Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lifmior (etanercept) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L04AB01

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuLifmior
Kód ATC klasifikácieL04AB01
Látkaetanercept
VýrobcaPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ United Kingdom

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

LIFMIOR 25 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Každá injekčná liekovka obsahuje 25 mg etanerceptu.

Etanercept je ľudský proteín zložený z receptoru p75 tumor nekrotizujúceho faktoru a Fc fragmentu, vyrábaný technológiou rekombinantnej DNA v cicavčom translačnom systéme ovárií čínskeho škrečka (CHO). Etanercept je dimér chimérického proteínu pripraveného fúziou extracelulárnej ligandu viažúcej časti receptora-2 pre ľudský tumor nekrotizujúci faktor a Fc

fragmentu ľudského IgG1 (TNFR2/p75). Tento Fc fragment obsahuje väzbovú CH2 a CH3 oblasť, ale nie CH1 oblasť IgG1. Etanercept sa skladá z 934 aminokyselín a má relatívnu molekulovú hmotnosť približne 150 kilodaltonov. Špecifická aktivita etanerceptu je 1,7 x 106 jednotiek/mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok (prášok na injekciu).

Prášok je biely. Rozpúšťadlo je číra, bezfarebná tekutina.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Reumatoidná artritída

LIFMIOR v kombinácií s metotrexátom je indikovaný na liečbu stredne ťažkej až závažnej aktívnej reumatoidnej artritídy u dospelých pri nedostatočnej odpovedi na ochorenie modifikujúce antireumatiká vrátane metotrexátu (ak nie je kontraindikovaný).

LIFMIOR je možné podávať ako monoterapiu v prípade intolerancie na metotrexát alebo ak je kontinuálna liečba metotrexátom nevhodná.

LIFMIOR je indikovaný aj na liečbu závažnej, aktívnej a progresívnej reumatoidnej artritídy u dospelých, ktorí predtým neboli liečení metotrexátom.

LIFMIOR, samotný alebo v kombinácii s metotrexátom, preukázal spomalenie progresie poškodenia kĺbov podľa RTG kritérií a zlepšenie mechanickej funkcie.

Juvenilná idiopatická artritída

Liečba polyartritídy (s pozitívnym alebo negatívnym reumatoidným faktorom) a rozšírenej oligoartritídy u detí a dospievajúcich od 2 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát alebo dokázanú intoleranciu metotrexátu.

Liečba psoriatickej artritídy u dospievajúcich od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát alebo dokázanú intoleranciu metotrexátu.

Liečba artritídy spojenej s entezitídou u dospievajúcich od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu alebo dokázanú intoleranciu konvenčnej liečby.

LIFMIOR sa nesledoval u detí mladších ako 2 roky.

Psoriatická artritída

Liečba aktívnej a progresívnej psoriatickej artritídy u dospelých, ak bola odpoveď na predošlú ochorenie modifikujúcu antireumatickú liečbu neadekvátna. LIFMIOR preukázal zlepšenie mechanickej funkcie u pacientov so psoriatickou artritídou a spomalil progresiu poškodenia periférnych kĺbov meranú pomocou RTG u pacientov s polyartikulárnymi symetrickými formami ochorenia.

Axiálna spondyloartritída

Ankylozujúca spondylitída (AS)

Liečba dospelých s ťažkou aktívnou ankylozujúcou spondylitídou, ktorí mali neadekvátnu odpoveď na konvenčnú liečbu.

Axiálna spondyloartritída bez rádiografického dôkazu

Liečba dospelých so závažnou axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu s objektívnymi prejavmi zápalu preukázanými zvýšenou hodnotou C-reaktívneho proteínu (CRP) a/alebo dôkazom podľa magnetickej rezonancie (MRI), ktorí mali neadekvátnu odpoveď na nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs).

Psoriáza s plakmi

Liečba dospelých so stredne ťažkou až závažnou psoriázou s plakmi u pacientov, ktorí nedostatočne odpovedajú, netolerujú alebo u ktorých je kontraindikovaná iná systémová liečba vrátane cyklosporínu, metotrexátu alebo psoralénu a UV-A svetlom (PUVA) (pozri časť 5.1).

Pediatrická psoriáza s plakmi

Liečba chronickej závažnej psoriázy s plakmi u detí a dospievajúcich od 6 rokov, ktorí nedostatočne odpovedajú alebo sú intolerantní na inú systémovú liečbu alebo fototerapiu.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu LIFMIORom má začať a ďalej sledovať odborný lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe reumatoidnej artritídy, juvenilnej idiopatickej artritídy, psoriatickej artritídy, ankylozujúcej spondylitídy, axiálnej spondyloartritídy bez rádiografického dôkazu, psoriázy s plakmi alebo pediatrickej psoriázy s plakmi. Pacienti liečení LIFMIORom majú dostať Bezpečnostnú kartu pacienta.

LIFMIOR je dostupný v sile 10, 25 a 50 mg.

Dávkovanie

Reumatoidná artritída

Odporúčaná dávka je 25 mg LIFMIORu podávaná dvakrát týždenne. Alternatívne 50 mg podávaných jedenkrát týždenne sa ukázalo ako bezpečné a účinné (pozri časť 5.1).

Psoriatická artritída, ankylozujúca spondylitída a axiálna spondyloartritída bez rádiografického dôkazu

Odporúčaná dávka je 25 mg LIFMIORu podávaná dvakrát týždenne alebo 50 mg podávaných jedenkrát týždenne.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa obvykle dosiahne v priebehu 12 týždňov pri všetkých vyššie uvedených indikáciách.

Pokračovanie liečby sa má znovu starostlivo zvážiť u pacientov, ktorí počas tohto obdobia na liečbu nereagujú.

Psoriáza s plakmi

Odporúčaná dávka je 25 mg LIFMIORu podávaná dvakrát týždenne alebo 50 mg podávaných jedenkrát týždenne. Alternatívne sa môže podávať 50 mg dvakrát týždenne až po dobu 12 týždňov a následne, v prípade potreby, 25 mg dvakrát týždenne alebo 50 mg jedenkrát týždenne. Liečba

LIFMIORom má pokračovať až do dosiahnutia remisie, čo môže trvať až 24 týždňov. Pre niektorých dospelých pacientov môže byť vhodná ďalšia pokračujúca liečba trvajúca dlhšie ako 24 týždňov (pozri časť 5.1). Liečba sa má ukončiť u tých pacientov, ktorí nevykazujú žiadnu odpoveď ani po

12 týždňoch. Ak je indikovaná opätovná liečba LIFMIORom, má sa postupovať podľa rovnakých odporúčaní pre trvanie liečby. Dávka má byť 25 mg dvakrát týždenne alebo 50 mg jedenkrát týždenne.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene a obličiek

Nie je potrebná úprava dávky.

Starší ľudia

Nie je potrebná úprava dávky. Spôsob podávania a dávkovanie je rovnaké ako u dospelých vo veku 18-64 rokov.

Pediatrická populácia

Juvenilná idiopatická artritída

Odporúčaná dávka je 0,4 mg/kg (maximálne do 25 mg v jednej dávke) podávaná dvakrát týždenne vo forme subkutánnej injekcie s intervalom 3-4 dni medzi jednotlivými dávkami alebo 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) podávaná jedenkrát týždenne. Prerušenie liečby sa má zvážiť u pacientov, u ktorých nedôjde k žiadnej odpovedi po 4 mesiacoch liečby.

10 mg injekčná liekovka môže byť vhodnejšia na podávanie deťom s JIA s telesnou hmotnosťou do 25 kg.

Nevykonali sa žiadne klinické skúšania formálne zamerané na deti vo veku 2 až 3 roky. Ale limitované údaje z pacientskych registrov naznačujú, že v dávke 0,8 mg/kg jedenkrát týždenne podanej subkutánne je bezpečnostný profil u detí vo veku 2 až 3 roky podobný ako sa pozoroval u dospelých a detí vo veku 4 a viac rokov (pozri časť 5.1).

Vo všeobecnosti LIFMIOR nie je vhodný na použitie u detí do 2 rokov v indikácii juvenilnej idiopatickej artritídy.

Pediatrická psoriáza s plakmi (vek 6 a viac rokov)

Odporúčaná dávka je 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) jedenkrát týždenne až do 24 týždňov. Liečba sa má prerušiť u pacientov, u ktorých sa po 12 týždňoch nedostavila odpoveď.

Ak je indikovaná opätovná liečba LIFMIORom, má sa postupovať podľa vyššie uvedených odporúčaní pre dĺžku trvania liečby. Dávka má byť 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) jedenkrát týždenne.

Vo všeobecnosti LIFMIOR nie je vhodný na použitie u detí do 6 rokov v indikácii psoriázy s plakmi.

Spôsob podávania

LIFMIOR sa podáva subkutánnou injekciou. Pred použitím musí byť LIFMIOR prášok na roztok rekonštituovaný v 1 ml rozpúšťadla (pozri časť 6.6).

Podrobné pokyny na prípravu a podanie rekonštituovanej injekčnej liekovky LIFMIORu sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na prípravu a podanie injekcie LIFMIORu“.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Sepsa alebo riziko sepsy.

Liečba LIFMIORom sa nemá začať u pacientov s aktívnou infekciou vrátane chronickej alebo lokalizovanej infekcie.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

S cieľom zlepšiť sledovateľnosť biologických liekov musia byť názov lieku a číslo šarže podaného lieku zreteľne zaznamenané (alebo uvedené) v zdravotnej karte pacienta.

Infekcie

Pacienti sa majú vyšetriť na prítomnosť infekcie pred začatím, počas a po ukončení liečby LIFMIORom, pričom treba brať do úvahy, že stredný eliminačný polčas etanerceptu je približne 70 hodín (rozsah 7 až 300 hodín).

V súvislosti s používaním LIFMIORu boli hlásené závažné infekcie, sepsa, tuberkulóza a oportúnne infekcie, vrátane invazívnych mykotických infekcií, listrerióza a legionelóza (pozri časť 4.8). Tieto infekcie boli spôsobené baktériami, mykobaktériami, hubami, vírusmi a parazitmi (vrátane protizoí). V niektorých prípadoch neboli tieto infekcie rozpoznané, obzvlášť pri mykotických a iných oportúnnych infekciách, následkom čoho došlo k oneskoreniu vhodnej liečby a niekedy k úmrtiu. Pri hodnotení výskytu infekcie u pacientov sa má vziať do úvahy riziko závažných oportúnnych infekcií u pacienta (napr. expozícia endemickým mykózam).

Pacienti, u ktorých sa počas liečby LIFMIORom objaví nová infekcia, sa majú prísne monitorovať. Podávanie LIFMIORu sa má prerušiť, ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia. Bezpečnosť

a účinnosť LIFMIORu sa nehodnotila u pacientov s chronickými infekciami. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní liečby LIFMIORom u pacientov s anamnézou rekurentných alebo chronických infekcií alebo u pacientov so základným ochorením predisponujúcim ku vzniku infekcie, ako napr. pokročilý alebo zle kontrolovaný diabetes.

Tuberkulóza

U pacientov liečených LIFMIORom boli hlásené prípady aktívnej tuberkulózy vrátane miliárnej tuberkulózy a tuberkulózy s extrapulmonárnou lokalizáciou.

Pred začatím liečby LIFMIORom musia byť všetci pacienti vyšetrení na aktívnu a inaktívnu (latentnú) tuberkulózu. Toto vyšetrenie má zahŕňať podrobnú anamnézu s osobnou anamnézou tuberkulózy alebo možným predošlým kontaktom s tuberkulózou a s predošlou a/alebo súčasnou imunosupresívnou liečbou. U všetkých pacientov sa majú vykonať vhodné skríningové testy, napr. tuberkulínový kožný test a RTG hrudníka (môže sa postupovať podľa národných odporúčaní). Odporúča sa zaznamenať vykonanie týchto testov do Bezpečnostnej karty pacienta. Predpisujúci lekári majú myslieť na riziko falošne negatívnych tuberkulínových kožných testov zvlášť u pacientov, ktorí sú závažne chorí alebo imunokompromitovaní.

Liečba LIFMIORom sa nesmie začať, ak je diagnostikovaná aktívna tuberkulóza. Ak je diagnostikovaná inaktívna (latentná) tuberkulóza, liečba latentnej tuberkulózy pomocou antituberkulóznej liečby sa musí začať pred začatím liečby LIFMIORom a v súlade s národnými odporúčaniami. V tejto situácii je potrebné veľmi starostlivo zvážiť pomer prospechu/rizika liečby LIFMIORom.

Všetci pacienti majú byť poučení o nutnosti vyhľadať lekársku pomoc, ak sa počas liečby LIFMIORom objavia príznaky/symptómy naznačujúce tuberkulózu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/strata hmotnosti, mierne zvýšená teplota).

Reaktivácia hepatitídy B

U pacientov, ktorí boli predtým infikovaní vírusom hepatitídy B (HBV) a súčasne dostávali TNF- antagonisty vrátane LIFMIORu, bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Hlásenia zahŕňali reaktiváciu hepatitídy B u pacientov, ktorí boli anti-HBc pozitívni, ale anti-HBsAg negatívni. Pred začatím liečby LIFMIORom majú byť pacienti testovaní na infekciu HBV. Pacientom s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom s odbornosťou na liečbu hepatitídy B. Pri podávaní LIFMIORu pacientom predtým infikovaným HBV je potrebná opatrnosť. Títo pacienti sa majú monitorovať na príznaky a symptómy aktívnej HBV infekcie počas liečby a niekoľko týždňov po ukončení liečby. Nie sú dostupné dostatočné informácie o liečbe pacientov infikovaných HBV, ktorí dostávajú antivírusovú liečbu v kombinácii s TNF-antagonistom. U pacientov, u ktorých sa vyvinie infekcia HBV, sa má podávanie LIFMIORu prerušiť a má sa začať s účinnou antivírusovou terapiou s príslušnou podpornou liečbou.

Zhoršenie hepatitídy C

U pacientov užívajúcich LIFMIOR boli hlásené prípady zhoršenia hepatitídy C. LIFMIOR sa má u pacientov s prekonanou hepatitídou C používať s opatrnosťou.

Súčasná liečba s anakinrou

Súčasné podávanie LIFMIORu s anakinrou bolo spojené so zvýšeným rizikom závažných infekcií a neutropénie v porovnaní s podávaním samotného LIFMIORu. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech. Preto sa kombinované použitie LIFMIORu s anakinrou neodporúča (pozri časť 4.5 a 4.8).

Súčasná liečba s abataceptom

V klinických štúdiách viedlo súčasné podávanie abataceptu a LIFMIORu k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto použitie sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Alergické reakcie

Obal ihly naplnenej injekčnej striekačky obsahuje latex (suchý prírodný kaučuk), ktorý môže spôsobiť hypersenzitívne reakcie pri manipulácii alebo podávaní osobám so známou alebo možnou senzitivitou na latex.

Alergické reakcie súvisiace s podávaním LIFMIORu boli hlásené často. Alergické reakcie zahŕňali angioedém a urtikáriu, vyskytli sa závažné reakcie. Ak sa objaví akákoľvek závažná alergická alebo anafylaktická reakcia, liečba LIFMIORom sa má okamžite ukončiť a má sa začať primeraná liečba.

Imunosupresia

Pri TNF-antagonistoch vrátane LIFMIORu existuje možnosť ovplyvnenia obranných mechanizmov hostiteľa voči infekciám a malignitám, keďže TNF je mediátorom zápalu a moduluje bunkovú imunitnú odpoveď. V štúdii so 49 dospelými pacientmi s reumatoidnou artritídou liečenou LIFMIORom sa nepreukázalo potlačenie oneskoreného typu precitlivenosti, pokles hladín imunoglobulínov alebo zmena v počte populácií efektorových buniek.

U dvoch pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou sa rozvinula varicella a príznaky a symptómy aseptickej menigitídy, ktoré odzneli bez následkov. Pacienti so signifikantnou expozíciou vírusu varicella majú dočasne prerušiť liečbu LIFMIORom a má sa u nich zvážiť profylaktická liečba imunoglobulínom Varicella-Zoster.

Bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu sa nehodnotila u pacientov s imunosupresiou.

Malignity a lymfoproliferatívne ochorenia

Solídne a hematopoetické malignity (okrem nádorov kože)

V období po uvedení lieku na trh boli hlásené rôzne typy malígnych ochorení (vrátane karcinómu prsníka a karcinómu pľúc a lymfómu) (pozri časť 4.8).

V kontrolovaných častiach klinických štúdií zameraných na TNF-antagonisty bolo pozorovaných viac prípadov lymfómu u pacientov užívajúcich TNF-antagonistu v porovnaní s kontrolnými pacientami. Avšak výskyt lymfómu bol zriedkavý a obdobie sledovania po liečbe u pacientov užívajúcich placebo bolo kratšie ako u pacientov liečených TNF-antagonistom. V sledovaní po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady leukémie u pacientov liečených TNF-antagonistami. Prítomnosť reumatoidnej artritídy zvyšuje u pacientov bazálne riziko pre vznik lymfómu a leukémie v súvislosti

s dlhotrvajúcim, vysoko aktívnym zápalovým ochorením, čo komplikuje odhad rizika.

Na základe súčasných vedomostí nemôžeme u pacientov liečených TNF-antagonistami vylúčiť možné riziko rozvoja lymfómu, leukémie alebo iných hematopoetických alebo solídnych malignít. Opatrnosť sa vyžaduje najmä pri zvažovaní liečby TNF-antagonistami u pacientov s anamnézou malignity alebo ak sa zvažuje pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa malignita rozvinula.

V období po uvedení lieku na trh u detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do 22 rokov) liečených TNF-antagonistami vrátane LIFMIORu (začiatok liečby 18 rokov) boli hlásené malignity, niektoré fatálne. Približne polovica prípadov boli lymfómy. Ďalšie prípady zastúpené rôznymi rozdielnymi malignitami zahŕňali malignity typicky súvisiace s imunosupresiou. Riziko vývoja malignít u detí

a dospievajúcich liečených TNF-antagonistami nie je možné vylúčiť.

Kožné nádory

U pacientov liečených TNF-antagonistami vrátane LIFMIORu boli hlásené prípady melanómu

a nemelanómovej rakoviny kože (non-melanoma skin cancer, NMSC). Po uvedení lieku na trh sa

u pacientov liečených LIFMIORom veľmi zriedkavo pozorovali prípady karcinómu z Merkelových buniek. Pravidelné vyšetrenie kože sa odporúča u všetkých pacientov s rizikovými faktormi pre vznik kožných nádorov. Po zlúčení výsledkov z kontrolovaných klinických štúdií sa viac prípadov NMSC pozorovalo u pacientov užívajúcich LIFMIOR v porovnaní s kontrolnými pacientmi, najmä

u pacientov so psoriázou.

Očkovanie

Živé očkovacie látky sa nemajú podávať súčasne s LIFMIORom. Nie sú k dispozícii údaje

o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených LIFMIORom. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, randomizovanej štúdií s dospelými pacientmi so psoriatickou artritídou dostávalo 184 pacientov tiež multivalentnú pneumokokovú polysacharidovú vakcínu v 4. týždni. V tejto štúdií väčšina pacientov so psoriatickou artritídou liečených LIFMIORom bola schopná zvýšenej, účinnej B-bunkovej imunitnej odpovede na pneumokokovú polysacharidovú vakcínu, ale titre v agregáte boli o niečo nižšie a u niekoľkých pacientov sa titre zvýšili dvakrát v porovnaní

s pacientmi, ktorí nedostávali LIFMIOR. Klinický význam nie je známy.

Tvorba autoprotilátok

Liečenie LIFMIORom môže mať za následok tvorbu autoimúnnych protilátok (pozri časť 4.8).

Hematologické reakcie

U pacientov liečených LIFMIORom boli hlásené zriedkavé prípady pancytopénie a veľmi zriedkavé prípady aplastickej anémie, niektoré s fatálnym koncom. U pacientov liečených LIFMIORom s anamnézou krvných dyskrázií je potrebná opatrnosť. Všetkých pacientov a rodičov/opatrovateľov treba poučiť, že ak sa počas liečby LIFMIORom u pacienta objavia znaky a symptómy naznačujúce krvné dyskrázie alebo infekcie (napr. pretrvávajúca horúčka, bolesť hrdla, krvné podliatiny, krvácanie, bledosť), mali by sa ihneď poradiť s lekárom. Títo pacienti sa majú ihneď vyšetriť vrátane kompletného krvného obrazu a ak sa potvrdí krvná dyskrázia, LIFMIOR sa má vysadiť.

Neurologické poruchy

U pacientov liečených LIFMIORom boli zriedkavo hlásené demyelinizačné ochorenia (pozri časť 4.8.). Okrem toho sa veľmi zriedkavo vyskytli prípady periférnych demyelinizačných polyneuropatií (vrátane Guillainov-Barrého syndrómu, chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie, demyelinizačnej polyneuropatie a multifokálnej motorickej neuropatie). Hoci sa nevykonali žiadne klinické štúdie hodnotiace terapiu LIFMIORom u pacientov so sclerosis multiplex, klinické štúdie

s inými TNF antagonistami u pacientov so sclerosis multiplex ukázali zvýšenie aktivity ochorenia. Odporúča sa starostlivé zváženie pomeru rizika a prospechu vrátane neurologického zhodnotenia pri predpisovaní LIFMIORu pacientom s existujúcim alebo začínajúcim demyelinizačným ochorením alebo u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku demyelinizačného ochorenia.

Kombinovaná terapia

V kontrolovanej klinickej štúdii s 2-ročným trvaním v populácii dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou, kombinácia LIFMIORu a metotrexátu nespôsobila žiadne neočakávané zistenia v rámci bezpečnosti a bezpečnostný profil LIFMIORu podávaného v kombinácii s metotrexátom bol podobný ako profily LIFMIORu a metotrexátu sledované v samostatných štúdiách. V súčasnosti prebiehajú dlhodobé štúdie na stanovenie bezpečnosti tejto kombinácie. Bezpečnosť LIFMIORu v kombinácii

s inými ochorenie modifikujúcimi antireumatikami (DMARD) z dlhodobého hľadiska nebola stanovená.

Používanie LIFMIORu v kombinácii s inou systémovou liečbou alebo fototerapiou v liečbe psoriázy sa zatiaľ neskúmalo.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Na základe farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2) nie je potrebná úprava dávky u pacientov

s poškodením funkcie obličiek alebo pečene; klinické skúsenosti u takýchto pacientov sú obmedzené.

Kongestívne zlyhanie srdca

U pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca (KZS) musia lekári pri používaní LIFMIORu postupovať opatrne. Po uvedení lieku na trh existujú údaje o zhoršovaní KZS u pacientov užívajúcich LIFMIOR, a to s identifikovateľnými vyvolávajúcimi faktormi i bez nich. Boli hlásené aj zriedkavé (< 0,1 %) nové prípady KZS, vrátane KZS u pacientov bez známeho predtým existujúceho kardiovaskulárneho ochorenia. Niektorí z týchto pacientov mali menej ako 50 rokov. Dve veľké klinické štúdie hodnotiace používanie LIFMIORu v liečbe KZS boli pre neúčinnosť predčasne ukončené. Údaje z jednej z týchto štúdií, hoci nepresvedčivé, naznačujú u pacientov liečených LIFMIORom možnú tendenciu k zhoršovaniu KZS.

Alkoholová hepatitída

Vo fáze II randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii u 48 hospitalizovaných pacientov liečených LIFMIORom alebo placebom na stredne ťažkú až ťažkú alkoholovú hepatitídu LIFMIOR nebol účinný a miera úmrtnosti u pacientov liečených LIFMIORom bola po 6 mesiacoch signifikantne vyššia. Preto sa LIFMIOR nemá používať na liečbu alkoholovej hepatitídy. Lekári majú byť opatrní pri používaní LIFMIORu u pacientov, ktorí majú tiež stredne ťažkú až ťažkú alkoholová hepatitídu.

Wegenerova granulomatóza

V placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej bolo 89 dospelých pacientov liečených pridaním LIFMIORu ku štandardnej terapii (vrátane cyklofosfamidu alebo metotrexátu a glukokortikoidov) s mediánom trvania 25 mesiacov sa LIFMIOR nepreukázal ako účinný v liečbe Wegenerovej granulomatózy. Incidencia nekožných malignít rôznych typov bola signifikantne vyššia u pacientov liečených LIFMIORom ako v kontrolnej skupine. LIFMIOR sa neodporúča na liečbu Wegenerovej granulomatózy.

Hypoglykémia u pacientov liečených na diabetes

Po začatí liečby LIFMIORom u pacientov užívajúcich lieky na diabetes boli hlásené prípady hypoglykémie vyžadujúce redukciu antidiabetických liekov u niektorých týchto pacientov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

V štúdiách reumatoidnej artritídy, psoriatickej artritídy a ankylozujúcej spondylitídy vo fáze 3 sa u pacientov vo veku 65 rokov a starších užívajúcich LIFMIOR nepozorovali celkové rozdiely

v nežiaducich účinkoch, závažných nežiaducich účinkoch a závažných infekciách v porovnaní

s mladšími pacientmi. Avšak pri liečbe starších pacientov sa má postupovať opatrne a zvláštna pozornosť sa má venovať výskytu infekcií.

Pediatrická populácia

Očkovanie

Ak je to možné, odporúča sa, aby boli deti a dospievajúci ešte pred začatím liečby LIFMIORom imunizovaní v súlade s aktuálnymi smernicami o imunizácii (pozri Očkovanie vyššie).

Zápalové črevné ochorenie (inflammatory bowel disease, IBD) a uveitída u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (JIA)

U pacientov s JIA liečených LIFMIORom boli hlásené prípady IBD a uveitídy (pozri časť 4.8).

4.5Liekové a iné interakcie

Súčasná liečba s anakinrou

U dospelých pacientov liečených LIFMIORom a anakinrou bol pozorovaný vyšší výskyt závažných infekcií pri porovnaní s pacientmi liečenými samotným LIFMIORom alebo anakinrou (historické údaje).

Navyše bol v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u dospelých pacientov s bazálnou liečbou metotrexátom pozorovaný vyšší výskyt závažných infekcií (7 %) a neutropénie u pacientov liečených LIFMIORom a anakinrou než u pacientov liečených LIFMIORom (pozri časti 4.4 a 4.8). Kombinácia LIFMIORu a anakinry nepreukázala vyšší klinický prospech, a preto sa neodporúča.

Súčasná liečba s abataceptom

V klinických štúdiách súčasné podávanie abataceptu a LIFMIORu viedlo k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto použitie sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Súčasná liečba so sulfasalazínom

V klinickej štúdií s dospelými pacientmi, ktorí dostávali určené dávky sulfasalazínu, ku ktorému sa pridal LIFMIOR bol u pacientov v kombinovanej skupine pozorovaný štatisticky významný pokles

v priemernom počte bielych krviniek v porovnaní so skupinou liečenou samotným LIFMIORom alebo samotným sulfasalazínom. Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní kombinovanej terapie so sulfasalazínom.

Bez interakcií

V klinických štúdiách neboli pozorované žiadne interakcie pri podávaní LIFMIORu

s glukokortikoidmi, salicylátmi (okrem sulfasalazínu), nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAIDs), analgetikami alebo metotrexátom. Pozri časť 4.4 týkajúcu sa informácií o očkovaní.

Nepozorovali sa klinicky signifikantné farmakokinetické liekové interakcie v štúdiách s metotrexátom, digoxínom ani s warfarínom.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženám v reprodukčnom veku sa má odporučiť používať vhodnú antikoncepciu, aby sa zabránilo otehotneniu počas liečby LIFMIORom a počas 3 týždňov po ukončení liečby.

Gravidita

Štúdie vývojovej toxicity uskutočnené na potkanoch a králikoch nedokázali žiadne poškodenie plodu alebo novonarodených potkanov v dôsledku podávania etanerceptu. Vyššia miera výskytu závažných vrodených chýb sa pozorovala v observačnej štúdii porovnávajúcej gravidity s expozíciou etanerceptu počas prvého trimestra, s graviditami bez expozície etanerceptu alebo iným TNF-antagonistom

(upravený pomer šancí 2,4, 95 % CI: 1,0 – 5,5). Typy najčastejšie hlásených závažných vrodených chýb boli totožné s typmi, ktoré sa najčastejšie hlásili vo všeobecnej populácii, a nebol identifikovaný žiadny osobitný typ abnormalít. V štúdii sa nezistila žiadna zmena v miere výskytu spontánneho potratu, narodenia mŕtveho plodu, alebo menej závažných malformácií. Použitie LIFMIORu sa počas gravidity neodporúča.

Etanercept prechádza cez placentu a zistil sa v sére dojčiat, ktoré sa narodili pacientkam liečeným LIFMIORom počas tehotenstva. Klinický vplyv tohto zistenia nie je známy, dojčatá však môžu byť vystavené vyššiemu riziku vzniku infekcie. Podávanie živých vakcín dojčatám 16 týždňov potom, ako matka dostala poslednú dávku LIFMIORu, sa vo všeobecnosti neodporúča.

Dojčenie

Zistilo sa, že etanercept sa vylučuje do materského mlieka po podkožnom podaní. U dojčiacich potkanov po podkožnom podaní sa etanercept vylučoval do materského mlieka a zistil sa v plazme mláďat. Pretože sa imunoglobulíny, tak ako mnohé lieky, môžu vylučovať do materského mlieka, musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo ukončiť liečbu LIFMIORom počas dojčenia, berúc do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita

Predklinické údaje o peri- a postnatálnej toxicite etanerceptu a účinkoch na plodnosť a celkovú reprodukčnú schopnosť nie sú dostupné.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn údajov o bezpečnosti

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú reakcie v mieste podania (ako bolesť, opuch, svrbenie, začervenanie a krvácanie v mieste vpichu), infekcie (ako infekcie horných dýchacích ciest, bronchitída, infekcie močového mechúra a kožné infekcie), alergické reakcie, tvorba autoprotilátok, svrbenie a horúčka.

U LIFMIORu boli tiež hlásené závažné nežiaduce reakcie. TNF-antagonisty, tak ako LIFMIOR, ovplyvňujú imunitný systém a ich použitie môže ovplyvniť obranyschopnosť tela voči infekcii a nádoru. Závažné infekcie vyvolávajúce horúčku postihnú menej ako 1 zo 100 pacientov liečených LIFMIORom. Hlásenia zahŕňali fatálne a život ohrozujúce infekcie a sepsu. Pri použití LIFMIORu boli hlásené aj rôzne malignity vrátane zhubných nádorov prsníka, pľúc, kože a lymfatických žliaz (lymfóm).

Boli hlásené aj závažné hematologické, neurologické a autoimúnne reakcie. Tie zahŕňajú zriedkavé hlásenia pancytopénie a veľmi zriedkavé hlásenia aplastickej anémie. Centrálne a periférne demyelinizačné ochorenia boli hlásené zriedkavo alebo veľmi zriedkavo, obzvlášť pri použití LIFMIORu. Hlásený bol aj lupus, stavy podobné lupusu a vaskulitída.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúci zoznam nežiaducich účinkov je založený na skúsenostiach z klinických štúdií u dospelých a na skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v zozname podľa ich frekvencie (počet pacientov, u ktorých sa nežiaduca reakcia očakáva ), pri použití nasledujúcich kategórií: veľmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až 1/10); menej časté ( 1/1 000 až 1/100); zriedkavé ( 1/10 000 až 1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy:

 

Veľmi časté:

Infekcie (vrátane infekcií horných dýchacích ciest, bronchitídy, cystitídy, kožných

 

infekcií)

Menej časté:

Závažné infekcie (vrátane pneumónie, celulitídy, septickej artritídy, sepsy

 

a parazitárnej infekcie)

Zriedkavé:

Tuberkulóza, oportúnne infekcie (vrátane invazívnych mykotických,

 

protozoálnych, bakteriálnych, atypických mykobakteriálnych, vírusových infekcií,

 

a Legionelly)*

Neznáme:

Listeria, reaktivácia hepatitídy B

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy):

Menej časté:

Nemelanómový karcinóm kože* (pozri časť 4.4)

Zriedkavé:

Lymfóm, melanóm (pozri časť 4.4)

Neznáme:

Leukémia, karcinóm z Merkelových buniek (pozri časť 4.4)

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Menej časté:

Trombocytopénia

Zriedkavé:

Anémia, leukopénia, neutropénia, pancytopénia

Veľmi zriedkavé:

Aplastická anémia

Poruchy imunitného systému:

Časté:

Alergické reakcie (pozri „Poruchy kože a podkožného tkaniva“), tvorba

 

autoprotilátok

Menej časté:

Systémová vaskulitída (vrátane vaskulitídy s cytoplazmatickými protilátkami proti

 

neutrofilom)

Zriedkavé:

Závažné alergické/anafylaktické reakcie (vrátane angioedému, bronchospazmu),

 

sarkoidóza

Neznáme:

Syndróm aktivácie makrofágov*, zhoršenie príznakov dermatomyozitídy

Poruchy nervového systému:

Zriedkavé:

Záchvaty

 

Demyelinizačné prípady CNS pripomínajúce sklerózu multiplex alebo

 

lokalizované demyelinizačné stavy, ako je zápal zrakového nervu a tranzverzálna

 

myelitída (pozri časť 4.4.)

Veľmi zriedkavé: Periférne demyelinizačné prípady vrátane Guillainov-Barrého syndrómu, chronickej

 

zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie, demyelinizačnej polyneuropatie

 

a multifokálnej motorickej neuropatie (pozri časť 4.4)

Poruchy oka:

 

Menej časté:

Zápal dúhovky (uveitída), skleritída

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Zriedkavé:

Kongestívne zlyhanie srdca (pozri časť 4.4)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Menej časté

Intersticiálna choroba pľúc (vrátane pneumonitídy a pulmonálnej fibrózy)*

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Zriedkavé:

Zvýšené pečeňové enzýmy, autoimunitná hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté:

Pruritus

Menej časté:

Angioedém, urtikária, vyrážka, vyrážka podobná psoriáze, psoriáza (vrátane

 

nového alebo zhoršenia výsypu a pustulárnej formy hlavne na dlaniach a

 

chodidlách)

Zriedkavé:

Kožná vaskulitída (vrátane leukocytoklastickej vaskulitídy), Stevensov-Johnsonov

 

syndróm, erythema multiforme

Veľmi zriedkavé:

Toxická epidermálna nekrolýza

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Zriedkavé:

Subakútny kožný lupus erythematosus, diskoidný lupus erythematosus, syndróm

 

podobný lupusu

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Veľmi časté:

Reakcie v mieste vpichu (vrátane krvácania, hematómu, erytému, svrbenia, bolesti,

opuchu)

 

Časté :

Horúčka

pozri Opis vybraných nežiaducich reakcií uvedených nižšie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Malignity a lymfoproliferatívne ochorenia

Pri sledovaní 4 114 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli v klinických štúdiách liečení LIFMIORom, bolo po dobu do približne 6 rokov pozorovaných 129 nových malignít rôzneho typu. A to vrátane 231 pacientov, ktorí boli liečení LIFMIORom v kombinácii s metotrexátom v dvojročnej, aktívne kontrolovanej štúdii. Ich výskyt a rozsah boli v týchto klinických štúdiách podobné, aké je možné očakávať v sledovanej populácii. Celkovo boli hlásené 2 malignity v klinických štúdiách trvajúcich približne 2 roky, ktoré zahrnuli 240 pacientov so psoriatickou artritídou, liečených LIFMIORom. V klinických štúdiách v populácii 351 pacientov s ankylozujúcou spondylitídou trvajúcej viac ako 2 roky bolo hlásených 6 malignít u pacientov liečených LIFMIORom. V skupine 2 711 pacientov so psoriázou liečených LIFMIORom v dvojito zaslepených a otvorených štúdiách trvajúcich až do 2,5 roka bolo hlásených 30 malignít a 43 prípadov nemelanómovej rakoviny kože.

V klinických štúdiách v skupine 7 416 pacientov s reumatoidnou artritídou, psoriatickou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou liečených LIFMIORom bolo hlásených 18 lymfómov.

Rôzne malígne ochorenia boli hlásené aj v období po uvedení lieku na trh (vrátane karcinómu prsníka a pľúc a lymfómu) (pozri časť 4.4).

Reakcie v mieste podania injekcie

V porovnaní s placebom bola u pacientov s reumatickými ochoreniami liečených LIFMIORom signifikantne vyššia incidencia lokálnych reakcií v mieste podania (36 % vs. 9 %). Reakcie v mieste podania sa zvyčajne objavili v prvom mesiaci. Priemerné trvanie bolo približne 3 až 5 dní. Vo väčšine prípadov reakcií v mieste podania v skupine liečenej LIFMIORom sa nepodávala žiadna terapia a väčšina pacientov, ktorí boli liečení dostala lokálne prípravky ako kortikosteroidy alebo perorálne antihistaminiká. Dodatočne sa u niektorých pacientov objavili znovu vyvolané reakcie v mieste podania, ktoré sú charakterizované kožnou reakciou na najčerstvejšom mieste podania spolu so súčasným objavením sa reakcií v mieste podania aj v mieste predchádzajúceho podania. Vo všeobecnosti boli tieto reakcie prechodné a neopakovali sa počas liečby.

V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov so psoriázou s plakmi sa asi u 13,6 % pacientov liečených LIFMIORom objavili reakcie v mieste podania injekcie v porovnaní so 3,4 % placebom liečených pacientov počas prvých 12 týždňov liečby.

Závažné infekcie

V placebom kontrolovaných štúdiách sa nepozoroval nárast incidencie závažných infekcií (smrteľných, život ohrozujúcich alebo vyžadujúcich hospitalizáciu alebo intravenózne antibiotiká). Závažné infekcie sa vyskytli u 6,3 % pacientov s reumatoidnou artritídou liečenými LIFMIORom až 48 mesiacov. K týmto patrili: absces (na rôznych miestach), bakteriémia, bronchitída, burzitída, celulitída, cholecystitída, hnačky, divertikulitída, endokarditída (podozrenie), gastroenteritída, hepatitída B, herpes zoster, vred na dolnej končatine, infekcia ústnej dutiny, osteomyelitída, otitída, peritonitída, pneumónia, pyelonefritída, sepsa, septická artritída, sinusitída, kožná infekcia, kožná ulcerácia, infekcia močového traktu, vaskulitída a infekcia v rane. V 2 roky trvajúcej, aktívne kontrolovanej štúdii, v ktorej boli pacienti liečení buď samostatne LIFMIORom, samostatne metotrexátom alebo LIFMIORom v kombinácii s metotrexátom boli percentá výskytu závažných infekcií podobné vo všetkých liečebných skupinách. Avšak, nemožno vylúčiť, že sa s kombináciou LIFMIORu a metotrexátu nemôže spájať zvýšené percento výskytu infekcií.

Nepozorovali sa rozdiely vo výskyte infekcií medzi pacientmi liečenými LIFMIORom a placebom pri psoriáze s plakmi v placebom kontrolovaných štúdiách v trvaní do 24 týždňov. Závažné infekcie, ktoré sa objavili u pacientov liečených LIFMIORom zahŕňali celulitídu, gastroenteritídu, pneumóniu, cholecystitídu, osteomyelitídu, gastritídu, apendicitídu, streptokokovú fasciitídu, myozitídu, septický šok, divertikulitídu a absces. V dvojito zaslepených a otvorených štúdiách so psoriatickou artritídou bola závažná infekcia (pneumónia) hlásená u 1 pacienta.

Ťažké a smrteľné infekcie boli hlásené pri používaní LIFMIORu; k hláseným patogénom patrili baktérie, mykobaktérie (vrátane tuberkulózy), vírusy a huby. Niektoré sa objavili v priebehu pár týždňov po začatí liečby LIFMIORom u pacientov so základným ochorením (napr. diabetes, kongestívne zlyhanie srdca, anamnéza aktívnej alebo chronickej infekcie) okrem reumatoidnej artritídy. (pozri časť 4.4). Liečba LIFMIORom môže zvyšovať mortalitu u pacientov s rozvinutou sepsou.

V súvislosti s LIFMIORom boli hlásené oportúnne infekcie vrátane invazívnych mykotických, parazitických (vrátane protozoálnych), vírusových (vrátane herpes zoster), bakteriálnych (vrátane Listeria a Legionella) a atypických mykobakteriálnych infekcií. V súbore údajov z klinických štúdií bola celková incidencia oportúnnych infekcií 0,09 % na 15 402 pacientov, ktorí dostávali LIFMIOR. Miera prispôsobená expozícii bola 0,06 prípadov na 100 pacientorokov. V sledovaní po uvedení lieku na trh bola približne polovica zo všetkých prípadov oportúnnych infekcií invazívne mykotické infekcie. Najčastejše hlásené invazívne mykotické infekcie zahŕňali rody Candida, Pneumocystis, Aspergillus a Histoplasma. Invazívne mykotické infekcie predstavovali viac ako polovicu fatálnych prípadov medzi pacientmi, u ktorých sa vyvinuli oportúnne infekcie. Väčšina hlásení s fatálnym následkom bola u pacientov s pneumóniou Pneumocystis, nešpecifickými systémovými mykotickými infekciami a aspergilózou (pozri časť 4.4).

Autoprotilátky

Vzorky plazmy dospelých pacientov sa vyšetrovali na autoprotilátky vo viacerých časových intervaloch. U pacientov s reumatoidnou artritídou vyšetrovaných na antinukleárne protilátky (ANA) bolo percento novo vzniknutých pozitívnych ANA ( 1:40) vyššie u pacientov liečených LIFMIORom (11 %) ako u pacientov užívajúcich placebo (5 %). Percento pacientov, u ktorých sa objavila nová pozitivita protilátok proti dvojšpirálovej DNA (anti-dsDNA) bolo tiež vyššie pri rádioimunologickom stanovení (15 % pacientov liečených LIFMIORom v porovnaní so 4 % pacientov užívajúcich placebo) a testom Crithidia luciliae (3 % pacientov liečených LIFMIORom a nijaký prípad pacienta užívajúceho placebo). Pomer pacientov liečených LIFMIORom, u ktorých sa objavili antikardiolipínové protilátky bol v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo podobne zvýšený. Vplyv dlhodobej terapie LIFMIORom na vývoj autoimunitného ochorenia nie je známy.

U pacientov vrátane pacientov s pozitívnym reumatoidným faktorom bola zriedkavo hlásená tvorba ďalších protilátok v spojitosti s lupus-like syndrómom alebo exantémom, ktorý je zhodný so subakútnym kožným lupusom alebo diskoidným lupusom v klinickej prezentácii a biopsii.

Pancytopénia a aplastická anémia

Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa pancytopénie a aplastickej anémie, niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.4).

Intersticiálna choroba pľúc

Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa intersticiálnej choroby pľúc (vrátane pneumonitídy a pulmonálnej fibrózy), pričom niektoré z nich boli smrteľné.

Súčasná liečba anakinrou

V štúdiách, v ktorých dospelí pacienti dostávali súčasnú liečbu LIFMIOR plus anakinra, sa pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií v porovnaní s LIFMIORom samotným a u 2 % pacientov (3/139) sa vyvinula neutropénia (absolútny počet neutrofilov < 1000/mm3 ). Počas neutropénie sa vyvinula

u jedného pacienta celulitída, ktorá ustúpila po hospitalizácii (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pediatrická populácia

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou

Všeobecne, nežiaduce udalosti u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou boli, čo sa týka početnosti a typu, podobné ako tie u dospelých pacientov. Rozdiely u dospelých a iné zvláštne okolnosti sa preberajú v nasledujúcich odsekoch.

Typy hlásených infekcií v klinických štúdiách u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku 2 až 18 rokov boli vo všeobecnosti mierne až stredne ťažké a zhodné s bežne pozorovanými infekciami u ambulantných pediatrických pacientov. Závažné nežiaduce účinky zahŕňali varicellu so znakmi a príznakmi aseptickej meningitídy, ktorá odznela bez následkov (pozri tiež časť 4.4), apendicitídu, gastroenteritídu, depresiu/poruchu osobnosti, kožnú ulceráciu a ezofagitídu/gastritídu, septický šok spôsobený streptokokmi skupiny A, diabetes mellitus typu I a infekcie mäkkých tkanív

a operačných rán.

V jednej štúdii u detí s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku 4 až 17 rokov, 43 zo 69 (62 %) detí prekonalo infekciu v období, keď dostávali LIFMIOR počas 3 mesiacov trvania štúdie (časť 1, otvorená), pričom frekvencia a závažnosť infekcií bola podobná u 58 pacientov, ktorí ukončili 12 mesačnú predĺženú liečbu v rámci otvorenej štúdie. Druh a podiel nežiaducich udalostí u pacientov

s juvenilnou idiopatickou artritídou bol podobný ako u dospelých s reumatoidnou artritídou a väčšinou boli mierne. Niektoré nežiaduce udalosti boli hlásené častejšie u 69 pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí užívali LIFMIOR 3 mesiace než u 349 dospelých pacientov

s reumatoidnou artritídou. Tieto zahŕňajú bolesť hlavy (19 % pacientov, 1,7 prípadu na pacientorok), nauzeu (9 %, 1,0 prípad na pacientorok), abdominálnu bolesť (19 %, 0,74 prípadu na pacientorok) a vracanie (13 %, 0,74 prípadu na pacientorok).

Boli hlásené 4 prípady syndrómu aktivácie makrofágov v klinických štúdiách juvenilnej idiopatickej artritídy.

V zdrojoch získaných po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady zápalového črevného ochorenia a uveitídy u pacientov s JIA vrátane malého počtu prípadov naznačujúcich pozitívnu odozvu (pozri časť 4.4).

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi

V 48 týždňovej klinickej štúdii u 211 detí vo veku od 4 do 17 rokov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli hlásené nežiaduce účinky podobné tým, ktoré sa pozorovali v predchádzajúcich štúdiách

u dospelých so psoriázou s plakmi.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Počas klinických štúdií pacientov s reumatoidnou artritídou sa nepozorovala žiadna dávku-limitujúca toxicita. Najvyššia hodnotená hladina dávky bola intravenózna nárazová dávka 32 mg/m2 s následnými subkutánnymi dávkami 16 mg/m2 podávanými dvakrát týždenne. Jeden

pacient s reumatoidnou artritídou si omylom podával 62 mg LIFMIORu subkutánne dvakrát týždenne počas 3 týždňov bez výskytu nežiaducich účinkov. Nie je známe antidotum proti LIFMIORu.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresívum, inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF-α), ATC kód: L04AB01

Tumor nekrotizujúci faktor (TNF) je dominantným cytokínom v zápalovom procese reumatoidnej artritídy. Zvýšené hladiny TNF sa taktiež nachádzajú v synovii a psoriatických plakoch u pacientov

s psoriatickou artritídou a v plazme a synoviálnom tkanive u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou. U pacientov s psoriázou s plakmi vedie infiltrácia zápalovými bunkami vrátane T-lymfocytov

k zvýšeniu hodnôt TNF v psoriatickej lézii v porovnaní s hodnotami v nepostihnutej koži. Etanercept je kompetetívnym inhibítorom väzby TNF na jeho receptor na povrchu bunky, a tým inhibuje biologickú aktivitu TNF. TNF a lymfotoxín sú prozápalové cytokíny, ktoré sa viažu na dva odlišné povrchové receptory buniek: 55-kilodaltonový (p55) a 75-kilodaltonový (p75) receptor pre tumor nekrotizujúci faktor (TNFR). Oba TNF-receptory sa prirodzene vyskytujú v membránovo-viazanej

a solubilnej forme. Predpokladá sa, že solubilné TNFR regulujú biologickú aktivitu TNF.

TNF a lymfotoxín existujú prevažne ako homotriméry, ktorých biologická aktivita závisí od priečnych väzieb povrchových bunkových TNF-receptorov. Dimérne solubilné receptory majú podobne ako etanercept vyššiu afinitu pre TNF ako monomérne receptory a sú výrazne účinnejšími kompetetívnymi inhibítormi väzby TNF na jeho bunkové receptory. Navyše, použitie Fc fragmentu imunoglobulínu ako fúzneho elementu pri konštrukcii dimérneho receptora predlžuje polčas v sére.

Mechanizmus účinku

Veľká časť kĺbovej patológie pri reumatoidnej artritíde a ankylozujúcej spondylitíde a kožnej patológie v psoriatických plakoch je sprostredkovaná prozápalovými molekulami, ktoré tvoria systém kontrolovaný TNF. Predpokladaný mechanizmus účinku etanerceptu spočíva v kompetetívnej inhibícii väzby TNF na TNFR na povrchu bunky, a tým jeho biologická inaktivácia zabráni TNF prostredkovanej bunkovej odpovedi. Etanercept môže tiež modulovať biologickú odpoveď kontrolovanú ďalšími molekulami zápalovej kaskády (napr. cytokínmi, adhezívnymi molekulami alebo proteinázami), ktoré sú indukované alebo regulované prostredníctvom TNF.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Táto časť uvádza údaje zo štyroch randomizovaných, kontrolovaných štúdií u dospelých

s reumatoidnou artritídou, jednej štúdie u dospelých so psoriatickou artritídou, jednej štúdie

u dospelých s ankylozujúcou spondylitídou, jednej štúdie u dospelých s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu, štyroch štúdií u dospelých so psoriázou s plakmi, troch štúdií u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou a jednej štúdie u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi.

Dospelí pacienti s reumatoidnou artritídou

Účinnosť LIFMIORu sa posudzovala v randomizovanej, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii. Štúdia hodnotila 234 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, u ktorých zlyhala terapia najmenej jedným, ale nie viac ako štyrmi chorobu modifikujúcimi antireumatikami (DMARD).

Dávky 10 mg alebo 25 mg LIFMIORu alebo placeba boli podávané subkutánne dvakrát týždenne 6 po sebe nasledujúcich mesiacov. Výsledky tejto kontrolovanej štúdie boli vyjadrené v percentuálnom zlepšení reumatoidnej artritídy s použitím kritérií odpovede na terapiu podľa Americkej reumatologickej spoločnosti (ACR).

Odpovede ACR 20 a 50 boli vyššie u pacientov liečených LIFMIORom v 3. a 6. mesiaci než

u pacientov liečených placebom (ACR 20: LIFMIOR 62 % po 3 mesiacoch a 59 % po 6 mesiacoch, placebo 23 % po 3 mesiacoch a 11 % po 6 mesiacoch; ACR 50: LIFMIOR 41 % po 3 mesiacoch a 40 % po 6 mesiacoch, placebo 8 % po 3 mesiacoch a 5 % po 6 mesiacoch; p < 0,01 pre LIFMIOR oproti placebu vo všetkých časových bodoch, ako pre odpoveď ACR 20, tak aj pre odpoveď ACR 50).

Približne 15 % osôb, ktoré dostávali LIFMIOR, dosiahlo odpoveď ACR 70 v 3. mesiaci a v 6. mesiaci v porovnaní s menej ako 5 % osôb v skupine s placebom. Medzi pacientmi užívajúcimi LIFMIOR sa klinická odpoveď obvykle dosiahla počas 1 až 2 týždňov od začiatku terapie a takmer vždy do

3 mesiacov. Pozorovala sa odpoveď v závislosti na dávke; výsledky s dávkou 10 mg sa nachádzali na prechode medzi placebom a 25 mg. LIFMIOR bol výrazne lepší než placebo vo všetkých ACR kritériách, rovnako ako aj v ďalších ukazovateľoch aktivity reumatoidnej artritídy, ktoré nie sú obsiahnuté v ACR kritériách odpovede na terapiu, takým je napr. ranná stuhnutosť. Dotazník hodnotenia zdravia (Health Assessment Questionnaire, HAQ), ktorý zahŕňa invaliditu, vitalitu, mentálne zdravie, celkový zdravotný stav a jednotlivé zložky zdravotného stavu asociované

s artritídou bol počas štúdie vyplňovaný každé 3 mesiace. U pacientov liečených LIFMIORom v porovnaní s kontrolami, došlo v 3. a 6. mesiaci k zlepšeniu vo všetkých oblastiach HAQ.

Po prerušení liečby LIFMIORom sa príznaky artritídy spravidla vrátili do jedného mesiaca. Na základe výsledkov z otvorených štúdií sa zistilo, že opätovné nasadenie liečby LIFMIORom do 24 mesiacov od jej prerušenia malo za následok rovnako veľkú odpoveď ako u pacientov, ktorí LIFMIOR užívali bez prerušenia liečby. V otvorených, extenčných štúdiách sa u pacientov

užívajúcich LIFMIOR bez prerušenia pozorovalo, že stabilné odpovede pretrvávajú až do 10 rokov.

Účinnosť LIFMIORu a metotrexátu sa porovnávala v randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii so slepými rádiografickými hodnoteniami ako primárnym koncovým bodom u 632 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou (< 3 roky trvanie), ktorí nikdy neboli liečení metotrexátom. LIFMIOR sa v dávke 10 mg alebo 25 mg podával subkutánne (s.c.) dvakrát do týždňa po dobu až

24 mesiacov. Dávky metotrexátu sa stupňovali od 7,5 mg týždenne, maximálne až do 20 mg týždenne, a to počas prvých 8 týždňov štúdie a pokračovalo sa v nich až do 24 mesiacov. Klinické zlepšenie vrátane nástupu účinku do 2 týždňov bolo pri podávaní LIFMIORu 25 mg podobné ako v predchádzajúcich štúdiách a pretrvalo až do 24 mesiacov. Pred liečbou na začiatku štúdie mali pacienti stredne závažný stupeň invalidity s priemerným skóre HAQ 1,4 až 1,5. Liečba LIFMIORom 25 mg viedla k významnému zlepšeniu po 12 mesiacoch, pričom 44 % pacientov dosiahlo normálne HAQ skóre (menej ako 0,5). Toto zlepšenie pretrvalo do 2. roku štúdie.

V tejto štúdii sa štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotilo rádiograficky a vyjadrovalo sa ako zmena v celkovom skóre ostrosti (CSO) a v jeho zložkách, v erozívnom skóre a v skóre zužovania medzikĺbneho priestoru (SZMP). Rtg snímky rúk/zápästí a nôh sa hodnotili pred liečbou a po 6, 12

a 24 mesiacoch liečby. 10 mg dávka LIFMIORu mala trvale nižší účinok na štrukturálne poškodenie ako dávka 25 mg. LIFMIOR 25 mg bol signifikantne lepší ako metotrexát v erozívnom skóre, a to ako po 12 tak i po 24 mesiacoch. Pri liečbe metotrexátom a LIFMIORom neboli rozdiely v CSO a SZMP štatisticky signifikantné. Pozri výsledky na obrázku uvedenom nižšie.

Rádiografická progresia: Porovnanie LIFMIORu a metotrexátu U pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou do 3 rokov

Change from Baseline

2.5

 

12 Months

 

2.5

2.2

24 Months

 

 

 

 

 

 

 

 

2.0

 

 

 

2.0

 

 

 

1.5

1.3

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

0.8

0.9

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

0.6*

0.6

 

 

0.4*

0.4 0.4

 

 

0.5

 

0.5

 

 

 

0.0

 

 

 

0.0

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

 

TSS

Erosions

JSN

 

 

 

 

MTX

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0.05

 

 

 

V ďalšej aktívne kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii sa porovnávala klinická účinnosť, bezpečnosť a rádiografická progresia u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení samotným LIFMIORom (25 mg dvakrát týždenne) alebo samotným metotrexátom (7,5 až 20 mg týždenne, priemerná dávka 20 mg) alebo kombináciou LIFMIORu a metotrexátu, pričom ich

aplikácia začala súčasne; a to u 682 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou trvajúcou 6 mesiacov až 20 rokov (v priemere 5 rokov), ktorí menej ako uspokojivo odpovedali na liečbu najmenej jedným ochorenie modifikujúcim antireumatikom (DMARD) okrem metotrexátu.

U pacientov liečených LIFMIORom v kombinácii s metotrexátom boli signifikantne vyššie odpovede ACR 20, ACR 50 a ACR 70, ako i zlepšenia v skóre DAS a HAQ než u pacientov liečených iba jedným liekom, a to ako po 24, tak i po 52 týždňoch (výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke). Signifikantne lepšie výsledky LIFMIORu v kombinácií s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou LIFMIORom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

Výsledky klinickej účinnosti po 12 mesiacoch: Porovnanie LIFMIORu, metotrexátu

a LIFMIORu v kombinácii s metotrexátom u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou 6 mesiacov až 20 rokov

Koncový bod

Metotrexát

LIFMIOR

LIFMIOR + Metotrexát

 

(n=228)

(n=223)

(n=231)

Odpovede ACRa

 

 

74,5 %†,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

Východzie skóreb

5,5

5,7

5,5

Skóre po 52 týždňochb

3,0

3,0

2,3 †,

Remisiac

14 %

18 %

37 % †,

HAQ

 

 

 

Východzia hodnota

1,7

1,7

1,8

52. týždeň

1,0

1,1

0,8 †,

a:Pacienti, ktorí neukončili 12 mesiacov v štúdii, boli považovaní na neodpovedajúcich na liečbu

b:Hodnoty DAS sú priemery

c:Remisia je definovaná ako DAS 1,6

p-hodnoty párových porovnávaní: = p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu + metotrexátu oproti metotrexátu

a = p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu + metotrexátu oproti LIFMIORu.

V skupine liečenej LIFMIORom bola rádiografická progresia po 12 mesiacoch signifikantne nižšia ako v skupine liečenej metotrexátom, pričom kombinácia bola v spomaľovaní rádiografickej progresie významne lepšia ako obe monoterapie (pozri obrázok nižšie).

Rádiografická progresia: Porovnanie LIFMIORu, metotrexátu a LIFMIORu v kombinácii s metotrexátom u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou 6 mesiacov až 20 rokov (výsledky po 12 mesiacoch)

p-hodnoty párových porovnaní: = p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu oproti metotrexátu, = p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu + metotrexátu oproti metotrexátu a = p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu + metotrexátu oproti LIFMIORu

Signifikantne lepšie výsledky LIFMIORu v kombinácií s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou LIFMIORom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

Podobne, signifikantné výhody monoterapie LIFMIORom v porovnaní s monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

V analýze, v ktorej boli všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu považovaní za pacientov s progresiou, bolo percento pacientov bez progresie (zmena TSS 0,05) po 24 mesiacoch vyššie v skupine liečenej LIFMIORom v kombinácii s metotrexátom v porovnaní so skupinou liečenou samotným LIFMIORom a so skupinou liečenou samotným metotrexátom (62-%, 50-%, respektíve 36-%; p < 0,05). Rozdiel medzi samotným LIFMIORom a samotným metotrexátom bol tiež signifikantný (p < 0,05). Medzi pacientmi, ktorí ukončili plných 24 mesiacov liečby v štúdii bola miera bez progresie 78 %, 70 %, respektíve 61 %.

Bezpečnosť a účinnosť 50 mg LIFMIORu (dve 25 mg subkutánne injekcie) podaného jedenkrát týždenne bola hodnotená v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdií u 420 pacientov

s aktívnou RA. V tejto štúdií 53 pacientov dostávalo placebo, 214 pacientov dostávalo 50 mg LIFMIORu jedenkrát týždenne a 153 pacientov dostávalo 25 mg LIFMIORu dvakrát týždenne. Profil bezpečnosti a účinnosti dvoch liečebných režimov LIFMIORu bol porovnateľný v ôsmom týždni v účinku na znaky a symptómy RA; údaje v 16. týždni nepreukázali porovnateľnosť (non inferioritu) medzi dvomi liečbami.

Dospelí pacienti so psoriatickou artritídou

Účinnosť LIFMIORu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 205 pacientov s psoriatickou artritídou. Pacienti boli vo veku od 18 do 70 rokov a mali aktívnu psoriatickú artritídu ( 3 opuchnuté kĺby a 3 stuhnuté kĺby) aspoň v jednej z nasledujúcich foriem:

(1) distálne interfalangeálne (DIP) postihnutie; (2) polyartikulárna artritída (neprítomnosť reumatoidných uzlíkov a prítomnosť psoriázy); (3) mutilujúca artritída; (4) asymetrická psoriatická artritída alebo (5) spondylitis-like ankylóza. Pacienti mali taktiež psoriázu s plakmi s kvalifikujúcou cieľovou léziou 2 cm v priemere. Pacienti boli v minulosti liečení NSAIDs (86 %), DMARDs

(80 %) a kortikosteroidmi (24 %). Pacienti práve liečení metotrexátom (stabilní počas 2 mesiacov) mohli pokračovať pri stabilnej dávke metotrexátu 25 mg/týždeň. Dávky 25 mg LIFMIORu (založené na štúdiách pre zistenie dávky u pacientov s reumatoidnou artritídou) alebo placeba boli podávané subkutánne dvakrát týždenne počas 6 mesiacov. Na konci dvojito zaslepenej štúdie mohli pacienti vstúpiť do dlhodobej otvorenej pokračujúcej štúdie s celkovým trvaním až do 2 rokov.

Klinické odpovede sa vyjadrili ako percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20, 50 a 70 a percento zlepšenia podľa kritérií odpovede u psoriatickej artritídy (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC). Výsledky sú sumarizované v nižšie uvedenej tabuľke.

Odpoveď pacientov so psoriatickou artritídou v placebom kontrolovanej štúdii

 

Percento pacientov

 

Placebo

LIFMIORa

Odpoveď psoriatickej artritídy n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

Mesiac 3

Mesiac 6

50b

ACR 50

 

38b

Mesiac 3

Mesiac 6

37b

ACR 70

 

11b

Mesiac 3

Mesiac 6

9c

PsARC

 

72b

Mesiac 3

Mesiac 6

70b

a:25 mg LIFMIOR s.c. dvakrát týždenne

b:p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo

c:p < 0,01, LIFMIOR vs. Placebo

Medzi pacientmi so psoriatickou artritídou, ktorí dostávali LIFMIOR bola klinická odpoveď zjavná v čase prvej návštevy (4 týždne) a pretrvávala počas 6 mesiacov terapie. LIFMIOR bol signifikantne lepší než placebo vo všetkých charakteristikách aktivity ochorenia (p < 0,001) a odpoveď bola podobná so súčasnou metotrexátovou terapiou a bez nej. Kvalita života u pacientov so psoriatickou artritídou sa hodnotila pri každej návšteve s použitím indexu invalidity HAQ. Skóre indexu invalidity bolo signifikantne zlepšené pri všetkých návštevách u pacientov s psoriatickou artritídou liečených LIFMIORom v porovnaní s placebom (p < 0,001).

V štúdii psoriatickej artritídy boli hodnotené rádiografické zmeny. RTG snímky rúk a zápästí boli zaznamenané vo východiskovom stave a v 6., 12. a 24. mesiaci. Modifikované TSS (Total Sharp Score) v 12. mesiaci je znázornené v tabuľke uvedenej nižšie. V analýze, v ktorej všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu boli považovaní za pacientov s progresiou, bol percentuálny podiel pacientov bez progresie (zmena TSS ≤ 0,5) v 12. mesiaci vyšší v skupine LIFMIORu v porovnaní so skupinou placeba (73 % vs. 47 %, p ≤ 0,001). Účinok LIFMIORu na rádiografickú progresiu bol zachovaný u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe počas druhého roka. Spomalenie poškodenia periférnych kĺbov bolo pozorované u pacientov s polyartikulárnym symetrickým postihnutím kĺbov.

Priemerná (SE) ročná zmena celkového sharp skóre z východiskového stavu

 

Placebo

Etanercept

Čas

(n = 104)

(n = 101)

12. mesiac

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standard error. a. p = 0,0001.

Liečba LIFMIORom viedla k zlepšeniu fyzickej funkcie v priebehu dvojito zaslepenej fázy a toto zlepšenie sa udržalo počas dlhodobej expozície až do 2 rokov.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o účinnosti LIFMIORu u pacientov s artropatiou podobnou ankylozujúcej spondylitíde a so psoriatickou artritídou mutilans pre malý počet sledovaných pacientov.

U pacientov so psoriatickou artritídou nebola uskutočnená štúdia s dávkovacím režimom 50 mg jedenkrát týždenne. V tejto populácii bol dôkaz účinnosti pre dávkovací režim jedenkrát týždenne založený na údajoch zo štúdie u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou.

Dospelí pacienti s ankylozujúcou spondylitídou

Účinnosť LIFMIORu pri ankylozujúcej spondylitíde bola hodnotená v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách porovnávajúcich podávanie LIFMIORu 25 mg dvakrát týždenne s placebom. Celkovo bolo do štúdie zaradených 401 pacientov, z ktorých 203 bolo liečených LIFMIORom.

Najväčšia z týchto štúdií (n=277) zahŕňala pacientov vo veku 18 až 70 rokov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou definovanou pomocou vizuálnej analógovej škály (VAS) so skóre 30 pre priemernú dĺžku trvania a intenzitu rannej stuhnutosti a VAS skóre 30 pre aspoň 2 z nasledujúcich 3 parametrov: pacientovo globálne hodnotenie, priemer hodnôt VAS pre nočnú bolesť chrbta a celkovú bolesť chrbta, priemer z 10 otázok Bath funkčného indexu ankylozujúcej spondylitídy (BASFI). Pacienti užívajúci DMARD, nesteroidové antiflogistiká alebo kortikosteroidy mohli pokračovať v ich užívaní v stabilných dávkach. Pacienti s kompletnou ankylózou chrbtice neboli do štúdie zahrnutí. Dávky 25 mg LIFMIORu (na základe štúdií dávok u pacientov s reumatoidnou artritídou) alebo placebo dvakrát týždenne počas 6 mesiacov boli podávané u

138 pacientov.

Primárny ukazovateľ účinnosti (ASAS 20) bol 20 % zlepšenie aspoň u 3 zo 4 domén hodnotenia u ankylozujúcej spondylitídy (ASAS) (zahŕňa pacientovo globálne hodnotenie, bolesť chrbta, BASFI

a zápal) a žiadne zhoršenie v ostatných doménach. ASAS 50 a 70 odpovede používali rovnaké kritériá s 50-% alebo 70-% zlepšením.

V porovnaní s placebom sa pri liečbe LIFMIORom dosiahlo signifikantné zlepšenie ASAS 20, ASAS 50 a ASAS 70 už 2 týždne po zahájení liečby.

Odpovede pacientov s ankylozujúcou spondylitídou v placebom kontrolovanej štúdii

Percento pacientov

Odpoveď ankylozujúcej

 

Placebo

LIFMIOR

spondylitídy

 

 

 

 

N = 139

N = 138

 

 

 

 

 

 

 

ASAS 20

 

 

 

 

 

Týždne 2

46a

 

 

 

Mesiace 3

60a

 

 

 

Mesiace 6

58a

 

 

 

ASAS 50

 

 

 

 

 

Týždne 2

24a

 

 

 

Mesiace 3

45a

 

 

 

Mesiace 6

42a

 

 

 

ASAS 70

 

 

 

 

 

Týždne 2

12b

 

 

 

Mesiace 3

29b

 

 

 

Mesiace 6

28b

 

 

 

 

a:p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo

b:p = 0,002, LIFMIOR vs. Placebo

Medzi pacientmi s ankylozujúcou spondylitídou dostávajúcimi LIFMIOR bola klinická odpoveď zjavná v čase prvej návštevy (2 týždne) a pretrvávala počas 6 mesačnej terapie. Na začiatku terapie boli u pacientov so súčasnou liečbou alebo bez nej odpovede podobné.

Podobné výsledky sa získali v 2 menších štúdiách s ankylozujúcou spondylitídou.

V štvrtej štúdii bola hodnotená bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu 50 mg (dvoch 25 mg subkutánnych injekcií) podávaných jedenkrát týždenne verzus LIFMIOR 25 mg podávaný dvakrát týždenne v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 356 pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou. Profily bezpečnosti a účinnosti režimov 50 mg jedenkrát týždenne a 25 mg dvakrát týždenne boli podobné.

Dospelí pacienti s axiálnou spodyloartritídou bez rádiografického dôkazu

Účinnosť LIFMIORu sa u pacientov s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu (nr-AxSpa) hodnotila v randomizovanej, 12-týždňovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. V štúdii sa vyhodnocovalo 215 dospelých pacientov (modifikovaná populácia podľa liečebného zámeru) s aktívnou formou nr-AxSpa (vo veku 18 až 49 rokov) definovaných ako pacienti, ktorí spĺňajú kritériá axiálnej spondyloartritídy podľa klasifikácie ASAS, ale nesplnili modifikované newyorské kritériá pre AS. U pacientov sa tiež vyžadovalo, aby mali neadekvátnu odpoveď alebo aby neznášali dve alebo viac NSAIDs. V období dvojitého zaslepenia pacienti dostávali LIFMIOR v dávke 50 mg týždenne alebo placebo počas 12 týždňov. Primárnym dôkazom účinnosti (ASAS 40) bolo

40 % zlepšenie v minimálne troch zo štyroch domén ASAS a neprítomnosť zhoršenia v zostávajúcej doméne. Po období dvojitého zaslepenia nasledovalo odslepené obdobie, počas ktorého všetci pacienti dostávali LIFMIOR v dávke 50 mg týždenne počas ďalších 92 týždňov. Na vyhodnotenie zápalu na začiatku a počas týždňov 12 a 104 sa vykonali vyšetrenia sakroiliakálneho kĺbu a chrbtice pomocou MRI.

V porovnaní s placebom viedla liečba LIFMIORom k štatisticky významnému zlepšeniu v ASAS 40, ASAS 20 a ASAS 5/6. Významné zlepšenie sa tiež pozorovalo pri čiastočnej remisii ASAS

a BASDAI 50. Výsledky v 12. týždni sú uvedené v tabuľke nižšie.

Odpoveď účinnosti v placebom kontrolovanej štúdii nr-AxSpa: Percento pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele

Klinické odpovede v 12. týždni

Placebo

LIFMIOR

dvojitého zaslepenia

N = 106 až 109*

N = 103 až 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS čiastočnej remisie

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Niektorí pacienti neposkytli kompletné údaje pre každý cieľový ukazovateľ **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p < 0,001, b: < 0,01 a c: < 0,05 medzi LIFMIORom a placebom v uvedenom poradí

U pacientov, ktorí dostávali LIFMIOR, sa v 12. týždni objavilo štatisticky významné zlepšenie v skóre SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pri sakroiliakálnom kĺbe (SIJ) na základe merania MRI. Upravená priemerná zmena z východiskovej hodnoty bola 3,8 u pacientov liečených LIFMIORom (n = 95) oproti 0,8 u pacientov liečených placebom (n = 105) (p < 0,001).

V 104. týždni u všetkých pacientov, ktorí dostávali LIFMIOR, priemerná zmena z východiskovej hodnoty v skóre SPARCC, na základe merania MRI, bola pri SIJ 4,64 (n= 153) a 1,40 (n=154) pre chrbticu.

Vo väčšine hodnotení kvality života súvisiacej so zdravotným stavom a hodnotení telesných funkcií vrátane BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), skóre celkového zdravotného stavu EuroQol 5D a skóre telesnej zložky SF-36 sa pri LIFMIORe preukázalo štatisticky významne vačšie zlepšenie od východiskového stavu do 12. týždňa v porovnaní s placebom.

Klinické odpovede medzi pacientmi s nr-AxSpa, ktorí dostávali LIFMIOR, boli zreteľné v čase prvej návštevy (2 týždne) a počas 2 rokov liečby sa udržali. Počas 2 rokov liečby sa udržalo aj zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím a zlepšenie fyzických funkcií. 2-ročné údaje neodhalili žiadne nové bezpečnostné zistenia V 104. týždni 8 pacientov progredovalo do stupňa 2 bilaterálneho skóre RTG chrbtice, podľa modifikovaných Newyorských kritérií, svedčiacich pre axiálnu spondyloartropatiu.

Dospelí pacienti so psoriázou s plakmi

LIFMIOR sa odporúča na použitie u pacientov podľa definície uvedenej v časti 4.1. Pacienti,

u ktorých „odpoveď zlyhala“ sa v cieľovej populácii definuje nedostatočnou odpoveďou (PASI < 50 alebo PGA nižší stupeň ako dobrá) alebo zhoršením ochorenia počas liečby alebo ak sa liečba jednou z troch dostupných systémových terapií podáva dostatočne dlho a v adekvátnej dávke, aby sa mohla zhodnotiť odpoveď.

Účinnosť LIFMIORu oproti iným systémovým terapiám u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou (odpovedajúcou na inú systémovú terapiu) sa nehodnotila v priamych porovnávajúcich štúdiách LIFMIORu s inými systémovými terapiami nehodnotila. Namiesto toho bola bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu hodnotená v štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Primárny sledovaný parameter účinnosti vo všetkých štyroch štúdiách bol podiel pacientov v každej liečenej skupine, ktorí dosiahli PASI 75 (to znamená najmenej 75-% zlepšenie Psoriatickej plochy a Indexu závažnosti oproti východiskovému stavu) po 12 týždňoch.

Štúdia 1 bola štúdia II.fázy u pacientov s aktívnou ale klinicky stabilnou psoriázou s plakmi, ktorá postihovala > 10 % povrchu tela, ktorí mali 18 rokov. Bolo randomizovaných 112 pacientov, ktorí dostávali 25 mg LIFMIORu (n=75) alebo placebo (n=55) dvakrát do týždňa po dobu 24 týždňov.

Štúdia 2 hodnotila 652 pacientov s chronickou psoriázou s plakmi a mala tie isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 1 plus psoriatická plocha a index závažnosti (PASI) v skríningu minimálne 10.

LIFMIOR sa podával v dávkach 25 mg raz za týždeň, 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg dvakrát za týždeň v trvaní 6 mesiacov. Počas prvých 12 týždňov dvojito zaslepenej periódy liečby dostávali pacienti placebo alebo jednu z troch uvedených dávok LIFMIORu. Po 12. týždňoch liečby začali pacienti v skupine s placebom so zaslepenou liečbou LIFMIORom (25 mg dvakrát do týždňa); pacienti v aktívne liečených skupinách pokračovali do 24.týždňa v dávke, na ktorú boli pôvodne randomizovaní.

Štúdia 3 hodnotila 583 pacientov a mala také isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 2. Pacienti v tejto štúdii dostávali dávku 25 mg alebo 50 mg LIFMIORu alebo placebo, dvakrát do týždňa v trvaní

12 týždňov a potom dostali všetci pacienti LIFMIOR 25 mg dvakrát týždenne v otvorenej fáze počas ďalších 24 týždňov.

Štúdia 4 hodnotila 142 pacientov a mala podobné vstupné kritériá ako štúdie 2 a 3. Pacienti v tejto štúdii dostávali dávku 50 mg LIFMIORu alebo placebo, jedenkrát týždenne v trvaní 12 týždňov a potom dostávali všetci pacienti v otvorenej fáze 50 mg LIFMIOR jedenkrát týždenne počas ďalších 12 týždňov.

V štúdii 1 bol v skupine liečenej LIFMIORom signifikantne vyšší podiel pacientov s PASI 75 odpoveďou v týždni 12 (30 %) v porovnaní s placebo skupinou (2 %) (p < 0,0001). Po 24. týždňoch dosiahlo 56 % pacientov v skupine liečenej LIFMIORom PASI 75 v porovnaní s 5-% v skupine

s placebom. Kľúčové výsledky štúdie 2, 3 a 4 sú uvedené nižšie.

Odpovede pacientov so psoriázou splakmi v štúdiách 2, 3 A 4

 

------------------

 

---------------Štúdia 2

 

 

-----------------------Štúdia 3

-----------------------Štúdia 4

 

 

 

 

 

 

 

-----

 

 

-----

 

 

 

----------

LIFMIOR---------

 

 

--------

 

-------

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR-------

 

LIFMIOR------

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

 

25 mg

50 mg

 

2x za

2x za

 

1x za

1x za

 

Placebo

2x za týždeň

2x za týždeň

Placebo

týždeň

týždeň

Placebo

týždeň

týždeň

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n =

n =

n = 46

n = 96

n = 90

 

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň

Odpoveď

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň

24a

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čistý

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

takmer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čistý

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 v porovnaní s placebom

a.V štúdiách 2 a 4 sa nerobili žiadne štatistické porovnania s placebom v týždni 24 pretože pôvodná placebo skupina začala dostávať LIFMIOR 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg jedenkrát za týždeň od týždňa 13 do týždňa 24.

b.Globálne hodnotenie stavu dermatológom. Čistý alebo takmer čistý definovaný ako 0 alebo 1 na škále 0 až 5.

U pacientov trpiacich na psoriázu s plakmi, ktorí dostávali LIFMIOR boli signifikantné odpovede v porovnaní s placebom zrejmé v čase prvej návštevy (2 týždne) a pretrvali počas 24 týždňov liečby.

Štúdia 2 mala aj obdobie prerušenia, počas ktorého sa u pacientov, ktorí dosiahli najmenej 50 % zlepšenie PASI v týždni 24, zastavila liečba. Bez liečby sa u pacientov sledovalo znovu objavenie ložísk (PASI 150 % referenčnej hodnoty) a čas do nástupu relapsu (definovaného ako strata najmenej polovice zlepšenia dosiahnutého medzi baseline a týždňom 24). Počas obdobia prerušenia sa príznaky psoriázy postupne vracali s mediánom času do relapsu 3 mesiace. Nebola pozorovaná opätovná erupcia, ani so psoriázou súvisiace závažné nežiaduce udalosti. Našli sa určité dôkazy podporujúce prospešnosť opakovanej liečby LIFMIORom u pacientov, ktorí iniciálne odpovedajú na liečbu.

V štúdii 3 väčšina pacientov (77 %), ktorí boli pôvodne randomizovaní na 50 mg dvakrát do týždňa a ich dávka sa znížila v týždni 12 na 25 mg dvakrát do týždňa si udržala PASI 75 odpoveď až do týždňa 36. U pacientov, ktorí dostávali 25 mg dvakrát do týždňa počas celej štúdie pokračovalo zlepšovanie PASI 75 odpovede medzi týždňami 12 a 36.

V štúdii 4 mala skupina liečená LIFMIORom vyšší podiel pacientov s PASI 75 v týždni 12 (38 %) v porovnaní so skupinou liečenou placebom (2 %) (p < 0,0001). U pacientov, ktorí dostávali počas

štúdie 50 mg jedenkrát do týždňa sa účinnosť neustále zlepšovala a 71 % pacientov dosiahlo PASI 75 v týždni 24.

V dlhotrvajúcich (až do 34 mesiacov) otvorených štúdiách, v ktorých sa LIFMIOR podával bez prerušenia sa klinické odpovede zachovali a bezpečnosť bola porovnateľná s bezpečnosťou pri krátko trvajúcich štúdiách.

Analýza klinických údajov neukázala žiadne základné charakteristiky ochorenia, ktoré by mohli byť nápomocné pre lekárov pri výbere najvhodnejšieho dávkovania (intermitentného alebo kontinuálneho). Preto výber intermitentnej alebo kontinuálnej liečby má byť založený na posúdení lekára a na individuálnych potrebách pacienta.

Protilátky proti LIFMIORu

Protilátky proti etanerceptu sa našli v plazme niektorých osôb liečených etanerceptom. Tieto protilátky neboli neutralizujúce a vo všeobecnosti sú dočasné. Neprejavila sa korelácie medzi tvorbou protilátok a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami.

U osôb liečených schválenými dávkami etanerceptu v klinických štúdiách trvajúcich až po dobu 12 mesiacov bol kumulatívny výskyt anti-etanerceptových protilátok približne 6 % u pacientov s reumatoidnou artritídou, 7,5 % u osôb so psoriatickou artritídou, 2,0 % u osôb s ankylozujúcou spondylitídou, 7 % u osôb so psoriázou, 9,7 % osôb s pediatrickou psoriázou a 4,8 % u osôb

s juvenilnou idiopatickou artritídou.

Percento osôb, u ktorých sa vytvorili protilátky na etanercept v dlhodobých štúdiách (až do 3,5 roka), časom vzrastalo, podľa očakávania. Avšak kvôli ich dočasnému charakteru, bola incidencia protilátok pozorovaná v každom okamihu hodnotenia zväčša menšia ako 7 % u osôb s reumatoidnou artritídou a u osôb so psoriázou.

V dlhodobej psoriatickej štúdii, v ktorej pacienti dostávali 50 mg dvakrát týždenne po dobu

96 týždňov, dosiahla incidencia protilátok hodnotená pri každej návšteve najviac približne 9 %.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou

Bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu bola hodnotená v dvoch častiach štúdie so 69 deťmi

s polyartikulárnym priebehom juvenilnej idiopatickej artritídy v rôzne rozvinutých štádiách juvenilnej idiopatickej artritídy (polyartritída, oligoartritída, systémový začiatok). Zaradení boli pacienti vo veku od 4 do 17 rokov, so stredne až vysoko aktívnou juvenilnou idiopatickou artritídou s polyartikulárnym priebehom, refraktérnou na metotrexát alebo s intoleranciou metotrexátu; pacienti zostali na stabilnej dávke jedného nesteroidového antiflogistika a/alebo prednizónu (< 0,2 mg/kg/deň alebo maximálne 10 mg). V časti 1 dostávali všetci pacienti 0,4 mg/kg (maximálne 25 mg v jednotlivej dávke) LIFMIORu subkutánne dvakrát týždenne. V časti 2 boli pacienti s klinickou odpoveďou

randomizovaní na 90. deň na tých, ktorí zostanú na liečbe LIFMIORom alebo tých, ktorí budú užívať placebo počas 4 mesiacov a hodnotilo sa u nich opätovné vzplanutie ochorenia. Odpoveď sa merala použitím ACR Pedi 30, ktorá je určená ako 30 % zlepšenie v najmenej troch zo šiestich a 30-% zhoršenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií, ktoré zahŕňajú počet aktívnych kĺbov, obmedzenie hybnosti, celkové hodnotenie lekárom a pacientom/rodičom, funkčné hodnotenie a rýchlosť sedimentácie erytrocytov (FW). Vzplanutie ochorenia sa definovalo ako 30-% zhoršenie v troch zo šiestich JRA hlavných kritérií a zlepšenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií a minimálne dva aktívne kĺby.

V časti 1 tejto štúdie malo 51 zo 69 (74 %) pacientov dokázateľnú klinickú odpoveď, ktorí vstúpili do časti 2. V časti 2 opätovne vzplanulo ochorenie u 6 z 25 (24 %) pacientov, ktorí zostali na liečbe LIFMIORom v porovnaní s 20 z 26 (77 %) pacientov, ktorí dostávali placebo (p = 0,007). Od začiatku časti 2 bol priemerný čas vzplanutia 116 dní u pacientov užívajúcich LIFMIOR a 28 dní u pacientov dostávajúcich placebo. Z pacientov s dokázateľnou klinickou odpoveďou na 90. deň, ktorí po vstupe do časti 2 zostali na LIFMIORe, u niektorých pokračovalo zlepšovanie stavu od 3. do 7. mesiaca, zatiaľ čo u tých, ktorí dostávali placebo k zlepšeniu nedošlo.

V nezaslepenom predĺžení štúdie zameranom na bezpečnosť pokračovalo 58 pediatrických pacientov z vyššie uvedenej štúdie (vo veku od 4 rokov v čase zaradenia) v užívaní LIFMIORu do 10 rokov veku. Miery závažných nežiaducich účinkov a závažných infekcií sa pri dlhodobej expozícii nezvýšili.

Dlhodobá bezpečnosť monoterapie LIFMIORom (n=103), kombinácie LIFMIOR plus metotrexát (n=294), alebo monoterapie metotrexátom (n=197) sa stanovila pre obdobie do 3 rokov v registri 594 detí s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku od 2 do 18 rokov, z ktorých 39 bolo vo veku 2 až 3 roky. Celkovo boli infekcie hlásené častejšie u pacientov liečených etanerceptom v porovnaní so samotným metotrexátom (3,8 vs. 2 %) a infekcie súvisiace s použitím etanerceptu mali závažnejší charakter.

V ďalšej nezaslepenej štúdii s jedným ramenom bolo 60 pacientov s rozšírenou oligoartritídou

(15 pacientov vo veku 2 až 4 roky, 23 pacientov vo veku 5 až 11 rokov a 22 pacientov vo veku 12 až 17 rokov), 38 pacientov s artritídou spojenou s entezitídou (12 až 17 rokov) a 29 pacientov

s psoriatickou artritídou (12 až 17 rokov) liečených LIFMIORom v dávke 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednotlivej dávke) podávaným týždenne počas 12 týždňov. Pri každom z podtypov JIA splnila väčšina pacientov kritériá ACR Pedi 30 a preukázala klinické zlepšenie v sekundárnych cieľových ukazovateľoch, ako je počet bolestivých kĺbov a celkové hodnotenie lekárom. Profil bezpečnosti bol zhodný s profilom pozorovaným v ďalších štúdiách JIA.

Neuskutočnili sa štúdie u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou na zhodnotenie účinkov pokračujúcej liečby LIFMIORom u pacientov, ktorí neodpovedajú do 3 mesiacov od začiatku liečby LIFMIORom. Navyše sa neuskutočnili štúdie na zhodnotenie účinkov prerušenia alebo zníženia odporúčanej dávky LIFMIORu po jeho dlhodobom používaní u pacientov s JIA.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi

Účinnosť LIFMIORu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 211 pediatrických pacientov vo veku od 4 do 17 rokov so stredne závažnou až závažnou psoriázou s plakmi (definované podľa sPGA skóre ≥ 3, vrátane ≥ 10 % z BSA a PASI 12). Zaradení pacienti boli v minulosti liečení fototerapiou alebo systémovou liečbou alebo neboli dostatočne kontrolovaní lokálnou liečbou.

Pacienti dostávali LIFMIOR 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) alebo placebo jedenkrát týždenne po dobu 12 týždňov. V 12. týždni malo pozitívnu odpoveď (napr. PASI 75) viac pacientov randomizovaných na LIFMIOR ako pacientov randomizovaných na placebo.

Výsledky štúdie pediatrickej psoriázy s plakmi v 12. Týždni

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg jedenkrát

 

 

týždenne

Placebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA “čistý” alebo “takmer čistý”, n (%)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Skratka: sPGA- statické globálne hodnotenie lekárom (static Physician Global Assessment) a. p < 0,0001 porovnané s placebom

Po 12 týždňovej dvojito zaslepenej fáze liečby dostávali všetci pacienti LIFMIOR 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov. Odpovede pozorované počas otvorenej fázy štúdie boli podobné ako tie pozorované v dvojito zaslepenej fáze.

Počas randomizovaného vysadenia lieku sa u signifikantne väčšieho počtu pacientov re- randomizovaných na placebo objavil relaps ochorenia (strata odpovede PASI 75) v porovnaní

s pacientmi re-randomizovanými na LIFMIOR. Pri pokračujúcej liečbe boli odpovede udržané až do 48 týždňov.

Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu v dávke 0,8 mg/kg (do 50 mg) jedenkrát týždenne sa hodnotila v otvorenej predĺženej časti štúdie u 181 pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi, a to po 48 týždňoch spomínaných vyššie, až do 2 rokov. Dlhodobé skúsenosti s LIFMIORom boli vo všeobecnosti porovnateľné s pôvodnou 48 týždňov trvajúcou štúdiou a nepreukázali žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Sérové hladiny etanerceptu boli stanovené ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) metódou, ktorá umožňuje detekovať ELISA-reaktívne degradačné produkty rovnako ako aj materskú látku.

Absorpcia

Etanercept sa pomaly absorbuje z miesta podania subkutánnej injekcie, maximálnu koncentráciu dosahuje približne 48 hodín po podaní jednotlivej dávky. Absolútna biologická dostupnosť je 76 %. Pri podávaní dvakrát týždenne sa očakáva, že ustálené koncentrácie budú približne dvakrát vyššie, ako tie namerané po jednotlivých dávkach. Po subkutánnom podaní jednej 25 mg dávky LIFMIORu bola priemerná maximálna koncentrácia v plazme zdravých dobrovoľníkov 1,65 ± 0,66 µg/ml a plocha pod krivkou (AUC) bola 235 ± 96,6 µg•h/ml.

Priemerné plazmatické koncentrácie u stabilizovaných liečených RA pacientov boli Cmax 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs 1,4mg/l a parciálne AUC 297 mgh/l vs 316mgh/l pre LIFMIOR 50 mg jedenkrát týždenne (n=21) vs LIFMIOR 25 mg dvakrát týždenne (n=16). V otvorenej jednodávkovej skríženej štúdii s dvomi druhmi liečby u zdravých dobrovoľníkov sa zistilo, že etanercept podávaný ako jedna 50mg/ml injekcia je bioekvivalentný dvom súčasne podaným 25 mg/ml injekciám.

V populačnej farmakokinetickej analýze u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou boli AUCs rovnovážneho stavu etanerceptu 466 µg•h/ml a 474 µg•h/ml pre LIFMIOR 50 mg jedenkrát týždenne (N=154), respektíve 25 mg dvakrát týždenne (N=148).

Distribúcia

Na vyjadrenie závislosti koncentrácie od času je pre etanercept potrebná biexponenciálna krivka. Stredný distribučný objem etanerceptu je 7,6 l, zatiaľ čo distribučný objem v ustálenom stave je 10,4 l.

Eliminácia

Etanercept sa z tela vylučuje pomaly. Polčas je dlhý, asi 70 hodín. Klírens je približne 0,066 l/h

u pacientov s reumatoidnou artritídou, čo je o niečo nižšia hodnota než 0,11 l/h, ktorá sa pozorovala u zdravých dobrovoľníkov. Farmakokinetika LIFMIORu u pacientov s reumatoidnou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou s plakmi je podobná.

Nie je nijaký zjavný rozdiel vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami.

Linearita

Dávková distribúcia nebola formálne vyhodnotená, ale v rámci dávkového rozmedzia sa nezistila saturácia klírensu.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Aj keď po podaní rádioaktívne značeného etanerceptu pacientom a dobrovoľníkom dochádza

k vylučovaniu rádioaktivity močom, neboli zaznamenané zvýšené kocentrácie etanerceptu u pacientov s akútnym renálnym zlyhaním. Poškodenie obličiek nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s akútnym hepatálnym zlyhaním sa nepozorovali zvýšené koncentrácie etanerceptu. Prítomnosť hepatálneho poškodenia nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Starší ľudia

Vplyv pokročilého veku sa sledoval v populačnej farmakokinetickej analýze plazmatických hladín etanerceptu. Odhady klírensu a distribučného objemu u pacientov medzi 65 a 87 rokmi boli podobné ako u pacientov mladších ako 65 rokov.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou

V štúdii použitia LIFMIORu pri polyartikulárnom priebehu juvenilnej idiopatickej artritídy sa 69 pacientom (vo veku 4 až 17 rokov) podával LIFMIOR v dávke 0,4 mg/kg dvakrát týždenne počas troch mesiacov. Profily plazmatických koncentrácií boli podobné ako u dospelých pacientov

s reumatoidnou artritídou. Najmladšie deti (vo veku 4 rokov) mali redukovaný klírens (zvýšený klírens po prepočítaní na hmotnosť) v porovnaní so staršími deťmi (vo veku 12 rokov) a dospelými. Simulácia dávkovania poukazuje na to, že kým staršie deti (vo veku 10 až 17 rokov) budú mať plazmatické hladiny podobné dospelým, u mladších detí budú hladiny značne nižšie.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi

Pacientom s pediatrickou psoriázou s plakmi (vo veku 4 až 17 rokov) sa podávali dávky 0,8 mg/kg (maximálne v dávke do 50 mg na týždeň) etanerceptu jedenkrát týždenne po dobu až 48 týždňov. Priemerná minimálna rovnovážna koncentrácia v sére bola v rozmedzí od 1,6 až 2,1 mcg/ml v týždni 12, 24 a 48. Tieto priemerné koncentrácie u pacientov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli podobné ako koncentrácie pozorované u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (liečených

dávkou 0,4 mg/kg etanerceptu dvakrát týždenne, maximálne v dávke do 50 mg na týždeň). Tieto priemerné koncentrácie boli podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých pacientov so psoriázou s plakmi liečených dávkou 25 mg etanerceptu dvakrát týždenne.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách s LIFMIORom sa nepreukázala žiadna dávku limitujúca alebo orgánovo špecifická toxicita. Na základe série in vitro a in vivo štúdií nie je LIFMIOR považovaný za genotoxický. Štúdie karcinogenity a štandardné hodnotenia fertility a postnatálnej toxicity LIFMIORu neboli uskutočnené kvôli tvorbe neutralizujúcich protilátok u hlodavcov.

LIFMIOR nespôsobil úmrtnosť alebo nápadné známky toxicity u myší a potkanov po podaní jednotlivej dávky 2000 mg/kg subkutánne alebo po jednorazovej intravenóznej dávke 1000 mg/kg. LIFMIOR nevyvolal dávku-limitujúcu alebo orgánovo špecifickú toxicitu u opíc rodu Cynomolgus ani vtedy, ak sa im dvakrát týždenne počas 4 alebo 26 po sebe nasledujúcich týždňoch aplikovala dávka (15 mg/kg), ktorá mala za následok 27-násobne vyššiu plazmatickú koncentráciu liečiva na základe AUC než bola dosiahnutá u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky 25 mg.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Prášok manitol (E421) sacharóza trometamol

Rozpúšťadlo voda na injekcie

6.2Inkompatibility

Keďže chýbajú štúdie inkompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3Čas použiteľnosti

4 roky.

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa po rekonštitúcii preukázala po dobu 6 hodín pri teplote do 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má rozpustený liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za podmienky a čas uchovávania predchádzajúce použitiu zodpovedá používateľ a normálne by nemali presiahnuť 6 hodín pri teplote do 25 °C, pokiaľ sa zriedenie vykonalo za kontrolovaných

a validovaných aseptických podmienok.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

LIFMIOR sa môže uchovávať pri teplote maximálne do 25 °C jedenkrát počas obdobia do 4 týždňov; po tomto období sa nemá opätovne uchovávať v chladničke. LIFMIOR sa má zlikvidovať, ak sa nepoužije do štyroch týždňov po vybratí z chladničky.

Podmienky uchovávania rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

Injekčná liekovka z číreho skla (4 ml, sklo I. typu) s gumovou zátkou, hliníkovým uzáverom a plastovým krytom flip-off. LIFMIOR sa dodáva s naplnenou injekčnou striekačkou, ktorá obsahuje vodu na injekciu. Injekčné striekačky sú zo skla typu I. Vonkajší obal obsahuje 4, 8 alebo

24 injekčných liekoviek LIFMIORu, 4, 8 alebo 24 naplnených injekčných striekačiek s rozpúšťadlom, 4, 8, alebo 24 ihiel, 4, 8 alebo 24 adaptérov injekčnej liekovky a 8, 16 alebo 48 alkoholových tampónov. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

LIFMIOR sa pred použitím rekonštituuje pomocou 1 ml vody na injekciu a podáva sa podkožnou injekciou. LIFMIOR neobsahuje žiadne antibakteriálne konzervačné látky, a preto sa má roztok pripravený s vodou na injekciu podať čo najskôr, maximálne do 6 hodín po rekonštitúcii. Roztok musí byť číry a bezfarebný až bledožltý, bez hrudiek, vločiek alebo častíc. V injekčnej liekovke môže ostať trochu bielej peny - čo je normálne. Ak sa v injekčnej liekovke do 10 minút nerozpustí všetok prášok, LIFMIOR sa nemá použiť. V tomto prípade, začnite znova s novou liekovkou.

Podrobné pokyny na prípravu a podanie rekonštituovanej injekčnej liekovky LIFMIORu sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na prípravu a podanie injekcie LIFMIORu“.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/16/1165/002

EU/1/16/1165/003

EU/1/16/1165/004

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: {DD. mesiac RRRR}

Dátum posledného predĺženia registrácie: {DD. mesiac RRRR}

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

LIFMIOR 25 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

LIFMIOR 50 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

25 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 25 mg etanerceptu.

50 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 50 mg etanerceptu.

Etanercept je ľudský proteín zložený z receptoru p75 tumor nekrotizujúceho faktoru a Fc fragmentu, vyrábaný technológiou rekombinantnej DNA v cicavčom translačnom systéme ovárií čínskeho škrečka (CHO). Etanercept je dimér chimérického proteínu pripraveného fúziou

extracelulárnej ligandu viažúcej časti receptora-2 pre ľudský tumor nekrotizujúci faktor (TNFR2/p75) a Fc fragmentu ľudského IgG1 (TNRF2/p75). Tento Fc fragment obsahuje väzbovú CH2 a CH3 oblasť, ale nie CH1 oblasť IgG1. Etanercept sa skladá z 934 aminokyselín a má relatívnu molekulovú hmotnosť približne 150 kilodaltonov. Špecifická aktivita etanerceptu je 1,7 x 106 jednotiek/mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Roztok je číry a bezfarebný alebo bledožltý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Reumatoidná artritída

LIFMIOR v kombinácii s metotrexátom je indikovaný na liečbu stredne ťažkej až závažnej aktívnej reumatoidnej artritídy u dospelých pri nedostatočnej odpovedi na ochorenie-modifikujúce antireumatiká,vrátane metotrexátu (ak nie je kontraindikovaný).

LIFMIOR je možné podávať ako monoterapiu v prípade intolerancie na metotrexát alebo ak je kontinuálna liečba metotrexátom nevhodná.

LIFMIOR je indikovaný aj na liečbu závažnej, aktívnej a progresívnej reumatoidnej artritídy u dospelých, ktorí predtým neboli liečení metotrexátom.

LIFMIOR, samotný alebo v kombinácii s metotrexátom, preukázal spomalenie progresie poškodenia kĺbov podľa RTG kritérií a zlepšenie mechanickej funkcie.

Juvenilná idiopatická artritída

Liečba polyartritídy (s pozitívnym alebo negatívnym reumatoidným faktorom ) a rozšírenej oligoartritídy u detí a dospievajúcich od 2 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát alebo dokázanú intoleranciu metotrexátu.

Liečba psoriatickej artritídy u dospievajúcich od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát alebo dokázanú intoleranciu metotrexátu.

Liečba artritídy spojenej s entezitídou u dospievajúcich od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu alebo dokázanú intoleranciu konvenčnej liečby.

LIFMIOR sa nesledoval u detí mladších ako 2 roky.

Psoriatická artritída

Liečba aktívnej a progresívnej psoriatickej artritídy u dospelých, ak bola odpoveď na predošlú ochorenie modifikujúcu antireumatickú liečbu nedostatočná. LIFMIOR preukázal zlepšenie mechanickej funkcie u pacientov so psoriatickou artritídou a spomalenie progresie poškodenia periférnych kĺbov merané pomocou RTG u pacientov s polyartikulárnymi symetrickými formami ochorenia.

Axiálna spondyloartritída

Ankylozujúca spondylitída (AS)

Liečba dospelých s ťažkou aktívnou ankylozujúcou spondylitídou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu.

Axiálna spondyloartritída bez rádiografického dôkazu

Liečba dospelých so závažnou axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu s objektívnymi prejavmi zápalu, preukázanými zvýšenou hodnotou C-reaktívneho proteínu (CRP) a/alebo dôkazom podľa magnetickej rezonancie (MRI), ktorí mali neadekvátnu odpoveď na nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs).

Psoriáza s plakmi

Liečba dospelých so stredne ťažkou až závažnou psoriázou s plakmi u pacientov, ktorí nedostatočne odpovedajú, netolerujú alebo u ktorých je kontraindikovaná iná systémová liečba vrátane cyklosporínu, metotrexátu alebo psoralénu a UV-A svetlom (PUVA) (pozri časť 5.1).

Pediatrická psoriáza s plakmi

Liečba chronickej závažnej psoriázy s plakmi u detí a dospievajúcich od 6 rokov, ktorí nedostatočne odpovedajú alebo sú intolerantní na inú systémovú liečbu alebo fototerapiu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu LIFMIORom má začať a ďalej sledovať odborný lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe reumatoidnej artritídy, juvenilnej idiopatickej artritídy, psoriatickej artritídy, ankylozujúcej spondylitídy, axiálnej spondyloartritídy bez rádiografického dôkazu, psoriázy s plakmi alebo pediatrickej psoriázy s plakmi. Pacienti liečení LIFMIORom majú dostať Bezpečnostnú kartu pacienta.

LIFMIOR je dostupný v sile 10, 25 a 50 mg.

Dávkovanie

Reumatoidná artritída

Odporúčaná dávka je 25 mg LIFMIORu podávaná dvakrát týždenne. Alternatívne 50 mg podávaných jedenkrát týždenne sa ukázalo ako bezpečné a účinné (pozri časť 5.1).

Psoriatická artritída, ankylozujúca spondylitída a axiálna spondyloartritída bez rádiografického dôkazu

Odporúčaná dávka je 25 mg LIFMIORu podávaná dvakrát týždenne alebo 50 mg podávaných jedenkrát týždenne.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa obvykle dosiahne v priebehu 12 týždňov pri všetkých vyššie uvedených indikáciách.

Pokračovanie liečby sa má znovu starostlivo zvážiť u pacientov, ktorí počas tohto obdobia na liečbu nereagujú.

Psoriáza s plakmi

Odporúčaná dávka je 25 mg LIFMIORu podávaná dvakrát týždenne alebo 50 mg podávaných jedenkrát týždenne. Alternatívne sa môže podávať 50 mg dvakrát týždenne až po dobu 12 týždňov a následne, v prípade potreby, 25 mg dvakrát týždenne alebo 50 mg jedenkrát týždenne. Liečba

LIFMIORom má pokračovať až do dosiahnutia remisie, čo môže trvať až 24 týždňov. Pre niektorých dospelých pacientov môže byť vhodná ďalšia pokračujúca liečba trvajúca dlhšie ako 24 týždňov (pozri časť 5.1). Liečba sa má ukončiť u tých pacientov, ktorí nevykazujú žiadnu odpoveď ani po

12 týždňoch. Ak je indikovaná opätovná liečba LIFMIORom, má sa postupovať podľa rovnakých odporúčaní pre trvanie liečby. Dávka má byť 25 mg dvakrát týždenne alebo 50 mg jedenkrát týždenne.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene a obličiek

Nie je potrebná úprava dávky.

Starší ľudia

Nie je potrebná úprava dávky. Spôsob podávania a dávkovanie je rovnaké ako u dospelých vo veku 18-64 rokov.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov je dávkovanie LIFMIORu založené na telesnej hmotnosti. Pacienti

s hmotnosťou nižšou ako 62,5 kg majú dostať presne vypočítanú dávku v mg/kg použijúc balenia

s práškom a rozpúšťadlom na injekčný roztok alebo balenia s práškom na injekčný roztok (pozri tiež nižšie dávkovanie pre osobitné skupiny pacientov). Pacienti s hmotnosťou 62,5 kg alebo vyššou môžu dostať fixnú dávku formou naplnenej injekčnej striekačky alebo naplneného pera.

Juvenilná idiopatická artritída

Odporúčaná dávka je 0,4 mg/kg (maximálne do 25 mg v jednej dávke) podávaná dvakrát týždenne vo forme subkutánnej injekcie s intervalom 3-4 dni medzi jednotlivými dávkami alebo 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) podávaná jedenkrát týždenne. Prerušenie liečby sa má zvážiť u pacientov, u ktorých nedôjde k žiadnej odpovedi po 4 mesiacoch liečby.

10 mg injekčná liekovka môže byť vhodnejšia na podávanie deťom s JIA s telesnou hmotnosťou do 25 kg.

Nevykonali sa žiadne klinické skúšania formálne zamerané na deti vo veku 2 až 3 roky. Ale limitované údaje z pacientskych registrov naznačujú, že v dávke 0,8 mg/kg jedenkrát týždenne podanej subkutánne je bezpečnostný profil u detí vo veku 2 až 3 roky podobný ako sa pozoroval u dospelých a detí vo veku 4 a viac rokov (pozri časť 5.1).

Vo všeobecnosti LIFMIOR nie je vhodný na použitie u detí do 2 rokov v indikácii juvenilnej idiopatickej artritídy.

Pediatrická psoriáza s plakmi (vek 6 a viac rokov)

Odporúčaná dávka je 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) jedenkrát týždenne až do 24 týždňov. Liečba sa má prerušiť u pacientov, u ktorých sa po 12 týždňoch nedostavila odpoveď.

Ak je indikovaná opätovná liečba LIFMIORom, má sa postupovať podľa vyššie uvedených odporúčaní pre dĺžku trvania liečby. Dávka má byť 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) jedenkrát týždenne.

Vo všeobecnosti LIFMIOR nie je vhodný na použitie u detí do 6 rokov v indikácii psoriázy s plakmi.

Spôsob podávania

LIFMIOR sa podáva subkutánnou injekciou (pozri časť 6.6).

Podrobné pokyny na podanie sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na prípravu a podanie injekcie LIFMIORu“.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Sepsa alebo riziko sepsy.

Liečba LIFMIORom sa nemá začať u pacientov s aktívnou infekciou vrátane chronickej alebo lokalizovanej infekcie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

S cieľom zlepšiť sledovateľnosť biologických liekov musia byť názov lieku a číslo šarže podaného lieku zreteľne zaznamenané (alebo uvedené) v zdravotnej karte pacienta.

Infekcie

Pacienti sa majú vyšetriť na prítomnosť infekcie pred začatím, počas a po ukončení liečby LIFMIORom, pričom treba brať do úvahy, že stredný eliminačný polčas etanerceptu je približne 70 hodín (rozsah 7 až 300 hodín).

V súvislosti s používaním LIFMIORu boli hlásené závažné infekcie, sepsa, tuberkulóza a oportúnne infekcie, vrátane invazívnych mykotických infekcií, listrerióza a legionelóza (pozri časť 4.8). Tieto infekcie boli spôsobené baktériami, mykobaktériami, hubami, vírusmi a parazitmi (vrátane protizoí). V niektorých prípadoch neboli tieto infekcie rozpoznané, obzvlášť pri mykotických a iných oportúnnych infekciách, následkom čoho došlo k oneskoreniu vhodnej liečby a niekedy k úmrtiu. Pri hodnotení výskytu infekcie u pacientov sa má vziať do úvahy riziko závažných oportúnnych infekcií u pacienta (napr. expozícia endemickým mykózam).

Pacienti, u ktorých sa počas liečby LIFMIORom objaví nová infekcia, sa majú prísne monitorovať. Podávanie LIFMIORu sa má prerušiť, ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia. Bezpečnosť

a účinnosť LIFMIORu sa nehodnotila u pacientov s chronickými infekciami. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní liečby LIFMIORom u pacientov s anamnézou rekurentných alebo chronických infekcií alebo u pacientov so základným ochorením predisponujúcim ku vzniku infekcie, ako napr. pokročilý alebo zle kontrolovaný diabetes.

Tuberkulóza

U pacientov liečených LIFMIORom boli hlásené prípady aktívnej tuberkulózy vrátane miliárnej tuberkulózy a tuberkulózy s extrapulmonálnou lokalizáciou.

Pred začatím liečby LIFMIORom sa musia všetci pacienti vyšetriť na aktívnu a inaktívnu (latentnú) tuberkulózu. Toto vyšetrenie má zahŕňať podrobnú anamnézu s osobnou anamnézou tuberkulózy alebo možným predošlým kontaktom s tuberkulózou a s predošlou a/alebo súčasnou imunosupresívnou liečbou. U všetkých pacientov sa majú vykonať vhodné skríningové testy, napr. tuberkulínový kožný test a RTG hrudníka (môže sa postupovať podľa národných odporúčaní). Odporúča sa zaznamenať vykonanie týchto testov do Bezpečnostnej karty pacienta. Predpisujúci lekári

majú myslieť na riziko falošne negatívnych tuberkulínových kožných testov zvlášť u pacientov, ktorí sú závažne chorí alebo imunokompromitovaní.

Liečba LIFMIORom sa nesmie začať, ak je diagnostikovaná aktívna tuberkulóza. Ak je diagnostikovaná inaktívna (latentná) tuberkulóza, liečba latentnej tuberkulózy pomocou antituberkulóznej liečby sa musí začať pred začatím liečby LIFMIORom a v súlade s národnými odporúčaniami. V tejto situácii je potrebné veľmi starostlivo zvážiť pomer prospechu/rizika liečby LIFMIORom.

Všetci pacienti majú byť poučení o nutnosti vyhľadať lekársku pomoc, ak sa počas liečby LIFMIORom objavia príznaky/symptómy naznačujúce tuberkulózu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/strata hmotnosti, mierne zvýšená teplota).

Reaktivácia hepatitídy B

U pacientov, ktorí boli predtým infikovaní vírusom hepatitídy B (HBV) a súčasne dostávali TNF- antagonisty vrátane LIFMIORu, bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Hlásenia zahŕňali reaktiváciu hepatitídy B u pacientov, ktorí boli anti-HBc pozitívni, ale anti-HBsAg negatívni. Pred začatím liečby LIFMIORom majú byť pacienti testovaní na infekciu HBV. Pacientom s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom s odbornosťou na liečbu hepatitídy B. Pri podávaní LIFMIORu pacientom predtým infikovaným HBV je potrebná opatrnosť. Títo pacienti sa majú monitorovať na príznaky a symptómy aktívnej HBV infekcie počas liečby a niekoľko týždňov po ukončení liečby. Nie sú dostupné dostatočné informácie o liečbe pacientov infikovaných HBV, ktorí dostávajú antivírusovú liečbu v kombinácii s TNF-antagonistom. U pacientov, u ktorých sa vyvinie infekcia HBV, sa má podávanie LIFMIORu prerušiť a má sa začať s účinnou antivírusovou terapiou s príslušnou podpornou liečbou.

Zhoršenie hepatitídy C

U pacientov užívajúcich LIFMIOR boli hlásené prípady zhoršenia hepatitídy C. LIFMIOR sa má u pacientov s prekonanou hepatitídou C používať s opatrnosťou.

Súčasná liečba s anakinrou

Súčasné podávanie LIFMIORu s anakinrou bolo spojené so zvýšeným rizikom závažných infekcií

a neutropénie v porovnaní s podávaním samotného LIFMIORu. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech. Preto sa kombinované použitie LIFMIORu s anakinrou neodporúča (pozri časť 4.5 a 4.8).

Súčasná liečba s abataceptom

V klinických štúdiách viedlo súčasné podávanie abataceptu a LIFMIORu k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto použitie sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Alergické reakcie

Alergické reakcie súvisiace s podávaním LIFMIORu boli hlásené často. Alergické reakcie zahŕňali angioedém a urtikáriu, vyskytli sa závažné reakcie. Ak sa objaví akákoľvek závažná alergická alebo anafylaktická reakcia, liečba LIFMIORom sa má okamžite ukončiť a má sa začať primeraná liečba.

Imunosupresia

Pri TNF-antagonistoch vrátane LIFMIORu existuje možnosť ovplyvnenia obranných mechanizmov hostiteľa voči infekciám a malignitám, keďže TNF je mediátorom zápalu a moduluje bunkovú imunitnú odpoveď. V štúdii so 49 dospelými pacientmi s reumatoidnou artritídou liečenou LIFMIORom sa nepreukázalo potlačenie oneskoreného typu precitlivenosti pokles hladín imunoglobulínov alebo zmenu v počte populácií efektorových buniek.

U dvoch pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou sa rozvinula varicella a príznaky a symptómy aseptickej menigitídy, ktoré odzneli bez následkov. Pacienti so signifikantnou expozíciou vírusu varicella majú dočasne prerušiť liečbu LIFMIORom a má sa u nich zvážiť profylaktická liečba imunoglobulínom Varicella-Zoster.

Bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu sa nehodnotila u pacientov s imunosupresiou.

Malignity a lymfoproliferatívne ochorenia

Solídne a hematopoetické malignity (okrem nádorov kože)

V období po uvedení lieku na trh boli hlásené rôzne typy malígnych ochorení (vrátane karcinómu prsníka a karcinómu pľúc a lymfómu) (pozri časť 4.8).

V kontrolovaných častiach klinických štúdií zameraných na TNF-antagonisty sa pozorovalo viac prípadov lymfómu u pacientov užívajúcich TNF-antagonistu v porovnaní s kontrolnými pacientami. Avšak výskyt lymfómu bol zriedkavý a obdobie sledovania po liečbe u pacientov užívajúcich placebo bolo kratšie ako u pacientov liečených TNF-antagonistom. V sledovaní po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady leukémie u pacientov liečených TNF-antagonistami. Prítomnosť reumatoidnej artritídy zvyšuje u pacientov bazálne riziko pre vznik lymfómu a leukémie v súvislosti

s dlhotrvajúcim, vysoko aktívnym zápalovým ochorením, čo komplikuje odhad rizika.

Na základe súčasných vedomostí nemôžeme u pacientov liečených TNF-antagonistami vylúčiť možné riziko rozvoja lymfómu, leukémie alebo iných hematopoetických alebo solídnych malignít. Opatrnosť sa vyžaduje najmä pri zvažovaní liečby TNF-antagonistami u pacientov s anamnézou malignity alebo ak sa zvažuje pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa malignita rozvinula.

V období po uvedení lieku na trh u detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do 22 rokov) liečených TNF-antagonistami vrátane LIFMIORu (začiatok liečby 18 rokov) boli hlásené malignity, niektoré fatálne. Približne polovica prípadov boli lymfómy. Ďalšie prípady zastúpené rôznymi rozdielnymi malignitami zahŕňali malignity typicky súvisiace s imunosupresiou. Riziko vývoja malignít u detí

a dospievajúcich liečených TNF-antagonistami nie je možné vylúčiť.

Kožné nádory

U pacientov liečených TNF-antagonistami vrátane LIFMIORu boli hlásené prípady melanómu

a nemelanómovej rakoviny kože (non-melanoma skin cancer, NMSC). Po uvedení lieku na trh sa

u pacientov liečených LIFMIORom veľmi zriedkavo pozorovali prípady karcinómu z Merkelových buniek. Pravidelné vyšetrenie kože sa odporúča u všetkých pacientov s rizikovými faktormi pre vznik kožných nádorov.

Po zlúčení výsledkov z kontrolovaných klinických štúdií sa viac prípadov NMSC pozorovalo

u pacientov dostávajúcich LIFMIOR v porovnaní s kontrolnými pacientmi, najmä u pacientov so psoriázou.

Očkovanie

Živé očkovacie látky sa nemajú podávať súčasne s LIFMIORom. Nie sú k dispozícii údaje

o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených LIFMIORom. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, randomizovanej štúdií s dospelými pacientmi so psoriatickou artritídou dostávalo 184 pacientov tiež multivalentnú pneumokokovú polysacharidovú vakcínu v 4. týždni.V tejto štúdií väčšina pacientov so psoriatickou artritídou dostávajúcich LIFMIOR bola schopná zvýšenej, efektívnej B-bunkovej imunitnej odpovede na pneumokokovú polysacharidovú vakcínu ale titre v agregáte boli o niečo nižšie a u niekoľkých pacientov sa titre zvýšili dvakrát

v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali LIFMIOR. Klinický význam nie je známy.

Tvorba autoprotilátok

Liečba LIFMIORom môže mať za následok tvorbu autoimúnnych protilátok (pozri časť 4.8).

Hematologické reakcie

U pacientov liečených LIFMIORom boli hlásené zriedkavé prípady pancytopénie a veľmi zriedkavé prípady aplastickej anémie, niektoré s fatálnym koncom. U pacientov liečených LIFMIORom

s anamnézou krvných dyskrázií je potrebná opatrnosť. Všetkých pacientov a rodičov/opatrovateľov treba poučiť, že ak sa počas liečby LIFMIORom u pacienta objavia znaky a symptómy naznačujúce

krvné dyskrázie alebo infekcie (napr. pretrvávajúca horúčka, bolesť hrdla, krvné podliatiny, krvácanie, bledosť) majú sa ihneď poradiť s lekárom. Títo pacienti sa majú ihneď vyšetriť vrátane kompletného krvného obrazu a ak sa potvrdí krvná dyskrázia, LIFMIOR sa má vysadiť.

Neurologické poruchy

U pacientov liečených LIFMIORom boli zriedkavo hlásené demyelinizačné ochorenia (pozri 4.8.). Okrem toho sa veľmi zriedkavo vyskytli prípady periférnych demyelinizačných polyneuropatií (vrátane Guillainov-Barrého syndrómu, chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie, demyelinizačnej polyneuropatie a multifokálnej motorickej neuropatie. Hoci sa nevykonali žiadne klinické štúdie hodnotiace terapiu LIFMIORom u pacientov so sclerosis multiplex, klinické štúdie s inými TNF antagonistami u pacientov so sclerosis multiplex ukázali zvýšenie aktivity ochorenia.

Odporúča sa starostlivé zváženie pomeru rizika a prospechu vrátane neurologického zhodnotenia pri predpisovaní LIFMIORu pacientom s existujúcim alebo začínajúcim demyelinizačným ochorením alebo u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku demyelinizačného ochorenia.

Kombinovaná terapia

V kontrolovanej klinickej štúdii s 2 ročným trvaním v populácii pacientov s reumatoidnou artritídou, kombinácia LIFMIORu a metotrexátu nespôsobila žiadne neočakávané zistenia v rámci bezpečnosti a bezpečnostný profil LIFMIORu podávaného v kombinácii s metotrexátom bol podobný ako profily LIFMIORu a metotrexátu sledované v samostatných štúdiách. V súčasnosti prebiehajú dlhodobé štúdie na stanovenie bezpečnosti tejto kombinácie. Bezpečnosť LIFMIORu v kombinácii s inými ochorenie modifikujúcimi antireumatikami (DMARD) z dlhodobého hľadiska nebola stanovená.

Používanie LIFMIORu v kombinácii s inou systémovou liečbou alebo fototerapiou v liečbe psoriázy sa zatiaľ neskúmalo.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Na základe farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2) nie je potrebná úprava dávky u pacientov

s poškodením funkcie obličiek alebo pečene; klinické skúsenosti u takýchto pacientov sú obmedzené.

Kongestívne zlyhanie srdca

U pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca (KZS) musia lekári pri používaní LIFMIORu postupovať opatrne. Po uvedení lieku na trh existujú údaje o zhoršovaní KZS u pacientov užívajúcich LIFMIOR, a to s identifikovateľnými vyvolávajúcimi faktormi i bez nich. Boli hlásené aj zriedkavé (< 0,1 %) nové prípady KZS, vrátane KZS u pacientov bez známeho predtým existujúceho kardiovaskulárneho ochorenia. Niektorí z týchto pacientov mali menej ako 50 rokov. Dve veľké klinické štúdie hodnotiace používanie LIFMIORu v liečbe KZS boli pre neúčinnosť predčasne ukončené. Údaje z jednej z týchto štúdií, hoci nepresvedčivé, naznačujú u pacientov liečených LIFMIORom možnú tendenciu k zhoršovaniu KZS.

Alkoholová hepatitída

Vo fáze II randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii u 48 hospitalizovaných pacientov liečených LIFMIORom alebo placebom na stredne ťažkú až ťažkú alkoholovú hepatitídu LIFMIOR nebol účinný a miera úmrtnosti u pacientov liečených LIFMIORom bola po 6 mesiacoch signifikantne vyššia. Preto sa LIFMIOR nemá používať na liečbu alkoholovej hepatitídy. Lekári majú byť opatrní pri používaní LIFMIORu u pacientov, ktorí majú stredne ťažkú až ťažkú alkoholová hepatitídu.

Wegenerova granulomatóza

V placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej bolo 89 dospelých pacientov liečených pridaním LIFMIORu ku štandardnej terapii (vrátane cyklofosfamidu alebo metotrexátu a glukokortikoidov) s mediánom trvania 25 mesiacov sa LIFMIOR ukázal ako neúčinný v liečbe Wegenerovej granulomatózy. Incidencia nekožných malignít rôznych typov bola signifikantne vyššia u pacientov liečených LIFMIORom ako v kontrolnej skupine. LIFMIOR sa neodporúča na liečbu Wegenerovej granulomatózy.

Hypoglykémia u pacientov liečených na diabetes

Po začatí liečby LIFMIORom u pacientov užívajúcich lieky na diabetes boli hlásené prípady hypoglykémie vyžadujúce redukciu antidiabetických liekov u niektorých týchto pacientov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

V štúdiách reumatoidnej artritídy, psoriatickej artritídy a ankylozujúcej spondylitídy vo fáze 3 sa u pacientov vo veku 65 rokov a starších užívajúcich LIFMIOR nepozorovali celkové rozdiely

v nežiaducich účinkoch, závažných nežiaducich účinkoch a závažných infekciách v porovnaní s mladšími pacientmi. Avšak pri liečbe starších pacientov sa má postupovať opatrne a zvláštna pozornosť sa má venovať výskytu infekcií.

Pediatrická populácia

Očkovanie

Ak je to možné, odporúča sa, aby boli deti a dospievajúci ešte pred začatím liečby LIFMIORom imunizovaní v súlade s aktuálnymi smernicami o imunizácii (pozri Očkovanie vyššie).

Zápalové črevné ochorenie (inflammatory bowel disease, IBD) a uveitída u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (JIA)

U pacientov s JIA liečených LIFMIORom boli hlásené prípady IBD a uveitídy (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasná liečba s anakinrou

U dospelých pacientov liečených LIFMIORom a anakinrou sa pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií pri porovnaní s pacientmi liečenými samotným LIFMIORom alebo anakinrou (historické údaje).

Navyše sa v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u dospelých pacientov s bazálnou liečbou metotrexátom pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií (7 %) a neutropénie u pacientov liečených LIFMIORom a anakinrou než u pacientov liečených LIFMIORom (pozri časti 4.4 a 4.8). Kombinácia LIFMIORu a anakinry nepreukázala lepší klinický prospech, a preto sa neodporúča.

Súčasná liečba s abataceptom

V klinických štúdiách súčasné podávanie abataceptu a LIFMIORu viedlo k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto použitie sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Súčasná liečba so sulfasalazínom

V klinickej štúdii s dospelými pacientmi, ktorí dostávali určené dávky sulfasalazínu, ku ktorému sa pridal LIFMIOR bol u pacientov v kombinovanej skupine pozorovaný štatisticky významný pokles v priemernom počte bielych krviniek v porovnaní so skupinami liečenými samotným LIFMIORom alebo samotným sulfasalazínom. Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní kombinovanej terapie so sulfasalazínom.

Bez interakcií

V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne interakcie pri podávaní LIFMIORu s glukokortikoidmi, salicylátmi (okrem sulfasalazínu), nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAIDs), analgetikami alebo metotrexátom. Pozri časť 4.4, týkajúcu sa informácií o očkovaní.

Nepozorovali sa klinicky signifikantné farmakokinetické liekové interakcie v štúdiách s metotrexátom, digoxínom ani s warfarínom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženám v reprodukčnom veku sa má odporučiť používať vhodnú antikoncepciu, aby sa zabránilo otehotneniu počas liečby LIFMIORom a počas 3 týždňov po ukončení liečby.

Gravidita

Štúdie vývojovej toxicity uskutočnené na potkanoch a králikoch nedokázali žiadne poškodenie plodu alebo novonarodených potkanov v dôsledku podávania etanerceptu. Vyššia miera výskytu závažných vrodených chýb sa pozorovala v observačnej štúdii porovnávajúcej gravidity s expozíciou etanerceptu počas prvého trimestra, s graviditami bez expozície etanerceptu alebo iným TNF-antagonistom (upravený pomer šancí 2,4, 95 % CI: 1,0 – 5,5). Typy najčastejšie hlásených závažných vrodených chýb boli totožné s typmi, ktoré sa najčastejšie hlásili vo všeobecnej populácii, a nebol identifikovaný žiadny osobitný typ abnormalít. V štúdii sa nezistila žiadna zmena v miere výskytu spontánneho potratu, narodenia mŕtveho plodu, alebo menej závažných malformácií. Použitie LIFMIORu sa počas gravidity neodporúča.

Etanercept prechádza cez placentu a zistil sa v sére dojčiat, ktoré sa narodili pacientkam liečeným LIFMIORom počas tehotenstva. Klinický vplyv tohto zistenia nie je známy, dojčatá však môžu byť vystavené vyššiemu riziku vzniku infekcie. Podávanie živých vakcín dojčatám 16 týždňov potom, ako matka dostala poslednú dávku LIFMIORu, sa vo všeobecnosti neodporúča.

Dojčenie

Zistilo sa, že etanercept sa vylučuje do materského mlieka po podkožnom podaní. U dojčiacich potkanov po podkožnom podaní sa etanercept vylučoval do materského mlieka a zistil sa v plazme mláďat. Pretože sa imunoglobulíny, tak ako mnohé lieky, môžu vylučovať do materského mlieka, musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo ukončiť liečbu LIFMIORom počas dojčenia, berúc do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita

Predklinické údaje o peri- a postnatálnej toxicite etanerceptu a účinkoch etanerceptu na plodnosť a celkovú reprodukčnú schopnosť nie sú dostupné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn údajov o bezpečnosti

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú reakcie v mieste podania (ako bolesť, opuch, svrbenie, začervenanie a krvácanie v mieste vpichu), infekcie (ako infekcie horných dýchacích ciest, bronchitída, infekcie močového mechúra a kožné infekcie), alergické reakcie, tvorba autoprotilátok, svrbenie a horúčka.

U LIFMIORu boli tiež hlásené závažné nežiaduce reakcie. TNF-antagonisty, tak ako LIFMIOR, ovplyvňujú imunitný systém a ich použitie môže ovplyvniť obranyschopnosť tela voči infekcii a nádoru. Závažné infekcie vyvolávajúce horúčku postihnú menej ako 1 zo 100 pacientov liečených LIFMIORom. Hlásenia zahŕňali fatálne a život ohrozujúce infekcie a sepsu. Pri použití LIFMIORu boli hlásené aj rôzne malignity vrátane zhubných nádorov prsníka, pľúc, kože a lymfatických žliaz (lymfóm).

Boli hlásené aj závažné hematologické, neurologické a autoimúnne reakcie. Tie zahŕňajú zriedkavé hlásenia pancytopénie a veľmi zriedkavé hlásenia aplastickej anémie. Centrálne a periférne demyelinizačné ochorenia boli hlásené zriedkavo alebo veľmi zriedkavo, obzvlášť pri použití LIFMIORu. Hlásený bol aj lupus, stavy podobné lupusu a vaskulitída.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúci zoznam nežiaducich účinkov je založený na skúsenostiach z klinických štúdií u dospelých a na skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v zozname podľa ich frekvencie (počet pacientov, u ktorých sa nežiaduca reakcia očakáva ), pri použití nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 1/10); menej časté (≥1/1000 až 1/100); zriedkavé (≥1/10000 až 1/1000); veľmi zriedkavé ( 1/10000); neznáme (z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy:

Veľmi časté:

Infekcie (vrátane infekcií horných dýchacích ciest, bronchitídy, cystitídy, kožných

 

infekcií)

Menej časté:

Závažné infekcie (vrátane pneumónie, celulitídy, septickej artritídy, sepsy

 

a parazitárnej infekcie)

Zriedkavé:

Tuberkulóza, oportúnne infekcie (vrátane invazívnych mykotických,

 

protozoálnych, bakteriálnych, atypických mykobakteriálnych, vírusových infekcií,

 

a Legionelly)*

Neznáme:

Listeria, reaktivácia hepatitídy B

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Menej časté:

Nemelanómový karcinóm kože* (pozri časť 4.4)

Zriedkavé:

Lymfóm, melanóm (pozri časť 4.4)

Neznáme:

Leukémia, karcinóm z Merkelových buniek (pozri časť 4.4)

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Menej časté:

Trombocytopénia

Zriedkavé:

Anémia, leukopénia, neutropénia, pancytopénia

Veľmi zriedkavé:

Aplastická anémia

Poruchy imunitného systému:

Časté:

Alergické reakcie (pozri „Poruchy kože a podkožného tkaniva“), tvorba

 

autoprotilátok

Menej časté:

Systémová vaskulitída (vrátane vaskulitídy s cytoplazmatickými protilátkami proti

 

neutrofilom)

Zriedkavé:

Závažné alergické/anafylaktické reakcie (vrátane angioedému, bronchospazmu),

 

sarkoidóza

Neznáme:

Syndróm aktivácie makrofágov*, zhoršenie príznakov dermatomyozitídy

Poruchy nervového systému:

Zriedkavé.

Záchvaty

 

Demyelinizačné ochorenia CNS pripomínajúce sklerózu multiplex, alebo

lokalizované demyelinizačné ochorenia, ako je zápal zrakového nervu a tranzverzálna

myelitída (pozri časť 4.4).

Veľmi zriedkavé: Periférne demyelinizačné prípady vrátane Guillainov-Barrého syndrómu, chronickej

 

zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie, demyelinizačnej polyneuropatie

 

a multifokálnej motorickej neuropatie (pozri časť 4.4)

Poruchy oka:

 

Menej časté:

Zápal dúhovky (uveitída), skleritída

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Zriedkavé:

Kongestívne zlyhanie srdca (pozri časť 4.4)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Menej časté:

Intersticiálna choroba pľúc (vrátane pneumonitídy a pulmonálnej fibrózy)*

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Zriedkavé:

Zvýšené pečeňové enzýmy, autoimunitná hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté:

Pruritus

Menej časté:

Angioedém, urtikária, vyrážka, vyrážka podobná psoriáze, psoriáza (vrátane

 

nového alebo zhoršenia výsypu a pustulárnej formy hlavne na dlaniach a

 

chodidlách)

Zriedkavé:

Kožná vaskulitída (vrátane leukocytoklastickej vaskulitídy), Stevensov-Johnsonov

 

syndróm, erythema multiforme

Veľmi zriedkavé:

Toxická epidermálna nekrolýza

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Zriedkavé:

Subakútny kožný lupus erythematosus, diskoidný lupus erythematosus, syndróm

 

podobný lupusu

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Veľmi časté:

Reakcie v mieste vpichu (vrátane krvácania, hematómu, erytému, svrbenia, bolesti,

 

opuchu)

Časté :

Horúčka

pozri Opis vybraných nežiaducich reakcií uvedených nižšie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Malignity a lymfoproliferatívne ochorenia

Pri sledovaní 4 114 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli v klinických štúdiách liečení LIFMIORom bolo po dobu približne 6 rokov pozorovaných 129 nových malignít rôzneho typu. A to vrátane 231 pacientov, ktorí boli liečení LIFMIORom v kombinácii s metotrexátom v dvojročnej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii. Ich výskyt a rozsah boli v týchto klinických štúdiách podobné aké je možné očakávať v sledovanej populácii. Celkovo boli hlásené 2 malignity v klinických štúdiách trvajúcich približne 2 roky, ktoré zahrnuli 240 pacientov so psoriatickou artritídou liečených LIFMIORom. V klinickej štúdii v populácii 351 pacientov s ankylozujúcou spondylitídou trvajúcej viac ako 2 roky bolo hlásených 6 malignít u pacientov liečených LIFMIORom. V skupine 2 711 pacientov so psoriázou liečených LIFMIORom v dvojito zaslepených a otvorených štúdiách trvajúcich až do 2,5 roka bolo hlásených 30 malignít a 43 prípadov nemelanómovej rakoviny kože.

V klinických štúdiách v skupine 7 416 pacientov s reumatoidnou artritídou, psoriatickou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou liečených LIFMIORom bolo celkovo hlásených 18 lymfómov.

Rôzne malígne ochorenia boli hlásené aj v období po uvedení lieku na trh (vrátane karcinómu prsníka a pľúc a lymfómu) (pozri časť 4.4).

Reakcie v mieste podania injekcie

V porovnaní s placebom bola u pacientov s reumatickými ochoreniami liečených LIFMIORom signifikantne vyššia incidencia lokálnych reakcií v mieste podania (36 % vs. 9 %). Reakcie v mieste podania sa zvyčajne objavili v prvom mesiaci. Priemerné trvanie bolo približne 3 až 5 dní. Vo väčšine prípadov reakcií v mieste podania v skupine liečenej LIFMIORom sa nepodávala žiadna liečba a väčšina pacientov, ktorí boli liečení dostala lokálne prípravky ako kortikosteroidy alebo perorálne antihistaminiká. Okrem toho, u niektorých pacientov sa objavili opätovné reakcie v mieste podania, ktoré sú charakterizované kožnou reakciou na najčerstvejšom mieste podania spolu so súčasným objavením sa reakcie v mieste predchádzajúceho podania. Vo všeobecnosti boli tieto reakcie prechodné a neopakovali sa počas liečby.

V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov so psoriázou s plakmi sa asi u 13,6 % pacientov liečených LIFMIORom objavila reakcia v mieste podania v porovnaní s 3,4 % placebom liečených pacientov počas prvých 12 týždňov liečby.

Závažné infekcie

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa nepozoroval nárast incidencie závažných infekcií (smrteľných, život ohrozujúcich alebo vyžadujúcich hospitalizáciu alebo intravenózne antibiotiká). Závažné infekcie sa vyskytli u 6,3 % pacientov s reumatoidnou artritídou liečených LIFMIORom až 48 mesiacov. K týmto patrili: absces (na rôznych miestach), bakteriémia, bronchitída, burzitída, celulitída, cholecystitída, hnačky, divertikulitída, endokarditída (podozrenie), gastroenteritída, hepatitída B, herpes zoster, vred na dolnej končatine, infekcia ústnej dutiny, osteomyelitída, otitída, peritonitída, pneumónia, pyelonefritída, sepsa, septická artritída, sinusitída, kožná infekcia, kožná ulcerácia, infekcia močového traktu, vaskulitída a infekcia v rane. V 2 roky trvajúcej, aktívne kontrolovanej štúdii, v ktorej boli pacienti liečení buď samostatne LIFMIORom, samostatne metotrexátom alebo LIFMIORom v kombinácii s metotrexátom bol výskyt závažných infekcií podobný vo všetkých liečených skupinách. Avšak, nemožno vylúčiť, že sa s kombináciou LIFMIORu a metotrexátu nemôže spájať zvýšený výskyt infekcií.

Nepozorovali sa rozdiely vo výskyte infekcií medzi pacientmi liečenými LIFMIORom a placebom pri psoriáze s plakmi v placebom kontrolovaných štúdiách v trvaní do 24 týždňov. Závažné infekcie, ktoré sa objavili u pacientov liečených LIFMIORom zahrňovali celulitídu, gastroenteritídu, pneumóniu, cholecystitídu, osteomyelitídu, gastritídu, apendicitídu, streptokokovú fasciitídu, myozitídu, septický šok, divertikulitídu a absces. V dvojito zaslepených a otvorených štúdiách so psoriatickou artritídou bola závažná infekcia (pneumónia) hlásená u 1 pacienta.

Ťažké a smrteľné infekcie boli hlásené pri používaní LIFMIORu; k hláseným patogénom patrili baktérie, mykobaktérie (vrátane tuberkulózy), vírusy a huby. Niektoré sa objavili v priebehu pár týždňov po začatí liečby LIFMIORom u pacientov so základným ochorením (napr. diabetes, kongestívne zlyhanie srdca, anamnéza aktívnej alebo chronickej infekcie) okrem reumatoidnej

artritídy. (pozri časť 4.4). Liečba LIFMIORom môže zvyšovať mortalitu u pacientov s rozvinutou sepsou.

V súvislosti s LIFMIORom boli hlásené oportúnne infekcie vrátane invazívnych mykotických, parazitických (vrátane protozoálnych), vírusových (vrátane herpes zoster), bakteriálnych (vrátane Listeria a Legionella) a atypických mykobakteriálnych infekcií. V súbore údajov z klinických štúdií bola celková incidencia oportúnnych infekcií 0,09 % na 15 402 pacientov, ktorí dostávali LIFMIOR. Miera prispôsobená expozícii bola 0,06 prípadov na 100 pacientorokov. V sledovaní po uvedení lieku na trh bola približne polovica zo všetkých prípadov oportúnnych infekcií invazívne mykotické infekcie. Najčastejše hlásené invazívne mykotické infekcie zahŕňali rody Candida, Pneumocystis, Aspergillus a Histoplasma. Invazívne mykotické infekcie predstavovali viac ako polovicu fatálnych prípadov medzi pacientmi, u ktorých sa vyvinuli oportúnne infekcie. Väčšina hlásení s fatálnym následkom bola u pacientov s pneumóniou Pneumocystis, nešpecifickými systémovými mykotickými infekciami a aspergilózou (pozri časť 4.4).

Autoprotilátky

Vzorky plazmy dospelých pacientov sa vyšetrovali na autoprotilátky vo viacerých časových intervaloch. Spomedzi pacientov s reumatoidnou artritídou vyšetrovaných na antinukleárne protilátky (ANA) bolo percento novo vzniknutých pozitívnych ANA ( 1:40) vyššie u pacientov liečených LIFMIORom (11 %) ako u pacientov užívajúcich placebo (5 %). Percento pacientov, u ktorých sa objavila nová pozitivita protilátok proti dvojšpirálovej DNA (anti-dsDNA) bolo tiež vyššie pri rádioimunologickom stanovení (15 % pacientov liečených LIFMIORom v porovnaní so 4 % pacientov užívajúcich placebo) a testom Crithidia luciliae (3 % pacientov liečených LIFMIORom a žiaden pacient užívajúci placebo). Pomer pacientov liečených LIFMIORom, u ktorých sa objavili antikardiolipínové protilátky bol v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo podobne zvýšený. Vplyv dlhodobej terapie LIFMIORom na vývoj autoimunitného ochorenia nie je známy.

U pacientov vrátane pacientov s pozitívnym reumatoidným faktorom bola zriedkavo hlásená tvorba ďalších protilátok v spojitosti s lupus-like syndrómom alebo exantémom, ktorý je zhodný so subakútnym kožným lupusom alebo diskoidným lupusom na základe klinického obrazu a biopsie.

Pancytopénia a aplastická anémia

Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa pancytopénie a aplastickej anémie, niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.4).

Intersticiálna choroba pľúc

Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa intersticiálnej choroby pľúc (vrátane pneumonitídy a pulmonálnej fibrózy), niektoré z nich boli smrteľné.

Súčasná liečba s anakinrou

V štúdiách, v ktorých dospelí pacienti dostávali súčasnú liečbu LIFMIOR plus anakinra sa pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií v porovnaní s LIFMIORom samotným a u 2 % pacientov (3/139) sa vyvinula neutropénia (absolútny počet neutrofilov < 1000/mm3 ). Počas neutropénie sa vyvinula

u jedného pacienta celulitída, ktorá ustúpila po hospitalizácii (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pediatrická populácia

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou

Všeobecne, nežiaduce udalosti u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou boli, čo sa týka početnosti a typu podobné, ako tie u dospelých pacientov. Rozdiely u dospelých a iné zvláštne okolnosti sa preberajú v nasledujúcich odsekoch.

Typy hlásených infekcií v klinických štúdiách u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku 2 až 18 rokov boli vo všeobecnosti mierne až stredne ťažké a zhodné s bežne pozorovanými infekciami u ambulantných pediatrických pacientov. Závažné nežiaduce účinky zahŕňali varicellu so znakmi a príznakmi aseptickej meningitídy, ktorá odznela bez následkov (pozri tiež časť 4.4), apendicitídu, gastroenteritídu, depresiu/poruchu osobnosti, kožnú ulceráciu a ezofagitídu/gastritídu, septický šok spôsobený streptokokmi skupiny A, diabetes mellitus typu I a infekcie mäkkých tkanív

a operačných rán.

V jednej štúdii u detí s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku 4 až 17 rokov, 43 zo 69 (62 %) detí s juvenilnou idiopatickou artritídou prekonalo infekciu v období, keď dostávali LIFMIOR počas

3 mesiacov trvania štúdie (časť 1 – otvorená), pričom frekvencia a závažnosť infekcií bola podobná u 58 pacientov, ktorí ukončili 12 mesačnú predĺženú liečbu v rámci otvorenej štúdie. Druh a podiel nežiaducich udalostí u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou bol podobný ako u dospelých s reumatoidnou artritídou a väčšinou boli mierne. Niektoré nežiaduce udalosti boli hlásené častejšie u 69 pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí užívali LIFMIOR 3 mesiace než u 349 dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou. Tieto zahŕňajú bolesť hlavy (19 % pacientov, 1,7 prípadu na pacientorok), nauzeu (9 %, 1,0 prípad na pacientorok), abdominálnu bolesť (19 %, 0,74 prípadu na pacientorok) a vracanie (13 %, 0,74 prípadu na pacientorok).

Boli hlásené 4 prípady syndrómu aktivácie makrofágov v klinických štúdiách juvenilnej idiopatickej artritídy.

V zdrojoch získaných po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady zápalového črevného ochorenia a uveitídy u pacientov s JIA vrátane malého počtu prípadov naznačujúcich pozitívnu odozvu (pozri časť 4.4).

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi

V 48 týždňovej klinickej štúdii u 211 detí vo veku od 4 do 17 rokov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli hlásené nežiaduce účinky podobné tým, ktoré boli pozorované v predchádzajúcich štúdiách

u dospelých so psoriázou s plakmi.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Počas klinických štúdií pacientov s reumatoidnou artritídou sa nepozorovala žiadna dávku-limitujúca toxicita. Najvyššia hodnotená hladina dávky bola intravenózna nárazová dávka 32 mg/m2 s následnými subkutánnymi dávkami 16 mg/m2 podávanými dvakrát týždenne. Jeden pacient s reumatoidnou artritídou si omylom podával 62 mg LIFMIORu subkutánne dvakrát týždenne počas 3 týždňov bez výskytu nežiaducich účinkov. Nie je známe antidotum proti LIFMIORu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresívum, Inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF-α), ATC kód: L04AB01

Tumor nekrotizujúci faktor (TNF) je dominantným cytokínom v zápalovom procese reumatoidnej artritídy. Zvýšené hladiny TNF sú taktiež nachádzané v synovii a psoriatických plakoch u pacientov

s psoriatickou artritídou a v plazme a synoviálnom tkanive u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou. U pacientov s psoriázou s plakmi vedie infiltrácia zápalovými bunkami vrátane T-lymfocytov

k zvýšeniu hodnôt TNF v psoriatickej lézii v porovnaní s hodnotami v nepostihnutej koži. Etanercept je kompetetívnym inhibítorom väzby TNF na jeho receptor na povrchu bunky, a tým inhibuje biologickú aktivitu TNF. TNF a lymfotoxín sú prozápalové cytokíny, ktoré sa viažu na dva odlišné povrchové receptory buniek: 55-kilodaltonový (p55) a 75-kilodaltonový (p75) receptor pre tumor nekrotizujúci faktor (TNFR). Oba TNF-receptory sa prirodzene vyskytujú v membránovo-viazanej

a solubilnej forme. Predpokladá sa, že solubilné TNFR regulujú biologickú aktivitu TNF.

TNF a lymfotoxín existujú prevažne ako homotriméry, ktorých biologická aktivita závisí od priečnych väzieb povrchových bunkových TNF-receptorov. Dimérne solubilné receptory majú podobne ako etanercept vyššiu afinitu pre TNF ako monomérne receptory a sú výrazne účinnejšími kompetetívnymi inhibítormi väzby TNF na jeho bunkové receptory. Navyše, použitie Fc fragmentu imunoglobulínu ako fúzneho elementu pri konštrukcii dimérneho receptora predlžuje polčas v sére.

Mechanizmus účinku

Veľká časť kĺbovej patológie pri reumatoidnej artritíde a ankylozujúcej spondylitíde a kožnej patológii v psoriatických plakoch je sprostredkovaná prozápalovými molekulami, ktoré tvoria systém kontrolovaný TNF. Predpokladaný mechanizmus účinku etanerceptu spočíva v kompetetívnej inhibícii väzby TNF na TNFR na povrchu bunky, a tým jeho biologická inaktivácia zabráni TNF-sprostredkovanej bunkovej odpovedi. Etanercept môže tiež modulovať biologickú odpoveď

kontrolovanú ďalšími molekulami zápalovej kaskády (napr. cytokínmi, adhezívnymi molekulami alebo proteinázami), ktoré sú indukované alebo regulované prostredníctvom TNF.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Táto časť uvádza údaje zo štyroch randomizovaných, kontrolovaných štúdií u dospelých

s reumatoidnou artritídou, jednej štúdie u dospelých so psoriatickou artritídou, jednej štúdie

u dospelých s ankylozujúcou spondylitídou, jednej štúdie u dospelých s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu, štyroch štúdií u dospelých so psoriázou s plakmi, troch štúdií u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou a jednej štúdie u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi.

Dospelí pacienti s reumatoidnou artritídou

Účinnosť LIFMIORu sa posudzovala v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. Štúdia hodnotila 234 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, u ktorých zlyhala terapia najmenej jedným, ale nie viac ako štyrmi chorobu modifikujúcimi antireumatikami (DMARD). Dávky 10 mg alebo 25 mg LIFMIORu alebo placeba boli podávané subkutánne dvakrát týždenne 6 po sebe nasledujúcich mesiacov. Výsledky tejto kontrolovanej štúdie boli vyjadrené v percentuálnom zlepšení reumatoidnej artritídy s použitím kritérií odpovede na terapiu podľa Americkej reumatologickej spoločnosti (ACR).

Odpovede ACR 20 a 50 boli vyššie u pacientov liečených LIFMIORom v 3. a 6. mesiaci než

u pacientov liečených placebom (ACR 20: LIFMIOR 62 % po 3 mesiacoch a 59 % po 6 mesiacoch, placebo 23 % po 3 mesiacoch a 11 % po 6 mesiacoch; ACR 50: LIFMIOR 41 % po 3 mesiacoch a 40 % po 6 mesiacoch, placebo 8 % po 3 mesiacoch a 5 % po 6 mesiacoch; p < 0,01 pre LIFMIOR oproti placebu vo všetkých časových bodoch, ako pre odpoveď ACR 20, tak aj pre odpoveď ACR 50).

Približne 15 % osôb, ktoré dostávali LIFMIOR dosiahlo odpoveď ACR 70 v 3. mesiaci a v 6. mesiaci v porovnaní s menej ako 5 % osôb v skupine s placebom. Medzi pacientmi užívajúcimi LIFMIOR sa klinická odpoveď obvykle dosiahla počas 1 až 2 týždňov od začiatku terapie a takmer vždy do

3 mesiacov. Pozorovala sa odpoveď v závislosti na dávke; výsledky s dávkou 10 mg sa nachádzali na prechode medzi placebom a 25 mg. LIFMIOR bol výrazne lepší než placebo vo všetkých ACR kritériách, rovnako ako aj v ďalších ukazovateľoch aktivity reumatoidnej artritídy, ktoré nie sú obsiahnuté v ACR kritériách odpovede na terapiu, takým je napr. ranná stuhnutosť. Dotazník hodnotenia zdravia (Health Assessment Questionnaire (HAQ), ktorý zahŕňa invaliditu, vitalitu, mentálne zdravie, celkový zdravotný stav a jednotlivé zložky zdravotného stavu asociované

s artritídou bol počas štúdie vyplňovaný každé 3 mesiace. U pacientov liečených LIFMIORom v porovnaní s kontrolami došlo v 3. a 6. mesiaci k zlepšeniu vo všetkých oblastiach HAQ.

Po prerušení liečby LIFMIORom sa príznaky artritídy spravidla vrátili do jedného mesiaca. Na základe výsledkov z otvorených štúdií sa zistilo, že opätovné nasadenie liečby LIFMIORom do 24 mesiacov od jej prerušenia malo za následok rovnako veľkú odpoveď, ako u pacientov, ktorí LIFMIOR užívali bez prerušenia liečby. V otvorených, extenčných štúdiách sa u pacientov

užívajúcich LIFMIOR bez prerušenia pozorovalo, že stabilné odpovede pretrvávajú až do 10 rokov.

Účinnosť LIFMIORu a metotrexátu sa porovnávala v randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii so slepými rádiografickými hodnoteniami ako primárnym koncovým bodom u 632 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou (< 3 roky trvanie), ktorí nikdy neboli liečení metotrexátom. LIFMIOR sa v dávke 10 mg alebo 25 mg podával subkutánne (s.c.) dvakrát do týždňa, po dobu až

24 mesiacov. Dávky metotrexátu sa stupňovali od 7,5 mg týždenne, maximálne až do 20 mg týždenne, a to počas prvých 8 týždňov štúdie a pokračovalo sa v nich až do 24 mesiacov. Klinické zlepšenie vrátane nástupu účinku do 2 týždňov bolo pri podávaní LIFMIORu 25 mg podobné ako v predchádzajúcich štúdiách a pretrvalo až do 24 mesiacov. Pred liečbou na začiatku štúdie mali pacienti stredne závažný stupeň invalidity s priemerným skóre HAQ 1,4 až 1,5. Liečba LIFMIORom 25 mg viedla k významnému zlepšeniu po 12 mesiacoch, pričom 44 % pacientov dosiahlo normálne HAQ skóre (menej ako 0,5). Toto zlepšenie pretrvalo do 2. roku štúdie.

V tejto štúdii sa štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotilo rádiograficky a vyjadrovalo sa ako zmena v celkovom skóre ostrosti (CSO) a v jeho zložkách, v erozívnom skóre a v skóre zužovania

medzikĺbneho priestoru (SZMP). Rtg snímky rúk/zápästí a nôh sa hodnotili pred liečbou a po 6, 12 a 24 mesiacoch liečby. 10 mg dávka LIFMIORu mala trvale nižší účinok na štrukturálne poškodenie

ako dávka 25 mg. LIFMIOR 25 mg bol signifikantne lepší ako metotrexát v erozívnom skóre, a to ako po 12, tak i po 24 mesiacoch. Pri liečbe metotrexátom a LIFMIORom neboli rozdiely v CSO a SZMP štatisticky signifikantné Pozri výsledky na obrázku uvedenom nižšie.

Rádiografická progresia: Porovnanie LIFMIORu a metotrexátu u Pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou do 3 rokov

Change from Baseline

2.5

 

12 Months

 

2.5

2.2

24 Months

 

 

 

 

 

 

 

 

2.0

 

 

 

2.0

 

 

 

1.5

1.3

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

0.8

0.9

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

0.6*

0.6

 

 

0.4*

0.4 0.4

 

 

0.5

 

0.5

 

 

 

0.0

 

 

 

0.0

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

 

TSS

Erosions

JSN

 

 

 

 

MTX

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0.05

 

 

 

V ďalšej aktívne kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii sa porovnávala klinická účinnosť, bezpečnosť a rádiografická progresia u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení samotným LIFMIORom (25 mg dvakrát týždenne) alebo samotným metotrexátom (7,5 až 20 mg týždenne, priemerná dávka 20 mg) alebo kombináciou LIFMIORu a metotrexátu, pričom ich

aplikácia začala súčasne; a to u 682 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou trvajúcou 6 mesiacov až 20 rokov (v priemere 5 rokov), ktorí menej ako uspokojivo odpovedali na liečbu najmenej jedným ochorenie modifikujúcim antireumatikom (DMARD) okrem metotrexátu.

U pacientov liečených LIFMIORom v kombinácii s metotrexátom boli signifikantne vyššie odpovede ACR 20, ACR 50 a ACR 70 ako i zlepšenia v skóre DAS a HAQ než u pacientov liečených iba jedným liekom, a to ako 24, tak i po 52 týždňoch (výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke). Signifikantne lepšie výsledky LIFMIORu v kombinácii s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou LIFMIORom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

Výsledky klinickej účinnosti po 12 mesiacoch: Porovnanie LIFMIORu, metotrexátu

a LIFMIORu v kombinácii s metotrexátom u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou 6 mesiacov až 20 rokov

Koncový bod

Metotrexát

LIFMIOR

LIFMIOR + Metotrexát

 

(n=228)

(n=223)

(n=231)

Odpovede ACRa

 

 

74,5 %,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 %,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 %,

DAS

 

 

 

Východzie skóreb

5,5

5,7

5,5

Skóre po 52 týždňochb

3,0

3,0

2,3,

Remisiac

14 %

18 %

37 %,

HAQ

 

 

 

Východzia hodnota

1,7

1,7

1,8

52. týždeň

1,0

1,1

0,8,

a:Pacienti, ktorí neukončili 12 mesiacov v štúdii, boli považovaní za neodpovedajúcich na liečbu.

b:Hodnoty DAS sú priemery

c:Remisia je definovaná ako DAS 1,6

p-hodnoty párových porovnávaní: = p < 0,05 pre porovnanie LIFMIORu + metotrexátu oproti metotrexátu a = p < 0,05 pre porovnanie LIFMIORu + metotrexátu oproti LIFMIORu.

V skupine liečenej LIFMIORom bola rádiografická progresia po 12 mesiacoch signifikantne nižšia ako v skupine liečenej metotrexátom, pričom kombinácia bola v spomaľovaní rádiografickej progresie významne lepšia ako obe monoterapie (pozri obrázok nižšie).

Rádiografická progresia: Porovnanie LIFMIORu, metotrexátu a LIFMIORu v kombinácii s metotrexátom u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou 6 mesiacov až 20 rokov (výsledky po 12 mesiacoch)

p-hodnoty párových porovnávaní: = p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu oproti metotrexátu,

= p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu + metotrexátu oproti metotrexátu a = p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu + metotrexátu oproti LIFMIORu

Signifikantne lepšie výsledky LIFMIORu v kombinácií s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou LIFMIORom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

Podobne, signifikantné výhody monoterapie LIFMIORom v porovnaní s monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

V analýze, v ktorej boli všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu považovaní za pacientov s progresiou bolo percento pacientov bez progresie (zmena CSO 0,05) po 24 mesiacoch vyššie v skupine liečenej LIFMIORom v kombinácii s metotrexátom v porovnaní so skupinou liečenou samotným LIFMIORom a so skupinou liečenou samotným metotrexátom (62 %, 50 %, respektíve 36 %; p < 0,05). Rozdiel medzi samotným LIFMIORom a samotným metotrexátom bol tiež signifikantný (p < 0,05). Medzi pacientmi, ktorí ukončili plných 24 mesiacov liečby v štúdii bola miera bez progresie 78 %, 70 %, respektíve 61 %.

Bezpečnosť a účinnosť 50 mg LIFMIORu (dve 25 mg subkutánne injekcie) podaného jedenkrát týždenne sa hodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdií u 420 pacientov s aktívnou RA. V tejto štúdií 53 pacientov dostávalo placebo, 214 pacientov dostávalo 50 mg LIFMIORu jedenkrát týždenne a 153 pacientov dostávalo 25 mg LIFMIORu dvakrát týždenne. Profil bezpečnosti a účinnosti dvoch liečebných režimov LIFMIORu bol porovnateľný v ôsmom týždni v účinku na znaky a symptómy RA; údaje v 16. týždni nepreukázali porovnateľnosť ( non inferioritu) medzi dvomi liečbami.

Dospelí pacienti so psoriatickou artritídou

Účinnosť LIFMIORu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 205 pacientov so psoriatickou artritídou. Pacienti boli vo veku od 18 do 70 rokov a mali aktívnu psoriatickú artritídu ( 3 opuchnuté kĺby a 3 stuhnuté kĺby) aspoň v jednej s nasledujúcich

foriem: (1) distálne interfalangeálne (DIP) postihnutie; (2) polyartikulárna artritída (neprítomnosť reumatoidných uzlíkov a prítomnosť psoriázy); (3) mutilujúca artritída; (4) asymetrická psoriatická artritída alebo (5) spondylitis-like ankylóza. Pacienti mali taktiež psoriázu s plakmi s kvalifikujúcou cieľovou léziou 2 cm v priemere. Pacienti boli v minulosti liečení NSAIDs (86 %), DMARDs (80 %) a kortikosteroidmi (24 %). Pacienti práve liečení metorexátom (stabilní počas 2 mesiacov) mohli pokračovať pri stabilnej dávke metotrexátu 25 mg/týždeň. Dávky 25 mg LIFMIORu (založené na štúdiách pre zistenie dávky u pacientov s reumatoidnou artritídou) alebo placeba boli podávané subkutánne dvakrát týždenne počas 6 mesiacov. Na konci dvojito zaslepenej štúdie mohli pacienti vstúpiť do dlhodobej otvorenej pokračujúcej štúdie s celkovým trvaním až do 2 rokov.

Klinické odpovede sa vyjadrili ako percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20, 50 a 70 a percento zlepšenia podľa kritérií odpovede u psoriatickej artritídy (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC). Výsledky sú sumarizované v nižšie uvedenej tabuľke.

Odpoveď pacientov so psoriatickou artritídou v placebom kontrolovanej štúdii

 

Percento pacientov

 

Placebo

LIFMIORa

Odpoveď psoriatickej artritídy

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

Mesiac 3

Mesiac 6

50b

ACR 50

 

38b

Mesiac 3

Mesiac 6

37b

ACR 70

 

11b

Mesiac 3

Mesiac 6

9c

PsARC

 

72b

Mesiac 3

Mesiac 6

70b

a:25 mg LIFMIOR s.c. dvakrát týždenne

b:p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo

c:p < 0,01, LIFMIOR vs. placebo

Medzi pacientmi so psoriatickou artritídou, ktorí dostávali LIFMIOR bola klinická odpoveď zjavná v čase prvej návštevy (4 týždne) a pretrvávala počas 6 mesiacov terapie. LIFMIOR bol signifikantne lepší než placebo vo všetkých charakteristikách aktivity ochorenia (p < 0,001) a odpoveď bola podobná so súčasnou metotrexátovou terapiou alebo bez nej. Kvalita života u pacientov so psoriatickou artritídou sa hodnotila pri každej návšteve s použitím indexu invalidity HAQ. Skóre indexu invalidity bolo signifikantne zlepšené pri všetkých návštevách u pacientov so psoriatickou artritídou liečených LIFMIORom v porovnaní s placebom (p < 0,001).

V štúdii psoriatickej artritídy boli hodnotené rádiografické zmeny. RTG snímky rúk a zápästí boli zaznamenané vo východiskovom stave a v 6., 12. a 24. mesiaci. Modifikované TSS (Total Sharp Score) v 12. mesiaci je znázornené v tabuľke uvedenej nižšie. V analýze, v ktorej všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu boli považovaní za pacientov s progresiou bol percentuálny podiel pacientov bez progresie (zmena TSS ≤ 0,5) v 12. mesiaci vyšší v skupine LIFMIORu v porovnaní so skupinou placeba (73 % vs. 47 %, p ≤ 0,001). Účinok LIFMIORu na rádiografickú progresiu bol zachovaný u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe počas druhého roka. Spomalenie poškodenia periférnych kĺbov sa pozorovalo u pacientov s polyartikulárnym symetrickým postihnutím kĺbov.

Priemerná (SE) ročná zmena celkového sharp skórez východiskového stavu

 

Placebo

Etanercept

Čas

(n = 104)

(n = 101)

12. mesiac

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standard error. a. p = 0,0001.

Liečba LIFMIORom viedla k zlepšeniu fyzickej funkcie v priebehu dvojito zaslepenej fázy a toto zlepšenie sa udržalo počas dlhodobej expozície až do 2 rokov.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o účinnosti LIFMIORu u pacientov s artropatiou podobnou ankylozujúcej spondylitíde a so psoriatickou artritídou mutilans pre malý počet sledovaných pacientov.

U pacientov so psoriatickou artritídou nebola uskutočnená štúdia s dávkovacím režimom 50 mg jedenkrát týždenne. V tejto populácii bol dôkaz účinnosti pre dávkovací režim jedenkrát týždenne založený na údajoch zo štúdie u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou.

Dospelí pacienti s ankylozujúcou spondylitídou

Účinnosť LIFMIORu pri ankylozujúcej spondylitíde sa hodnotila v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách porovnávajúcich podávanie LIFMIORu 25 mg dvakrát týždenne s placebom. Celkovo bolo do štúdie zaradených 401 pacientov, z ktorých 203 bolo liečených LIFMIORom. Najväčšia z týchto štúdií (n=277) zahŕňala pacientov vo veku 18 až 70 rokov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou definovanou pomocou vizuálnej analógovej škály (VAS) so skóre 30 pre priemernú dĺžku trvania a intenzitu rannej stuhnutosti a VAS skóre 30 pre aspoň 2 z nasledujúcich 3 parametrov: pacientovo globálne hodnotenie, priemer hodnôt VAS pre nočnú bolesť chrbta a celkovú bolesť chrbta, priemer z 10 otázok Bath funkčného indexu ankylozujúcej spondylitídy (BASFI). Pacienti užívajúci DMARD, nesteroidové antiflogistiká alebo kortikosteroidy mohli pokračovať v ich užívané pri stabilných dávkach. Pacienti s kompletnou ankylózou chrbtice neboli do štúdie zahrnutí. Dávky 25 mg LIFMIORu ( na základe štúdií dávok u pacientov

s reumatoidnou artritídou) alebo placebo dvakrát týždenne počas 6 mesiacov boli podávané u 138 pacientov.

Primárny ukazovateľ účinnosti (ASAS 20) bol 20 % zlepšenie aspoň u 3 zo 4 domén hodnotenia

u ankylozujúcej spondylitídy (ASAS) (zahŕňa pacientovo globálne hodnotenie, bolesť chrbta, BASFI a zápal) a žiadne zhoršenie v ostatných doménach. ASAS 50 a 70 odpovede používali rovnaké kritériá s 50 % alebo 70 % zlepšením.

V porovnaní s placebom sa pri liečbe LIFMIORom dosiahlo signifikantné zlepšenie ASAS 20, ASAS 50 a ASAS 70 už 2 týždne po začatí liečby.

Odpovede pacientov s ankylozujúcou spondylitídou v placebom kontrolovanej Štúdii

Percento pacientov

Odpoveď ankylozujúcej

 

Placebo

LIFMIOR

spondylitídy

 

 

 

 

N = 139

N =138

 

 

 

 

 

 

 

ASAS 20

 

 

 

 

 

Týždne 2

46a

 

 

 

Mesiace 3

60a

 

 

 

Mesiace 6

58a

 

 

 

ASAS 50

 

 

 

 

 

Týždne 2

24a

 

 

 

Mesiace 3

45a

 

 

 

Mesiace 6

42a

 

 

 

ASAS 70

 

 

 

 

 

Týždne 2

12b

 

 

 

Mesiace 3

29b

 

 

 

Mesiace 6

28b

 

 

 

 

a:p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo

b:p = 0,002, LIFMIOR vs. placebo

Medzi pacientmi s ankylozujúcou spondylitídou dostávajúcimi LIFMIOR bola klinická odpoveď zjavná v čase prvej návštevy (2 týždne) a pretrvávala počas 6 mesačnej terapie. Na začiatku terapie boli u pacientov so súčasnou liečbou alebo bez nej odpovede podobné.

Podobné výsledky sa získali v 2 menších štúdiách s ankylozujúcou spondylitídou.

V štvrtej štúdii bola hodnotená bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu 50 mg (dvoch 25 mg subkutánnych injekcií) podávaných jedenkrát týždenne verzus LIFMIOR 25 mg podávaný dvakrát týždenne v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 356 pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou. Profily bezpečnosti a účinnosti režimov 50 mg jedenkrát týždenne a 25 mg dvakrát týždenne boli podobné.

Dospelí pacienti s axiálnou spodyloartritídou bez rádiografického dôkazu

Účinnosť LIFMIORu sa u pacientov s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu (nr-AxSpa) hodnotila v randomizovanej, 12-týždňovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. V štúdii sa vyhodnocovalo 215 dospelých pacientov (modifikovaná populácia podľa liečebného zámeru) s aktívnou formou nr-AxSpa (vo veku 18 až 49 rokov) definovaných ako pacienti, ktorí spĺňajú kritériá axiálnej spondyloartritídy podľa klasifikácie ASAS, ale nesplnili modifikované newyorské kritériá pre AS. U pacientov sa tiež vyžadovalo, aby mali neadekvátnu odpoveď alebo aby neznášali dve alebo viac NSAIDs. V období dvojitého zaslepenia pacienti dostávali LIFMIOR v dávke 50 mg týždenne alebo placebo počas 12 týždňov. Primárnym dôkazom účinnosti (ASAS 40) bolo

40 % zlepšenie v minimálne troch zo štyroch domén ASAS a neprítomnosť zhoršenia v zostávajúcej doméne. Po období dvojitého zaslepenia nasledovalo odslepené obdobie, počas ktorého všetci pacienti dostávali LIFMIOR v dávke 50 mg týždenne počas ďalších 92 týždňov. Na vyhodnotenie zápalu na začiatku a počas týždňov 12 a 104 sa vykonali vyšetrenia sakroiliakálneho kĺbu a chrbtice pomocou MRI.

V porovnaní s placebom viedla liečba LIFMIORom k štatisticky významnému zlepšeniu v ASAS 40, ASAS 20 a ASAS 5/6. Významné zlepšenie sa tiež pozorovalo pri čiastočnej remisii ASAS

a BASDAI 50. Výsledky v 12. týždni sú uvedené v tabuľke nižšie.

Odpoveď účinnosti v placebom kontrolovanej štúdii nr-AxSpa: Percento pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele

Dvojito zaslepené klinické

Placebo

LIFMIOR

odpovede v 12. týždni

N = 106 až 109*

N = 103 až 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS čiastočnej remisie

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Niektorí pacienti neposkytli kompletné údaje pre každý cieľový ukazovateľ **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p < 0,001, b: < 0,01 a c: < 0,05 medzi LIFMIORom a placebom v uvedenom poradí

U pacientov, ktorí dostávali LIFMIOR, sa v 12. týždni objavilo štatisticky významné zlepšenie v skóre SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pri sakroiliakálnom kĺbe (SIJ) na základe merania MRI. Upravená priemerná zmena z východiskovej hodnoty bola 3,8 u pacientov liečených LIFMIORom (n = 95) oproti 0,8 u pacientov liečených placebom (n = 105) (p < 0,001).

V 104. týždni u všetkých pacientov, ktorí dostávali LIFMIOR, priemerná zmena z východiskovej hodnoty v skóre SPARCC, na základe merania MRI, bola pri SIJ 4,64 (n= 153) a 1,40 (n=154) pre chrbticu.

Vo väčšine hodnotení kvality života súvisiacej so zdravotným stavom a hodnotení telesných funkcií vrátane BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), skóre celkového zdravotného stavu EuroQol 5D a skóre telesnej zložky SF-36 sa pri LIFMIORe preukázalo štatisticky významne vačšie zlepšenie od východiskového stavu do 12. týždňa v porovnaní s placebom.

Klinické odpovede medzi pacientmi s nr-AxSpa, ktorí dostávali LIFMIOR, boli zreteľné v čase prvej návštevy (2 týždne) a počas 2 rokov liečby sa udržali. Počas 2 rokov liečby sa udržalo aj zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím a zlepšenie fyzických funkcií. 2-ročné údaje neodhalili žiadne nové bezpečnostné zistenia. V 104. týždni 8 pacientov progredovalo do stupňa 2 bilaterálneho skóre RTG chrbtice, podľa modifikovaných Newyorských kritérií, svedčiacich pre axiálnu spondyloartropatiu.

Dospelí pacienti s psoriázou s plakmi

LIFMIOR sa odporúča na použitie u pacientov podľa definície uvedenej v časti 4.1. Pacienti,

u ktorých „odpoveď zlyhala“ sa v cieľovej populácii definuje nedostatočnou odpoveďou (PASI < 50 alebo PGA nižší stupeň ako dobrá) alebo zhoršením ochorenia počas liečby alebo ak sa liečba jednou z troch dostupných systémových terapií podáva dostatočne dlho a v adekvátnej dávke, aby sa mohla zhodnotiť odpoveď.

Účinnosť LIFMIORu oproti iným systémovým terapiám u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou (odpovedajúcou na inú systémovú terapiu) sa nehodnotila v priamych porovnávajúcich štúdiách LIFMIORu s inými systémovými terapiami. Namiesto toho bola bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu hodnotená v štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Primárny sledovaný parameter účinnosti vo všetkých štyroch štúdiách bol podiel pacientov v každej liečebnej skupine, ktorí dosiahli PASI 75 (to znamená najmenej 75-% zlepšenie Psoriatickej plochy a Indexu závažnosti oproti východiskovému stavu) po 12 týždňoch.

Štúdia 1 bola štúdia II.fázy u pacientov s aktívnou ale klinicky stabilnou psoriázou s plakmi, ktorá postihovala > 10 % povrchu tela, ktorí mali 18 rokov. Bolo randomizovaných 112 pacientov, ktorí dostávali 25 mg LIFMIORu (n=75) alebo placebo (n=55) dvakrát do týždňa po dobu 24 týždňov.

Štúdia 2 hodnotila 652 pacientov s chronickou psoriázou s plakmi a mala tie isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 1 plus psoriatická plocha a index závažnosti (PASI) v skríningu minimálne 10.

LIFMIOR sa podával v dávkach 25 mg raz za týždeň, 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg dvakrát za týždeň v trvaní 6 mesiacov. Počas prvých 12 týždňov dvojito zaslepenej periódy liečby pacienti dostávali placebo alebo jednu z troch uvedených dávok LIFMIORu. Po 12. týždňoch liečby začali pacienti v skupine s placebom so zaslepenou liečbou LIFMIORom (25 mg dvakrát do týždňa); pacienti v aktívne liečených skupinách pokračovali do 24. týždňa v dávke, na ktorú boli pôvodne randomizovaní.

Štúdia 3 hodnotila 583 pacientov a mala také isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 2. Pacienti v tejto štúdii dostávali dávku 25 mg alebo 50 mg LIFMIORu alebo placebo dvakrát do týždňa v trvaní

12 týždňov a potom dostali všetci pacienti LIFMIOR 25 mg dvakrát týždenne v otvorenej fáze počas ďalších 24 týždňov.

Štúdia 4 hodnotila 142 pacientov a mala podobné vstupné kritériá ako štúdie 2 a 3. Pacienti dostávali v tejto štúdii dávku 50 mg LIFMIORu alebo placebo jedenkrát týždenne v trvaní 12 týždňov a potom dostávali všetci pacienti v otvorenej fáze LIFMIOR 50 mg jedenkrát týždenne počas ďalších

12 týždňov.

V štúdii 1 bol v skupine liečenej LIFMIORom signifikantne vyšší podiel pacientov s PASI 75 odpoveďou v týždni 12 (30 %) v porovnaní s placebo skupinou (2 %) (p <0,0001). Po 24 týždňoch dosiahlo 56 % pacientov v skupine liečenej LIFMIORom PASI 75 v porovnaní s 5 % v skupine

s placebom. Kľúčové výsledky štúdie 2, 3 a 4 sú uvedené nižšie.

Odpovede pacientov so psoriázou s plakmi v štúdiách 2, 3 A 4

 

------------------

 

---------------Štúdia 2

 

 

-----------------------Štúdia 3

-----------------------Štúdia 4

 

 

 

 

 

 

 

-----

 

 

-----

 

 

 

----------

LIFMIOR---------

 

 

--------

 

-------

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR-------

 

LIFMIOR------

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

 

25 mg

50 mg

 

2x za

2x za

 

1x za

1x za

 

Placebo

2x za týždeň

2x za týždeň

Placebo

týždeň

týždeň

Placebo

týždeň

týždeň

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n =

n =

n = 46

n = 96

n = 90

 

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň

Odpoveď

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň

24a

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čistý

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

takmer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čistý

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 v porovnaní s placebom

a.V štúdiách 2 a 4 sa nerobili žiadne štatistické porovnania s placebom v týždni 24 pretože pôvodná placebo skupina začala dostávať LIFMIOR 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg jedenkrát za týždeň od týždňa 13 do týždňa 24.

b.Globálne hodnotenie stavu dermatológom. Čistý alebo takmer čistý definovaný ako 0 alebo 1 na škále 0 až 5.

U pacientov trpiacich na psoriázu s plakmi, ktorí dostávali LIFMIOR boli signifikantné odpovede

v porovnaní s placebom zrejmé v čase prvej návštevy (2 týždne) a pretrvali počas 24 týždňov liečby.

Štúdia 2 mala aj obdobie prerušenia počas ktorého sa u pacientov, ktorí dosiahli najmenej 50-% zlepšenie PASI v týždni 24 zastavila liečba. Bez liečby sa u pacientov sledovalo znovu objavenie ložísk (PASI 150 % referenčnej hodnoty) a čas do nástupu relapsu (definovaného ako strata najmenej

polovice zlepšenia dosiahnutého medzi baseline a týždňom 24). Počas obdobia prerušenia sa príznaky psoriázy postupne vracali s mediánom času do relapsu 3 mesiace. Nepozorovala sa opätovná erupcia, ani so psoriázou súvisiace závažné nežiaduce udalosti. Našli sa určité dôkazy podporujúce prospešnosť opakovanej liečby LIFMIORom u pacientov, ktorí iniciálne odpovedajú na liečbu.

V štúdii 3 väčšina pacientov (77 %), ktorí boli pôvodne randomizovaní na 50 mg dvakrát do týždňa a ich dávka sa znížila v týždni 12 na 25 mg dvakrát do týždňa si udržala PASI 75 odpoveď až do týždňa 36. U pacientov, ktorí dostávali 25 mg dvakrát do týždňa počas celej štúdie pokračovalo zlepšovanie PASI 75 odpovede medzi týždňami 12 a 36.

V štúdii 4 mala skupina liečená LIFMIORom vyšší podiel pacientov s PASI 75 v týždni 12 (38 %) v porovnaní so skupinou liečenou placebom (2 %) (p < 0,0001). U pacientov, ktorí dostávali počas štúdie 50 mg jedenkrát do týždňa sa účinnosť neustále zlepšovala a 71 % pacientov dosiahlo PASI 75 v týždni 24.

V dlhotrvajúcich (až do 34 mesiacov) otvorených štúdiách, v ktorých sa LIFMIOR podával bez prerušenia sa klinické odpovede zachovali a bezpečnosť bola porovnateľná s bezpečnosťou pri krátkotrvajúcich štúdiách.

Analýza klinických údajov neukázala žiadne základné charakteristiky ochorenia, ktoré by mohli byť nápomocné pre lekárov pri výbere najvhodnejšieho dávkovania (intermitentného alebo kontinuálneho). Preto výber intermitentnej alebo kontinuálnej liečby má byť založený na posúdení lekára a na individuálnych potrebách pacienta.

Protilátky proti LIFMIORu

Protilátky proti etanerceptu sa našli v plazme niektorých osôb liečených etanerceptom. Tieto protilátky neboli neutralizujúce a vo všeobecnosti sú dočasné. Neprejavila sa korelácie medzi tvorbou protilátok a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami.

U osôb liečených schválenými dávkami etanerceptu v klinických štúdiách trvajúcich až po dobu 12 mesiacov bol kumulatívny výskyt anti-etanerceptových protilátok približne 6 % u pacientov s reumatoidnou artritídou, 7,5 % u osôb so psoriatickou artritídou, 2,0 % u osôb s ankylozujúcou spondylitídou, 7 % u osôb so psoriázou, 9,7 % osôb s pediatrickou psoriázou a 4,8 % u osôb

s juvenilnou idiopatickou artritídou.

Percento osôb, u ktorých sa vytvorili protilátky na etanercept v dlhodobých štúdiách (až do 3,5 roka), časom vzrastalo, podľa očakávania. Avšak kvôli ich dočasnému charakteru, bola incidencia protilátok pozorovaná v každom okamihu hodnotenia zväčša menšia ako 7 % u osôb s reumatoidnou artritídou a u osôb so psoriázou.

V dlhodobej psoriatickej štúdii, v ktorej pacienti dostávali 50 mg dvakrát týždenne po dobu

96 týždňov, dosiahla incidencia protilátok hodnotená pri každej návšteve najviac približne 9 %.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou

Bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu bola hodnotená v dvoch častiach štúdie so 69 deťmi

s polyartikulárnym priebehom juvenilnej idiopatickej artritídy v rôzne rozvinutých štádiách juvenilnej idiopatickej artritídy (polyartritída, oligoartritída, systémový začiatok). Zaradení boli pacienti vo veku od 4 do 17 rokov, so stredne až vysoko aktívnou juvenilnou idiopatickou artritídou s polyartikulárnym priebehom, refraktérnou na metotrexát alebo s intoleranciou metotrexátu; pacienti zostali na stabilnej dávke jedného nesteroidového antiflogistika a/alebo prednizónu (<0,2 mg/kg/deň alebo maximálne 10 mg). V časti 1 dostávali všetci pacienti 0,4 mg/kg (maximálne 25 mg v jednotlivej dávke) LIFMIORu subkutánne dvakrát týždenne. V časti 2 boli pacienti s klinickou odpoveďou randomizovaní na 90. deň na tých, ktorí zostanú na liečbe LIFMIORom alebo tých, ktorí budú užívať placebo počas 4 mesiacov a hodnotilo sa u nich opätovné vzplanutie ochorenia. Odpoveď sa merala použitím ACR Pedi 30, ktorá je určená ako 30 % zlepšenie v najmenej troch zo šiestich a 30 %

zhoršenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií, ktoré zahŕňajú počet aktívnych kĺbov, obmedzenie hybnosti, celkové hodnotenie lekárom a pacientom/rodičom, funkčné hodnotenie a rýchlosť sedimentácie erytrocytov (FW). Vzplanutie ochorenia sa definovalo ako 30 % zhoršenie v troch zo šiestich JRA hlavných kritérií a zlepšenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií a minimálne dva aktívne kĺby.

V časti 1 tejto štúdie malo 51 zo 69 (74 %) pacientov dokázateľnú klinickú odpoveď, ktorí vstúpili do časti 2. V časti 2 opätovne vzplanulo ochorenie u 6 z 25 (24 %) pacientov, ktorí zostali na liečbe LIFMIORom v porovnaní s 20 z 26 (77 %) pacientov, ktorí dostávali placebo (p = 0,007). Od začiatku časti 2 bol priemerný čas vzplanutia 116 dní u pacientov užívajúcich LIFMIOR a 28 dní u pacientov dostávajúcich placebo. Z pacientov s dokázateľnou klinickou odpoveďou na 90. deň, ktorí po vstupe do časti 2 zostali na LIFMIORe, u niektorých pokračovalo zlepšovanie stavu od 3. do 7. mesiaca, zatiaľ čo u tých, ktorí dostávali placebo k zlepšeniu nedošlo.

V nezaslepenom predĺžení štúdie zameranom na bezpečnosť pokračovalo 58 pediatrických pacientov z vyššie uvedenej štúdie (vo veku od 4 rokov v čase zaradenia) v užívaní LIFMIORu do 10 rokov veku. Miery závažných nežiaducich účinkov a závažných infekcií sa pri dlhodobej expozícii nezvýšili.

Dlhodobá bezpečnosť monoterapie LIFMIORom (n=103), kombinácie LIFMIOR plus metotrexát (n=294), alebo monoterapie metotrexátom (n=197) sa stanovila pre obdobie do 3 rokov v registri 594 detí s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku od 2 do 18 rokov, z ktorých 39 bolo vo veku 2 až 3 roky. Celkovo boli infekcie hlásené častejšie u pacientov liečených etanerceptom v porovnaní so samotným metotrexátom (3,8 vs. 2 %) a infekcie súvisiace s použitím etanerceptu mali závažnejší charakter.

V ďalšej nezaslepenej štúdii s jedným ramenom bolo 60 pacientov s rozšírenou oligoartritídou

(15 pacientov vo veku 2 až 4 roky, 23 pacientov vo veku 5 až 11 rokov a 22 pacientov vo veku 12 až 17 rokov), 38 pacientov s artritídou spojenou s entezitídou (12 až 17 rokov) a 29 pacientov

s psoriatickou artritídou (12 až 17 rokov) liečených LIFMIORom v dávke 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednotlivej dávke) podávaným týždenne počas 12 týždňov. Pri každom z podtypov JIA splnila väčšina pacientov kritériá ACR Pedi 30 a preukázala klinické zlepšenie v sekundárnych cieľových ukazovateľoch, ako je počet bolestivých kĺbov a celkové hodnotenie lekárom. Profil bezpečnosti bol zhodný s profilom pozorovaným v ďalších štúdiách JIA.

Neuskutočnili sa štúdie u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou na zhodnotenie účinkov pokračujúcej liečby LIFMIORom u pacientov, ktorí neodpovedajú do 3 mesiacov od začiatku liečby LIFMIORom. Navyše sa neuskutočnili štúdie na zhodnotenie účinkov prerušenia alebo zníženia odporúčanej dávky LIFMIORu po jeho dlhodobom používaní u pacientov s JIA.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi

Účinnosť LIFMIORu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 211 pediatrických pacientov vo veku od 4 do 17 rokov so stredne závažnou až závažnou psoriázou s plakmi (definované podľa sPGA skóre ≥ 3, vrátane ≥ 10 % z BSA a PASI 12). Zaradení pacienti boli v minulosti liečení fototerapiou alebo systémovou liečbou alebo neboli dostatočne kontrolovaní lokálnou liečbou.

Pacienti dostávali LIFMIOR 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) alebo placebo jedenkrát týždenne po dobu 12 týždňov. V 12. týždni malo pozitívnu odpoveď (napr. PASI 75) viac pacientov randomizovaných na LIFMIOR ako pacientov randomizovaných na placebo.

Výsledky štúdie pediatrickej psoriázy s plakmi v 12. Týždni

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg jedenkrát

 

 

týždenne

Placebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA „čistý“ alebo „takmer čistý“, n (%)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Skratka: sPGA- statické globálne hodnotenie lekárom (static Physician Global Assessment)

a.p < 0,0001 porovnané s placebom

Po 12. týždňovej dvojito zaslepenej fáze liečby dostávali všetci pacienti LIFMIOR 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov. Odpovede pozorované počas otvorenej fázy štúdie boli podobné ako tie pozorované v dvojito zaslepenej fáze.

Počas randomizovaného vysadenia lieku sa u signifikantne väčšieho počtu pacientov re-randomizovaných na placebo objavil relaps ochorenia (strata odpovede PASI 75) v porovnaní

s pacientmi re-randomizovanými na LIFMIOR. Pri pokračujúcej liečbe boli odpovede udržané až do 48 týždňov.

Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu v dávke 0,8 mg/kg (do 50 mg) jedenkrát týždenne sa hodnotila v otvorenej predĺženej časti štúdie u 181 pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi, a to po 48 týždňoch spomínaných vyššie, až do 2 rokov. Dlhodobé skúsenosti s LIFMIORom boli vo všeobecnosti porovnateľné s pôvodnou 48 týždňov trvajúcou štúdiou a nepreukázali žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sérové hladiny etanerceptu boli stanovené ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) metódou, ktorá umožňuje detekovať ELISA-reaktívne degradačné produkty, rovnako ako aj materskú látku.

Absorpcia

Etanercept sa pomaly absorbuje z miesta podania subkutánnej injekcie, maximálnu koncentráciu dosahuje približne 48 hodín po podaní jednotlivej dávky. Absolútna biologická dostupnosť je 76 %. Pri podávaní dvakrát týždenne sa očakáva, že ustálené koncentrácie budú približne dvakrát vyššie, ako tie namerané po jednotlivých dávkach. Po subkutánnom podaní jednej 25 mg dávky LIFMIORu bola priemerná maximálna koncentrácia v plazme zdravých dobrovoľníkov 1,65 ± 0,66 µg/ml a plocha pod krivkou (AUC) bola 235 ± 96,6 µg•h/ml.

Priemerné plazmatické koncentrácie u stabilizovaných liečených RA pacientov boli Cmax 2,4 mg/l vs 2,6mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs 1,4mg/l a parciálne AUC 297 mgh/l vs 316mgh/l pre LIFMIOR 50 mg jedenkrát týždenne (n=21) vs LIFMIOR 25 mg dvakrát týždenne (n=16). V otvorenej jednodávkovej skríženej štúdii s dvomi druhmi liečby u zdravých dobrovoľníkov sa zistilo, že etanercept podávaný ako jedna 50mg/ml injekcia je bioekvivalentný dvom súčasne podaným 25 mg/ml injekciám.

V populačnej farmakokinetickej analýze u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou boli AUCs rovnovážneho stavu etanerceptu 466 µg•h/ml a 474 µg•h/ml pre LIFMIOR 50 mg jedenkrát týždenne (N=154), respektíve 25 mg dvakrát týždenne (N=148).

Distribúcia

Na vyjadrenie závislosti koncentrácie od času je pre etanercept potrebná biexponenciálna krivka. Stredný distribučný objem etanerceptu je 7,6 l, zatiaľ čo distribučný objem v ustálenom stave je 10,4 l.

Eliminácia

Etanercept sa z tela vylučuje pomaly. Polčas je dlhý, asi 70 hodín. Klírens je približne 0,066 l/h

u pacientov s reumatoidnou artritídou, čo je o niečo nižšia hodnota než 0,11 l/h, ktorá sa pozorovala u zdravých dobrovoľníkov. Farmakokinetika LIFMIORu u pacientov s reumatoidnou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou s plakmi je podobná.

Nie je nijaký zjavný rozdiel vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami.

Linearita

Dávková distribúcia nebola formálne vyhodnotená, ale v rámci dávkového rozmedzia sa nezistila saturácia klírensu.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Aj keď po podaní rádioaktívne značeného etanerceptu pacientom a dobrovoľníkom dochádza

k vylučovaniu rádioaktivity močom, neboli zaznamenané zvýšené kocentrácie etanerceptu u pacientov s akútnym renálnym zlyhaním. Poškodenie obličiek nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s akútnym hepatálnym zlyhaním sa nepozorovali zvýšené koncentrácie etanerceptu. Prítomnosť hepatálneho poškodenia nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Starší ľudia

Vplyv pokročilého veku sa sledoval v populačnej farmakokinetickej analýze plazmatických hladín etanerceptu. Odhady klírensu a distribučného objemu u pacientov medzi 65 a 87 rokmi boli podobné ako u pacientov mladších ako 65 rokov.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou

V štúdii použitia LIFMIORu pri polyartikulárnom priebehu juvenilnej idiopatickej artritídy sa 69 pacientom (vo veku 4 až 17 rokov) podával LIFMIOR v dávke 0,4 mg/kg dvakrát týždenne počas troch mesiacov. Profily plazmatických koncentrácií boli podobné ako u dospelých pacientov

s reumatoidnou artritídou. Najmladšie deti (vo veku 4 rokov) mali redukovaný klírens (zvýšený klírens po prepočítaní na hmotnosť) v porovnaní so staršími deťmi (vo veku 12 rokov) a dospelými. Simulácia dávkovania poukazuje na to, že kým staršie deti (vo veku 10 až 17 rokov) budú mať plazmatické hladiny podobné dospelým, u mladších detí budú hladiny značne nižšie.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi

Pacientom s pediatrickou psoriázou s plakmi (vo veku 4 až 17 rokov) sa podávali dávky 0,8 mg/kg (maximálne v dávke do 50 mg na týždeň) etanerceptu jedenkrát týždenne po dobu až 48 týždňov. Priemerná minimálna rovnovážna koncentrácia v sére bola v rozmedzí od 1,6 až 2,1 mcg/ml v týždni 12, 24 a 48. Tieto priemerné koncentrácie u pacientov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli podobné ako koncentrácie pozorované u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (liečených

dávkou 0,4 mg/kg etanerceptu dvakrát týždenne, maximálne v dávke do 50 mg na týždeň). Tieto priemerné koncentrácie boli podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých pacientov so psoriázou s plakmi liečených dávkou 25 mg etanerceptu dvakrát týždenne.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách s LIFMIORom sa nepreukázala žiadna dávku limitujúca alebo orgánovo špecifická toxicita. Na základe série in vitro a in vivo štúdií nie je LIFMIOR považovaný za

genotoxický. Štúdie karcinogenity a štandardné hodnotenia fertility a postnatálnej toxicity LIFMIORu neboli uskutočnené kvôli tvorbe neutralizujúcich protilátok u hlodavcov.

LIFMIOR nespôsobil úmrtnosť alebo nápadné známky toxicity u myší a potkanov po podaní jednotlivej dávky 2000 mg/kg subkutánne alebo po jednorazovej intravenóznej dávke 1000 mg/kg. LIFMIOR nevyvolal dávku-limitujúcu alebo orgánovo špecifickú toxicitu u opíc rodu Cynomolgus ani vtedy, ak sa im dvakrát týždenne počas 4 alebo 26 po sebe nasledujúcich týždňoch subkutánne aplikovala dávka (15 mg/kg), ktorá mala za následok 27-násobne vyššiu plazmatickú koncentráciu liečiva na základe AUC, než bola dosiahnutá u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky 25 mg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sacharóza chlorid sodný

hydrochlorid L-arginínu

monobázický dihydrát sulfátu sodného dibázický dihydrát sulfátu sodného voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Keďže chýbajú štúdie inkompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

LIFMIOR sa môže uchovávať pri teplote maximálne do 25 °C jedenkrát počas obdobia do 4 týždňov; po tomto období sa nemá opätovne uchovávať v chladničke. LIFMIOR sa má zlikvidovať, ak sa nepoužije do štyroch týždňov po vybratí z chladničky

Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

25 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Injekčná striekačka z číreho skla (sklo I. typu) s ihlou z nehrdzavejúcej ocele s gumeným krytom ihly a plastovým piestom. Vonkajší obal obsahuje 4, 8 alebo 24 naplnených injekčných striekačiek LIFMIORu a 4, 8 alebo 24 alkoholových tampónov. Kryt ihly obsahuje suchý prírodný kaučuk (latex) (pozri časť 4.4). Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

50 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Injekčná striekačka z číreho skla (sklo I. typu) s ihlou z nehrdzavejúcej ocele s gumeným krytom ihly a plastovým piestom. Vonkajší obal obsahuje 2, 4 alebo 12 naplnených injekčných striekačiek LIFMIORu a 2, 4 alebo 12 alkoholových tampónov. Kryt ihly obsahuje suchý prírodný kaučuk (latex) (pozri časť 4.4). Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred podaním injekcie sa má umožniť, aby naplnená jednorazová injekčná striekačka LIFMIORu dosiahla izbovú teplotu (približne 15-30 min). Počas tohto obdobia dosahovania izbovej teploty sa kryt ihly nemá odstrániť. Roztok má byť číry až mierne opaleskujúci, bezfarebný alebo bledožltý a môže obsahovať malé priesvitné alebo biele bielkovinové častice.

Podrobné pokyny na podanie sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na prípravu a podanie injekcie LIFMIORu“.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

25 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke EU/1/16/1165/005

EU/1/16/1165/006

EU/1/16/1165/007

50 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke EU/1/16/1165/008

EU/1/16/1165/009

EU/1/16/1165/010

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: {DD. mesiac RRRR}

Dátum posledného predĺženia registrácie: {DD. mesiac RRRR}

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

LIFMIOR 50 mg injekčný roztok v naplnenom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Každé naplnené pero obsahuje 50 mg etanerceptu.

Etanercept je ľudský proteín zložený z receptoru p75 tumor nekrotizujúceho faktoru a Fc fragmentu, vyrábaný technológiou rekombinantnej DNA v cicavčom translačnom systéme ovárií čínskeho škrečka (CHO). Etanercept je dimér chimérického proteínu pripraveného fúziou extracelulárnej ligandu viažúcej časti receptora-2 pre ľudský tumor nekrotizujúci faktor a Fc

fragmentu ľudského IgG1 (TNFR2/p75). Tento Fc fragment obsahuje väzbovú CH2 a CH3 oblasť, ale nie CH1 oblasť IgG1. Etanercept sa skladá z 934 aminokyselín a má relatívnu molekulovú hmotnosť približne 150 kilodaltonov. Špecifická aktivita etanerceptu je 1,7 x 106 jednotiek/mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Roztok je číry a bezfarebný alebo bledožltý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Reumatoidná artritída

LIFMIOR v kombinácií s metotrexátom je indikovaný na liečbu stredne ťažkej až závažnej aktívnej reumatoidnej artritídy u dospelých pri nedostatočnej odpovedi na ochorenie-modifikujúce antireumatiká vrátane metotrexátu (ak nie je kontraindikovaný).

LIFMIOR je možné podávať ako monoterapiu v prípade intolerancie na metotrexát alebo ak je kontinuálna liečba metotrexátom nevhodná.

LIFMIOR je indikovaný aj na liečbu závažnej, aktívnej a progresívnej reumatoidnej artritídy u dospelých, ktorí predtým neboli liečení metotrexátom.

LIFMIOR, samotný alebo v kombinácii s metotrexátom, preukázal spomalenie progresie poškodenia kĺbov podľa RTG kritérií a zlepšenie mechanickej funkcie.

Juvenilná idiopatická artritída

Liečba polyartritídy (s pozitívnym alebo negatívnym reumatoidným faktorom ) a rozšírenej oligoartritídy u detí a dospievajúcich od 2 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát alebo dokázanú intoleranciu metotrexátu.

Liečba psoriatickej artritídy u dospievajúcich od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát alebo dokázanú intoleranciu metotrexátu.

Liečba artritídy spojenej s entezitídou u dospievajúcich od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu alebo dokázanú intoleranciu konvenčnej liečby.

LIFMIOR sa nesledoval u detí mladších ako 2 roky.

Psoriatická artritída

Liečba aktívnej a progresívnej psoriatickej artritídy u dospelých, ak je odpoveď na predchádzajúcu ochorenie modifikujúcu antireumatickú liečbu nedostatočná. LIFMIOR preukázal zlepšenie mechanickej funkcie u pacientov so psoriatickou artritídou a spomalenie progresie poškodenia periférnych kĺbov merané pomocou RTG u pacientov s polyartikulárnymi symetrickými formami ochorenia.

Axiálna spondyloartritída

Ankylozujúca spondylitída (AS)

Liečba dospelých so závažnou aktívnou ankylozujúcou spondylitídou, ktorí nemajú dostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu.

Axiálna spondyloartritída bez rádiografického dôkazu

Liečba dospelých so závažnou axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu s objektívnymi prejavmi zápalu, preukázanými zvýšenou hodnotou C-reaktívneho proteínu (CRP) a/alebo dôkazom podľa magnetickej rezonancie (MRI), ktorí mali neadekvátnu odpoveď na nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs).

Psoriáza s plakmi

Liečba dospelých so stredne ťažkou až závažnou psoriázou s plakmi u pacientov, ktorí nedostatočne odpovedajú, netolerujú alebo u ktorých je kontraindikovaná iná systémová liečba vrátane cyklosporínu, metotrexátu alebo psoralénu a UV-A svetlom (PUVA) (pozri časť 5.1).

Pediatrická psoriáza s plakmi

Liečba chronickej závažnej psoriázy s plakmi u detí a dospievajúcich od 6 rokov, ktorí nedostatočne odpovedajú alebo sú intolerantní na inú systémovú liečbu alebo fototerapiu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu LIFMIORom má začať a ďalej sledovať odborný lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe reumatoidnej artritídy, juvenilnej idiopatickej artritídy, psoriatickej artritídy, ankylozujúcej spondylitídy, axiálnej spondyloartritídy bez rádiografického dôkazu, psoriázy s plakmi alebo pediatrickej psoriázy s plakmi. Pacienti liečení LIFMIORom majú dostať Bezpečnostnú kartu pacienta.

LIFMIOR naplnené pero je dostupné v sile 50 mg. Ostatné formy LIFMIORu sú dostupné v sile 10, 25 a 50 mg.

Dávkovanie

Reumatoidná artritída

Odporúčaná dávka je 25 mg LIFMIORu podávaná dvakrát týždenne. Alternatívne 50 mg podávaných jedenkrát týždenne sa ukázalo ako bezpečné a účinné (pozri časť 5.1).

Psoriatická artritída, ankylozujúca spondylitída a axiálna spondyloartritída bez rádiografického dôkazu

Odporúčaná dávka je 25 mg LIFMIORu podávaná dvakrát týždenne alebo 50 mg podávaných jedenkrát týždenne.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa obvykle dosiahne v priebehu 12 týždňov pri všetkých vyššie uvedených indikáciách.

Pokračovanie liečby sa má znovu starostlivo zvážiť u pacientov, ktorí počas tohto obdobia na liečbu nereagujú.

Psoriáza s plakmi

Odporúčaná dávka je 25 mg LIFMIORu podávaná dvakrát týždenne alebo 50 mg podávaných jedenkrát týždenne. Alternatívne sa môže podávať 50 mg dvakrát týždenne až po dobu 12 týždňov a následne, v prípade potreby, 25 mg dvakrát týždenne alebo 50 mg jedenkrát týždenne. Liečba

LIFMIORom má pokračovať až do dosiahnutia remisie, čo môže trvať až 24 týždňov. Pre niektorých dospelých pacientov môže byť vhodná ďalšia pokračujúca liečba trvajúca dlhšie ako 24 týždňov (pozri časť 5.1). Liečba sa má ukončiť u tých pacientov, ktorí nevykazujú žiadnu odpoveď ani po

12 týždňoch. Ak je indikovaná opätovná liečba LIFMIORom, má sa postupovať podľa rovnakých odporúčaní pre trvanie liečby. Dávka má byť 25 mg dvakrát týždenne alebo 50 mg jedenkrát týždenne.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene a obličiek

Nie je potrebná úprava dávky.

Starší ľudia

Nie je potrebná úprava dávky. Spôsob podávania a dávkovanie je rovnaké ako u dospelých vo veku 18-64 rokov.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov je dávkovanie LIFMIORu založené na telesnej hmotnosti. Pacienti

s hmotnosťou nižšou ako 62,5 kg majú dostať presne vypočítanú dávku v mg/kg použijúc balenia

s práškom a rozpúšťadlom na injekčný roztok alebo balenia s práškom na injekčný roztok (pozri tiež nižšie dávkovanie pre osobitné skupiny pacientov). Pacienti s hmotnosťou 62,5 kg alebo vyššou môžu dostať fixnú dávku formou naplnenej injekčnej striekačky alebo naplneného pera.

Juvenilná idiopatická artritída

Odporúčaná dávka je 0,4 mg/kg (maximálne do 25 mg v jednotlivej dávke) podávaná dvakrát týždenne vo forme subkutánnej injekcie s intervalom 3-4 dni medzi jednotlivými dávkami alebo

0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednotlivej dávke) podávaná jedenkrát týždenne. Prerušenie liečby sa má zvážiť u pacientov, u ktorých nedôjde k žiadnej odpovedi po 4 mesiacoch liečby.

10 mg injekčná liekovka môže byť vhodnejšia na podávanie deťom s JIA s telesnou hmotnosťou do 25 kg.

Nevykonali sa žiadne klinické skúšania formálne zamerané na deti vo veku 2 až 3roky. Ale limitované údaje z pacientskych registrov naznačujú, že v dávke 0,8 mg/kg jedenkrát týždenne podanej subkutánne je bezpečnostný profil u detí vo veku 2 až 3 roky podobný, ako sa pozoroval u dospelých a detí vo veku 4 a viac rokov (pozri časť 5.1).

Vo všeobecnosti LIFMIOR nie je vhodný na použitie u detí do 2 rokov v indikácii juvenilnej idiopatickej artritídy.

Pediatrická psoriáza s plakmi (vek 6 a viac rokov)

Odporúčaná dávka je 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) jedenkrát týždenne až do 24 týždňov. Liečba sa má prerušiť u pacientov, u ktorých sa po 12 týždňoch nedostavila odpoveď.

Ak je indikovaná opätovná liečba LIFMIORom, má sa postupovať podľa vyššie uvedených odporúčaní pre dĺžku trvania liečby. Dávka má byť 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) jedenkrát týždenne.

Vo všeobecnosti LIFMIOR nie je vhodný na použitie u detí do 6 rokov v indikácii psoriázy s plakmi.

Spôsob podávania

LIFMIOR sa podáva subkutánnou injekciou (pozri časť 6.6).

Podrobné pokyny na podanie sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na prípravu a podanie injekcie LIFMIORu formou MYCLIC naplneného pera“.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Sepsa alebo riziko sepsy.

Liečba LIFMIORom sa nemá začať u pacientov s aktívnou infekciou vrátane chronickej alebo lokalizovanej infekcie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

S cieľom zlepšiť sledovateľnosť biologických liekov musia byť názov lieku a číslo šarže podaného lieku zreteľne zaznamenané (alebo uvedené) v zdravotnej karte pacienta.

Infekcie

Pacienti sa majú vyšetriť na prítomnosť infekcie pred začatím, počas a po ukončení liečby LIFMIORom, pričom treba brať do úvahy, že stredný eliminačný polčas etanerceptu je približne 70 hodín (rozsah 7 až 300 hodín).

V súvislosti s používaním LIFMIORu boli hlásené závažné infekcie, sepsa, tuberkulóza a oportúnne infekcie, vrátane invazívnych mykotických infekcií, listrerióza a legionelóza (pozri časť 4.8). Tieto infekcie boli spôsobené baktériami, mykobaktériami, hubami, vírusmi a parazitmi (vrátane protizoí). V niektorých prípadoch neboli tieto infekcie rozpoznané, obzvlášť pri mykotických a iných oportúnnych infekciách, následkom čoho došlo k oneskoreniu vhodnej liečby a niekedy k úmrtiu. Pri hodnotení výskytu infekcie u pacientov sa má vziať do úvahy riziko závažných oportúnnych infekcií u pacienta (napr. expozícia endemickým mykózam).

Pacienti, u ktorých sa počas liečby LIFMIORom objaví nová infekcia, sa majú prísne monitorovať. Podávanie LIFMIORu sa má prerušiť, ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia. Bezpečnosť

a účinnosť LIFMIORu sa nehodnotila u pacientov s chronickými infekciami. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní liečby LIFMIORom u pacientov s anamnézou rekurentných alebo chronických infekcií alebo u pacientov so základným ochorením predisponujúcim ku vzniku infekcie, ako napr. pokročilý alebo zle kontrolovaný diabetes.

Tuberkulóza

U pacientov liečených LIFMIORom boli hlásené prípady aktívnej tuberkulózy vrátane miliárnej tuberkulózy a tuberkulózy s extrapulmonárnou lokalizáciou.

Pred začatím liečby LIFMIORom sa musia všetci pacienti vyšetriť na aktívnu a inaktívnu (latentnú) tuberkulózu. Toto vyšetrenie má zahŕňať podrobnú anamnézu s osobnou anamnézou tuberkulózy alebo možným predošlým kontaktom s tuberkulózou a s predošlou a/alebo súčasnou imunosupresívnou liečbou. U všetkých pacientov sa majú vykonať vhodné skríningové testy, napr. tuberkulínový kožný test a RTG hrudníka (môže sa postupovať podľa národných odporúčaní). Odporúča sa zaznamenať vykonanie týchto testov do Bezpečnostnej karty pacienta. Predpisujúci lekári majú myslieť na riziko falošne negatívnych tuberkulínových kožných testov zvlášť u pacientov, ktorí sú závažne chorí alebo imunokompromitovaní.

Liečba LIFMIORom sa nesmie začať, ak je diagnostikovaná aktívna tuberkulóza. Ak je diagnostikovaná inaktívna (latentná) tuberkulóza, liečba latentnej tuberkulózy pomocou antituberkulóznej liečby sa musí začať pred začatím liečby LIFMIORom a v súlade s národnými odporúčaniami. V tejto situácii je potrebné veľmi starostlivo zvážiť pomer prospechu/rizika liečby LIFMIORom.

Všetci pacienti majú byť poučení o nutnosti vyhľadať lekársku pomoc, ak sa počas liečby LIFMIORom objavia príznaky/symptómy naznačujúce tuberkulózu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/strata hmotnosti, mierne zvýšená teplota).

Reaktivácia hepatitídy B

U pacientov, ktorí boli predtým infikovaní vírusom hepatitídy B (HBV) a súčasne dostávali TNF- antagonisty vrátane LIFMIORu bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Hlásenia zahŕňali reaktiváciu hepatitídy B u pacientov, ktorí boli anti-HBc pozitívni, ale anti-HBsAg negatívni. Pred začatím liečby LIFMIORom majú byť pacienti testovaní na infekciu HBV. Pacientom s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom s odbornosťou na liečbu hepatitídy B. Pri podávaní LIFMIORu pacientom predtým infikovaným HBV je potrebná opatrnosť. Títo pacienti sa majú monitorovať na príznaky a symptómy aktívnej HBV infekcie počas liečby a niekoľko týždňov po ukončení liečby. Nie sú dostupné dostatočné informácie o liečbe pacientov infikovaných HBV, ktorí dostávajú antivírusovú liečbu v kombinácii s TNF-antagonistom. U pacientov, u ktorých sa vyvinie infekcia HBV, sa má podávanie LIFMIORu prerušiť a má sa začať s účinnou antivírusovou terapiou s príslušnou podpornou liečbou.

Zhoršenie hepatitídy C

U pacientov užívajúcich LIFMIOR boli hlásené prípady zhoršenia hepatitídy C. LIFMIOR sa má u pacientov s prekonanou hepatitídou C používať s opatrnosťou.

Súčasná liečba s anakinrou

Súčasné podávanie LIFMIORu s anakinrou bolo spojené so zvýšeným rizikom závažných infekcií

a neutropénie v porovnaní s podávaním samotného LIFMIORu. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech. Preto sa kombinované použitie LIFMIORu s anakinrou neodporúča (pozri časť 4.5 a 4.8).

Súčasná liečba s abataceptom

V klinických štúdiách viedlo súčasné podávanie abataceptu a LIFMIORu k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto použitie sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Alergické reakcie

Alergické reakcie súvisiace s podávaním LIFMIORu boli hlásené často. Alergické reakcie zahŕňali angioedém a urtikáriu, vyskytli sa závažné reakcie. Ak sa objaví akákoľvek závažná alergická alebo anafylaktická reakcia, liečba LIFMIORom sa má okamžite ukončiť a má sa začať primeraná liečba.

Imunosupresia

Pri TNF-antagonistoch vrátane LIFMIORu existuje možnosť ovplyvnenia obranných mechanizmov hostiteľa voči infekciám a malignitám, keďže TNF je mediátorom zápalu a moduluje bunkovú imunitnú odpoveď. V štúdii so 49 dospelými pacientmi s reumatoidnou artritídou liečenou LIFMIORom sa nepreukázalo potlačenie oneskoreného typu precitlivenosti, pokles hladín imunoglobulínov alebo zmena v počte populácií efektorových buniek.

U dvoch pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou sa rozvinula varicella a príznaky a symptómy aseptickej menigitídy, ktoré odzneli bez následkov. Pacienti so signifikantnou expozíciou vírusu varicella majú dočasne prerušiť liečbu LIFMIORom a má sa u nich zvážiť profylaktická liečba imunoglobulínom Varicella-Zoster.

Bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu sa nehodnotila u pacientov s imunosupresiou.

Malignity a lymfoproliferatívne ochorenia

Solídne a hematopoetické malignity (okrem nádorov kože)

V období po uvedení lieku na trh boli hlásené rôzne typy malígnych ochorení (vrátane karcinómu prsníka a karcinómu pľúc a lymfómu) (pozri časť 4.8).

V kontrolovaných častiach klinických štúdií zameraných na TNF-antagonisty bolo pozorovaných viac prípadov lymfómu u pacientov užívajúcich TNF-antagonistu v porovnaní s kontrolnými pacientami. Avšak výskyt lymfómu bol zriedkavý a obdobie sledovania po liečbe u pacientov užívajúcich placebo bolo kratšie ako u pacientov liečených TNF-antagonistom. V sledovaní po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady leukémie u pacientov liečených TNF-antagonistami. Prítomnosť reumatoidnej artritídy zvyšuje u pacientov bazálne riziko pre vznik lymfómu a leukémie v súvislosti

s dlhotrvajúcim, vysoko aktívnym zápalovým ochorením, čo komplikuje odhad rizika.

Na základe súčasných vedomostí nemôžeme u pacientov liečených TNF-antagonistami vylúčiť možné riziko rozvoja lymfómu, leukémie alebo iných hematopoetických alebo solídnych malignít. Opatrnosť sa vyžaduje najmä pri zvažovaní liečby TNF-antagonistami u pacientov s anamnézou malignity alebo ak sa zvažuje pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa malignita rozvinula.

V období po uvedení lieku na trh u detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do 22 rokov) liečených TNF-antagonistami vrátane LIFMIORu (začiatok liečby 18 rokov) boli hlásené malignity, niektoré fatálne. Približne polovica prípadov boli lymfómy. Ďalšie prípady zastúpené rôznymi rozdielnymi malignitami zahŕňali malignity typicky súvisiace s imunosupresiou. Riziko vývoja malignít u detí

a dospievajúcich liečených TNF-antagonistami nie je možné vylúčiť.

Kožné nádory

U pacientov liečených TNF-antagonistami vrátane LIFMIORu boli hlásené prípady melanómu

a nemelanómovej rakoviny kože (non-melanoma skin cancer, NMSC). Po uvedení lieku na trh sa

u pacientov liečených LIFMIORom veľmi zriedkavo pozorovali prípady karcinómu z Merkelových buniek. Pravidelné vyšetrenie kože sa odporúča u všetkých pacientov s rizikovými faktormi pre vznik kožných nádorov.

Po zlúčení výsledkov z kontrolovaných klinických štúdií sa viac prípadov NMSC pozorovalo u pacientov užívajúcich LIFMIOR v porovnaní s kontrolnými pacientmi, najmä u pacientov so psoriázou.

Očkovanie

Živé očkovacie látky sa nemajú podávať súčasne s LIFMIORom. Nie sú k dispozícii údaje

o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených LIFMIORom. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, randomizovanej štúdií s dospelými pacientmi so psoriatickou artritídou dostávalo 184 pacientov tiež multivalentnú pneumokokovú polysacharidovú vakcínu v 4. týždni.V tejto štúdií väčšina pacientov so psoriatickou artritídou dostávajúcich LIFMIOR bola schopná zvýšenej, efektívnej B-bunkovej imunitnej odpovede na pneumokokovú polysacharidovú vakcínu ale titre v agregáte boli o niečo nižšie a u niekoľkých pacientov sa titre zvýšili dvakrát

v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali LIFMIOR. Klinický význam nie je známy.

Tvorba autoprotilátok

Liečenie LIFMIORom môže mať za následok tvorbu autoimúnnych protilátok (pozri časť 4.8).

Hematologické reakcie

U pacientov liečených LIFMIORom boli hlásené zriedkavé prípady pancytopénie a veľmi zriedkavé prípady aplastickej anémie, niektoré s fatálnym koncom. U pacientov liečených LIFMIORom s anamnézou krvných dyskrázií je potrebná opatrnosť. Všetkých pacientov a rodičov/opatrovateľov treba poučiť, že ak sa počas liečby LIFMIORom u pacienta objavia znaky a symptómy naznačujúce krvné dyskrázie alebo infekcie (napr. pretrvávajúca horúčka, bolesť hrdla, krvné podliatiny, krvácanie, bledosť) majú sa ihneď poradiť s lekárom. Títo pacienti sa majú ihneď vyšetriť vrátane kompletného krvného obrazu a ak sa potvrdí krvná dyskrázia, LIFMIOR sa má vysadiť.

Neurologické poruchy

U pacientov liečených LIFMIORom boli zriedkavo hlásené demyelinizačné ochorenia (pozri 4.8.). Okrem toho sa veľmi zriedkavo vyskytli prípady periférnych demyelinizačných polyneuropatií (vrátane Guillainov-Barrého syndrómu, chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie, demyelinizačnej neuropatie a multifokálnej motorickej neuropatie). Hoci sa nevykonali žiadne klinické štúdie hodnotiace terapiu LIFMIORom u pacientov so sclerosis multiplex, klinické štúdie s inými TNF antagonistami u pacientov so sclerosis multiplex ukázali zvýšenie aktivity ochorenia.

Odporúča sa starostlivé zváženie pomeru rizika a prospechu vrátane neurologického zhodnotenia pri predpisovaní LIFMIORu pacientom s existujúcim alebo začínajúcim demyelinizačným ochorením alebo u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku demyelinizačného ochorenia.

Kombinovaná terapia

V kontrolovanej klinickej štúdii s 2 ročným trvaním v populácii pacientov s reumatoidnou artritídou, kombinácia LIFMIORu a metotrexátu nespôsobila žiadne neočakávané zistenia v rámci bezpečnosti a bezpečnostný profil LIFMIORu podávaného v kombinácii s metotrexátom bol podobný ako profily LIFMIORu a metotrexátu sledované v samostatných štúdiách. V súčasnosti prebiehajú dlhodobé štúdie na stanovenie bezpečnosti tejto kombinácie. Bezpečnosť LIFMIORu v kombinácii s inými ochorenie modifikujúcimi antireumatikami (DMARD) z dlhodobého hľadiska nebola stanovená.

Používanie LIFMIORu v kombinácii s inou systémovou liečbou alebo fototerapiou v liečbe psoriázy sa zatiaľ neskúmalo.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Na základe farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2) nie je potrebná úprava dávky u pacientov

s poškodením funkcie obličiek alebo pečene; klinické skúsenosti u takýchto pacientov sú obmedzené.

Kongestívne zlyhanie srdca

U pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca (KZS) musia lekári pri používaní LIFMIORu postupovať opatrne. Po uvedení lieku na trh existujú údaje o zhoršovaní KZS u pacientov užívajúcich LIFMIOR, a to s identifikovateľnými vyvolávajúcimi faktormi i bez nich. Boli hlásené aj zriedkavé (< 0,1 %) nové prípady KZS, vrátane KZS u pacientov bez známeho predtým existujúceho kardiovaskulárneho ochorenia. Niektorí z týchto pacientov mali menej ako 50 rokov. Dve veľké klinické štúdie hodnotiace používanie LIFMIORu v liečbe KZS boli pre neúčinnosť predčasne ukončené. Údaje z jednej z týchto štúdií, hoci nepresvedčivé, naznačujú u pacientov liečených LIFMIORom možnú tendenciu k zhoršovaniu KZS.

Alkoholová hepatitída

Vo fáze II randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii u 48 hospitalizovaných pacientov liečených LIFMIORom alebo placebom na stredne ťažkú až ťažkú alkoholovú hepatitídu LIFMIOR nebol účinný a miera úmrtnosti u pacientov liečených LIFMIORom bola po 6 mesiacoch signifikantne vyššia. Preto sa LIFMIOR nemá používať na liečbu alkoholovej hepatitídy. Lekári majú byť opatrní pri používaní LIFMIORu u pacientov, ktorí majú stredne ťažkú až ťažkú alkoholová hepatitídu.

Wegenerova granulomatóza

V placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej bolo 89 dospelých pacientov liečených pridaním LIFMIORu ku štandardnej terapii (vrátane cyklofosfamidu alebo metotrexátu a glukokortikoidov) s mediánom trvania 25 mesiacov sa LIFMIOR ukázal ako neúčinný v liečbe Wegenerovej granulomatózy. Incidencia nekožných malignít rôznych typov bola signifikantne vyššia u pacientov liečených LIFMIORom ako v kontrolnej skupine. LIFMIOR sa neodporúča na liečbu Wegenerovej granulomatózy.

Hypoglykémia u pacientov liečených na diabetes

Po začatí liečby LIFMIORom u pacientov užívajúcich lieky na diabetes boli hlásené prípady hypoglykémie vyžadujúce redukciu antidiabetických liekov u niektorých týchto pacientov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

V štúdiách reumatoidnej artritídy, psoriatickej artritídy a ankylozujúcej spondylitídy vo fáze 3 sa u pacientov vo veku 65 rokov a starších užívajúcich LIFMIOR nepozorovali celkové rozdiely

v nežiaducich účinkoch, závažných nežiaducich účinkoch a závažných infekciách v porovnaní s mladšími pacientmi. Avšak pri liečbe starších pacientov sa má postupovať opatrne a zvláštna pozornosť sa má venovať výskytu infekcií.

Pediatrická populácia

Očkovanie

Ak je to možné, odporúča sa, aby boli deti a dospievajúci ešte pred začatím liečby LIFMIORom imunizovaní v súlade s aktuálnymi smernicami o imunizácii (pozri Očkovanie vyššie).

Zápalové črevné ochorenie (inflammatory bowel disease, IBD) a uveitída u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (JIA)

U pacientov s JIA liečených LIFMIORom boli hlásené prípady IBD a uveitídy (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasná liečba s anakinrou

U dospelých pacientov liečených LIFMIORom a anakinrou sa pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií pri porovnaní s pacientmi liečenými samotným LIFMIORom alebo anakinrou (historické údaje).

Navyše sa v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u dospelých pacientov s bazálnou liečbou metotrexátom pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií (7 %) a neutropénie u pacientov liečených LIFMIORom a anakinrou než u pacientov liečených LIFMIORom (pozri časti 4.4 a 4.8). Kombinácia LIFMIORu a anakinry nepreukázala lepší klinický prospech, a preto sa neodporúča.

Súčasná liečba s abataceptom

V klinických štúdiách súčasné podávanie abataceptu a LIFMIORu viedlo k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto použitie sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Súčasná liečba so sulfasalazínom

V klinickej štúdii s dospelými pacientmi, ktorí dostávali určené dávky sulfasalazínu, ku ktorému sa pridal LIFMIOR bol u pacientov v kombinovanej skupine pozorovaný štatisticky významný pokles v priemernom počte bielych krviniek v porovnaní so skupinami liečenými samotným LIFMIORom alebo samotným sulfasalazínom. Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní kombinovanej terapie so sulfasalazínom.

Bez interakcií

V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne interakcie pri podávaní LIFMIORu s glukokortikoidmi, salicylátmi (okrem sulfasalazínu), nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAIDs), analgetikami alebo metotrexátom. Pozri časť 4.4 týkajúcu sa informácií o očkovaní.

Nepozorovali sa klinicky signifikantné farmakokinetické interakcie v štúdiách s metotrexátom, digoxínom ani s warfarínom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženám v reprodukčnom veku sa má odporučiť používať vhodnú antikoncepciu, aby sa zabránilo otehotneniu počas liečby LIFMIORom a počas 3 týždňov po ukončení liečby.

Gravidita

Štúdie vývojovej toxicity uskutočnené na potkanoch a králikoch nedokázali žiadne poškodenie plodu alebo novonarodených potkanov v dôsledku podávania etanerceptu. Vyššia miera výskytu závažných vrodených chýb sa pozorovala v observačnej štúdii porovnávajúcej gravidity s expozíciou etanerceptu počas prvého trimestra, s graviditami bez expozície etanerceptu alebo iným TNF-antagonistom (upravený pomer šancí 2,4, 95 % CI: 1,0 – 5,5). Typy najčastejšie hlásených závažných vrodených chýb boli totožné s typmi, ktoré sa najčastejšie hlásili vo všeobecnej populácii, a nebol identifikovaný žiadny osobitný typ abnormalít. V štúdii sa nezistila žiadna zmena v miere výskytu spontánneho potratu, narodenia mŕtveho plodu, alebo menej závažných malformácií. Použitie LIFMIORu sa počas gravidity neodporúča.

Etanercept prechádza cez placentu a zistil sa v sére dojčiat, ktoré sa narodili pacientkam liečeným LIFMIORom počas tehotenstva. Klinický vplyv tohto zistenia nie je známy, dojčatá však môžu byť vystavené vyššiemu riziku vzniku infekcie. Podávanie živých vakcín dojčatám 16 týždňov potom, ako matka dostala poslednú dávku LIFMIORu, sa vo všeobecnosti neodporúča.

Dojčenie

Zistilo sa, že etanercept sa vylučuje do materského mlieka po podkožnom podaní. U dojčiacich potkanov po podkožnom podaní sa etanercept vylučoval do materského mlieka a zistil sa v plazme mláďat. Pretože sa imunoglobulíny, tak ako mnohé lieky, môžu vylučovať do materského mlieka, musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo ukončiť liečbu LIFMIORom počas dojčenia, berúc do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita

Predklinické údaje o peri- a postnatálnej toxicite etanerceptu a účinkoch etanerceptu na plodnosť a celkovú reprodukčnú schopnosť nie sú dostupné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn údajov o bezpečnosti

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú reakcie v mieste podania (ako bolesť, opuch, svrbenie, začervenanie a krvácanie v mieste vpichu), infekcie (ako infekcie horných dýchacích ciest, bronchitída, infekcie močového mechúra a kožné infekcie), alergické reakcie, tvorba autoprotilátok, svrbenie a horúčka.

U LIFMIORu boli tiež hlásené závažné nežiaduce reakcie. TNF-antagonisty, tak ako LIFMIOR, ovplyvňujú imunitný systém a ich použitie môže ovplyvniť obranyschopnosť tela voči infekcii a nádoru. Závažné infekcie vyvolávajúce horúčku postihnú menej ako 1 zo 100 pacientov liečených LIFMIORom. Hlásenia zahŕňali fatálne a život ohrozujúce infekcie a sepsu. Pri použití LIFMIORu boli hlásené aj rôzne malignity vrátane zhubných nádorov prsníka, pľúc, kože a lymfatických žliaz (lymfóm).

Boli hlásené aj závažné hematologické, neurologické a autoimúnne reakcie. Tie zahŕňajú zriedkavé hlásenia pancytopénie a veľmi zriedkavé hlásenia aplastickej anémie. Centrálne a periférne demyelinizačné ochorenia boli hlásené zriedkavo alebo veľmi zriedkavo, obzvlášť pri použití LIFMIORu. Hlásený bol aj lupus, stavy podobné lupusu a vaskulitída.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v zozname podľa ich frekvencie (počet pacientov, u ktorých sa nežiaduca reakcia očakáva ), pri použití nasledujúcich kategórií: veľmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až 1/10); menej časté ( 1/1000 až 1/100); zriedkavé ( 1/10000 až 1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10000) ; neznáme (z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy:

 

Veľmi časté:

Infekcie (vrátane infekcií horných dýchacích ciest, bronchitídy, cystitídy, kožných

 

infekcií)

Menej časté:

Závažné infekcie (vrátane pneumónie, celulitídy, septickej artritídy, sepsy

 

a parazitárnej infekcie)

Zriedkavé:

Tuberkulóza, oportúnne infekcie (vrátane invazívnych mykotických,

 

protozoálnych, bakteriálnych, atypických mykobakteriálnych, vírusových infekcií,

 

a Legionelly)*

Neznáme:

Listeria, reaktivácia hepatitídy B

Benígne a malígne nádory. vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Menej časté:

Nemelanómový karcinóm kože* (pozri časť 4.4)

Zriedkavé:

Lymfóm, melanóm (pozri časť 4.4)

Neznáme:

Leukémia, karcinóm z Merkelových buniek (pozri časť 4.4)

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Menej časté:

Trombocytopénia

Zriedkavé:

Anémia, leukopénia, neutropénia, pancytopénia

Veľmi zriedkavé:

Aplastická anémia

Poruchy imunitného systému:

Časté:

Alergické reakcie (pozri „Poruchy kože a podkožného tkaniva“), tvorba

 

autoprotilátok

Menej časté:

Systémová vaskulitída (vrátane vaskulitídy s cytoplazmatickými protilátkami proti

 

neutrofilom)

Zriedkavé:

Závažné alergické/anafylaktické reakcie (vrátane angioedému, bronchospazmu),

 

sarkoidóza

Neznáme:

Syndróm aktivácie makrofágov*, zhoršenie príznakov dermatomyozitídy

Poruchy nervového systému:

Zriedkavé.

Záchvaty

 

Demyelinizačné ochorenia CNS pripomínajúce sklerózu multiplex, alebo

 

lokalizované demyelinizačné ochorenia, ako je zápal zrakového nervu

 

a tranzverzálna myelitída (pozri časť 4.4).

Veľmi zriedkavé:

Periférne demyelinizačné prípady vrátane Guillainov-Barrého syndrómu,

 

chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie, demyelinizačnej

 

polyneuropatie a multifokálnej motorickej neuropatie (pozri časť 4.4)

Poruchy oka:

 

Menej časté:

Zápal dúhovky (uveitída), skleritída

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Zriedkavé:

Kongestívne zlyhanie srdca (pozri časť 4.4.).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Menej časté:

Intersticiálna choroba pľúc (vrátane pneumonitídy a pulmonálnej fibrózy)*

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Zriedkavé:

Zvýšené pečeňové enzýmy, autoimunitná hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté:

Pruritus

Menej časté:

Angioedém, urtikária, vyrážka, vyrážka podobná psoriáze, psoriáza (vrátane

 

nového alebo zhoršenia výsypu a pustulárnej formy hlavne na dlaniach a

 

chodidlách)

Zriedkavé:

Kožná vaskulitída (vrátane leukocytoklastickej vaskulitídy), Stevensov-Johnsonov

 

syndróm, erythema multiforme

Veľmi zriedkavé:

Toxická epidermálna nekrolýza

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Zriedkavé:

Subakútny kožný lupus erythematosus, diskoidný lupus erythematosus, syndróm

 

podobný lupusu

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Veľmi časté:

Reakcie v mieste podania (vrátane krvácania, hematómu, erytému, svrbenia,

 

bolesti, opuchu)

Časté :

Horúčka

pozri Opis vybraných nežiaducich reakcií uvedených nižšie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Malignity a lymfoproliferatívne ochorenia

Pri sledovaní 4 114 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli v klinických štúdiách liečení LIFMIORom bolo po dobu približne 6 rokov pozorovaných 129 nových malignít rôzneho typu. A to vrátane 231 pacientov, ktorí boli liečení LIFMIORom v kombinácii s metotrexátom v dvojročnej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii.

Ich výskyt a rozsah boli v týchto klinických štúdiách podobné, aké je možné očakávať v sledovanej populácii. Celkovo boli hlásené 2 malignity v klinických štúdiách trvajúcich približne 2 roky, ktoré zahrnuli 240 pacientov so psoriatickou artritídou, liečených LIFMIORom. V klinickej štúdii

v populácii 351 pacientov s ankylozujúcou spondylitídou trvajúcej viac ako 2 roky bolo hlásených 6 malignít u pacientov liečených LIFMIORom. V skupine 2 711 pacientov so psoriázou liečených LIFMIORom v dvojito zaslepených a otvorených štúdiách trvajúcich až do 2,5 roka bolo hlásených 30 malignít a 43 prípadov nemelanómovej rakoviny kože.

V klinických štúdiách v skupine 7 416 pacientov s reumatoidnou artritídou, psoriatickou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou liečených LIFMIORom bolo celkovo hlásených 18 lymfómov.

Rôzne malígne ochorenia boli hlásené aj v období po uvedení lieku na trh (vrátane karcinómu prsníka a pľúc a lymfómu) (pozri časť 4.4).

Reakcie v mieste podania injekcie

V porovnaní s placebom bola u pacientov s reumatickými ochoreniami liečených LIFMIORom signifikantne vyššia incidencia lokálnych reakcií v mieste podania (36 % vs. 9 %). Reakcie v mieste podania sa zvyčajne objavili v prvom mesiaci. Priemerné trvanie bolo približne 3 až 5 dní. Vo väčšine prípadov reakcií v mieste podania v skupine liečenej LIFMIORom sa nepodávala žiadna liečba a väčšina pacientov, ktorí boli liečení dostala lokálne prípravky ako kortikosteroidy alebo perorálne antihistaminiká. Okrem toho, u niektorých pacientov sa objavili opätovné reakcie v mieste podania ktoré sú charakterizované kožnou reakciou na najčerstvejšom mieste podania spolu so súčasným

objavením sa reakcie v mieste predchádzajúceho podania. Vo všeobecnosti boli tieto reakcie prechodné a neopakovali sa počas liečby.

V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov so psoriázou s plakmi sa asi u 13,6 % pacientov liečených LIFMIORom objavila reakcia v mieste podania v porovnaní s 3,4 % placebom liečených pacientov počas prvých 12 týždňov liečby.

Závažné infekcie

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách nebol pozorovaný nárast incidencie závažných infekcií (smrteľných, život ohrozujúcich alebo vyžadujúcich hospitalizáciu alebo intravenózne antibiotiká). Závažné infekcie sa vyskytli u 6,3 % pacientov s reumatoidnou artritídou liečených LIFMIORom až 48 mesiacov. K týmto závažným infekciám patrili: absces (na rôznych miestach), bakteriémia, bronchitída, burzitída, celulitída, cholecystitída, hnačky, divertikulitída, endokarditída (podozrenie), gastroenteritída, hepatitída B, herpes zoster, vred na dolnej končatine, infekcia ústnej dutiny, osteomyelitída, otitída, peritonitída, pneumónia, pyelonefritída, sepsa, septická artritída, sinusitída, kožná infekcia, kožná ulcerácia, infekcia močového traktu, vaskulitída a infekcia v rane. V 2 roky trvajúcej, aktívne kontrolovanej štúdii, v ktorej boli pacienti liečení buď samostatne LIFMIORom, samostatne metotrexátom alebo LIFMIORom v kombinácii s metotrexátom bol výskyt závažných infekcií podobný vo všetkých liečených skupinách. Avšak, nemožno vylúčiť, že sa

s kombináciou LIFMIORu a metotrexátu nemôže spájať zvýšený výskyt infekcií.

Nepozorovali sa rozdiely vo výskyte infekcií medzi pacientmi liečenými LIFMIORom a placebom pri psoriáze s plakmi v placebom kontrolovaných štúdiách v trvaní do 24 týždňov.

Závažné infekcie, ktoré sa objavili u pacientov liečených LIFMIORom zahŕňali celulitídu, gastroenteritídu, pneumóniu, cholecystitídu, osteomyelitídu, gastritídu, apendicitídu, streptokokovú fasciitídu, myozitídu, septický šok, divertikulitídu a absces. V dvojito zaslepených a otvorených štúdiách so psoriatickou artritídou bola závažná infekcia (pneumónia) hlásená u 1 pacienta.

Ťažké a smrteľné infekcie boli hlásené pri používaní LIFMIORu; k hláseným patogénom patrili baktérie, mykobaktérie (vrátane tuberkulózy), vírusy a huby. Niektoré sa objavili v priebehu pár týždňov po začatí liečby LIFMIORom u pacientov so základným ochorením (napr. diabetes, kongestívne zlyhanie srdca, anamnéza aktívnej alebo chronickej infekcie) okrem reumatoidnej

artritídy (pozri časť 4.4). Liečba LIFMIORom môže zvyšovať mortalitu u pacientov s rozvinutou sepsou.

V súvislosti s LIFMIORom boli hlásené oportúnne infekcie vrátane invazívnych mykotických, parazitických (vrátane protozoálnych), vírusových (vrátane herpes zoster), bakteriálnych (vrátane Listeria a Legionella) a atypických mykobakteriálnych infekcií. V súbore údajov z klinických štúdií bola celková incidencia oportúnnych infekcií 0,09 % na 15 402 pacientov, ktorí dostávali LIFMIOR. Miera prispôsobená expozícii bola 0,06 prípadov na 100 pacientorokov. V sledovaní po uvedení lieku na trh bola približne polovica zo všetkých prípadov oportúnnych infekcií invazívne mykotické infekcie. Najčastejše hlásené invazívne mykotické infekcie zahŕňali rody Candida, Pneumocystis, Aspergillus a Histoplasma. Invazívne mykotické infekcie predstavovali viac ako polovicu fatálnych prípadov medzi pacientmi, u ktorých sa vyvinuli oportúnne infekcie. Väčšina hlásení s fatálnym následkom bola u pacientov s pneumóniou Pneumocystis, nešpecifickými systémovými mykotickými infekciami a aspergilózou (pozri časť 4.4).

Autoprotilátky

Vzorky plazmy dospelých pacientov sa vyšetrovali na autoprotilátky vo viacerých časových intervaloch. U pacientov s reumatoidnou artritídou vyšetrovaných na antinukleárne protilátky (ANA) bolo percento novo vzniknutých pozitívnych ANA ( 1:40) vyššie u pacientov liečených LIFMIORom (11 %) ako u pacientov užívajúcich placebo (5 %). Percento pacientov, u ktorých sa objavila nová pozitivita protilátok proti dvojšpirálovej DNA (anti-dsDNA) bolo tiež vyššie pri rádioimunologickom stanovení (15 % pacientov liečených LIFMIORom v porovnaní so 4 % pacientov užívajúcich placebo) a testom Crithidia luciliae (3 % pacientov liečených LIFMIORom a žiaden pacient užívajúci placebo).

Pomer pacientov liečených LIFMIORom, u ktorých sa objavili antikardiolipínové protilátky bol

v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo podobne zvýšený. Vplyv dlhodobej terapie LIFMIORom na vývoj autoimunitného ochorenia nie je známy.

U pacientov vrátane pacientov s pozitívnym reumatoidným faktorom bola zriedkavo hlásená tvorba ďalších protilátok v spojitosti s lupus-like syndrómom alebo exantémom, ktorý je zhodný so subakútnym kožným lupusom alebo diskoidným lupusom na základe klinického obrazu a biopsie.

Pancytopénia a aplastická anémia

Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa pancytopénie a aplastickej anémie, niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.4).

Intersticiálna choroba pľúc

Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa intersticiálnej choroby pľúc (vrátane pneumonitídy a pulmonálnej fibrózy), niektoré z nich boli smrteľné.

Súčasná liečba s anakinrou

V štúdiách, v ktorých dospelí pacienti dostávali súčasnú liečbu LIFMIOR plus anakinra sa pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií v porovnaní s LIFMIORom samotným a u 2 % pacientov (3/139) sa vyvinula neutropénia (absolútny počet neutrofilov < 1000 mm3 ). Počas neutropénie sa vyvinula

u jedného pacienta celulitída, ktorá ustúpila po hospitalizácii (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pediatrická populácia

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou

Všeobecne, nežiaduce udalosti u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou boli, čo sa týka početnosti a typu, podobné ako tie u dospelých pacientov. Rozdiely u dospelých a iné zvláštne okolnosti sa preberajú v nasledujúcich odsekoch.

Typy hlásených infekcií v klinických štúdiách u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku 2 až 18 rokov boli vo všeobecnosti mierne až stredne ťažké a zhodné s bežne pozorovanými infekciami u ambulantných pediatrických pacientov. Závažné nežiaduce účinky zahŕňali varicellu so znakmi a príznakmi aseptickej meningitídy, ktorá odznela bez následkov (pozri tiež časť 4.4), apendicitídu, gastroenteritídu, depresiu/poruchu osobnosti, kožnú ulceráciu a ezofagitídu/gastritídu, septický šok spôsobený streptokokmi skupiny A, diabetes mellitus typu I a infekcie mäkkých tkanív

a operačných rán.

V jednej štúdii u detí s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku 4 až 17 rokov, 43 zo 69 (62 %) detí prekonalo infekciu v období, keď dostávali LIFMIOR počas 3 mesiacov trvania štúdie (časť 1, otvorená), pričom frekvencia a závažnosť infekcií bola podobná u 58 pacientov, ktorí ukončili 12 mesačnú predĺženú liečbu v rámci otvorenej štúdie. Druh a podiel nežiaducich udalostí u pacientov

s juvenilnou idiopatickou artritídou bol podobný ako u dospelých s reumatoidnou artritídou a väčšinou boli mierne. Niektoré nežiaduce udalosti boli hlásené častejšie u 69 pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí užívali LIFMIOR 3 mesiace než u 349 dospelých pacientov

s reumatoidnou artritídou. Tieto zahŕňajú bolesť hlavy (19 % pacientov, 1,7 prípadu na pacientorok), nauzeu (9 %, 1,0 prípad na pacientorok), abdominálnu bolesť (19 %, 0,74 prípadu na pacientorok) a vracanie (13 %, 0,74 prípadu na pacientorok).

Boli hlásené 4 prípady syndrómu aktivácie makrofágov v klinických štúdiách juvenilnej idiopatickej artritídy.

V zdrojoch získaných po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady zápalového črevného ochorenia a uveitídy u pacientov s JIA vrátane malého počtu prípadov naznačujúcich pozitívnu odozvu (pozri časť 4.4).

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi

V 48 týždňovej klinickej štúdii u 211 detí vo veku od 4 do 17 rokov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli hlásené nežiaduce účinky podobné tým, ktoré boli pozorované v predchádzajúcich štúdiách

u dospelých so psoriázou s plakmi.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Počas klinických štúdií pacientov s reumatoidnou artritídou sa nepozorovala žiadna dávku-limitujúca toxicita. Najvyššia hodnotená hladina dávky bola intravenózna nárazová dávka 32 mg/m2 s následnými subkutánnymi dávkami 16 mg/m2 podávanými dvakrát týždenne. Jeden pacient s reumatoidnou artritídou si omylom podával 62 mg LIFMIORu subkutánne dvakrát týždenne počas 3 týždňov bez výskytu nežiaducich účinkov. Nie je známe antidotum proti LIFMIORu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresívum, Inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF-α), ATC kód: L04AB01

Tumor nekrotizujúci faktor (TNF) je dominantným cytokínom v zápalovom procese reumatoidnej artritídy. Zvýšené hladiny TNF sú taktiež nachádzané v synovii a psoriatických plakoch u pacientov

s psoriatickou artritídou a v plazme a synoviálnom tkanive u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou. U pacientov s psoriázou s plakmi vedie infiltrácia zápalovými bunkami vrátane T-lymfocytov

k zvýšeniu hodnôt TNF v psoriatickej lézii v porovnaní s hodnotami v nepostihnutej koži. Etanercept je kompetetívnym inhibítorom väzby TNF na jeho receptor na povrchu bunky, a tým inhibuje biologickú aktivitu TNF. TNF a lymfotoxín sú prozápalové cytokíny, ktoré sa viažu na dva odlišné povrchové receptory buniek: 55-kilodaltonový (p55) a 75-kilodaltonový (p75) receptor pre tumor nekrotizujúci faktor (TNFR). Oba TNF-receptory sa prirodzene vyskytujú v membránovo-viazanej

a solubilnej forme. Predpokladá sa, že solubilné TNFR regulujú biologickú aktivitu TNF.

TNF a lymfotoxín existujú prevažne ako homotriméry, ktorých biologická aktivita závisí od priečnych väzieb povrchových bunkových TNF-receptorov. Dimérne solubilné receptory majú podobne ako etanercept vyššiu afinitu pre TNF ako monomérne receptory a sú výrazne účinnejšími kompetetívnymi inhibítormi väzby TNF na jeho bunkové receptory. Navyše, použitie Fc fragmentu imunoglobulínu ako fúzneho elementu pri konštrukcii dimérneho receptora predlžuje polčas v sére.

Mechanizmus účinku

Veľká časť kĺbovej patológie pri reumatoidnej artritíde a ankylozujúcej spondylitíde a kožnej patológii v psoriatických plakoch je sprostredkovaná prozápalovými molekulami, ktoré tvoria systém kontrolovaný TNF. Predpokladaný mechanizmus účinku etanerceptu spočíva v kompetetívnej inhibícii väzby TNF na TNFR na povrchu bunky, a tým jeho biologická inaktivácia zabráni TNF-sprostredkovanej bunkovej odpovedi. Etanercept môže tiež modulovať biologickú odpoveď kontrolovanú ďalšími molekulami zápalovej kaskády (napr. cytokínmi, adhezívnymi molekulami alebo proteinázami), ktoré sú indukované alebo regulované prostredníctvom TNF.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Táto časť uvádza údaje zo štyroch randomizovaných, kontrolovaných štúdií u dospelých

s reumatoidnou artritídou, jednej štúdie u dospelých so psoriatickou artritídou, jednej štúdie

u dospelých s ankylozujúcou spondylitídou, jednej štúdie u dospelých s axiálnou spondyloartritídou

bez rádiografického dôkazu, štyroch štúdií u dospelých so psoriázou s plakmi, troch štúdií u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou a jednej štúdie u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi.

Dospelí pacienti s reumatoidnou artritídou

Účinnosť LIFMIORu sa posudzovala v randomizovanej, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii. Štúdia hodnotila 234 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, u ktorých zlyhala terapia najmenej jedným, ale nie viac ako štyrmi chorobu modifikujúcimi antireumatikami (DMARD). Dávky 10 mg alebo 25 mg LIFMIORu alebo placeba boli podávané subkutánne dvakrát týždenne 6 po sebe nasledujúcich mesiacov. Výsledky tejto kontrolovanej štúdie boli vyjadrené v percentuálnom zlepšení reumatoidnej artritídy s použitím kritérií odpovede na terapiu podľa Americkej reumatologickej spoločnosti (ACR).

Odpovede ACR 20 a 50 boli vyššie u pacientov liečených LIFMIORom v 3. a 6. mesiaci než

u pacientov liečených placebom (ACR 20: LIFMIOR 62 % po 3 mesiacoch a 59 % po 6 mesiacoch, placebo 23 % po 3 mesiacoch a 11 % po 6 mesiacoch; ACR 50: LIFMIOR 41 % po 3 mesiacoch a 40 % po 6 mesiacoch, placebo 8 % po 3 mesiacoch a 5 % po 6 mesiacoch; p 0,01 pre LIFMIOR oproti placebu vo všetkých časových bodoch, ako pre odpoveď ACR 20, tak aj pre odpoveď ACR 50).

Približne 15 % osôb, ktoré dostávali LIFMIOR dosiahlo odpoveď ACR 70 v 3. mesiaci a v 6. mesiaci v porovnaní s menej ako 5 % osôb v skupine s placebom. Medzi pacientmi užívajúcimi LIFMIOR sa klinická odpoveď obvykle dosiahla počas 1 až 2 týždňov od začiatku terapie a takmer vždy do

3 mesiacov. Pozorovala sa odpoveď v závislosti na dávke; výsledky s dávkou 10 mg sa nachádzali na prechode medzi placebom a 25 mg. LIFMIOR bol výrazne lepší než placebo vo všetkých ACR kritériách, rovnako ako aj v ďalších ukazovateľoch aktivity reumatoidnej artritídy, ktoré nie sú obsiahnuté v ACR kritériách odpovede na terapiu, takým je napr. ranná stuhnutosť. Dotazník hodnotenia zdravia (Health Assessment Questionnaire (HAQ), ktorý zahŕňa invaliditu, vitalitu, mentálne zdravie, celkový zdravotný stav a jednotlivé zložky zdravotného stavu asociované

s artritídou bol počas štúdie vyplňovaný každé 3 mesiace. U pacientov liečených LIFMIORom v porovnaní s kontrolami došlo v 3. a 6. mesiaci k zlepšeniu vo všetkých oblastiach HAQ.

Po prerušení liečby LIFMIORom sa príznaky artritídy spravidla vrátili do jedného mesiaca. Na základe výsledkov z otvorených štúdií sa zistilo, že opätovné nasadenie liečby LIFMIORom do 24 mesiacov od jej prerušenia malo za následok rovnako veľkú odpoveď ako u pacientov, ktorí LIFMIOR užívali bez prerušenia liečby. V otvorených, extenčných štúdiách sa u pacientov

užívajúcich LIFMIOR bez prerušenia pozorovalo, že stabilné odpovede pretrvávajú až do 10 rokov.

Účinnosť LIFMIORu a metotrexátu sa porovnávala v randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii so slepými rádiografickými hodnoteniami ako primárnym koncovým bodom u 632 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou (< 3 roky trvanie), ktorí nikdy neboli liečení metotrexátom. LIFMIOR sa v dávke 10 mg alebo 25 mg podával subkutánne (s.c.) dvakrát do týždňa po dobu až

24 mesiacov. Dávky metotrexátu sa stupňovali od 7,5 mg týždenne, maximálne až do 20 mg týždenne, a to počas prvých 8 týždňov štúdie a pokračovalo sa v nich až do 24 mesiacov. Klinické zlepšenie vrátane nástupu účinku do 2 týždňov, bolo pri podávaní LIFMIORu 25 mg podobné ako v predchádzajúcich štúdiách a pretrvalo až do 24 mesiacov. Pred liečbou na začiatku štúdie mali pacienti stredne závažný stupeň invalidity s priemerným skóre HAQ 1,4 až 1,5. Liečba LIFMIORom 25 mg viedla k významnému zlepšeniu po 12 mesiacoch, pričom 44 % pacientov dosiahlo normálne HAQ skóre (menej ako 0,5). Toto zlepšenie pretrvalo do 2. roku štúdie.

V tejto štúdii sa štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotilo rádiograficky a vyjadrovalo sa ako zmena v celkovom skóre ostrosti (CSO) a v jeho zložkách, v erozívnom skóre a v skóre zužovania medzikĺbneho priestoru (SZMP). Rtg snímky rúk/zápästí a nôh sa hodnotili pred liečbou a po 6, 12 a 24 mesiacoch liečby. 10 mg dávka LIFMIORu mala trvale nižší účinok na štrukturálne poškodenie

ako dávka 25 mg. LIFMIOR 25 mg bol signifikantne lepší ako metotrexát v erozívnom skóre a to ako po 12, tak i po 24 mesiacoch. Pri liečbe metotrexátom a LIFMIORom neboli rozdiely v CSO a SZMP štatisticky signifikantné Pozri výsledky na obrázku uvedenom nižšie.

Rádiografická progresia: Porovnanie LIFMIORu a metotrexátu u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou do 3 rokov

Change from Baseline

2.5

 

12 Months

 

2.5

2.2

24 Months

 

 

 

 

 

 

 

 

2.0

 

 

 

2.0

 

 

 

1.5

1.3

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

0.8

0.9

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

0.6*

0.6

 

 

0.4*

0.4 0.4

 

 

0.5

 

0.5

 

 

 

0.0

 

 

 

0.0

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

 

TSS

Erosions

JSN

 

 

 

 

MTX

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0.05

 

 

 

V ďalšej aktívne kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii sa porovnávala klinická účinnosť, bezpečnosť a rádiografická progresia u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení samotným LIFMIORom (25 mg dvakrát týždenne) alebo samotným metotrexátom (7,5 až 20 mg týždenne, priemerná dávka 20 mg) alebo kombináciou LIFMIORu a metotrexátu, pričom ich

aplikácia začala súčasne; a to u 682 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, trvajúcou 6 mesiacov až 20 rokov (v priemere 5 rokov), ktorí menej ako uspokojivo odpovedali na liečbu najmenej jedným ochorenie modifikujúcim antireumatikom (DMARD) okrem metotrexátu.

U pacientov liečených LIFMIORom v kombinácii s metotrexátom boli signifikantne vyššie odpovede ACR 20, ACR 50 a ACR 70, ako i zlepšenia v skóre DAS a HAQ než u pacientov liečených iba jedným liekom, a to ako 24, tak i po 52 týždňoch (výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke). Signifikantne lepšie výsledky LIFMIORu v kombinácii s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou LIFMIORom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

Výsledky klinickej účinnosti po 12 mesiacoch: Porovnanie LIFMIORu, metotrexátu

a LIFMIORu v kombinácii s metotrexátom u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou 6 mesiacov až 20 rokov

Koncový bod

Metotrexát

LIFMIOR

LIFMIOR + Metotrexát

 

(n=228)

(n=223)

(n=231)

Odpovede ACRa

 

 

74,5 %,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 %,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 %,

DAS

 

 

 

Východzie skóreb

5,5

5,7

5,5

Skóre po 52 týždňochb

3,0

3,0

2,3,

Remisiac

14 %

18 %

37 %,

HAQ

 

 

 

Východzia hodnota

1,7

1,7

1,8

52. týždeň

1,0

1,1

0,8,

a:Pacienti, ktorí neukončili 12 mesiacov v štúdii, boli považovaní za neodpovedajúcich na liečbu.

b:Hodnoty DAS sú priemery

c:Remisia je definovaná ako DAS 1,6

p-hodnoty párových porovnávaní: = p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu + metotrexátu oproti metotrexátu a = p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu + metotrexátu oproti LIFMIORu.

V skupine liečenej LIFMIORom bola rádiografická progresia po 12 mesiacoch signifikantne nižšia ako v skupine liečenej metotrexátom, pričom kombinácia bola v spomaľovaní rádiografickej progresie významne lepšia ako obe monoterapie (pozri obrázok nižšie).

Rádiografická progresia: Porovnanie LIFMIORu, metotrexátu a LIFMIORu v kombinácii s metotrexátom u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou 6 mesiacov až 20 rokov (výsledky po 12 mesiacoch)

p-hodnoty párových porovnávaní: = p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu oproti metotrexátu,

= p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu + metotrexátu oproti metotrexátu a = p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu + metotrexátu oproti LIFMIORu

Signifikantne lepšie výsledky LIFMIORu v kombinácií s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou LIFMIORom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

Podobne, signifikantné výhody monoterapie LIFMIORom v porovnaní s monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

V analýze, v ktorej boli všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu považovaní za pacientov s progresiou bolo percento pacientov bez progresie (zmena CSO 0,05) po 24 mesiacoch vyššie v skupine liečenej LIFMIORom v kombinácii s metotrexátom v porovnaní so skupinou liečenou samotným LIFMIORom a so skupinou liečenou samotným metotrexátom (62 %, 50 %, respektíve 36 %; p < 0,05). Rozdiel medzi samotným LIFMIORom a samotným metotrexátom bol tiež signifikantný (p < 0,05). Medzi pacientmi, ktorí ukončili plných 24 mesiacov liečby v štúdii bola miera bez progresie 78 %, 70 %, respektíve 61 %.

Bezpečnosť a účinnosť 50 mg LIFMIORu (dve 25 mg subkutánne injekcie) podaného jedenkrát týždenne bola hodnotená v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdií u 420 pacientov

s aktívnou RA. V tejto štúdií 53 pacientov dostávalo placebo, 214 pacientov dostávalo 50 mg LIFMIORu jedenkrát týždenne a 153 pacientov dostávalo 25 mg LIFMIORu dvakrát týždenne. Profil bezpečnosti a účinnosti dvoch liečebných režimov LIFMIORu bol porovnateľný v ôsmom týždni v účinku na znaky a symptómy RA; údaje v 16. týždni nepreukázali porovnateľnosť ( non inferioritu) medzi dvomi liečbami. Jednu 50 mg/ml injekciu LIFMIORu možno považovať za bioekvivalentnú dvom súčasne podávaným 25 mg/ml injekciám.

Dospelí pacienti so psoriatickou artritídou

Účinnosť LIFMIORu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 205 pacientov so psoriatickou artritídou. Pacienti boli vo veku od 18 do 70 rokov a mali

aktívnu psoriatickú artritídu ( 3 opuchnuté kĺby a 3 stuhnuté kĺby) aspoň v jednej s nasledujúcich foriem: (1) distálne interfalangeálne (DIP) postihnutie; (2) polyartikulárna artritída (neprítomnosť reumatoidných uzlíkov a prítomnosť psoriázy); (3) mutilujúca artritída; (4) asymetrická psoriatická artritída alebo (5) spondylitis-like ankylóza. Pacienti mali taktiež psoriázu s plakmi s kvalifikujúcou cieľovou léziou 2 cm v priemere. Pacienti boli v minulosti liečení NSAIDs (86 %), DMARDs (80 %) a kortikosteroidmi (24 %). Pacienti práve liečení metorexátom (stabilní počas 2 mesiacov) mohli pokračovať pri stabilnej dávke metotrexátu 25 mg/týždeň. Dávky 25 mg LIFMIORu (založené na štúdiách pre zistenie dávky u pacientov s reumatoidnou artritídou) alebo placeba boli podávané subkutánne dvakrát týždenne počas 6 mesiacov. Na konci dvojito zaslepenej štúdie mohli pacienti vstúpiť do dlhodobej otvorenej pokračujúcej štúdie s celkovým trvaním až do 2 rokov.

Klinické odpovede sa vyjadrili ako percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20, 50 a 70 a percento zlepšenia podľa kritérií odpovede u psoriatickej artritídy (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC). Výsledky sú sumarizované v nižšie uvedenej tabuľke.

Odpoveď pacientov so psoriatickou artritídou v placebom kontrolovanej štúdii

 

Percento pacientov

 

Placebo

LIFMIORa

Odpoveď psoriatickej artritídy

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

Mesiac 3

Mesiac 6

50b

ACR 50

 

38b

Mesiac 3

Mesiac 6

37b

ACR 70

 

11b

Mesiac 3

Mesiac 6

9c

PsARC

 

72b

Mesiac 3

Mesiac 6

70b

a:25 mg LIFMIOR s.c. dvakrát týždenne

b:p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo

c:p < 0,01, LIFMIOR vs. placebo

Medzi pacientmi so psoriatickou artritídou, ktorí dostávali LIFMIOR bola klinická odpoveď zjavná v čase prvej návštevy (4 týždne) a pretrvávala počas 6 mesiacov terapie. LIFMIOR bol signifikantne lepší než placebo vo všetkých charakteristikách aktivity ochorenia (p < 0,001) a odpoveď bola podobná so súčasnou metotrexátovou terapiou alebo bez nej. Kvalita života u pacientov so psoriatickou artritídou sa hodnotila pri každej návšteve s použitím indexu invalidity HAQ. Skóre indexu invalidity bolo signifikantne zlepšené pri všetkých návštevách u pacientov so psoriatickou artritídou liečených LIFMIORom v porovnaní s placebom (p < 0,001).

V štúdii psoriatickej artritídy boli hodnotené rádiografické zmeny. RTG snímky rúk a zápästí boli zaznamenané vo východiskovom stave a v 6., 12. a 24. mesiaci. Modifikované TSS (Total Sharp Score) v 12. mesiaci je znázornené v tabuľke uvedenej nižšie. V analýze, v ktorej všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu boli považovaní za pacientov s progresiou, bol percentuálny podiel pacientov bez progresie (zmena TSS ≤ 0,5) v 12. mesiaci vyšší v skupine LIFMIORu v porovnaní so skupinou placeba (73 % vs. 47 %, p ≤ 0,001). Účinok LIFMIORu na rádiografickú progresiu bol zachovaný u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe počas druhého roka. Spomalenie

poškodenia periférnych kĺbov bolo pozorované u pacientov s polyartikulárnym symetrickým postihnutím kĺbov.

Priemerná (SE) ročná zmena celkového sharp skóre z východiskového stavu

 

Placebo

Etanercept

Čas

(n = 104)

(n = 101)

12. mesiac

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standard error. a. p = 0,0001.

Liečba LIFMIORom viedla k zlepšeniu fyzickej funkcie v priebehu dvojito zaslepenej fázy a toto zlepšenie sa udržalo počas dlhodobej expozície až do 2 rokov.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o účinnosti LIFMIORu u pacientov s artropatiou podobnou ankylozujúcej spondylitíde a so psoriatickou artritídou mutilans pre malý počet sledovaných pacientov.

U pacientov so psoriatickou artritídou nebola uskutočnená štúdia s dávkovacím režimom 50 mg jedenkrát týždenne. V tejto populácii bol dôkaz účinnosti pre dávkovací režim jedenkrát týždenne založený na údajoch zo štúdie u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou.

Dospelí pacienti s ankylozujúcou spondylitídou

Účinnosť LIFMIORu pri ankylozujúcej spondylitíde bola hodnotená v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách porovnávajúcich podávanie LIFMIORu 25 mg dvakrát týždenne s placebom. Celkovo bolo do štúdie zaradených 401 pacientov, z ktorých 203 bolo liečených LIFMIORom.

Najväčšia z týchto štúdií (n=277) zahŕňala pacientov vo veku 18 až 70 rokov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou definovanou pomocou vizuálnej analógovej škály (VAS) so skóre 30 pre priemernú dĺžku trvania a intenzitu rannej stuhnutosti a VAS skóre 30 pre aspoň 2 z nasledujúcich 3 parametrov: pacientovo globálne hodnotenie, priemer hodnôt VAS pre nočnú bolesť chrbta a celkovú bolesť chrbta, priemer z 10 otázok Bath funkčného indexu ankylozujúcej spondylitídy (BASFI). Pacienti užívajúci DMARD, nesteroidové antiflogistiká alebo kortikosteroidy mohli pokračovať v ich užívaní pri stabilných dávkach. Pacienti s kompletnou ankylózou chrbtice neboli do štúdie zahrnutí. Dávky 25 mg LIFMIORu ( na základe štúdií dávok u pacientov s reumatoidnou artritídou) alebo placebo dvakrát týždenne počas 6 mesiacov boli podávané u

138 pacientov.

Primárny ukazovateľ účinnosti (ASAS 20) bol 20-% zlepšenie aspoň u 3 zo 4 domén hodnotenia u ankylozujúcej spondylitídy (ASAS)(zahŕňa pacientovo globálne hodnotenie, bolesť chrbta, BASFI

a zápal) a žiadne zhoršenie v ostatných doménach. ASAS 50 a 70 odpovede používali rovnaké kritériá s 50-% alebo 70-% zlepšením.

V porovnaní s placebom sa pri liečbe LIFMIORom dosiahlo signifikantné zlepšenie ASAS 20, ASAS 50 a ASAS 70 už 2 týždne po zaťatí liečby.

Odpovede pacientov s Aakylozujúcou spondylitídou v placebom kontrolovanej štúdii

Percento pacientov

Odpoveď ankylozujúcej

 

Placebo

LIFMIOR

spondylitídy

 

 

 

 

N = 139

N =138

 

 

 

 

 

 

 

ASAS 20

 

 

 

 

 

Týždne 2

46a

 

 

 

Mesiace 3

60a

 

 

 

Mesiace 6

58a

 

 

 

ASAS 50

 

 

 

 

 

Týždne 2

24a

 

 

 

Mesiace 3

45a

 

 

 

Mesiace 6

42a

 

 

 

ASAS 70

 

 

 

 

 

Týždne 2

12b

 

 

 

Mesiace 3

29b

 

 

 

Mesiace 6

28b

 

 

 

 

a:p <0,001, LIFMIOR vs. placebo

b:p = 0,002, LIFMIOR vs. placebo

Medzi pacientmi s ankylozujúcou spondylitídou dostávajúcimi LIFMIOR bola klinická odpoveď zjavná v čase prvej návštevy (2 týždne) a pretrvávala počas 6 mesačnej terapie. Na začiatku terapie boli u pacientov so súčasnou liečbou alebo bez odpovede podobné.

Podobné výsledky sa získali v 2 menších štúdiách s ankylozujúcou spondylitídou.

V štvrtej štúdii bola hodnotená bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu 50 mg (dvoch 25 mg subkutánnych injekcií) podávaných jedenkrát týždenne verzus LIFMIOR 25 mg podávaný dvakrát týždenne v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 356 pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou. Profily bezpečnosti a účinnosti režimov 50 mg jedenkrát týždenne a 25 mg dvakrát týždenne boli podobné.

Dospelí pacienti s axiálnou spodyloartritídou bez rádiografického dôkazu

Účinnosť LIFMIORu sa u pacientov s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu (nr-AxSpa) hodnotila v randomizovanej, 12-týždňovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. V štúdii sa vyhodnocovalo 215 dospelých pacientov (modifikovaná populácia podľa liečebného zámeru) s aktívnou formou nr-AxSpa (vo veku 18 až 49 rokov) definovaných ako pacienti, ktorí spĺňajú kritériá axiálnej spondyloartritídy podľa klasifikácie ASAS, ale nesplnili modifikované newyorské kritériá pre AS. U pacientov sa tiež vyžadovalo, aby mali neadekvátnu odpoveď alebo aby neznášali dve alebo viac NSAIDs. V období dvojitého zaslepenia pacienti dostávali LIFMIOR v dávke 50 mg týždenne alebo placebo počas 12 týždňov. Primárnym dôkazom účinnosti (ASAS 40) bolo

40 % zlepšenie v minimálne troch zo štyroch domén ASAS a neprítomnosť zhoršenia v zostávajúcej doméne. Po období dvojitého zaslepenia nasledovalo odslepené obdobie, počas ktorého všetci pacienti dostávali LIFMIOR v dávke 50 mg týždenne počas ďalších 92 týždňov. Na vyhodnotenie zápalu na začiatku a počas týždňov 12 a 104 sa vykonali vyšetrenia sakroiliakálneho kĺbu a chrbtice pomocou MRI.

V porovnaní s placebom viedla liečba LIFMIORom k štatisticky významnému zlepšeniu v ASAS 40, ASAS 20 a ASAS 5/6. Významné zlepšenie sa tiež pozorovalo pri čiastočnej remisii ASASa BASDAI 50. Výsledky v 12. týždni sú uvedené v tabuľke nižšie.

Odpoveď účinnosti v placebom kontrolovanej štúdii nr-AxSpa: Percento pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele

Dvojito zaslepené klinické

Placebo

LIFMIOR

odpovede v 12. týždni

N = 106 až 109*

N = 103 až 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS čiastočnej remisie

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Niektorí pacienti neposkytli kompletné údaje pre každý cieľový ukazovateľ **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p < 0,001, b: < 0,01 a c: < 0,05 medzi LIFMIORom a placebom v uvedenom poradí

U pacientov, ktorí dostávali LIFMIOR, sa v 12. týždni objavilo štatisticky významné zlepšenie v skóre SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pri sakroiliakálnom kĺbe (SIJ) na základe merania MRI. Upravená priemerná zmena z východiskovej hodnoty bola 3,8 u pacientov liečených LIFMIORom (n = 95) oproti 0,8 u pacientov liečených placebom (n = 105) (p < 0,001).

V 104. týždni u všetkých pacientov, ktorí dostávali LIFMIOR, priemerná zmena z východiskovej hodnoty v skóre SPARCC, na základe merania MRI, bola pri SIJ 4,64 (n= 153) a 1,40 (n=154) pre chrbticu.

Vo väčšine hodnotení kvality života súvisiacej so zdravotným stavom a hodnotení telesných funkcií vrátane BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), skóre celkového zdravotného stavu EuroQol 5D a skóre telesnej zložky SF-36 sa pri LIFMIORe preukázalo štatisticky významne vačšie zlepšenie od východiskového stavu do 12. týždňa v porovnaní s placebom.

Klinické odpovede medzi pacientmi s nr-AxSpa, ktorí dostávali LIFMIOR, boli zreteľné v čase prvej návštevy (2 týždne) a počas 2 rokov liečby sa udržali. Počas 2 rokov liečby sa udržalo aj zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím a zlepšenie fyzických funkcií. 2-ročné údaje neodhalili žiadne nové bezpečnostné zistenia. V 104. týždni 8 pacientov progredovalo do stupňa 2 bilaterálneho skóre RTG chrbtice, podľa modifikovaných Newyorských kritérií, svedčiacich pre axiálnu spondyloartropatiu.

Dospelí pacienti s psoriázou s plakmi

LIFMIOR sa odporúča na použitie u pacientov podľa definície uvedenej v časti 4.1. Pacienti,

u ktorých „odpoveď zlyhala“ sa v cieľovej populácii definuje nedostatočnou odpoveďou (PASI < 50 alebo PGA nižší stupeň ako dobrá) alebo zhoršením ochorenia počas liečby alebo ak sa liečba jednou z troch dostupných systémových terapií podáva dostatočne dlho a v adekvátnej dávke, aby sa mohla zhodnotiť odpoveď.

Účinnosť LIFMIORu oproti iným systémovým terapiám u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou (odpovedajúcou na inú systémovú terapiu) sa nehodnotila v priamych porovnávajúcich štúdiách LIFMIORu s inými systémovými terapiami. Namiesto toho sa bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu hodnotila v štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Primárny sledovaný parameter účinnosti vo všetkých štyroch štúdiách bol podiel pacientov v každej liečebnej skupine, ktorí dosiahli PASI 75 (to znamená najmenej 75 % zlepšenie Psoriatickej plochy a Indexu závažnosti oproti východiskovému stavu) po 12 týždňoch.

Štúdia 1 bola štúdia II.fázy u pacientov s aktívnou ale klinicky stabilnou psoriázou s plakmi, ktorá postihovala > 10 % povrchu tela, ktorí mali 18 rokov. Bolo randomizovaných 112 pacientov, ktorí dostávali 25 mg LIFMIORu (n=75) alebo placebo (n=55) dvakrát do týždňa po dobu 24 týždňov.

Štúdia 2 hodnotila 652 pacientov s chronickou psoriázou s plakmi a mala tie isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 1 plus psoriatická plocha a index závažnosti (PASI) v skríningu minimálne 10.

LIFMIOR sa podával v dávkach 25 mg raz za týždeň, 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg dvakrát za týždeň v trvaní 6 mesiacov. Počas prvých 12 týždňov dvojito zaslepenej periódy liečby pacienti dostávali placebo alebo jednu z troch uvedených dávok LIFMIORu. Po 12. týždňoch liečby začali pacienti v skupine s placebom so zaslepenou liečbou LIFMIORom (25 mg dvakrát do týždňa); pacienti v aktívne liečený skupinách pokračovali do 24. týždňa v dávke, na ktorú boli pôvodne randomizovaní.

Štúdia 3 hodnotila 583 pacientov a mala také isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 2. Pacienti v tejto štúdii dostávali dávku 25 mg alebo 50 mg LIFMIORu alebo placebo, dvakrát do týždňa v trvaní

12 týždňov a potom dostali všetci pacienti LIFMIOR 25 mg dvakrát týždenne v otvorenej fáze počas ďalších 24 týždňov.

Štúdia 4 hodnotila 142 pacientov a mala podobné vstupné kritériá ako štúdie 2 a 3. Pacienti dostávali v tejto štúdii dávku 50 mg LIFMIORu alebo placebo jedenkrát týždenne v trvaní 12 týždňov a potom dostávali všetci pacienti v otvorenej fáze LIFMIOR 50 mg jedenkrát týždenne počas ďalších

12 týždňov.

V štúdii 1 bol v skupine liečenej LIFMIORom signifikantne vyšší podiel pacientov s PASI 75 odpoveďou v týždni 12 (30 %) v porovnaní s placebo skupinou (2 %) (p < 0,0001). Po 24 týždňoch dosiahlo 56 % pacientov v skupine liečenej LIFMIORom PASI 75 v porovnaní s 5 % v skupine

s placebom. Kľúčové výsledky štúdie 2, 3 a 4 sú uvedené nižšie.

Odpovede pacientov so psoriázou s plakmi v štúdiách 2, 3 a 4

 

------------------

 

---------------Štúdia 2

 

 

----------------------Štúdia 3

----------------------------Štúdia 4

 

 

 

 

 

 

 

 

------

 

 

 

 

 

 

----------

LIFMIOR---------

 

 

--------

 

-------LIFMIOR------

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR-------

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

 

50 mg

 

 

25 mg

50 mg

 

2x za

2x za

 

50 mg 1x za

1x za

 

Placebo

2x za týždeň

2x za týždeň

Placebo

týždeň

týždeň

Placebo

týždeň

týždeň

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n =

n =

n = 46

n = 96

n = 90

 

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň 12

týždeň

Odpoveď

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň

 

24a

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čistý

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

takmer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čistý

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 v porovnaní s placebom

a.V štúdiách 2 a 4 sa nerobili žiadne štatistické porovnania s placebom v týždni 24 pretože pôvodná placebo skupina začala dostávať LIFMIOR 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg jedenkrát za týždeň od týždňa 13 do týždňa 24.

b.Globálne hodnotenie stavu dermatológom. Čistý alebo takmer čistý definovaný ako 0 alebo 1 na škále 0 až 5.

U pacientov trpiacich na psoriázu s plakmi, ktorí dostávali LIFMIOR boli signifikantné odpovede

v porovnaní s placebom zrejmé v čase prvej návštevy (2 týždne) a pretrvali počas 24 týždňov liečby.

Štúdia 2 mala aj obdobie prerušenia, počas ktorého sa u pacientov, ktorí dosiahli najmenej 50-% zlepšenie PASI v týždni 24, zastavila liečba. Bez liečby sa u pacientov sledovalo znovu objavenie ložísk (PASI 150-% referenčnej hodnoty) a čas do nástupu relapsu (definovaného ako strata najmenej polovice zlepšenia dosiahnutého medzi baseline a týždňom 24). Počas obdobia prerušenia sa príznaky

psoriázy postupne vracali s mediánom času do relapsu 3 mesiace. Nepozorovala sa opätovná erupcia, ani so psoriázou súvisiace závažné nežiaduce udalosti. Našli sa určité dôkazy podporujúce prospešnosť opakovanej liečby LIFMIORom u pacientov, ktorí iniciálne odpovedajú na liečbu.

V štúdii 3 väčšina pacientov (77 %), ktorí boli pôvodne randomizovaní na 50 mg dvakrát do týždňa a ich dávka sa znížila v týždni 12 na 25 mg dvakrát do týždňa si udržala PASI 75 odpoveď až do týždňa 36. U pacientov, ktorí dostávali 25 mg dvakrát do týždňa počas celej štúdie pokračovalo zlepšovanie PASI 75 odpovede medzi týždňami 12 a 36.

V štúdii 4 mala skupina liečená LIFMIORom vyšší podiel pacientov s PASI 75 v týždni 12 (38 %) v porovnaní so skupinou liečenou placebom (2 %) (p < 0,0001). U pacientov, ktorí dostávali počas štúdie 50 mg jedenkrát do týždňa sa účinnosť neustále zlepšovala a 71 % pacientov dosiahlo PASI 75 v týždni 24.

V dlhotrvajúcich (až do 34 mesiacov) otvorených štúdiách, v ktorých sa LIFMIOR podával bez prerušenia sa klinické odpovede zachovali a bezpečnosť bola porovnateľná s bezpečnosťou pri krátkotrvajúcich štúdiách.

Analýza klinických údajov neukázala žiadne základné charakteristiky ochorenia, ktoré by mohli byť nápomocné pre lekárov pri výbere najvhodnejšieho dávkovania (intermitentného alebo kontinuálneho). Preto výber intermitentnej alebo kontinuálnej liečby má byť založený na posúdení lekára a na individuálnych potrebách pacienta.

Protilátky proti LIFMIORu

Protilátky proti etanerceptu sa našli v plazme niektorých osôb liečených etanerceptom. Tieto protilátky neboli neutralizujúce a vo všeobecnosti sú dočasné. Neprejavila sa korelácie medzi tvorbou protilátky a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami.

U osôb liečených schválenými dávkami etanerceptu v klinických štúdiách trvajúcich až po dobu 12 mesiacov, bol kumulatívny výskyt anti-etanerceptových protilátok približne 6 % u pacientov s reumatoidnou artritídou, 7,5 % u osôb so psoriatickou artritídou, 2 % u osôb s ankylozujúcou spondylitídou, 7 % u osôb so psoriázou, 9,7 % osôb s pediatrickou psoriázou a 4,8 % u osôb

s juvenilnou idiopatickou artritídou.

Percento osôb, u ktorých sa vytvorili protilátky na etanercept v dlhodobých štúdiách (až do 3,5 roka), časom vzrastalo, podľa očakávania. Avšak kvôli ich dočasnému charakteru, bola incidencia protilátok pozorovaná v každom okamihu hodnotenia zväčša menšia, ako 7 % u osôb s reumatoidnou artritídou a u osôb so psoriázou.

V dlhodobej psoriatickej štúdii, v ktorej pacienti dostávali 50 mg dvakrát týždenne po dobu

96 týždňov, dosiahla incidencia protilátok hodnotená pri každej návšteve najviac približne 9 %.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou

Bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu bola hodnotená v dvoch častiach štúdie so 69 deťmi

s polyartikulárnym priebehom juvenilnej idiopatickej artritídy v rôzne rozvinutých štádiách juvenilnej idiopatickej artritídy (polyartritída, oligoartritída, systémový začiatok). Zaradení boli pacienti vo veku od 4 do 17 rokov, so stredne až vysoko aktívnou juvenilnou idiopatickou artritídou s polyartikulárnym priebehom, refraktérnou na metotrexát alebo s intoleranciou metotrexátu; pacienti zostali na stabilnej dávke jedného nesteroidového antiflogistika a/alebo prednizónu (<0,2 mg/kg/deň alebo maximálne 10 mg). V časti 1 dostávali všetci pacienti 0,4 mg/kg (maximálne 25 mg v jednotlivej dávke) LIFMIORu subkutánne dvakrát týždenne. V časti 2 boli pacienti s klinickou odpoveďou randomizovaní na 90. deň na tých, ktorí zostanú na liečbe LIFMIORom alebo tých, ktorí budú užívať placebo počas 4 mesiacov a hodnotilo sa u nich opätovné vzplanutie ochorenia. Odpoveď sa merala použitím ACR Pedi 30, ktorá je určená ako 30-% zlepšenie v najmenej troch zo šiestich a 30-% zhoršenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií, ktoré zahŕňajú počet aktívnych

kĺbov, obmedzenie hybnosti, celkové hodnotenie lekárom a pacientom/rodičom, funkčné hodnotenie a rýchlosť sedimentácie erytrocytov (FW). Vzplanutie ochorenia sa definovalo ako 30-% zhoršenie v troch zo šiestich JRA hlavných kritérií a zlepšenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií a minimálne dva aktívne kĺby.

V časti 1 tejto štúdie malo 51 zo 69 (74 %) pacientov dokázateľnú klinickú odpoveď, ktorí vstúpili do časti 2. V časti 2 opätovne vzplanulo ochorenie u 6 z 25 (24 %) pacientov, ktorí zostali na liečbe LIFMIORom v porovnaní s 20 z 26 (77 %) pacientov, ktorí dostávali placebo (p=0,007). Od začiatku časti 2 bol priemerný čas vzplanutia 116 dní u pacientov užívajúcich LIFMIOR a 28 dní u pacientov dostávajúcich placebo. Z pacientov s dokázateľnou klinickou odpoveďou na 90. deň, ktorí po vstupe do časti 2 zostali na LIFMIORe, u niektorých pokračovalo zlepšovanie stavu od 3. do 7. mesiaca, zatiaľ čo u tých, ktorí dostávali placebo k zlepšeniu nedošlo.

V nezaslepenom predĺžení štúdie zameranom na bezpečnosť pokračovalo 58 pediatrických pacientov z vyššie uvedenej štúdie (vo veku od 4 rokov v čase zaradenia) v užívaní LIFMIORu do 10 rokov veku. Miery závažných nežiaducich účinkov a závažných infekcií sa pri dlhodobej expozícii nezvýšili.

Dlhodobá bezpečnosť monoterapie LIFMIORom (n=103), kombinácie LIFMIOR plus metotrexát (n=294), alebo monoterapie metotrexátom (n=197) sa stanovila pre obdobie do 3 rokov v registri 594 detí s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku od 2 do 18 rokov, z ktorých 39 bolo vo veku 2 až 3 roky. Celkovo boli infekcie hlásené častejšie u pacientov liečených etanerceptom v porovnaní so samotným metotrexátom (3,8 vs. 2 %) a infekcie súvisiace s použitím etanerceptu mali závažnejší charakter.

V ďalšej nezaslepenej štúdii s jedným ramenom bolo 60 pacientov s rozšírenou oligoartritídou

(15 pacientov vo veku 2 až 4 roky, 23 pacientov vo veku 5 až 11 rokov a 22 pacientov vo veku 12 až 17 rokov), 38 pacientov s artritídou spojenou s entezitídou (12 až 17 rokov) a 29 pacientov

s psoriatickou artritídou (12 až 17 rokov) liečených LIFMIORom v dávke 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednotlivej dávke) podávaným týždenne počas 12 týždňov. Pri každom z podtypov JIA splnila väčšina pacientov kritériá ACR Pedi 30 a preukázala klinické zlepšenie v sekundárnych cieľových ukazovateľoch, ako je počet bolestivých kĺbov a celkové hodnotenie lekárom. Profil bezpečnosti bol zhodný s profilom pozorovaným v ďalších štúdiách JIA.

Neuskutočnili sa štúdie u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou na zhodnotenie účinkov pokračujúcej liečby LIFMIORom u pacientov, ktorí neodpovedajú do 3 mesiacov od začiatku liečby LIFMIORom. Navyše sa neuskutočnili štúdie na zhodnotenie účinkov prerušenia alebo zníženia odporúčanej dávky LIFMIORu po jeho dlhodobom používaní u pacientov s JIA.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi

Účinnosť LIFMIORu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 211 pediatrických pacientov vo veku od 4 do 17 rokov so stredne závažnou až závažnou psoriázou s plakmi (definované podľa sPGA skóre ≥ 3, vrátane ≥ 10 % z BSA a PASI 12). Zaradení pacienti boli v minulosti liečení fototerapiou alebo systémovou liečbou alebo neboli dostatočne kontrolovaní lokálnou liečbou.

Pacienti dostávali LIFMIOR 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) alebo placebo jedenkrát týždenne po dobu 12 týždňov. V 12. týždni malo pozitívnu odpoveď (napr. PASI 75) viac pacientov randomizovaných na LIFMIOR ako pacientov randomizovaných na placebo.

Výsledky štúdie pediatrickej psoriázy s plakmi v 12. Týždni

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg jedenkrát

 

 

týždenne

Placebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA “čistý” alebo “takmer čistý”, n (%)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Skratka: sPGA- statické globálne hodnotenie lekárom (static Physician Global Assessment) a. p < 0,0001 porovnané s placebom

Po 12. týždňovej dvojito zaslepenej fáze liečby dostávali všetci pacienti LIFMIOR 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov. Odpovede pozorované počas otvorenej fázy štúdie boli podobné ako tie pozorované v dvojito zaslepenej fáze.

Počas randomizovaného vysadenia lieku sa u signifikantne väčšieho počtu pacientov rerandomizovaných na placebo objavil relaps ochorenia (strata odpovede PASI 75) v porovnaní

s pacientmi re-randomizovanými na LIFMIOR. Pri pokračujúcej liečbe boli odpovede udržané až do 48 týždňov.

Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu v dávke 0,8 mg/kg (do 50 mg) jedenkrát týždenne sa hodnotila v otvorenej predĺženej časti štúdie u 181 pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi, a to po 48 týždňoch spomínaných vyššie, až do 2 rokov. Dlhodobé skúsenosti s LIFMIORom boli vo všeobecnosti porovnateľné s pôvodnou 48 týždňov trvajúcou štúdiou a nepreukázali žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sérové hladiny etanerceptu boli stanovené ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) metódou, ktorá umožňuje detekovať ELISA-reaktívne degradačné produkty, rovnako ako aj materskú látku.

Absorpcia

Etanercept sa pomaly absorbuje z miesta podania subkutánnej injekcie, maximálnu koncentráciu dosahuje približne 48 hodín po podaní jednotlivej dávky. Absolútna biologická dostupnosť je 76 %. Pri podávaní dvakrát týždenne sa očakáva, že ustálené koncentrácie budú približne dvakrát vyššie, ako tie namerané po jednotlivých dávkach. Po subkutánnom podaní jednej 25 mg dávky LIFMIORu bola priemerná maximálna koncentrácia v plazme zdravých dobrovoľníkov 1,65 ± 0,66 µg/ml a plocha pod krivkou (AUC) bola 235 ± 96,6 µg•h/ml.

Priemerné plazmatické koncentrácie u stabilizovaných liečených RA pacientov boli Cmax 2,4 mg/l vs 2,6mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs 1,4mg/l a parciálne AUC 297 mgh/l vs 316mgh/l pre LIFMIOR 50 mg jedenkrát týždenne (n=21) vs LIFMIOR 25 mg dvakrát týždenne (n=16). V otvorenej jednodávkovej skríženej štúdii s dvomi druhmi liečby u zdravých dobrovoľníkov sa zistilo, že etanercept podávaný ako jedna 50mg/ml injekcia je bioekvivalentný dvom súčasne podaným 25 mg/ml injekciám.

V populačnej farmakokinetickej analýze u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou boli AUCs rovnovážneho stavu etanerceptu 466 µg•h/ml a 474 µg•h/ml pre LIFMIOR 50 mg jedenkrát týždenne (N=154), respektíve 25 mg dvakrát týždenne (N=148).

Distribúcia

Na vyjadrenie závislosti koncentrácie od času je pre etanercept potrebná biexponenciálna krivka. Stredný distribučný objem etanerceptu je 7,6 l, zatiaľ čo distribučný objem v ustálenom stave je 10,4 l.

Eliminácia

Etanercept sa z tela vylučuje pomaly. Polčas je dlhý, asi 70 hodín. Klírens je približne 0,066 l/h

u pacientov s reumatoidnou artritídou, čo je o niečo nižšia hodnota než 0,11 l/h, ktorá sa pozorovala u zdravých dobrovoľníkov. Farmakokinetika LIFMIORu u pacientov s reumatoidnou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou s plakmi je podobná.

Nie je nijaký zjavný rozdiel vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami.

Linearita

Dávková distribúcia nebola formálne vyhodnotená, ale v rámci dávkového rozmedzia sa nezistila saturácia klírensu.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Aj keď po podaní rádioaktívne značeného etanerceptu pacientom a dobrovoľníkom dochádza

k vylučovaniu rádioaktivity močom, neboli zaznamenané zvýšené kocentrácie etanerceptu u pacientov s akútnym renálnym zlyhaním. Poškodenie obličiek nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s akútnym hepatálnym zlyhaním sa nepozorovali zvýšené koncentrácie etanerceptu. Prítomnosť hepatálneho poškodenia nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Starší ľudía

Vplyv pokročilého veku sa sledoval v populačnej farmakokinetickej analýze plazmatických hladín etanerceptu. Odhady klírensu a distribučného objemu u pacientov medzi 65 a 87 rokmi boli podobné ako u pacientov mladších ako 65 rokov.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou

V štúdii použitia LIFMIORu pri polyartikulárnom priebehu juvenilnej idiopatickej artritídy sa 69 pacientom (vo veku 4 až 17 rokov) podával LIFMIOR v dávke 0,4 mg/kg dvakrát týždenne počas troch mesiacov. Profily plazmatických koncentrácií boli podobné ako u dospelých pacientov

s reumatoidnou artritídou. Najmladšie deti (vo veku 4 rokov) mali redukovaný klírens (zvýšený klírens po prepočítaní na hmotnosť) v porovnaní so staršími deťmi (vo veku 12 rokov) a dospelými. Simulácia dávkovania poukazuje na to, že kým staršie deti (vo veku 10 až 17 rokov) budú mať plazmatické hladiny podobné dospelým, u mladších detí budú hladiny značne nižšie.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi

Pacientom s pediatrickou psoriázou s plakmi (vo veku 4 až 17 rokov) sa podávali dávky 0,8 mg/kg (maximálne v dávke do 50 mg na týždeň) etanerceptu jedenkrát týždenne po dobu až 48 týždňov. Priemerná minimálna rovnovážna koncentrácia v sére bola v rozmedzí od 1,6 až 2,1 mcg/ml v týždni 12, 24 a 48. Tieto priemerné koncentrácie u pacientov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli podobné ako koncentrácie pozorované u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (liečených

dávkou 0,4 mg/kg etanerceptu dvakrát týždenne, maximálne v dávke do 50 mg na týždeň). Tieto priemerné koncentrácie boli podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých pacientov so psoriázou s plakmi liečených dávkou 25 mg etanerceptu dvakrát týždenne.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách s LIFMIORom sa nepreukázala žiadna dávku limitujúca alebo orgánovo špecifická toxicita. Na základe série in vitro a in vivo štúdií nie je LIFMIOR považovaný za genotoxický. Štúdie karcinogenity a štandardné hodnotenia fertility a postnatálnej toxicity LIFMIORu neboli uskutočnené kvôli tvorbe neutralizujúcich protilátok u hlodavcov.

LIFMIOR nespôsobil úmrtnosť alebo nápadné známky toxicity u myší a potkanov po podaní jednotlivej dávky 2000 mg/kg subkutánne alebo po jednorazovej intravenóznej dávke 1000 mg/kg. LIFMIOR nevyvolal dávku-limitujúcu alebo orgánovo špecifickú toxicitu u opíc rodu Cynomolgus ani vtedy, ak sa im dvakrát týždenne počas 4 alebo 26 po sebe nasledujúcich týždňoch subkutánne aplikovala dávka (15 mg/kg), ktorá mala za následok 27-násobne vyššiu plazmatickú koncentráciu liečiva na základe AUC než bola dosiahnutá u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky 25 mg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sacharóza chlorid sodný

hydrochlorid L-arginínu

monobázický dihydrát fosfátu sodného dibázický dihydrát fosfátu sodného voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Keďže chýbajú štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

LIFMIOR sa môže uchovávať pri teplote maximálne do 25 °C jedenkrát počas obdobia do 4 týždňov; po tomto období sa nemá opätovne uchovávať v chladničke. LIFMIOR sa má zlikvidovať, ak sa nepoužije do štyroch týždňov po vybratí z chladničky.

Naplnené perá uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

Naplnené pero (MYCLIC) obsahuje naplnenú injekčnú striekačku LIFMIORu. Injekčná striekačka vo vnútri pera je z číreho skla (sklo I. typu) s ihlou z nehrdzavejúcej ocele s kalibrom 27 s gumeným krytom ihly a plastovým piestom. Kryt ihly obsahuje suchý prírodný kaučuk (derivát latexu). Pozri časť 4.4.

Vonkajší obal obsahuje 2, 4 alebo 12 naplnených pier LIFMIORu s 2, 4 alebo 12 alkoholovými tampónmi. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia .

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Pred podaním injekcie sa má umožniť, aby jednorazové naplnené pero LIFMIORu dosiahlo izbovú teplotu (približne 15-30 min). Počas tohto obdobia dosahovania izbovej teploty sa kryt ihly nemá odstrániť. Pohľadom cez priehľadné kontrolné okienko má byť roztok číry až mierne opaleskujúci, bezfarebný alebo bledožltý a môže obsahovať malé priesvitné alebo biele bielkovinové častice.

Podrobné pokyny na podanie sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na prípravu a podanie injekcie LIFMIORu pomocou MYCLIC naplneného pera“.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/16/1165/011

EU/1/16/1165/012

EU/1/16/1165/013

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: {DD. mesiac RRRR}

Dátum posledného predĺženia registrácie: {DD. mesiac RRRR}

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

LIFMIOR 10 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok pre pediatrické použitie

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Každá injekčná liekovka obsahuje 10 mg etanerceptu. Po rekonštitúcii roztok obsahuje 10 mg/ml etanerceptu.

Etanercept je ľudský proteín zložený z receptoru p75 tumor nekrotizujúceho faktoru a Fc fragmentu, vyrábaný technológiou rekombinantnej DNA v cicavčom translačnom systéme ovárií čínskeho škrečka (CHO). Etanercept je dimér chimérického proteínu pripraveného fúziou

extracelulárnej ligandu viažúcej časti receptora-2 pre ľudský tumor nekrotizujúci faktor (TNFR2/p75) a Fc fragmentu ľudského IgG1 (TNFR2/p75). Tento Fc fragment obsahuje väzbovú CH2 a CH3 oblasť, ale nie CH1 oblasť IgG1. Etanercept sa skladá z 934 aminokyselín a má relatívnu molekulovú hmotnosť približne 150 kilodaltonov. Špecifická aktivita etanerceptu je 1,7 x 106 jednotiek/mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok (prášok na injekciu).

Prášok je biely. Rozpúšťadlo je číra, bezfarebná tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Juvenilná idiopatická artritída

Liečba polyartritídy (s pozitívnym alebo negatívnym reumatoidným faktorom ) a rozšírenej oligoartritídy u detí a dospievajúcich od 2 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát alebo dokázanú intoleranciu metotrexátu.

Liečba psoriatickej artritídy u dospievajúcich od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát alebo dokázanú intoleranciu metotrexátu.

Liečba artritídy spojenej s entezitídou u dospievajúcich od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu alebo dokázanú intoleranciu konvenčnej liečby.

LIFMIOR sa nesledoval u detí mladších ako 2 roky.

Pediatrická psoriáza s plakmi

Liečba chronickej závažnej psoriázy s plakmi u detí a dospievajúcich od 6 rokov, ktorí nedostatočne odpovedajú alebo sú intolerantní na inú systémovú liečbu alebo fototerapiu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu LIFMIORom má začať a ďalej sledovať odborný lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe juvenilnej idiopatickej artritídy alebo pediatrickej psoriázy s plakmi. Pacienti liečení LIFMIORom majú dostať Bezpečnostnú kartu pacienta.

Dávkovanie

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene a obličiek

Nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

10 mg balenie je určené pre pediatrických pacientov, ktorým sa predpisuje dávka 10 mg alebo menej. Každá injekčná liekovka LIFMIORu 10 mg sa má použiť na jednorazové podanie pre jedného pacienta a zvyšok injekčnej liekovky sa má znehodnotiť.

Juvenilná idiopatická artritída

Odporúčaná dávka je 0,4 mg/kg (maximálne do 25 mg v jednej dávke) podávaná dvakrát týždenne vo forme subkutánnej injekcie s intervalom 3-4 dni medzi jednotlivými dávkami alebo 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) podávaná jedenkrát týždenne. Prerušenie liečby sa má zvážiť u pacientov, u ktorých nedôjde k žiadnej odpovedi po 4 mesiacoch liečby.

Nevykonali sa žiadne klinické skúšania formálne zamerané na deti vo veku 2 až 3 roky. Ale limitované údaje z pacientskych registrov naznačujú, že v dávke 0,8 mg/kg jedenkrát týždenne podanej subkutánne je bezpečnostný profil u detí vo veku 2 až 3 roky podobný ako sa pozoroval u dospelých a detí vo veku 4 a viac rokov (pozri časť 5.1).

Vo všeobecnosti LIFMIOR nie je vhodný na použitie u detí do 2 rokov v indikácii juvenilnej idiopatickej artritídy.

Pediatrická psoriáza s plakmi (vek 6 a viac rokov)

Odporúčaná dávka je 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) jedenkrát týždenne až do 24 týždňov. Liečba sa má prerušiť u pacientov, u ktorých sa po 12 týždňoch nedostavila odpoveď.

Ak je indikovaná opätovná liečba LIFMIORom, má sa postupovať podľa vyššie uvedených odporúčaní pre dĺžku trvania liečby. Dávka má byť 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) jedenkrát týždenne.

Vo všeobecnosti LIFMIOR nie je vhodný na použitie u detí do 6 rokov v indikácii psoriázy s plakmi.

Spôsob podávania

LIFMIOR sa podáva subkutánnou injekciou. Pred použitím musí byť LIFMIOR prášok na roztok rekonštituovaný v 1 ml rozpúšťadla (pozri časť 6.6).

Podrobné pokyny na prípravu a podanie rekonštituovanej injekčnej liekovky LIFMIORu sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na prípravu a podanie injekcie LIFMIORu“.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Sepsa alebo riziko sepsy.

Liečba LIFMIORom sa nemá začať u pacientov s aktívnou infekciou vrátane chronickej alebo lokalizovanej infekcie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

S cieľom zlepšiť sledovateľnosť biologických liekov musia byť názov lieku a číslo šarže podaného lieku zreteľne zaznamenané (alebo uvedené) v zdravotnej karte pacienta.

Infekcie

Pacienti sa majú vyšetriť na prítomnosť infekcie pred začatím, počas a po ukončení liečby LIFMIORom, pričom treba brať do úvahy, že stredný eliminačný polčas etanerceptu je približne 70 hodín (rozsah 7 až 300 hodín).

V súvislosti s používaním LIFMIORu boli hlásené závažné infekcie, sepsa, tuberkulóza a oportúnne infekcie, vrátane invazívnych mykotických infekcií, listrerióza a legionelóza (pozri časť 4.8). Tieto infekcie boli spôsobené baktériami, mykobaktériami, hubami, vírusmi a parazitmi (vrátane protizoí). V niektorých prípadoch neboli tieto infekcie rozpoznané, obzvlášť pri mykotických a iných oportúnnych infekciách, následkom čoho došlo k oneskoreniu vhodnej liečby a niekedy k úmrtiu. Pri hodnotení výskytu infekcie u pacientov sa má vziať do úvahy riziko závažných oportúnnych infekcií u pacienta (napr. expozícia endemickým mykózam).

Pacienti, u ktorých sa počas liečby LIFMIORom objaví nová infekcia, sa majú prísne monitorovať. Podávanie LIFMIORu sa má prerušiť, ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia. Bezpečnosť

a účinnosť LIFMIORu sa nehodnotila u pacientov s chronickými infekciami. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní liečby LIFMIORom u pacientov s anamnézou rekurentných alebo chronických infekcií alebo u pacientov so základným ochorením predisponujúcim ku vzniku infekcie, ako napr. pokročilý alebo zle kontrolovaný diabetes.

Tuberkulóza

U pacientov liečených LIFMIORom boli hlásené prípady aktívnej tuberkulózy vrátane miliárnej tuberkulózy a tuberkulózy s extrapulmonárnou lokalizáciou.

Pred začatím liečby LIFMIORom musia byť všetci pacienti vyšetrení na aktívnu a inaktívnu (latentnú) tuberkulózu. Toto vyšetrenie má zahŕňať podrobnú anamnézu s osobnou anamnézou tuberkulózy alebo možným predošlým kontaktom s tuberkulózou a s predošlou a/alebo súčasnou imunosupresívnou liečbou. U všetkých pacientov sa majú vykonať vhodné skríningové testy, napr. tuberkulínový kožný test a RTG hrudníka (môže sa postupovať podľa národných odporúčaní). Odporúča sa zaznamenať vykonanie týchto testov do Bezpečnostnej karty pacienta. Predpisujúci lekári majú myslieť na riziko falošne negatívnych tuberkulínových kožných testov zvlášť u pacientov, ktorí sú závažne chorí alebo imunokompromitovaní.

Liečba LIFMIORom sa nesmie začať, ak je diagnostikovaná aktívna tuberkulóza. Ak je diagnostikovaná inaktívna (latentná) tuberkulóza, liečba latentnej tuberkulózy pomocou antituberkulóznej liečby sa musí začať pred začatím liečby LIFMIORom a v súlade s národnými odporúčaniami. V tejto situácii je potrebné veľmi starostlivo zvážiť pomer prospechu/rizika liečby LIFMIORom.

Všetci pacienti majú byť poučení o nutnosti vyhľadať lekársku pomoc, ak sa počas liečby LIFMIORom objavia príznaky/symptómy naznačujúce tuberkulózu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/strata hmotnosti, mierne zvýšená teplota).

Reaktivácia hepatitídy B

U pacientov, ktorí boli predtým infikovaní vírusom hepatitídy B (HBV) a súčasne dostávali TNF- antagonisty vrátane LIFMIORu, bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Hlásenia zahŕňali reaktiváciu hepatitídy B u pacientov, ktorí boli anti-HBc pozitívni, ale anti-HBsAg negatívni. Pred začatím liečby LIFMIORom majú byť pacienti testovaní na infekciu HBV. Pacientom s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom s odbornosťou na liečbu hepatitídy B. Pri podávaní

LIFMIORu pacientom predtým infikovaným HBV je potrebná opatrnosť. Títo pacienti sa majú monitorovať na príznaky a symptómy aktívnej HBV infekcie počas liečby a niekoľko týždňov po ukončení liečby. Nie sú dostupné dostatočné informácie o liečbe pacientov infikovaných HBV, ktorí dostávajú antivírusovú liečbu v kombinácii s TNF-antagonistom. U pacientov, u ktorých sa vyvinie infekcia HBV, sa má podávanie LIFMIORu prerušiť a má sa začať s účinnou antivírusovou terapiou s príslušnou podpornou liečbou.

Zhoršenie hepatitídy C

U pacientov užívajúcich LIFMIOR boli hlásené prípady zhoršenia hepatitídy C. LIFMIOR sa má u pacientov s prekonanou hepatitídou C používať s opatrnosťou.

Súčasná liečba s anakinrou

Súčasné podávanie LIFMIORu s anakinrou bolo spojené so zvýšeným rizikom závažných infekcií a neutropénie v porovnaní s podávaním samotného LIFMIORu. Táto kombinácia nepreukázala lepší

klinický prospech. Preto sa kombinované použitie LIFMIORu s anakinrou neodporúča (pozri časť 4.5 a 4.8).

Súčasná liečba s abataceptom

V klinických štúdiách viedlo súčasné podávanie abataceptu a LIFMIORu k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto použitie sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Alergické reakcie

Alergické reakcie súvisiace s podávaním LIFMIORu boli hlásené často. Alergické reakcie zahŕňali angioedém a urtikáriu, vyskytli sa závažné reakcie. Ak sa objaví akákoľvek závažná alergická alebo anafylaktická reakcia, liečba LIFMIORom sa má okamžite ukončiť a má sa začať primeraná liečba.

Imunosupresia

Pri TNF-antagonistoch vrátane LIFMIORu existuje možnosť ovplyvnenia obranných mechanizmov hostiteľa voči infekciám a malignitám, keďže TNF je mediátorom zápalu a moduluje bunkovú imunitnú odpoveď. V štúdii so 49 dospelými pacientmi s reumatoidnou artritídou liečenou LIFMIORom sa nepreukázalo potlačenie oneskoreného typu precitlivenosti, pokles hladín imunoglobulínov alebo zmena v počte populácií efektorových buniek.

U dvoch pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou sa rozvinula varicella a príznaky a symptómy aseptickej menigitídy, ktoré odzneli bez následkov. Pacienti so signifikantnou expozíciou vírusu varicella majú dočasne prerušiť liečbu LIFMIORom a má sa u nich zvážiť profylaktická liečba imunoglobulínom Varicella-Zoster.

Bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu sa nehodnotila u pacientov s imunosupresiou.

Malignity a lymfoproliferatívne ochorenia

Solídne a hematopoetické malignity (okrem nádorov kože)

V období po uvedení lieku na trh boli hlásené rôzne typy malígnych ochorení (vrátane karcinómu prsníka a karcinómu pľúc a lymfómu) (pozri časť 4.8).

V kontrolovaných častiach klinických štúdií zameraných na TNF-antagonisty sa pozorovalo viac prípadov lymfómu u pacientov užívajúcich TNF-antagonistu v porovnaní s kontrolnými pacientmi. Avšak výskyt lymfómu bol zriedkavý a obdobie sledovania po liečbe u pacientov užívajúcich placebo bolo kratšie ako u pacientov liečených TNF-antagonistom. V sledovaní po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady leukémie u pacientov liečených TNF-antagonistami. Prítomnosť reumatoidnej artritídy zvyšuje u pacientov bazálne riziko pre vznik lymfómu a leukémie v súvislosti

s dlhotrvajúcim, vysoko aktívnym zápalovým ochorením, čo komplikuje odhad rizika.

Na základe súčasných vedomostí nemôžeme u pacientov liečených TNF-antagonistami vylúčiť možné riziko rozvoja lymfómu, leukémie alebo iných hematopoetických alebo solídnych malignít. Opatrnosť

sa vyžaduje najmä pri zvažovaní liečby TNF-antagonistami u pacientov s anamnézou malignity alebo ak sa zvažuje pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa malignita rozvinula.

V období po uvedení lieku na trh u detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do 22 rokov) liečených TNF-antagonistami vrátane LIFMIORu (začiatok liečby 18 rokov) boli hlásené malignity, niektoré fatálne. Približne polovica prípadov boli lymfómy. Ďalšie prípady zastúpené rôznymi rozdielnymi malignitami zahŕňali malignity typicky súvisiace s imunosupresiou. Riziko vývoja malignít u detí

a dospievajúcich liečených TNF-antagonistami nie je možné vylúčiť.

Kožné nádory

U pacientov liečených TNF-antagonistami vrátane LIFMIORu boli hlásené prípady melanómu

a nemelanómovej rakoviny kože (non-melanoma skin cancer, NMSC). Po uvedení lieku na trh sa

u pacientov liečených LIFMIORom veľmi zriedkavo pozorovali prípady karcinómu z Merkelových buniek. Pravidelné vyšetrenie kože sa odporúča u všetkých pacientov s rizikovými faktormi pre vznik kožných nádorov.

Po zlúčení výsledkov z kontrolovaných klinických štúdií sa viac prípadov NMSC pozorovalo u pacientov užívajúcich LIFMIOR v porovnaní s kontrolnými pacientmi, najmä u pacientov so psoriázou.

Očkovanie

Živé očkovacie látky sa nemajú podávať súčasne s LIFMIORom. Nie sú k dispozícii údaje

o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených LIFMIORom. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, randomizovanej štúdií s dospelými pacientmi so psoriatickou artritídou dostávalo 184 pacientov tiež multivalentnú pneumokokovú polysacharidovú vakcínu v 4. týždni.V tejto štúdií väčšina pacientov so psoriatickou artritídou dostávajúcich LIFMIOR bola schopná zvýšenej, efektívnej B-bunkovej imunitnej odpovede na pneumokokovú polysacharidovú vakcínu ale titre v agregáte boli o niečo nižšie a u niekoľkých pacientov sa titre zvýšili dvakrát

v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali LIFMIOR. Klinický význam nie je známy.

Tvorba autoprotilátok

Liečba LIFMIORom môže mať za následok tvorbu autoimúnnych protilátok (pozri časť 4.8).

Hematologické reakcie

U pacientov liečených LIFMIORom boli hlásené zriedkavé prípady pancytopénie a veľmi zriedkavé prípady aplastickej anémie, niektoré s fatálnym koncom. U pacientov liečených LIFMIORom s anamnézou krvných dyskrázií je potrebná opatrnosť. Všetkých pacientov a rodičov/opatrovateľov treba poučiť, že ak sa počas liečby LIFMIORom u pacienta objavia znaky a symptómy naznačujúce krvné dyskrázie alebo infekcie (napr. pretrvávajúca horúčka, bolesť hrdla, krvné podliatiny, krvácanie, bledosť) majú sa ihneď poradiť s lekárom. Títo pacienti sa majú ihneď vyšetriť vrátane kompletného krvného obrazu a ak sa potvrdí krvná dyskrázia, LIFMIOR sa má vysadiť.

Neurologické poruchy

U pacientov liečených LIFMIORom boli zriedkavo hlásené demyelinizačné ochorenia (pozri 4.8.). Okrem toho sa veľmi zriedkavo vyskytli prípady periférnych demyelinizačných polyneuropatií (vrátane Guillainov-Barrého syndrómu, chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie, demyelinizačnej polyneuropatie a multifokálnej motorickej neuropatie). Hoci sa nevykonali žiadne klinické štúdie hodnotiace terapiu LIFMIORom u pacientov so sclerosis multiplex, klinické štúdie s inými TNF antagonistami u pacientov so sclerosis multiplex ukázali zvýšenie aktivity ochorenia.

Odporúča sa starostlivé zváženie pomeru rizika a prospechu vrátane neurologického zhodnotenia pri predpisovaní LIFMIORu pacientom s existujúcim alebo začínajúcim demyelinizačným ochorením alebo u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku demyelinizačného ochorenia.

Kombinovaná terapia

V kontrolovanej klinickej štúdii s 2 ročným trvaním v populácii pacientov s reumatoidnou artritídou, kombinácia LIFMIORu a metotrexátu nespôsobila žiadne neočakávané zistenia v rámci bezpečnosti a bezpečnostný profil LIFMIORu podávaného v kombinácii s metotrexátom bol podobný ako profily

LIFMIORu a metotrexátu sledované v samostatných štúdiách. V súčasnosti prebiehajú dlhodobé štúdie na stanovenie bezpečnosti tejto kombinácie. Bezpečnosť LIFMIORu v kombinácii s inými ochorenie modifikujúcimi antireumatikami (DMARD) z dlhodobého hľadiska nebola stanovená.

Používanie LIFMIORu v kombinácii s inou systémovou liečbou alebo fototerapiou v liečbe psoriázy sa zatiaľ neskúmalo.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Na základe farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2) nie je potrebná úprava dávky u pacientov

s poškodením funkcie obličiek alebo pečene; klinické skúsenosti u takýchto pacientov sú obmedzené.

Kongestívne zlyhanie srdca

U pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca (KZS) musia lekári pri používaní LIFMIORu postupovať opatrne. Po uvedení lieku na trh existujú údaje o zhoršovaní KZS u pacientov užívajúcich LIFMIOR, a to s identifikovateľnými vyvolávajúcimi faktormi i bez nich. Boli hlásené aj zriedkavé (< 0,1 %) nové prípady KZS, vrátane KZS u pacientov bez známeho predtým existujúceho kardiovaskulárneho ochorenia. Niektorí z týchto pacientov mali menej ako 50 rokov. Dve veľké klinické štúdie hodnotiace používanie LIFMIORu v liečbe KZS boli pre neúčinnosť predčasne ukončené. Údaje z jednej z týchto štúdií, hoci nepresvedčivé, naznačujú u pacientov liečených LIFMIORom možnú tendenciu k zhoršovaniu KZS.

Alkoholová hepatitída

Vo fáze II randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii u 48 hospitalizovaných pacientov liečených LIFMIORom alebo placebom na stredne ťažkú až ťažkú alkoholovú hepatitídu LIFMIOR nebol účinný a miera úmrtnosti u pacientov liečených LIFMIORom bola po 6 mesiacoch signifikantne vyššia. Preto sa LIFMIOR nemá používať na liečbu alkoholovej hepatitídy. Lekári majú byť opatrní pri používaní LIFMIORu u pacientov, ktorí majú stredne ťažkú až ťažkú alkoholová hepatitídu.

Wegenerova granulomatóza

V placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej bolo 89 dospelých pacientov liečených pridaním LIFMIORu ku štandardnej terapii (vrátane cyklofosfamidu alebo metotrexátu a glukokortikoidov) s mediánom trvania 25 mesiacov sa LIFMIOR ukázal ako neúčinný v liečbe Wegenerovej granulomatózy. Incidencia nekožných malignít rôznych typov bola signifikantne vyššia u pacientov liečených LIFMIORom ako v kontrolnej skupine. LIFMIOR sa neodporúča na liečbu Wegenerovej granulomatózy.

Hypoglykémia u pacientov liečených na diabetes

Po začatí liečby LIFMIORom u pacientov užívajúcich lieky na diabetes boli hlásené prípady hypoglykémie vyžadujúce redukciu antidiabetických liekov u niektorých týchto pacientov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

V štúdiách reumatoidnej artritídy, psoriatickej artritídy a ankylozujúcej spondylitídy vo fáze 3 sa u pacientov vo veku 65 rokov a starších užívajúcich LIFMIOR nepozorovali celkové rozdiely

v nežiaducich účinkoch, závažných nežiaducich účinkoch a závažných infekciách v porovnaní s mladšími pacientmi. Avšak pri liečbe starších pacientov sa má postupovať opatrne a zvláštna pozornosť sa má venovať výskytu infekcií.

Pediatrická populácia

Očkovanie

Ak je to možné, odporúča sa, aby boli deti a dospievajúci ešte pred začatím liečby LIFMIORom imunizovaní v súlade s aktuálnymi smernicami o imunizácii (pozri Očkovanie vyššie).

Zápalové črevné ochorenie (inflammatory bowel disease, IBD) a uveitída u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (JIA)

U pacientov s JIA liečených LIFMIORom boli hlásené prípady IBD a uveitídy (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasná liečba s anakinrou

U dospelých pacientov liečených LIFMIORom a anakinrou sa pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií pri porovnaní s pacientmi liečenými samotným LIFMIORom alebo anakinrou (historické údaje).

Navyše bol v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u dospelých pacientov s bazálnou liečbou metotrexátom pozorovaný vyšší výskyt závažných infekcií (7 %) a neutropénie u pacientov liečených LIFMIORom a anakinrou než u pacientov liečených LIFMIORom (pozri časti 4.4 a 4.8). Kombinácia LIFMIORu a anakinry nepreukázala lepší klinický prospech, a preto sa neodporúča.

Súčasná liečba s abataceptom

V klinických štúdiách súčasné podávanie abataceptu a LIFMIORu viedlo k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto použitie sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Súčasná liečba so sulfasalazínom

V klinickej štúdii s dospelými pacientmi, ktorí dostávali určené dávky sulfasalazínu, ku ktorému sa pridal LIFMIOR bol u pacientov v kombinovanej skupine pozorovaný štatisticky významný pokles v priemernom počte bielych krviniek v porovnaní so skupinami liečenými samotným LIFMIORom alebo samotným sulfasalazínom. Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní kombinovanej terapie so sulfasalazínom.

Bez interakcií

V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne interakcie pri podávaní LIFMIORu s glukokortikoidmi, salicylátmi (okrem sulfasalazínu), nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAIDs), analgetikami alebo metotrexátom. Pozri časť 4.4 týkajúcu sa informácií o očkovaní.

Nepozorovali sa klinicky signifikantné farmakokinetické liekové interakcie s metotrexátom, digoxínom ani s warfarínom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženám v reprodukčnom veku sa má odporučiť používať vhodnú antikoncepciu, aby sa zabránilo otehotneniu počas liečby LIFMIORom a počas 3 týždňov po ukončení liečby.

Gravidita

Štúdie vývojovej toxicity uskutočnené na potkanoch a králikoch nedokázali žiadne poškodenie plodu alebo novonarodených potkanov v dôsledku podávania etanerceptu. Vyššia miera výskytu závažných vrodených chýb sa pozorovala v observačnej štúdii porovnávajúcej gravidity s expozíciou etanerceptu počas prvého trimestra, s graviditami bez expozície etanerceptu alebo iným TNF-antagonistom (upravený pomer šancí 2,4, 95 % CI: 1,0 – 5,5). Typy najčastejšie hlásených závažných vrodených chýb boli totožné s typmi, ktoré sa najčastejšie hlásili vo všeobecnej populácii, a nebol identifikovaný žiadny osobitný typ abnormalít. V štúdii sa nezistila žiadna zmena v miere výskytu spontánneho potratu, narodenia mŕtveho plodu, alebo menej závažných malformácií. Použitie LIFMIORu sa počas gravidity neodporúča.

Etanercept prechádza cez placentu a zistil sa v sére dojčiat, ktoré sa narodili pacientkam liečeným LIFMIORom počas tehotenstva. Klinický vplyv tohto zistenia nie je známy, dojčatá však môžu byť vystavené vyššiemu riziku vzniku infekcie. Podávanie živých vakcín dojčatám 16 týždňov potom, ako matka dostala poslednú dávku LIFMIORu, sa vo všeobecnosti neodporúča.

Dojčenie

Zistilo sa, že etanercept sa vylučuje do materského mlieka po podkožnom podaní. U dojčiacich potkanov po podkožnom podaní sa etanercept vylučoval do materského mlieka a zistil sa v plazme mláďat. Pretože sa imunoglobulíny, tak ako mnohé lieky, môžu vylučovať do materského mlieka, musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo ukončiť liečbu LIFMIORom počas dojčenia, berúc do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita

Predklinické údaje o peri- a postnatálnej toxicite etanerceptu a účinkoch etanerceptu na plodnosť a celkovú reprodukčnú schopnosť nie sú dostupné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn údajov o bezpečnosti

Pediatrická populácia

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou

Všeobecne, nežiaduce udalosti u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou boli, čo sa týka početnosti a typu, podobné ako tie u dospelých pacientov (pozri nižšie, Nežiaduce účinky

u dospelých). Rozdiely u dospelých a iné zvláštne okolnosti sa preberajú v nasledujúcich odsekoch.

Typy hlásených infekcií v klinických štúdiách u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku 2 až 18 rokov boli vo všeobecnosti mierne až stredne ťažké a zhodné s bežne pozorovanými infekciami u ambulantných pediatrických pacientov. Závažné nežiaduce účinky zahŕňali varicellu so znakmi a príznakmi aseptickej meningitídy, ktorá odznela bez následkov (pozri tiež 4.4), apendicitídu, gastroenteritídu, depresiu/poruchu osobnosti, kožnú ulceráciu a ezofagitídu/gastritídu, septický šok spôsobený streptokokmi skupiny A, diabetes mellitus typu I a infekcie mäkkých tkanív a operačných rán.

V jednej štúdii u detí s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku 4 až 17 rokov, 43 zo 69 (62 %) detí prekonalo infekciu v období, keď dostávali LIFMIOR počas 3 mesiacov trvania štúdie (časť 1 – otvorená), pričom frekvencia a závažnosť infekcií bola podobná u 58 pacientov, ktorí ukončili 12 mesačnú predĺženú liečbu v rámci otvorenej štúdie. Druh a podiel nežiaducich udalostí u pacientov

s juvenilnou idiopatickou artritídou bol podobný ako u dospelých s reumatoidnou artritídou a väčšinou boli mierne. Niektoré nežiaduce udalosti boli hlásené častejšie u 69 pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí užívali LIFMIOR 3 mesiace než u 349 dospelých pacientov

s reumatoidnou artritídou. Tieto zahŕňajú bolesť hlavy (19 % pacientov, 1,7 prípadu na pacientorok), nauzeu (9 %, 1,0 prípad na pacientorok), abdominálnu bolesť (19 %, 0,74 prípadu na pacientorok) a vracanie (13 %, 0,74 prípadu na pacientorok).

Boli hlásené 4 prípady syndrómu aktivácie makrofágov v klinických štúdiách juvenilnej idiopatickej artritídy.

V zdrojoch získaných po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady zápalového črevného ochorenia a uveitídy u pacientov s JIA vrátane malého počtu prípadov naznačujúcich pozitívnu odozvu (pozri časť 4.4).

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi

V 48 týždňovej klinickej štúdii u 211 detí vo veku od 4 do 17 rokov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli hlásené nežiaduce účinky podobné tým, ktoré sa pozorovali v predchádzajúcich štúdiách

u dospelých so psoriázou s plakmi.

Dospelá populácia

Nežiaduce účinky u dospelých

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú reakcie v mieste podania (ako bolesť, opuch, svrbenie, začervenanie a krvácanie v mieste vpichu), infekcie (ako infekcie horných dýchacích ciest, bronchitída, infekcie močového mechúra a kožné infekcie), alergické reakcie, tvorba autoprotilátok, svrbenie a horúčka.

U LIFMIORu boli tiež hlásené závažné nežiaduce reakcie. TNF-antagonisty, tak ako LIFMIOR, ovplyvňujú imunitný systém a ich použitie môže ovplyvniť obranyschopnosť tela voči infekcii a nádoru. Závažné infekcie vyvolávajúce horúčku postihnú menej ako 1 zo 100 pacientov liečených LIFMIORom. Hlásenia zahŕňali fatálne a život ohrozujúce infekcie a sepsu. Pri použití LIFMIORu boli hlásené aj rôzne malignity vrátane zhubných nádorov prsníka, pľúc, kože a lymfatických žliaz (lymfóm).

Boli hlásené aj závažné hematologické, neurologické a autoimúnne reakcie. Tie zahŕňajú zriedkavé hlásenia pancytopénie a veľmi zriedkavé hlásenia aplastickej anémie. Centrálne a periférne demyelinizačné ochorenia boli hlásené zriedkavo alebo veľmi zriedkavo, obzvlášť pri použití LIFMIORu. Hlásený bol aj lupus, stavy podobné lupusu a vaskulitída.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúci zoznam nežiaducich účinkov je založený na skúsenostiach z klinických štúdií u dospelých a na skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v zozname podľa ich frekvencie (počet pacientov, u ktorých sa nežiaduca reakcia očakáva ), pri použití nasledujúcich kategórií: veľmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až 1/10); menej časté ( 1/1000 až 1/100); zriedkavé ( 1/10000 až1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10000); neznáme (z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy:

Veľmi časté:

Infekcie (vrátane infekcií horných dýchacích ciest, bronchitídy, cystitídy, kožných

 

infekcií)

Menej časté:

Závažné infekcie (vrátane pneumónie, celulitídy, septickej artritídy, sepsy

 

a parazitárnej infekcie)

Zriedkavé:

Tuberkulóza, oportúnne infekcie (vrátane invazívnych mykotických,

 

protozoálnych, bakteriálnych, atypických mykobakteriálnych, vírusových infekcií,

 

a Legionelly)*

Neznáme:

Listeria, reaktivácia hepatitídy B

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Menej časté:

Nemelanómový karcinóm kože* (pozri časť 4.4)

Zriedkavé:

Lymfóm, melanóm (pozri časť 4.4)

Neznáme:

Leukémia, karcinóm z Merkelových buniek (pozri časť 4.4)

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Menej časté:

Trombocytopénia

Zriedkavé:

Anémia, leukopénia, neutropénia, pancytopénia

Veľmi zriedkavé:

Aplastická anémia

Poruchy imunitného systému:

Časté:

Alergické reakcie (pozri „Poruchy kože a podkožného tkaniva“), tvorba

 

autoprotilátok

Menej časté:

Systémová vaskulitída (vrátane vaskulitídy s cytoplazmatickými protilátkami proti

 

neutrofilom)

Zriedkavé:

Závažné alergické/anafylaktické reakcie (vrátane angioedému, bronchospazmu),

 

sarkoidóza

Neznáme:

Syndróm aktivácie makrofágov†, zhoršenie príznakov dermatomyozitídy

Poruchy nervového systému:

Zriedkavé.

Záchvaty

 

Demyelinizačné ochorenia CNS pripomínajúce sklerózu multiplex alebo

 

lokalizované

 

demyelinizačné ochorenia, ako je zápal zrakového nervu a tranzverzálna myelitída

 

(pozri časť 4.4).

Veľmi zriedkavé:

Periférne demyelinizačné prípady vrátane Guillainov-Barrého syndrómu,

 

chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie, demyelinizačnej

 

polyneuropatie a multifokálnej motorickej neuropatie (pozri časť 4.4)

Poruchy oka:

 

Menej časté:

Zápal dúhovky (uveitída), skleritída

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Zriedkavé:

Kongestívne zlyhanie srdca (pozri časť 4.4)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Menej časté:

Intersticiálna choroba pľúc (vrátane pneumonitídy a pulmonálnej fibrózy)*

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Zriedkavé:

Zvýšené pečeňové enzýmy, autoimunitná hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté:

Pruritus

Menej časté:

Angioedém, urtikária, vyrážka, vyrážka podobná psoriáze, psoriáza (vrátane

 

nového alebo zhoršenia výsypu a pustulárnej formy hlavne na dlaniach a

 

chodidlách)

Zriedkavé:

Kožná vaskulitída (vrátane leukocytoklastickej vaskulitídy), Stevensov-Johnsonov

 

syndróm, erythema multiforme

Veľmi zriedkavé:

Toxická epidermálna nekrolýza

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Zriedkavé:

Subakútny kožný lupus erythematosus, diskoidný lupus erythematosus, syndróm

 

podobný lupusu

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Veľmi časté:

Reakcie v mieste vpichu (vrátane krvácania, hematómu, erytému, svrbenia, bolesti,

 

opuchu)

Časté :

Horúčka

pozri Opis vybraných nežiaducich reakcií uvedených nižšie.

†Prosím, pozri odsek „Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou“ vyššie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Malignity a lymfoproliferatívne ochorenia

Pri sledovaní 4 114 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli v klinických štúdiách liečení LIFMIORom bolo po dobu do približne 6 rokov pozorovaných 129 nových malignít rôzneho typu. A to vrátane 231 pacientov, ktorí boli liečení LIFMIORom v kombinácii s metotrexátom v dvojročnej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii. Ich výskyt a rozsah boli v týchto klinických štúdiách podobné, aké je možné očakávať v sledovanej populácii. Celkovo boli hlásené 2 malignity v klinických štúdiách trvajúcich približne 2 roky, ktoré zahrnuli 240 pacientov so psoriatickou artritídou liečených LIFMIORom. V klinickej štúdii v populácii 351 pacientov s ankylozujúcou spondylitídou trvajúcej viac ako 2 roky bolo hlásených 6 malignít u pacientov liečených LIFMIORom. V skupine 2 711 pacientov so psoriázou liečených LIFMIORom v dvojito zaslepených a otvorených štúdiách trvajúcich až do 2,5 roka bolo hlásených 30 malignít a 43 prípadov nemelanómovej rakoviny kože.

V klinických štúdiách v skupine 7 416 pacientov s reumatoidnou artritídou, psoriatickou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou liečených LIFMIORom bolo celkovo hlásených 18 lymfómov.

Rôzne malígne ochorenia boli hlásené aj v období po uvedení lieku na trh (vrátane karcinómu prsníka a pľúc a lymfómu) (pozri časť 4.4).

Reakcie v mieste podania injekcie

V porovnaní s placebom bola u pacientov s reumatickými ochoreniami liečených LIFMIORom signifikantne vyššia incidencia lokálnych reakcií v mieste podania (36 % vs. 9 %). Reakcie v mieste podania sa zvyčajne objavili v prvom mesiaci. Priemerné trvanie bolo približne 3 až 5 dní. Vo väčšine prípadov reakcií v mieste podania v skupine liečenej LIFMIORom sa nepodávala žiadna liečba a väčšina pacientov, ktorí boli liečení dostala lokálne prípravky ako kortikosteroidy alebo perorálne antihistaminiká. Okrem toho, u niektorých pacientov sa objavili opätovné reakcie v mieste podania, ktoré sú charakterizované kožnou reakciou na najčerstvejšom mieste podania spolu so súčasným objavením sa reakcie v mieste predchádzajúceho podania. Vo všeobecnosti boli tieto reakcie prechodné a neopakovali sa počas liečby.

V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov so psoriázou s plakmi sa asi u 13,6 % pacientov liečených LIFMIORom objavila reakcia v mieste podania v porovnaní s 3,4 % placebom liečených pacientov počas prvých 12 týždňov liečby.

Závažné infekcie

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa nepozoroval nárast incidencie závažných infekcií (smrteľných, život ohrozujúcich alebo vyžadujúcich hospitalizáciu alebo intravenózne antibiotiká). Závažné infekcie sa vyskytli u 6,3 % pacientov s reumatoidnou artritídou liečených LIFMIORom až 48 mesiacov. K týmto patrili: absces (na rôznych miestach), bakteriémia, bronchitída, burzitída, celulitída, cholecystitída, hnačky, divertikulitída, endokarditída (podozrenie), gastroenteritída, hepatitída B, herpes zoster, vred na dolnej končatine, infekcia ústnej dutiny, osteomyelitída, otitída, peritonitída, pneumónia, pyelonefritída, sepsa, septická artritída, sinusitída, kožná infekcia, kožná ulcerácia, infekcia močového traktu, vaskulitída a infekcia v rane. V 2 roky trvajúcej, aktívne kontrolovanej štúdii, v ktorej boli pacienti liečení buď samostatne LIFMIORom, samostatne metotrexátom alebo LIFMIORom v kombinácii s metotrexátom boli výskyt závažných infekcií podobný vo všetkých liečených skupinách. Avšak, nemožno vylúčiť, že sa s kombináciou LIFMIORu a metotrexátu nemôže spájať zvýšený výskyt infekcií.

Nepozorovali sa rozdiely vo výskyte infekcií medzi pacientmi liečenými LIFMIORom a placebom pri psoriáze s plakmi v placebom kontrolovaných štúdiách v trvaní do 24 týždňov. Závažné infekcie, ktoré sa objavili u pacientov liečených LIFMIORom zahŕňali celulitídu, gastroenteritídu, pneumóniu, cholecystitídu, osteomyelitídu, gastritídu, apendicitídu, streptokokovú fasciitídu, myozitídu, septický šok, divertikulitídu a absces. V dvojito zaslepených a otvorených štúdiách so psoriatickou artritídou bola závažná infekcia (pneumónia) hlásená u 1 pacienta.

Ťažké a smrteľné infekcie boli hlásené pri používaní LIFMIORu; k hláseným patogénom patrili baktérie, mykobaktérie (vrátane tuberkulózy), vírusy a huby. Niektoré sa objavili v priebehu pár týždňov po začatí liečby LIFMIORom u pacientov so základným ochorením (napr. diabetes, kongestívne zlyhanie srdca, anamnéza aktívnej alebo chronickej infekcie) okrem reumatoidnej

artritídy. (pozri časť 4.4). Liečba LIFMIORom môže zvyšovať mortalitu u pacientov s rozvinutou sepsou.

V súvislosti s LIFMIORom boli hlásené oportúnne infekcie vrátane invazívnych mykotických, parazitických (vrátane protozoálnych), vírusových (vrátane herpes zoster), bakteriálnych (vrátane Listeria a Legionella) a atypických mykobakteriálnych infekcií. V súbore údajov z klinických štúdií bola celková incidencia oportúnnych infekcií 0,09 % na 15 402 pacientov, ktorí dostávali LIFMIOR. Miera prispôsobená expozícii bola 0,06 prípadov na 100 pacientorokov. V sledovaní po uvedení lieku na trh bola približne polovica zo všetkých prípadov oportúnnych infekcií invazívne mykotické infekcie. Najčastejše hlásené invazívne mykotické infekcie zahŕňali rody Candida, Pneumocystis, Aspergillus a Histoplasma. Invazívne mykotické infekcie predstavovali viac ako polovicu fatálnych prípadov medzi pacientmi, u ktorých sa vyvinuli oportúnne infekcie. Väčšina hlásení s fatálnym následkom bola u pacientov s pneumóniou Pneumocystis, nešpecifickými systémovými mykotickými infekciami a aspergilózou (pozri časť 4.4).

Autoprotilátky

Vzorky plazmy dospelých pacientov sa vyšetrovali na autoprotilátky vo viacerých časových intervaloch. U pacientov s reumatoidnou artritídou vyšetrovaných na antinukleárne protilátky (ANA) bolo percento novo vzniknutých pozitívnych ANA ( 1:40) vyššie u pacientov liečených LIFMIORom (11 %) ako u pacientov užívajúcich placebo (5 %). Percento pacientov, u ktorých sa objavila nová pozitivita protilátok proti dvojšpirálovej DNA (anti-dsDNA) bolo tiež vyššie pri rádioimunologickom stanovení (15 % pacientov liečených LIFMIORom v porovnaní so 4 % pacientov užívajúcich placebo) a testom Crithidia luciliae (3 % pacientov liečených LIFMIORom a žiaden pacient užívajúci placebo). Pomer pacientov liečených LIFMIORom, u ktorých sa objavili antikardiolipínové protilátky bol

v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo podobne zvýšený. Vplyv dlhodobej terapie LIFMIORom na vývoj autoimunitného ochorenia nie je známy.

U pacientov vrátane pacientov s pozitívnym reumatoidným faktorom bola zriedkavo hlásená tvorba ďalších protilátok v spojitosti s lupus-like syndrómom alebo exantémom, ktorý je zhodný so subakútnym kožným lupusom alebo diskoidným lupusom na základe klinického obrazu a biopsie.

Pancytopénia a aplastická anémia

Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa pancytopénie a aplastickej anémie, niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.4).

Intersticiálna choroba pľúc

Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa intersticiálnej choroby pľúc (vrátane pneumonitídy a pulmonálnej fibrózy), niektoré z nich boli smrteľné.

Súčasná liečba s anakinrou

V štúdiách, v ktorých dospelí pacienti dostávali súčasnú liečbu LIFMIOR plus anakinra sa pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií v porovnaní s LIFMIORom samotným a u 2 % pacientov (3/139) sa vyvinula neutropénia (absolútny počet neutrofilov < 1000/mm3 ). Počas neutropénie sa vyvinula

u jedného pacienta celulitída, ktorá ustúpila po hospitalizácii (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pediatrická populácia

Pozri Súhrn údajov o bezpečnosti uvedený vyššie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Počas klinických štúdií pacientov s reumatoidnou artritídou sa nepozorovala žiadna dávku-limitujúca toxicita. Najvyššia hodnotená hladina dávky bola intravenózna nárazová dávka 32 mg/m2 s následnými subkutánnymi dávkami 16 mg/m2 podávanými dvakrát týždenne. Jeden pacient s reumatoidnou artritídou si omylom podával 62 mg LIFMIORu subkutánne dvakrát týždenne počas 3 týždňov bez výskytu nežiaducich účinkov. Nie je známe antidotum proti LIFMIORu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresívum, Inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF-α), ATC kód: L04AB01

Tumor nekrotizujúci faktor (TNF) je dominantným cytokínom v zápalovom procese reumatoidnej artritídy. Zvýšené hladiny TNF sú taktiež nachádzané v synovii a psoriatických plakoch u pacientov so psoriatickou artritídou a v plazme a synoviálnom tkanive u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou. U pacientov s psoriázou s plakmi vedie infiltrácia zápalovými bunkami vrátane T-lymfocytov k zvýšeniu hodnôt TNF v psoriatickej lézii v porovnaní s hodnotami v nepostihnutej koži. Etanercept je kompetetívnym inhibítorom väzby TNF na jeho receptor na povrchu bunky, a tým inhibuje biologickú aktivitu TNF. TNF a lymfotoxín sú prozápalové cytokíny, ktoré sa viažu na dva odlišné povrchové receptory buniek: 55-kilodaltonový (p55) a 75-kilodaltonový (p75) receptor pre tumor nekrotizujúci faktor (TNFR). Oba TNF-receptory sa prirodzene vyskytujú v membránovo-viazanej a solubilnej forme. Predpokladá sa, že solubilné TNFR regulujú biologickú aktivitu TNF.

TNF a lymfotoxín existujú prevažne ako homotriméry, ktorých biologická aktivita závisí od priečnych väzieb povrchových bunkových TNF-receptorov. Dimérne solubilné receptory majú podobne ako etanercept vyššiu afinitu pre TNF ako monomérne receptory a sú výrazne účinnejšími kompetetívnymi inhibítormi väzby TNF na jeho bunkové receptory. Navyše, použitie Fc fragmentu imunoglobulínu ako fúzneho elementu pri konštrukcii dimérneho receptora predlžuje polčas v sére.

Mechanizmus účinku

Veľká časť kĺbovej patológie pri reumatoidnej artritíde a ankylozujúcej spondylitíde a kožnej patológii v psoriatických plakoch je sprostredkovaná prozápalovými molekulami, ktoré tvoria systém kontrolovaný TNF. Predpokladaný mechanizmus účinku etanerceptu spočíva v kompetetívnej inhibícii väzby TNF na TNFR na povrchu bunky, a tým jeho biologická inaktivácia zabráni TNF-sprostredkovanej bunkovej odpovedi. Etanercept môže tiež modulovať biologickú odpoveď kontrolovanú ďalšími molekulami zápalovej kaskády (napr. cytokínmi, adhezívnymi molekulami alebo proteinázami), ktoré sú indukované alebo regulované prostredníctvom TNF.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Táto časť uvádza údaje z troch štúdií u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou, jednej štúdie

u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi, štyroch štúdií u dospelých s reumatoidnou artritídou a štyroch štúdií u dospelých so psoriázou s plakmi.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou

Bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu bola hodnotená v dvoch častiach štúdie so 69 deťmi

s polyartikulárnym priebehom juvenilnej idiopatickej artritídy v rôzne rozvinutých štádiách juvenilnej idiopatickej artritídy (polyartritída, oligoartritída, systémový začiatok). Zaradení boli pacienti vo veku od 4 do 17 rokov, so stredne až vysoko aktívnou juvenilnou idiopatickou artritídou s polyartikulárnym priebehom, refraktérnou na metotrexát alebo s intoleranciou metotrexátu; pacienti zostali na stabilnej

dávke jedného nesteroidového antiflogistika a/alebo prednizónu (< 0,2 mg/kg/deň alebo maximálne 10 mg). V časti 1 dostávali všetci pacienti 0,4 mg/kg (maximálne 25 mg v jednotlivej dávke) LIFMIORu subkutánne dvakrát týždenne. V časti 2 boli pacienti s klinickou odpoveďou randomizovaní na 90. deň na tých, ktorí zostanú na liečbe LIFMIORom alebo tých, ktorí budú užívať placebo počas 4 mesiacov a hodnotilo sa u nich opätovné vzplanutie ochorenia. Odpoveď sa merala použitím ACR Pedi 30, ktorá je určená ako 30 % zlepšenie v najmenej troch zo šiestich a 30 % zhoršenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií, ktoré zahŕňajú počet aktívnych kĺbov, obmedzenie hybnosti, celkové hodnotenie lekárom a pacientom/rodičom, funkčné hodnotenie a rýchlosť sedimentácie erytrocytov (FW). Vzplanutie ochorenia sa definovalo ako 30 % zhoršenie v troch zo šiestich JRA hlavných kritérií a zlepšenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií a minimálne dva aktívne kĺby.

V časti 1 tejto štúdie malo 51 zo 69 (74 %) pacientov dokázateľnú klinickú odpoveď, ktorí vstúpili do časti 2. V časti 2 opätovne vzplanulo ochorenie u 6 z 25 (24 %) pacientov, ktorí zostali na liečbe LIFMIORom v porovnaní s 20 z 26 (77 %) pacientov, ktorí dostávali placebo (p = 0,007). Od začiatku časti 2 bol priemerný čas vzplanutia 116 dní u pacientov užívajúcich LIFMIOR a 28 dní u pacientov dostávajúcich placebo. Z pacientov s dokázateľnou klinickou odpoveďou na 90. deň, ktorí po vstupe do časti 2 zostali na LIFMIORe, u niektorých pokračovalo zlepšovanie stavu od 3. do 7. mesiaca, zatiaľ čo u tých, ktorí dostávali placebo k zlepšeniu nedošlo.

V nezaslepenom predĺžení štúdie zameranom na bezpečnosť pokračovalo 58 pediatrických pacientov z vyššie uvedenej štúdie (vo veku od 4 rokov v čase zaradenia) v užívaní LIFMIORu do 10 rokov veku. Miery závažných nežiaducich účinkov a závažných infekcií sa pri dlhodobej expozícii nezvýšili.

Dlhodobá bezpečnosť monoterapie LIFMIORom (n=103), kombinácie LIFMIOR plus metotrexát (n = 294), alebo monoterapie metotrexátom (n=197) sa stanovila pre obdobie do 3 rokov v registri 594 detí s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku od 2 do 18 rokov, z ktorých 39 bolo vo veku 2 až 3 roky. Celkovo boli infekcie hlásené častejšie u pacientov liečených etanerceptom v porovnaní so samotným metotrexátom (3,8 vs. 2 %) a infekcie súvisiace s použitím etanerceptu mali závažnejší charakter.

V ďalšej nezaslepenej štúdii s jedným ramenom bolo 60 pacientov s rozšírenou oligoartritídou

(15 pacientov vo veku 2 až 4 roky, 23 pacientov vo veku 5 až 11 rokov a 22 pacientov vo veku 12 až 17 rokov), 38 pacientov s artritídou spojenou s entezitídou (12 až 17 rokov) a 29 pacientov

s psoriatickou artritídou (12 až 17 rokov) liečených LIFMIORom v dávke 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednotlivej dávke) podávaným týždenne počas 12 týždňov. Pri každom z podtypov JIA splnila väčšina pacientov kritériá ACR Pedi 30 a preukázala klinické zlepšenie v sekundárnych cieľových ukazovateľoch, ako je počet bolestivých kĺbov a celkové hodnotenie lekárom. Profil bezpečnosti bol zhodný s profilom pozorovaným v ďalších štúdiách JIA.

Neuskutočnili sa štúdie u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou na zhodnotenie účinkov pokračujúcej liečby LIFMIORom u pacientov, ktorí neodpovedajú do 3 mesiacov od začiatku liečby LIFMIORom. Navyše sa neuskutočnili štúdie na zhodnotenie účinkov prerušenia alebo zníženia odporúčanej dávky LIFMIORu po jeho dlhodobom používaní u pacientov s JIA.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi

Účinnosť LIFMIORu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 211 pediatrických pacientov vo veku od 4 do 17 rokov so stredne závažnou až závažnou psoriázou s plakmi (definované podľa sPGA skóre ≥ 3, vrátane ≥ 10 % z BSA a PASI 12). Zaradení pacienti boli v minulosti liečení fototerapiou alebo systémovou liečbou alebo neboli dostatočne kontrolovaní lokálnou liečbou.

Pacienti dostávali LIFMIOR 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) alebo placebo jedenkrát týždenne po dobu 12 týždňov. V 12. týždni malo pozitívnu odpoveď (napr. PASI 75) viac pacientov randomizovaných na LIFMIOR ako pacientov randomizovaných na placebo.

Výsledky štúdie pediatrickej psoriázy s plakmi v 12. týždni

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg jedenkrát

 

 

týždenne

Placebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA „čistý“ alebo „takmer čistý“, n (%)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Skratka: sPGA- statické globálne hodnotenie lekárom (static Physician Global Assessment) a. p < 0,0001 porovnané s placebom

Po 12 týždňovej dvojito zaslepenej fáze liečby dostávali všetci pacienti LIFMIOR 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov. Odpovede pozorované počas otvorenej fázy štúdie boli podobné ako tie pozorované v dvojito zaslepenej fáze.

Počas randomizovaného vysadenia lieku sa u signifikantne väčšieho počtu pacientov rerandomizovaných na placebo objavil relaps ochorenia (strata odpovede PASI 75) v porovnaní

s pacientmi rerandomizovanými na LIFMIOR. Pri pokračujúcej liečbe boli odpovede udržané až do 48 týždňov.

Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu v dávke 0,8 mg/kg (do 50 mg) jedenkrát týždenne sa hodnotila v otvorenej predĺženej časti štúdie u 181 pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi, a to po 48 týždňoch spomínaných vyššie, až do 2 rokov. Dlhodobé skúsenosti s LIFMIORom boli vo všeobecnosti porovnateľné s pôvodnou 48 týždňov trvajúcou štúdiou a nepreukázali žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti.

Dospelí pacienti s reumatoidnou artritídou

Účinnosť LIFMIORu sa posudzovala v randomizovanej, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii. Štúdia hodnotila 234 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, u ktorých zlyhala terapia najmenej jedným, ale nie viac ako štyrmi chorobu modifikujúcimi antireumatikami (DMARD). Dávky 10 mg alebo 25 mg LIFMIORu alebo placeba sa podávali subkutánne dvakrát týždenne 6 po sebe nasledujúcich mesiacov. Výsledky tejto kontrolovanej štúdie boli vyjadrené v percentuálnom zlepšení reumatoidnej artritídy s použitím kritérií odpovede na terapiu podľa Americkej reumatologickej spoločnosti (ACR).

Odpovede ACR 20 a 50 boli vyššie u pacientov liečených LIFMIORom v 3. a 6. mesiaci než

u pacientov liečených placebom (ACR 20: LIFMIOR 62 % po 3 mesiacoch a 59 % po 6 mesiacoch, placebo 23 % po 3 mesiacoch a 11 % po 6 mesiacoch; ACR 50: LIFMIOR 41 % po 3 mesiacoch a 40 % po 6 mesiacoch, placebo 8 % po 3 mesiacoch a 5 % po 6 mesiacoch; p 0,01 pre LIFMIOR oproti placebu vo všetkých časových bodoch, ako pre odpoveď ACR 20, tak aj pre odpoveď ACR 50).

Približne 15 % osôb, ktoré dostávali LIFMIOR dosiahlo odpoveď ACR 70 v 3. mesiaci a v 6. mesiaci v porovnaní s menej ako 5 % osôb v skupine s placebom. Medzi pacientmi užívajúcimi LIFMIOR sa klinická odpoveď obvykle dosiahla počas 1 až 2 týždňov od začiatku terapie a takmer vždy do

3 mesiacov. Pozorovala sa odpoveď v závislosti na dávke; výsledky s dávkou 10 mg sa nachádzali na prechode medzi placebom a 25 mg. LIFMIOR bol výrazne lepší než placebo vo všetkých ACR kritériách, rovnako ako aj v ďalších ukazovateľoch aktivity reumatoidnej artritídy, ktoré nie sú obsiahnuté v ACR kritériách odpovede na terapiu, takým je napr. ranná stuhnutosť. Dotazník hodnotenia zdravia (Health Assessment Questionnaire (HAQ), ktorý zahŕňa invaliditu, vitalitu, mentálne zdravie, celkový zdravotný stav a jednotlivé zložky zdravotného stavu asociované

s artritídou bol počas štúdie vyplňovaný každé 3 mesiace. U pacientov liečených LIFMIORom v porovnaní s kontrolami došlo v 3. a 6. mesiaci k zlepšeniu vo všetkých oblastiach HAQ.

Po prerušení liečby LIFMIORom sa príznaky artritídy spravidla vrátili do jedného mesiaca. Na základe výsledkov z otvorených štúdií sa zistilo, že opätovné nasadenie liečby LIFMIORom do 24 mesiacov od jej prerušenia malo za následok rovnako veľkú odpoveď ako u pacientov, ktorí

LIFMIOR užívali bez prerušenia liečby. V otvorených, extenčných štúdiách sa u pacientov užívajúcich LIFMIOR bez prerušenia pozorovalo, že stabilné odpovede pretrvávajú až do 10 rokov.

Účinnosť LIFMIORu a metotrexátu sa porovnávala v randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii so slepými rádiografickými hodnoteniami ako primárnym koncovým bodom u 632 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou (< 3 roky trvanie), ktorí nikdy neboli liečení metotrexátom. LIFMIOR sa v dávke 10 mg alebo 25 mg podával subkutánne (s.c.) dvakrát do týždňa, po dobu až

24 mesiacov. Dávky metotrexátu sa stupňovali od 7,5 mg týždenne, maximálne až do 20 mg týždenne, a to počas prvých 8 týždňov štúdie a pokračovalo sa v nich až do 24 mesiacov. Klinické zlepšenie vrátane nástupu účinku do 2 týždňov bolo pri podávaní LIFMIORu 25 mg podobné ako v predchádzajúcich štúdiách a pretrvalo až do 24 mesiacov. Pred liečbou na začiatku štúdie mali pacienti stredne závažný stupeň invalidity s priemerným skóre HAQ 1,4 až 1,5. Liečba LIFMIORom 25 mg viedla k významnému zlepšeniu po 12 mesiacoch, pričom 44 % pacientov dosiahlo normálne HAQ skóre (menej ako 0,5). Toto zlepšenie pretrvalo do 2. roku štúdie.

V tejto štúdii sa štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotilo rádiograficky a vyjadrovalo sa ako zmena v celkovom skóre ostrosti (CSO) a v jeho zložkách, v erozívnom skóre a v skóre zužovania medzikĺbneho priestoru (SZMP). Rtg snímky rúk/zápästí a nôh sa hodnotili pred liečbou a po 6, 12 a 24 mesiacoch liečby. 10 mg dávka LIFMIORu mala trvale nižší účinok na štrukturálne poškodenie

ako dávka 25 mg. LIFMIOR 25 mg bol signifikantne lepší ako metotrexát v erozívnom skóre, a to ako po 12, tak i po 24 mesiacoch. Pri liečbe metotrexátom a LIFMIORom neboli rozdiely v CSO a SZMP štatisticky signifikantné Pozri výsledky na obrázku uvedenom nižšie.

Rádiografická progresia: Porovnanie LIFMIORu a metotrexátu u pacientov a reumatoidnou artritídou trvajúcou do 3 rokov

Change from Baseline

2.5

 

12 Months

 

2.5

2.2

24 Months

 

 

 

 

 

 

 

 

2.0

 

 

 

2.0

 

 

 

1.5

1.3

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

0.8

0.9

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

0.6*

0.6

 

 

0.4*

0.4 0.4

 

 

0.5

 

0.5

 

 

 

0.0

 

 

 

0.0

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

 

TSS

Erosions

JSN

 

 

 

 

MTX

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0.05

 

 

 

V ďalšej aktívne kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii sa porovnávala klinická účinnosť, bezpečnosť a rádiografická progresia u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení samotným LIFMIORom (25 mg dvakrát týždenne) alebo samotným metotrexátom (7,5 až 20 mg týždenne, priemerná dávka 20 mg) alebo kombináciou LIFMIORu a metotrexátu, pričom ich

aplikácia začala súčasne; a to u 682 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, trvajúcou 6 mesiacov až 20 rokov (v priemere 5 rokov), ktorí menej ako uspokojivo odpovedali na liečbu najmenej jedným ochorenie modifikujúcim antireumatikom (DMARD) okrem metotrexátu.

U pacientov liečených LIFMIORom v kombinácii s metotrexátom boli signifikantne vyššie odpovede ACR 20, ACR 50 a ACR 70, ako i zlepšenia v skóre DAS a HAQ než u pacientov liečených iba jedným liekom, a to ako 24, tak i po 52 týždňoch (výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke). Signifikantne lepšie výsledky LIFMIORu v kombinácii s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou LIFMIORom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

Výsledky klinickej účinnosti po 12 mesiacoch: Porovnanie LIFMIORu, metotrexátu

a LIFMIORu v kombinácii s metotrexátom u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou 6 mesiacov až 20 rokov

Koncový bod

Metotrexát

LIFMIOR

LIFMIOR + Metotrexát

 

(n=228)

(n=223)

(n=231)

Odpovede ACRa

 

 

74,5 %,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 %,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 %,

DAS

 

 

 

Východzie skóreb

5,5

5,7

5,5

Skóre po 52 týždňochb

3,0

3,0

2,3,

Remisiac

14 %

18 %

37 %,

HAQ

 

 

 

Východzia hodnota

1,7

1,7

1,8

52. týždeň

1,0

1,1

0,8,

a:Pacienti, ktorí neukončili 12 mesiacov v štúdii, boli považovaní za neodpovedajúcich na liečbu.

b:Hodnoty DAS sú priemery

c:Remisia je definovaná ako DAS 1,6

p-hodnoty párových porovnávaní: = p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu + metotrexátu oproti metotrexátu a = p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu + metotrexátu oproti LIFMIORu.

V skupine liečenej LIFMIORom bola rádiografická progresia po 12 mesiacoch signifikantne nižšia ako v skupine liečenej metotrexátom, pričom kombinácia bola v spomaľovaní rádiografickej progresie významne lepšia ako obe monoterapie (pozri obrázok nižšie).

Rádiografická progresia: Porovnanie LIFMIORu, metotrexátu a LIFMIORu v kombinácii s metotrexátom u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou 6 mesiacov až 20 rokov (výsledky po 12 mesiacoch)

p-hodnoty párových porovnávaní: = p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu oproti metotrexátu,

= p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu + metotrexátu oproti metotrexátu a = p 0,05 pre porovnanie LIFMIORu + metotrexátu oproti LIFMIORu

Signifikantne lepšie výsledky LIFMIORu v kombinácií s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou LIFMIORom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

Podobne, signifikantné výhody monoterapie LIFMIORom v porovnaní s monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

V analýze, v ktorej boli všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu považovaní za pacientov s progresiou bolo percento pacientov bez progresie (zmena CSO 0,05) po 24 mesiacoch vyššie v skupine liečenej LIFMIORom v kombinácii s metotrexátom v porovnaní so skupinou liečenou samotným LIFMIORom a so skupinou liečenou samotným metotrexátom (62 %, 50 %, respektíve 36 %; p < 0,05). Rozdiel medzi samotným LIFMIORom a samotným metotrexátom bol tiež signifikantný (p < 0,05). Medzi pacientmi, ktorí ukončili plných 24 mesiacov liečby v štúdii bola miera bez progresie 78 %, 70 %, respektíve 61 %.

Bezpečnosť a účinnosť 50 mg LIFMIORu (dve 25 mg subkutánne injekcie) podaného jedenkrát týždenne bola hodnotená v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdií u 420 pacientov

s aktívnou RA. V tejto štúdií 53 pacientov dostávalo placebo, 214 pacientov dostávalo 50 mg LIFMIORu jedenkrát týždenne a 153 pacientov dostávalo 25 mg LIFMIORu dvakrát týždenne. Profil bezpečnosti a účinnosti dvoch liečebných režimov LIFMIORu bol porovnateľný v ôsmom týždni v účinku na znaky a symptómy RA; údaje v 16. týždni nepreukázali porovnateľnosť ( non inferioritu) medzi dvomi liečbami.

Dospelí pacienti so psoriázou s plakmi

LIFMIOR sa odporúča na použitie u pacientov podľa definície uvedenej v časti 4.1. Pacienti,

u ktorých „odpoveď zlyhala“ sa v cieľovej populácii definuje nedostatočnou odpoveďou (PASI < 50 alebo PGA nižší stupeň ako dobrá) alebo zhoršením ochorenia počas liečby alebo ak sa liečba jednou

z troch dostupných systémových terapií podáva dostatočne dlho a v adekvátnej dávke, aby sa mohla zhodnotiť odpoveď.

Účinnosť LIFMIORu oproti iným systémovým terapiám u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou (odpovedajúcou na inú systémovú terapiu) sa nehodnotila v priamych porovnávajúcich štúdiách LIFMIORu s inými systémovými terapiami. Namiesto toho bola bezpečnosť a účinnosť LIFMIORu hodnotená v štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Primárny sledovaný parameter účinnosti vo všetkých štyroch štúdiách bol podiel pacientov v každej liečebnej skupine, ktorí dosiahli PASI 75 (to znamená najmenej 75-% zlepšenie Psoriatickej plochy a Indexu závažnosti oproti východiskovému stavu) po 12 týždňoch.

Štúdia 1 bola štúdia II.fázy u pacientov s aktívnou ale klinicky stabilnou psoriázou s plakmi, ktorá postihovala > 10 % povrchu tela, ktorí mali 18 rokov. Bolo randomizovaných 112 pacientov, ktorí dostávali 25 mg LIFMIORu (n=75) alebo placebo (n=55) dvakrát do týždňa po dobu 24 týždňov.

Štúdia 2 hodnotila 652 pacientov s chronickou psoriázou s plakmi a mala tie isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 1 plus psoriatická plocha a index závažnosti (PASI) v skríningu minimálne 10.

LIFMIOR sa podával v dávkach 25 mg raz za týždeň, 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg dvakrát za týždeň v trvaní 6 mesiacov. Počas prvých 12 týždňov dvojito zaslepenej periódy liečby pacienti dostávali placebo alebo jednu z troch uvedených dávok LIFMIORu. Po 12. týždňoch liečby začali pacienti v skupine s placebom so zaslepenou liečbou LIFMIORom (25 mg dvakrát do týždňa); pacienti v aktívne liečený skupinách pokračovali do 24. týždňa v dávke, na ktorú boli pôvodne randomizovaní.

Štúdia 3 hodnotila 583 pacientov a mala také isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 2. Pacienti v tejto štúdii dostávali dávku 25 mg alebo 50 mg LIFMIORu alebo placebo dvakrát do týždňa v trvaní

12 týždňov a potom dostali všetci pacienti LIFMIOR 25 mg dvakrát týždenne v otvorenej fáze počas ďalších 24 týždňov.

Štúdia 4 hodnotila 142 pacientov a mala podobné vstupné kritériá ako štúdie 2 a 3. Pacienti dostávali v tejto štúdii dávku 50 mg LIFMIORu alebo placebo jedenkrát týždenne v trvaní 12 týždňov a potom dostávali všetci pacienti LIFMIOR 50 mg v otvorenej fáze jedenkrát týždenne počas ďalších

12 týždňov.

V štúdii 1 bol v skupine liečenej LIFMIORom signifikantne vyšší podiel pacientov s PASI 75 odpoveďou v týždni 12 (30 %) v porovnaní s placebo skupinou (2 %) (p < 0,0001). Po 24 týždňoch dosiahlo 56 % pacientov v skupine liečenej LIFMIORom PASI 75 v porovnaní s 5 % v skupine

s placebom. Kľúčové výsledky štúdie 2, 3 a 4 sú uvedené nižšie.

Odpovede pacientov so psoriázou s plakmi v štúdiách 2, 3 A 4

 

------------------

 

---------------Štúdia 2

 

 

----------------------Štúdia 3

----------------------------Štúdia 4

 

 

 

 

 

 

 

 

------

 

 

 

 

 

 

----------

LIFMIOR---------

 

 

--------

 

-------LIFMIOR------

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR-------

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

 

50 mg

 

 

25 mg

50 mg

 

2x za

2x za

 

50 mg 1x za

1x za

 

Placebo

2x za týždeň

2x za týždeň

Placebo

týždeň

týždeň

Placebo

týždeň

týždeň

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n =

n =

n = 46

n = 96

n = 90

 

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň 12

týždeň

Odpoveď

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň

týždeň

 

24a

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čistý

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

takmer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čistý

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 v porovnaní s placebom

a.V štúdiách 2 a 4 sa nerobili žiadne štatistické porovnania s placebom v týždni 24 pretože pôvodná placebo skupina začala dostávať LIFMIOR 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg jedenkrát za týždeň od týždňa 13 do týždňa 24.

b.Globálne hodnotenie stavu dermatológom. Čistý alebo takmer čistý definovaný ako 0 alebo 1 na škále 0 až 5.

U pacientov trpiacich na psoriázu s plakmi, ktorí dostávali LIFMIOR boli signifikantné odpovede

v porovnaní s placebom zrejmé v čase prvej návštevy (2 týždne) a pretrvali počas 24 týždňov liečby.

Štúdia 2 mala aj obdobie prerušenia, počas ktorého sa u pacientov, ktorí dosiahli najmenej 50 % zlepšenie PASI v týždni 24 zastavila liečba. Bez liečby sa u pacientov sledovalo znovu objavenie ložísk (PASI 150 % referenčnej hodnoty) a čas do nástupu relapsu (definovaného ako strata najmenej polovice zlepšenia dosiahnutého medzi baseline a týždňom 24). Počas obdobia prerušenia sa príznaky psoriázy postupne vracali s mediánom času do relapsu 3 mesiace. Nebola pozorovaná opätovná erupcia, ani so psoriázou súvisiace závažné nežiaduce udalosti. Našli sa určité dôkazy podporujúce prospešnosť opakovanej liečby LIFMIORom u pacientov, ktorí iniciálne odpovedajú na liečbu.

V štúdii 3 väčšina pacientov (77 %), ktorí boli pôvodne randomizovaní na 50 mg dvakrát do týždňa a ich dávka sa znížila v týždni 12 na 25 mg dvakrát do týždňa, si udržala PASI 75 odpoveď až do týždňa 36. U pacientov, ktorí dostávali 25 mg dvakrát do týždňa počas celej štúdie pokračovalo zlepšovanie PASI 75 odpovede medzi týždňami 12 a 36.

V štúdii 4 mala skupina liečená LIFMIORom vyšší podiel pacientov s PASI 75 v týždni 12 (38 %) v porovnaní so skupinou liečenou placebom (2 %) (p < 0,0001). U pacientov, ktorí dostávali počas štúdie 50 mg jedenkrát do týždňa sa účinnosť neustále zlepšovala a 71 % pacientov dosiahlo PASI 75 v týždni 24.

V dlhotrvajúcich (až do 34 mesiacov) otvorených štúdiách, v ktorých sa LIFMIOR podával bez prerušenia sa klinické odpovede zachovali a bezpečnosť bola porovnateľná s bezpečnosťou pri krátkotrvajúcich štúdiách.

Analýza klinických údajov neukázala žiadne základné charakteristiky ochorenia, ktoré by mohli byť nápomocné pre lekárov pri výbere najvhodnejšieho dávkovania (intermitentného alebo kontinuálneho). Preto výber intermitentnej alebo kontinuálnej liečby má byť založený na posúdení lekára a na individuálnych potrebách pacienta.

Protilátky proti LIFMIORu

Protilátky proti etanerceptu sa našli v plazme niektorých osôb liečených etanerceptom. Tieto protilátky neboli neutralizujúce a vo všeobecnosti sú dočasné. Neprejavila sa korelácie medzi tvorbou protilátky a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami.

U osôb liečených schválenými dávkami etanerceptu v klinických štúdiách trvajúcich až po dobu 12 mesiacov bol kumulatívny výskyt anti-etanerceptových protilátok približne 6 % u pacientov s reumatoidnou artritídou, 7,5 % u osôb so psoriatickou artritídou, 2 % u osôb s ankylozujúcou spondylitídou, 7 % u osôb so psoriázou, 9,7 % osôb s pediatrickou psoriázou a 3 % u osôb

s juvenilnou idiopatickou artritídou.

Percento osôb, u ktorých sa vytvorili protilátky na etanercept v dlhodobých štúdiách (až do 3,5 roka), časom vzrastalo podľa očakávania. Avšak kvôli ich dočasnému charakteru bola incidencia protilátok pozorovaná v každom okamihu hodnotenia zväčša menšia ako 7 % u osôb s reumatoidnou artritídou a u osôb so psoriázou.

V dlhodobej psoriatickej štúdii, v ktorej pacienti dostávali 50 mg dvakrát týždenne po dobu 96 týždňov dosiahla incidencia protilátok hodnotená pri každej návšteve najviac približne 9 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sérové hladiny etanerceptu boli stanovené ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) metódou, ktorá umožňuje detekovať ELISA-reaktívne degradačné produkty, rovnako ako aj materskú látku.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Aj keď po podaní rádioaktívne značeného etanerceptu pacientom a dobrovoľníkom dochádza

k vylučovaniu rádioaktivity močom, neboli zaznamenané zvýšené kocentrácie etanerceptu u pacientov s akútnym renálnym zlyhaním. Poškodenie obličiek nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s akútnym hepatálnym zlyhaním sa nepozorovali zvýšené koncentrácie etanerceptu. Prítomnosť hepatálneho poškodenia nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou

V štúdii použitia LIFMIORu pri polyartikulárnom priebehu juvenilnej idiopatickej artritídy sa 69 pacientom (vo veku 4 až 17 rokov) podával LIFMIOR v dávke 0,4 mg/kg dvakrát týždenne počas troch mesiacov. Profily plazmatických koncentrácií boli podobné ako u dospelých pacientov

s reumatoidnou artritídou. Najmladšie deti (vo veku 4 rokov) mali redukovaný klírens (zvýšený klírens po prepočítaní na hmotnosť) v porovnaní so staršími deťmi (vo veku 12 rokov) a dospelými. Simulácia dávkovania poukazuje na to, že kým staršie deti (vo veku 10 až 17 rokov) budú mať plazmatické hladiny podobné dospelým, u mladších detí budú hladiny značne nižšie.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi

Pacientom s pediatrickou psoriázou s plakmi (vo veku 4 až 17 rokov) sa podávali dávky 0,8 mg/kg (maximálne v dávke do 50 mg na týždeň) etanerceptu jedenkrát týždenne po dobu až 48 týždňov. Priemerná minimálna rovnovážna koncentrácia v sére bola v rozmedzí od 1,6 až 2,1 mcg/ml v týždni 12, 24 a 48. Tieto priemerné koncentrácie u pacientov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli podobné ako koncentrácie pozorované u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (liečených

dávkou 0,4 mg/kg etanerceptu dvakrát týždenne, maximálne v dávke do 50 mg na týždeň). Tieto

priemerné koncentrácie boli podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých pacientov so psoriázou s plakmi liečených dávkou 25 mg etanerceptu dvakrát týždenne.

Dospelí

Absorpcia

Etanercept sa pomaly absorbuje z miesta podania subkutánnej injekcie, maximálnu koncentráciu dosahuje približne 48 hodín po podaní jednotlivej dávky. Absolútna biologická dostupnosť je 76 %. Pri podávaní dvakrát týždenne sa očakáva, že ustálené koncentrácie budú približne dvakrát vyššie, ako tie namerané po jednotlivých dávkach. Po subkutánnom podaní jednej 25 mg dávky LIFMIORu bola priemerná maximálna koncentrácia v plazme zdravých dobrovoľníkov 1,65 ± 0,66 µg/ml a plocha pod krivkou (AUC) bola 235 ± 96,6 µg•h/ml.

Priemerné plazmatické koncentrácie u stabilizovaných liečených RA pacientov boli Cmax 2,4 mg/l vs 2,6mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs 1,4mg/l a parciálne AUC 297 mgh/l vs 316 mgh/l pre LIFMIOR 50 mg jedenkrát týždenne (n=21) vs LIFMIOR 25 mg dvakrát týždenne (n=16). V otvorenej jednodávkovej skríženej štúdii s dvomi druhmi liečby u zdravých dobrovoľníkov sa zistilo, že etanercept podávaný ako jedna 50 mg/ml injekcia je bioekvivalentný dvom súčasne podaným 25 mg/ml injekciám.

V populačnej farmakokinetickej analýze u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou boli AUCs rovnovážneho stavu etanerceptu 466 µg•h/ml a 474 µg•h/ml pre LIFMIOR 50 mg jedenkrát týždenne (N=154), respektíve 25 mg dvakrát týždenne (N=148).

Distribúcia

Na vyjadrenie závislosti koncentrácie od času je pre etanercept potrebná biexponenciálna krivka. Stredný distribučný objem etanerceptu je 7,6 l, zatiaľ čo distribučný objem v ustálenom stave je 10,4 l.

Eliminácia

Etanercept sa z tela vylučuje pomaly. Polčas je dlhý, asi 70 hodín. Klírens je približne 0,066 l/h

u pacientov s reumatoidnou artritídou, čo je o niečo nižšia hodnota než 0,11 l/h, ktorá sa pozorovala u zdravých dobrovoľníkov. Farmakokinetika LIFMIORu u pacientov s reumatoidnou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou s plakmi je podobná.

Nie je nijaký zjavný rozdiel vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami.

Linearita

Dávková distribúcia nebola formálne vyhodnotená, ale v rámci dávkového rozmedzia sa nezistila saturácia klírensu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách s LIFMIORom sa nepreukázala žiadna dávku limitujúca alebo orgánovo špecifická toxicita. Na základe série in vitro a in vivo štúdií nie je LIFMIOR považovaný za genotoxický. Štúdie karcinogénnosti a štandardné hodnotenia fertility a postnatálnej toxicity LIFMIORu neboli uskutočnené kvôli tvorbe neutralizujúcich protilátok u hlodavcov.

LIFMIOR nespôsobil úmrtnosť alebo nápadné známky toxicity u myší a potkanov po podaní jednotlivej dávky 2000 mg/kg subkutánne alebo po jednorazovej intravenóznej dávke 1000 mg/kg. LIFMIOR nevyvolal dávku-limitujúcu alebo orgánovo špecifickú toxicitu u opíc rodu Cynomolgus ani vtedy, ak sa im dvakrát týždenne počas 4 alebo 26 po sebe nasledujúcich týždňoch aplikovala subkutánne dávka (15 mg/kg), ktorá mala za následok 27-násobne vyššiu plazmatickú koncentráciu liečiva na základe AUC, než bola dosiahnutá u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky 25 mg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok manitol (E421) sacharóza trometamol

Rozpúšťadlo voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Keďže chýbajú štúdie inkompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Z mikrobiologického hľadiska sa rekonštituovaný roztok má použiť okamžite. Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa po rekonštitúcii preukázala po dobu 6 hodín pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

LIFMIOR sa môže uchovávať pri teplote maximálne do 25 °C jedenkrát počas obdobia do 4 týždňov; po tomto období sa nemá opätovne uchovávať v chladničke. LIFMIOR sa má zlikvidovať, ak sa nepoužije do štyroch týždňov po vybratí z chladničky.

Podmienky uchovávania rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

Injekčná liekovka z číreho skla (4 ml, sklo typu I.) s gumovou zátkou, hliníkovým uzáverom

a plastovým krytom flip-off. LIFMIOR sa dodáva s naplnenými injekčnými striekačkami. Injekčné striekačky sú zo skla typu I.

Vonkajší obal obsahuje 4 injekčné liekovky LIFMIORu, 4 naplnené injekčné striekačky s vodou na injekciu, 4 ihly, 4 adaptéry a 8 alkoholových tampónov.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

LIFMIOR sa pred použitím rekonštituuje pomocou 1 ml vody na injekciu a podáva sa podkožnou injekciou. Roztok musí byť číry a bezfarebný až bledožltý, bez hrudiek, vločiek alebo častíc.

V injekčnej liekovke môže ostať trochu bielej peny, čo je normálne. Ak sa v injekčnej liekovke do

10 minút nerozpustí všetok prášok, LIFMIOR sa nemá použiť. V tomto prípade, začnite znova s novou injekčnou liekovkou.

Podrobné pokyny na prípravu a podanie rekonštituovanej injekčnej liekovky LIFMIORu sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na prípravu a podanie injekcie LIFMIORu“.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/16/1165/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: {DD. mesiac RRRR}

Dátum posledného predĺženia registrácie: {DD. mesiac RRRR}

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis