Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lucentis (ranibizumab) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - S01LA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuLucentis
Kód ATC klasifikácieS01LA04
Látkaranibizumab
VýrobcaNovartis Europharm Ltd

Obsah článku

1.NÁZOV LIEKU

Lucentis 10 mg/ml injekčný roztok

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml obsahuje 10 mg ranibizumabu*. Každá injekčná liekovka obsahuje 2,3 mg ranibizumabu

v 0,23 ml roztoku. Je to použiteľné množstvo na podanie jednorazovej dávky 0,05 ml, ktorá obsahuje 0,5 mg ranibizumabu.

*Ranibizumab je fragment humanizovanej monoklonálnej protilátky vytvorenej v bunkách Escherichia coli rekombinantnou DNA technológiou.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Číry, bezfarebný až svetložltý vodný roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Lucentis je indikovaný u dospelých na:

Liečbu neovaskulárnej (vlhkej) vekom podmienenej degenerácie makuly (VPDM)

Liečbu poškodenia zraku v dôsledku neovaskularizácie chorioidey (CNV)

Liečbu poškodenia zraku v dôsledku diabetického makulárneho edému (DME)

Liečbu poškodenia zraku v dôsledku makulárneho edému po oklúzii žily sietnice (vetvovej RVO alebo kmeňovej RVO)

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Lucentis smie podávať kvalifikovaný oftalmológ so skúsenosťami s podávaním intravitreálnych injekcií.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Lucentisu je 0,5 mg, podávaná ako jednorazová intravitreálna injekcia. To zodpovedá objemu injekcie 0,05 ml. Interval medzi dvoma dávkami podanými do toho istého oka má byť najmenej štyri týždne.

Liečba sa začína jednou injekciou za mesiac až do dosiahnutia maximálnej zrakovej ostrosti a/alebo kým nie sú prítomné prejavy aktivity ochorenia, t.j. žiadna zmena zrakovej ostrosti a iných prejavov a príznakov choroby pri pokračujúcej liečbe. U pacientov s vlhkou VPDM, DME a RVO môže byť na začiatku potrebné podať po sebe tri alebo viac mesačných injekcií.

Následné sledovanie a intervaly medzi podaniami má určovať lekár a majú byť založené na aktivite choroby, stanovenej prostredníctvom zrakovej ostrosti a/alebo anatomických parametrov.

Ak zrakové a anatomické parametre podľa názoru lekára ukazujú, že pokračujúca liečba pre pacienta nie je prínosom, podávanie Lucentisu sa má ukončiť.

Sledovanie aktivity choroby môže zahŕňať klinické vyšetrenie, testovanie funkcie alebo zobrazovacie techniky (napr. optickú koherentnú tomografiu alebo fluoresceínovú angiografiu).

Ak sa pacient lieči v režime podávania a predlžovania intervalov medzi podaniami, po dosiahnutí maximálnej zrakovej ostrosti a/alebo kým nie sú prítomné prejavy aktivity choroby sa intervaly medzi podaniami môžu postupne predlžovať až do opätovného objavenia sa prejavov aktivity choroby alebo zhoršenia zraku. Interval medzi podaniami sa nemá naraz predĺžiť o viac ako dva týždne pri vlhkej

VPDM a môže sa naraz predĺžiť až o jeden mesiac pri DME. Pri RVO sa intervaly medzi podaniami tiež môžu postupne predlžovať, avšak nie je dostatok údajov na určenie dĺžky týchto intervalov. Ak sa opäť objaví aktivita choroby, interval medzi podaniami sa má patrične skrátiť.

O liečbe poškodenia zraku v dôsledku CNV sa má u pacienta rozhodovať individuálne na základe aktivity choroby. Niektorí pacienti môžu potrebovať len jednu injekciu počas prvých 12 mesiacov; iní môžu potrebovať častejšie podania, vrátane injekcie každý mesiac. Pri sekundárnej CNV v dôsledku patologickej myopie (PM) môžu mnohí pacienti potrebovať počas prvého roka len jednu alebo dve injekcie (pozri časť 5.1).

Lucentis a laserová fotokoagulácia pri DME a pri makulárnom edéme po BRVO

S podávaním Lucentisu súčasne s laserovou fotokoaguláciou sú určité skúsenosti (pozri časť 5.1). Pri podávaní v ten istý deň sa Lucentis má podať minimálne 30 minút po laserovej fotokoagulácii.

Lucentis sa môže podávať pacientom, ktorí boli v minulosti liečení laserovou fotokoaguláciou.

Lucentis a fotodynamická liečba verteporfínom pri CNV v dôsledku PM

Nie sú skúsenosti so súbežným podávaním Lucentisu a verteporfínu.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Lucentis sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie pečene. U tejto populácie však nie sú potrebné zvláštne opatrenia.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

Úprava dávkovania u starších ľudí nie je potrebná. Skúsenosti s pacientmi s DME staršími ako

75 rokov sú obmedzené.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Lucentisu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. Dostupné údaje o dospievajúcich pacientoch vo veku 12 až 17 rokov s poškodením zraku v dôsledku CNV sú uvedené v časti 5.1.

Spôsob podávania

Injekčná liekovka na jednorazové použitie len na intravitreálne podanie.

Keďže objem, ktorý obsahuje liekovka (0,23 ml), je väčší ako odporúčaná dávka (0,05 ml), časť objemu obsiahnutého v liekovke sa pred podaním musí zlikvidovať.

Lucentis sa má pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častíc a zmenu sfarbenia.

Informácie o príprave Lucentisu, pozri časť 6.6.

Podanie injekcie sa má uskutočniť za aseptických podmienok, ktoré zahŕňajú chirurgickú dezinfekciu rúk, použitie sterilných rukavíc, sterilného rúška a sterilného rozvierača mihalníc (alebo náhrady)

a dostupnosť sterilnej paracentézy (pre prípad potreby). Pred vykonaním intravitreálneho zákroku sa má dôsledne preskúmať pacientova anamnéza so zreteľom na reakcie z precitlivenosti (pozri časť 4.4).

Pred podaním injekcie sa má v súlade s lokálnou klinickou praxou podať náležitá anestézia

a širokospektrálny lokálny mikrobicídny prostriedok na dezinfekciu kože v okolí oka, mihalnice a povrchu oka.

Injekčná ihla sa zavádza 3,5-4,0 mm za limbom do dutiny sklovca, vyhýba sa horizontálnemu poludníku a smeruje do centra očnej gule. Potom sa podá objem injekcie 0,05 ml; pri následných injekciách sa má použiť iné miesto na sklére.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s aktívnymi alebo suspektnými očnými alebo periokulárnymi infekciami.

Pacienti s aktívnym ťažkým vnútroočným zápalom.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie súvisiace s intravitreálnou injekciou

Podanie intravitreálnych injekcií vrátane injekcií Lucentisu sa spájalo s endoftalmitídou, vnútroočným zápalom, rhegmatogénnym odlúčením sietnice, trhlinou v sietnici a iatrogénnou traumatickou kataraktou (pozri časť 4.8). Pri podaní Lucentisu sa musia vždy dodržať náležité aseptické injekčné postupy. Okrem toho je potrebné pacientov sledovať počas týždňa po podaní injekcie, čo umožní včasnú liečbu v prípade infekcie. Pacienti majú byť poučení, aby bezodkladne oznámili akýkoľvek príznak, ktorý poukazuje na endoftalmitídu alebo na niektorú z vyššie uvedených udalostí.

Zvýšenia vnútroočného tlaku

V priebehu 60 minút po podaní injekcie Lucentisu sa pozorovalo prechodné zvýšenie vnútroočného tlaku (IOP). Zistilo sa aj trvalé zvýšenie IOP (pozri časť 4.8). Vnútroočný tlak aj perfúzia hlavy zrakového nervu sa musia monitorovať a náležite liečiť.

Pacientov je potrebné informovať o prejavoch týchto potenciálnych nežiaducich reakcií a poučiť ich, aby informovali svojho lekára, ak u nich vzniknú príznaky ako bolesť oka alebo zvýšenie nepríjemných pocitov, zhoršujúce sa sčervenanie oka, neostré alebo zhoršené videnie, zvýšený počet malých čiastočiek v zornom poli, alebo zvýšená citlivosť na svetlo (pozri časť 4.8).

Bilaterálna liečba

Obmedzené údaje o bilaterálnom použití Lucentisu (vrátane podania v ten istý deň) nenaznačujú zvýšené riziko systémových nežiaducich udalostí v porovnaní s unilaterálnou liečbou.

Imunogenita

Lucentis môže byť imunogénny. Keďže je možnosť zvýšenej systémovej expozície u osôb s DME, nemožno vylúčiť zvýšené riziko vzniku precitlivenosti u tejto populácie pacientov. Pacienti majú byť tiež poučení, aby hlásili akékoľvek zvýšenie závažnosti vnútroočného zápalu, ktoré môže byť klinickým príznakom zodpovedajúcim tvorbe protilátok vo vnútri oka.

Súčasné použitie s inými anti-VEGF (vaskulárny endoteliálny rastový faktor)

Lucentis sa nemá podávať súčasne s inými anti-VEGF liekmi (systémovými alebo okulárnymi).

Prerušenie liečby Lucentisom

Dávka sa nemá podať a v liečbe sa nemá pokračovať skôr ako počas najbližšej plánovanej návštevy v prípade:

poklesu najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA) o ≥ 30 písmen v porovnaní s posledným stanovením zrakovej ostrosti;

intraokulárneho tlaku ≥ 30 mmHg;

trhliny v sietnici;

subretinálneho krvácania postihujúceho stred fovey, alebo ak rozsah krvácania je ≥ 50 % celkovej plochy lézie;

uskutočneného alebo plánovaného intraokulárneho chirurgického zákroku počas uplynulých alebo nasledujúcich 28 dní.

Trhlina v pigmentovom epiteli sietnice

Rizikové faktory, ktoré sa spájajú so vznikom trhliny v pigmentovom epiteli sietnice po anti-VEGF liečbe pri vlhkej VPDM a prípadne aj pri iných formách CNV, zahŕňajú veľké a/alebo vysoko uložené odlúčenie pigmentového epitelu sietnice. Pri začatí liečby ranibizumabom je potrebná opatrnosť

u pacientov s týmito rizikovými faktormi pre trhliny v pigmentovom epiteli sietnice.

Regmatogénne odlúčenie sietnice alebo makulárne diery

Liečba sa má ukončiť u osôb s regmatogénnym odlúčením sietnice alebo makulárnymi dierami 3. alebo 4. stupňa.

Skupiny pacientov, u ktorých sú skúsenosti obmedzené

S liečbou osôb s DME spôsobeným diabetom typu I sú len obmedzené skúsenosti. Lucentis sa neskúmal u pacientov, ktorí v minulosti dostali intravitreálne injekcie, u pacientov s aktívnymi systémovými infekciami, proliferujúcou diabetickou retinopatiou alebo u pacientov so sprievodnými očnými ochoreniami, napr. s odlúčením sietnice alebo makulárnou dierou. Nie sú tiež žiadne skúsenosti s liečbou Lucentisom u pacientov s diabetom s HbA1c vyšším ako 12 % a nekontrolovanou hypertenziou. Pri liečbe takýchto pacientov má lekár vziať do úvahy tento nedostatok informácií.

Nie je dostatok údajov, z ktorých by bolo možné vyvodiť závery o účinku Lucentisu u pacientov s RVO, u ktorých dôjde k ireverzibilnej strate zrakovej funkcie pre ischémiu.

Údaje o účinku Lucentisu sú obmedzené u pacientov s PM, ktorí v minulosti podstúpili neúspešnú fotodynamickú liečbu verteporfínom (vPDT). Zatiaľ čo sa pozoroval zhodný účinok u osôb so subfoveálnymi a juxtafoveálnymi léziami, nie je tiež dostatok údajov, z ktorých by bolo možné usudzovať na účinok Lucentisu u osôb s PM, ktoré majú extrafoveálne lézie.

Systémové účinky po intravitreálnom použití

Po intravitreálnej injekcii inhibítorov VEGF sa zaznamenali systémové nežiaduce udalosti vrátane krvácaní mimo oka a artériových tromboembolických príhod.

Údaje o bezpečnosti liečby u pacientov s DME, makulárnym edémom po RVO a s CNV v dôsledku PM, ktorí majú v anamnéze cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórne ischemické ataky, sú obmedzené. Pri liečbe takýchto pacientov je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.8).

4.5Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie.

Adjuvantné použitie fotodynamickej liečby (PDT) verteporfínom a Lucentisu pri vlhkej VPDM a PM, pozri časť 5.1.

Adjuvantné použitie laserovej fotokoagulácie a Lucentisu pri DME a BRVO, pozri časti 4.2 a 5.1.

V klinických skúšaniach liečby poškodenia zraku v dôsledku DME súbežná liečba tiazolidíndiónmi neovplyvnila výsledky týkajúce sa zrakovej ostrosti alebo hrúbky čiastkového poľa centrálnej sietnice (CSTF) u pacientov liečených Lucentisom.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien

Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby.

Gravidita

Nie sú dostupné klinické údaje o použití ranibizumabu v gravidite. Štúdie na makakoch krabožravých nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska gravidity alebo vývinu embrya/plodu

(pozri časť 5.3). Systémová expozícia ranibizumabu po podaní do oka je nízka, ale vzhľadom na jeho mechanizmus účinku sa ranibizumab musí považovať za potenciálne teratogénny a embryo- /fetotoxický. Preto sa ranibizumab nemá používať v gravidite, pokiaľ očakávaný prínos nie je väčší ako možné riziko pre plod. Ženám, ktoré chcú otehotnieť a boli liečené ranibizumabom, sa odporúča počkať s počatím dieťaťa aspoň 3 mesiace od poslednej dávky ranibizumabu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa Lucentis vylučuje do ľudského mlieka. Dojčenie sa neodporúča počas používania

Lucentisu.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve na fertilitu.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liečba môže vyvolať dočasné poruchy videnia, čo môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.8). Pacienti, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, nesmú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, kým tieto dočasné poruchy zraku neustúpia.

4.8Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Väčšina nežiaducich reakcií hlásených po podaní Lucentisu súvisí s postupom intravitreálnej injekcie.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie týkajúce sa očí po podaní injekcie Lucentisu sú: bolesť oka, hyperémia oka, zvýšený vnútroočný tlak, vitritída, odlúčenie sklovca, retinálne krvácanie, poruchy videnia, opacity v sklovci, krvácanie do spojovky, podráždenie oka, pocit cudzieho telieska v očiach, zvýšené slzenie, blefaritída, suché oko a svrbenie oka.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie netýkajúce sa očí sú bolesť hlavy, nazofaryngitída a bolesť kĺbov.

Medzi menej často hlásené, ale závažnejšie nežiaduce reakcie patria endoftalmitída, slepota, odlúčenie sietnice, trhlina v sietnici a iatrogénna traumatická katarakta (pozri časť 4.4).

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli po podaní Lucentisu v klinických skúšaniach, sú zhrnuté v tabuľke nižšie.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií#

Nežiaduce reakcie sú zatriedené podľa orgánových systémov a frekvencie podľa nasledujúcich konvencií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy

 

Veľmi časté

Nazofaryngitída

Časté

Infekcia močových ciest*

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté

Anémia

Poruchy imunitného systému

 

Časté

Precitlivenosť

Psychické poruchy

 

Časté

Úzkosť

Poruchy nervového systému

 

Veľmi časté

Bolesť hlavy

Poruchy oka

 

Veľmi časté

Vitritída, odlúčenie sklovca, retinálne krvácanie, poruchy videnia,

 

bolesť oka, opacity v sklovci, krvácanie do spojovky, podráždenie

 

oka, pocit cudzieho telieska v očiach, zvýšené slzenie, blefaritída,

 

suché oko, hyperémia oka, svrbenie oka.

Časté

Degenerácia sietnice, porucha sietnice, odlúčenie sietnice, trhlina

 

v sietnici, odlúčenie pigmentového epitelu sietnice, trhlina v

 

pigmentovom epiteli sietnice, znížená zraková ostrosť, krvácanie

 

do sklovca, porucha sklovca, uveitída, iritída, iridocyklitída,

 

katarakta, subkapsulárna katarakta, opacifikácie zadného puzdra

 

šošovky, bodkovitá keratitída, abrázia rohovky, zápal prednej

 

očnej komory, neostré videnie, krvácanie v mieste podania

 

injekcie, krvácanie do oka, konjunktivitída, alergická

 

konjunktivitída, výtok z oka, fotopsia, fotofóbia, nepríjemné

 

pocity v oku, edém mihalnice, bolesť mihalnice, hyperémia

 

spojoviek.

Menej časté

Slepota, endoftalmitída, hypopyon, hyféma, keratopatia, adhézia

 

dúhovky, depozity v rohovke, edém rohovky, strie rohovky,

 

bolesť v mieste podania injekcie, podráždenie v mieste podania

 

injekcie, abnormálne pocity v oku, podráždenie mihalnice.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté

Kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Časté

Nauzea

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Časté

Alergické reakcie (exantém, urtikária, pruritus, erytém)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté

Artralgia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Veľmi častéZvýšenie vnútroočného tlaku

# Nežiaduce reakcie boli definované ako nežiaduce udalosti (u najmenej 0,5 percentuálneho bodu pacientov), ktoré sa vyskytli častejšie (najmenej 2 percentuálne body) u pacientov liečených Lucentisom 0,5 mg, ako u pacientov, ktorí dostávali kontrolnú liečbu (simulované podanie alebo PDT verteporfínom).

* pozorované iba u populácie s DME

Nežiaduce reakcie súvisiace so skupinou liekov

V klinických skúšaniach fázy III pri vlhkej VPDM bola celková frekvencia krvácaní mimo oka, čo je nežiaduca udalosť potenciálne súvisiaca so systémovou inhibíciou VEGF (vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora), mierne zvýšená u pacientov liečených ranibizumabom. Charakteristika rôznych krvácaní však nebola zhodná. Po intravitreálnom použití inhibítorov VEGF existuje teoretické riziko arteriálnych tromboembolických príhod vrátane cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu. V klinických skúšaniach Lucentisu sa pozorovala nízka incidencia arteriálnych tromboembolických príhod u pacientov s VPDM, CNV, DME a RVO a neboli významné rozdiely medzi skupinami liečenými ranibizumabom v porovnaní s kontrolnou liečbou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Boli hlásené prípady náhodného predávkovania v klinických skúšaniach pri vlhkej VPDM a z údajov po uvedení lieku na trh. Nežiaduce reakcie súvisiace s týmito hlásenými prípadmi boli zvýšenie vnútroočného tlaku, prechodná slepota, znížená zraková ostrosť, edém rohovky, bolesť rohovky

a bolesť oka. Ak dôjde k predávkovaniu, je potrebné sledovať a liečiť vnútroočný tlak, ak to ošetrujúci lekár považuje za potrebné.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologiká, látky s antineovaskularizačným účinkom, ATC kód:

S01LA04

Mechanizmus účinku

Ranibizumab je fragment humanizovanej rekombinantnej monoklonálnej protilátky, ktorého cieľom je ľudský vaskulárny endoteliálny rastový faktor A (VEGF-A). Viaže sa s vysokou afinitou na izoformy VEGF-A (napr. VEGF110, VEGF121 a VEGF165), a tým zabraňuje vzniku väzby VEGF-A na jeho receptory VEGFR-1 a VEGFR-2. Naviazanie VEGF-A na jeho receptory má za následok proliferáciu

endotelových buniek a neovaskularizáciu, ako aj únik tekutín z ciev, čo všetko sa považuje za faktory prispievajúce k progresii neovaskulárnej formy vekom podmienenej degenerácie makuly, patologickej myopie a CNV alebo poškodeniu zraku spôsobeného buď diabetickým makulárnym edémom, alebo makulárnym edémom po RVO.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Liečba vlhkej VPDM

Pri vlhkej VPDM sa klinická bezpečnosť a účinnosť Lucentisu hodnotila v troch randomizovaných, dvojito maskovaných, simulovane alebo aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich 24 mesiacov u pacientov s neovaskulárnou VPDM. Do týchto klinických skúšaní bolo zaradených celkovo 1 323 pacientov (879 v aktívnej a 444 v kontrolnej skupine).

V klinickom skúšaní FVF2598g (MARINA) 716 pacientov s minimálne klasickou alebo okultnou léziou bez klasických lézií bolo randomizovaných v pomere 1:1:1, aby dostávali každý mesiac injekcie Lucentisu 0,3 mg, Lucentisu 0,5 mg, alebo simulované injekcie.

V klinickom skúšaní FVF2587g (ANCHOR) 423 pacientov s prevažne klasickými CNV léziami bolo randomizovaných v pomere 1:1:1, aby dostávali každý mesiac Lucentis 0,3 mg, každý mesiac Lucentis 0,5 mg, alebo PDT verteporfínom (pri zaradení do skúšania a potom každé 3 mesiace, ak fluoresceínová angiografia ukázala pretrvávanie alebo recidívu úniku tekutín z ciev).

Kľúčové merané parametre sú zhrnuté v Tabuľke 1 a na Obrázku 1.

Tabuľka 1 Výsledky po 12 mesiacoch a 24 mesiacoch v klinickom skúšaní FVF2598g (MARINA) a FVF2587g (ANCHOR)

 

 

FVF2598g (MARINA)

FVF2587g (ANCHOR)

 

Meraný

Mesiac

Simulované

Lucentis

PDT

Lucentis

 

parameter

 

podanie

0,5 mg

verteporfínom

0,5 mg

 

 

 

(n=238)

(n=240)

(n=143)

(n=140)

 

Strata <15 písmen

12. mesiac

62 %

95 %

64 %

96 %

 

zrakovej ostrosti

24. mesiac

53 %

90 %

66 %

90 %

 

(%)a (zachovanie

 

 

 

 

 

 

vízu, primárny

 

 

 

 

 

 

ukazovateľ)

 

 

 

 

 

 

Zisk ≥15 písmen

12. mesiac

5 %

34 %

6 %

40 %

 

zrakovej ostrosti

24. mesiac

4 %

33 %

6 %

41 %

 

(%)a

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena

12. mesiac

-10,5 (16,6)

+7,2 (14,4)

-9,5 (16,4)

+11,3 (14,6)

 

zrakovej ostrosti

24. mesiac

-14,9 (18,7)

+6,6 (16,5)

-9,8 (17,6)

+10,7 (16,5)

 

(písmená) (SD)a

 

 

 

 

 

 

a p<0,01

 

 

 

 

 

 

Obrázok 1 Priemerná zmena zrakovej ostrosti od východiskovej hodnoty do 24. mesiaca v klinickom skúšaní FVF2598g (MARINA) a v klinickom skúšaní FVF2587g

(ANCHOR)

Klinické skúšanie (MARINA)

SE

±

 

ostrosti

 

+6,6

 

zrakovej

(písmená)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmena

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Priemerná

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-14,9

 

 

 

 

 

 

 

 

Mesiac

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinické skúšanie FVF2587g (ANCHOR)

± SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+10,7

zrakovejostrosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(písmená)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmena

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-9,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Priemerná

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mesiac

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+21,5

+20,5

MARINA

ANCHOR

 

LUCENTIS 0,5 mg (n=240)

 

LUCENTIS 0,5 mg (n=140)

 

 

 

 

 

Simulované podanie (n=238)

 

PDT verteporfínom (n=143)

Výsledky oboch klinických skúšaní ukázali, že pokračujúca liečba ranibizumabom môže predstavovať prínos aj pre pacientov, ktorí stratili ≥15 písmen najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA)

v prvom roku liečby.

V skúšaniach MARINA aj ANCHOR sa pozoroval štatisticky významný prínos pre funkcie súvisiace so zrakom udávaný pacientmi pri liečbe ranibizumabom v porovnaní s kontrolnou skupinou, čo sa stanovilo prostredníctvom NEI VFQ-25.

V klinickom skúšaní FVF3192g (PIER) 184 pacientov so všetkými formami neovaskulárnej VPDM bolo randomizovaných v pomere 1:1:1, aby dostávali Lucentis 0,3 mg, Lucentis 0,5 mg, alebo simulované injekcie raz za mesiac v 3 po sebe idúcich dávkach, po ktorých nasledovalo podávanie dávky každé 3 mesiace. Od 14. mesiaca klinického skúšania sa u pacientov so simulovaným podaním povolilo podávanie ranibizumabu a od 19. mesiaca boli možné častejšie podania. Pacienti liečení

Lucentisom v PIER dostali priemerne 10 kompletných liečebných cyklov.

Po počiatočnom zvýšení zrakovej ostrosti (po podávaní raz za mesiac) sa zraková ostrosť pacientov v priemere zhoršovala pri podávaní raz za štvrťrok a vrátila sa na východiskovú hodnotu

v 12. mesiaci, pričom tento účinok sa zachoval u väčšiny pacientov liečených ranibizumabom (82 %) do 24. mesiaca. Obmedzené údaje u osôb, ktorým sa podávala simulovaná liečba a ktoré neskôr dostávali ranibizumab, naznačili, že včasný začiatok liečby sa môže spájať s lepším zachovaním zrakovej ostrosti.

Údaje z dvoch štúdií (MONT BLANC, BPD952A2308 a DENALI, BPD952A2309), ktoré sa vykonali po registrácii lieku, potvrdili účinnosť Lucentisu, ale nepreukázali prídavný účinok pri kombinovanom podaní verteporfínu (Visudyne PDT) a Lucentisu oproti monoterapii Lucentisom.

Liečba poškodenia zraku v dôsledku sekundárnej CNV pri PM

Klinická bezpečnosť a účinnosť Lucentisu u pacientov s poškodením zraku v dôsledku CNV pri PM sa stanovili na základe údajov z 12 mesiacov dvojito maskovaného, kontrolovaného pivotného klinického skúšania F2301 (RADIANCE). V tomto skúšaní bolo 277 pacientov randomizovaných v pomere 2:2:1 do nasledujúcich skupín:

Skupina I (ranibizumab 0,5 mg, režim dávkovania určovaný kritériami „stability“, definovanými ako žiadna zmena BCVA v porovnaní s dvomi predchádzajúcimi mesačnými hodnoteniami).

Skupina II (ranibizumab 0,5 mg, režim dávkovania určovaný kritériami „aktivity choroby“, definovanými ako zhoršenie zraku, ktoré možno pripísať intra- alebo subretinálnej tekutine alebo aktívnemu presakovaniu v dôsledku CNV lézie, stanovené prostredníctvom optickej koherentnej tomografie a/alebo fluorescenčnej angiografie).

Skupina III (vPDT – pacienti mali od 3. mesiaca povolené dostať liečbu ranibizumabom). V skupine II, ktorá zodpovedá odporúčanému dávkovaniu (pozri časť 4.2), 50,9 % pacientov potrebovalo 1 alebo 2 injekcie, 34,5 % potrebovalo 3 až 5 injekcií a 14,7 % potrebovalo 6 až

12 injekcií počas 12 mesiacov trvania skúšania. V skupine II nepotrebovalo injekcie 62,9 % pacientov v druhom 6-mesačnom období skúšania.

Najdôležitejšie výsledky RADIANCE sú zhrnuté v Tabuľke 2 a na Obrázku 2.

Tabuľka 2 Výsledky po 3. a 12. mesiaci (RADIANCE)

 

Skupina I

Skupina II

Skupina III

 

ranibizumab

ranibizumab

vPDTb

 

0,5 mg

0,5 mg

 

 

stabilita zraku

aktivita choroby

 

 

(n=105)

(n=116)

(n=55)

3. mesiac

 

 

 

Priemerná zmena BCVA od 1. do

+10,5

+10,6

+2,2

3. mesiaca v porovnaní s východiskovou

 

 

 

hodnotoua (písmená)

 

 

 

Podiel pacientov, ktorí získali:

 

 

 

≥ 15 písmen, alebo dosiahli ≥ 84 písmen

38,1 %

43,1 %

14,5 %

BCVA

 

 

 

12. mesiac

 

 

 

Počet injekcií do 12. mesiaca:

 

 

 

Priemer

4,6

3,5

N/A

Stred

4,0

2,5

N/A

Priemerná zmena BCVA od 1. do

+12,8

+12,5

N/A

12. mesiaca v porovnaní s východiskovou

 

 

 

hodnotou (písmená)

 

 

 

Podiel pacientov, ktorí získali:

 

 

 

≥ 15 písmen, alebo dosiahli ≥ 84 písmen

53,3 %

51,7 %

N/A

BCVA

 

 

 

ap< 0,00001 v porovnaní s kontrolou vPDT

bPorovnávacia kontrola do 3. mesiaca. Pacienti randomizovaní do skupiny vPDT mali od 3. mesiaca povolené dostať liečbu ranibizumabom (v skupine III dostalo ranibizumab od 3. mesiaca 38 pacientov)

Obrázok 2 Priemerná zmena od východiskovej hodnoty BCVA do 12. mesiaca (RADIANCE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+14,4

 

 

 

+12,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oproti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+13,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ostrosti

 

 

+12,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena zrakovej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+9,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(písmená)

 

 

 

+1,4

 

 

 

 

 

 

 

 

- SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hodnotevýchodiskovej +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povolený ranibizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mesiac

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg, skupina I

 

 

Ranibizumab 0,5 mg, skupina II

 

 

 

 

podľa stabilizácie (n=105)

 

 

 

podľa aktivity choroby (n=116)

 

PDT verteporfínom, skupina III

 

Ranibizumab 0,5 mg/PDT verteporfínom

(n=55)

 

skupina III od 3. mesiaca (n=55)

 

Zlepšenie zraku sprevádzal pokles hrúbky stredu sietnice.

Prínos liečby hlásený pacientmi sa pozoroval vo väčšej miere v skupinách ranibizumabu v porovnaní s vPDT (hodnota p< 0,05) z hľadiska zlepšenia kombinovaného skóre a niekoľkých podškál NEI VFQ-25 (celkové videnie, aktivity vyžadujúce videnie do blízka, duševné zdravie a odkázanosť na iných).

Liečba poškodenia zraku v dôsledku CNV (inej ako sekundárnej pri PM a vlhkej VPDM)

Klinická bezpečnosť a účinnosť Lucentisu u pacientov s poškodením zraku v dôsledku CNV sa stanovili na základe údajov z 12 mesiacov dvojito maskovaného, simulovaným podaním kontrolovaného pivotného klinického skúšania G2301 (MINERVA). V tomto skúšaní bolo

178 dospelých pacientov randomizovaných v pomere 2:1 na podávanie:

ranibizumab 0,5 mg na začiatku skúšania, po ktorom nasledoval individuálne prispôsobený režim dávkovania určovaný aktivitou choroby, stanovenej prostredníctvom zrakovej ostrosti a/alebo anatomických parametrov (napr. zhoršenie zrakovej ostrosti, intra/subretinálna tekutina, krvácanie alebo presakovanie);

simulované podanie injekcie na začiatku skúšania, po ktorom nasledoval individuálne

prispôsobený režim liečby určovaný aktivitou choroby.

Po 2 mesiacoch všetci pacienti dostávali otvorenú liečbu ranibizumabom podľa potreby.

Najdôležitejšie výsledky MINERVA sú zhrnuté v Tabuľke 3 a na Obrázku 3. Pozorovalo sa zlepšenie zraku, ktoré sprevádzal pokles hrúbky centrálnej časti sietnice počas obdobia 12 mesiacov.

Priemerný počet injekcií podaných počas 12 mesiacov bol 5,8 v skupine ranibizumabu a 5,4 u tých pacientov v skupine simulovaného podania, ktorí spĺňali podmienky pre podávanie ranibizumabu od

2. mesiaca. V skupine simulovaného podania nedostalo 7 z 59 pacientov v období 12 mesiacov liečbu ranibizumabom do skúšaného oka.

Tabuľka 3

Výsledky po 2. mesiaci (MINERVA)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab

Simulované

 

 

0,5 mg (n=119)

podanie (n=59)

Priemerná zmena BCVA po 2. mesiaci v porovnaní

9,5 písmen

-0,4 písmena

s východiskovou hodnotoua

 

 

Pacienti, ktorí po 2. mesiaci získali ≥ 15 písmen alebo

31,4 %

12,3 %

dosiahli 84 písmen v porovnaní s východiskovou

 

 

hodnotou

 

 

 

Pacienti, ktorí po 2. mesiaci nestratili > 15 písmen

99,2 %

94,7 %

v porovnaní s východiskovou hodnotou

 

 

Pokles CSFTb po 2. mesiaci v porovnaní

77 µm

-9,8 µm

s východiskovou hodnotou a

 

 

aJednostranné p< 0,001 pre porovnanie s kontrolným simulovaným podaním

bCSFT – hrúbka centrálnej časti sietnice

Obrázok 3 Priemerná zmena od východiskovej hodnoty BCVA do 12. mesiaca (MINERVA)

Priemerná zmena BCVA +/- 95 % IS (písmená)

11,0

9,4*

9,3

-0,3*

 

Dvojito maskované,

Otvorené podávanie

randomizované podávanie

ranibizumab povolený v oboch

ranibizumab vs simulované

skupinách

podanie

 

Mesiac

Liečba:

Ranibizumab 0,5 mg (n=119)

Simulované podanie (n=59)

* Pozorovaná priemerná BCVA sa môže líšiť od priemernej BCVA stanovenej metódou najmenších štvorcov (platí len od 2. mesiaca)

Pri porovnaní ranibizumabu a kontrolného simulovaného podania po 2. mesiaci sa pozoroval zhodný

účinok liečby celkove, ako aj naprieč podskupinami podľa východiskovej etiológie.

Tabuľka 4 Účinok liečby celkovo a naprieč podskupinami podľa východiskovej etiológie

Celkovo a podľa východiskovej etiológie

Účinok liečby oproti

Počet pacientov [n]

 

simulovanému podaniu

(liečba + simulované

 

[písmená]

podanie)

Celkovo

9,9

Angioidné pruhy

14,6

Pozápalová retinochoroidopatia

6,5

 

 

 

Centrálna serózna chorioretinopatia

5,0

Idiopatická chorioretinopatia

11,4

Rôzne etiológiea

10,6

a zahŕňa rôzne etiológie s nízkou frekvenciou výskytu, ktoré nie sú obsiahnuté v iných podskupinách

V pivotnom klinickom skúšaní G2301 (MINERVA) dostalo na začiatku skúšania päť dospievajúcich pacientov vo veku 12 až 17 rokov s poškodením zraku v dôsledku CNV otvorenú liečbu ranibizumabom 0,5 mg, po ktorej nasledoval individuálne prispôsobený režim liečby ako u dospelej populácie. BCVA sa zlepšovala od východiskovej hodnoty do 12. mesiaca u všetkých piatich pacientov a bola v rozmedzí od 5 do 38 písmen (priemer 16,6 písmen). Zlepšenie zraku sprevádzali stabilizácia alebo pokles hrúbky centrálnej časti sietnice počas obdobia 12 mesiacov. Priemerný počet injekcií ranibizumabu podaný počas 12 mesiacov do skúšaného oka bol 3 (rozmedzie od 2 do 5). Celkovo sa liečba ranibizumabom dobre znášala.

Liečba poškodenia zraku v dôsledku DME

Bezpečnosť a účinnosť Lucentisu sa vyhodnotili v troch randomizovaných, kontrolovaných štúdiách trvajúcich najmenej 12 mesiacov. Do týchto štúdií bolo zaradených celkovo 868 pacientov (708

s aktívnou liečbou a 160 ako kontrola).

V štúdii fázy II, D2201 (RESOLVE), dostávalo 151 pacientov ranibizumab (6 mg/ml, n=51,

10 mg/ml, n=51) alebo simulovanú liečbu (n=49) intravitreálnymi injekciami raz za mesiac. Priemerná zmena BCVA od 1. mesiaca do 12. mesiaca v porovnaní s východiskovou hodnotou bola +7,8 (±7,72) písmen u všetkých pacientov liečených ranibizumabom (n=102) v porovnaní s -0,1 (±9,77) písmen

u pacientov pri simulovanej liečbe; priemerná zmena BCVA po 12. mesiaci oproti východiskovej hodnote bola 10,3 (±9,1) písmen v porovnaní s -1,4 (±14,2) písmenami (p<0,0001 pre rozdiel

v liečbe).

V klinickom skúšaní fázy III, D2301 (RESTORE), bolo randomizovaných 345 pacientov v pomere 1:1:1, aby dostávali 0,5 mg ranibizumabu ako monoterapiu a simulovanú laserovú fotokoaguláciu, kombináciu 0,5 mg ranibizumabu a laserovej fotokoagulácie, alebo simulovanú injekciu a laserovú fotokoaguláciu. 240 pacientov, ktorí predtým ukončili 12-mesačné klinické skúšanie RESTORE, bolo zaradených do otvorenej, multicentrickej extenzie skúšania trvajúcej 24 mesiacov (RESTORE Extension). Pacienti dostávali 0,5 mg ranibizumabu pro re nata (PRN) do toho istého oka ako

v základnom klinickom skúšaní (D2301, RESTORE).

Kľúčové merané parametre sú zhrnuté v Tabuľke 5 (RESTORE a Extension) a na Obrázku 4 (RESTORE).

Obrázok 4

SE±(písmená)

 

BL

 

oproti

ostrosti

zrakovej

 

zmena

-2

Priemerná

-4

 

Priemerná zmena zrakovej ostrosti v čase oproti východiskovej hodnote v štúdii

D2301 (RESTORE)

+ 6,8/+ 6,4

+ 6,2/+ 5,4*

+ 0,9

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Mesiac

Skupina liečby

Ranibizumab 0,5 mg (n=115)

Ranibizumab 0,5 mg+laser (n=118)

 

 

Laser (n=110)

BL=východisková hodnota; SE=stredná chyba priemeru

* Rozdiel metódou najmenších štvorcov, p0,0001/0,0004 na základe dvojstranného stratifikovaného testu podľa Cochrana-Mantela-Haenszela

Účinok po 12 mesiacoch sa zhodoval u väčšiny podskupín. Avšak pre osoby s východiskovou hodnotou BCVA >73 písmen a makulárnym edémom s hrúbkou centrálnej retiny <300 m sa liečba ranibizumabom v porovnaní laserovou fotokoaguláciou nezdala prínosom.

Tabuľka 5 Výsledky po 12 mesiacoch v klinickom skúšaní D2301 (RESTORE) a po

36 mesiacoch v skúšaní D2301-E1 (RESTORE Extension)

Meraný parameter po 12 mesiacoch v

Ranibizumab

Ranibizumab

Laser

porovnaní s východiskovou hodnotou

0,5 mg

0,5 mg + laser

 

v skúšaní D2301 (RESTORE)

n=115

n=118

n=110

Priemerná zmena BCVA od 1. do

6,1 (6,4)a

5,9 (7,9)a

0,8 (8,6)

12. mesiacaa ( SD)

 

 

 

Priemerná zmena BCVA po 12. mesiacoch

6,8 (8,3)a

6,4 (11,8)a

0,9 (11,4)

( SD)

 

 

 

Zisk ≥15 písmen alebo BCVA ≥84 písmen

22,6

22,9

8,2

po 12 mesiacoch (%)

 

 

 

Priemerný počet injekcií (0.-11. mesiac)

7,0

6,8

7,3

 

 

 

(simulované

 

 

 

podanie)

 

 

 

 

Meraný parameter po 36 mesiacoch

Predtým

Predtým

Predtým

v skúšaní D2301-E1 (RESTORE

ranibizumab

ranibizumab

laser

Extension) v porovnaní s východiskovou

0,5 mg

0,5 mg + laser

 

hodnotou v skúšaní D2301 (RESTORE)

n=83

n=83

n=74

Priemerná zmena BCVA po 24 mesiacoch

7,9 (9,0)

6,7 (7,9)

5,4 (9,0)

(SD)

 

 

 

Priemerná zmena BCVA po 36 mesiacoch

8,0 (10,1)

6,7 (9,6)

6,0 (9,4)

(SD)

 

 

 

Zisk ≥15 písmen alebo BCVA ≥84 písmen

27,7

30,1

21,6

po 36 mesiacoch (%)

 

 

 

Priemerný počet injekcií (12.-35. mesiac)*

6,8

6,0

6,5

 

ap<0,0001 pre porovnania skupín ranibizumabu oproti skupine laseru.

n v D2301-E1 (RESTORE Extension) je počet pacientov s východiskovou hodnotou (0. mesiac) v D2301 (RESTORE) a tiež s hodnotou z návštevy po 36. mesiaci.

* Podiel pacientov, ktorí nepotrebovali liečbu ranibizumabom počas fázy extenzie, bol 19 % v skupine predchádzajúceho podávania ranibizumabu, 25 % v skupine predchádzajúceho podávania ranibizumabu + liečby laserom a 20 % v skupine predchádzajúcej liečby laserom.

Štatisticky významný pacientmi udávaný prínos vzhľadom na väčšinu funkcií súvisiacich so zrakom sa pozoroval pri liečbe ranibizumabom (s laserom, alebo bez neho) v porovnaní s kontrolnou skupinou, čo sa stanovilo prostredníctvom NEI VFQ-25. Rozdiely medzi druhmi liečby sa nezistili podľa iných podškál tohto dotazníka.

Profil dlhodobej bezpečnosti ranibizumabu, ktorý sa pozoroval v 24-mesačnej extenzii klinického skúšania, sa zhoduje so známym profilom bezpečnosti Lucentisu.

V klinickom skúšaní fázy IIIb, D2304 (RETAIN), 372 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1:1, aby dostávali:

0,5 mg ranibizumabu súbežne s laserovou fotokoaguláciou v režime podávania a predlžovania intervalov medzi podaniami (treat-and-extend, TE),

0,5 mg ranibizumabu v monoterapii v režime TE,

0,5 mg ranibizumabu v monoterapii v režime PRN.

Vo všetkých skupinách sa ranibizumab podával raz za mesiac až do dosiahnutia stabilnej BCVA pri najmenej troch po sebe nasledujúcich mesačných hodnoteniach. Pri TE sa ranibizumab podával

s intervalmi v liečbe 2-3 mesiace. Vo všetkých skupinách sa obnovilo podávanie každý mesiac pri poklese BCVA v dôsledku progresie DME a pokračovalo sa v ňom až do opätovného dosiahnutia stabilnej BCVA.

Počet plánovaných návštev s podaním liečby po začiatočných 3 injekciách bol 13 pri režime TE a 20 pri režime PRN. Pri oboch režimoch TE si viac ako 70 % pacientov udržalo ich BCVA pri priemernej frekvencii návštev ≥2 mesiace.

Kľúčové merané parametre sú zhrnuté v Tabuľke 6.

Tabuľka 6 Výsledky v klinickom skúšaní D2304 (RETAIN)

Meraný parameter

Ranibizumab

Samotný ranibizumab

Ranibizumab

v porovnaní s

0,5 mg + laser pri TE

0,5 mg pri TE

0,5 mg pri PRN

východiskovou

n=117

n=125

n=117

hodnotou

 

 

 

Priemerná zmena

 

 

 

BCVA od 1. do

5,9 (5,5) a

6,1 (5,7) a

6,2 (6,0)

12. mesiaca (SD)

 

 

 

Priemerná zmena

 

 

 

BCVA od 1. do

6,8 (6,0)

6,6 (7,1)

7,0 (6,4)

24. mesiaca (SD)

 

 

 

Priemerná zmena

 

 

 

BCVA po

8,3 (8,1)

6,5 (10,9)

8,1 (8,5)

24 mesiacoch (SD)

 

 

 

Zisk ≥15 písmen alebo

 

 

 

BCVA ≥84 písmen po

25,6

28,0

30,8

24 mesiacoch (%)

 

 

 

Priemerný počet

12,4

12,8

10,7

injekcií (0.-23. mesiac)

 

 

 

ap<0,0001 pre stanovenie neinferiority oproti PRN

 

 

V klinických skúšaniach pri DME sprevádzalo zlepšenie BCVA postupom času zníženie priemernej CSFT vo všetkých skupinách liečby.

Liečba poškodenia zraku v dôsledku makulárneho edému po RVO

Klinická bezpečnosť a účinnosť Lucentisu u pacientov s poškodením zraku v dôsledku makulárneho edému po RVO sa vyhodnotili v randomizovaných, dvojito maskovaných, kontrolovaných štúdiách BRAVO a CRUISE, do ktorých boli zaradené osoby s BRVO (n=397) a CRVO (n=392). V oboch štúdiách pacienti dostávali buď 0,3 mg, alebo 0,5 mg ranibizumabu, alebo simulované injekcie. Po 6 mesiacoch pacienti z kontrolných skupín simulovaného podania prešli na 0,5 mg ranibizumabu.

Kľúčové merané parametre z BRAVO a CRUISE sú zhrnuté v Tabuľke 7 a na Obrázkoch 5 a 6.

Tabuľka 7 Výsledky po 6 a 12 mesiacoch (BRAVO a CRUISE)

 

BRAVO

CRUISE

 

Simulované

Lucentis

Simulované

Lucentis

 

podanie/

0,5 mg

podanie/

0,5 mg

 

Lucentis

(n=131)

Lucentis

(n=130)

 

0,5 mg

 

0,5 mg

 

 

(n=132)

 

(n=130)

 

Priemerná zmena zrakovej

7,3 (13,0)

18,3 (13,2)

0,8 (16,2)

14,9 (13,2)

ostrosti po 6 mesiacocha

 

 

 

 

(písmená) (SD) (primárny

 

 

 

 

ukazovateľ)

 

 

 

 

Priemerná zmena BCVA po

12,1 (14,4)

18,3 (14,6)

7,3 (15,9)

13,9 (14,2)

12 mesiacoch (písmená) (SD)

 

 

 

 

Zisk 15 písmen zrakovej

28,8

61,1

16,9

47,7

ostrosti po 6 mesiacocha (%)

 

 

 

 

Zisk 15 písmen zrakovej

43,9

60,3

33,1

50,8

ostrosti po 12 mesiacoch (%)

 

 

 

 

Podiel (%), ktorý dostal

61,4

34,4

NA

NA

záchrannú liečbu laserom

 

 

 

 

počas 12 mesiacov

 

 

 

 

ap<0,0001 pre obidve štúdie

 

 

 

 

Obrázok 5 Priemerná zmena BCVA oproti východiskovej hodnote v čase do 6. a 12. mesiaca (BRAVO)

 

 

 

 

 

 

 

+ 18,3

 

 

 

 

 

(písmená)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 18,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+- SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oproti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 12,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ostrosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zrakovej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7,3

 

 

 

 

 

 

zmena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Priemerná

 

 

kontrolované

 

 

kontrolná skupina simulovaného

 

 

 

 

podania preradená na ranibizumab

 

 

simulovaným podaním

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mesiac

 

 

 

 

 

 

Skupina liečby

 

 

 

Simulované podanie/Ranibizumab 0,5 mg (n=132)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg (n=131)

BL=východisková hodnota; SE=stredná chyba priemeru

Obrázok 6 Priemerná zmena BCVA oproti východiskovej hodnote v čase do 6. a 12. mesiaca (CRUISE)

 

 

kontrolované

 

 

 

kontrolná skupina simulovaného

(písmená)

 

 

 

 

 

 

simulovaným podaním

 

 

podania preradená na ranibizumab

 

 

 

 

 

+ 14,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 13,9

BL +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oproti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ostrosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zrakovej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Priemerná

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mesiac

 

 

 

 

 

 

Skupina liečby

 

 

 

Simulované podanie/Ranibizumab 0,5 mg (n=130)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg (n=130)

 

BL=východisková hodnota; SE=stredná chyba priemeru

V oboch štúdiách zlepšenie zraku sprevádzalo kontinuálne a významné zmenšovanie makulárneho edému, merané ako hrúbka centrálnej retiny.

Pacienti s CRVO (CRUISE a extenzia štúdie HORIZON): Pacienti, ktorým sa počas prvých

6 mesiacov podávali simulované injekcie a potom dostávali ranibizumab, nedosiahli do 24. mesiaca porovnateľné zlepšenie zrakovej ostrosti (~6 písmen) ako pacienti, ktorí boli liečení ranibizumabom od začiatku štúdie (~12 písmen).

Štatisticky významný pacientmi udávaný prínos vzhľadom na aktivity vyžadujúce videnie do blízka a videnie do diaľky sa pozoroval pri liečbe ranibizumabom v porovnaní s kontrolnou skupinou, čo sa stanovilo prostredníctvom NEI VFQ-25.

Dlodobá (24 mesiacov) klinická bezpečnosť a účinnosť Lucentisu u pacientov so zhoršením zraku spôsobeným makulárnym edémom po RVO sa stanovili v štúdiách BRIGHTER (BRVO) a CRYSTAL (CRVO). Účastníci dostávali v oboch štúdiách 0,5 mg ranibizumabu v režime dávok PRN, určovanom individuálne prispôsobenými stabilizačnými kritériami. BRIGHTER bola randomizovaná, účinnou liečbou kontrolovaná štúdia s 3 skupinami, ktorá porovnávala 0,5 mg ranibizumabu podávaného ako monoterapia alebo v kombinácii s adjuvantnou laserovou fotokoaguláciou so samotnou laserovou fotokoaguláciou. Účastníci v skupine lasera mohli po 6 mesiacoch dostať 0,5 mg ranibizumabu. CRYSTAL bola štúdia s jednou skupinou monoterapie 0,5 mg ranibizumabu.

Kľúčové výsledné hodnoty z BRIGHTER a CRYSTAL sú uvedené v Tabuľke 8.

Tabuľka 8 Výsledky po 6 a 24 mesiacoch (BRIGHTER a CRYSTAL)

 

 

 

BRIGHTER

 

CRYSTAL

 

 

Lucentis 0,5 mg

Lucentis 0,5 mg +

Laser*

Lucentis 0,5 mg

 

 

N=180

laser

N=90

N=356

 

 

 

N=178

 

 

Priemerná zmena

 

 

 

 

BCVA po

+14,8

+14,8

+6,0

+12,0

6 mesiacocha

(10,7)

(11,13)

(14,27)

(13,95)

(písmená) (SD)

 

 

 

 

Priemerná zmena

 

 

 

 

BCVA po

+15,5

+17,3

+11,6

+12,1

24 mesiacochb

(13,91)

(12,61)

(16,09)

(18,60)

(písmená) (SD)

 

 

 

 

Zisk ≥15 písmen

 

 

 

 

BCVA po

52,8

59,6

43,3

49,2

24 mesiacoch (%)

 

 

 

 

Priemerný počet

11,4

 

 

 

injekcií (SD) (0.-

11,3 (6,02)

NA

13,1 (6,39)

(5,81)

23. mesiac)

 

 

 

 

 

 

 

a

p<0,0001 pre obe porovnania v BRIGHTER po 6 mesiacoch: Lucentis 0,5 mg oproti laseru a

 

 

Lucentis 0,5 mg + laser oproti laseru.

 

 

b

p<0,0001 pre nulovú hypotézu v CRYSTAL, podľa ktorej priemerná zmena oproti

 

 

východiskovej hodnote po 24 mesiacoch je nula.

 

 

*

Počínajúc 6. mesiacom bola povolená liečba 0,5 mg ranibizumabu (24 pacientov dostalo len

 

liečbu laserom).

 

 

 

V BRIGHTER preukázalo 0,5 mg ranibizumabu s adjuvantnou laserovou liečbou neinferioritu oproti monoterapii ranibizumabom od východiskovej hodnoty do 24. mesiaca (95% IS -2,8; 1,4).

V oboch štúdiách sa po 1. mesiaci pozoroval rýchly a štatisticky významný pokles hrúbky centrálnej časti sietnice. Tento účinok pretrval až do 24. mesiaca.

Účinok liečby ranibizumabom bol podobný bez ohľadu na prítomnosť ischémie sietnice. U pacientov s prítomnou ischémiou (N=46) alebo bez ischémie (N=133), ktorí v BRIGHTER dostali monoterapiu ranibizumabom, bola po 24. mesiacoch priemerná zmena oproti východiskovej hodnote +15,3 a +15,6 písmen, v uvedenom poradí. V CRYSTAL u pacientov s prítomnou ischémiou (N=53) alebo bez ischémie (N=300), ktorí dostali monoterapiu ranibizumabom, bola priemerná zmena oproti východiskovej hodnote +15,0 a +11,5 písmen, v uvedenom poradí.

Účinok vyjadrený ako zlepšenie zraku sa pozoroval bez ohľadu na trvanie choroby v BRIGHTER aj CRYSTAL u všetkých pacientov, ktorí dostali monoterapiu 0,5 mg ranibizumabu. U pacientov

s trvaním choroby <3 mesiace sa pozorovalo zvýšenie zrakovej ostrosti o 13,3 a 10,0 písmen po 1. mesiaci a o 17,7 a 13,2 písmen po 24. mesiaci v BRIGHTER a CRYSTAL, v uvedenom poradí. Zodpovedajúci zisk zrakovej ostrosti u pacientov s trvaním choroby ≥12 mesiacov v uvedených

štúdiách bol 8,6 a 8,4 písmen. Má sa zvážiť začatie liečby v čase stanovenia diagnózy.

Profil dlhodobej bezpečnosti ranibizumabu pozorovaný v štúdiách trvajúcich 24 mesiacov sa zhoduje so známym profilom bezpečnosti Lucentisu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť ranibizumabu sa zatiaľ nestanovili u detí a dospievajúcich.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Lucentisom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre neovaskulárnu VPDM, poškodenie zraku

v dôsledku DME, poškodenie zraku v dôsledku makulárneho edému po RVO a poškodenie zraku v dôsledku CNV (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Po intravitreálnom podaní Lucentisu raz mesačne pacientom s neovaskulárnou VPDM boli sérové koncentrácie ranibizumabu vo všeobecnosti nízke, s maximálnymi hladinami (Cmax) spravidla pod koncentráciou ranibizumabu potrebnou na inhibovanie biologickej aktivity VEGF o 50 %

(11-27 ng/ml, ako sa stanovilo in vitro v teste bunkovej proliferácie). Cmax bola úmerná dávke

v rozmedzí dávok 0,05 až 1,0 mg/oko. Koncentrácie v sére obmedzeného počtu pacientov s DME naznačujú, že nemožno vylúčiť o niečo vyššiu systémovú expozíciu v porovnaní s expozíciou, aká sa pozorovala u pacientov s neovaskulárnou VPDM. Koncentrácie ranibizumabu v sére pacientov s RVO boli podobné alebo mierne vyššie v porovnaní s koncentráciami, ktoré sa pozorovali u pacientov

s neovaskulárnou VPDM.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky a vymiznutia ranibizumabu zo séra pacientov s neovaskulárnou VPDM liečených dávkou 0,5 mg, priemerný vitreálny eliminačný polčas

ranibizumabu je približne 9 dní. Pri intravitreálnom podávaní Lucentisu 0,5 mg/oko raz mesačne sa predpokladá, že Cmax ranibizumabu v sére, ktorá sa dosiahne približne 1 deň po podaní, bude vo všeobecnosti v rozmedzí medzi 0,79 a 2,90 ng/ml, a Cmin sa vo všeobecnosti predpokladá v rozmedzí medzi 0,07 a 0,49 ng/ml. Predpokladaná sérová koncentrácia ranibizumabu je približne 90 000- násobne nižšia ako vitreálna koncentrácia ranibizumabu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Nevykonali sa formálne štúdie na sledovanie farmakokinetiky Lucentisu u pacientov s poruchou funkcie obličiek. V populačnej farmakokinetickej analýze pacientov s neovaskulárnou VPDM malo 68 % (136 z 200) pacientov poruchu funkcie obličiek (46,5 % ľahká [50-80 ml/min], 20 % stredne ťažká [30-50 ml/min] a 1,5 % ťažká [<30 ml/min]). U pacientov s RVO malo 48,2 % (253 z 525) poruchu funkcie obličiek (36,4 % ľahká, 9,5 % stredne ťažká a 2,3 % ťažká).

Systémový klírens bol trochu nižší, čo však nebolo klinicky významné.

Pacienti s poruchou funkcie pečene: Nevykonali sa formálne štúdie na sledovanie farmakokinetiky Lucentisu u pacientov s poruchou funkcie pečene.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Bilaterálne intravitreálne podávanie ranibizumabu opiciam rodu Cynomolgus v dávkach medzi

0,25 mg/oko a 2,0 mg/oko raz za 2 týždne až do 26 týždňov malo za následok účinky na oči závislé od dávky.

Intraokulárne sa zaznamenalo od dávky závislé zosilnenie zápalu a zvýšenie počtu buniek v prednej očnej komore s maximom 2 dni po podaní injekcie. Závažnosť zápalovej odpovede sa spravidla znížila pri podaní ďalších injekcií alebo počas zotavenia. V zadnom segmente sa pozorovala vitreálna infiltrácia buniek a zákaly sklovca, ktoré tiež mali tendenciu závisieť od dávky a spravidla pretrvávali do konca liečebného obdobia. V štúdii trvajúcej 26 týždňov sa intenzita zápalu sklovca zvyšovala

s počtom injekcií. Po zotavení sa však pozorovali dôkazy reverzibility. Povaha a načasovanie zápalu zadného segmentu poukazuje na imunitne sprostredkovanú odpoveď protilátok, čo môže byť klinicky nevýznamné. Pri niektorých zvieratách sa pozoroval vznik katarakty po relatívne dlhom období intenzívneho zápalu, čo naznačuje, že zmeny na šošovke sú sekundárne po ťažkom zápale. Prechodné zvýšenie vnútroočného tlaku po podaní sa pozorovalo po intravitreálnych injekciách bez ohľadu na dávku.

Mikroskopické očné zmeny súviseli so zápalom a nepoukazovali na degeneratívne procesy. V niektorých očiach sa zaznamenali granulomatózne zápalové zmeny na papile. Tieto zmeny v zadnom segmente ustupovali a v niektorých prípadoch vymizli počas zotavovania.

Po intravitreálnom podaní sa nezistili žiadne známky systémovej toxicity. V podsúbore liečených zvierat sa našli sérové a sklovcové protilátky voči ranibizumabu.

Nie sú dostupné údaje o karcinogenite alebo mutagenite.

U gravidných opíc nespôsobilo intravitreálne podávanie ranibizumabu, ktoré malo za následok maximálne systémové expozície 0,9- až 7-násobne vyššie ako najhorší prípad klinickej expozície, vývojovú toxicitu alebo teratogenitu a nemalo žiadny vplyv na hmotnosť alebo štruktúru placenty, hoci ranibizumab sa vzhľadom na jeho mechanizmus účinku má považovať za potenciálne teratogénny a embryo- a fetotoxický.

Neprítomnosť účinkov na vývoj embrya a plodu sprostredkovaných ranibizumabom pravdepodobne súvisí hlavne s neschopnosťou fragmentu Fab prestupovať cez placentu. Napriek tomu bol popísaný prípad vysokých hladín ranibizumabu v sére matky a prítomnosti ranibizumabu v sére plodu, čo naznačuje, že protilátka proti ranibizumabu fungovala ako transportná bielkovina (obsahujúca segment Fc) pre ranibizumab, čím sa znižoval klírens zo séra matky a umožňoval sa prestup cez placentu. Keďže sledovania vývoja embryí a plodov sa robili u zdravých gravidných zvierat a ochorenie (napr. diabetes) môže meniť priepustnosť placenty pre fragment Fab, štúdia sa má interpretovať s opatrnosťou.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Dihydrát α,α-trehalózy

Monohydrát histidíniumchloridu

Histidín

Polysorbát 20

Voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 C - 8 C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Pred použitím sa môže neotvorená injekčná liekovka uchovávať pri izbovej teplote (25 °C) najviac 24 hodín.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka + súprava na podanie injekcie

Jedna injekčná liekovka (sklo typu I) so zátkou (chlórobutylová guma) obsahujúca 0,23 ml sterilného roztoku, 1 tupá ihla s filtrom (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm), 1 injekčná ihla (30G x ½″,

0,3 mm x 13 mm) a 1 injekčná striekačka (polypropylén) (1 ml).

Balenie obsahujúce len injekčnú liekovku

Jedna injekčná liekovka (sklo typu I) so zátkou (chlórobutylová guma) obsahujúca 0,23 ml sterilného roztoku.

Balenie obsahujúce injekčnú liekovku + ihlu s filtrom

Jedna injekčná liekovka (sklo typu I) so zátkou (chlórobutylová guma) obsahujúca 0,23 ml sterilného roztoku) a 1 tupá ihla s filtrom (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčná liekovka + súprava na podanie injekcie

Injekčná liekovka, injekčná ihla, ihla s filtrom a injekčná striekačka sú určené len na jednorazové použitie. Opakované použitie môže mať za následok infekciu alebo iné ochorenie/poškodenie zdravia. Všetky zložky sú sterilné. Akákoľvek zložka, ktorej obal vykazuje známky poškodenia alebo nesprávnej manipulácie, sa nesmie použiť. Sterilitu nemožno zaručiť, ak uzáver obalu zložky nie je neporušený.

Balenie obsahujúce len injekčnú liekovku

Injekčná liekovka je určená len na jednorazové použitie. Po podaní injekcie sa všetok nespotrebovaný liek musí zlikvidovať. Akákoľvek injekčná liekovka, ktorá vykazuje známky poškodenia alebo nesprávnej manipulácie, sa nesmie použiť. Sterilitu nemožno zaručiť, ak uzáver obalu nie je neporušený.

Na prípravu a podanie intravitreálnej injekcie sú potrebné nasledujúce pomôcky na jednorazové použitie:

-ihla s 5 µm filtrom (18G)

-sterilná injekčná striekačka 1 ml (s ryskou pre objem 0,05 ml)

-injekčná ihla (30G x ½″).

Tieto pomôcky nie sú súčasťou tohto balenia.

Balenie obsahujúce injekčnú liekovku + ihlu s filtrom

Injekčná liekovka a ihla s filtrom sú určené len na jednorazové použitie. Opakované použitie môže mať za následok infekciu alebo iné ochorenie/poškodenie zdravia. Všetky zložky sú sterilné. Akákoľvek zložka, ktorej obal vykazuje známky poškodenia alebo nesprávnej manipulácie, sa nesmie použiť. Sterilitu nemožno zaručiť, ak uzáver obalu zložky nie je neporušený.

Na prípravu a podanie intravitreálnej injekcie sú potrebné nasledujúce pomôcky na jednorazové použitie:

-ihla s 5 µm filtrom (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, je súčasťou balenia)

-sterilná injekčná striekačka 1 ml (s ryskou pre objem 0,05 ml, nie je súčasťou tohto balenia)

-injekčná ihla (30G x ½″; nie je súčasťou tohto balenia)

Pri príprave Lucentisu na intravitreálne podanie dodržiavajte, prosím, nasledujúce pokyny:

1.Pred odobratím obsahu sa má dezinfikovať vonkajšia časť gumenej zátky injekčnej liekovky.

2.Asepticky nasaďte ihlu s 5 µm filtrom (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm) na 1 ml injekčnú striekačku. Vtlačte hrubú ihlu s filtrom do stredu zátky liekovky, až sa ihla dotkne dna injekčnej liekovky.

3.Odoberte všetku tekutinu z injekčnej liekovky, pri čom liekovka má byť vo zvislej polohe, mierne naklonená, aby sa uľahčilo úplné odobratie obsahu.

4.Dbajte na to, aby ste pri vyprázdnení injekčnej liekovky dostatočne potiahli piest, aby sa ihla s filtrom úplne vyprázdnila.

5.Hrubú ihlu s filtrom nechajte v injekčnej liekovke a odpojte injekčnú striekačku od hrubej ihly s filtrom. Ihla s filtrom sa má po odobratí obsahu injekčnej liekovky zahodiť a nemá sa použiť na intravitreálnu injekciu.

6.Asepticky pevne nasaďte injekčnú ihlu (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm) na injekčnú striekačku.

7.Opatrne odstráňte kryt z injekčnej ihly bez toho, aby ste odpojili injekčnú ihlu od injekčnej striekačky.

Poznámka: Pri odstránení krytu pridržte násadec injekčnej ihly.

8.Opatrne vytlačte vzduch spolu s nadbytočným roztokom a upravte dávku na rysku označujúcu 0,05 ml na striekačke. Injekčná striekačka je pripravená na podanie injekcie.

Poznámka: Injekčnú ihlu neutierajte. Nepotiahnite piest injekčnej striekačky.

Po podaní injekcie nenasaďte kryt späť na injekčnú ihlu, ani ihlu neodpojte od injekčnej striekačky. Zahoďte použitú injekčnú striekačku spolu s ihlou do odpadovej nádoby na ostré predmety, alebo zlikvidujte v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/06/374/001

EU/1/06/374/002

EU/1/06/374/004

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. január 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. december 2011

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1.NÁZOV LIEKU

Lucentis 10 mg/ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml obsahuje 10 mg ranibizumabu*. Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,165 ml, čo zodpovedá 1,65 mg ranibizumabu. Objem, ktorý možno získať z jednej naplnenej injekčnej striekačky, je 0,1 ml. Poskytuje využiteľné množstvo na podanie jednorazovej dávky 0,05 ml, ktoré obsahujú

0,5 mg ranibizumabu.

*Ranibizumab je fragment humanizovanej monoklonálnej protilátky vytvorenej v bunkách Escherichia coli rekombinantnou DNA technológiou.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Číry, bezfarebný až svetložltý vodný roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Lucentis je indikovaný u dospelých na:

Liečbu neovaskulárnej (vlhkej) vekom podmienenej degenerácie makuly (VPDM)

Liečbu poškodenia zraku v dôsledku neovaskularizácie chorioidey (CNV)

Liečbu poškodenia zraku v dôsledku diabetického makulárneho edému (DME)

Liečbu poškodenia zraku v dôsledku makulárneho edému po oklúzii žily sietnice (vetvovej RVO alebo kmeňovej RVO)

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Lucentis smie podávať kvalifikovaný oftalmológ so skúsenosťami s podávaním intravitreálnych injekcií.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Lucentisu je 0,5 mg, podávaná ako jednorazová intravitreálna injekcia. To zodpovedá objemu injekcie 0,05 ml. Interval medzi dvoma dávkami podanými do toho istého oka má byť najmenej štyri týždne.

Liečba sa začína jednou injekciou za mesiac až do dosiahnutia maximálnej zrakovej ostrosti a/alebo kým nie sú prítomné prejavy aktivity ochorenia, t.j. žiadna zmena zrakovej ostrosti a iných prejavov a príznakov choroby pri pokračujúcej liečbe. U pacientov s vlhkou VPDM, DME a RVO môže byť na začiatku potrebné podať po sebe tri alebo viac mesačných injekcií.

Následné sledovanie a intervaly medzi podaniami má určovať lekár a majú byť založené na aktivite choroby, stanovenej prostredníctvom zrakovej ostrosti a/alebo anatomických parametrov.

Ak zrakové a anatomické parametre podľa názoru lekára ukazujú, že pokračujúca liečba pre pacienta nie je prínosom, podávanie Lucentisu sa má ukončiť.

Sledovanie aktivity choroby môže zahŕňať klinické vyšetrenie, testovanie funkcie alebo zobrazovacie techniky (napr. optickú koherentnú tomografiu alebo fluoresceínovú angiografiu).

Ak sa pacient lieči v režime podávania a predlžovania intervalov medzi podaniami, po dosiahnutí maximálnej zrakovej ostrosti a/alebo kým nie sú prítomné prejavy aktivity choroby sa intervaly medzi podaniami môžu postupne predlžovať až do opätovného objavenia sa prejavov aktivity choroby alebo zhoršenia zraku. Interval medzi podaniami sa nemá naraz predĺžiť o viac ako dva týždne pri vlhkej

VPDM a môže sa naraz predĺžiť až o jeden mesiac pri DME. Pri RVO sa intervaly medzi podaniami tiež môžu postupne predlžovať, avšak nie je dostatok údajov na určenie dĺžky týchto intervalov. Ak sa opäť objaví aktivita choroby, interval medzi podaniami sa má patrične skrátiť.

O liečbe poškodenia zraku v dôsledku CNV sa má u pacienta rozhodovať individuálne na základe aktivity choroby. Niektorí pacienti môžu potrebovať len jednu injekciu počas prvých 12 mesiacov; iní môžu potrebovať častejšie podania, vrátane injekcie každý mesiac. Pri sekundárnej CNV v dôsledku patologickej myopie (PM) môžu mnohí pacienti potrebovať počas prvého roka len jednu alebo dve injekcie (pozri časť 5.1).

Lucentis a laserová fotokoagulácia pri DME a pri makulárnom edéme po BRVO

S podávaním Lucentisu súčasne s laserovou fotokoaguláciou sú určité skúsenosti (pozri časť 5.1). Pri podávaní v ten istý deň sa Lucentis má podať minimálne 30 minút po laserovej fotokoagulácii.

Lucentis sa môže podávať pacientom, ktorí boli v minulosti liečení laserovou fotokoaguláciou.

Lucentis a fotodynamická liečba verteporfínom pri CNV v dôsledku PM

Nie sú skúsenosti so súbežným podávaním Lucentisu a verteporfínu.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Lucentis sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie pečene. U tejto populácie však nie sú potrebné zvláštne opatrenia.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

Úprava dávkovania u starších ľudí nie je potrebná. Skúsenosti s pacientmi s DME staršími ako

75 rokov sú obmedzené.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Lucentisu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. Dostupné údaje o dospievajúcich pacientoch vo veku 12 až 17 rokov s poškodením zraku v dôsledku CNV sú uvedené v časti 5.1.

Spôsob podávania

Naplnená injekčná striekačka na jednorazové použitie len na intravitreálne podanie. Naplnená injekčná striekačka obsahuje viac lieku, ako je odporúčaná dávka 0,5 mg. Objem, ktorý možno získať z naplnenej injekčnej striekačky (0,1 ml), sa nemá celý použiť. Nadbytočné množstvo sa má vytlačiť zo striekačky pre podaním injekcie. Podanie celého objemu naplnenej injekčnej striekačky môže mať za následok predávkovanie. Vzduchovú bublinu spolu s nadbytočným liekom vytlačte pomalým posúvaním piesta, až sa hrana pod vypuklou gumenou zátkou kryje s čiernou čiarkou vyznačujúcou dávku na injekčnej striekačke (zodpovedá 0,05 ml, t.j. 0,5 mg ranibizumabu).

Lucentis sa má pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častíc a zmenu sfarbenia.

Podanie injekcie sa má uskutočniť za aseptických podmienok, ktoré zahŕňajú chirurgickú dezinfekciu rúk, použitie sterilných rukavíc, sterilného rúška a sterilného rozvierača mihalníc (alebo náhrady)

a dostupnosť sterilnej paracentézy (pre prípad potreby). Pred vykonaním intravitreálneho zákroku sa má dôsledne preskúmať pacientova anamnéza so zreteľom na reakcie z precitlivenosti (pozri časť 4.4). Pred podaním injekcie sa má v súlade s lokálnou klinickou praxou podať náležitá anestézia

a širokospektrálny lokálny mikrobicídny prostriedok na dezinfekciu kože v okolí oka, mihalnice a povrchu oka.

Informácie o príprave Lucentisu, pozri časť 6.6.

Injekčná ihla sa zavádza 3,5-4,0 mm za limbom do dutiny sklovca, vyhýba sa horizontálnemu poludníku a smeruje do centra očnej gule. Potom sa podá objem injekcie 0,05 ml; pri následných injekciách sa má použiť iné miesto na sklére. Každá naplnená injekčná striekačka sa má použiť len na podanie do jedného oka.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s aktívnymi alebo suspektnými očnými alebo periokulárnymi infekciami.

Pacienti s aktívnym ťažkým vnútroočným zápalom.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie súvisiace s intravitreálnou injekciou

Podanie intravitreálnych injekcií vrátane injekcií Lucentisu sa spájalo s endoftalmitídou, vnútroočným zápalom, rhegmatogénnym odlúčením sietnice, trhlinou v sietnici a iatrogénnou traumatickou kataraktou (pozri časť 4.8). Pri podaní Lucentisu sa musia vždy dodržať náležité aseptické injekčné postupy. Okrem toho je potrebné pacientov sledovať počas týždňa po podaní injekcie, čo umožní včasnú liečbu v prípade infekcie. Pacienti majú byť poučení, aby bezodkladne oznámili akýkoľvek príznak, ktorý poukazuje na endoftalmitídu alebo na niektorú z vyššie uvedených udalostí.

Zvýšenia vnútroočného tlaku

V priebehu 60 minút po podaní injekcie Lucentisu sa pozorovalo prechodné zvýšenie vnútroočného tlaku (IOP). Zistilo sa aj trvalé zvýšenie IOP (pozri časť 4.8). Vnútroočný tlak aj perfúzia hlavy zrakového nervu sa musia monitorovať a náležite liečiť.

Pacientov je potrebné informovať o prejavoch týchto potenciálnych nežiaducich reakcií a poučiť ich, aby informovali svojho lekára, ak u nich vzniknú príznaky ako bolesť oka alebo zvýšenie nepríjemných pocitov, zhoršujúce sa sčervenanie oka, neostré alebo zhoršené videnie, zvýšený počet malých čiastočiek v zornom poli, alebo zvýšená citlivosť na svetlo (pozri časť 4.8).

Bilaterálna liečba

Obmedzené údaje o bilaterálnom použití Lucentisu (vrátane podania v ten istý deň) nenaznačujú zvýšené riziko systémových nežiaducich udalostí v porovnaní s unilaterálnou liečbou.

Imunogenita

Lucentis môže byť imunogénny. Keďže je možnosť zvýšenej systémovej expozície u osôb s DME, nemožno vylúčiť zvýšené riziko vzniku precitlivenosti u tejto populácie pacientov. Pacienti majú byť tiež poučení, aby hlásili akékoľvek zvýšenie závažnosti vnútroočného zápalu, ktoré môže byť klinickým príznakom zodpovedajúcim tvorbe protilátok vo vnútri oka.

Súčasné použitie s inými anti-VEGF (vaskulárny endoteliálny rastový faktor)

Lucentis sa nemá podávať súčasne s inými anti-VEGF liekmi (systémovými alebo okulárnymi).

Prerušenie liečby Lucentisom

Dávka sa nemá podať a v liečbe sa nemá pokračovať skôr ako počas najbližšej plánovanej návštevy v prípade:

poklesu najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA) o ≥ 30 písmen v porovnaní s posledným stanovením zrakovej ostrosti;

intraokulárneho tlaku ≥ 30 mmHg;

trhliny v sietnici;

subretinálneho krvácania postihujúceho stred fovey, alebo ak rozsah krvácania je ≥ 50 % celkovej plochy lézie;

uskutočneného alebo plánovaného intraokulárneho chirurgického zákroku počas uplynulých alebo nasledujúcich 28 dní.

Trhlina v pigmentovom epiteli sietnice

Rizikové faktory, ktoré sa spájajú so vznikom trhliny v pigmentovom epiteli sietnice po anti-VEGF liečbe pri vlhkej VPDM a prípadne aj pri iných formách CNV, zahŕňajú veľké a/alebo vysoko uložené odlúčenie pigmentového epitelu sietnice. Pri začatí liečby ranibizumabom je potrebná opatrnosť

u pacientov s týmito rizikovými faktormi pre trhliny v pigmentovom epiteli sietnice.

Regmatogénne odlúčenie sietnice alebo makulárne diery

Liečba sa má ukončiť u osôb s regmatogénnym odlúčením sietnice alebo makulárnymi dierami 3. alebo 4. stupňa.

Skupiny pacientov, u ktorých sú skúsenosti obmedzené

S liečbou osôb s DME spôsobeným diabetom typu I sú len obmedzené skúsenosti. Lucentis sa neskúmal u pacientov, ktorí v minulosti dostali intravitreálne injekcie, u pacientov s aktívnymi systémovými infekciami, proliferujúcou diabetickou retinopatiou alebo u pacientov so sprievodnými očnými ochoreniami, napr. s odlúčením sietnice alebo makulárnou dierou. Nie sú tiež žiadne skúsenosti s liečbou Lucentisom u pacientov s diabetom s HbA1c vyšším ako 12 % a nekontrolovanou hypertenziou. Pri liečbe takýchto pacientov má lekár vziať do úvahy tento nedostatok informácií.

Nie je dostatok údajov, z ktorých by bolo možné vyvodiť závery o účinku Lucentisu u pacientov s RVO, u ktorých dôjde k ireverzibilnej strate zrakovej funkcie pre ischémiu.

Údaje o účinku Lucentisu sú obmedzené u pacientov s PM, ktorí v minulosti podstúpili neúspešnú fotodynamickú liečbu verteporfínom (vPDT). Zatiaľ čo sa pozoroval zhodný účinok u osôb so subfoveálnymi a juxtafoveálnymi léziami, nie je tiež dostatok údajov, z ktorých by bolo možné usudzovať na účinok Lucentisu u osôb s PM, ktoré majú extrafoveálne lézie.

Systémové účinky po intravitreálnom použití

Po intravitreálnej injekcii inhibítorov VEGF sa zaznamenali systémové nežiaduce udalosti vrátane krvácaní mimo oka a artériových tromboembolických príhod.

Údaje o bezpečnosti liečby u pacientov s DME, makulárnym edémom po RVO a s CNV v dôsledku PM, ktorí majú v anamnéze cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórne ischemické ataky, sú obmedzené. Pri liečbe takýchto pacientov je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.8).

4.5Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie.

Adjuvantné použitie fotodynamickej liečby (PDT) verteporfínom a Lucentisu pri vlhkej VPDM a PM, pozri časť 5.1.

Adjuvantné použitie laserovej fotokoagulácie a Lucentisu pri DME a BRVO, pozri časti 4.2 a 5.1.

V klinických skúšaniach liečby poškodenia zraku v dôsledku DME súbežná liečba tiazolidíndiónmi neovplyvnila výsledky týkajúce sa zrakovej ostrosti alebo hrúbky čiastkového poľa centrálnej sietnice (CSTF) u pacientov liečených Lucentisom.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien

Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby.

Gravidita

Nie sú dostupné klinické údaje o použití ranibizumabu v gravidite. Štúdie na makakoch krabožravých nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska gravidity alebo vývinu embrya/plodu

(pozri časť 5.3). Systémová expozícia ranibizumabu po podaní do oka je nízka, ale vzhľadom na jeho mechanizmus účinku sa ranibizumab musí považovať za potenciálne teratogénny a embryo- /fetotoxický. Preto sa ranibizumab nemá používať v gravidite, pokiaľ očakávaný prínos nie je väčší ako možné riziko pre plod. Ženám, ktoré chcú otehotnieť a boli liečené ranibizumabom, sa odporúča počkať s počatím dieťaťa aspoň 3 mesiace od poslednej dávky ranibizumabu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa Lucentis vylučuje do ľudského mlieka. Dojčenie sa neodporúča počas používania

Lucentisu.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve na fertilitu.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liečba môže vyvolať dočasné poruchy videnia, čo môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.8). Pacienti, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, nesmú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, kým tieto dočasné poruchy zraku neustúpia.

4.8Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Väčšina nežiaducich reakcií hlásených po podaní Lucentisu súvisí s postupom intravitreálnej injekcie.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie týkajúce sa očí po podaní injekcie Lucentisu sú: bolesť oka, hyperémia oka, zvýšený vnútroočný tlak, vitritída, odlúčenie sklovca, retinálne krvácanie, poruchy videnia, opacity v sklovci, krvácanie do spojovky, podráždenie oka, pocit cudzieho telieska v očiach, zvýšené slzenie, blefaritída, suché oko a svrbenie oka.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie netýkajúce sa očí sú bolesť hlavy, nazofaryngitída a bolesť kĺbov.

Medzi menej často hlásené, ale závažnejšie nežiaduce reakcie patria endoftalmitída, slepota, odlúčenie sietnice, trhlina v sietnici a iatrogénna traumatická katarakta (pozri časť 4.4).

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli po podaní Lucentisu v klinických skúšaniach, sú zhrnuté v tabuľke nižšie.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií#

Nežiaduce reakcie sú zatriedené podľa orgánových systémov a frekvencie podľa nasledujúcich konvencií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy

 

Veľmi časté

Nazofaryngitída

Časté

Infekcia močových ciest*

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté

Anémia

Poruchy imunitného systému

 

Časté

Precitlivenosť

Psychické poruchy

 

Časté

Úzkosť

Poruchy nervového systému

 

Veľmi časté

Bolesť hlavy

Poruchy oka

 

Veľmi časté

Vitritída, odlúčenie sklovca, retinálne krvácanie, poruchy videnia,

 

bolesť oka, opacity v sklovci, krvácanie do spojovky, podráždenie

 

oka, pocit cudzieho telieska v očiach, zvýšené slzenie, blefaritída,

 

suché oko, hyperémia oka, svrbenie oka.

Časté

Degenerácia sietnice, porucha sietnice, odlúčenie sietnice, trhlina

 

v sietnici, odlúčenie pigmentového epitelu sietnice, trhlina v

 

pigmentovom epiteli sietnice, znížená zraková ostrosť, krvácanie

 

do sklovca, porucha sklovca, uveitída, iritída, iridocyklitída,

 

katarakta, subkapsulárna katarakta, opacifikácie zadného puzdra

 

šošovky, bodkovitá keratitída, abrázia rohovky, zápal prednej

 

očnej komory, neostré videnie, krvácanie v mieste podania

 

injekcie, krvácanie do oka, konjunktivitída, alergická

 

konjunktivitída, výtok z oka, fotopsia, fotofóbia, nepríjemné

 

pocity v oku, edém mihalnice, bolesť mihalnice, hyperémia

 

spojoviek.

Menej časté

Slepota, endoftalmitída, hypopyon, hyféma, keratopatia, adhézia

 

dúhovky, depozity v rohovke, edém rohovky, strie rohovky,

 

bolesť v mieste podania injekcie, podráždenie v mieste podania

 

injekcie, abnormálne pocity v oku, podráždenie mihalnice.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté

Kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Časté

Nauzea

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Časté

Alergické reakcie (exantém, urtikária, pruritus, erytém)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté

Artralgia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Veľmi častéZvýšenie vnútroočného tlaku

# Nežiaduce reakcie boli definované ako nežiaduce udalosti (u najmenej 0,5 percentuálneho bodu pacientov), ktoré sa vyskytli častejšie (najmenej 2 percentuálne body) u pacientov liečených Lucentisom 0,5 mg, ako u pacientov, ktorí dostávali kontrolnú liečbu (simulované podanie alebo PDT verteporfínom).

* pozorované iba u populácie s DME

Nežiaduce reakcie súvisiace so skupinou liekov

V klinických skúšaniach fázy III pri vlhkej VPDM bola celková frekvencia krvácaní mimo oka, čo je nežiaduca udalosť potenciálne súvisiaca so systémovou inhibíciou VEGF (vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora), mierne zvýšená u pacientov liečených ranibizumabom. Charakteristika rôznych krvácaní však nebola zhodná. Po intravitreálnom použití inhibítorov VEGF existuje teoretické riziko arteriálnych tromboembolických príhod vrátane cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu. V klinických skúšaniach Lucentisu sa pozorovala nízka incidencia arteriálnych tromboembolických príhod u pacientov s VPDM, CNV, DME a RVO a neboli významné rozdiely medzi skupinami liečenými ranibizumabom v porovnaní s kontrolnou liečbou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Boli hlásené prípady náhodného predávkovania v klinických skúšaniach pri vlhkej VPDM a z údajov po uvedení lieku na trh. Nežiaduce reakcie súvisiace s týmito hlásenými prípadmi boli zvýšenie vnútroočného tlaku, prechodná slepota, znížená zraková ostrosť, edém rohovky, bolesť rohovky

a bolesť oka. Ak dôjde k predávkovaniu, je potrebné sledovať a liečiť vnútroočný tlak, ak to ošetrujúci lekár považuje za potrebné.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologiká, látky s antineovaskularizačným účinkom, ATC kód:

S01LA04

Mechanizmus účinku

Ranibizumab je fragment humanizovanej rekombinantnej monoklonálnej protilátky, ktorého cieľom je ľudský vaskulárny endoteliálny rastový faktor A (VEGF-A). Viaže sa s vysokou afinitou na izoformy VEGF-A (napr. VEGF110, VEGF121 a VEGF165), a tým zabraňuje vzniku väzby VEGF-A na jeho receptory VEGFR-1 a VEGFR-2. Naviazanie VEGF-A na jeho receptory má za následok proliferáciu endotelových buniek a neovaskularizáciu, ako aj únik tekutín z ciev, čo všetko sa považuje za faktory prispievajúce k progresii neovaskulárnej formy vekom podmienenej degenerácie makuly, patologickej myopie a CNV alebo poškodeniu zraku spôsobeného buď diabetickým makulárnym edémom, alebo makulárnym edémom po RVO.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Liečba vlhkej VPDM

Pri vlhkej VPDM sa klinická bezpečnosť a účinnosť Lucentisu hodnotila v troch randomizovaných, dvojito maskovaných, simulovane alebo aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich 24 mesiacov u pacientov s neovaskulárnou VPDM. Do týchto klinických skúšaní bolo zaradených celkovo 1 323 pacientov (879 v aktívnej a 444 v kontrolnej skupine).

V klinickom skúšaní FVF2598g (MARINA) 716 pacientov s minimálne klasickou alebo okultnou léziou bez klasických lézií bolo randomizovaných v pomere 1:1:1, aby dostávali každý mesiac injekcie Lucentisu 0,3 mg, Lucentisu 0,5 mg, alebo simulované injekcie.

V klinickom skúšaní FVF2587g (ANCHOR) 423 pacientov s prevažne klasickými CNV léziami bolo randomizovaných v pomere 1:1:1, aby dostávali každý mesiac Lucentis 0,3 mg, každý mesiac Lucentis 0,5 mg, alebo PDT verteporfínom (pri zaradení do skúšania a potom každé 3 mesiace, ak fluoresceínová angiografia ukázala pretrvávanie alebo recidívu úniku tekutín z ciev).

Kľúčové merané parametre sú zhrnuté v Tabuľke 1 a na Obrázku 1.

Tabuľka 1 Výsledky po 12 mesiacoch a 24 mesiacoch v klinickom skúšaní FVF2598g (MARINA) a FVF2587g (ANCHOR)

 

 

FVF2598g (MARINA)

FVF2587g (ANCHOR)

 

Meraný

Mesiac

Simulované

Lucentis

PDT

Lucentis

 

parameter

 

podanie

0,5 mg

verteporfínom

0,5 mg

 

 

 

(n=238)

(n=240)

(n=143)

(n=140)

 

Strata <15 písmen

12. mesiac

62 %

95 %

64 %

96 %

 

zrakovej ostrosti

24. mesiac

53 %

90 %

66 %

90 %

 

(%)a (zachovanie

 

 

 

 

 

 

vízu, primárny

 

 

 

 

 

 

ukazovateľ)

 

 

 

 

 

 

Zisk ≥15 písmen

12. mesiac

5 %

34 %

6 %

40 %

 

zrakovej ostrosti

24. mesiac

4 %

33 %

6 %

41 %

 

(%)a

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena

12. mesiac

-10,5 (16,6)

+7,2 (14,4)

-9,5 (16,4)

+11,3 (14,6)

 

zrakovej ostrosti

24. mesiac

-14,9 (18,7)

+6,6 (16,5)

-9,8 (17,6)

+10,7 (16,5)

 

(písmená) (SD)a

 

 

 

 

 

 

a p<0,01

 

 

 

 

 

 

Obrázok 1 Priemerná zmena zrakovej ostrosti od východiskovej hodnoty do 24. mesiaca v klinickom skúšaní FVF2598g (MARINA) a v klinickom skúšaní FVF2587g (ANCHOR)

Klinické skúšanie (MARINA)

SE

±

 

ostrosti

 

+6,6

 

 

zrakovej

(písmená)

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmena

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Priemerná

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-14,9

 

 

 

 

 

 

 

 

Mesiac

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinické skúšanie FVF2587g (ANCHOR)

± SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+10,7

zrakovejostrosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(písmená)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmena

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-9,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Priemerná

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mesiac

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+21,5

+20,5

MARINA

ANCHOR

 

LUCENTIS 0,5 mg (n=240)

 

LUCENTIS 0,5 mg (n=140)

 

 

 

 

 

Simulované podanie (n=238)

 

PDT verteporfínom (n=143)

Výsledky oboch klinických skúšaní ukázali, že pokračujúca liečba ranibizumabom môže predstavovať prínos aj pre pacientov, ktorí stratili ≥15 písmen najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA)

v prvom roku liečby.

V skúšaniach MARINA aj ANCHOR sa pozoroval štatisticky významný prínos pre funkcie súvisiace so zrakom udávaný pacientmi pri liečbe ranibizumabom v porovnaní s kontrolnou skupinou, čo sa stanovilo prostredníctvom NEI VFQ-25.

V klinickom skúšaní FVF3192g (PIER) 184 pacientov so všetkými formami neovaskulárnej VPDM bolo randomizovaných v pomere 1:1:1, aby dostávali Lucentis 0,3 mg, Lucentis 0,5 mg, alebo simulované injekcie raz za mesiac v 3 po sebe idúcich dávkach, po ktorých nasledovalo podávanie dávky každé 3 mesiace. Od 14. mesiaca klinického skúšania sa u pacientov so simulovaným podaním povolilo podávanie ranibizumabu a od 19. mesiaca boli možné častejšie podania. Pacienti liečení

Lucentisom v PIER dostali priemerne 10 kompletných liečebných cyklov.

Po počiatočnom zvýšení zrakovej ostrosti (po podávaní raz za mesiac) sa zraková ostrosť pacientov v priemere zhoršovala pri podávaní raz za štvrťrok a vrátila sa na východiskovú hodnotu

v 12. mesiaci, pričom tento účinok sa zachoval u väčšiny pacientov liečených ranibizumabom (82 %) do 24. mesiaca. Obmedzené údaje u osôb, ktorým sa podávala simulovaná liečba a ktoré neskôr dostávali ranibizumab, naznačili, že včasný začiatok liečby sa môže spájať s lepším zachovaním zrakovej ostrosti.

Údaje z dvoch štúdií (MONT BLANC, BPD952A2308 a DENALI, BPD952A2309), ktoré sa vykonali po registrácii lieku, potvrdili účinnosť Lucentisu, ale nepreukázali prídavný účinok pri kombinovanom podaní verteporfínu (Visudyne PDT) a Lucentisu oproti monoterapii Lucentisom.

Liečba poškodenia zraku v dôsledku sekundárnej CNV pri PM

Klinická bezpečnosť a účinnosť Lucentisu u pacientov s poškodením zraku v dôsledku CNV pri PM sa stanovili na základe údajov z 12 mesiacov dvojito maskovaného, kontrolovaného pivotného klinického skúšania F2301 (RADIANCE). V tomto skúšaní bolo 277 pacientov randomizovaných v pomere 2:2:1 do nasledujúcich skupín:

Skupina I (ranibizumab 0,5 mg, režim dávkovania určovaný kritériami „stability“, definovanými ako žiadna zmena BCVA v porovnaní s dvomi predchádzajúcimi mesačnými hodnoteniami).

Skupina II (ranibizumab 0,5 mg, režim dávkovania určovaný kritériami „aktivity choroby“, definovanými ako zhoršenie zraku, ktoré možno pripísať intra- alebo subretinálnej tekutine alebo aktívnemu presakovaniu v dôsledku CNV lézie, stanovené prostredníctvom optickej koherentnej tomografie a/alebo fluorescenčnej angiografie).

Skupina III (vPDT – pacienti mali od 3. mesiaca povolené dostať liečbu ranibizumabom). V skupine II, ktorá zodpovedá odporúčanému dávkovaniu (pozri časť 4.2), 50,9 % pacientov potrebovalo 1 alebo 2 injekcie, 34,5 % potrebovalo 3 až 5 injekcií a 14,7 % potrebovalo 6 až

12 injekcií počas 12 mesiacov trvania skúšania. V skupine II nepotrebovalo injekcie 62,9 % pacientov v druhom 6-mesačnom období skúšania.

Najdôležitejšie výsledky RADIANCE sú zhrnuté v Tabuľke 2 a na Obrázku 2.

Tabuľka 2 Výsledky po 3. a 12. mesiaci (RADIANCE)

 

Skupina I

Skupina II

Skupina III

 

ranibizumab

ranibizumab

vPDTb

 

0,5 mg

0,5 mg

 

 

stabilita zraku

aktivita choroby

 

 

(n=105)

(n=116)

(n=55)

3. mesiac

 

 

 

Priemerná zmena BCVA od 1. do

+10,5

+10,6

+2,2

3. mesiaca v porovnaní s východiskovou

 

 

 

hodnotoua (písmená)

 

 

 

Podiel pacientov, ktorí získali:

 

 

 

≥ 15 písmen, alebo dosiahli ≥ 84 písmen

38,1 %

43,1 %

14,5 %

BCVA

 

 

 

12. mesiac

 

 

 

Počet injekcií do 12. mesiaca:

 

 

 

Priemer

4,6

3,5

N/A

Stred

4,0

2,5

N/A

Priemerná zmena BCVA od 1. do

+12,8

+12,5

N/A

12. mesiaca v porovnaní s východiskovou

 

 

 

hodnotou (písmená)

 

 

 

Podiel pacientov, ktorí získali:

 

 

 

≥ 15 písmen, alebo dosiahli ≥ 84 písmen

53,3 %

51,7 %

N/A

BCVA

 

 

 

ap< 0,00001 v porovnaní s kontrolou vPDT

bPorovnávacia kontrola do 3. mesiaca. Pacienti randomizovaní do skupiny vPDT mali od 3. mesiaca povolené dostať liečbu ranibizumabom (v skupine III dostalo ranibizumab od 3. mesiaca 38 pacientov)

Obrázok 2 Priemerná zmena od východiskovej hodnoty BCVA do 12. mesiaca (RADIANCE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+14,4

 

 

 

+12,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oproti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+13,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ostrosti

 

 

+12,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena zrakovej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+9,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(písmená)

 

 

 

+1,4

 

 

 

 

 

 

 

 

- SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hodnotevýchodiskovej +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povolený ranibizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mesiac

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg, skupina I

 

 

Ranibizumab 0,5 mg, skupina II

 

 

 

 

podľa stabilizácie (n=105)

 

 

 

podľa aktivity choroby (n=116)

 

PDT verteporfínom, skupina III

 

Ranibizumab 0,5 mg/PDT verteporfínom

(n=55)

 

skupina III od 3. mesiaca (n=55)

 

Zlepšenie zraku sprevádzal pokles hrúbky stredu sietnice.

Prínos liečby hlásený pacientmi sa pozoroval vo väčšej miere v skupinách ranibizumabu v porovnaní s vPDT (hodnota p< 0,05) z hľadiska zlepšenia kombinovaného skóre a niekoľkých podškál NEI VFQ-25 (celkové videnie, aktivity vyžadujúce videnie do blízka, duševné zdravie a odkázanosť na iných).

Liečba poškodenia zraku v dôsledku CNV (inej ako sekundárnej pri PM a vlhkej VPDM)

Klinická bezpečnosť a účinnosť Lucentisu u pacientov s poškodením zraku v dôsledku CNV sa stanovili na základe údajov z 12 mesiacov dvojito maskovaného, simulovaným podaním kontrolovaného pivotného klinického skúšania G2301 (MINERVA). V tomto skúšaní bolo

178 dospelých pacientov randomizovaných v pomere 2:1 na podávanie:

ranibizumab 0,5 mg na začiatku skúšania, po ktorom nasledoval individuálne prispôsobený režim dávkovania určovaný aktivitou choroby, stanovenej prostredníctvom zrakovej ostrosti a/alebo anatomických parametrov (napr. zhoršenie zrakovej ostrosti, intra/subretinálna tekutina, krvácanie alebo presakovanie);

simulované podanie injekcie na začiatku skúšania, po ktorom nasledoval individuálne

prispôsobený režim liečby určovaný aktivitou choroby.

Po 2 mesiacoch všetci pacienti dostávali otvorenú liečbu ranibizumabom podľa potreby.

Najdôležitejšie výsledky MINERVA sú zhrnuté v Tabuľke 3 a na Obrázku 3. Pozorovalo sa zlepšenie zraku, ktoré sprevádzal pokles hrúbky centrálnej časti sietnice počas obdobia 12 mesiacov.

Priemerný počet injekcií podaných počas 12 mesiacov bol 5,8 v skupine ranibizumabu a 5,4 u tých pacientov v skupine simulovaného podania, ktorí spĺňali podmienky pre podávanie ranibizumabu od

2. mesiaca. V skupine simulovaného podania nedostalo 7 z 59 pacientov v období 12 mesiacov liečbu ranibizumabom do skúšaného oka.

Tabuľka 3

Výsledky po 2. mesiaci (MINERVA)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab

Simulované

 

 

0,5 mg (n=119)

podanie (n=59)

Priemerná zmena BCVA po 2. mesiaci v porovnaní

9,5 písmen

-0,4 písmena

s východiskovou hodnotoua

 

 

Pacienti, ktorí po 2. mesiaci získali ≥ 15 písmen alebo

31,4 %

12,3 %

dosiahli 84 písmen v porovnaní s východiskovou

 

 

hodnotou

 

 

 

Pacienti, ktorí po 2. mesiaci nestratili > 15 písmen

99,2 %

94,7 %

v porovnaní s východiskovou hodnotou

 

 

Pokles CSFTb po 2. mesiaci v porovnaní

77 µm

-9,8 µm

s východiskovou hodnotou a

 

 

aJednostranné p< 0,001 pre porovnanie s kontrolným simulovaným podaním

bCSFT – hrúbka centrálnej časti sietnice

Obrázok 3 Priemerná zmena od východiskovej hodnoty BCVA do 12. mesiaca (MINERVA)

Priemerná zmena BCVA +/- 95 % IS (písmená)

11,0

9,4*

9,3

 

-0,3*

 

 

Dvojito maskované,

Otvorené podávanie

 

randomizované podávanie

ranibizumab povolený v oboch

 

ranibizumab vs simulované

skupinách

 

 

podanie

 

 

 

 

Mesiac

 

Liečba:

Ranibizumab 0,5 mg (n=119)

Simulované podanie (n=59)

* Pozorovaná priemerná BCVA sa môže líšiť od priemernej BCVA stanovenej metódou najmenších štvorcov (platí len od 2. mesiaca)

Pri porovnaní ranibizumabu a kontrolného simulovaného podania po 2. mesiaci sa pozoroval zhodný

účinok liečby celkove, ako aj naprieč podskupinami podľa východiskovej etiológie.

Tabuľka 4 Účinok liečby celkovo a naprieč podskupinami podľa východiskovej etiológie

Celkovo a podľa východiskovej etiológie

Účinok liečby oproti

Počet pacientov [n]

 

simulovanému podaniu

(liečba + simulované

 

[písmená]

podanie)

Celkovo

9,9

Angioidné pruhy

14,6

Pozápalová retinochoroidopatia

6,5

 

 

 

Centrálna serózna chorioretinopatia

5,0

Idiopatická chorioretinopatia

11,4

Rôzne etiológiea

10,6

a zahŕňa rôzne etiológie s nízkou frekvenciou výskytu, ktoré nie sú obsiahnuté v iných podskupinách

V pivotnom klinickom skúšaní G2301 (MINERVA) dostalo na začiatku skúšania päť dospievajúcich pacientov vo veku 12 až 17 rokov s poškodením zraku v dôsledku CNV otvorenú liečbu ranibizumabom 0,5 mg, po ktorej nasledoval individuálne prispôsobený režim liečby ako u dospelej populácie. BCVA sa zlepšovala od východiskovej hodnoty do 12. mesiaca u všetkých piatich pacientov a bola v rozmedzí od 5 do 38 písmen (priemer 16,6 písmen). Zlepšenie zraku sprevádzali stabilizácia alebo pokles hrúbky centrálnej časti sietnice počas obdobia 12 mesiacov. Priemerný počet injekcií ranibizumabu podaný počas 12 mesiacov do skúšaného oka bol 3 (rozmedzie od 2 do 5). Celkovo sa liečba ranibizumabom dobre znášala.

Liečba poškodenia zraku v dôsledku DME

Bezpečnosť a účinnosť Lucentisu sa vyhodnotili v troch randomizovaných, kontrolovaných štúdiách trvajúcich najmenej 12 mesiacov. Do týchto štúdií bolo zaradených celkovo 868 pacientov (708

s aktívnou liečbou a 160 ako kontrola).

V štúdii fázy II, D2201 (RESOLVE), dostávalo 151 pacientov ranibizumab (6 mg/ml, n=51,

10 mg/ml, n=51) alebo simulovanú liečbu (n=49) intravitreálnymi injekciami raz za mesiac. Priemerná zmena BCVA od 1. mesiaca do 12. mesiaca v porovnaní s východiskovou hodnotou bola +7,8 (±7,72) písmen u všetkých pacientov liečených ranibizumabom (n=102) v porovnaní s -0,1 (±9,77) písmen

u pacientov pri simulovanej liečbe; priemerná zmena BCVA po 12. mesiaci oproti východiskovej hodnote bola 10,3 (±9,1) písmen v porovnaní s -1,4 (±14,2) písmenami (p<0,0001 pre rozdiel

v liečbe).

V klinickom skúšaní fázy III, D2301 (RESTORE), bolo randomizovaných 345 pacientov v pomere 1:1:1, aby dostávali 0,5 mg ranibizumabu ako monoterapiu a simulovanú laserovú fotokoaguláciu, kombináciu 0,5 mg ranibizumabu a laserovej fotokoagulácie, alebo simulovanú injekciu a laserovú fotokoaguláciu. 240 pacientov, ktorí predtým ukončili 12-mesačné klinické skúšanie RESTORE, bolo zaradených do otvorenej, multicentrickej extenzie skúšania trvajúcej 24 mesiacov (RESTORE Extension). Pacienti dostávali 0,5 mg ranibizumabu pro re nata (PRN) do toho istého oka ako

v základnom klinickom skúšaní (D2301, RESTORE).

Kľúčové merané parametre sú zhrnuté v Tabuľke 5 (RESTORE a Extension) a na Obrázku 4 (RESTORE).

Obrázok 4 Priemerná zmena zrakovej ostrosti v čase oproti východiskovej hodnote v štúdii D2301 (RESTORE)

Priemerná zmena zrakovej ostrosti oproti BL ± SE (písmená)

-2

-4

+ 6,8/+ 6,4

+ 6,2/+ 5,4*

+ 0,9

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Mesiac

Skupina liečby

Ranibizumab 0,5 mg (n=115)

Ranibizumab 0,5 mg+laser (n=118)

 

 

Laser (n=110)

BL=východisková hodnota; SE=stredná chyba priemeru

* Rozdiel metódou najmenších štvorcov, p0,0001/0,0004 na základe dvojstranného stratifikovaného testu podľa Cochrana-Mantela-Haenszela

Účinok po 12 mesiacoch sa zhodoval u väčšiny podskupín. Avšak pre osoby s východiskovou hodnotou BCVA >73 písmen a makulárnym edémom s hrúbkou centrálnej retiny <300 m sa liečba ranibizumabom v porovnaní laserovou fotokoaguláciou nezdala prínosom.

Tabuľka 5 Výsledky po 12 mesiacoch v klinickom skúšaní D2301 (RESTORE) a po

36 mesiacoch v skúšaní D2301-E1 (RESTORE Extension)

Meraný parameter po 12 mesiacoch v

Ranibizumab

Ranibizumab

Laser

porovnaní s východiskovou hodnotou

0,5 mg

0,5 mg + laser

 

v skúšaní D2301 (RESTORE)

n=115

n=118

n=110

Priemerná zmena BCVA od 1. do

6,1 (6,4)a

5,9 (7,9)a

0,8 (8,6)

12. mesiacaa ( SD)

 

 

 

Priemerná zmena BCVA po 12. mesiacoch

6,8 (8,3)a

6,4 (11,8)a

0,9 (11,4)

( SD)

 

 

 

Zisk ≥15 písmen alebo BCVA ≥84 písmen

22,6

22,9

8,2

po 12 mesiacoch (%)

 

 

 

Priemerný počet injekcií (0.-11. mesiac)

7,0

6,8

7,3

 

 

 

(simulované

 

 

 

podanie)

 

 

 

 

Meraný parameter po 36 mesiacoch

Predtým

Predtým

Predtým

v skúšaní D2301-E1 (RESTORE

ranibizumab

ranibizumab

laser

Extension) v porovnaní s východiskovou

0,5 mg

0,5 mg + laser

 

hodnotou v skúšaní D2301 (RESTORE)

n=83

n=83

n=74

Priemerná zmena BCVA po 24 mesiacoch

7,9 (9,0)

6,7 (7,9)

5,4 (9,0)

(SD)

 

 

 

Priemerná zmena BCVA po 36 mesiacoch

8,0 (10,1)

6,7 (9,6)

6,0 (9,4)

(SD)

 

 

 

Zisk ≥15 písmen alebo BCVA ≥84 písmen

27,7

30,1

21,6

po 36 mesiacoch (%)

 

 

 

Priemerný počet injekcií (12.-35. mesiac)*

6,8

6,0

6,5

 

ap<0,0001 pre porovnania skupín ranibizumabu oproti skupine laseru.

n v D2301-E1 (RESTORE Extension) je počet pacientov s východiskovou hodnotou (0. mesiac) v D2301 (RESTORE) a tiež s hodnotou z návštevy po 36. mesiaci.

* Podiel pacientov, ktorí nepotrebovali liečbu ranibizumabom počas fázy extenzie, bol 19 % v skupine predchádzajúceho podávania ranibizumabu, 25 % v skupine predchádzajúceho podávania ranibizumabu + liečby laserom a 20 % v skupine predchádzajúcej liečby laserom.

Štatisticky významný pacientmi udávaný prínos vzhľadom na väčšinu funkcií súvisiacich so zrakom sa pozoroval pri liečbe ranibizumabom (s laserom, alebo bez neho) v porovnaní s kontrolnou skupinou, čo sa stanovilo prostredníctvom NEI VFQ-25. Rozdiely medzi druhmi liečby sa nezistili podľa iných podškál tohto dotazníka.

Profil dlhodobej bezpečnosti ranibizumabu, ktorý sa pozoroval v 24-mesačnej extenzii klinického skúšania, sa zhoduje so známym profilom bezpečnosti Lucentisu.

V klinickom skúšaní fázy IIIb, D2304 (RETAIN), 372 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1:1, aby dostávali:

0,5 mg ranibizumabu súbežne s laserovou fotokoaguláciou v režime podávania a predlžovania intervalov medzi podaniami (treat-and-extend, TE),

0,5 mg ranibizumabu v monoterapii v režime TE,

0,5 mg ranibizumabu v monoterapii v režime PRN.

Vo všetkých skupinách sa ranibizumab podával raz za mesiac až do dosiahnutia stabilnej BCVA pri najmenej troch po sebe nasledujúcich mesačných hodnoteniach. Pri TE sa ranibizumab podával

s intervalmi v liečbe 2-3 mesiace. Vo všetkých skupinách sa obnovilo podávanie každý mesiac pri poklese BCVA v dôsledku progresie DME a pokračovalo sa v ňom až do opätovného dosiahnutia stabilnej BCVA.

Počet plánovaných návštev s podaním liečby po začiatočných 3 injekciách bol 13 pri režime TE a 20 pri režime PRN. Pri oboch režimoch TE si viac ako 70 % pacientov udržalo ich BCVA pri priemernej frekvencii návštev ≥2 mesiace.

Kľúčové merané parametre sú zhrnuté v Tabuľke 6.

Tabuľka 6 Výsledky v klinickom skúšaní D2304 (RETAIN)

Meraný parameter

Ranibizumab

Samotný ranibizumab

Ranibizumab

v porovnaní s

0,5 mg + laser pri TE

0,5 mg pri TE

0,5 mg pri PRN

východiskovou

n=117

n=125

n=117

hodnotou

 

 

 

Priemerná zmena

 

 

 

BCVA od 1. do

5,9 (5,5) a

6,1 (5,7) a

6,2 (6,0)

12. mesiaca (SD)

 

 

 

Priemerná zmena

 

 

 

BCVA od 1. do

6,8 (6,0)

6,6 (7,1)

7,0 (6,4)

24. mesiaca (SD)

 

 

 

Priemerná zmena

 

 

 

BCVA po

8,3 (8,1)

6,5 (10,9)

8,1 (8,5)

24 mesiacoch (SD)

 

 

 

Zisk ≥15 písmen alebo

 

 

 

BCVA ≥84 písmen po

25,6

28,0

30,8

24 mesiacoch (%)

 

 

 

Priemerný počet

12,4

12,8

10,7

injekcií (0.-23. mesiac)

 

 

 

ap<0,0001 pre stanovenie neinferiority oproti PRN

 

 

V klinických skúšaniach pri DME sprevádzalo zlepšenie BCVA postupom času zníženie priemernej CSFT vo všetkých skupinách liečby.

Liečba poškodenia zraku v dôsledku makulárneho edému po RVO

Klinická bezpečnosť a účinnosť Lucentisu u pacientov s poškodením zraku v dôsledku makulárneho edému po RVO sa vyhodnotili v randomizovaných, dvojito maskovaných, kontrolovaných štúdiách

BRAVO a CRUISE, do ktorých boli zaradené osoby s BRVO (n=397) a CRVO (n=392). V oboch štúdiách pacienti dostávali buď 0,3 mg, alebo 0,5 mg ranibizumabu, alebo simulované injekcie. Po 6 mesiacoch pacienti z kontrolných skupín simulovaného podania prešli na 0,5 mg ranibizumabu.

Kľúčové merané parametre z BRAVO a CRUISE sú zhrnuté v Tabuľke 7 a na Obrázkoch 5 a 6.

Tabuľka 7 Výsledky po 6 a 12 mesiacoch (BRAVO a CRUISE)

 

BRAVO

CRUISE

 

Simulované

Lucentis

Simulované

Lucentis

 

podanie/

0,5 mg

podanie/

0,5 mg

 

Lucentis

(n=131)

Lucentis

(n=130)

 

0,5 mg

 

0,5 mg

 

 

(n=132)

 

(n=130)

 

Priemerná zmena zrakovej

7,3 (13,0)

18,3 (13,2)

0,8 (16,2)

14,9 (13,2)

ostrosti po 6 mesiacocha

 

 

 

 

(písmená) (SD) (primárny

 

 

 

 

ukazovateľ)

 

 

 

 

Priemerná zmena BCVA po

12,1 (14,4)

18,3 (14,6)

7,3 (15,9)

13,9 (14,2)

12 mesiacoch (písmená) (SD)

 

 

 

 

Zisk 15 písmen zrakovej

28,8

61,1

16,9

47,7

ostrosti po 6 mesiacocha (%)

 

 

 

 

Zisk 15 písmen zrakovej

43,9

60,3

33,1

50,8

ostrosti po 12 mesiacoch (%)

 

 

 

 

Podiel (%), ktorý dostal

61,4

34,4

NA

NA

záchrannú liečbu laserom

 

 

 

 

počas 12 mesiacov

 

 

 

 

ap<0,0001 pre obidve štúdie

 

 

 

 

Obrázok 5 Priemerná zmena BCVA oproti východiskovej hodnote v čase do 6. a 12. mesiaca (BRAVO)

 

 

 

 

 

 

 

+ 18,3

 

 

 

 

 

(písmená)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 18,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+- SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oproti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 12,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ostrosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zrakovej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7,3

 

 

 

 

 

 

zmena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Priemerná

 

 

kontrolované

 

 

kontrolná skupina simulovaného

 

 

 

 

podania preradená na ranibizumab

 

 

simulovaným podaním

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mesiac

 

 

 

 

 

 

Skupina liečby

 

 

 

Simulované podanie/Ranibizumab 0,5 mg (n=132)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg (n=131)

BL=východisková hodnota; SE=stredná chyba priemeru

Obrázok 6 Priemerná zmena BCVA oproti východiskovej hodnote v čase do 6. a 12. mesiaca (CRUISE)

 

 

kontrolované

 

 

 

kontrolná skupina simulovaného

(písmená)

 

 

 

 

 

 

simulovaným podaním

 

 

podania preradená na ranibizumab

 

 

 

 

 

+ 14,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 13,9

BL +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oproti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ostrosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zrakovej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Priemerná

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mesiac

 

 

 

 

 

 

Skupina liečby

 

 

 

Simulované podanie/Ranibizumab 0,5 mg (n=130)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg (n=130)

 

BL=východisková hodnota; SE=stredná chyba priemeru

V oboch štúdiách zlepšenie zraku sprevádzalo kontinuálne a významné zmenšovanie makulárneho edému, merané ako hrúbka centrálnej retiny.

Pacienti s CRVO (CRUISE a extenzia štúdie HORIZON): Pacienti, ktorým sa počas prvých

6 mesiacov podávali simulované injekcie a potom dostávali ranibizumab, nedosiahli do 24. mesiaca porovnateľné zlepšenie zrakovej ostrosti (~6 písmen) ako pacienti, ktorí boli liečení ranibizumabom od začiatku štúdie (~12 písmen).

Štatisticky významný pacientmi udávaný prínos vzhľadom na aktivity vyžadujúce videnie do blízka a videnie do diaľky sa pozoroval pri liečbe ranibizumabom v porovnaní s kontrolnou skupinou, čo sa stanovilo prostredníctvom NEI VFQ-25.

Dlodobá (24 mesiacov) klinická bezpečnosť a účinnosť Lucentisu u pacientov so zhoršením zraku spôsobeným makulárnym edémom po RVO sa stanovili v štúdiách BRIGHTER (BRVO) a CRYSTAL (CRVO). Účastníci dostávali v oboch štúdiách 0,5 mg ranibizumabu v režime dávok PRN, určovanom individuálne prispôsobenými stabilizačnými kritériami. BRIGHTER bola randomizovaná, účinnou liečbou kontrolovaná štúdia s 3 skupinami, ktorá porovnávala 0,5 mg ranibizumabu podávaného ako monoterapia alebo v kombinácii s adjuvantnou laserovou fotokoaguláciou so samotnou laserovou fotokoaguláciou. Účastníci v skupine lasera mohli po 6 mesiacoch dostať 0,5 mg ranibizumabu.

CRYSTAL bola štúdia s jednou skupinou monoterapie 0,5 mg ranibizumabu.

Kľúčové výsledné hodnoty z BRIGHTER a CRYSTAL sú uvedené v Tabuľke 8.

Tabuľka 8 Výsledky po 6 a 24 mesiacoch (BRIGHTER a CRYSTAL)

 

 

 

BRIGHTER

 

CRYSTAL

 

 

Lucentis 0,5 mg

Lucentis 0,5 mg +

Laser*

Lucentis 0,5 mg

 

 

N=180

laser

N=90

N=356

 

 

 

N=178

 

 

Priemerná zmena

 

 

 

 

BCVA po

+14,8

+14,8

+6,0

+12,0

6 mesiacocha

(10,7)

(11,13)

(14,27)

(13,95)

(písmená) (SD)

 

 

 

 

Priemerná zmena

 

 

 

 

BCVA po

+15,5

+17,3

+11,6

+12,1

24 mesiacochb

(13,91)

(12,61)

(16,09)

(18,60)

(písmená) (SD)

 

 

 

 

Zisk ≥15 písmen

 

 

 

 

BCVA po

52,8

59,6

43,3

49,2

24 mesiacoch (%)

 

 

 

 

Priemerný počet

11,4

 

 

 

injekcií (SD) (0.-

11,3 (6,02)

NA

13,1 (6,39)

(5,81)

23. mesiac)

 

 

 

 

 

 

 

a

p<0,0001 pre obe porovnania v BRIGHTER po 6 mesiacoch: Lucentis 0,5 mg oproti laseru a

 

 

Lucentis 0,5 mg + laser oproti laseru.

 

 

b

p<0,0001 pre nulovú hypotézu v CRYSTAL, podľa ktorej priemerná zmena oproti

 

 

východiskovej hodnote po 24 mesiacoch je nula.

 

 

*

Počínajúc 6. mesiacom bola povolená liečba 0,5 mg ranibizumabu (24 pacientov dostalo len

 

liečbu laserom).

 

 

 

V BRIGHTER preukázalo 0,5 mg ranibizumabu s adjuvantnou laserovou liečbou neinferioritu oproti monoterapii ranibizumabom od východiskovej hodnoty do 24. mesiaca (95% IS -2,8; 1,4).

V oboch štúdiách sa po 1. mesiaci pozoroval rýchly a štatisticky významný pokles hrúbky centrálnej časti sietnice. Tento účinok pretrval až do 24. mesiaca.

Účinok liečby ranibizumabom bol podobný bez ohľadu na prítomnosť ischémie sietnice. U pacientov s prítomnou ischémiou (N=46) alebo bez ischémie (N=133), ktorí v BRIGHTER dostali monoterapiu ranibizumabom, bola po 24. mesiacoch priemerná zmena oproti východiskovej hodnote +15,3 a +15,6 písmen, v uvedenom poradí. V CRYSTAL u pacientov s prítomnou ischémiou (N=53) alebo bez ischémie (N=300), ktorí dostali monoterapiu ranibizumabom, bola priemerná zmena oproti východiskovej hodnote +15,0 a +11,5 písmen, v uvedenom poradí.

Účinok vyjadrený ako zlepšenie zraku sa pozoroval bez ohľadu na trvanie choroby v BRIGHTER aj CRYSTAL u všetkých pacientov, ktorí dostali monoterapiu 0,5 mg ranibizumabu. U pacientov

s trvaním choroby <3 mesiace sa pozorovalo zvýšenie zrakovej ostrosti o 13,3 a 10,0 písmen po 1. mesiaci a o 17,7 a 13,2 písmen po 24. mesiaci v BRIGHTER a CRYSTAL, v uvedenom poradí. Zodpovedajúci zisk zrakovej ostrosti u pacientov s trvaním choroby ≥12 mesiacov v uvedených

štúdiách bol 8,6 a 8,4 písmen. Má sa zvážiť začatie liečby v čase stanovenia diagnózy.

Profil dlhodobej bezpečnosti ranibizumabu pozorovaný v štúdiách trvajúcich 24 mesiacov sa zhoduje so známym profilom bezpečnosti Lucentisu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť ranibizumabu sa zatiaľ nestanovili u detí a dospievajúcich.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Lucentisom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre neovaskulárnu VPDM, poškodenie zraku

v dôsledku DME, poškodenie zraku v dôsledku makulárneho edému po RVO a poškodenie zraku v dôsledku CNV (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Po intravitreálnom podaní Lucentisu raz mesačne pacientom s neovaskulárnou VPDM boli sérové koncentrácie ranibizumabu vo všeobecnosti nízke, s maximálnymi hladinami (Cmax) spravidla pod koncentráciou ranibizumabu potrebnou na inhibovanie biologickej aktivity VEGF o 50 %

(11-27 ng/ml, ako sa stanovilo in vitro v teste bunkovej proliferácie). Cmax bola úmerná dávke

v rozmedzí dávok 0,05 až 1,0 mg/oko. Koncentrácie v sére obmedzeného počtu pacientov s DME naznačujú, že nemožno vylúčiť o niečo vyššiu systémovú expozíciu v porovnaní s expozíciou, aká sa pozorovala u pacientov s neovaskulárnou VPDM. Koncentrácie ranibizumabu v sére pacientov s RVO boli podobné alebo mierne vyššie v porovnaní s koncentráciami, ktoré sa pozorovali u pacientov

s neovaskulárnou VPDM.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky a vymiznutia ranibizumabu zo séra pacientov s neovaskulárnou VPDM liečených dávkou 0,5 mg, priemerný vitreálny eliminačný polčas

ranibizumabu je približne 9 dní. Pri intravitreálnom podávaní Lucentisu 0,5 mg/oko raz mesačne sa predpokladá, že Cmax ranibizumabu v sére, ktorá sa dosiahne približne 1 deň po podaní, bude vo všeobecnosti v rozmedzí medzi 0,79 a 2,90 ng/ml, a Cmin sa vo všeobecnosti predpokladá v rozmedzí medzi 0,07 a 0,49 ng/ml. Predpokladaná sérová koncentrácia ranibizumabu je približne 90 000- násobne nižšia ako vitreálna koncentrácia ranibizumabu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Nevykonali sa formálne štúdie na sledovanie farmakokinetiky Lucentisu u pacientov s poruchou funkcie obličiek. V populačnej farmakokinetickej analýze pacientov s neovaskulárnou VPDM malo 68 % (136 z 200) pacientov poruchu funkcie obličiek (46,5 % ľahká [50-80 ml/min], 20 % stredne ťažká [30-50 ml/min] a 1,5 % ťažká [<30 ml/min]). U pacientov s RVO malo 48,2 % (253 z 525) poruchu funkcie obličiek (36,4 % ľahká, 9,5 % stredne ťažká a 2,3 % ťažká).

Systémový klírens bol trochu nižší, čo však nebolo klinicky významné.

Pacienti s poruchou funkcie pečene: Nevykonali sa formálne štúdie na sledovanie farmakokinetiky

Lucentisu u pacientov s poruchou funkcie pečene.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Bilaterálne intravitreálne podávanie ranibizumabu opiciam rodu Cynomolgus v dávkach medzi

0,25 mg/oko a 2,0 mg/oko raz za 2 týždne až do 26 týždňov malo za následok účinky na oči závislé od dávky.

Intraokulárne sa zaznamenalo od dávky závislé zosilnenie zápalu a zvýšenie počtu buniek v prednej očnej komore s maximom 2 dni po podaní injekcie. Závažnosť zápalovej odpovede sa spravidla znížila pri podaní ďalších injekcií alebo počas zotavenia. V zadnom segmente sa pozorovala vitreálna infiltrácia buniek a zákaly sklovca, ktoré tiež mali tendenciu závisieť od dávky a spravidla pretrvávali do konca liečebného obdobia. V štúdii trvajúcej 26 týždňov sa intenzita zápalu sklovca zvyšovala

s počtom injekcií. Po zotavení sa však pozorovali dôkazy reverzibility. Povaha a načasovanie zápalu zadného segmentu poukazuje na imunitne sprostredkovanú odpoveď protilátok, čo môže byť klinicky nevýznamné. Pri niektorých zvieratách sa pozoroval vznik katarakty po relatívne dlhom období intenzívneho zápalu, čo naznačuje, že zmeny na šošovke sú sekundárne po ťažkom zápale. Prechodné zvýšenie vnútroočného tlaku po podaní sa pozorovalo po intravitreálnych injekciách bez ohľadu na dávku.

Mikroskopické očné zmeny súviseli so zápalom a nepoukazovali na degeneratívne procesy. V niektorých očiach sa zaznamenali granulomatózne zápalové zmeny na papile. Tieto zmeny v zadnom segmente ustupovali a v niektorých prípadoch vymizli počas zotavovania.

Po intravitreálnom podaní sa nezistili žiadne známky systémovej toxicity. V podsúbore liečených zvierat sa našli sérové a sklovcové protilátky voči ranibizumabu.

Nie sú dostupné údaje o karcinogenite alebo mutagenite.

U gravidných opíc nespôsobilo intravitreálne podávanie ranibizumabu, ktoré malo za následok maximálne systémové expozície 0,9- až 7-násobne vyššie ako najhorší prípad klinickej expozície, vývojovú toxicitu alebo teratogenitu a nemalo žiadny vplyv na hmotnosť alebo štruktúru placenty, hoci ranibizumab sa vzhľadom na jeho mechanizmus účinku má považovať za potenciálne teratogénny a embryo- a fetotoxický.

Neprítomnosť účinkov na vývoj embrya a plodu sprostredkovaných ranibizumabom pravdepodobne súvisí hlavne s neschopnosťou fragmentu Fab prestupovať cez placentu. Napriek tomu bol popísaný prípad vysokých hladín ranibizumabu v sére matky a prítomnosti ranibizumabu v sére plodu, čo naznačuje, že protilátka proti ranibizumabu fungovala ako transportná bielkovina (obsahujúca segment Fc) pre ranibizumab, čím sa znižoval klírens zo séra matky a umožňoval sa prestup cez placentu.

Keďže sledovania vývoja embryí a plodov sa robili u zdravých gravidných zvierat a ochorenie (napr. diabetes) môže meniť priepustnosť placenty pre fragment Fab, štúdia sa má interpretovať s opatrnosťou.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Dihydrát α,α-trehalózy

Monohydrát histidíniumchloridu

Histidín

Polysorbát 20

Voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 C - 8 C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte naplnenú injekčnú striekačku v zatavenej podložke v škatuli na ochranu pred svetlom.

Pred použitím sa môže neotvorená podložka uchovávať pri izbovej teplote (25 °C) najviac 24 hodín.

6.5Druh obalu a obsah balenia

0,165 ml sterilného roztoku v naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu I) s piestom s uzatváracou zátkou z brómbutylovej gumy a s viečkom striekačky, ktoré sa skladá z bieleho, pevného tesnenia na zistenie nedovolenej manipulácie so šedým krytom špičky z brómbutylovej gumy s adaptérom Luer lock. Naplnená injekčná striekačka má piest a zarážku na uchopenie a je zabalená v zatavenej podložke.

Balenie obsahuje jednu naplnenú injekčnú striekačku.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Naplnená injekčná striekačka je určená len na jednorazové použitie. Naplnená injekčná striekačka je sterilná. Sterilitu naplnenej injekčnej striekačky nemožno zaručiť, ak podložka nie je zatavená. Naplnenú injekčnú striekačku nepoužite, ak je roztok sfarbený, zakalený alebo obsahuje pevné častice.

Naplnená injekčná striekačka obsahuje viac lieku, ako je odporúčaná dávka 0,5 mg. Objem, ktorý možno získať z naplnenej injekčnej striekačky (0,1 ml), sa nemá celý použiť. Nadbytočné množstvo sa má vytlačiť zo striekačky pre podaním injekcie. Podanie celého objemu naplnenej injekčnej striekačky môže mať za následok predávkovanie. Vzduchovú bublinu spolu s nadbytočným liekom vytlačte pomalým posúvaním piesta, až sa hrana pod vypuklou gumenou zátkou kryje s čiernou čiarkou vyznačujúcou dávku na injekčnej striekačke (zodpovedá 0,05 ml, t.j. 0,5 mg ranibizumabu).

Na intravitreálnu injekciu sa má použiť sterilná injekčná ihla 30G x ½″.

Pri príprave Lucentisu na intravitreálne podanie dodržiavajte, prosím, pokyny na použitie:

Úvod

Pozorne si prečítajte všetky pokyny na použitie predtým, ako použijete naplnenú

 

injekčnú striekačku.

 

 

 

 

Naplnená injekčná striekačka je určená len na jednorazové použitie. Naplnená

 

injekčná striekačka je sterilná. Nepoužite liek, ak je balenie poškodené. Otvorenie

 

zatavenej podložky a všetky následné úkony sa majú vykonať za aseptických

 

podmienok.

 

 

 

 

Upozornenie: Dávka sa musí nastaviť na 0,05 ml.

Popis

 

 

 

 

naplnenej

viečko

značka pre dávku

zarážka na uchopenie

injekčnej

striekačky

 

0,05 ml

 

striekačky

 

 

 

 

 

 

 

Luer lock

gumená zátka

piest

 

 

 

 

 

 

 

Obrázok 1

 

 

 

Pripravte si

1. Overte si, že balenie obsahuje:

 

sterilnú naplnenú injekčnú striekačku v zatavenej podložke.

2.Stiahnite kryt z podložky s injekčnou striekačkou a za aseptických podmienok opatrne vyberte injekčnú striekačku.

Skontrolujte

3.

Overte si, že:

 

injekčnú

 

viečko striekačky nie je odpojené od Luer

 

striekačku

 

lock.

 

 

 

striekačka nie je poškodená.

 

 

 

roztok je číry, bezfarebný až svetložltý

 

 

 

a neobsahuje žiadne pevné častice.

 

 

4.

Ak čokoľvek z uvedeného nie je splnené,

 

 

 

zlikvidujte naplnenú injekčnú striekačku

 

 

 

a použite novú striekačku.

 

Odstráňte

5.

Odlomte (neodkrúcajte) viečko injekčnej

 

viečko

 

striekačky (pozri Obrázok 2).

 

injekčnej

6.

Zahoďte viečko injekčnej striekačky

 

striekačky

 

(pozri Obrázok 3).

 

 

 

 

Obrázok 2

 

 

 

Obrázok 3

Nasaďte ihlu

7.

Nasaďte sterilnú injekčnú ihlu 30G x ½″

 

 

 

na injekčnú striekačku pevným

 

 

 

priskrutkovaním na Luer lock (pozri

 

 

 

Obrázok 4).

 

 

8.

Potiahnutím nahor opatrne odstráňte kryt

 

 

 

z injekčnej ihly (pozri Obrázok 5).

 

 

Poznámka: Injekčnú ihlu nikdy neutierajte.

 

 

 

 

Obrázok 4 Obrázok 5

 

 

 

 

Vytlačte

9.

Držte injekčnú striekačku vo zvislej

 

vzduchové

 

polohe.

 

bubliny

10.

Ak sú v injekčnej striekačke vzduchové

 

 

 

bubliny, opatrne na ňu klepte prstom, až

 

 

 

kým bubliny vyplávu nahor (pozri

 

 

 

Obrázok 6).

 

 

 

 

Obrázok 6

 

 

 

 

Nastavte dávku

11.

Držte injekčnú striekačku vo výške očí

 

 

 

a opatrne stláčajte piest, až sa hrana pod

 

 

 

vypuklou gumenou zátkou bude kryť so

 

 

 

značkou pre dávku (pozri Obrázok 7).

 

 

 

Vytlačí sa tak vzduch a nadbytočný

 

 

 

roztok a dávka sa nastaví na 0,05 ml.

 

 

Poznámka: Piest nie je spojený s gumenou

 

 

zátkou – bráni to nasatiu vzduchu do

 

 

injekčnej striekačky.

 

 

 

 

Obrázok 7

 

 

 

Podajte

Podanie injekcie sa má vykonať za aseptických podmienok.

injekciu

12.

Injekčná ihla sa má zaviesť 3,5-4,0 mm za limbom do dutiny sklovca,

 

 

vyhnúť sa horizontálnemu poludníku a smerovať do centra očnej gule.

 

13.

Pomaly podávajte injekčný roztok, až gumená zátka dosiahne dno injekčnej

 

 

striekačky a je podaný objem 0,05 ml.

 

14.

Pri následných injekciách sa má použiť iné miesto na sklére.

 

15.

Po podaní injekcie nenasaďte kryt späť na injekčnú ihlu, ani ihlu neodpojte

 

 

od injekčnej striekačky. Zahoďte použitú injekčnú striekačku spolu s ihlou

 

 

do odpadovej nádoby na ostré predmety, alebo zlikvidujte v súlade

 

 

s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/06/374/003

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. január 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. december 2011

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis