Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

MabCampath (alemtuzumab) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuMabCampath
Kód ATC klasifikácieL01XC04
Látkaalemtuzumab
VýrobcaGenzyme Europe B.V.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.
Infúzny koncentrát.
Bezfarebný až žltkastý koncentrát
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

1. NÁZOV LIEKU

MabCampath 10 mg/ml infúzny koncentrát.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml obsahuje 10 mg alemtuzumabu.

Každá ampulka obsahuje 30 mg alemtuzumabu.

Alemtuzumab je pomocou genetického inžinierstva pripravená humanizovaná IgG1 kapa monoklonálna protilátka špecifická k 21-28 kD povrchovému glykoproteínuregistrácielymfocytových buni k (CD52). Táto protilátka sa vytvára v suspenznej kultúre cicavčích buniek (ovárium čínskeho škrečka)

v živnom médiu.

3. LIEKOVÁ FORMA

ťou

4.1 Terapeutické indikácie

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

platnos

MabCampath je indikovaný na liečbu pacientov B-bunkovou chronickou lymfocytovou leukémiou

(B-CLL), u ktorých nie je vhodná chemotera

ia v kombinácii fludarabínom.

Dávkovanie

enou

 

č

MabCampath sa má podávať pod d hľad m lekára, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorovej terapie.

Ak je každá dávka MabCampathu dobre tolerovaná, má sa počas prvého týždňa liečby dávka postupne

zvyšovať: 3 mg na 1. deň, 10 mg na 2. deň a 30 mg na 3. deň. Potom sa podáva odporučená dávka

30 mg denne 3 krát týždenne obdeň maximálne po dobu až 12 týždňov.

 

ukon

U väčšiny pacientov sa dávka 30 mg dosiahne za 3-7 dní. Ak sa však objavia akútne mierne až

s

 

závažné nežiaduce účinky ako je hypotenzia, rigor, horúčka, dýchavičnosť, triaška, vyrážky a

bronchospazmus (niektoré z nich môžu byť z dôvodu uvoľnenia cytokínov) pri 3 mg alebo 10 mg

Liekdávkových hladinách, majú sa tieto dávky pred pokusom o ďalšie zvyšovanie dávky denne opakovať, až kým nebudú dobre tolerované (pozri časť 4.4).

Stredné trvanie liečby bolo u pacientov liečených v prvej línii 11,7 týždňa a 9 týždňov u predliečených pacientov.

Ak pacient spĺňa všetky laboratórne a klinické kritériá pre úplnú odpoveď, má sa prerušiť podávanie MabCampathu a pacient má byť sledovaný. Ak sa pacientov stav zlepšuje (t.j. dosiahne sa čiastočná odpoveď alebo sa choroba stabilizuje) a potom sa v priebehu 4 alebo viac týždňov dosiahne plató bez ďalšieho zlepšenia, má sa prerušiť podávanie MabCampathu a pacient má byť sledovaný. Ak sa dokáže zhoršovanie choroby, liečba sa má prerušiť.

Súbežná medikácia

Premedikácia

V čase 30-60 minút pred podaním každej infúzie MabCampath v priebehu zvyšovania dávky a následne, keď je to klinicky indikované, majú byť pacienti premedikovaní perorálnymi alebo intravenóznymi steroidmi, vhodným antihistaminikom a analgetikom (pozri časť 4.4).

Profylaktické antibiotiká

V priebehu a po skončení terapie sa všetkým pacientom majú rutinne podávať antibiotiká a antivirotiká (pozri časť 4.4).

prerušiť, až kým sa tento stav nezvládne. Prerušenie liečby sa odporúča u paciregistrácientov, ktorým klesne počet krvných doštičiek na < 25 000/ l alebo celkový počet neutrofilov (ANC) na < 250/ l.

Usmernenia k úprave dávok

Nie sú odporúčané žiadne zmeny dávky pri závažnej lymfopénii dané mechanizmom účinku MabCampathu.

V prípade závažnej infekcie alebo ťažkej hematologickej toxicity sa má podávanie MabCampathu

MabCampath možno znova podávať po zvládnutí infekcie alebo toxicity. Podávanie lieku MabCampath sa má trvalo ukončiť, ak sa objaví autoimunitná anémia alebo autoimunitná

trombocytopénia. Nasledovná tabuľka uvádza odporúčaný postup na úpravu dávky v prípade, že sa

v priebehu terapie objaví hematologická toxicita:

ou

ť

Hematologické hodnoty

 

Úprava dávky*

 

 

ANC <250/ l a/alebo krv

é doštičky ≤ 25 000/ l

Pre prvý výskyt

 

 

 

Prerušiť liečbu MabCampathom. Obnoviť

 

 

 

 

 

liečbu MabCampathom s dávkou 30 mg, keď je

 

 

 

 

 

ANC ≥ 500/μl a počet krvných doštičiek ≥

 

 

 

 

platnos50 000/μ .

Pre druhý výskyt

 

enou

 

Prerušiť liečbu MabCampathom. Obnoviť

 

 

 

 

liečbu MabCampathom s dávkou 10 mg, keď je

 

 

 

 

ANC ≥ 500/μl a počet krvných doštičiek ≥

 

 

 

 

50 000/μl.

Pre tretí výskyt

č

 

Ukončiť liečbu MabCampathom.

≥ 50% pokles opr ti pôvod ej hodnote pred liečbou u pacientov začínajúcich liečbu s pôvodnou

hodnotou ANC ≤ 250/μl a/alebo s pôvodnou hodnotou počtu krvných doštičiek ≤ 25 000/μl

 

 

 

 

 

Pre prvý výskyt

 

 

 

Prerušiť liečbu MabCampathom. Obnoviť

s

ukon

 

 

liečbu MabCampathom s dávkou 30 mg po

 

 

návrate na pôvodnú hodnotu (y).

 

 

 

 

Pre druhý výskyt

 

 

 

Prerušiť liečbu MabCampathom. Obnoviť

 

 

 

 

 

liečbu MabCampathom s dávkou 10 mg po

 

 

 

 

 

návrate na pôvodnú hodnotu (y).

Pre tretí výskyt

 

 

 

Ukončiť liečbu MabCampathom.

Liek

 

* Ak je oneskorenie medzi dávkami 7 dní, začať liečbu MabCampathom s 3 mg a zvyšovať na

10 mg a potom na 30 mg, ak je dávka tolerovaná

 

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (nad 65 rokov)

Odporúčania sú také, ako je uvedené vyššie pre dospelých. Pacienti majú byť pozorne sledovaní (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek alebo pečene

Nevykonali sa žiadne štúdie.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť MabCampathu u detí vo veku do 17 rokov neboli doteraz stanovené.

Spôsob podania

Roztok MabCampathu sa má pripraviť podľa pokynov uvedených v časti 6.6. Všetky dávky sa majú podávať intravenóznou infúziou v trvaní približne 2 hodín.

4.3 Kontraindikácie

-

 

registrácie

Precitlivenosť na alemtuzumab, na myšacie proteíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok

-

Aktívne systémové infekcie

 

-

HIV

 

-

Ďalšie aktívne malignity

 

-

Gravidita.

 

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V priebehu prvého zvyšovania dávok sa môžu vyskytnúť akútne nežiaduce účinky, z ktorých niektoré

môžu byť z dôvodu uvoľnenia cytokínov, ako je hypotenzia, triaška/zimnica,ťou

horúčka, dýchavičnosť

a vyrážky. Medzi ďalšie reakcie patrí nauzea, urtikária, vracanie, únava, dyspnoe, bolesť hlavy,

pruritus, hnačka a bronchospazmus. Frekvencia nežiaducich infúznych reakcií u pacientov liečených

Ak sú tieto účinky stredne ťažké až ťažké, odávanáplatnosdávka má zostať pred každým zvýšením dávky spolu s vhodnou premedikáciou na tej istej úrovni až kým nie je každá dávka dobre tolerovaná. Ak je

MabCampathom v prvej línii ako aj predliečených bola ajvyššia v prvom týždni liečby a klesala v druhom alebo treťom týždni liečby.

liečba prerušená na viac ako 7 dní, p dávanie MabCampathu sa má obnoviť s postupným zvyšovaním dávky.

U pacientov liečených MabCampathomčenousa vyskytla prechodná hypotenzia. Pozornosť sa má venovať liečeným pacientom s ischemickou chorobou srdca, anginou a/alebo pacientom dostávajúcim antihypertenzívne lieky. V súvislosti s podávaním infúzie MabCampathu týmto pacientom sa pozoroval infarkt my kardu a zastavenie srdca.

U pacientov, ktorým boli podávané potenciálne kardiotoxické látky, je potrebné zhodnotiť

a priebežné monitorovať srdcové funkcie (napr. echokardiografia, srdcová frekvencia, telesná

hmotnosť).

ukon

s

 

LiekOdporúča sa premedikovať týchto pacientov perorálnymi alebo intravenóznymi steroidmi 30-60 m nút pr d každou infúziou v priebehu zvyšovania dávky a keď je to klinicky indikované. Ak je to

vhodné, môže sa podávanie steroidov po dosiahnutí zvýšenia dávky ukončiť. Navyše sa môže podať perorálne antihistaminikum, napr. 50 mg difenhydramínu a analgetikum, napr. 500 mg paracetamolu. V prípade pretrvávania akútnej infúznej reakcie sa doba infúzie môže predĺžiť až na 8 hodín od času rekonštitúcie MabCampathu na infúzny roztok.

Nevyhnutne sa dostaví výrazná deplécia lymfocytov ako očakávaný farmakologický účinok MabCampathu, ktorá môže byť predĺžená. V priebehu 8-12 týždňa liečby začínajú počty CD4 a CD8 T-buniek stúpať a pokračujú v obnove niekoľko mesiacov po ukončení liečby. U pacientov, ktorí dostali liečbu MabCampathom v prvej línii, sa obnovenie počtu CD4+ na ≥200 buniek/µl pozorovalo

6 mesiacov po liečbe. Avšak 2 mesiace po liečbe bol medián 183 buniek/ l. U predliečených pacientov, ktorí dostali MabCampath je stredný čas dosiahnutia hladiny 200 buniek/µl 2 mesiace od

poslednej infúzie MabCampathu, ale priblíženie sa hladinám pred liečbou môže trvať viac ako 12 mesiacov. To môže pacientov predisponovať na oportúnne infekcie. Preto sa dôrazne odporúča začať počas liečby MabCampathom a 2 mesiace po jej ukončení antiinfekčnú profylaxiu (napr. trimetoprim/sulfametoxazol 1 tabletu dvakrát denne, 3- krát týždenne alebo s inou profylaxiou proti pneumónii vyvolanej Pneumocystis jiroveci (PCP) a účinné perorálne antiherpetické liečivo akým je famciklovir, 250 mg dvakrát denne) alebo pokiaľ počet CD4+ nedosiahne 200 buniek/µl alebo viac, podľa toho, čo nastane neskôr.

Potenciál zvýšeného rizika komplikácií súvisiacich s infekciami môže nastať po liečbe viacerými chemoterapeutikami alebo biologickými liekmi.

Associated Graft Versus Host Disease) sa odporúča, aby pacienti liečení MabCampathom dostávali ožiarené prípravky z krvi.

Z dôvodu potenciálu na s transfúziou spojenú reakciu štepu voči hostiteľoviregistrácie(TAGVHD - Transfusion Počas prvých 2 týždňov liečby sa veľmi často objavuje prechodná trombocytopénia 3. alebo 4.

Asymptomatická laboratórne pozitívna cytomegalovírusová (CMV) virémia nemusí byť nutne

považovaná za vážnu infekciu vyžadujúcu prerušenie liečby. Pri symptomatickej CMV infekcii je potrebné počas liečby MabCampathom a v priebehu minimálne 2 mesiacov po ukončení liečby pokračovať v klinickom posudzovaní.

V 5-8. týždni od začiatku liečby sa veľmi často vyskytuje prechodná neut opénia 3. alebo 4. stupňa.

stupňa, ktorá sa potom u väčšiny pacientov začína upravovať. Preto je indikované hematologické

monitorovanie pacientov. Ak sa vyvinie ťažká hematologická toxicita,ťouliečba MabCampathom sa má prerušiť, pokým sa stav neupraví. Po zvládnutí hematologickej toxicity sa môže liečba znovu obnoviť (pozri časť 4.2). Podávanie lieku MabCampath sa má trvalo uk nčiť, ak sa objaví autoimunitná anémia alebo autoimunitná trombocytopénia.

Počas liečby MabCampathom sa má v pravide ných intervaloch zisťovať celkový krvný obraz a počet

krvných doštičiek a častejšie u pacientov, u ktorých sa vyvinula cytopénia.

Neplánuje sa, aby sa pravidelný a systematickýplatnosmonitoring expresie CD52 vykonával v rámci rutinnej

klinickej praxe. Ak sa však uvažuje

pät vnej liečbe, môže byť overenie expresie CD52 vhodné.

Podľa údajov získaných od pacie t

v liečených MabCampathom v prvej línii sa v čase zhoršenia

ochorenia alebo úmrtia strata xpr sie CD52 nepozorovala.

č

 

Pacienti môžu mať alergické reakcieenoualebo reakcie z precitlivenosti na MabCampath a myšacie alebo

ukon

 

chimérické monoklonál e protilátky.

Je potrebné zabezpečiť liečivé prípravky na liečbu reakcií z precitlivenosti a vybavenie na

poskytovanie intenzívnej starostlivosti v prípade, že pri podávaní príde k vzniku reakcií (pozri časť

4.2).

s

 

Liek

 

V priebehu liečby MabCampathom a 6 mesiacov po jej skončení majú muži a ženy vo fertilnom veku

používať účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.6. a 5.3).

Neboli vykonané žiadne cielene zamerané štúdie na účinok veku na použitie MabCampathu a jeho toxicitu. Starší pacienti (nad 65 rokov) vo všeobecnosti tolerujú cytotoxickú liečbu horšie než mladší jedinci. Keďže sa CLL v tejto vyššej vekovej skupine vyskytuje často, majú byť takíto pacienti pozorne sledovaní (pozri časť 4.2). V štúdiách zahrňujúcich pacientov liečených v prvej línii a predliečených pacientov sa nepozorovali žiadne podstatné rozdiely v bezpečnosti a účinnosti na vek; avšak veľkosti databáz sú obmedzené.

4.5Liekové a iné interakcie

Hoci neboli vykonané žiadne formálne interakčné štúdie s MabCampathom, nie sú známe žiadne klinicky významné interakcie MabCampathu s inými liekmi. Keďže MabCampath je rekombinantný

humanizovaný proteín, lieková interakcia sprostredkovaná cytochrómom P450 sa nepredpokladá. Aj tak sa však neodporúča podávať MabCampath v rozmedzí 3 týždňov po liečbe inými chemoterapeutickými látkami

Aj keď neboli vykonané štúdie, neodporúča sa aby pacienti dostali živé vírusové vakcíny minimálne 12 mesiacov po liečbe MabCampathom. Schopnosť primárnej alebo anamnestickej humorálnej odpovede na akúkoľvek vakcínu sa neštudovala.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

registrácie

Laktácia

MabCampath je počas gravidity kontraindikovaný. O ľudskom IgG je známe, že prechádza cez placentárnu bariéru; rovnako aj MabCampath môže prejsť cez placentárnu bariéru a tak poten iálne zapríčiniť bunkovú depléciu fetálnych B a T lymfocytov. Reprodukčné štúdie na zvierat ch

s MabCampathom sa nevykonali. Nie je známe, či môže MabCampath spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podá gravidnej žene.

V priebehu liečby a 6 mesiacov po skončení terapie MabCampathom majú muži a ženy vo fertilnom veku používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa MabCampath vylučuje do materského mlieka. V priebehu liečby MabCampathom

 

platnos

a najmenej 4 týždne po jej ukončení sa má dojčenie prerušiť, akťje ouliečba nutná.

Fertilita

 

Neexistujú žiadne určujúce štúdie MabCampathu, ktoré by hodnotili jeho vplyv na fertilitu. Nie je známe, či MabCampath môže ovplyvniť ľudskú re rodukčnú kapacitu (pozri časť 5.3).

4.7

 

enou

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie úči

k ch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je však

potrebná opatrnosť, keďže bola hlás

á zmätenosť a somnolencia.

4.8

č

 

Nežiaduce účinky

 

 

 

ukon

 

 

Tabuľky uvedené nižšie udávajú nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov MedDRA

(MedDRA SOCs). Fre vencie vychádzajú z údajov klinických skúšaní.

Na opis určitej reakcie, jej synoným a súvisiacich stavov sa používa najvhodnejší termín podľa MedDRA.s

LiekFrekvencie výskytu sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté

(≥ 1/1 000-až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000). Z dôvodu veľkosti sledovanej skupiny, n=147 pre pacientov v prvej línii a n=149 pre predliečených pacientov, nie sú známe udalosti s menšou frekvenciou výskytu.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami pri MabCampathe sú: reakcie na infúziu (horúčka, triaška, hypotenzia, urtikária, nevoľnosť, vyrážka, tachykardia, dyspnoe), cytopénie (neutropénia, lymfopénia, trombocytopénia, anémia), infekcie (cytomegalovírusová virémia, cytomegalovírusová infekcia, iné infekcie), gastrointestinálne príznaky (nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha) a neurologické príznaky (nespavosť, anxieta). Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami sú cytopénie, infúzne reakcie a imunosupresia / infekcie.)

Nežiaduce účinky u pacientov liečených v prvej línii

Údaje o bezpečnosti u pacientov s B-CLL liečených v prvej línii vychádzajú z nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli u 147 pacientov zahrnutých v randomizovanej kontrolovanej štúdii, v ktorej bol podávaný samotný MabCampath v dávke 30 mg intravenózne tri krát týždenne počas 12 týždňov, vrátane obdobia zvyšovania dávky. Približne 97 % pacientov v prvej línii pociťovalo nežiaduce reakcie; najčastejšie hlásené reakcie sa u pacientov v prvej línii zvyčajne vyskytujú v priebehu prvého týždňa liečby.

V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce účinky, pozorované počas liečby alebo v priebehu 30

dní po ukončení liečby MabCampathom, uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

 

 

 

 

 

ou

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trieda orgánových

Veľmi časté

 

Časté

 

 

Menej časté

systémov podľa databázy

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Cytomegalovírusová

Pneumónia

 

Sepsa

 

 

 

virémia

 

Bronchitída

 

Stafylokoková

 

 

 

Cytomegalovírusová

Faryngitída

 

bakterémia

 

 

 

infekcia

 

Orálna kandidóza

 

Tuberkulóza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bronchopneumónia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Herpes ophthalmicus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betahemolytická

 

 

 

 

 

 

 

 

 

streptokoková infekc a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kandidóza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genitálna kandidóza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcia močových ciest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cystitída

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vyrážka na tele

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nazofaryngitída

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rinitída

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi a

 

 

 

 

Febrilná neutropénia

 

Agranulocytóza

lymfatického systému

 

 

 

Neutropénia

 

registrácie

 

 

 

 

Lymfopénia

 

 

 

 

 

 

Leukopénia

 

Lymfadenopatia

 

 

 

 

 

 

Trombocyt pénia

 

Epistaxa

 

 

 

 

 

 

Anémia

ťou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy imunitného

 

 

 

 

 

 

Anafylaktická reakcia

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypersenzitivita

Poruchy metabolizmu

 

 

 

Zníženie hmotnosti

 

Syndróm z rozpadu

a výživy

 

 

 

 

platnos

 

nádoru

 

 

 

 

 

 

Hyperglykémia

 

 

 

 

 

 

Pokles koncentrácie

 

 

 

 

 

 

celkových proteínov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anorexia

 

 

 

 

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

 

 

Anxieta

 

 

 

Poruchy nervového

 

enou

 

Synkopa

 

 

Vertigo

systému

 

 

 

 

Závrat

 

 

 

 

 

ukon

č

 

Tremor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parestézia

 

 

 

 

 

 

 

Hypoestézia

 

 

 

 

 

 

 

Bolesť hlavy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

 

 

 

 

Konjuktivitída

Poruchy srdca a

rdcovej

 

 

 

Cyanóza

 

 

Zastavenie srdca

činnosti

s

 

 

 

Bradykardia

 

Infarkt myokardu

Liek

 

 

 

 

Tachykardia

 

Angina pectoris

 

 

 

 

Sínusová

 

 

Fibrilácia predsiení

 

 

 

 

tachykardia

 

Supreventrikulárna

 

 

 

 

 

 

 

arytmia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sínusová bradykardia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supreventrikulárna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

extrasystola

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ciev

 

Hypotenzia

 

Hypertenzia

 

Ortostatická hypotenzia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Návaly horúčavy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sčervenanie

Trieda orgánových

Veľmi časté

 

Časté

 

 

 

Menej časté

systémov podľa databázy

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy,

 

 

Bronchospazmus

 

Hypoxia

hrudníka a mediastína

 

 

Dyspnoe

 

 

 

Pleurálny výpotok

 

 

 

 

 

 

 

 

Dysfónia

 

 

 

 

 

 

 

 

Rinorea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Nauzea

 

Vracanie

 

 

 

Ileus

gastrointestinálneho traktu

 

 

Bolesť brucha

 

Ťažkosti v ústach

 

 

 

 

 

 

 

 

Žalúdočná nevoľnosť

 

 

 

 

 

 

 

 

Hnačka

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kože

Urtikária

 

Alergická

 

 

Svrbiaca vyrážka

a podkožného tkaniva

Vyrážka

 

dermatitída

 

 

Makulárna vyrážka

 

 

 

 

Pruritus

 

 

 

Erymatózna vyr žka

 

 

 

 

Hyperhidróza

 

Dermati ída

 

 

 

 

Erytém

 

 

 

 

Poruchy kostrovej a

 

 

Myalgia

 

 

 

Bolesť ko tí

svalovej sústavy a

 

 

Muskuloskeletárna

 

Artral ia

spojivového tkaniva

 

 

bolesť

 

 

 

Muskuloskeletárna bolesť

 

 

 

 

Bolesť chrbta

 

h udníka

 

 

 

 

 

 

 

 

Svalové spazmy

 

 

 

 

 

 

 

 

registrácie

Poruchy obličiek

 

 

 

 

ou

 

Pokles tvorby moču

a močových ciest

 

 

 

 

 

Dyzúria

Celkové poruchy a reakcie

Horúčka

 

Únava

ť

 

Zápal slizníc

 

 

 

 

v mieste podania

Triaška

 

Asténia

 

 

 

Erytém v mieste infúzie

 

 

 

 

 

 

 

 

Lokalizovaný edém

 

 

 

 

 

 

 

 

Edém v mieste infúzie

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevoľnosť

 

 

 

 

 

 

 

 

Hlásili sa akútne reakcie na infúziu vrátane horúčky, triašky, nauzey, vracania, hypotenzie, únavy,

 

vyrážok, urtikárie, dyspnoe, bolesti hlavy, pr

platnos

 

 

 

 

ritu a hnačky. Väčšina týchto reakcií bola miernej až

 

 

enou

 

 

 

 

 

 

 

strednej závažnosti. Akútne reakcie a infúziu sa zvyčajne vyskytujú v prvom týždni liečby a potom

 

sa ich výskyt výrazne znižuje. Reakcie a infúziu 3. alebo 4. stupňa sú menej časté po prvom týždni

 

liečby.

 

 

 

 

 

 

 

 

Nežiaduce účinky predlieče ých pacientov.

 

 

 

 

 

 

Údaje o bezpečnosti predtým liečených pacientov s B-CLL sú získané zo štúdii MabCampathu s jedným ramenom, zahrňujúcich 149 pacientov (Štúdie 1, 2 a 3). U viac ako 80 % predliečených

pacientov možno očakávať nežiaduce reakcie; najčastejšie hlásené reakcie sa zvyčajne vyskytujú

 

ukon

v priebehu prvého týždňa liečby.

 

s

V každ j s upine frekvencie sú nežiaduce účinky uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Liek

 

Trieda orgánových

Veľmi časté

Časté

 

Menej časté

 

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

podľa

 

 

 

 

 

 

 

 

databázy

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Sepsa

 

Cytomegalovírusová

 

Bakteriálna infekcia

 

 

 

Pneumónia

infekcia

 

Vírusová infekcia

 

 

 

Herpes simplex

Infekcia Pneumocystis

 

Mykotická dermatitída

 

 

 

 

 

jiroveci

 

Laryngitída

 

 

 

 

 

Pneumonitída

 

Rinitída

 

 

 

 

 

Mykotická infekcia

 

Onychomykóza

 

 

 

 

 

Kandidóza

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

Herpes zoster

 

 

 

 

 

 

 

Absces

 

 

 

 

 

 

 

Infekcie močových ciest

 

 

 

 

 

 

Sinusitída

 

 

 

 

 

 

 

Bronchitída

 

 

 

 

 

 

 

Infekcie horných

 

 

 

 

 

 

 

dýchacích ciest

 

 

 

 

 

 

 

Faryngitída

 

 

 

 

 

 

 

Infekcia

 

 

 

Benígne a malígne

 

 

 

 

P r chy podobné lymfómu

 

nádory, vrátane

 

 

 

 

ou

 

 

nešpecifikovaných

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

novotvarov (cysty a

 

 

 

 

 

 

 

polypy)

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi a

 

Granulocytopénia

Febrilná eu ropénia

 

Aplázia kostnej drene

 

lymfatického systému

Trombocytopénia

Pancytopénia

 

Diseminovaná

 

 

 

Anémia

 

Leuko énia

 

intravaskulárna koagulácia

 

 

 

 

 

Lymfo éniaPurpura

 

Hemolytická anémia

 

 

 

 

enou

platnos

 

Zníženie haptoglobínu

 

 

 

 

 

 

Depresia kostnej drene

 

 

 

 

 

 

Epistaxa

 

 

 

 

 

 

Krvácanie z ďasien

 

 

 

 

 

 

Abnormálne hematologické

 

 

 

 

 

 

hodnoty

 

 

 

č

 

 

 

 

 

Poruchy imunitného

 

 

 

 

Alergické reakcie

 

systému

ukon

 

 

 

Závažné anafylaktické

 

 

 

 

 

reakcie a iné reakcie z

 

 

 

 

 

precitlivenosti

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy metabolizmus

Anorexia

Hyponatriémia

 

Hypokaliémia

 

a výživy

 

 

 

Hypokalciémia

 

Zhoršenie diabetes mellitus

 

Liek

 

 

 

Zníženie hmotnosti

 

 

 

 

 

 

 

Dehydratácia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

 

Zmätenosť

 

Depersonalizácia

 

 

 

 

 

Anxieta

 

Poruchy osobnosti

 

 

 

 

 

Depresia

 

Nenormálne myslenie

 

 

 

 

 

Somnolencia

 

Impotencia

 

 

 

 

 

Nespavosť

 

Nervozita

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trieda orgánových

Veľmi časté

Časté

 

Menej časté

 

systémov

 

 

 

 

 

 

 

podľa

 

 

 

 

 

 

 

databázy

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

Poruchy nervového

Bolesť hlavy

Vertigo

 

Synkopa

 

systému

 

 

 

Závrat

 

Abnormálna chôdza

 

 

 

 

 

Tremor

 

Dystónia

 

 

 

 

 

Parestézia

 

Hyperestézia

 

 

 

 

 

Hypoestézia

 

Neuropatia

 

 

 

 

 

Hyperkinéza

 

Poruchy chuti

 

 

 

 

 

Strata chuti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

Konjunktivitída

 

Endoftalmitída

 

Poruchy ucha a

 

 

 

 

 

Hluchota

 

labyrintu

 

 

 

 

 

Tinitus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy srdca a

 

 

 

Palpitácia

 

Zastavenie srdca

 

srdcovej činnosti

 

 

Tachykardia

 

Infarkt myokardu

 

 

 

 

 

 

 

P edsieňová fibrilácia

 

 

 

 

 

 

 

Sup aventrikulárna

 

 

 

 

 

 

 

tachykardiaregistrácie

 

 

 

 

 

 

 

Arytmia

 

 

 

 

 

 

 

Bradykardia

 

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

 

ť

Abnormálne EKG

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ciev

 

Hypotenzia

Hypertenzia

 

Periférna ischémia

 

 

 

 

 

Vazosp zmus

 

 

 

 

 

 

 

Sčerven nie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy dýchacej

Dyspnoe

Hy oxia

 

Stridor

 

sústavy, hrudníka a

 

enou

Hemoptýzaplatnos

 

Zovretie hrdla

 

mediastína

 

 

Bronchospazmus

 

Pľúcna infiltrácia

 

 

 

 

Kašeľ

 

Pleurálny výpotok

 

 

 

 

 

 

Oslabenie dýchacích

 

 

 

 

 

 

šelestov

 

 

 

 

 

 

račné poruchy

 

 

 

č

 

 

 

 

Poruchy

 

Vraca ie

Gastrointestinálne

 

Gastroenteritída

 

gastrointestinálneho

Nauzea

 

krvácanie

 

Ulcerácie jazyka

 

traktu

 

Hnačka

 

Ulcerózna stomatitída

 

Gingivitída

 

s

ukon

 

Stomatitída

 

Čkanie

 

 

Bolesť brucha

 

Eruktácia

 

 

 

 

Dyspepsia

 

Suchosť v ústach

 

 

 

 

Zápcha

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Flatulencia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy pečene a

 

 

Poruchy funkcie pečene

 

 

Liekžlčových ciest

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kože

 

Pruritus

 

Bulózne erupcie

 

Makulo-papulózne vyrážky

 

a podkožného tkaniva

Urtikária

Erytematózne vyrážky

 

Kožné poruchy

 

 

 

Vyrážka

 

 

 

 

 

 

Hyperhidróza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trieda orgánových

Veľmi časté

Časté

 

 

Menej časté

 

systémov

 

 

 

 

 

 

podľa

 

 

 

 

 

 

databázy

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

Poruchy kostrovej a

 

Artralgia

 

 

Bolesti nôh

 

svalovej sústavy a

 

Myalgia

 

 

Hypertónia

spojivového tkaniva

 

Bolesti kostí

 

 

 

 

 

 

Bolesti chrbta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy obličiek a

 

 

 

 

Hematúria

močových ciest

 

 

 

 

Urinárna inkontinencia

 

 

 

 

 

Zmenšenie prúdu moču

 

 

 

 

 

Polyúria

 

 

 

 

 

Poruchy funkcie obličiek

 

 

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a

Triaška

Bolesť na hrudi

 

 

Pľúcny edém

reakcie v mieste

Horúčka

Príznaky podobné

 

 

Periférny edém

podania

Únava

chrípke

 

 

Periorbitálny edém

 

 

Zápaly slizníc

 

 

Ulc ácia slizníc

 

 

Edém úst

 

 

Mod ina v mieste infúzie

 

 

Edém

 

 

Dermatitídaregistráciev mieste infúzie

 

 

Asténia

 

 

Bolesť v mieste infúzie

 

 

Nevoľnosť

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

Pocity zmeny teploty

 

 

 

 

 

Reakcie v mieste infúzie

 

 

 

 

Bolesť

 

 

 

 

Nežiaduce účinky, pozorované počas sledovaniaplatnosieku po uvedení na trh

anafylaktického šoku a angiočdému.enouTieto príznaky sa môžu zmierniť alebo odstrániť použitím premedikácie aukonpostup ého zvyšovania dávky (pozri časť 4.4).

Infúzne reakcie: pozorovali sa závažné, niekedy fatálne reakcie, vrátane bronchospazmu, hypoxie, synkopy, pľúcnych infiltrátov, syndrómu akútnej respiračnej tiesne (ARDS), zastavenia dýchania,

infarktu myokardu, arytmií, akút ej

ed statočnosti srdca a zastavenia srdca. Po podaní

MabCampathu sa hlásili závažné a

afylaktické reakcie a iné reakcie z precitlivenosti, vrátane

Infekcie a nákazy: počas sledovania lieku po uvedení na trh sa vyskytli ďalšie závažné a niekedy fatálne vírusové (napr. adenovírus, parainfluenza, hepatitída B, zhoršujúca sa multifokálna leukoencefalopatia (PML)), bakteriálne (vrátane tuberkulózy a atypických mykobakterióz, nokardiózy),sprotozoálne infekcie (napr. toxoplasma gondii) a mykotické infekcie (napr. rinocerebrálna mukormykóza) vrátane reaktivácie latentných infekcií. Zdá sa, že odporučená

Liekantiinfekčná profylaktická liečba je pri znižovaní rizika infekcií PCP a herpes zoster účinná (pozri časť 4.4).

Hlásilo sa s EBV súvisiace lymfoproliferatívne ochorenie, v niektorých prípadoch fatálne. Poruchy krvi a lymfatického systému: hlásili sa ťažké krvácavé reakcie.

Poruchy imunitného systému: hlásil sa závažný a niekedy fatálny autoimúnny fenomén, vrátane autoimúnnej hemolytickej anémie, autoimúnnej trombocytopénie, aplastickej anémie, Guillainov- Barrého syndrómu a jeho chronickej formy, chronickej zápalovej demyelinizujúcej polyradikuloneuropatie. Pozoroval sa tiež pozitívny Coombsov test. Hlásila sa taktiež fatálna s transfúziou spojená reakcia štepu voči hostiteľovi (TAGVHD).

Poruchy metabolizmu a výživy: hlásil sa syndróm z rozpadu nádoru so smrteľnými následkami.

Poruchy nervového systému: u pacientov s trombocytopéniou sa vyskytlo fatálne intrakraniálne krvácanie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: u pacientov liečených v minulosti potenciálne kardiotoxickými látkami bolo hlásené kongestívne zlyhanie srdca, kardiomyopatia a znížená ejekčná frakcia.

4.9 Predávkovanie

Pacienti dostávali opakované jednorazové dávky až do 240 mg MabCampathu. Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa ako horúčka, hypotenzia a anémia, môže byť u týchto pacientov vyšší. Na MabCampath nie je známe žiadne špecifické antidotum. Liečba spočíva v prerušení podávania MabCampathu a v podpornej terapii.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, monoklonálne protilátky, ATCregistráciekód: L01XC04.

Alemtuzumab je pomocou genetického inžinierstva pripravená humanizovanáou IgG1 kappa monoklonálna protilátka špecifická k 21-28 kD povrchovému glyk pr teínu lymfocytových buniek (CD52), ktorý je primárne exprimovaný na povrchu normálnychťa malígnych periférnych B a T lymfocytových buniek. Alemtuzumab bol vyrobený inzerciou šie tich komplementaritu určujúcich

monocytov, tymocytov a makrofágov. Protilátkaplatnosúšťa lýzu lymfocytu cestou fixácie komplementu a bunkou vyvolanej cytotoxicity, ktorá je závislá od protilátky. Antigén bol nájdený v malom percentuálnom podiele (< 5 %) granulocytov ale nie na erytrocytoch alebo krvných doštičkách. Nezdá sa, že by alemtuzumab poškodzoval hemat poetické kmeňové bunky alebo materské bunky.

úsekov z IgG2a potkaních monoklonálnych protilátok do m lekuly ľudského imunoglobínu IgG1.

Alemtuzumab spôsobuje lýzu lymfocytov tým, že sa aviaže na CD52, vysoko exprimovaný

nemodulujúci antigén, ktorý je prítomný na povrchu v podstate všetkých B a T lymfocytov, ako aj

Pacienti s B-CLL liečení v prv enouj lí ii

Bezpečnosť a účinnosť MabCampathuč bola vyhodnotená v nezaslepenom, randomizovanom komparatívnom skúša í vo fáze 3, zahrňujúcom v prvej línii liečených (nepredliečených) pacientov s

B-CLL v štádiu Rai I-IV vyžadujúcich liečbu (Štúdia 4). Na základe merania primárneho koncového

ukazovateľa prežívania bez zhoršovania (PFS) sa preukázala superiorita MabCampathu oproti

chlorambucilu (pozri Obrázok 1).

 

ukon

Liek

s

 

Obrázok 1: Prežívanie bez zhoršovania v štúdii s pacientami v prvej línii (podľa liečenej skupiny)

Odhadnutá

pravdepodobnosť

Pomer rizík: 0,58

95 % interval spoľahlivosti: 0,43, 0,77 Stratifikovaný log-rank test: p=0,0001

Počet v ohrození

 

 

 

 

 

Čas (mesiace)

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medzi sekundárne ciele patrí výskyt úplnej odpovede (CR)

celkovej odpovede (CR alebo čiastočná

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

odpoveď) s použitím 1996 NCIWG kritérií, trvanie odp vede, čas do alternatívnej liečby a

bezpečnosť dvoch ramien liečby.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prehľad populácie pacien ov v prvej línii a výsledky

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nezávislé zhodnotenie podielu odpovedí a trvania

 

 

 

 

 

 

MabCampath

Chlorambucil

P hodnota

 

 

 

 

 

 

 

 

 

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n=149

n=148

 

 

Medián veku (roky)

 

 

 

 

 

 

Neaplikovateľné

 

Ochorenie v štádiu Rai III/IV

 

 

33,6 %

 

33,1 %

 

Neaplikovateľné

 

 

 

 

 

 

enou

 

 

 

 

 

 

Celkový podiel odpovedí

č

 

 

83,2 %

 

55,4 %

 

<0,0001*

 

Úplná odpoveď

 

 

 

 

24,2 %

 

2,0 %

 

<0,0001*

 

Negatívny MRD****

 

 

 

 

7,4 %

 

0,0 %

 

0,0008*

 

Čiastočná odpoveď

 

 

 

 

59,1 %

 

53,4 %

 

Neaplikovateľné

 

Trvanie odpovede**, CR alebo PR

 

 

N=124

 

N=82

Neaplikovateľné

 

(mesiace)

s

ukon

 

 

 

16,2

 

12,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(11,5, 23,0)

(10,2, 14,3)

 

 

K-M medián (95 % interval

 

 

 

spoľahlivosti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas do alternatívnej liečby

 

 

 

23,3

 

14,7

 

0,0001***

 

(mesiace)

 

 

 

 

 

(20,7, 31,0)

(12,6, 16,8)

 

 

K-M medián (95 % interval

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

spoľahlivosti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Pearson chi-square test alebo Exact test

**Trvanie najlepšej odpovede

***log-rank test stratifikovaný podľa skupiny Rai (štádium I-II vs. III-IV)

****podľa 4-farebnej prietokovej analýzy

Cytogenetická analýza u pacientov s B-CLL liečených v prvej línii:

Stále častejšie je využívaný cytogenetický profil B-CLL, pretože poskytuje dôležité prognostické informácie a môže predpovedať odpoveď na určité liečby. Z pacientov liečených v prvej línii,

u ktorých boli v Štúdii 4 (n=282) dostupné pôvodné cytogenetické údaje (FISH) pred liečbou, sa chromozómové aberácie zistili u 82 %, zatiaľ čo normálny karyotyp sa zistil u 18 %. Chromozómové aberácie boli roztriedené podľa Döhnerovho hierarchického modelu. U pacientov liečených v prvej línii MabCampathom alebo chlorambucilom, bolo 21 pacientov s deléciou 17 p, 54 pacientov s deléciou 11 q, 34 pacientov s trizómiou 12, 51 pacientov s normálnym karyotypom a 67 pacientov výhradne s deléciou 13q.

ORR bol lepší u pacientov s akoukoľvek deléciou 11q (87 % v 29 %; p<0,0001) alebo výhradne s

deléciou 13q (91 % v 62 %; p=0,0087) liečených MabCampathom v porovnaní chlorambu ilom.

Trend k zlepšeniu ORR sa pozoroval u pacientov liečených MabCampathom s deléciou 17p (64 % v

20 %; p=0,0805). Úplná remisia bola taktiež lepšia u pacientov liečených MabCampathom výhradne s

deléciou 13q (27 % v 0 %; p=0,0009). Medián PFS bol lepší u pacientov liečených MabCampathom

zlepšeniu PFS sa pozoroval u pacientov s deléciou 17p, trizómiou 12 a normálnymregistráciekaryotypom, ktorý nebol signifikantný z dôvodu nízkeho počtu vzoriek.

výhradne s deléciou 13q (24,4 v 13,0 mesiacov; p=0,0170 stratifikovaná podľa štád a Rai). Trend k

Vyhodnotenie CMV použitím PCR:

V randomizovanom kontrolovanom skúšaní s pacientmi liečenýmiouv prvej línii (Štúdia 4) sa pacienti v ramene s MabCampathom testovali týždenne na CMV použitím analýzy PCR (polymerázovej

ť reťazovej reakcie) od začatia až po ukončenieplatnosliečby každé 2 týždne počas prvých 2 mesiacov po

ukončení liečby. V tejto štúdii bola asymptomatická pozitívna analýza PCR len na CMV hlásená u 77/147 (52,4 %) pacientov liečených MabCampathom; sympt matická CMV infekcia bola hlásená menej často u 23/147 pacientov liečených MabCampa hom (16 %). V ramene s MabCampathom dostalo 36/77 (46,8 %) pacientov s asymptomatickou PCR pozitívnou na CMV protivírusovú liečbu a u 47/77 (61 %) pacientov sa liečba MabCam athom prerušila. Prítomnosť asymptomatickej PCR pozitívnej CMV alebo symptomatickej PCR ozitívnej CMV infekcie počas liečby MabCampathom nemala merateľný dopad na prežitie bez zhoršenia (PFS).

Predliečení pacienti s B-CLL:

 

 

č

Stanovenie účinnosti MabCampathu je založené na celkovom podiele odpovedí a prežívania.

V nasledujúcej tabuľke sú sumarizovanéenouúdaje dostupné z troch nekontrolovaných B-CLL štúdií:

Liek

s

ukon

 

 

Parametre účinnosti

 

 

Štúdia 1

 

Štúdia 2

Štúdia 3

Počet pacientov

 

 

 

 

 

 

 

Diagnostická skupina

 

 

 

Pac. s B-CLL ktorí

Pac. s B-CLL ktorí

Pac. s B-CLL (plus

 

 

 

 

dostali alkylačnú

nereagovali alebo

PLL), ktorí

 

 

 

 

látku a fludarabín bol

mali relaps po liečbe

nereagovali alebo

 

 

 

 

neúčinný

 

konvenčnou

mali relaps po liečbe

 

 

 

 

 

 

chemoterapiou

fludarabínom

Priemerný vek (roky)

 

 

 

 

 

 

 

Charakteristika ochorenia (%)

 

 

 

 

 

 

Štádium Rai III/IV

 

 

 

 

 

 

 

B symptómy

 

 

 

 

 

 

 

Predchádzajúca liečba (%):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alkylačné látky

 

 

 

 

 

 

 

Fludarabín

 

 

 

 

 

 

 

Počet predošlých režimov (rozsah)

 

 

3 (2-7)

 

3 (1-10)

3 (1-8)

Začiatočný dávkovací režim

 

 

 

Postupné zvyšovanie

Postupné zvyšovan

Po tupné zvyšovanie

 

 

 

 

z 3 na 10 na 30 mg

 

z 10 na 30 mg

z 10 na 30 mg

Konečný dávkovací režim

 

 

 

30 mg i.v. 3 x

 

30 mg i.v. 3 x

30 mg .v. 3 x

 

 

 

 

týždenne

 

týždenne

týždenne

Celkový podiel odpovedí (%)

 

 

 

 

 

 

(95 % interval spoľahlivosti)

 

 

(23-43)

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

(8-33)

(11-47)

Úplná odpoveď

 

 

 

 

 

 

 

Čiastočná odpoveď

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ou

 

 

Priemerné trvanie odpovede

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

 

 

 

 

(mesiace)

 

 

 

 

(5-8)

 

 

(5-23)

(6-19)

(95 % interval spoľahlivosti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Priemerný čas do odpovede

 

 

 

 

 

 

 

(mesiace)

 

 

 

 

(1-2)

 

 

(1-5)

 

(2-4)

(95 % interval spoľahlivosti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prežívanie bez zhoršenia (mesiace)

 

 

 

 

 

 

(95 % interval spoľahlivosti)

 

 

 

platnos

 

(3-7)

 

(3-9)

 

 

 

(3-5)

 

 

 

Prežívanie (mesiace):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95 % interval spoľahlivosti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Všetci pacienti

 

 

 

16 (12-22)

 

26 (12-44)

28 (7-33)

Pacienti s odpoveďou

 

 

 

33 (26-NS)

 

44 (28-NS)

36 (19-NS)

 

 

enou

 

 

 

 

 

 

NS = nedosiahlo sa

č

 

 

 

 

 

 

 

5.2 Farmako inetic

é vlastnosti

 

 

 

 

 

 

 

Farmakokinetikaukonbola charakterizovaná u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou B- bunkového typu (B-CLL), ktorých zlyhala predchádzajúca liečba purínovými analógmi, a ktorí ešte

Liek

 

nikdy MabCampaths

nedostali. MabCampath sa podával až 12 týždňov ako 2-hodinová intravenózna

infúzia odporučenou dávkovacou schémou, ktorá začínala s 3 mg a zvýšila sa na 30 mg 3 -krát

týžd nne. Farmakokinetika MabCampathu sa správa podľa 2-kompartmentového modelu a vykazuje nelineárnu eliminačnú kinetiku. Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave bol po poslednej 30 mg dávke 0,15 l/kg (rozmedzie 0,1-0,4 l/kg), čo naznačuje prednostnú distribúciu do kompartmentov extracelulárnej tekutiny a plazmy. Po opakovanom podaní systémový klírens poklesol vzhľadom na pokles klírensu sprostredkovaného receptormi (t.j. strata periférnych receptorov CD52). Po opakovanom podaní a následnej akumulácii koncentrácie v plazme sa rýchlosť eliminácie približuje kinetike nultého poriadku. Ako taký, bol polčas po prvej 30 mg dávke 8 hodín (rozsah 2-32 hodín) a po poslednej 30 mg dávke bol 6 dní (rozsah 1-14 dní). Rovnovážne koncentrácie sa dosiahli po asi 6 týždňoch dávkovania. Nepozoroval sa žiadny zjavný rozdiel vo farmakokinetike medzi mužom a ženou ani zjavný vplyv veku.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické hodnotenie alemtuzumabu na zvieratách sa obmedzilo na opice cynomolgus vzhľadom na nedostatočnú expresiu antigénu CD52 u neprimátových druhov.

Najčastejším sprievodným účinkom liečby u tohto druhu bola lymfocytopénia. V štúdiách po opakovanom podávaní sa pozoroval mierny kumulatívny účinok na stupeň lymfocytovej deplécie

v porovnaní so štúdiami po jednorazovom podaní. Deplécia lymfocytov bola po prerušení podávania rýchlo reverzibilná. Reverzibilná neutropénia sa pozorovala po dennom podávaní intravenóznej alebo

subkutánnej dávky počas 30 dní, ale nie po jednorazovej dávke alebo denných dávkach počas 14 dní. Výsledky histopatologického vyšetrenia vzoriek kostnej drene neukázali žiadne významné zmeny, ktoré by sa dali pripísať liečbe. Jednorazové intravenózne dávky 10 a 30 mg/kg vyvolali strednú až ťažkú hypotenziu závislú od dávky, spojenú s miernou tachykardiou.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

registrácie

Nevykonali sa krátkodobé ani dlhodobé štúdie s MabCampathom na zvieratách za účelom stanovenia

karcinogénneho a mutagénneho potenciálu.

 

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

6.

FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

 

 

 

6.1

Zoznam pomocných látok

 

platnos

 

 

Dinátriumedetát

 

 

 

 

 

Polysorbát 80

 

 

 

 

 

 

 

Chlorid draselný

 

 

 

 

 

 

 

 

Dihydrogénfosforečnan drasel

ý

 

 

 

 

 

Chlorid sodný

 

 

 

 

 

 

 

 

Hydrogénfosforečnan sodný

 

 

 

 

 

 

Voda na injekciu

 

enou

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

6.2

Inkompatibility

 

 

 

 

 

 

 

Tento liek sa nesmie premiešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

 

 

 

ukon

 

 

 

 

 

 

Nie sú známe žiadne inkompatibility s inými liekmi. K infúzii lieku MabCampath sa však nesmú

 

 

s

 

 

 

 

 

 

 

 

pridávať žiadne iné lieky ani nemôžu byť súčasne infúzne podávané tou istou intravenóznou cestou.

6.3

Čas použiteľnosti

 

 

 

 

 

 

 

Liek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pozorovala sa väzba Fab MabCampathu v lymfatickom tkanive a mononukleárnom fagocy ovom systéme. Signifikantná Fab väzba sa tiež pozorovala v mužskom reprodukčnom trakte (epididymis, spermie, semenné mechúriky) a v koži.

Žiadne ďalšie nálezy v priebehu spomínaných štúdií toxicity neposkytli info máciu so signifikantným významom pre klinické použitie.

Neotvorená ampulka: 3 roky.

Rekonštituovaný roztok: MabCampath neobsahuje žiadne antimikrobiálne látky. MabCampath sa má použiť do 8 hodín od nariedenia. Roztoky sa môžu uchovávať pri 15°C-30°C alebo v chlade. Toto sa môže akceptovať iba vtedy, ak sa roztok pripravuje v striktne aseptických podmienkach a chránený pred svetlom.

Ampulka z číreho skla typu I, obsahujúca 3 ml koncentrátu. Veľkosť balenia: škatuľa s 3 ampulkami.
Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 C-8 C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte ho v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

pridať pomocou sterilného 5 µm bezvláknového filtra s nízkou

k bielkovinámregistráciedo 100 ml

Obsah ampuliek sa má pred použitím skontrolovať na mechanické nečistoty a zmenu fa by. Ak sú prítomné mechanické nečistoty alebo je koncentrát zafarbený, ampulka sa nesmie použiť.

MabCampath neobsahuje žiadne antimikrobiálne prísady, preto sa odporúča aby sa MabCampath pripravoval na intravenóznu infúziu za použitia aseptických techník a zried ný infúzny roztok sa má

podať do 8 hodín od prípravy a chránený pred svetlom. Potrebné množstvo obsahu ampulky sa má

premiešanie roztoku sa má vak s roztokom opatrne prevracať. Máťafinitousa zabezpečiť sterilita pripraveného roztoku, najmä preto, že neobsahuje žiadne antimikrobiálne konzervačné látky.

infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo do 5 % infúzneho roztoku glukózy. Na

Do infúzneho roztoku MabCampathu sa nesmú pridávať i é lieky alebo sa súbežne podávať tou istou vnútrožilovou linkou (pozri časť 4.5).

Pri manipulovaní a príprave roztoku MabCam athu je potrebná opatrnosť. Odporúča sa používanie

latexových rukavíc a ochranných okuliarov, aby sa zabránilo expozícii v prípade rozbitia ampulky

alebo iného náhodného rozliatia. S MabCampathomplatnosnesmú pracovať gravidné ženy alebo ženy, ktoré

sa pokúšajú otehotnieť.

enou

 

 

Treba dozerať na správne zaobchádza ie s MabCampathom a jeho správnu likvidáciu. Každý rozliaty

 

č

materiál alebo odpad vzniknutý z li kov sa má zlikvidovať spálením.

 

ukon

 

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Genzyme Europe BV

 

s

 

 

Gooimeer 10

 

 

1411 DD Naarden

 

Liek

 

 

Holands o

 

 

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO <ČÍSLA> EU/1/01/193/001

19

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 06/07/2001

Dátum posledného predĺženia registrácie: 10/07/2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

 

 

ou

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KLINICKÉ ÚDAJE
4.
Infúzny koncentrát.
Bezfarebný až žltkastý koncentrát.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

1. NÁZOV LIEKU

MabCampath 30 mg/ml infúzny koncentrát.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml obsahuje 30 mg alemtuzumabu .

Každá injekčná liekovka obsahuje 30 mg alemtuzumabu

Alemtuzumab je pomocou genetického inžinierstva pripravená humanizovaná IgG1 kapa monoklonálna protilátka špecifická k 21-28 kD povrchovému glykoproteínuregistrácielymfocytových buni k (CD52). Táto protilátka sa vytvára v suspenznej kultúre cicavčích buniek (ovárium čínskeho škrečka)

v živnom médiu.

3. LIEKOVÁ FORMA

ťou

4.1 Terapeutické indikácie

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

platnos

MabCampath je indikovaný na liečbu pacientov B-bunkovou chronickou lymfocytovou leukémiou

(B-CLL) , u ktorých nie je vhodná chemotera

ia v kombinácii fludarabínom.

Dávkovanie

enou

 

č

MabCampath sa má podávať pod d hľad m lekára, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorovej terapie.

Ak je každá dávka MabCampathu dobre tolerovaná, má sa počas prvého týždňa liečby dávka postupne

zvyšovať: 3 mg na 1. deň, 10 mg na 2. deň a 30 mg na 3. deň. Potom sa podáva odporučená dávka

30 mg denne 3 krát týždenne obdeň maximálne po dobu až 12 týždňov.

 

ukon

U väčšiny pacientov sa dávka 30 mg dosiahne za 3-7 dní. Ak sa však objavia akútne mierne až

s

 

závažné nežiaduce účinky ako je hypotenzia, rigor, horúčka, dýchavičnosť, triaška, vyrážky a

bronchospazmus (niektoré z nich môžu byť z dôvodu uvoľnenia cytokínov) pri 3 mg alebo 10 mg

Liekdávkových hladinách, majú sa tieto dávky pred pokusom o ďalšie zvyšovanie dávky denne opakovať, až kým nebudú dobre tolerované (pozri časť 4.4).

Medián dĺžky liečby bol u pacientov liečených v prvej línii 11,7 týždňa a 9 týždňov u predliečených pacientov.

Ak pacient spĺňa všetky laboratórne a klinické kritériá pre úplnú odpoveď, má sa prerušiť podávanie MabCampathu a pacienta treba sledovať. Ak sa pacientov stav zlepšuje (t.j. dosiahne sa čiastočná odpoveď alebo sa choroba stabilizuje) a potom sa v priebehu 4 alebo viac týždňov dosiahne plató bez ďalšieho zlepšenia, má sa prerušiť podávanie MabCampathu a pacient má byť sledovaný. Ak sa dokáže zhoršenie choroby, liečba sa má prerušiť.

Súbežná medikácia

Premedikácia

V čase 30-60 minút pred podaním každej infúzie MabCampath v priebehu zvyšovania dávky a následne, keď je to klinicky indikované, majú byť pacienti premedikovaní perorálnymi alebo intravenóznymi steroidmi, vhodným antihistaminikom a analgetikom (pozri časť 4.4).

Profylaktické antibiotiká

V priebehu a po skončení terapie sa všetkým pacientom majú rutinne podávať antibiotiká a antivirotiká (pozri časť 4.4).

prerušiť, až kým sa tento stav nezvládne. Prerušenie liečby sa odporúča u paciregistrácientov, ktorým klesne počet krvných doštičiek na < 25 000/ l alebo celkový počet neutrofilov (ANC) na < 250/ l.

Usmernenia k úprave dávok

Nie sú odporúčané žiadne zmeny dávky pri závažnej lymfopénii dané mechanizmom účinku MabCampathu.

V prípade závažnej infekcie alebo ťažkej hematologickej toxicity sa podávanie MabCampathu má

MabCampath možno znova podávať po zvládnutí infekcie alebo toxicity. Podávanie lieku MabCampath sa má trvalo ukončiť, ak sa objaví autoimunitná anémia alebo autoimunitná

trombocytopénia. Nasledovná tabuľka uvádza odporúčaný postup na úpravu dávky v prípade, že sa

v priebehu terapie objaví hematologická toxicita:

ou

ť

Hematologické hodnoty

 

Úprava dávky*

 

 

ANC<250/ l a/alebo krv

é doštičky ≤ 25 000/ l

Pre prvý výskyt

 

 

 

Prerušiť liečbu MabCampathom. Obnoviť

 

 

 

 

 

liečbu MabCampathom s dávkou 30 mg, keď je

 

 

 

 

 

ANC ≥ 500/μl a počet krvných doštičiek ≥

 

 

 

 

platnos50 000/μ .

Pre druhý výskyt

 

enou

 

Prerušiť liečbu MabCampathom. Obnoviť

 

 

 

 

liečbu MabCampathom s dávkou 10 mg, keď je

 

 

 

 

ANC ≥ 500/μl a počet krvných doštičiek ≥

 

 

 

 

50 000/μl.

Pre tretí výskyt

č

 

Ukončiť liečbu MabCampathom.

≥ 50% pokles opr ti pôvod ej hodnote pred liečbou u pacientov začínajúcich liečbu s pôvodnou

hodnotou ANC ≤ 250/μl a/alebo s pôvodnou hodnotou počtu krvných doštičiek ≤ 25 000/μl

 

 

 

 

 

Pre prvý výskyt

 

 

 

Prerušiť liečbu MabCampathom. Obnoviť

s

ukon

 

 

liečbu MabCampathom s dávkou 30 mg po

 

 

návrate na pôvodnú hodnotu (y).

 

 

 

 

Pre druhý výskyt

 

 

 

Prerušiť liečbu MabCampathom. Obnoviť

 

 

 

 

 

liečbu MabCampathom s dávkou 10 mg po

 

 

 

 

 

návrate na pôvodnú hodnotu (y).

Pre tretí výskyt

 

 

 

Ukončiť liečbu MabCampathom.

Liek

 

* Ak je oneskorenie medzi dávkami 7 dní, začať liečbu MabCampathom s 3 mg a zvyšovať na 10

mg a potom na 30 mg, ak je dávka tolerovaná

 

 

Osobitné populácie

Starší pacienti (nad 65 rokov)

Odporúčania sú také, ako je uvedené vyššie pre dospelých. Pacienti majú byť pozorne sledovaní (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek alebo pečene

Nevykonali sa žiadne štúdie.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť MabCampathu u detí vo veku do 17 rokov neboli doteraz stanovené.

Spôsob podania

Roztok MabCampathu sa má pripraviť podľa pokynov uvedených v časti 6.6. Všetky dávky sa majú podávať intravenóznou infúziou v trvaní približne 2 hodín.

4.3 Kontraindikácie

-

 

registrácie

Precitlivenosť na alemtuzumab, na myšacie proteíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok

-

Aktívne systémové infekcie

 

-

HIV

 

-

Ďalšie aktívne malignity

 

-

Gravidita.

 

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V priebehu prvého zvyšovania dávok sa môžu vyskytnúť akútne nežiaduce účinky, z ktorých niektoré

môžu byť z dôvodu uvoľnenia cytokínov, ako je hypotenzia, triaška/zimnica,ťou

horúčka, dýchavičnosť

a vyrážky. Medzi ďalšie reakcie patrí nauzea, urtikária, vracanie, únava, dyspnoe, bolesť hlavy,

pruritus, hnačka a bronchospazmus. Frekvencia nežiaducich infúznych reakcií u pacientov liečených

Ak sú tieto účinky stredne ťažké až ťažké, odávanáplatnosdávka má zostať pred každým zvýšením dávky spolu s vhodnou premedikáciou na tej istej úrovni až kým nie je každá dávka dobre tolerovaná. Ak je

MabCampathom v prvej línii ako aj predliečených bola ajvyššia v prvom týždni liečby a klesala v druhom alebo treťom týždni liečby.

liečba prerušená na viac ako 7 dní, p dávanie MabCampathu sa má obnoviť s postupným zvyšovaním dávky.

U pacientov liečených MabCampathomčenousa vyskytla prechodná hypotenzia. Pozornosť sa má venovať liečeným pacientom s ischemickou chorobou srdca, anginou a/alebo pacientom dostávajúcim antihypertenzné lieky. V súvislosti s podávaním infúzie MabCampathu týmto pacientom sa pozoroval infarkt myokardu a zastavenie srdca.

U pacientov, ktorým boli podávané potenciálne kardiotoxické látky, je potrebné zhodnotiť

a priebežné monitorovať srdcové funkcie (napr. echokardiografia, srdcová frekvencia, telesná

hmotnosť).

ukon

s

 

LiekOdporúča sa premedikovať týchto pacientov perorálnymi alebo intravenóznymi steroidmi 30-60 m nút pr d každou infúziou v priebehu zvyšovania dávky a keď je to klinicky indikované. Ak je to

vhodné, môže sa podávanie steroidov po dosiahnutí zvýšenia dávky ukončiť. Navyše sa môže podať perorálne antihistaminikum, napr. 50 mg difenhydramínu a analgetikum, napr. 500 mg paracetamolu. V prípade pretrvávania akútnej infúznej reakcie sa doba infúzie môže predĺžiť až na 8 hodín od času rekonštitúcie MabCampathu na infúzny roztok.

Nevyhnutne sa dostaví výrazná deplécia lymfocytov ako očakávaný farmakologický účinok MabCampathu, ktorá môže byť predĺžená. V priebehu 8-12 týždňa liečby začínajú počty CD4 a CD8 T-buniek stúpať a pokračujú v obnove niekoľko mesiacov po ukončení liečby. U pacientov, ktorí dostali liečbu MabCampathom v prvej línii,sa obnovenie počtu CD4+ na ≥200 buniek/µl pozorovalo

6 mesiacov po liečbe. Avšak 2 mesiace po liečbe bol medián 183 buniek/ l. U predliečených pacientov, ktorí dostali MabCampath je stredný čas dosiahnutia hladiny 200 buniek/µl 2 mesiace od

poslednej infúzie MabCampathu, ale priblíženie sa hladinám pred liečbou môže trvať viac ako 12 mesiacov. To môže pacientov predisponovať na oportúnne infekcie. Preto sa dôrazne odporúča začať počas liečby MabCampathom a 2 mesiace po jej ukončení antiinfekčnú profylaxiu (napr. trimetoprim/sulfametoxazol 1 tabletu dvakrát denne, 3- krát týždenne alebo s inou profylaxiou proti pneumónii vyvolanej Pneumocystis jiroveci (PCP) a účinné perorálne antiherpetické liečivo akým je famciklovir, 250 mg dvakrát denne) alebo pokiaľ počet CD4+ nedosiahne 200 buniek/µl alebo viac, podľa toho, čo nastane neskôr.

Potenciál zvýšeného rizika komplikácií súvisiacich s infekciami môže nastať po liečbe viacerými chemoterapeutikami alebo biologickými liekmi.

Associated Graft Versus Host Disease) sa odporúča, aby pacienti liečení MabCampathom dostávali ožiarené prípravky z krvi.

Z dôvodu potenciálu na s transfúziou spojenú reakciu štepu voči hostiteľoviregistrácie(TAGVHD - Transfusion Počas prvých 2 týždňov liečby sa veľmi často objavuje prechodná trombocytopénia 3. alebo 4.

Asymptomatická laboratórne pozitívna cytomegalovírusová (CMV) virémia nemusí byť nutne

považovaná za závažnú infekciu vyžadujúcu prerušenie liečby. Pri symptomatickej CMV infekcii je potrebné počas liečby MabCampathom a v priebehu minimálne 2 mesiacov po ukončení liečby pokračovať v klinickom posudzovaní.

V 5-8. týždni od začiatku liečby sa veľmi často vyskytuje prechodná neut opénia 3. alebo 4. stupňa.

stupňa, ktorá sa potom u väčšiny pacientov začína upravovať. Preto je indikované hematologické

monitorovanie pacientov. Ak sa vyvinie ťažká hematologická toxicita,ťouliečba MabCampathom sa má prerušiť, pokým sa stav neupraví. Po zvládnutí hematologickej toxicity sa môže liečba znovu obnoviť (pozri časť 4.2). Podávanie lieku MabCampath sa má trvalo uk nčiť, ak sa objaví autoimunitná anémia alebo autoimunitná trombocytopénia.

Počas liečby MabCampathom sa má v pravide ných intervaloch zisťovať celkový krvný obraz a počet

krvných doštičiek a častejšie u pacientov, u ktorých sa vyvinula cytopénia.

Neplánuje sa, aby sa pravidelný a systematickýplatnosmonitoring expresie CD52 vykonával v rámci rutinnej

klinickej praxe. Ak sa však uvažuje

pät vnej liečbe, môže byť overenie expresie CD52 vhodné.

Podľa údajov získaných od pacie t

v liečených MabCampathom v prvej línii sa v čase zhoršovania

ochorenia alebo úmrtia strata xpr sie CD52 nepozorovala.

č

 

Pacienti môžu mať alergické reakcieenoualebo reakcie z precitlivenosti na MabCampath a myšacie alebo

ukon

 

chimérické monoklonál e protilátky.

Je potrebné zabezpečiť liečivé prípravky na liečbu reakcií z precitlivenosti a vybavenie na

poskytovanie intenzívnej starostlivosti v prípade, že pri podávaní príde k vzniku reakcií (pozri časť

4.2).

s

 

Liek

 

V priebehu liečby MabCampathom a 6 mesiacov po jej skončení majú muži a ženy vo fertilnom veku

používať účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.6. a 5.3).

Neboli vykonané žiadne cielene zamerané štúdie na účinok veku na použitie MabCampathu a jeho toxicitu. Starší pacienti (nad 65 rokov) vo všeobecnosti tolerujú cytotoxickú liečbu horšie než mladší jedinci. Keďže sa CLL v tejto vyššej vekovej skupine vyskytuje často, majú byť takíto pacienti pozorne sledovaní (pozri časť 4.2). V štúdiach zahrňujúcich pacientov liečených v prvej línii

a predliečených pacientov sa nepozorovali žiadne podstatné rozdiely v bezpečnosti a účinnosti na vek; avšak veľkosti databáz sú obmedzené.

4.5Liekové a iné interakcie

Hoci neboli vykonané žiadne formálne interakčné štúdie s MabCampathom, nie sú známe žiadne klinicky významné interakcie MabCampathu s inými liekmi. Keďže MabCampath je rekombinantný

humanizovaný proteín, lieková interakcia sprostedkovaná cytochrómom P450 sa nepredpokladá. Aj tak sa však neodporúča podávať MabCampath v rozmedzí 3 týždňov po liečbe inými chemoterapeutickými látkami.

Aj keď neboli vykonané štúdie, neodporúča sa aby pacienti dostali živé vírusové vakcíny minimálne 12 mesiacov po liečbe MabCampathom. Schopnosť primárnej alebo anamnestickej humorálnej odpovede na akúkoľvek vakcínu sa neštudovala.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

registrácie

Laktácia

MabCampath je počas gravidity kontraindikovaný. O ľudskom IgG je známe, že prechádza cez placentárnu bariéru; rovnako aj MabCampath môže prejsť cez placentárnu bariéru a tak poten iálne zapríčiniť bunkovú depléciu fetálnych B a T lymfocytov. Reprodukčné štúdie na zvierat ch

s MabCampathom sa nevykonali. Nie je známe, či môže MabCampath spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podá gravidnej žene.

V priebehu liečby a 6 mesiacov po skončení terapie MabCampathom majú muži a ženy vo fertilnom veku používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa MabCampath vylučuje do materského mlieka. V priebehu liečby MabCampathom

 

platnos

a najmenej 4 týždne po jej ukončení sa dojčenie má prerušiť, akťje ouliečba nutná.

Fertilita

 

Neexistujú žiadne určujúce štúdie MabCampathu, ktoré by hodnotili jeho vplyv na fertilitu. Nie je známe, či MabCampath môže ovplyvniť ľudskú re rodukčnú kapacitu (pozri časť 5.3).

4.7

 

enou

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie úči

k ch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je však

potrebná opatrnosť, keďže bola hlás

á zmätenosť a somnolencia.

4.8

č

 

Nežiaduce účinky

 

 

 

ukon

 

 

Tabuľky uvedené nižšie udávajú nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov MedDRA

(MedDRA SOCs). Fre vencie vychádzajú z údajov klinických skúšaní.

Na opis určitej reakcie, jej synoným a súvisiacich stavov sa používa najvhodnejší termín podľa MedDRA.s

LiekFrekvencie výskytu sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté

(≥ 1/1 000-až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000). Z dôvodu veľkosti sledovanej skupiny, n=147 pre pacientov v prvej líni a n=149 pre predliečených pacientov, nie sú známe udalosti s menšou frekvenciou výskytu.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami pri MabCampathe sú: reakcie na infúziu (horúčka, triaška, hypotenzia, urtikária, nevoľnosť, vyrážka, tachykardia, dyspnoe), cytopénie (neutropénia, lymfopénia, trombocytopénia, anémia), infekcie (cytomegalovírusová virémia, cytomegalovírusová infekcia, iné infekcie), gastrointestinálne príznaky (nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha) a neurologické príznaky (nespavosť, anxieta). Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami sú cytopénie, infúzne reakcie a imunosupresia / infekcie.)

Nežiaduce účinky u pacientov liečených v prvej línii

Údaje o bezpečnosti u pacientov s B-CLL liečených v prvej línii vychádzajú z nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli u 147 pacientov zahrnutých v randomizovanej kontrolovanej štúdii, v ktorej bol podávaný samotný MabCampath v dávke 30 mg intravenózne tri krát týždenne počas 12 týždňov, vrátane obdobia zvyšovania dávky. Približne 97 % pacientov v prvej línii pociťovalo nežiaduce reakcie; najčastejšie hlásené reakcie sa u pacientov v prvej línii zvyčajne vyskytujú v priebehu prvého týždňa liečby.

V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce účinky, pozorované počas liečby alebo v priebehu 30

dní po ukončení liečby MabCampathom, uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

 

 

 

 

 

ou

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trieda orgánových

Veľmi časté

 

Časté

 

 

Menej časté

systémov podľa databázy

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Cytomegalovírusová

Pneumónia

 

Sepsa

 

 

 

virémia

 

Bronchitída

 

Stafylokoková

 

 

 

Cytomegalovírusová

Faryngitída

 

bakterémia

 

 

 

infekcia

 

Orálna kandidóza

 

Tuberkulóza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bronchopneumónia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Herpes ophthalmicus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betahemolytická

 

 

 

 

 

 

 

 

 

streptokoková infekc a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kandidóza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genitálna kandidóza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcia močových ciest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cystitída

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vyrážka na tele

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nazofaryngitída

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rinitída

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi a

 

 

 

 

Febrilná neutropénia

 

Agranulocytóza

lymfatického systému

 

 

 

Neutropénia

 

registrácie

 

 

 

 

Lymfopénia

 

 

 

 

 

 

Leukopénia

 

Lymfadenopatia

 

 

 

 

 

 

Trombocyt pénia

 

Epistaxa

 

 

 

 

 

 

Anémia

ťou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy imunitného

 

 

 

 

 

 

Anafylaktická reakcia

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypersenzitivita

Poruchy metabolizmu

 

 

 

Zníženie hmotnosti

 

Syndróm z rozpadu

a výživy

 

 

 

 

platnos

 

nádoru

 

 

 

 

 

 

Hyperglykémia

 

 

 

 

 

 

Pokles koncentrácie

 

 

 

 

 

 

celkových proteínov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anorexia

 

 

 

 

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

 

 

Anxieta

 

 

 

Poruchy nervového

 

enou

 

Synkopa

 

 

Vertigo

systému

 

 

 

 

Závrat

 

 

 

 

 

ukon

č

 

Tremor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parestézia

 

 

 

 

 

 

 

Hypoesthézia

 

 

 

 

 

 

 

Bolesť hlavy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

 

 

 

 

Konjuktivitída

Poruchy srdca a

rdcovej

 

 

 

Cyanóza

 

 

Zastavenie srdca

činnosti

s

 

 

 

Bradykardia

 

Infarkt myokardu

Liek

 

 

 

 

Tachykardia

 

Angina pectoris

 

 

 

 

Sínusová

 

 

Fibrilácia predsiení

 

 

 

 

tachykardia

 

Supreventrikulárna

 

 

 

 

 

 

 

arytmia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sínusová bradykardia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supreventrikulárna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

extrasystola

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ciev

 

Hypotenzia

 

Hypertenzia

 

Ortostatická hypotenzia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Návaly horúčavy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sčervenanie

Trieda orgánových

Veľmi časté

 

Časté

 

 

 

Menej časté

systémov podľa databázy

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy,

 

 

 

Bronchospazmus

 

Hypoxia

hrudníka a mediastína

 

 

 

Dyspnoe

 

 

 

Pleurálny výpotok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dysfónia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rinorea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Nauzea

 

Vracanie

 

 

 

Ileus

gastrointestinálneho traktu

 

 

 

Bolesť brucha

 

Ťažkosti v ústach

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Žalúdočná nevoľnosť

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hnačka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kože

Urtikária

 

Alergická

 

 

Svrbiaca vyrážka

a podkožného tkaniva

Vyrážka

 

dermatitída

 

 

Makulárna vyrážka

 

 

 

 

 

Pruritus

 

 

 

Erymatózna vyr žka

 

 

 

 

 

Hyperhidróza

 

Dermati ída

 

 

 

 

 

Erytém

 

 

 

 

Poruchy kostrovej a

 

 

 

Myalgia

 

 

 

Bolesť ko tí

svalovej sústavy a

 

 

 

Muskuloskeletárna

 

Artral ia

spojivového tkaniva

 

 

 

bolesť

 

 

 

Muskuloskeletárna bolesť

 

 

 

 

 

Bolesť chrbta

 

h udníka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svalové spazmy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

registrácie

Poruchy obličiek

 

 

 

 

 

ou

 

Pokles tvorby moču

a močových ciest

 

 

 

 

 

 

Dyzúria

Celkové poruchy a reakcie

Horúčka

 

Únava

ť

 

Zápal slizníc

 

 

 

 

v mieste podania

Ttriaška

 

Asténia

 

 

 

Erytém v mieste infúzie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lokalizovaný edém

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Edém v mieste infúzie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevoľnosť

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hlásili sa akútne reakcie na infúziu vrátane horúčky, triašky, nauzey, vracania, hypotenzie, únavy,

 

vyrážok, urtikárie, dyspnoe, bolesti hlavy, pr

platnos

 

 

 

 

ritu a hnačky. Väčšina týchto reakcií bola miernej až

 

 

enou

 

 

 

 

 

 

 

strednej závažnosti. Akútne reakcie a infúziu sa zvyčajne vyskytujú v prvom týždni liečby a potom

 

sa ich výskyt výrazne znižuje. Reakcie a infúziu 3. alebo 4. stupňa sú menej časté po prvom týždni

 

liečby.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nežiaduce účinky predlieče ých pacientov

 

 

 

 

 

 

 

Údaje o bezpečnosti predtým liečených pacientov s B-CLL sú získané zo štúdii MabCampathu s jedným ramenom, zahrňujúcich 149 pacientov (Štúdie 1, 2 a 3). U viac ako 80 % predliečených

pacientov možno očakávať nežiaduce reakcie; najčastejšie hlásené reakcie sa zvyčajne vyskytujú

 

ukon

v priebehu prvého týždňa liečby.

 

s

V každ j s upine frekvencie sú nežiaduce účinky uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Liek

 

Trieda orgánových

Veľmi časté

Časté

 

Menej časté

 

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

podľa

 

 

 

 

 

 

 

 

databázy

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Sepsa

 

Cytomegalovírusová

 

Bakteriálna infekcia

 

 

 

Pneumónia

infekcia

 

Vírusová infekcia

 

 

 

Herpes simplex

Infekcia Pneumocystis

 

Mykotická dermatitída

 

 

 

 

 

jiroveci

 

Laryngitída

 

 

 

 

 

Pneumonitída

 

Rinitída

 

 

 

 

 

Mykotická infekcia

 

Onychomykóza

 

 

 

 

 

Kandidóza

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

Herpes zoster

 

 

 

 

 

 

 

Absces

 

 

 

 

 

 

 

Infekcie močových ciest

 

 

 

 

 

 

Sinusitída

 

 

 

 

 

 

 

Bronchitída

 

 

 

 

 

 

 

Infekcie horných

 

 

 

 

 

 

 

dýchacích ciest

 

 

 

 

 

 

 

Faryngitída

 

 

 

 

 

 

 

Infekcia

 

 

 

Benígne a malígne

 

 

 

 

P r chy podobné lymfómu

 

nádory, vrátane

 

 

 

 

ou

 

 

nešpecifikovaných

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

novotvarov (cysty a

 

 

 

 

 

 

 

polypy)

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi a

 

Granulocytopénia

Febrilná eu ropénia

 

Aplázia kostnej drene

 

lymfatického systému

Trombocytopénia

Pancytopénia

 

Diseminovaná

 

 

 

Anémia

 

Leuko énia

 

intravaskulárna koagulácia

 

 

 

 

 

Lymfo éniaPurpura

 

Hemolytická anémia

 

 

 

 

enou

platnos

 

Zníženie haptoglobínu

 

 

 

 

 

 

Depresia kostnej drene

 

 

 

 

 

 

Epistaxa

 

 

 

 

 

 

Krvácanie

 

 

 

 

 

 

z ďasienAbnormálne

 

 

 

 

 

 

hematologické hodnoty

 

 

 

č

 

 

 

 

 

Poruchy imunitného

 

 

 

 

Alergické reakcie

 

systému

ukon

 

 

 

Závažné anafylaktické

 

 

 

 

 

reakcie a iné reakcie z

 

 

 

 

 

precitlivenosti

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy metabolizmus

Anorexia

Hyponatriémia

 

Hypokaliémia

 

a výživy

 

 

 

Hypokalciémia

 

Zhoršenie diabetes mellitus

 

Liek

 

 

 

Zníženie hmotnosti

 

 

 

 

 

 

 

Dehydratácia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

 

Zmätenosť

 

Depersonalizácia

 

 

 

 

 

Anxieta

 

Poruchy osobnosti

 

 

 

 

 

Depresia

 

Nenormálne myslenie

 

 

 

 

 

Somnolencia

 

Impotencia

 

 

 

 

 

Nespavosť

 

Nervozita

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trieda orgánových

Veľmi časté

Časté

 

Menej časté

 

systémov

 

 

 

 

 

 

 

podľa

 

 

 

 

 

 

 

databázy

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

Poruchy nervového

Bolesť hlavy

Vertigo

 

Synkopa

 

systému

 

 

 

Závrat

 

Abnormálna chôdza

 

 

 

 

 

Tremor

 

Dystónia

 

 

 

 

 

Parestézia

 

Hyperestézia

 

 

 

 

 

Hypoestézia

 

Neuropatia

 

 

 

 

 

Hyperkinéza

 

Poruchy chuti

 

 

 

 

 

Strata chuti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

Konjunktivitída

 

Endoftalmitída

 

Poruchy ucha a

 

 

 

 

 

Hluchota

 

labyrintu

 

 

 

 

 

Tinitus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy srdca a

 

 

 

Palpitácia

 

Zastavenie srdca

 

srdcovej činnosti

 

 

Tachykardia

 

Infarkt myokardu

 

 

 

 

 

 

 

P edsieňová fibrilácia

 

 

 

 

 

 

 

Sup aventrikulárna

 

 

 

 

 

 

 

tachykardiaregistrácie

 

 

 

 

 

 

 

Arytmia

 

 

 

 

 

 

 

Bradykardia

 

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

 

ť

Abnormálne EKG

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ciev

 

Hypotenzia

Hypertenzia

 

Periférna ischémia

 

 

 

 

 

Vazosp zmus

 

 

 

 

 

 

 

Sčerven nie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy dýchacej

Dyspnoe

Hy oxia

 

Stridor

 

sústavy, hrudníka a

 

enou

Hemoptýzaplatnos

 

Zovretie hrdla

 

mediastína

 

 

Bronchospazmus

 

Pľúcna infiltrácia

 

 

 

 

Kašeľ

 

Pleurálny výpotok

 

 

 

 

 

 

Oslabenie dýchacích

 

 

 

 

 

 

šelestov

 

 

 

 

 

 

račné poruchy

 

 

 

č

 

 

 

 

Poruchy

 

Vraca ie

Gastrointestinálne

 

Gastroenteritída

 

gastrointestinálneho

Nauzea

 

krvácanie

 

Ulcerácie jazyka

 

traktu

 

Hnačka

 

Ulcerózna stomatitída

 

Gingivitída

 

s

ukon

 

Stomatitída

 

Čkanie

 

 

Bolesť brucha

 

Eruktácia

 

 

 

 

Dyspepsia

 

Suchosť v ústach

 

 

 

 

Zápcha

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Flatulencia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy pečene a

 

 

Poruchy funkcie pečene

 

 

Liekžlčových ciest

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kože

 

Pruritus

 

Bulózne erupcie

 

Makulo-papulózne vyrážky

 

a podkožného tkaniva

Urtikária

Erytematózne vyrážky

 

Kožné poruchy

 

 

 

Vyrážka

 

 

 

 

 

 

Hyperhidróza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trieda orgánových

Veľmi časté

Časté

 

 

Menej časté

 

systémov

 

 

 

 

 

 

podľa

 

 

 

 

 

 

databázy

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

Poruchy kostrovej a

 

Artralgia

 

 

Bolesti nôh

 

svalovej sústavy a

 

Myalgia

 

 

Hypertónia

spojivového tkaniva

 

Bolesti kostí

 

 

 

 

 

 

Bolesti chrbta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy obličiek a

 

 

 

 

Hematúria

močových ciest

 

 

 

 

Urinárna inkontinencia

 

 

 

 

 

Zmenšenie prúdu moču

 

 

 

 

 

Polyúria

 

 

 

 

 

Poruchy funkcie obličiek

 

 

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a

Triaška

Bolesť na hrudi

 

 

Pľúcny edém

reakcie v mieste

Horúčka

Príznaky podobné

 

 

Periférny edém

podania

Únava

chrípke

 

 

Periorbitálny edém

 

 

Zápaly slizníc

 

 

Ulc ácia slizníc

 

 

Edém úst

 

 

Mod ina v mieste infúzie

 

 

Edém

 

 

Dermatitídaregistráciev mieste infúzie

 

 

Asténia

 

 

Bolesť v mieste infúzie

 

 

Nevoľnosť

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

Pocity zmeny teploty

 

 

 

 

 

Reakcie v mieste infúzie

 

 

 

 

Bolesť

 

 

 

 

Nežiaduce účinky, pozorované počas sledovaniaplatnosieku po uvedení na trh

anafylaktického šoku a angiočdému.enouTieto príznaky sa môžu zmierniť alebo odstrániť použitím premedikácie aukonpostup ého zvyšovania dávky (pozri časť 4.4).

Infúzne reakcie: pozorovali sa závažné, niekedy fatálne reakcie, vrátane bronchospazmu, hypoxie, synkopy, pľúcnych infiltrátov, syndrómu akútnej respiračnej tiesne (ARDS), zastavenia dýchania,

infarktu myokardu, arytmií, akút ej

ed statočnosti srdca a zastavenia srdca. Po podaní

MabCampathu sa hlásili závažné a

afylaktické reakcie a iné reakcie z precitlivenosti, vrátane

Infekcie a nákazy: počas sledovania lieku po uvedení na trh sa vyskytli ďalšie závažné a niekedy fatálne vírusové (napr. adenovírus, parainfluenza, hepatitída B, progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)), bakteriálne (vrátane tuberkulózy a atypických mykobakterióz, nokardiózy),sprotozoálne infekcie (napr. toxoplasma gondii) a mykotické infekcie (napr. rinocerebrálna mukormykóza) vrátane reaktivácie latentných infekcií. Zdá sa, že odporučená

Liekantiinfekčná profylaktická liečba je pri znižovaní rizika infekcií PCP a herpes zoster účinná (pozri časť 4.4).

Hlásilo sa s EBV súvisiace lymfoproliferatívne ochorenie, v niektorých prípadoch fatálne. Poruchy krvi a lymfatického systému: hlásili sa ťažké krvácavé reakcie.

Poruchy imunitného systému: hlásil sa závažný a niekedy fatálny autoimúnny fenomén, vrátane autoimúnnej hemolytickej anémie, autoimúnnej trombocytopénie, aplastickej anémie, Guillain- Barrého syndrómu a jeho chronickej formy, chronickej zápalovej demyelinizujúcej polyradikuloneuropatie. Pozoroval sa tiež pozitívny Coombsov test. Hlásila sa taktiež fatálna s transfúziou spojená reakcia štepu voči hostiteľovi (TAGVHD).

Poruchy metabolizmu a výživy: hlásil sa syndróm z rozpadu nádoru so smrteľnými následkami.

Poruchy nervového systému: u pacientov s trombocytopéniou sa vyskytlo fatálne intrakraniálne krvácanie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: u pacientov liečených v minulosti potenciálne kardiotoxickými látkami bolo hlásené kongestívne zlyhanie srdca, kardiomyopatia a znížená ejekčná frakcia.

4.9 Predávkovanie

Pacienti dostávali opakované jednorazové dávky až do 240 mg MabCampathu. Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa ako horúčka, hypotenzia a anémia, môže byť u týchto pacientov vyšší. Na MabCampath nie je známe žiadne špecifické antidotum. Liečba spočíva v prerušení podávania MabCampathu a v podpornej terapii.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, monoklonálne protilátky, ATCregistráciekód: L01XC04.

Alemtuzumab je pomocou genetického inžinierstva pripravená humanizovanáou IgG1 kappa monoklonálna protilátka špecifická k 21-28 kD povrchovému glyk pr teínu lymfocytových buniek (CD52), ktorý je primárne exprimovaný na povrchu normálnychťa malígnych periférnych B a T lymfocytových buniek. Alemtuzumab bol vyrobený inzerciou šie tich komplementaritu určujúcich

monocytov, tymocytov a makrofágov. Protilátkaplatnosúšťa lýzu lymfocytu cestou fixácie komplementu a bunkou vyvolanej cytotoxicity, ktorá je závislá od protilátky. Antigén bol nájdený v malom percentuálnom podiele (< 5 %) granulocytov ale nie na erytrocytoch alebo krvných doštičkách. Nezdá sa, že by alemtuzumab poškodzoval hemat poetické kmeňové bunky alebo materské bunky.

úsekov z IgG2a potkaních monoklonálnych protilátok do m lekuly ľudského imunoglobínu IgG1.

Alemtuzumab spôsobuje lýzu lymfocytov tým, že sa aviaže na CD52, vysoko exprimovaný

nemodulujúci antigén, ktorý je prítomný na povrchu v podstate všetkých B a T lymfocytov, ako aj

Pacienti s B-CLL liečení v prv enouj lí ii

Bezpečnosť a účinnosť MabCampathuč bola vyhodnotená v nezaslepenom, randomizovanom komparatívnom skúša í vo fáze 3, zahrňujúcom v prvej línii liečených (nepredliečených) pacientov s

B-CLL v štádiu Rai I-IV, vyžadujúcich liečbu (Štúdia 4). Na základe merania primárneho koncového

ukazovateľa prežívania bez zhoršovania (PFS) sa preukázala superiorita MabCampathu oproti

chlorambucilu (pozri Obrázok 1).

 

ukon

Liek

s

 

Obrázok 1: Prežívanie bez zhoršenia v štúdii s pacientami v prvej línii (podľa liečenej skupiny)

Odhadnutá

pravdepodobnosť

Pomer rizík: 0,58

95 % interval spoľahlivosti: 0,43, 0,77 Stratifikovaný log-rank test: p=0,0001

Počet v ohrození

 

Čas (mesiace)

registrácie

 

 

 

 

 

 

Medzi sekundárne ciele patrí výskyt úplnej odpovede (CR) celkovejťouodpovede (CR alebo čiastočná

odpoveď) s použitím 1996 NCIWG kritérií, trvanieplatnosodp vede, čas do alternatívnej liečby a bezpečnosť dvoch ramien liečby.

 

 

 

enou

 

 

č

Liek

s

ukon

 

 

 

 

Prehľad populácie pacientov v prvej línii a výsledky

 

Nezávislé zhodnotenie podielu odpovedí a trvania

 

 

MabCampath

Chlorambucil

 

P hodnota

 

 

n=149

n=148

 

 

 

Medián veku (roky)

 

 

Neaplikovateľné

 

Ochorenie v štádiu Rai III/IV

33,6 %

 

33,1 %

 

Neaplikovateľné

 

 

 

 

 

 

 

 

Celkový podiel odpovedí

83,2 %

 

55,4 %

 

<0,0001*

 

Úplná odpoveď

24,2 %

 

2,0 %

 

<0,0001*

 

Negatívny MRD****

7,4 %

 

0,0 %

 

0,0008*

 

Čiastočná odpoveď

59,1 %

 

53,4 %

 

Neaplikovateľné

 

Trvanie odpovede**, CR alebo PR

N=124

 

N=82

 

Neaplikovateľné

 

(mesiace)

16,2

 

12,7

 

 

 

K-M medián (95 % interval

(11,5, 23,0)

 

(10,2, 14,3)

 

 

 

spoľahlivosti)

 

 

 

 

 

 

Čas do alternatívnej liečby

23,3

 

14,7

 

0,0001***

 

(mesiace)

(20,7, 31,0)

 

(12,6, 16,8)

 

registrácie

 

K-M medián (95 % interval

 

 

 

 

 

spoľahlivosti)

 

 

 

 

 

* Pearson chi-square test alebo Exact test

 

 

ou

 

 

 

** Trvanie najlepšej odpovede

 

 

 

 

 

*** log-rank test stratifikovaný podľa skupiny Rai (štádium I-II vs. III-IV)

 

 

 

**** podľa 4-farebnej prietokovej analýzy

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

informácie a môže predpovedať odpoveď na urplatnosčité liečby. Z pacientov liečených v prvej líni, u ktorých boli v Štúdii 4 (n=282) dostupné pôvodné cytogenetické údaje (FISH) pred liečbou, sa

Cytogenetická analýza u pacientov s B-CLLliečených v prvej línii:

Stále častejšie je využívaný cytogenetický profil B-CLL, pretože poskytuje dôležité prognostické

chromozómové aberácie zistili 82 %, zatiaľ č normálny karyotyp sa zistil u 18 %. Chromozómové

aberácie boli roztriedené podľa Döhner vho hierarchického modelu. U pacientov liečených v prvej línii MabCampathom alebo chlorambucilom bolo 21 pacientov s deléciou 17 p, 54 pacientov s

deléciou 11 q, 34 pacientov s trizómiou 12, 51 pacientov s normálnym karyotypom a 67 pacientov s

výhradne s deléciou 13q.

enou

 

 

č

ORR bol lepší u pacient v s akoukoľvek deléciou 11q (87 % v 29 %; p<0,0001) alebo výhradne s

deléciou 13q (91 % v 62 %; p=0,0087) liečených MabCampathom v porovnaní s chlorambucilom. Trend k zlepšeniu ORR sa pozoroval u pacientov liečených MabCampathom s deléciou 17p (64 % v

 

s

20 %; p=0,0805). Úplná remisia bola taktiež lepšia u pacientov liečených MabCampathom výhradne s

deléciou 13q (27ukon% v 0 %; p=0,0009). Medián PFS bol lepší u pacientov liečených MabCampathom

Liek

 

výhradne deléciou 13q (24,4 v 13,0 mesiacov; p=0,0170 stratifikovaná podľa štádia Rai). Trend k

zl pš niu PFS sa pozoroval u pacientov s deléciou 17p, trizómiou 12 a normálnym karyotypom, ktorý n bol signifikantný z dôvodu nízkeho počtu vzoriek.

Vyhodnotenie CMV použitím PCR:

V randomizovanom kontrolovanom skúšaní s pacientami liečenými v prvej línii (Štúdia 4) sa pacienti v ramene s MabCampathom testovali týždenne na CMV použitím analýzy PCR (polymerázovej reťazovej reakcie) od začatia až po ukončenie liečby a každé 2 týždne počas prvých 2 mesiacov po ukončení liečby.V tejto štúdii sa asymptomatická pozitívna analýza PCR len na CMV hlásila u 77/147 (52,4 %) pacientov liečených MabCampathom; symptomatická CMV infekcia sa hlásila menej často u 23/147 pacientov liečených MabCampathom (16 %). V ramene s MabCampathom dostalo 36/77 (46,8 %) pacientov s asymptomatickou PCR pozitívnou na CMV protivírusovú liečbu a u 47/77 (61 %) pacientov sa liečba MabCampathom prerušila. Prítomnosť asymptomatickej PCR pozitívnej CMV

alebo symptomatickej PCR pozitívnej CMV infekcie počas liečby MabCampathom nemala merateľný dopad na prežitie bez zhoršenia (PFS).

Predliečení pacienti s B-CLL:

Stanovenie účinnosti MabCampathu je založené na celkovom podiele odpovedí a prežívania.

V nasledujúcej tabuľke sú sumarizované údaje dostupné z troch nekontrolovaných B-CLL štúdií:

Parametre účinnosti

 

 

Štúdia 1

 

Štúdia 2

Štúdia 3

Počet pacientov

 

 

 

 

 

 

Diagnostická skupina

 

 

Pac. s B-CLL, ktorí

Pac. s B-CLL, ktorí

Pac. s B-CLL (plus

 

 

 

 

dostali alkylačnú

nereagovali alebo

PLL), ktorí

 

 

 

 

látku a fludarabín bol

mali relaps po liečbe

nereagovali al bo

 

 

 

 

neúčinný

konvenčnou

mali relaps po liečbe

 

 

 

 

 

 

chemoterapiou

fludarabínom

Priemerný vek (roky)

 

 

 

 

 

Charakteristika ochorenia (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Štádium Rai III/IV

 

 

 

 

 

B symptómy

 

 

 

 

 

 

Predchádzajúca liečba (%):

 

 

 

 

 

 

 

 

Alkylačné látky

 

 

 

 

 

Fludarabín

 

 

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

 

Počet predošlých režimov (rozsah)

 

3 (2-7)

 

3 (1-10)

3 (1-8)

Začiatočný dávkovací režim

 

 

Postupné zvyšovanie

Po tupné zvyšovanie

Postupné zvyšovanie

 

 

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

 

 

z 3 na 10 na 30 mg

ť

 

z 10 na 30 mg

 

 

 

 

z 10 na 30 mg

Konečný dávkovací režim

 

 

30 mg i.v. 3 x

30 mg i.v. 3 x

30 mg i.v. 3 x

 

 

 

 

týždenne

 

týždenne

týždenne

Celkový podiel odpovedí (%)

 

 

 

 

 

(95 % interval spoľahlivosti)

 

 

(23-43)

 

(8-33)

(11-47)

Úplná odpoveď

 

 

 

 

 

Čiastočná odpoveď

 

 

platnos31

 

Priemerné trvanie odpovede

 

 

 

 

 

(mesiace)

 

 

 

 

(5-8)

 

(5-23)

(6-19)

(95 % interval spoľahlivosti)

 

 

 

 

 

 

 

 

Priemerný čas do odpovede

 

enou

 

 

(mesiace)

 

 

(1-2)

 

(1-5)

 

(2-4)

(95 % interval spoľahlivosti)

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

Prežívanie bez zhoršenia (mesiace)

 

 

 

 

(95 % interval spoľahliv sti)

 

 

 

(3-5)

 

(3-7)

 

(3-9)

Prežívanie (mesiace):

 

 

 

 

 

 

 

 

(95 % interval

ľahlivosti)

 

 

 

 

 

 

 

 

Všetci pacienti

ukon

 

16 (12-22)

 

26 (12-44)

28 (7-33)

Pacienti s odpovespo ďou

 

 

33 (26-NS)

44 (28-NS)

36 (19-NS)

NS = n dosiahlo sa

 

 

 

 

 

 

 

 

Liek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika bola charakterizovaná u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou B- bunkového typu (B-CLL), u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba purínovými analógmi, a ktorí ešte nikdy MabCampath nedostali. MabCampath sa podával až 12 týždňov ako 2-hodinová intravenózna infúzia odporučenou dávkovacou schémou, ktorá začínala s 3 mg a zvýšila sa na 30 mg 3 -krát týždenne. Farmakokinetika MabCampathu sa správa podľa 2-kompartmentového modelu a vykazuje nelineárnu eliminačnú kinetiku. Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave bol po poslednej 30 mg dávke 0,15 l/kg (rozmedzie 0,1-0,4 l/kg), čo naznačuje prednostnú distribúciu do kompartmentov extracelulárnej tekutiny a plazmy. Po opakovanom podaní systémový klírens poklesol vzhľadom na pokles klírensu sprostredkovaného receptormi (t.j. strata periférnych

receptorov CD52). Po opakovanom podaní a následnej akumulácii koncentrácie v plazme sa rýchlosť eliminácie približuje kinetike nultého poriadku. Ako taký, bol polčas po prvej 30 mg dávke 8 hodín (rozsah 2-32 hodín) a po poslednej 30 mg dávke bol 6 dní (rozsah 1-14 dní). Rovnovážne koncentrácie sa dosiahli po asi 6 týždňoch dávkovania. Nepozoroval sa žiadny zjavný rozdiel vo farmakokinetike medzi mužom a ženou ani zjavný vplyv veku.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické hodnotenie alemtuzumabu na zvieratách sa obmedzilo na opice cynomolgus vzhľadom na nedostatočnú expresiu antigénu CD52 u neprimátových druhov.

Najčastejším sprievodným účinkom liečby u tohto druhu bola lymfocytopénia. V štúdiách po opakovanom podávaní sa pozoroval mierny kumulatívny účinok na stupeň lymfocytovej depléc

v porovnaní so štúdiami po jednorazovom podaní. Deplécia lymfocytov bola po prerušení podávania rýchlo reverzibilná. Reverzibilná neutropénia sa pozorovala po dennom podávaní intravenóznej alebo subkutánnej dávky počas 30 dní, ale nie po jednorazovej dávke alebo denných dávkach počas 14 dní. Výsledky histopatologického vyšetrenia vzoriek kostnej drene neukázali žiadne významné zmeny, ktoré by sa dali pripísať liečbe. Jednorazové intravenózne dávky 10 a 30 mg/kg vyvolali trednú až ťažkú hypotenziu závislú od dávky, spojenú s miernou tachykardiou.

Pozorovala sa väzba Fab MabCampathu v lymfatickom tkanive a mononukleá nom fagocytovom

systéme. Signifikantná Fab väzba sa tiež pozorovala v mužskom reprod kčregistrácienom trakte (epididymis,

spermie, semenné mechúriky) a v koži.

ou

 

Žiadne ďalšie nálezy v priebehu spomínaných štúdií toxicity nepoťkytli informáciu so signifikantným

významom pre klinické použitie.

 

Nevykonali sa krátkodobé ani dlhodobé štúdie MabCampathom na zvieratách za účelom stanovenia

karcinogénneho a mutagénneho potenciálu.

6.

FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIEplatnos

6.1

Zoznam pomocných látok

Dinátriumedetát

 

enou

Polysorbát 80

 

 

Chlorid draselný

č

 

 

Dihydrogénfosforečnan draselný

Chlorid sodný

 

 

 

Hydrogénfosforečnan sodný

 

Voda na injekciu

 

 

 

 

s

ukon

 

6.2

In

 

 

 

ompatibility

 

 

T nto li

sa nesmie premiešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

LiekNie sú známe žiadne inkompatibility s inými liekmi. K infúzii lieku MabCampath sa však nesmú pridávať žiadne iné lieky, ani nemôžu byť podávané súbežne infúzne s tou istou intravenóznou cestou.

6.3Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka : 3 roky.

Rekonštituovaný roztok: MabCampath neobsahuje žiadne antimikrobiálne látky. MabCampath sa má použiť do 8 hodín od nariedenia. Roztoky sa môžu uchovávať pri 15 °C-30 °C alebo v chlade. Toto sa

Veľkosť balenia: škatuľa s 3 injekčnými liekovkami.
môže akceptovať iba vtedy, ak sa roztok pripravuje v striktne aseptických podmienkach a chránený pred svetlom.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2 C-8 C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte ho v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z číreho skla typu I, uzavretá gumenou zátkou, obsahujúcaregistrácie1 ml koncentrátu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Obsah ampuliek sa má pred použitím skontrolovať na mechanické nečistoty a zm nu farby. Ak sú prítomné mechanické nečistoty alebo je koncentrát zafarbený, injekčná liekovka sa nesmie použiť.

MabCampath neobsahuje žiadne antimikrobiálne prísady, preto sa dp rúča aby sa MabCampath

pripravoval na intravenóznu infúziu za použitia aseptických techník a zriedený infúzny roztok sa má

 

 

ou

podať do 8 hodín od prípravy a chránený pred svetlom. Potrebnéťmnožstvo obsahu injekčnej liekovky

vnútrožilovou linkou (pozri časť 4.5).

platnos

 

sa má pridať pomocou sterilného 5 µm bezvláknového filtra nízkou afinitou k bielkovinám do 100

ml infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo do 5 % infúzneho roztoku glukózy. Na

premiešanie roztoku sa vak s roztokom má opatrne prevracať. Má sa zabezpečiť sterilita pripraveného roztoku, najmä preto, že nebsahuje žiadne antimikrobiálne konzervačné látky

Do infúzneho roztoku MabCampathu sa nesmú ridávať iné lieky alebo sa súbežne podávať tou istou

liekovky alebo iného náhodnéhočenourozliatia. S MabCampathom nesmú pracovať gravidné ženy alebo ženy, ktoré sa pokúšajú otehot ieť.

Pri manipulovaní a príprave roztoku MabCampathu je potrebná opatrnosť. Odporúča sa používanie

latexových rukavíc a ochranných kuliarov, aby sa zabránilo expozícii v prípade rozbitia injekčnej

Treba dozerať na správne zaobchádzanie s MabCampathom a jeho správnu likvidáciu. Každý rozliaty

materiál alebo odpad vzniknutý z liekov sa má zlikvidovať spálením.

 

ukon

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Liek

s

G nzyme Europe BV

Goo m r 10

1411 DD Naarden

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO <ČÍSLA>

EU/1/01/193/002

37

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 06/07/2001

Dátum posledného predĺženia registrácie: 10/07/2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

 

 

ou

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis