxicita alebo zmeny parametrov semena sa nezistili u hlodavcov alebo iných druhov včítane opíc ani pri vysokej expozícii.

V jednej z dvoch štúdií embryofetálneho vývoja u potkanov je popísaná vyššia incidencia nekompletnej osifikácie kostí lebky pri dávkach, ktoré spôsobili toxicitu u matky. V jednej z troch štúdií fertility a embryofetálneho vývoja u potkanov sa pozorovali poimplantačné straty. Poimplantačné straty sa nepozorovali u králikov. Predĺžená gestácia sa pozorovala u myší.

Závažnosť týchto pozorovaní pre človeka nie je známa.

Najzávažnejšie zistenia v štúdiách bezpečnej farmakológie a toxikológie sa pozorovali pri vysokých dávkach a expozícii dlhších ako bola prepokladaná dávka pre klinické použitie. Tieto zistenia sa týkali gastrointestinálnych nálezov (napr. vracanie, zvýšená žalúdočná sekrécia, erózie žalúdka, zápal čriev) a kardiálnych nálezov, (napr. fokálnych krvácaní, hemosiderického depozitu a infiltrácie lymfo-histiocytárnych buniek do pravého atria psov, zníženie krvného tlaku a zvýšenie frekvencie srdca u potkanov, morčiat a psov.

Toxicita špecifická pre hlodavce sa pozorovala na sliznici nosa v štúdiách toxicity po opakovaných dávach a v štúdiách karcinogenity. Predokladá sa, že tento efekt je dôsledkom ADCP (4-amino-3,5-dichloropyridín) N-oxidu, medziproduktu, ktorý sa tvorí na očnej sliznici hlodavcov a má špecifickú väzbovú afinitu u týchto druhov (napr. myš, potkan a škrečok).

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro

Monohydrát laktózy

Kukuričný škrob

Povidón (K90)

Magnéziumstearát

Filmová vrstva Hypromelóza Makrogol 4000

Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC hliníkové blistre v balení 10, 30 alebo 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/11/666/001-003

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28 február 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. apríl 2015

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis