Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lonquex (lipegfilgrastim) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L03AA14

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuLonquex
Kód ATC klasifikácieL03AA14
Látkalipegfilgrastim
VýrobcaSicor Biotech UAB

▼Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Lonquex 6 mg injekčný roztok

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 6 mg lipegfilgrastimu* v 0,6 ml roztoku.

Každý ml injekčného roztoku obsahuje 10 mg lipegfilgrastimu.

Liečivo je kovalentný konjugát filgrastimu** s metoxypolyetylénglykolom (PEG) vytvorený prostredníctvom uhľohydrátového spojiva.

*Toto je založené iba na obsahu proteínov. Koncentrácia je 20,9 mg/ml (t. j. 12,6 mg na naplnenú injekčnú striekačku), ak je zahrnutý podiel PEG a uhľohydrátové spojivo.

**Filgrastim (rekombinantný ľudský metionylový faktor stimulujúci kolónie granulocytov [G-CSF]) sa vytvára v bunkách baktérií Escherichia coli technológiou rekombinantnej DNA.

Sila tohto lieku sa nemá porovnávať so silou iného pegylovaného ani nepegylovaného proteínu z rovnakej terapeutickej skupiny. Ďalšie informácie, pozri časť 5.1.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 30 mg sorbitolu.

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje menej než 1 mmol (23 mg) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia)

Číry, bezfarebný roztok

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Skrátenie trvania neutropénie a zníženie výskytu febrilnej neutropénie u dospelých pacientov podstupujúcich liečbu zhubného ochorenia cytotoxickou chemoterapiou (s výnimkou chronickej myeloidnej leukémie a myelodysplastických syndrómov).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Lonquexom majú začínať lekári so skúsenosťami v oblasti onkológie alebo hematológie a má sa vykonávať pod ich dohľadom.

Dávkovanie

Odporúča sa jedna 6 mg dávka lipegfilgrastimu (jedna naplnená injekčná striekačka Lonquexu) pre každý cyklus chemoterapie a podáva sa približne 24 hodín po cytotoxickej chemoterapii.

Osobitné populácie

Starší pacienti

V klinických štúdiách s obmedzeným počtom starších pacientov sa nepozoroval žiadny relevantný rozdiel súvisiaci s vekom z hľadiska profilov účinnosti alebo bezpečnosti lipegfilgrastimu. Preto u starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pacienti s poškodením obličiek

V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Pacienti s poškodením pečene

V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Lonquexu u detí a dospievajúcich vo veku do 17 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2.

Spôsob podávania

Roztok sa podáva subkutánnou injekciou (s.c.). Injekcie sa majú podávať do brucha, ramena alebo stehna.

Pokyny na zaobchádzanie s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.

Lonquex si majú podávať sami iba pacienti, ktorí sú dobre motivovaní, dostatočne vyškolení a majú možnosť získať odbornú radu. Prvá injekcia Lonquexu sa má vykonávať pod priamym lekárskym dohľadom.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné informácie

Bezpečnosť a účinnosť Lonquexu sa neskúmali u pacientov dostávajúcich chemoterapiu s vysokými dávkami. Lonquex sa nemá používať na zvýšenie dávky cytotoxickej chemoterapie nad stanovené dávkovacie režimy.

Do zdravotnej dokumentácie pacienta sa má prehľadne zaznamenať obchodný názov a číslo šarže podaného lieku, aby sa zlepšila sledovateľnosť.

Alergické reakcie a imunogenicita

Pacienti, ktorí sú precitlivení na G-CSF alebo jeho deriváty, sú ohrození aj precitlivenosťou na lipegfilgrastim z dôvodu možnej skríženej reaktivity. U týchto pacientov sa nemá začínať žiadna liečba lipegfilgrastimom z dôvodu rizika skríženej reakcie.

Väčšina biologických liekov vyvoláva určitú úroveň odpovede protilátok proti lieku. Táto protilátková odpoveď môže v niektorých prípadoch viesť k nežiaducim účinkom alebo k strate účinnosti. Ak pacient nereaguje na liečbu, má podstúpiť ďalšie vyhodnotenie.

Ak dôjde k výskytu závažnej alergickej reakcie, má sa podávať vhodná liečba s dôkladným sledovaním pacienta po dobu niekoľkých dní.

Hematopoetický systém

Liečba lipegfilgrastimom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku myelosupresívnej chemoterapie. Lipegfilgrastim môže spôsobovať aj vratnú trombocytopéniu (pozri časť 4.8). Odporúča

sa pravidelné sledovanie počtu trombocytov a hematokritu. Počas podávania jedného chemoterapeutického lieku alebo kombinácie chemoterapeutických liekov, o ktorých je známe, že spôsobujú závažnú trombocytopéniu, sa musí postupovať obzvlášť opatrne.

Môže sa vyskytnúť leukocytóza (pozri časť 4.8). Neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti spôsobené priamo leukocytózou. Zvýšenie počtu bielych krviniek (WBC, white blood cells) je v súlade

s farmakodynamickými účinkami lipegfilgrastimu. Počet WBC sa má analyzovať v pravidelných intervaloch počas liečby z dôvodu klinických účinkov lipegfilgrastimu a potenciálu pre vznik leukocytózy. Ak počty WBC prekročia 50 x 109/l po očakávanej najnižšej hodnote, lipegfilgrastim sa má okamžite prestať podávať.

Zvýšená hematopoetická aktivita kostnej drene v odpovedi na liečbu rastovým faktorom bola spojená s prechodne pozitívnymi nálezmi na röntgenových snímkach kostí. To treba zvážiť pri interpretácii výsledkov röntgenových snímok kostí.

Pacienti s myeloidnou leukémiou alebo myelodysplastickými syndrómami

Faktor stimulujúci kolónie granulocytov môže podporovať rast myeloidných buniek a niektorých nemyeloidných buniek in vitro.

Bezpečnosť a účinnosť Lonquexu sa neskúmali u pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou, myelodysplastickými syndrómami alebo sekundárnou akútnou myeloidnou leukémiou, preto sa nemá používať u týchto pacientov. Zvýšenú pozornosť treba venovať odlíšeniu diagnózy transformácie blastov pri chronickej myeloidnej leukémii od akútnej myeloidnej leukémie.

Slezinové nežiaduce reakcie

Po podaní lipegfilgrastimu boli hlásené všeobecne asymptomatické prípady splenomegálie (pozri časť 4.8) a po podaní G-CSF alebo jeho derivátov boli hlásené menej časté prípady ruptúry sleziny vrátane fatálnych prípadov (pozri časť 4.8). Z tohto dôvodu sa má dôkladne sledovať veľkosť sleziny (napr. klinickým vyšetrením, ultrazvukom). Diagnóza ruptúry sleziny sa má zvážiť u pacientov, ktorí uvádzajú bolesť v ľavej hornej časti brucha alebo na konci pleca.

Pľúcne nežiaduce reakcie

Po podaní lipegfilgrastimu boli hlásené pľúcne nežiaduce reakcie, najmä intersticiálna pneumónia (pozri časť 4.8). U pacientov s výskytom pľúcnych infiltrátov alebo pneumóniou v nedávnej anamnéze môže byť toto riziko vyššie.

Nástup pľúcnych príznakov, ako sú kašeľ, horúčka a dyspnoe, v spojení s rádiologicky zistenými príznakmi pľúcnych infiltrátov a zhoršením funkcie pľúc spolu so zvýšeným počtom neutrofilov môžu byť počiatočnými príznakmi syndrómu akútnej respiračnej tiesne (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) (pozri časť 4.8). V takýchto prípadoch sa má podávanie Lonquexu podľa uváženia lekára ukončiť a podať vhodná liečba.

Cievne nežiaduce reakcie

Po podaní G-CSF alebo derivátov sa zaznamenal syndróm kapilárneho presakovania, ktorý je charakterizovaný hypotenziou, hypoalbuminémiou, edémom a hemokoncentráciou. Pacienti, u ktorých sa vyvinú príznaky syndrómu kapilárneho presakovania, sa majú starostlivo sledovať a majú dostať štandardnú symptomatickú liečbu, ktorá môže zahŕňať potrebu intenzívnej starostlivosti (pozri

časť 4.8).

Pacienti s kosáčikovitou anémiou

Kríza kosáčikovitej anémie sa u pacientov s kosáčikovitou anémiou spája s používaním G-CSF alebo jeho derivátov (pozri časť 4.8). Lekári majú preto pri podávaní Lonquexu u pacientov s kosáčikovitou anémiou postupovať opatrne, sledovať príslušné klinické parametre a laboratórne výsledky, a venovať pozornosť možnej súvislosti medzi lipegfilgrastimom a zväčšením sleziny a vazookluzívnou krízou.

Hypokalémia

Môže sa vyskytnúť hypokalémia (pozri časť 4.8). U pacientov so zvýšeným rizikom hypokalémie z dôvodu základného ochorenia alebo súbežne podávaných liekov sa odporúča dôkladne sledovať hladinu sérového draslíka a v prípade potreby ho dopĺňať.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú používať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v naplnenej injekčnej striekačke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5Liekové a iné interakcie

Z dôvodu potenciálnej citlivosti rýchlo sa deliacich myeloidných buniek na cytotoxickú chemoterapiu sa má Lonquex podávať približne 24 hodín po podaní cytotoxickej chemoterapie. Súbežné použitie lipegfilgrastimu s akýmkoľvek chemoterapeutickým liekom sa u pacientov nevyhodnocovalo.

V zvieracích modeloch sa ukázalo, že súbežné podávanie G-CSF a 5-fluórouracilu (5-FU) alebo iných antimetabolitov posilňuje myelosupresiu.

Bezpečnosť a účinnosť Lonquexu sa u pacientov dostávajúcich chemoterapiu spojenú s oneskorenou myelosupresiou, ako sú napríklad nitrózomočoviny, nevyhodnocovali.

Potenciál pre vznik interakcie s lítiom, ktorý tiež podporuje uvoľňovanie neutrofilov, sa špecificky neskúmal. Nie sú žiadne dôkazy toho, že by takáto interakcia bola škodlivá.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii sú iba veľmi obmedzené údaje (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití lipegfilgrastimu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu Lonquexu počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lipegfilgrastim/metabolity vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. Riziko

u dojčeného dieťaťa nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby Lonquexom ukončené.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje. Štúdie na zvieratách s G-CSF a derivátmi nepreukázali škodlivé účinky z hľadiska plodnosti (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lonquex nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú bolesti kostrovej a svalovej sústavy. Bolesti kostrovej

a svalovej sústavy majú všeobecne miernu až strednú závažnosť, sú prechodné a u väčšiny pacientov ich možno tlmiť štandardnými analgetikami.

Syndróm kapilárneho presakovania, ktorý môže ohrozovať život, ak sa oneskorí liečba, sa po podaní G-CSF alebo derivátov zaznamenal väčšinou u pacientov s nádorovým ochorením podstupujúcich chemoterapiu (pozri časť 4.4 a bod „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ v časti 4.8).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Bezpečnosť lipegfilgrastimu sa vyhodnocovala na základe výsledkov z klinických štúdií vrátane 506 pacientov a 76 zdravých dobrovoľníkov liečených lipegfilgrastimom najmenej jedenkrát.

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie v tabuľke 1 sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov. Skupiny frekvencií výskytu sú definované podľa nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté:

≥ 1/10

Časté:

≥ 1/100 až < 1/10

Menej časté:

≥ 1/1 000 až < 1/100

Zriedkavé:

≥ 1/10 000 až < 1/1 000

Veľmi zriedkavé:

< 1/10 000

Neznáme:

z dostupných údajov.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

 

 

Trieda orgánových systémov

Frekvencia

Nežiaduca reakcia

Poruchy krvi a lymfatického

Časté

Trombocytopénia*

systému

Menej časté

Leukocytóza*, splenomegália*

Poruchy imunitného systému

Menej časté

Reakcie z precitlivenosti*

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté

Hypokalémia*

Poruchy nervového systému

Časté

Bolesť hlavy

Poruchy ciev

Neznáme

Syndróm kapilárneho

 

 

presakovania*

Poruchy dýchacej sústavy,

Menej časté

Pľúcne nežiaduce reakcie*

hrudníka a mediastína

 

 

Poruchy kože a podkožného

Časté

Kožné reakcie*

tkaniva

Menej časté

Reakcie v mieste podania

 

 

injekcie*

Poruchy kostrovej a svalovej

Veľmi časté

Bolesti kostrovej a svalovej

sústavy a spojivového tkaniva

 

sústavy*

Celkové poruchy a reakcie

Časté

Bolesť v hrudi

v mieste podania

 

 

Laboratórne a funkčné

Menej časté

Zvýšená hladina alkalickej

vyšetrenia

 

fosfatázy v krvi*, zvýšená

 

 

hladina laktátovej

 

 

dehydrogenázy v krvi*

*Pozri podčasť „Popis vybraných

nežiaducich reakcií“ nižšie

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

 

Boli hlásené trombocytopénia a leukocytóza (pozri časť 4.4).

 

Bola hlásená splenomegália, vo všeobecnosti asymptomatická (pozri časť 4.4).

Môžu sa vyskytnúť reakcie z precitlivenosti, ako napríklad alergické kožné reakcie, urtikária, angioedém a závažné alergické reakcie.

Bola hlásená hypokalémia (pozri časť 4.4).

Boli hlásené pľúcne nežiaduce reakcie, najmä intersticiálna pneumónia (pozri časť 4.4). Tieto pľúcne nežiaduce reakcie môžu zahŕňať aj edém pľúc, pľúcne infiltráty, fibrózu pľúc, zlyhávanie respiračných funkcií alebo ARDS (pozri časť 4.4).

Môžu sa vyskytnúť kožné reakcie, ako napríklad erytém a vyrážka.

Môžu sa vyskytnúť reakcie v mieste podania injekcie, ako napríklad stvrdnutie miesta podania injekcie a bolesť v mieste podania injekcie.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami sú bolesti kostrovej a svalovej sústavy, ako napríklad bolesť kostí a myalgia. Bolesti kostrovej a svalovej sústavy majú všeobecne miernu až strednú závažnosť, sú prechodné a u väčšiny pacientov ich možno tlmiť štandardnými analgetikami.

Môžu sa vyskytnúť vratné, mierne až stredné zvýšenia alkalickej fosfatázy a laktátovej dehydrogenázy, bez súvisiacich klinických účinkov. Zvýšenia hladín alkalickej fosfatázy a laktátovej dehydrogenázy sú najpravdepodobnejšie spôsobené zvýšenými hladinami neutrofilov.

Niektoré nežiaduce reakcie sa s lipegfilgrastimom doteraz nepozorovali, sú však všeobecne akceptované ako spôsobované G-CSF a jeho derivátmi:

Poruchy krvi a lymfatického systému

-Ruptúra sleziny vrátane niektorých fatálnych prípadov (pozri časť 4.4)

-Kríza kosáčikovitej anémie u pacientov s kosáčikovitou anémiou (pozri časť 4.4)

Poruchy ciev

-Syndróm kapilárneho presakovania

Po podaní G-CSF alebo derivátov sa po uvedení na trh zaznamenali prípady syndrómu kapilárneho presakovania. Zvyčajne sa vyskytovali u pacientov s pokročilými nádorovými ochoreniami, sepsou, u pacientov liečených kombinovanou chemoterapiou alebo podstupujúcich aferézu (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

-Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm)

-Dermálna vaskulitída

Pediatrická populácia

Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené na štúdiu fázy 1 skúmajúcu podanie jednorazovej dávky u 21 pediatrických pacientov vo veku od 2 do < 18 rokov (pozri časť 5.1), ktorá nenaznačila žiadny rozdiel v bezpečnostnom profile lipegfilgrastimu u detí v porovnaní s dospelými. Nežiaducimi udalosťami súvisiacimi s liečbou boli bolesť chrbta, bolesť kostí a zvýšený počet neutrofilov

(1 udalosť z každej z nich).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Nie sú žiadne skúsenosti s predávkovaním lipegfilgrastimom. V prípade predávkovania sa má pravidelne vykonávať sledovanie počtov WBC a trombocytov a má sa dôkladne sledovať veľkosť sleziny (napr. klinickým vyšetrením, ultrazvukom).

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulanciá, faktory stimulujúce kolónie, ATC kód: L03AA14

Mechanizmus účinku

Lipegfilgrastim je kovalentný konjugát filgrastimu s jednou molekulou metoxypolyetylénglykolu (PEG) vytvorený prostredníctvom uhľohydrátového spojiva pozostávajúceho z glycínu, kyseliny

N-acetylneuramínovej a N-acetylgalaktozamínu. Priemerná molekulárna hmotnosť je približne 39 kDa, z čoho proteínový podiel tvorí približne 48 %. Ľudský G-CSF je glykoproteín, ktorý reguluje tvorbu

a uvoľňovanie funkčných neutrofilov z kostnej drene. Filgrastim je neglykozylovaný rekombinantný metionylový ľudský G-CSF. Lipegfilgrastim je forma filgrastimu s predĺženým účinkom z dôvodu zníženého obličkového klírensu. Lipegfilgrastim sa viaže na ľudský receptor G-CSF ako filgrastim a pegfilgrastim.

Farmakodynamické účinky

Lipegfilgrastim a filgrastim vyvolávali značné zvýšenie počtov neutrofilov v periférnej krvi v priebehu 24 hodín, s malými zvýšeniami hladín monocytov a/alebo lymfocytov. Tieto výsledky naznačujú, že podiel G-CSF v lipegfilgrastime zodpovedá za očakávanú aktivitu tohto rastového faktora: stimuláciu množenia hematopoetických progenitorových buniek, diferenciáciu do zrelých buniek a uvoľňovanie do periférnej krvi. Tento účinok zahŕňa nielen líniu neutrofilných buniek, ale rozširuje sa aj na iné jednolíniové a viaclíniové progenitory a pluripotentné hematopoetické kmeňové bunky. G-CSF tiež zvyšuje antibakteriálne aktivity neutrofilov vrátane fagocytózy.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dávkovanie lipegfilgrastimu jedenkrát za cyklus sa skúmalo v dvoch kľúčových randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách u pacientov podstupujúcich myelosupresívnu chemoterapiu.

Prvá kľúčová klinická štúdia XM22-03 (fázy III) bola aktívne kontrolovaná štúdia u 202 pacientov s rakovinou prsníka v štádiu II-IV, dostávajúcich najviac 4 cykly chemoterapie obsahujúcej doxorubicín a docetaxel. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie 6 mg lipegfilgrastimu alebo 6 mg pegfilgrastimu. Táto štúdia preukázala nepodradnosť dávky 6 mg lipegfilgrastimu v porovnaní s dávkou 6 mg pegfilgrastimu z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa, ktorým bolo trvanie závažnej neutropénie (Duration of Severe Neutropenia, DSN)

v prvom cykle chemoterapie (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2: DSN, závažná neutropénia (severe neutropenia, SN) a febrilná neutropénia (FN) v 1. cykle štúdie XM22-03 (ITT)

 

 

Pegfilgrastim 6 mg

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

 

(n = 101)

 

(n = 101)

Trvanie závažnej neutropénie (DSN)

 

 

 

Priemerná hodnota ± SD (d)

 

0,9 ± 0,9

 

0,7 ± 1,0

priemernej hodnoty zistenej

 

 

-0,186

metódou LS

 

 

 

 

95 % IS

 

 

-0,461 až 0,089

Závažná neutropénia (SN)

 

 

 

 

Miera výskytu (%)

 

51,5

 

43,6

Febrilná neutropénia (FN)

 

 

 

 

Miera výskytu (%)

3,0

1,0

ITT – populácia s liečebným zámerom (všetci randomizovaní pacienti) SD – smerodajná odchýlka

d – dni

IS – interval spoľahlivosti

priemernej hodnoty zistenej metódou LS (rozdiel priemernej hodnoty zistenej metódou najmenších štvorcov medzi lipegfilgrastimom a pegfilgrastimom) a IS z multivariačnej Poissonovej regresnej analýzy

Druhá kľúčová klinická štúdia XM22-04 (fázy III) bola placebom kontrolovaná štúdia u 375 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc dostávajúcich najviac 4 cykly chemoterapie obsahujúcej cisplatinu a etopozid. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie buď 6 mg lipegfilgrastimu, alebo placeba. Výsledky tejto štúdie sú uvedené v tabuľke 3. Po dokončení hlavnej štúdie bola miera výskytu úmrtia na úrovni 7,2 % (placebo) a 12,5 % (6 mg lipegfilgrastim), aj keď po 360-dňovom období sledovania bola celková miera výskytu úmrtia medzi placebom

a lipegfilgrastimom (44,8 % a 44,0 %, populácia na vyhodnotenie bezpečnosti) podobná.

Tabuľka 3: DSN, SN a FN v 1. cykle štúdie XM22-04 (ITT)

 

 

 

Placebo

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 125)

 

(n = 250)

FN

 

 

 

Miera výskytu (%)

5,6

 

2,4

95 % IS

 

0,121 až 1,260

Hodnota p

 

0,1151

Trvanie závažnej neutropénie (duration of severe neutropenia, DSN)

Priemerná hodnota ± SD (d)

2,3 ± 2,5

 

0,6 ± 1,1

priemernej hodnoty zistenej

 

-1,661

metódou LS

 

 

 

95 % IS

 

-2,089-1,232

Hodnota p

 

< 0,0001

Závažná neutropénia (severe neutropenia, SN)

 

 

Miera výskytu (%)

59,2

 

32,1

Miera pravdepodobnosti

 

0,325

95 % IS

 

0,206 až 0,512

Hodnota p

 

< 0,0001

priemernej hodnoty zistenej metódou LS (rozdiel priemernej hodnoty zistenej metódou najmenších štvorcov medzi lipegfilgrastimom a placebom), IS a hodnota p z multivariačnej Poissonovej regresnej analýzy

Miera pravdepodobnosti (lipegfilgrastim/placebo), IS a hodnota p z multivariačnej logaritmickej regresnej analýzy

Imunogenita

Vykonala sa analýza protilátok proti lieku u 579 pacientov a zdravých dobrovoľníkov liečených lipegfilgrastimom, 188 pacientov a zdravých dobrovoľníkov liečených pegfilgrastimom

a 121 pacientov liečených placebom. Liekové špecifické protilátky objavujúce sa po začatí liečby boli zistené u 0,86 % pacientov dostávajúcich lipegfilgrastim, u 1,06 % pacientov dostávajúcich pegfilgrastim a u 1,65 % pacientov dostávajúcich placebo. Nepozorovali sa žiadne neutralizačné protilátky proti lipegfilgrastimu.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Lonquexom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe chemoterapiou vyvolanej neutropénie

a prevencii chemoterapiou vyvolanej febrilnej neutropénie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2). V štúdii fázy 1 vykonávanej u 21 detí vo veku od 2 do 16 rokov

s Ewingovou skupinou nádorov alebo rabdomyosarkómom sa lipegfilgrastim podával ako jednorazová subkutánna dávka 100 μg/kg (do maximálne 6 mg, čo je fixná dávka pre dospelých) 24 hodín po skončení poslednej chemoterapeutickej liečby v 1. týždni režimu liečby. Miera výskytu FN sa líšila podľa veku (od 14,3 % do 71,4 %), pričom najvyššia frekvencia bola v najstaršej vekovej skupine. Použitie troch rôznych režimov chemoterapeutickej liečby s rôznymi myelosupresívnymi účinkami

a vekovými distribúciami komplikovalo porovnanie účinnosti v rámci vekových skupín. Pozri časť 4.2.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecné informácie

Zdraví dobrovoľníci

V 3 štúdiách (XM22-01, XM22-05, XM22-06) u zdravých dobrovoľníkov sa maximálna koncentrácia v krvi dosiahla po mediáne 30 až 36 hodín a priemerný terminálny polčas bol v rozsahu od približne 32 do 62 hodín po jednorazovej subkutánnej injekcii 6 mg lipegfilgrastimu.

Po subkutánnej injekcii 6 mg lipegfilgrastimu do troch rôznych miest (rameno, brucho a stehno)

u zdravých dobrovoľníkov bola biologická dostupnosť (maximálna koncentrácia a plocha pod krivkou [AUC]) nižšia po subkutánnej injekcii do stehna v porovnaní so subkutánnou injekciou do brucha

a ramena. V tejto obmedzenej štúdii XM22-06 boli biologická dostupnosť lipegfilgrastimu

a pozorované rozdiely medzi miestami podania injekcie vyššie u mužov než u žien. Napriek tomu boli farmakodynamické účinky podobné a nezávislé od pohlavia a miesta podania injekcie.

Metabolizmus

Lipegfilgrastim sa metabolizuje prostredníctvom intra- alebo extracelulárnej degradácie proteolytickými enzýmami. Lipegfilgrastim sa internalizuje neutrofilmi (nelineárny proces) a následne sa rozkladá vnútri bunky endogénnymi proteolytickými enzýmami. Lineárna dráha je pravdepodobná z dôvodu extracelulárnej proteínovej degradácie neutrofilovou elastázou a inými plazmatickými proteázami.

Liekové interakcie

In vitro údaje ukazujú, že lipegfilgrastim má malé alebo nemá žiadne priame ani imunitným systémom sprostredkované účinky na aktivitu enzýmov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 a CYP3A4/5. Preto u lipegfilgrastimu nie je pravdepodobné, že by ovplyvňoval metabolizmus prostredníctvom enzýmov ľudského cytochrómu P450.

Osobitné populácie

Pacienti s rakovinou

V2 štúdiách (XM22-02 a XM22-03) u pacientov s rakovinou prsníka, dostávajúcich chemoterapiu obsahujúcu doxorubicín a docetaxel, sa priemerné maximálne koncentrácie 227 a 262 ng/ml v krvi

dosiahli po mediánoch časov do maximálnej koncentrácie (tmax) v trvaní 44 a 48 hodín. Priemerné terminálne polčasy boli približne 29 a 31 hodín po jednorazovej subkutánnej injekcii 6 mg lipegfilgrastimu počas prvého cyklu chemoterapie. Po jednorazovej subkutánnej injekcii 6 mg lipegfilgrastimu počas štvrtého cyklu boli maximálne koncentrácie v krvi nižšie, než sa pozorovali

v prvom cykle (priemerné hodnoty 77 a 111 ng/ml), a dosiahli sa po mediáne tmax v trvaní 8 hodín. Priemerné terminálne polčasy v štvrtom cykle boli približne 39 a 42 hodín.

Vštúdii (XM22-04) u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, dostávajúcich chemoterapiu obsahujúcu cisplatinu a etopozid, sa priemerná maximálna koncentrácia v krvi 317 ng/ml dosiahla po

mediáne tmax v trvaní 24 hodín a priemerný terminálny polčas bol približne 28 hodín po jednorazovej subkutánnej injekcii 6 mg lipegfilgrastimu počas prvého cyklu chemoterapie. Po jednorazovej subkutánnej injekcii 6 mg lipegfilgrastimu počas štvrtého cyklu sa priemerná maximálna koncentrácia

v krvi 149 ng/ml dosiahla po mediáne tmax v trvaní 8 hodín a priemerný terminálny polčas bol približne 34 hodín.

Zdá sa, že lipegfilgrastim sa vylučuje prevažne cez klírens sprostredkovaný neutrofilmi, ktorý pri vyšších dávkach saturuje. Sérová koncentrácia lipegfilgrastimu počas chemoterapiou vyvolanej prechodnej najnižšej hodnoty počtu neutrofilov klesá pomaly a pri nasledujúcom nástupe obnovy neutrofilov klesá rýchlo, v súlade so samoregulačným mechanizmom klírensu (pozri obrázok 1).

Obrázok 1: Profil mediánu sérovej koncentrácie lipegfilgrastimu a mediánu ANC u pacientov liečených chemoterapiou po jednej 6 mg injekcii lipegfilgrastimu

Medián sérovej koncentrácie lipegfilgrastimu (ng/ml)

Lipegfilgrastim

ANC

Medián ANC (x 109 buniek/l)

Počet dní štúdie, injekcia lipegfilgrastimu v 0. deň

Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene

Z dôvodu neutrofilmi sprostredkovaného mechanizmu klírensu sa neočakáva ovplyvnenie farmakokinetických vlastností lipegfilgrastimu poškodením obličiek ani pečene.

Starší pacienti

Obmedzené údaje získané u pacientov ukázali, že farmakokinetické vlastnosti lipegfilgrastimu u starších pacientov (65-74 rokov) sú podobné ako u mladších pacientov. U pacientov vo veku ≥ 75 rokov nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.

Pediatrická populácia

V štúdii fázy 1 (pozri časť 5.1), v ktorej sa používal roztok na subkutánnu injekciu s koncentráciou 10 mg/ml špecificky navrhnutý pre pediatrické štúdie, dosahovali priemerné maximálne koncentrácie v krvi (Cmax) po injekčnom podaní jednorazovej subkutánnej dávky 100 μg/kg (maximálne 6 mg) lipegfilgrastimu s prvým cyklom chemoterapie úroveň 243 ng/ml v skupine od 2 do < 6 rokov,

255 ng/ml v skupine od 6 do < 12 rokov a 224 ng/ml v skupine od 12 do < 18 rokov. Maximálne koncentrácie v krvi sa dosahovali po mediáne času (tmax) na úrovni 23,9 hodiny; 30,0 hodín

a 95,8 hodiny, v uvedenom poradí. Pozri časť 4.2.

Pacienti s nadváhou

Pozoroval sa trend smerujúci k zníženiu expozície lipegfilgrastimu so zvyšovaním hmotnosti. Toto môže spôsobiť znížené farmakodynamické odpovede u ťažkých pacientov (> 95 kg). Na základe aktuálnych údajov nemožno vylúčiť následné zníženie účinnosti u týchto pacientov.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní a lokálnej znášanlivosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdii reprodukčnej a vývojovej toxicity u králikov sa pri vysokých dávkach lipegfilgrastimu pozorovala zvýšená miera výskytu poimplantačných úmrtí a potratov, pravdepodobne z dôvodu nadmerného farmakodynamického účinku špecifického pre králikov. Nie sú žiadne dôkazy toho, že by bol lipegfilgrastim teratogénny. Tieto nálezy sú v súlade s výsledkami získanými s G-CSF a jeho derivátmi. Publikované informácie o G-CSF a jeho derivátoch neodhalili žiadny dôkaz nežiaducich účinkov na fertilitu a embryofetálny vývoj u potkanov ani pre-/postnatálnych účinkov iných než súvisiacich aj s materskou toxicitou. Existuje dôkaz, že filgrastim a pegfilgrastim môžu u potkanov prechádzať pri nízkych hladinách cez placentu, avšak pre lipegfilgrastim nie sú k dispozícii žiadne informácie. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

kyselina octová, glaciálna hydroxid sodný (na úpravu pH) sorbitol (E420)

polysorbát 20 voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 C – 8 C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Lonquex možno vybrať z chladničky a uchovávať pri teplote do 25 C počas maximálne jedného obdobia trvajúceho najviac 3 dni. Po vybratí z chladničky sa liek musí použiť počas tohto obdobia alebo zlikvidovať.

6.5Druh obalu a obsah balenia

0,6 ml roztoku v naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu I) s piestovou zátkou [brómbutylová guma s povlakom z poly(etylén-ko-tetrafluóroetylénu)] a pevne nasadenou injekčnou ihlou

(z nehrdzavejúcej ocele, 29G [0,34 mm] alebo 27G [0,4 mm] x 0,5 palca [12,7 mm]).

Veľkosti balení s 1 naplnenou injekčnou striekačkou s bezpečnostným zariadením alebo bez neho (ktoré zabraňuje poraneniu pichnutím ihlou a opätovnému použitiu).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Roztok sa má pred použitím vizuálne skontrolovať. Majú sa použiť iba číre, bezfarebné roztoky bez častíc.

Roztok sa má nechať, aby dosiahol príjemnú teplotu (15 °C - 25 °C) na injekciu.

Vyhýbajte sa prudkému traseniu. Nadmerné trasenie môže spôsobiť agregáciu lipegfilgrastimu, čím sa stane biologicky neaktívny.

Lonquex neobsahuje žiadnu konzervačnú látku. S ohľadom na možné riziko mikrobiologickej kontaminácie sú injekčné striekačky Lonquex určené iba na jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

UAB "Sicor Biotech"

Molėtų pl. 5

LT-08409 Vilnius

Litva

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. júl 2013.

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis