Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Voľba jazykovej verzie

Mycophenolate mofetil Teva (mycophenolate mofetil) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L04AA06

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuMycophenolate mofetil Teva
Kód ATC klasifikácieL04AA06
Látkamycophenolate mofetil
VýrobcaTeva Pharma B.V.

1.NÁZOV LIEKU

Mycophenolate mofetil Teva 250 mg tvrdé kapsuly

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 250 mg mofetilmykofenolátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula (kapsula)

Kapsula: Jadro je karamelové nepriehľadné, vytlačené „250“ axiálne čiernym atramentom. Obal je svetlomodrý nepriehľadný, vytlačené „M“ axiálne čiernym atramentom.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Mycophenolate mofetil Teva je indikovaný v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi na prevenciu akútneho odvrhnutia transplantátu pacientom po alogénnej transplantácii obličiek, srdca alebo pečene.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu liekom Mycophenolate mofetil Teva má začať a vykonávať primerane kvalifikovaný odborník v oblasti transplantácie orgánov.

Dávkovanie

Použitie po transplantácii obličiek

Dospelí

Perorálna dávka lieku Mycophenolate mofetil Teva sa má podať v priebehu 72 hodín od transplantácie. Odporúčaná dávka u pacientov po transplantácii obličiek je 1,0 g dvakrát denne (2 g denná dávka).

Pediatrická populácia vo veku od 2 do 18 rokov

Odporúčaná dávka mofetilmykofenolátu je 600 mg/m² podávaná perorálne dvakrát denne (až do maximálnej dávky 2 g denne). Mycophenolate mofetil Teva kapsuly sa majú predpísať iba pacientom, ktorých povrch tela je minimálne 1,25 m². Pacientom s povrchom tela od 1,25 do 1,5 m² sa môžu predpísať kapsuly Mycophenolate mofetil Teva v dávke 750 mg dvakrát denne (1,5 g denná dávka).

Pacientom s povrchom tela väčším ako 1,5 m², môžu byť kapsuly Mycophenolate mofetil Teva predpisované v dávke 1 g dvakrát denne (2 g denná dávka). Keďže v porovnaní s dospelými pacientmi sa v tejto vekovej skupine vyskytovali niektoré nežiaduce reakcie častejšie (pozri časť 4.8) môže byť potrebné prechodné zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Toto je potrebné vziať do úvahy ako závažné klinické faktory vrátane závažnosti reakcie.

Pediatrická populácia < 2 roky

Nie sú dostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti u detí mladších ako 2 roky. Tieto sú nedostačujúce na odporúčanie dávkovania, a preto použitie v tejto vekovej skupine sa neodporúča.

Použitie po transplantácii srdca:

Dospelí

Perorálny Mycophenolate mofetil Teva sa má začať podávať v priebehu 5 dní od transplantácie. Odporúčaná dávka u pacientov po transplantácii srdca je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Pediatrická populácia

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lieku u detí po transplantácii srdca.

Použitie po transplantácii pečene

Dospelí

Intravenózny mofetilmykofenolát sa má podávať prvé 4 dni po transplantácii pečene, perorálne podávanie Mycophenolate mofetil Teva sa zahajuje hneď potom, ako to môže byť pacientom tolerované. Odporúčané perorálne dávkovanie u pacientov po transplantácii pečene je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Pediatrická populácia

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lieku u detí po transplantácii pečene.

Osobitné populácie

Starší

Odporúčaná dávka 1,0 g dvakrát denne pacientom po transplantácii obličiek a 1,5 g dvakrát denne u starších pacientov po transplantácii srdca alebo pečene.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov po transplantácii obličiek so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek

(glomerulárna filtrácia < 25 ml/min/1,73 m2) sa má vyhnúť podávaniu dávok vyšších ako 1 g dvakrát denne s výnimkou obdobia bezprostredne po transplantácii. Títo pacienti majú byť taktiež starostlivo sledovaní. U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie transplantovaných obličiek nie sú v pooperačnom období potrebné žiadne úpravy dávok (pozri časť 5.2). K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene s ťažkým chronickým poškodením funkcie obličiek.

Závažná porucha funkcie pečene

U pacientov po transplantácii obličiek so závažným ochorením parenchýmu pečene nie sú potrebné

žiadne úpravy dávok. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch po transplantácii srdca so závažným poškodením parenchýmu pečene.

Terapia počas rejekčných stavov

Kyselina mykofenolová (MPA) je aktívnym metabolitom mofetilmykofenolátu. Rejekcia obličkového štepu nespôsobuje zmeny vo farmakokinetike MPA; nevyžaduje si zníženie dávkovania alebo prerušenie podávania lieku Mycophenolate mofetil Teva. Nie je dôvod na úpravu dávok lieku Mycophenolate mofetil Teva po rejekcii srdcového štepu. Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické

údaje u pacientov počas rejekcie pečeňového štepu.

Spôsob podávania

Perorálne podanie

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Vzhľadom na dokázané teratogénne účinky mofetilmykofenolátu u potkanov a zajacov sa Mycophenolate mofetil Teva kapsuly nesmú otvárať alebo drviť, aby sa tým zabránilo vdýchnutiu alebo priamemu kontaktu prášku obsiahnutého v kapsulách Mycophenolate mofetil Teva s kožou

alebo sliznicami. V prípade takého kontaktu, postihnuté miesto dôkladne umyte mydlom a vodou; ak sa liek dostane do očí, je potrebné si ich vypláchnuť čistou vodou.

4.3Kontraindikácie

Mycophenolate mofetil Teva sa nesmie používať u pacientov s precitlivenosťou na mofetilmykofenolát, na kyselinu mykofenolovú, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Boli pozorované reakcie z precitlivenosti na Mycophenolate mofetil Teva (pozri časť 4.8).

Mycophenolate mofetil Teva nesmú používať ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko účinné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.6).

Liečba liekom Mycophenolate mofetil Teva nesmie začať u žien vo fertilnom veku bez potvrdeného výsledku tehotenského testu, ktorý by vylúčil náhodné užívanie počas gravidity (pozri časť 4.6).

Mycophenolate mofetil Teva sa nemá používať počas gravidity, iba ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na prevenciu odvrhnutia transplantátu (pozri časť 4.6.).

Mycophenolate mofetil Teva sa nesmie používať u žien, ktoré dojčia (pozri časť 4.6.)

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Novotvary

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej Mycophenolate mofetil Teva existuje zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože

(pozri časť 4.8). Zdá sa, že uvedené riziko súvisí skôr s intenzitou a dĺžkou imunosupresie ako

s použitím niektorého osobitného lieku. Na minimalizáciu rizika karcinómu kože sa vo všeobecnosti odporúča používať ochranné oblečenie na obmedzenie expozície slnečnými lúčmi a ultrafialovým (UV) žiarením a používať opaľovacie krémy s vysokým ochranným faktorom.

Infekcie

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane lieku Mycophenolate mofetil Teva, majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálnych, hubových, vírusových a protozoálnych), fatálnych infekcií

a sepsy (pozri časť 4.8). Medzi tieto infekcie patria pôvodne latentné reaktivované vírusové infekcie, ako je napr. reaktivovaná vírusová hepatitída typu B alebo typu C a infekcie spôsobené polyomavírusmi (BK vírus spojený s nefropatiou a JC vírus je spojený s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou PML). U pacientov nosičov liečených imunosupresívami boli hlásené prípady hepatitídy typu B alebo hepatitídy typu C. Tieto infekcie sú často spojené s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k vážnym alebo fatálnym stavom, ktoré majú lekári zohľadniť v diferenciálnej diagnóze u imunosupresívnych pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

U pacientov, ktorí užívali mofetilmykofenolát v kombinácii s inými imunosupresívami, boli hlásené prípady hypogamaglobulinémie súvisiacej s recidivujúcimi infekciami. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z mofetilmykofenolátu na alternatívne imunosupresívum k návratu hladín IgG v sére do referenčného rozpätia. U pacientov liečených mofetilmykofenolátom, u ktorých vzniknú recidivujúce infekcie, sa majú merať hladiny imunoglobulínov v sére. V prípade pretrvávajúcej, klinicky významnej hypogamaglobulinémie sa má zvážiť vhodný klinický postup pri zohľadnení silných cytostatických účinkov, ktoré má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.

U dospelých a detí, ktorí užívali mofetilmykofenolát v kombinácii s inými imunosupresívami, boli publikované hlásenia prípadov bronchiektázií. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z mofetilmykofenolátu na alternatívne imunosupresívum k zlepšeniu respiračných príznakov. Riziko

bronchiektázií môže súvisieť s hypogamaglobulinémiou alebo s priamym účinkom MPA na pľúca. Hlásené boli aj izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pľúcnej fibrózy, z ktorých niektoré skončili fatálne (pozri časť 4.8). Odporúča sa vyšetriť pacientov, u ktorých vzniknú pretrvávajúce pľúcne príznaky, ako napríklad kašeľ a dyspnoe.

Krv a imunitný systém

Pacienti liečení liekom Mycophenolate mofetil Teva musia byť sledovaní z hľadiska vzniku neutropénie, ktorá môže súvisieť so samotným liekom Mycophenolate mofetil Teva, inými súčasne podávanými liekmi, vírusovými infekciami alebo kombináciou uvedených prípadov. U pacientov liečených liekom Mycophenolate mofetil Teva sa musí vyšetrovať úplný krvný obraz týždenne počas prvého mesiaca, dvakrát mesačne počas druhého a tretieho mesiaca liečby a potom v mesačných intervaloch počas prvého roka liečby. Ak sa vyvinie neutropénia (absolútny počet neutrofilov

<°1,3 x 103/μl) je vhodné prerušiť alebo ukončiť terapiu liekom Mycophenolate mofetil Teva.

U pacientov, ktorí boli liečení mofetilmykofenolátom v kombinácii s ďalšími imunosupresívami, sa objavili prípady izolovanej aplázie červených krviniek (PRCA). Mechanizmus PRCA spôsobenej mofetilmykofenolátom je neznámy. PRCA je možné odstrániť znížením dávok alebo prerušením užívania lieku Mycophenolate mofetil Teva. Aby sa minimalizovalo riziko rejekcie štepu (pozri

časť 4.8) zmeny v liečbe liekom Mycophenolate mofetil Teva majú byť urobené len za predpokladu patričného dohľadu nad pacientom s transplantátom.

Pacienti užívajúci Mycophenolate mofetil Teva majú byť poučení o potrebe bezodkladného hlásenia akýchkoľvek príznakov infekcie, neočakávaného objavenia sa modrín a krvácania, či akéhokoľvek iného prejavu potlačenia funkcie kostnej drene.

Pacienti majú byť upozornení, že počas liečby liekom Mycophenolate mofetil Teva môže byť vakcinácia menej účinná a podávaniu živých oslabených vakcín sa majú vyhnúť (pozri časť 4.5). Vakcinácia proti chrípke je možná. Predpisujúci lekár sa má riadiť národnými pokynmi pre vakcináciu proti chrípke.

Gastrointestinálny trakt

Podávanie mofetilmykofenolátu bolo spojené so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov zo strany gastrointestinálneho traktu, vrátane zriedkavých prípadov ulcerácie, krvácania a perforácie. Z toho dôvodu sa má opatrne podávať Mycophenolate mofetil Teva pacientom s aktívnym závažným ochorením gastrointestinálneho traktu.

Mycophenolate mofetil Teva je inhibítorom inozín monofosfát dehydrogenázy (IMPDH). Z toho dôvodu sa nemá podávať u pacientov so zriedkavou dedičnou deficienciou hypoxantín-guanín- fosforibozyltransferázy (HGPRT) ako je Lesch-Nyhanov a Kelley-Seegmillerov syndróm.

Interakcie

Opatrnosť je potrebná pri zmene kombinovanej liečby z režimov obsahujúcich imunosupresíva, ktoré interferujú s enterohepatálnou recirkuláciou MPA, napr. cyklosporín, na imunosupresíva bez tohto vplyvu, napr. sirolimus, belatacept, alebo pri opačnej zmene, pretože to môže viesť k zmenám

v expozícii MPA. Liečivá z iných skupín, ktoré interferujú s enterohepatálnym obehom MPA,

napr. cholestyramín, sa majú používať opatrne z dôvodu ich potenciálu znižovať plazmatické hladiny a účinnosť mofetilmykofenolátu (pozri tiež časť 4.5).

Mofetilmykofenolát sa neodporúča podávať súčasne s azatioprínom, pretože uvedená kombinácia nebola preskúmaná.

Pomer riziko/prospech kombinovanej terapie mofetilmykofenolátom a takrolimom alebo sirolimom nebol stanovený (pozri tiež časť 4.5).

Osobitné populácie

U starších pacientov v porovnaní s mladšími jedincami môže existovať zvýšené riziko nežiaducich udalostí, ako napr. niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva, možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému (pozri časť 4.8).

Teratogénne účinky

Mykofenolát je silný ľudský teratogén. Po expozícii MMF počas gravidity boli hlásené spontánne potraty (výskyt 45 – 49 %) a vrodené malformácie (odhadovaný výskyt 23 – 27 %). Mycophenolate mofetil Teva je preto kontraindikovaný v tehotenstve, ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na prevenciu rejekcie transplantátu. Pacientky a pacienti v reprodukčnom veku majú byť pred liečbou, počas liečby a po ukončení liečby mykofenolátom upozornení na riziká a majú dodržiavať odporúčania uvedené v časti 4.6. (napr. metódy antikoncepcie, tehotenský test). Lekári sa majú uistiť,

že ženy a muží užívajúci mykofenolát rozumejú rizikám poškodenia pre dieťa, nutnosti účinnej antikoncepcie a nutnosti okamžite informovať lekára v prípade možnej gravidity.

Antikoncepcia (pozri časť 4.6)

Z dôvodu genotoxického a teratogénneho potenciálu mykofenolátu majú ženy vo fertilnom veku pred začiatkom liečby, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby liekom Mycophenolate mofetil Teva používať súčasne dve spoľahlivé metódy antikoncepcie, pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie (pozri časť 4.5).

Sexuálne aktívnym mužom sa odporúča počas liečby a minimálne po dobu 90 dní od ukončenia liečby používanie kondómu. Používanie kondómu platí pre mužov schopných reprodukcie aj pre mužov po vazektómii, pretože riziko spojené s prenosom spermií sa týka aj mužov, ktorí podstúpili vazektómiu. Navyše partnerkám pacientov liečených mykofenolátom sa odporúča, aby používali počas liečby mykofenolátom a 90 dní po jeho poslednej dávke vysoko účinnú antikoncepciu.

Edukačné materiály

V rámci pomoci pacientom, aby sa zabránilo expozícii plodu mykofenolátu a na poskytnutie dodatočných dôležitých informácií o bezpečnosti, držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne poskytovateľom zdravotnej starostlivosti edukačné materiály. Edukačné materiály zdôraznia upozornenia o teratogenite mykofenolátu, poskytnú rady v oblasti antikoncepcie pred začatím liečby a poučia o potrebe vykonania tehotenského testu. Povinnosťou lekárov bude odovzdať úplné informácie o rizikách teratogenity a opatreniach na prevenciu gravidity ženám vo fertilnom veku

a podľa potreby pacientom, mužom.

Dodatočné opatrenia

Pacienti v priebehu liečby a najmenej 6 týždňov po ukončení liečby mykofenolátom nesmú darovať krv. Muži nesmú v priebehu liečby a po dobu 90 dní od ukončenia liečby mykofenolátom darovať spermie.

4.5Liekové a iné interakcie

Acyklovir

Pri podávaní mofetilmykofenolátu s acyklovirom sa zistili vyššie plazmatické koncentrácie acykloviru v porovnaní s podávaním acykloviru zvlášť. Zmeny farmakokinetiky MPAG (fenolového glukuronidu

MPA) (MPAG zvýšené o 8 %) boli minimálne a nie sú považované za klinicky významné. Keďže

plazmatické koncentrácie MPAG, rovnako ako koncentrácie acykloviru sú zvýšené pri poškodení obličiek, existuje u mofetilmykofenolátu a acykloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napríklad valacykloviru, možnosť súťaženia na úrovni tubulárnej sekrécie a môže dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácie oboch látok.

Antacidá a inhibítory protónovej pumpy (PPI)

Pri súčasnom podaní lieku Mycophenolate mofetil Teva a antacíd, ako je hydroxid hlinitý a horečnatý a PPI- vrátane lansoprazolu a pantoprazolu, bolo pozorované zníženie hladiny MPA. Porovnaním podielu rejekcií transpalantátu a podielu strát transplantátu u pacientov liečených liekom Mycophenolate mofetil Teva a užívajúcich resp. neužívajúcich PPI, neboli pozorované signifikantné zmeny. Tieto údaje podporujú extrapoláciu tohto nálezu na všetky antacidá, pretože zníženie hladiny, keď bol Mycophenolate mofetil Teva podávaný súčasne s hydroxidom hlinitým a horečnatým, je podstatne nižšie, ako v prípade súčasného podávania lieku Mycophenolate mofetil Teva s PPI.

Cholestyramín

U normálnych zdravých jedincov užívajúcich cholestyramín v dávke 4 g trikrát denne (TID) počas 4 dní sa po podaní jednorazovej dávky 1,5 g mofetilmykofenolátu zistilo zníženie AUC(plocha pod krivkou) MPA o 40 % (pozri časť 4.4 a časť 5.2). Je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní

z dôvodu potenciálneho zníženia účinnosti mofetilmykofenolátu.

Lieky interferujúce s enterohepatálnou cirkuláciou

Lieky interferujúce s enterohepatálnou cirkuláciou sa musia podávať opatrne, nakoľko môžu znižovať účinnosť mofetilmykofenolátu.

Cyklosporín A

Mofetilmykofenolát nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu A (CsA). Naopak, ak sa súbežná liečba cyklosporínom ukončí, má sa očakávať zvýšenie MPA AUC približne o 30 %. CsA interferuje s enterohepatálnym obehom MPA, čo vedie k zníženiu expozície MPA o 30 - 50 %

u pacientov po transplantácii obličiek liečených mofetilmykofenolátom a CsA v porovnaní

s pacientmi, ktorí dostávajú sirolimus alebo belatacept a podobné dávky mofetilmykofenolátu (pozri tiež časť 4.4). Naopak, zmeny expozície MPA sa majú očakávať, keď sa pacientom mení liečba z CsA na niektoré z imunosupresív, ktoré neinterferuje s enterohepatálnym obehom MPA.

Telmisartan

Súbežné podávanie telmisartanu a mofetilmykofenolátu viedlo k približne 30 % zníženiu koncentrácií MPA. Telmisartan mení elimináciu MPA zosilnením expresie PPAR gama (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), čo následne vedie k zosilneniu expresie a aktivity UGT1A9.

Pri porovnaní výskytu prípadov odvrhnutia transplantátu, výskytu prípadov straty štepu alebo profilov nežiaducich udalostí medzi pacientmi liečenými mofetilmykofenolátom, ktorí súbežne užívali telmisartan a tými, ktorí ho súbežne neužívali, sa nepozorovali žiadne klinické dôsledky farmakokinetických liekových interakcií (drug-drug interactions).

Ganciklovír

Z výsledkov štúdie založenej na jednorázovom podávaní odporúčaných dávok perorálne podávaného mykofenolátu a intravenózne podávaného ganciklovíru a známych účinkov renálneho poškodenia na farmakokinetiku mykofenolátu (pozri časť 4.2) a ganciklovíru sa očakáva, že súčasné podávanie týchto liečiv (ktoré kompetitujú v mechanizme renálnej tubulárnej sekrécie) bude viesť k zvýšeniu koncentrácií MPAG a ganciklovíru. Neočakáva sa významná zmena farmakokinetiky MPA a úprava dávky mofetilmykofenolátu nie je požadovaná. U pacientov s renálnym poškodením, ktorým sa podáva súčasne Mycophenolate mofetil Teva a ganciklovír alebo jeho „prodrug“ formy, napr. valganciklovír, majú byť dodržané odporúčané dávky pre ganciklovír a pacienti majú byť starostlivo monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva

Súbežné podávanie mykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku a farmakodynamiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 5.2).

Rifampicín

U pacientov, ktorí neužívajú tiež cyklosporín, viedlo súbežné podávanie Mycophenolate mofetil Teva a rifampicínu k zníženiu expozície MPA (AUC0-12h) z 18 % na 70 %. Z toho dôvodu sa odporúča monitorovať expozičné hladiny MPA a podľa toho primerane upraviť dávky Mycophenolate mofetil Teva, aby sa zachovala klinická účinnosť, keď sa rifampicín podáva súbežne.

Sevelamer

Pozorovalo sa zníženie Cmax MPA o 30 % a AUC0-12 h o 25 %, bez klinických následkov (t. j. rejekcie štepu), keď sa mofetilmykofenolát súbežne podával so sevelamerom. Avšak odporúča sa podávať

Mycophenolate mofetil Teva aspoň jednu hodinu pred alebo tri hodiny po užití sevelameru, aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Okrem sevelameru nie sú žiadne údaje o mofetilmykofenoláte s viazačmi fosfátov.

Trimetoprim/sulfametoxazol

Nebol pozorovaný žiadny vplyv na biologickú dostupnosť MPA.

Norfloxacín and metronidazol

U zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna signifikantná interakcia, ak sa mofetilmykofenolát podával súbežne s norfloxacínom alebo s metronidazolom samostatne. Naproti tomu, kombinácia norfloxacínu a metronidazolu po jednorazovej dávke mofetilmykofenolátu znížila expozíciu MPA o približne 30 %.

Ciprofloxacín a amoxicilín s kyselinou klavulánovou

Pokles (minimálnych) koncentrácií MPA o asi 50 % pred podaním ďalšej dávky sa zaznamenal u pacientov s transplantovanou obličkou v dňoch bezprostredne po začatí perorálneho podávania

ciprofloxacínu alebo amoxicilínu s kyselinou klavulánovou. Pri neprerušenom užívaní antibiotík majú tieto účinky tendenciu slabnúť a po prerušení liečby antibiotikami miznú v priebehu niekoľkých dní.

Zmena úrovne pred podaním dávky nemusí presne reprezentovať zmeny v celkovej expozícii MPA. Preto zmena v dávkach lieku Mycophenolate mofetil Teva nemusí byť potrebná vzhľadom na nedostatok klinických údajov ohľadom dysfunkcie štepu. Avšak je nutné dôsledné lekárske monitorovanie počas kombinovanej terapie a krátko po terapii antibiotikami.

Takrolimus

U pacientov s hepatálnym transplantátom, u ktorých sa liečba liekom Mycophenolate mofetil Teva a takrolimom, AUC a Cmax MPA, aktívneho metabolitu mofetilmykofenolátu, neboli signifikantne ovplyvnené súbežným podaním s takrolimusom.. Na rozdiel došlo k zvýšeniu AUC takrolimu približne o 20 % pri viacnásobnom podávaní mofetilmykofenolátu (1.5 g podať dvakrát denne, ráno a večer [BID]) pacientom po transplantácii pečene užívajúcim takrolimus. Avšak u pacientov

po renálnej transplantácií sa koncentrácia takrolimu nemení podávaním mofetilmykofenolátu (pozri tiež časť 4.4).

Iné interakcie

Súbežné podanie probenecidu a mofetilmykofenolátu opiciam viedlo k trojnásobnému zvýšeniu plazmatickej hodnoty AUC MPAG. Z toho dôvodu môžu iné látky vylučované renálnou tubulárnou sekréciou súťažiť s MPAG, čím môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG alebo iných liečiv vylučovaných tubulárnou sekréciou.

Živé vakcíny

Živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom so zhoršenou imunitnou odpoveďou. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená (pozri tiež časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Mycophenolate mofetil Teva je kontraindikovaný u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko

účinné metódy antikoncepcie.

Z dôvodu genotoxického a teratogénneho potenciálu mykofenolátu, pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie, majú ženy vo fertilnom veku pred začiatkom liečby, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby liekom Mycophenolate mofetil Teva používať súčasne dve spoľahlivé metódy antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Sexuálne aktívnym mužom sa odporúča používanie kondómu počas liečby a minimálne po dobu 90 dní od ukončenia liečby. Používanie kondómu platí pre mužov schopných reprodukcie aj pre mužov po vazektómii, pretože riziko spojené s prenosom spermií sa týka aj mužov, ktorí podstúpili vazektómiu. Navyše partnerkám pacientov sa odporúča, aby používali vysoko účinnú antikoncepciu počas liečby a 90 dní po poslednej dávke mykofenolátu.

Gravidita

Mycophenolate mofetil Teva je kontraindikovaný počas gravidity, s výnimkou prípadu, ak nie je dostupná alternatívna liečba na prevenciu rejekcie transplantátu. Liečba nesmie začať bez preukázania negatívneho výsledku tehotenského testu, aby sa zabránilo náhodnému užívaniu v tehotenstve.

Pacientky a pacienti v reprodukčnom veku majú byť na začiatku liečby upovedomení o zvýšenom riziku potratu a vrodených malformácií a poučení o prevencii a plánovaní gravidity.

Pred začiatkom liečby liekom Mycophenolate mofetil Teva musia mať ženy vo fertilnom veku urobený tehotenský test, aby sa zabránilo náhodnému vystaveniu embria mykofenolátu. Odporúčajú sa dva negatívne testy zo séra a z moču so senzitivitou minimálne 25 mIU/ml; druhý tehotenský test má byť vykonaný 8 – 10 dní po prvom a bezprostredne pred začiatkom liečby mofetilmykofenolátom. Tehotenské testy sa majú zopakovať podľa klinickej potreby (napr. pri akomkoľvek vynechaní používania antikoncepcie). Výsledky všetkých tehotenských testov majú byť odkomunikované pacientkám. Pacientky majú byť poučené o tom, aby v prípade gravidity okamžite vyhľadali svojho lekára.

Mykofenolát je silný ľudský teratogén so zvýšeným rizikom výskytu prípadov spontánnych potratov a vrodených malformácii v prípade expozície počas gravidity.

Výskyt spontánnch potratov bol hlásený u 45 – 49 % tehotných pacientok po expozícii mofetilmykofenolátu, v porovnaní s 12 – 33 % výskytom u pacientok po transplantácii solídnych orgánov liečených imunosupresívami inými ako mofetilmykofenolát.

Na základe hlásení z literatúry bol výskyt malformácii v prípade 23 – 27 % živých pôrodov u žien vystavených pôsobeniu mofetilmykofenolátu počas gravidity (v porovnaní s výskytom 2 až 3 % živých pôrodov z celkovej populácie a približne s výskytom 4 až 5 % živých pôrodov u pacientok po transplantácii solídneho orgánu liečených imunosupresívami inými ako mofetilmykofenolát).

Po uvedení na trh boli pozorované vrodené malformácie vrátane viacpočetných malformácií u detí pacientok, ktoré počas gravidity užívali mykofenolát v kombinácii s inými imunosupresívami.

Najčastejšie boli hlásené nasledujúce malformácie:

abnormalita ucha (napr. abnormálne vytvorené alebo chýbajúce vonkajšie/stredné ucho), atrézia vonkajšieho zvukovodu;

vrodené srdcové poruchy ako napríklad defekt predsieňového a komorového septa;

malformácie tváre ako rázštep pery, rázštep podnebia, mikrognatia a orbitálny hypertelorizmus;

malformácie oka (napr. kolobóm);

malformácie prstov (napr. polydaktýlia, syndaktýlia);

tracheoezofageálne malformácie (napr. atrézia pažeráka);

malformácie nervového systému, ako je spina bifida;

abnormality obličiek.

Navyše sa objavili ojedinelé hlásenia nasledujúcich malformácií:

mikroftalmia;

vrodená cysta plexus chorioideus;

agenéza septum pellucidum;

agenéza čuchového nervu.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Zistilo sa, že mofetilmykofenolát sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa toto liečivo vylučuje aj do ľudského mlieka. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich reakcií mofetilmykofenolátu na dojčené deti je Mycophenolate mofetil Teva kontraindikovaný u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Farmakodynamický profil a hlásené nežiaduce reakcie na liek naznačujú, že vplyv je nepravdepodobný.

4.8Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce reakcie z klinických skúšaní

Medzi hlavné nežiaduce reakcie súvisiace s podávaním mykofenolátu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi patrí hnačka, leukopénia, sepsa a dávenie. Okrem toho existujú dôkazy o zvýšenom výskyte niektorých druhov infekčných ochorení (pozri časť 4.4).

Malignity

Pacienti liečení imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej mykofenolát sú vystavení zvýšenému riziku vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.4).

V kontrolovaných klinických štúdiách počas najmenej 1 roka po transplantácii obličky (údaje pri 2 g), srdca alebo pečene sa u pacientov zistilo, že lymfoproliferatívne ochorenia alebo lymfómy sa vyvinuli u 0,6 % pacientov užívajúcich mykofenolát (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami. Výskyt nemelanómových nádorov kože bol u 3,6 % pacientov, iné typy malignít boli pozorované u 1,1 % pacientov. Údaje trojročného sledovania bezpečnosti u pacientov s obličkovým a srdcovým transplantátom neodhalili neočakávané zmeny vo výskyte nádorových ochorení v porovnaní s 1-ročnými údajmi. Pacienti s pečeňovým transplantátom boli sledovaní aspoň

1 rok, avšak menej ako 3 roky.

Oportúnne infekcie

Všetci pacienti po transplantácii majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií; riziko sa zvyšuje

s celkovou imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4). V kontrolovaných klinických študiách u pacientov sledovaných minimálne 1 rok po transplantácii obličky (údaje pri 2 g), srdca a pečene sa zistilo, že najčastejšími oportúnnymi infekciami u pacientov užívajúcich mykofenolát (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami boli candida mucocutaneus, cytomegalovirus (CMV) virémia/syndróm a Herpes simplex. Pomer pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol 13,5 %.

Pediatrická polupácia

Typ a frekvencia nežiaducich reakcií v klinickej štúdii, ktorej sa zúčastnilo 92 pediatrických pacientov vo veku od 2 do 18 rokov, kde bol mofetilmykofenolát podávaný perorálne v dávke 600 mg/m²˛ dvakrát denne, boli všeobecne podobné účinkom pozorovaných u dospelých pacientov, ktorí dostávali 1 g mykofenolátu dvakrát denne. V porovnaní s dospelými sa však nasledujúce s liečbou súvisiace nežiaduce účinky vyskytli častejšie v pediatrickej populácii, najmä u detí vo veku pod 6 rokov: hnačka, sepsa, leukopénia, anémia a infekcia.

Starší

U starších (≥ 65 rokov) môže vo všeobecnosti existovať zvýšené riziko výskytu nežiaducich reakcií spôsobených imunosupresiou. U starších pacientov užívajúcich Mycophenolate mofetil Teva ako súčasť kombinácie s inými imunosupresívami môže existovať zvýšené riziko niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému v porovnaní s mladšími jedincami.

Iné nežiaduce reakcie

Pravdepodobné alebo možné nežiaduce účinky terapie mykofenolátom s výskytom ≥1/10 a ≥1/100 až <1/10 u pacientov liečených mykofenolátom v kontrolovaných klinických skúškach u pacientov po transplantácii obličky (údaje pri 2 g), srdca a pečene sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (≤1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Pravdepodobné alebo možné nežiaduce účinky súvisiace s mykofenolátom hlásené u pacientov s transplantovanou obličkou, srdcom

a pečeňou liečených mykofenolátom v klinických skúšaniach v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi

Trieda orgánových systémov

Frekvencia

 

 

Nežiaduce účinky lieku

 

 

 

 

 

 

Laboratórne a

Veľmi časté

 

 

-

funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

 

 

Časté

 

 

Zvýšenie pečeňových enzýmov,

 

 

 

 

 

zvýšenie kreatinínu v krvi,

 

 

 

 

 

zvýšenie laktátdehydrogenázy v

 

 

 

 

 

krvi, zvýšenie močoviny v krvi,

 

 

 

 

 

zvýšenie alkalickej fosfatázy v

 

 

 

 

 

krvi, pokles hmotnosti

Poruchy srdca a srdcovej

Veľmi časté

 

 

-

činnosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Časté

 

 

Tachykardia

Poruchy krvi a lymfatického

Veľmi časté

 

 

Leukopénia, thrombocytopénia,

systému

 

 

 

anémia

 

 

Časté

 

 

Pancytopénia, leukocytóza

Poruchy nervového systému

Veľmi časté

 

 

-

 

 

Časté

 

 

Kŕče, hypertónia, tremor,

 

 

 

 

 

somnolencia, myastenický

 

 

 

 

 

syndróm, závrat, bolesť hlavy,

 

 

 

 

 

parestézia, dysgeúzia

Poruchy dýchacej sústavy,

Veľmi časté

 

 

-

hrudníka a mediastína

 

 

 

 

 

 

Časté

 

 

Pleurálny výpotok, dyspnoea,

 

 

 

 

 

kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho

Veľmi časté

 

 

Vracanie, bolesť brucha, hnačka,

traktu

 

 

 

nauzea

 

 

 

 

 

 

 

 

Časté

 

 

Gastrointestinálne krvácanie,

 

 

 

 

 

peritonitída, ileus, kolitída,

 

 

 

 

 

žalúdočný vred, duodenálny

 

 

 

 

 

vred,

 

 

 

 

 

gastritída, ezofagitída,

 

 

 

 

 

stomatitída, zápcha, dyspepsia,

 

 

 

 

 

flatulencia, eruktácia

Poruchy obličiek a močových

Veľmi časté

 

 

-

ciest

 

 

 

 

 

 

Časté

 

 

Porucha funkcie obličiek

 

 

 

 

 

 

Trieda orgánových systémov

 

Frekvencia

 

 

Nežiaduce účinky lieku

 

 

 

 

 

Poruchy kože a podkožného

 

Veľmi časté

 

-

tkaniva

 

 

 

 

 

 

 

Časté

 

 

Hypertrofia kože, vyrážka, akné,

 

 

 

 

 

alopécia,

Poruchy kostrovej a svalovej

 

Veľmi časté

 

-

sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Časté

Artralgia

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté

-

 

Časté

Acidóza, hyperkalémia,

 

 

hypokalémia, hyperglykémia,

 

 

hypomagneziémia,hypokalciémia,

 

 

hypercholesterolémia,

 

 

hyperlipidémia, hypofosfatémia,

 

 

hyperurikémia, dna, anorexia

Infekcie a nákazy

Veľmi časté

Sepsa, gastrointestinálna

 

 

kandidóza, infekcia

 

 

močových ciest, herpes simplex,

 

 

herpes zoster

 

Časté

Pneumónia, chrípka, infekcia

 

 

dýchacích ciest, respiračná

 

 

moniliáza, gastrointestinálna

 

 

infekcia, kandidóza,

 

 

gastroenteritída, infekcia,

 

 

bronchitída, faryngitída,

 

 

sinusitída, plesňové ochorenie

 

 

kože, kožná kandida, vaginálna,

 

 

kandidóza, rinitída

Benígne a malígne nádory

Veľmi časté

-

vrátane nešpecifikovaných

 

 

novotvarov (cysty a polypy)

 

 

 

Časté

Rakovina kože, benígny kožný

 

 

nádor

Poruchy ciev

Veľmi časté

-

 

Časté

Hypotenzia, hypertenzia,

 

 

vazodilatácia

Celkové poruchy a reakcie v

Veľmi časté

-

mieste podania

 

 

 

Časté

Edém, pyrexia, triaška, bolesť,

 

 

únava, asténia

Poruchy pečene a žlčových

Veľmi časté

-

ciest

 

 

 

Časté

Hepatitída, žltačka,

 

 

hyperbilirubinémia

Psychické poruchy

Veľmi časté

-

 

Časté

Nepokoj, zmätenosť, depresia,

 

 

úzkosť, poruchy myslenia,

 

 

nespavosť

Poznámka: 501 (2 g mykofenolátu denne), 289 (3 g mykofenolátu denne) a 277 (2 g intravenózne/3 g perorálne mykofenolátu denne) pacientov bolo liečených v klinických štúdiách vo fáze III v prevencii odvrhnutia štepu u pacientov po transplantácii obličiek, srdca a pečene.

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce reakcie z post-marketingových skúseností Nežiaduce reakcie zaznamenané počas post-marketingového sledovania mykofenolátu sú podobné ako pri kontrolovaných štúdiách s pacientmi po transplantácii obličiek, srdca a pečene. Ďalšie nežiaduce reakcie hlásené počas post-marketingového sledovania sú uvedené nižšie s frekvenciou v zátvorkách, pokiaľ je známa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Hyperplázia gingivy (≥ 1/100 až < 1/10), kolitída vrátane cytomegalovírusovej kolitídy, (≥1/100 až

<1/10), pankreatitída, ((≥1/100 až <1/10) a atrofia črevných klkov.

Infekcie

Závažné život ohrozujúce infekcie, ako je meningitída, endokarditída, tuberkulóza a atypická mykobakteriálna infekcia. Prípady BK vírusu spojeného s nefropatiou a JC vírusu spojeného s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou (PML) boli hlásené u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane lieku Mycophenolate mofetil Teva.

Boli hlásené agranulocytóza (≥1/1000 až <1/100) a neutropénia; z toho dôvodu sa odporúča pravidelná kontrola pacientov, ktorí užívajú Mycophenolate mofetil Teva (pozri časť 4.4). U pacientov liečených mykofenolátom boli hlásené prípady aplastickej anémie a útlmu kostnej drene, niektoré

z nich boli fatálne.

Poruchy krvi a lymfatického systému

U pacientov, ktorí užívajú mofetilmykofenolát sa objavili prípady izolovanej aplázie červených krviniek (PRCA) (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených mofetilmykofenolátom sa objavili izolované prípady abnormálnej morfológie neutrofilov, vrátane získanej Pelger-Huet anomálie. Tieto zmeny nie sú spájané s poškodenou funkciou neutrofilov. Pri hematologickom vyšetrení môžu tieto zmeny naznačovať „posun doľava“

v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako príznak infekcie u imunosuprimovaných pacientov akými sú pacienti, ktorí dostávajú Mycophenolate mofetil Teva.

Precitlivenosť

Boli hlásené reakcie z precitlivenosti vrátane angioneurotického edému a anafylaktickej reakcie.

Gravidita, puerperium a perinatálne stavy

U pacientok vystavených pôsobeniu mofetilmykofenolátu boli hlásené prípady spontánnych potratov, prevažne v prvom trimestri, pozri časť 4.6.

Vrodené poruchy

Po uvedení na trh boli u detí pacientov vystavených mofetilmykofenolátu v kombinácii s inými imunosupresívami pozorované vrodené malformácie, pozri časť 4.6.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

U pacientov liečených mofetilmykofenolátom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pulmonálnej fibrózy, niektoré boli fatálne. U detí a dospelých boli hlásené aj prípady bronchiektázií (frekvencia neznáma).

Poruchy imunitného systému

U pacientov, ktorí užívali mofetilmykofenolát v kombinácii s inými imunosupresívami, bola hlásená hypogamaglobulinémia (frekvencia neznáma).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní mofetilmykofenolátom sa získali z klinických štúdií a počas postmarketingových skúseností. V mnohých z týchto prípadov neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti. V tých prípadoch predávkovania, v ktorých boli hlásené nežiaduce udalosti, tieto udalosti spadajú do známeho bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mofetilmykofenolátom môže eventuálne viesť k nadmernému potlačeniu imunitného systému a k zvýšeniu vnímavosti pacienta voči infekčným ochoreniam a k

útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa prerušiť podávanie

Mycophenolate mofetil Teva alebo znížiť dávka (pozri časť 4.4).

Nie je predpoklad, že hemodialýza odstráni klinicky signifikantné množstvo MPA alebo MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, môžu odstraňovať MPA znižovaním enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívne látky, ATC kód: L04AA06

Mechanizmus účinku

Mofetilmykofenolát je 2-morfolinoetylester mykofenolovej kyseliny (MPA). MPA je účinným, selektívnym, nekompetitívnym a reverzibilným inhibítorom inozínmonofosfátdehydrogenázy, ktorý inhibuje de novo syntézu guanozínových nukleotidov bez inkorporácie do DNA. Vzhľadom na to, že proliferácia T - a B - lymfocytov významne závisí od de novo syntézy purínov, zatiaľ čo iné typy buniek môžu využívať náhradné metabolické dráhy, MPA má silnejšie cytostatické účinky na lymfocyty ako na iné typy buniek.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa mofetilmykofenolát rýchlo a značne vstrebáva a podrobuje sa úplnému presystémovému metabolizmu na aktívny metabolit MPA. Imunosupresívna aktivita mykofenolátu koreluje s koncentráciami MPA, čo sa dokázalo potlačením akútnej rejekcie po transplantácii obličiek. Priemerná biologická dostupnosť perorálneho mofetilmykofenolátu hodnotená na základe AUC MPA je 94 % v porovnaní s intravenózne podaným mofetilmykofenolátom. Príjem potravy nemal žiadny vplyv na stupeň absorpcie (MPA AUC) mofetilmykofenolátu, ak sa liek podával pacientom po transplantácii obličiek v dávke 1,5 g dvakrát denne. Avšak hodnota Cmax MPA sa v prítomnosti potravy znížila o 40 %. Po perorálnom podaní mofetilmykofenolátu nie sú plazmatické hladiny systémovo merateľné.

Distribúcia

V dôsledku enterohepatálnej recirkulácie sa približne 6 - 12 hodín po podaní lieku pozorujú sekundárne zvýšenia plazmatickej koncentrácie MPA. Pri podaní lieku spoločne s cholestyramínom (4 g trikrát denne) dochádza približne ku 40 % zníženiu AUC MPA, čo poukazuje na významný stupeň enterohepatálnej recirkulácie lieku. Pri klinicky významných koncentráciách je väzba MPA na plazmatický albumín 97 %.

Biotransformácia

MPA sa metabolizuje najmä prostredníctvom glukuronyltransferázy (izoformy UGT1A9) na inaktívny fenolový glukuronid MPA (MPAG). V podmienkach in vivo sa MPAG konvertuje späť na voľnú (neviazanú) MPA prostredníctvom enterohepatálneho obehu. Tvorí sa tiež menej významný acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky účinný a existuje podozrenie, že je zodpovedný za niektoré vedľajšie účinky MMF (hnačka, leukopénia).

Eliminácia

Do moču sa vylučuje zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (< 1 % dávky). Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného mofetilmykofenolátu je záchytnosť podanej dávky úplná, pričom 93 % podanej dávky sa zachytilo v moči a 6 % v stolici. Prevažná časť (približne 87 %) podanej dávky sa vylučuje do moču vo forme MPAG.

Pri bežných klinických koncentráciách MPA a MPAG nie sú eliminované hemodialýzou. Avšak pri vyšších koncentráciách MPAG v plazme (> 100 µg/ml) sú hemodialýzou eliminované malé množstvá MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, znižujú AUC MPA prostredníctvom interferencie s enterohepatálnym obehom liečiva (pozri časť 4.9).

Vylučovanie MPA závisí od niekoľkých transportérov. Do vylučovania MPA sú zapojené polypeptidy transportujúce organické anióny (organic anion-transporting polypeptids - OATP) a proteín 2,

s ktorým sa spája mnohopočetná lieková rezistencia (multidrug resistance-associated

protein 2 - MRP2); izoformy OATP, MRP2 a proteín zodpovedný za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein - BCRP) sú transportéry spájané s biliárnou exkréciou glukuronidov. Proteín 1, ktorý sa spája s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (MDR1), je tiež schopný transportovať MPA, ale zdá sa, že jeho príspevok sa vzťahuje len na proces absorpcie. MPA a jej metabolity v obličkách silno interagujú s renálnymi transportérmi organických aniónov.

V bezprostrednom posttransplantačnom období (< 40 dní od transplantácie) sú priemerné hodnoty MPA AUC približne o 30 % nižšie a Cmax približne o 40 % nižšie u pacientov po transplantácii obličiek, srdca a pečene v porovnaní s neskorým posttransplantačným obdobím (3 - 6 mesiacov od transplantácie).

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

V štúdii s jednorazovým podaním lieku (6 jedincov/skupina) boli priemerné hodnoty plazmatickej AUC MPA u pacientov so závažným chronickým renálnym poškodením (glomerulárna filtrácia < 25 ml/min/1,73 m2) o 28 - 75 % vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s miernejším stupňom poškodenia funkcie obličiek. Avšak na druhej strane bola priemerná hodnota

AUC MPAG po jednorazovom podaní lieku jedincom s ťažkým poškodením funkcie obličiek 3 - 6 x vyššia ako u jedincov s miernym stupňom poškodenia funkcie obličiek alebo u normálnych zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Štúdie s opakovaným podávaním mofetilmykofenolátu sa nevykonali u pacientov so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek.

Oneskorenie funkcie renálneho štepu

U pacientov s oneskorenou funkciou štepu transplantovaných obličiek bola priemernáhodnota AUC MPA (0 - 12 hod) porovnateľná s hodnotou u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie štepu. Priemerná plazmatická hodnota AUC MPAG (0 - 12 hod) bola 2 - 3 x vyššia ako u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie štepu. U pacientov s oneskorenou funkciou štepu obličky môže byť prechodné zvýšenie voľnýchfrakcií a plazmatických koncentrácií MPA. Zdá sa, že úprava dávky lieku Mycophenolate mofetil Teva nie je nutná.

Porucha funkcie pečene

U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo, že glukuronizačné procesy MPA v pečeni sú

v dôsledku ochorenia parenchýmu pečene relatívne neovplyvnené. Vplyv ochorenia pečene na tento proces pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Avšak ochorenie pečene s prevahou postihnutia žlčových ciest, ako je napríklad primárna biliárna cirhóza, môže preukázať iný vplyv.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické parametre boli hodnotené u 49 pediatrických pacientov po transplantácii obličiek (vo veku 2 až 18 rokov), ktorým bol perorálne podávaný mofetilmykofenolát v dávke 600 mg/m² dvakrát denne. Pri podaní tejto dávky boli dosiahnuté hodnoty MPA AUC podobné ako u dospelých pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali mykofenolát v dávke 1 g dvakrát denne v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období. Hodnoty MPA AUC v rôznych vekových skupinách boli podobné v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období.

Starší

Farmakokinetické vlastnosti mykofenolátu u starších (≥ 65 rokov) nebolo oficiálne vyhodnotené.

Pacienti užívajúci perorálne kontraceptíva

Podávanie mykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 4.5).

Štúdia súčasného podávania mykofenolátu (1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych kontraceptív obsahujúcich etinylestradiol (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg až 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) alebo gestodén (0,05 až 0,10 mg) vykonaná u 18 žien (ktoré nepodstúpili transplantáciu a neužívali iné imunosupresíva) počas 3 po sebe nasledujúcich menštruačných cykloch, neukázala žiadny klinicky relevantný vplyv mykofenolátu na zabránenie ovulácie perorálnymi kontraceptívami. Sérové hladiny luteinizačného hormónu (LH), folikulotropínu (FSH) a progesterónu neboli signifikantne ovplyvnené.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

V experimentálnych modeloch mofetilmykofenolát nevykazoval karcinogénne účinky. Podanie najvyššej dávky lieku zvieratám v rámci štúdií karcinogenity viedlo približne k 2 - 3-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali liek v odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň a k 1,3 - 2-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po transplantácii srdca, ktorí dostávali liek v odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň.

Dva testy zamerané na genotoxicitu (in vitro skúšanie na myšacom lymfóme a in vivo mikronukleový test kostnej drene u myší) ukázali, že mofetilmykofenolát môže spôsobovať chromozómové aberácie.

Tieto účinky môžu byť spojené s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t. j. s inhibíciou syntézy nukleotidov v senzitívnych bunkách. Ostatné in vitro testy na zisťovanie génových mutácií nepreukázali genotoxickú aktivitu.

Mofetilmykofenolát podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg/kg/deň nemal žiadny vplyv na plodnosť samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní tejto dávky predstavuje 2 - 3-násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a 1,3 - 2-násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. V štúdiách zameraných na ovplyvnenie plodnosti a rozmnožovania u samičiek potkanov spôsobovali perorálne dávky 4,5 mg/kg/deň vznik malformácií (vrátane anoftalmie, nevyvinutie čeluste a hydrocefalu) u prvej generácie potomstva bez prítomnosti toxicity

u matky.Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne 0,5-násobkom klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobkom klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. Nezistil sa žiaden vplyv na plodnosť alebo parametre rozmnožovania u samíc alebo u nasledujúcej generácie.

V štúdiách na potkanoch a králikoch zameraných na teratogénnosť lieku boli opísané prípady resorpcie a malformácií plodu, ktoré sa vyskytli u potkanov po podaní dávky 6 mg/kg/deň (vrátane anoftalmie, nevyvinutia čeluste a hydrocefalu) a u králikov po podaní dávky 90 mg/kg/deň (vrátane anomálií kardiovaskulárneho systému a obličiek ako je ektópia srdca, ektópia obličiek, diafragmatická a umbilikálna hernia), pričom u matky sa nezistili žiadne známky toxicity. Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5-násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobok násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca (pozri časť 4.6).

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách s mofetilmykofenolátom u potkanov, myší, psov a opíc boli hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa prejavili pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporúčanej dávke 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek. U psov boli pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická

expozícia pri odporúčanej dávke. U opíc boli tiež po podaní najvyšších dávok (systémová expozícia rovnaká alebo vyššia ako klinická expozícia) pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu a obličiek prejavujúce sa dehydratáciou. Zdá sa, že neklinický profil toxicity mofetilmykofenolátu je v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách u ľudí. Tieto štúdie teraz poskytujú údaje o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre ľudskú populáciu (pozri časť 4.8).

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

predželatínovaný kukuričný škrob povidón (K-30)

sodná soľ kroskarmelózy magnéziumstearát

Obal kapsuly

Obal

Indigokarmín (E132)

Oxid titaničitý (E171)

Želatína

Jadro

Červený oxid železitý (E172)Žltý oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)

Želatína

Čierny atrament obsahuje: šelak, čierny oxid železitý (E172), propylenglykol a hydroxid draselný

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Priehľadné PVC/PVdC-hliníkové blistre, veľkosti balenia po 100 alebo 300 alebo 100 x 1 kapsúl v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holandsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/439/001 (100 kapsúl)

EU/1/07/439/002 (300 kapsúl)

EU/1/07/439/006 (100 x 1 kapsúl)

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. februára 2008

Dátum prvého predĺženia registrácie: 19. novembra 2012

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Mycophenolate mofetil Teva 500 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 500 mg mofetilmykofenolátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Bledofialová oválna filmom obalená tableta, s označením „M500“ na jednej strane a hladká na druhej strane .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mycophenolate mofetil Teva je indikovaný v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi na prevenciu akútneho odvrhnutia transplantátu pacientom po alogénnej transplantácii obličiek, srdca alebo pečene.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu liekom Mycophenolate mofetil Teva má začať a vykonávať primerane kvalifikovaný odborník v oblasti transplantácie orgánov.

Dávkovanie

Použitie po transplantácii obličiek

Dospelí

Perorálna dávka lieku Mycophenolate mofetil Teva sa má podať v priebehu 72 hodín od transplantácie. Odporúčaná dávka u pacientov po transplantácii obličiek je 1,0 g dvakrát denne (2 g denná dávka).

Pediatrická populácia vo veku od 2 do 18 rokov

Odporúčaná dávka mofetilmykofenolátu je 600 mg/m² podávaná perorálne dvakrát denne (až do maximálnej dávky 2 g denne). Mycophenolate mofetil Teva tablety sa majú predpísať iba pacientom, ktorých povrch tela je väčší ako 1,5 m² v dávke 1 g dvakrát denne (2 g denná dávka). Keďže v porovnaní s dospelými pacientmi sa v tejto vekovej skupine vyskytovali niektoré nežiaduce reakcie

častejšie (pozri časť 4.8) môže byť potrebné prechodné zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Toto je potrebné vziať do úvahy ako závažné klinické faktory vrátane závažnosti reakcie.

Pediatrická populácia < 2 roky

Nie sú dostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti u detí mladších ako 2 roky. Tieto sú nedostačujúce na odporúčanie dávkovania, a preto použitie v tejto vekovej skupine sa neodporúča.

Použitie po transplantácii srdca

Dospelí

Perorálny Mycophenolate mofetil Teva sa má začať podávať v priebehu 5 dní od transplantácie.

Odporúčaná dávka u pacientov po transplantácii srdca je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Pediatrická populácia

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lieku u detí po transplantácii srdca.

Použitie po transplantácii pečene

Dospelí

Intravenózny mofetilmykofenolát sa má podávať prvé 4 dni po transplantácii pečene, perorálne podávanie lieku Mycophenolate mofetil Teva sa zahajuje hneď potom, ako to môže byť pacientom tolerované. Odporúčané perorálne dávkovanie u pacientov po transplantácii pečene je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Pediatrická populácia

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lieku u detí po transplantácii pečene.

Osobitné populácie

Starší

Odporúčaná dávka 1,0 g dvakrát denne pacientom po transplantácii obličiek a 1,5 g dvakrát denne u starších pacientov po transplantácii srdca alebo pečene.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov po transplantácii obličiek so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek

(glomerulárna filtrácia < 25 ml/min/1,73 m2) sa má vyhnúť podávaniu dávok vyšších ako 1 g dvakrát denne s výnimkou obdobia bezprostredne po transplantácii. Títo pacienti majú byť taktiež starostlivo sledovaní. U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie transplantovaných obličiek nie sú v pooperačnom období potrebné žiadne úpravy dávok (pozri časť 5.2). K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene s ťažkým chronickým poškodením funkcie obličiek.

Závažná porucha funkcie pečene

U pacientov po transplantácii obličiek so závažným ochorením parenchýmu pečene nie sú potrebné

žiadne úpravy dávok. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch po transplantácii srdca so závažným chronickým poškodením parenchýmu pečene.

Terapia počas rejekčných stavov

Kyselina mykofenolová (MPA) je aktívnym metabolitom mofetilmykofenolátu. Rejekcia obličkového štepu nespôsobuje zmeny vo farmakokinetike MPA; nevyžaduje si zníženie dávkovania alebo prerušenie podávania lieku Mycophenolate mofetil Teva. Nie je dôvod na úpravu dávok lieku Mycophenolate mofetil Teva po rejekcii srdcového štepu. Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje u pacientov počas rejekcie pečeňového štepu.

Spôsob podávania

Perorálne podanie

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Vzhľadom na dokázané teratogénne účinky mofetilmykofenolátu u potkanov a zajacov sa Mycophenolate mofetil Teva tablety nesmú drviť.

4.3 Kontraindikácie

Mycophenolate mofetil Teva sa nesmie používať u pacientov s precitlivenosťou na mofetilmykofenolát, na kyselinu mykofenolovú, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Boli pozorované reakcie z precitlivenosti na Mycophenolate mofetil Teva (pozri časť 4.8).

Mycophenolate mofetil Teva nesmú používať ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko účinné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.6).

Liečba liekom Mycophenolate mofetil Teva nesmie začať u žien vo fertilnom veku bez potvrdeného výsledku tehotenského testu, ktorý by vylúčil náhodné užívanie počas gravidity (pozri časť 4.6).

Mycophenolate mofetil Teva sa nemá používať počas gravidity, iba ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na prevenciu odvrhnutia transplantátu (pozri časť 4.6.).

Mycophenolate mofetil Teva sa nesmie používať u žien, ktoré dojčia (pozri časť 4.6.)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Novotvary

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej Mycophenolate mofetil Teva existuje zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože

(pozri časť 4.8 ). Zdá sa, že uvedené riziko súvisí skôr s intenzitou a dĺžkou imunosupresie ako

s použitím niektorého osobitného lieku. Na minimalizáciu rizika karcinómu kože sa vo všeobecnosti odporúča používať ochranné oblečenie na obmedzenie expozície slnečnými lúčmi a ultrafialovým (UV) žiarením a používať opaľovacie krémy s vysokým ochranným faktorom.

Infekcie

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane lieku Mycophenolate mofetil Teva, majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálnych, hubových, vírusových a prozoálnych), fatálnych infekcií a sepsy (pozri časť 4.8). Medzi tieto infekcie patria pôvodne latentné reaktivované vírusové infekcie, ako je napr. reaktivovaná vírusová hepatitída typu B alebo typu C a infekcie spôsobené polyomavírusmi (BK vírus spojený s nefropatiou a JC vírus je spojený s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou PML). U pacientov nosičov liečených imunosupresívami boli hlásené prípady hepatitídy typu B alebo hepatitídy typu C. Tieto infekcie sú často spojené s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou

a môžu viesť k vážnym alebo fatálnym stavom, ktoré majú lekári zohľadniť v diferenciálnej diagnóze u imunosupresívnych pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo renálnou funkciou alebo neurologickými príznakmi.

U pacientov, ktorí užívali mofetilmykofenolát v kombinácii s inými imunosupresívami, boli hlásené prípady hypogamaglobulinémie súvisiacej s recidivujúcimi infekciami. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z mofetilmykofenolátu na alternatívne imunosupresívum k návratu hladín IgG

v sére do referenčného rozpätia. U pacientov liečených mofetilmykofenolátom, u ktorých vzniknú recidivujúce infekcie, sa majú merať hladiny imunoglobulínov v sére. V prípade pretrvávajúcej, klinicky významnej hypogamaglobulinémie sa má zvážiť vhodný klinický postup pri zohľadnení silných cytostatických účinkov, ktoré má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.

U dospelých a detí, ktorí užívali mofetilmykofenolát v kombinácii s inými imunosupresívami, boli publikované hlásenia prípadov bronchiektázií. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z mofetilmykofenolátu na alternatívne imunosupresívum k zlepšeniu respiračných príznakov. Riziko bronchiektázií môže súvisieť s hypogamaglobulinémiou alebo s priamym účinkom MPA na pľúca. Hlásené boli aj izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pľúcnej fibrózy, z ktorých niektoré skončili fatálne (pozri časť 4.8). Odporúča sa vyšetriť pacientov, u ktorých vzniknú pretrvávajúce pľúcne príznaky, ako napríklad kašeľ a dyspnoe.

Krv a imunitný systém

Pacienti liečení liekom Mycophenolate mofetil Teva musia byť sledovaní z hľadiska vzniku neutropénie, ktorá môže súvisieť so samotným liekom Mycophenolate mofetil Teva, inými súčasne podávanými liekmi, vírusovými infekciami alebo kombináciou uvedených prípadov. U pacientov liečených liekom Mycophenolate mofetil Teva sa musí vyšetrovať úplný krvný obraz týždenne počas prvého mesiaca, dvakrát mesačne počas druhého a tretieho mesiaca liečby a potom v mesačných intervaloch počas prvého roka liečby. Ak sa vyvinie neutropénia (absolútny počet neutrofilov

<°1,3 x 103/μl) je vhodné prerušiť alebo ukončiť terapiu liekom Mycophenolate mofetil Teva.

U pacientov, ktorí boli liečení mofetilmykofenolátom v kombinácii s ďalšími imunosupresívami, sa objavili prípady izolovanej aplázie červených krviniek (PRCA). Mechanizmus PRCA spôsobenej mofetilmykofenolátom je neznámy. PRCA je možné odstrániť znížením dávoka alebo prerušením užívania lieku Mycophenolate mofetil Teva. Aby sa minimalizovalo riziko rejekcie štepu (pozri

časť 4.8) zmeny v liečbe liekom Mycophenolate mofetil Teva majú byť urobené len za predpokladu patričného dohľadu nad pacientom s transplantátom.

Pacienti užívajúci Mycophenolate mofetil Teva majú byť poučení o potrebe bezodkladného hlásenia akýchkoľvek príznakov infekcie, neočakávaného objavenia sa modrín a krvácania, či akéhokoľvek iného prejavu potlačenia funkcie kostnej drene.

Pacienti majú byť upozornení, že počas liečby liekom Mycophenolate mofetil Teva môže byť vakcinácia menej účinná a podávaniu živých oslabených vakcín sa majú vyhnúť (pozri časť 4.5). Vakcinácia proti chrípke je možná. Predpisujúci lekár sa má riadiť národnými pokynmi pre vakcináciu proti chrípke.

Gastrointestinálny trakt

Podávanie mofetilmykofenolátu bolo spojené so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov zo strany gastrointestinálneho traktu, vrátane zriedkavých prípadov ulcerácie, krvácania a perforácie. Z toho dôvodu sa má opatrne podávať Mycophenolate mofetil Teva pacientom s aktívnym závažným ochorením gastrointestinálneho traktu.

Mycophenolate mofetil Teva je inhibítorom inozín monofosfát dehydrogenázy (IMPDH). Z toho dôvodu sa nemá podávať u pacientov so zriedkavou dedičnou deficienciou hypoxantín-guanín- fosforibozyltransferázy (HGPRT) ako je Lesch-Nyhanov a Kelley-Seegmillerov syndróm.

Interakcie

Opatrnosť je potrebná pri zmene kombinovanej liečby z režimov obsahujúcich imunosupresíva, ktoré interferujú s enterohepatálnou recirkuláciou MPA, napr. cyklosporín, na imunosupresíva bez tohto vplyvu, napr. sirolimus, belatacept, alebo pri opačnej zmene, pretože to môže viesť k zmenám

v expozícii MPA. Liečivá z iných skupín, ktoré interferujú s enterohepatálnym obehom MPA,

napr. cholestyramín, sa majú používať opatrne z dôvodu ich potenciálu znižovať plazmatické hladiny a účinnosť mofetilmykofenolátu (pozri tiež časť 4.5).

Mofetilmykofenolát sa neodporúča podávať súčasne s azatioprínom, pretože uvedená kombinácia nebola preskúmaná.

Pomer riziko/prospech kombinovanej terapie mofetilmykofenolátom a takrolimom alebo sirolímom nebol stanovený (pozri tiež časť 4.5).

Osobitné populácie

U starších pacientov v porovnaní s mladšími jedincami môže existovať zvýšené riziko nežiaducich udalostí, ako napr. niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva, možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému (pozri časť 4.8).

Teratogénne účinky

Mykofenolát je silný ľudský teratogén. Po expozícii MMF počas gravidity boli hlásené spontánne potraty (výskyt 45 – 49 %) a vrodené malformácie (odhadovaný výskyt 23 – 27 %). Mycophenolate mofetil Teva je preto kontraindikovaný v tehotenstve, ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na prevenciu rejekcie transplantátu. Pacientky a pacienti v reprodukčnom veku majú byť pred liečbou, počas liečby a po ukončení liečby mykofenolátom upozornení na riziká a majú dodržiavať odporúčania uvedené v časti 4.6. (napr. metódy antikoncepcie, tehotenský test). Lekári sa majú uistiť, že ženy a muží užívajúci mykofenolát rozumejú rizikám poškodenia pre dieťa, nutnosti účinnej antikoncepcie a nutnosti okamžite informovať lekára v prípade možnej gravidity.

Antikoncepcia (pozri časť 4.6)

Z dôvodu genotoxického a teratogénneho potenciálu mykofenolátu majú ženy vo fertilnom veku pred začiatkom liečby, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby liekom Mycophenolate mofetil Teva používať súčasne dve spoľahlivé metódy antikoncepcie, pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie (pozri časť 4.5).

Sexuálne aktívnym mužom sa odporúča počas liečby a minimálne po dobu 90 dní od ukončenia liečby používanie kondómu. Používanie kondómu platí pre mužov schopných reprodukcie aj pre mužov po vazektómii, pretože riziko spojené s prenosom spermií sa týka aj mužov, ktorí podstúpili vazektómiu.

Navyše partnerkám pacientov liečených mykofenolátom sa odporúča, aby používali počas liečby mykofenolátom a 90 dní po jeho poslednej dávke vysoko účinnú antikoncepciu.

Edukačné materiály

V rámci pomoci pacientom, aby sa zabránilo expozícii plodu mykofenolátu a na poskytnutie dodatočných dôležitých informácií o bezpečnosti, držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne poskytovateľom zdravotnej starostlivosti edukačné materiály. Edukačné materiály zdôraznia upozornenia o teratogenite mykofenolátu, poskytnú rady v oblasti antikoncepcie pred začatím liečby a poučia o potrebe vykonania tehotenského testu. Povinnosťou lekárov bude odovzdať úplné informácie o rizikách teratogenity a opatreniach na prevenciu gravidity ženám vo fertilnom veku

a podľa potreby pacientom, mužom.

Dodatočné opatrenia

Pacienti v priebehu liečby a najmenej 6 týždňov po ukončení liečby mykofenolátom nesmú darovať krv. Muži nesmú v priebehu liečby a po dobu 90 dní od ukončenia liečby mykofenolátom darovať spermie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Acyklovir

Pri podávaní mofetilmykofenolátu s acyklovirom sa zistili vyššie plazmatické koncentrácie MPAG a acykloviru v porovnaní s podávaním acykloviru zvlášť. Zmeny farmakokinetiky MPAG (fenolového glukuronidu MPA) (MPAG zvýšené o 8 %) boli minimálne a nie sú považované za klinicky významné. Keďže plazmatické koncentrácie MPAG, rovnako ako koncentrácie acykloviru sú zvýšené pri poškodení obličiek, existuje u mofetilmykofenolátu a acykloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napríklad valacykloviru, možnosť súťaženia na úrovni tubulárnej sekrécie a môže dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácie oboch látok.

Antacidá a inhibítory protónovej pumpy (PPI)

Pri súčasnom podaní lieku Mycophenolate mofetil Teva a antacíd, ako je hydroxid hlinitý a horečnatý a PPI- vrátane lansoprazolu a pantoprazolu, bolo pozorované zníženie hladiny MPA. Porovnaním podielu rejekcií transpalantátu a podielu strát transplantátu u pacientov liečených liekom Mycophenolate mofetil Teva a užívajúcich resp. neužívajúcich PPI, neboli pozorované signifikantné zmeny. Tieto údaje podporujú extrapoláciu tohto nálezu na všetky antacidá, pretože zníženie hladiny, keď bol Mycophenolate mofetil Teva podávaný súčasne s hydroxidom hlinitým a horečnatým, je podstatne nižšie, ako v prípade súčasného podávania lieku Mycophenolate mofetil Teva s PPI.

Cholestyramín

U normálnych zdravých jedincov užívajúcich cholestyramín v dávke 4 g trikrát denne (TID) počas 4 dní sa po podaní jednorazovej dávky 1,5 g mofetilmykofenolátu zistilo zníženie AUC MPA o 40 %

(pozri časť 4.4 a časť 5.2.). Je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní z dôvodu potenciálneho zníženia účinnosti lieku Mycophenolate mofetil Teva.

Lieky interferujúce enterohepatálnou cirkuláciou

Lieky interferujúce s enterohepatálnou cirkuláciou sa musia podávať opatrne, nakoľko môžu znižovať účinnosť mofetilmykofenolátu.

Cyklosporín A

Mofetilmykofenolát nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu A (CsA). Naopak, ak súbežná liečba cyklosporínom ukončí, má sa očakávať zvýšenie MPA AUC približne o 30 %. CsA interferuje s enterohepatálnym obehom MPA, čo vedie k zníženiu expozície MPA o 30 - 50 %

u pacientov po transplantácii obličiek liečených mofetilmykofenolátom a CsA v porovnaní

s pacientmi, ktorí dostávajú sirolimus alebo belatacept a podobné dávky mofetilmykofenolátu (pozri tiež časť 4.4). Naopak, zmeny expozície MPA sa majú očakávať, keď sa pacientom mení liečba z CsA na niektoré z imunosupresív, ktoré neinterferuje s enterohepatálnym obehom MPA.

Telmisartan

Súbežné podávanie telmisartanu a mofetilmykofenolátu viedlo k približne 30 % zníženiu koncentrácií MPA. Telmisartan mení elimináciu MPA zosilnením expresie PPAR gama (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), čo následne vedie k zosilneniu expresie a aktivity UGT1A9.

Pri porovnaní výskytu prípadov odvrhnutia transplantátu, výskytu prípadov straty štepu alebo profilov nežiaducich udalostí medzi pacientmi liečenými mofetilmykofenolátom, ktorí súbežne užívali telmisartan a tými, ktorí ho súbežne neužívali, sa nepozorovali žiadne klinické dôsledky farmakokinetických liekových interakcií (drug-drug interactions).

Ganciklovír

Z výsledkov štúdie založenej na jednorázovom podávaní odporúčaných dávok

perorálne podávaného mykofenolátu a intravenózne. podávaného ganciklovíru a známych účinkov renálneho poškodenia na farmakokinetiku mykofenolátu (pozri časť 4.2) a ganciklovíru sa očakáva, že súčasné podávanie týchto liečiv (ktoré kompetitujú v mechanizme renálnej tubulárnej sekrécie) bude viesť k zvýšeniu koncentrácií MPAG a ganciklovíru. Neočakáva sa významná zmena farmakokinetiky

MPA a úprava dávky lieku Mycophenolate mofetil Teva nie je požadovaná. U pacientov s renálnym poškodením, ktorým sa podáva súčasne mofetilmykofenolát a ganciklovír alebo jeho „prodrug“ formy, napr. valganciklovír, majú byť dodržané odporúčané dávky pre ganciklovír a pacienti majú byť starostlivo monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva

Podávanie mykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku a farmakodynamiku perorálnych kontraceptív

(pozri tiež časť 5.2).

Rifampicín

U pacientov, ktorí neužívajú tiež cyklosporín, viedlo súbežné podávanie Mycophenolate mofetil Teva a rifampicínu k zníženiu expozície MPA (AUC0-12h) z 18 % na 70 %. Z toho dôvodu sa odporúča

monitorovať expozičné hladiny MPA a podľa toho primerane upraviť dávky Mycophenolate mofetil Teva, aby sa zachovala klinická účinnosť, keď sa rifampicín podáva súbežne.

Sevelamer

Pozorovalo sa zníženie Cmax MPA o 30 % a AUC 0-12 h o 25 %, bez klinických následkov t. j. rejekcie štepu), keď sa mofetilmykofenolát súbežne podával so sevelamerom. Avšak odporúča sa podávať

Mycophenolate mofetil Teva aspoň jednu hodinu pred alebo tri hodiny po užití sevelameru, aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Okrem sevelameru nie sú žiadne údaje o mofetilmykofenoláte s viazačmi fosfátov.

Trimetoprim/sulfametoxazol

Nebol pozorovaný žiadny vplyv na biologickú dostupnosť MPA.

Norfloxacín and metronidazol

U zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna signifikatná interakcia, ak sa mofetilmykofenolát podával súbežne s norfloxacínom alebo s metronidazolom samostatne. Naproti tomu, kombinácia norfloxacínu a metronidazolu po jednorazovej dávke mofetilmykofenolátu znižila expozíciu MPA o približne 30 %.

Ciprofloxacín a amoxicilín s kyselinou klavulánovou

Pokles (minimálnych) koncentrácií MPA o asi 50 % pred podaním ďalšej dávky sa zaznamenal u pacientov s transplantovanou obličkou v dňoch bezprostredne po začatí perorálneho podávania

ciprofloxacínu alebo amoxicilínu s kyselinou klavulánovou. Pri neprerušenom užívaní antibiotík majú tieto účinky tendenciu slabnúť a po prerušení liečby antibiotikami miznú v priebehu niekoľkých dní.

Zmena úrovne pred podaním dávky nemusí presne reprezentovať zmeny v celkovej expozícii MPA. Preto zmena v dávkach lieku Mycophenolate mofetil Teva nemusí byť potrebná vzhľadom na nedostatok klinických údajov ohľadom dysfunkcie štepu. Avšak je nutné dôsledné lekárske monitorovanie počas kombinovanej terapie a krátko po terapii antibiotikami.

Takrolimus

U pacientov s hepatálnym transplantátom, u ktorých sa začala liečba mofetilmykofenolátom a takrolimom , AUC a Cmax MPA, aktívneho metabolitu mofetilmykofenolátu, neboli signifikantne ovplyvnené súbežným podaním s takrolimusom. Na rozdiel došlo k zvýšeniu AUC takrolimu približne o 20 % pri viacnásobnom podávaní mofetilmykofenolátu (1.5 g podať dvakrát denne, ráno a večer [BID]) pacientom po transplantácii pečene užívajúcim takrolimus. Avšak u pacientov po renálnej transplantácií sa koncentrácia takrolimu nemení podávaním mofetilmykofenolátu (pozri tiež časť 4.4).

Iné interakcie

Súbežné podanie probenecidu a mofetilmykofenolátu opiciam viedlo k trojnásobnému

zvýšeniu plazmatickej hodnoty AUC MPAG. Z toho dôvodu môžu iné látky vylučované renálnou tubulárnou sekréciou súťažiť s MPAG, čím môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG alebo iných liečiv vylučovaných renálnou tubulárnou sekréciou.

Živé vakcíny

Živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom so zhoršenou imunitnou odpoveďou. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená (pozri tiež časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Mycophenolate mofetil Teva je kontraindikovaný u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko

účinné metódy antikoncepcie.

Z dôvodu genotoxického a teratogénneho potenciálu mykofenolátu, pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie, majú ženy vo fertilnom veku pred začiatkom liečby, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby liekom Mycophenolate mofetil Teva používať súčasne dve spoľahlivé metódy antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Sexuálne aktívnym mužom sa odporúča používanie kondómu počas liečby a minimálne po dobu 90 dní od ukončenia liečby. Používanie kondómu platí pre mužov schopných reprodukcie aj pre mužov po vazektómii, pretože riziko spojené s prenosom spermií sa týka aj mužov, ktorí podstúpili vazektómiu. Navyše partnerkám pacientov sa odporúča, aby používali vysoko účinnú antikoncepciu počas liečby a 90 dní po poslednej dávke mykofenolátu.

Gravidita

Mycophenolate mofetil Teva je kontraindikovaný počas gravidity, s výnimkou prípadu, ak nie je dostupná alternatívna liečba na prevenciu rejekcie transplantátu. Liečba nesmie začať bez preukázania negatívneho výsledku tehotenského testu, aby sa zabránilo náhodnému užívaniu v tehotenstve.

Pacientky a pacienti v reprodukčnom veku majú byť na začiatku liečby upovedomení o zvýšenom riziku potratu a vrodených malformácií a poučení o prevencii a plánovaní gravidity.

Pred začiatkom liečby liekom Mycophenolate mofetil Teva musia mať ženy vo fertilnom veku urobený tehotenský test, aby sa zabránilo náhodnému vystaveniu embria mykofenolátu. Odporúčajú sa dva negatívne testy zo séra a z moču so senzitivitou minimálne 25 mIU/ml; druhý tehotenský test má byť vykonaný 8 – 10 dní po prvom a bezprostredne pred začiatkom liečby mofetilmykofenolátom. Tehotenské testy sa majú zopakovať podľa klinickej potreby (napr. pri akomkoľvek vynechaní používania antikoncepcie). Výsledky všetkých tehotenských testov majú byť odkomunikované pacientkám. Pacientky majú byť poučené o tom, aby v prípade gravidity okamžite vyhľadali svojho lekára.

Mykofenolát je silný ľudský teratogén so zvýšeným rizikom výskytu prípadov spontánnych potratov a vrodených malformácii v prípade expozície počas gravidity.

Výskyt spontánnch potratov bol hlásený u 45 – 49 % tehotných pacientok po expozícii mofetilmykofenolátu, v porovnaní s 12 – 33 % výskytom u pacientok po transplantácii solídnych orgánov liečených imunosupresívami inými ako mofetilmykofenolát.

Na základe hlásení z literatúry bol výskyt malformácii v prípade 23 – 27 % živých pôrodov u žien vystavených pôsobeniu mofetilmykofenolátu počas gravidity (v porovnaní s výskytom 2 až 3 % živých pôrodov z celkovej populácie a približne s výskytom 4 až 5 % živých pôrodov u pacientok po transplantácii solídneho orgánu liečených imunosupresívami inými ako mofetilmykofenolát).

Po uvedení na trh boli pozorované vrodené malformácie vrátane viacpočetných malformácií u detí pacientok, ktoré počas gravidity užívali mykofenolát v kombinácii s inými imunosupresívami. Najčastejšie boli hlásené nasledujúce malformácie:

abnormalita ucha (napr. abnormálne vytvorené alebo chýbajúce vonkajšie/stredné ucho), atrézia vonkajšieho zvukovodu;

vrodené srdcové poruchy ako napríklad defekt predsieňového a komorového septa;

malformácie tváre ako rázštep pery, rázštep podnebia, mikrognatia a orbitálny hypertelorizmus;

malformácie oka (napr. kolobóm);

malformácie prstov (napr. polydaktýlia, syndaktýlia);

tracheoezofageálne malformácie (napr. atrézia pažeráka);

malformácie nervového systému, ako je spina bifida;

abnormality obličiek.

Navyše sa objavili ojedinelé hlásenia nasledujúcich malformácií:

mikroftalmia;

vrodená cysta plexus chorioideus;

agenéza septum pellucidum;

agenéza čuchového nervu.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Zistilo sa, že mofetilmykofenolát sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či

sa toto liečivo vylučuje aj do ľudského mlieka. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich reakcií mofetilmykofenolátu na dojčené deti je Mycophenolate mofetil Teva kontraindikovaný u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Farmakodynamický profil a hlásené nežiaduce reakcie na liek naznačujú, že vplyv je nepravdepodobný.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce reakcie z klinických skúšaní

Medzi hlavné nežiaduce reakcie súvisiace s podávaním mykofenolátu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi patrí hnačka, leukopénia, sepsa a dávenie. Okrem toho existujú dôkazy o zvýšenom výskyte niektorých druhov infekčných ochorení (pozri časť 4.4).

Malignity

Pacienti liečení imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej mykofenolát sú vystavení zvýšenému riziku vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.4).

V kontrolovaných klinických štúdiách počas najmenej 1 roka po transplantácii obličky (údaje pri 2 g), srdca alebo pečene sa u pacientov zistilo, že lymfoproliferatívne ochorenia alebo lymfómy sa vyvinuli u 0,6 % pacientov užívajúcich mykofenolát (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami. Výskyt nemelanómových nádorov kože bol u 3,6 % pacientov, iné typy malignít boli pozorované u 1,1 % pacientov. Údaje trojročného sledovania bezpečnosti u pacientov s obličkovým a srdcovým transplantátom neodhalili neočakávané zmeny vo výskyte nádorových ochorení v porovnaní s 1-ročnými údajmi. Pacienti s pečeňovým transplantátom boli sledovaní aspoň

1 rok, avšak menej ako 3 roky.

Oportúnne infekcie:

Všetci pacienti po transplantácii majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií; riziko sa zvyšuje

s celkovou imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4). V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov sledovaných minimálne 1 rok po transplantácii obličky (údaje pri 2 g), srdca a pečene sa zistilo, že najčastejšími oportúnnymi infekciami u pacientov užívajúcich mykofenolát (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami boli candida mucocutaneus, cytomegalovírus (CMV) virémia/syndróm a Herpes simplex. Pomer pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol 13,5 %.

Pediatrická polupácia

Typ a frekvencia nežiaducich reakcií v klinickej štúdii, ktorej sa zúčastnilo 92 pediatrických pacientov vo veku od 2 do 18 rokov, kde bol mofetilmykofenolát podávaný perorálne v dávke 600 mg/m²

dvakrát denne, boli všeobecne podobné účinkom pozorovaných u dospelých pacientov, ktorí dostávali 1 g mykofenolátu dvakrát denne. V porovnaní s dospelými sa však nasledujúce s liečbou súvisiace nežiaduce účinky vyskytli častejšie v pediatrickej populácii, najmä u detí vo veku pod 6 rokov: hnačka, sepsa, leukopénia, anémia a infekcia.

Starší

U starších (≥ 65rokov) môže vo všeobecnosti existovať zvýšené riziko výskytu nežiaducich reakcií spôsobených imunosupresiou. U starších pacientov užívajúcich Mycophenolate mofetil Teva ako súčasť kombinácie s inými imunosupresívami môže existovať zvýšené riziko niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému v porovnaní s mladšími jedincami.

Iné nežiaduce reakcie

Pravdepodobné alebo možné nežiaduce účinky terapie mykofenolátom s výskytom u ≥1/10 a ≥1/100 až <1/10 pacientov liečených mykofenolátom v kontrolovaných klinických skúškach u pacientov po transplantácii obličky(údaje pri 2 g), srdca a pečene sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (≤1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Pravdepodobné alebo možné nežiaduce účinky súvisiace s mykofenolátom hlásené u pacientov s transplantovanou obličkou, srdcom

a pečeňou liečených mykofenolátom v klinických skúšaniach v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi

Trieda orgánových systémov

Frekvencia

Nežiaduce účinky lieku

 

 

 

Laboratórne a

Veľmi časté

-

funkčné vyšetrenia

 

 

 

Časté

Zvýšenie pečeňových enzýmov,

 

 

zvýšenie kreatinínu v krvi,

 

 

zvýšenie laktátdehydrogenázy v

 

 

krvi, zvýšenie močoviny v krvi,

 

 

zvýšenie alkalickej fosfatázy v

 

 

krvi, pokles hmotnosti

Poruchy srdca a srdcovej

Veľmi časté

-

činnosti

 

 

 

 

 

 

Časté

Tachykardia

Poruchy krvi a lymfatického

Veľmi časté

Leukopénia, thrombocytopénia,

systému

 

anémia

 

Časté

Pancytopénia, leukocytóza

Poruchy nervového systému

Veľmi časté

-

 

Časté

Kŕče, hypertónia, tremor,

 

 

somnolencia, myastenický

 

 

syndróm, závrat, bolesť hlavy,

 

 

parestézia, dysgeúzia

Poruchy dýchacej sústavy,

Veľmi časté

-

hrudníka a mediastína

 

 

 

Časté

Pleurálny výpotok, dyspnoea,

 

 

kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho

Veľmi časté

Vracanie, bolesť brucha, hnačka,

traktu

 

 

nauzea

 

 

 

 

 

 

 

Časté

Gastrointestinálne krvácanie,

 

 

 

 

peritonitída, ileus, kolitída,

 

 

 

 

žalúdočný vred, duodenálny

 

 

 

 

vred,

 

 

 

 

gastritída, ezofagitída,

 

 

 

 

stomatitída, zápcha, dyspepsia,

 

 

 

 

flatulencia, eruktácia

Poruchy obličiek a močových

Veľmi časté

-

ciest

 

 

 

 

 

Časté

Porucha funkcie obličiek

 

 

 

 

 

Poruchy kože a podkožného

 

Veľmi časté

 

-

tkaniva

 

 

 

 

 

 

Časté

 

Hypertrofia kože, vyrážka, akné,

 

 

 

 

alopécia,

Poruchy kostrovej a svalovej

 

Veľmi časté

 

-

sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

 

 

 

Časté

 

Artralgia

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Veľmi časté

 

-

 

 

Časté

 

Acidóza, hyperkalémia,

 

 

 

 

hypokalémia, hyperglykémia,

 

 

 

 

hypomagneziémia,hypokalciémia,

 

 

 

 

hypercholesterolémia,

 

 

 

 

hyperlipidémia, hypofosfatémia,

 

 

 

 

hyperurikémia, dna, anorexia

Infekcie a nákazy

 

Veľmi časté

 

Sepsa, gastrointestinálna

 

 

 

 

kandidóza, infekcia

 

 

 

 

močových ciest, herpes simplex,

 

 

 

 

herpes zoster

 

 

Časté

 

Pneumónia, chrípka, infekci

 

 

 

 

dýchacích ciest, respiračná

 

 

 

 

moniliáza, gastrointestinálna

 

 

 

 

infekcia, kandidóza,

 

 

 

 

gastroenteritída, infekcia,

 

 

 

 

bronchitída, faryngitída,

 

 

 

 

sinusitída, plesňové ochorenie

 

 

 

 

kože, kožná kandida, vaginálna,

 

 

 

 

kandidóza, rinitída

Benígne a malígne nádory

 

Veľmi časté

 

-

vrátane nešpecifikovaných

 

 

 

 

novotvarov (cysty a polypy)

 

 

 

 

 

 

Časté

 

Rakovina kože, benígny kožný

 

 

 

 

nádor

Poruchy ciev

 

Veľmi časté

 

-

 

 

Časté

 

Hypotenzia, hypertenzia,

 

 

 

 

vazodilatácia

Celkové poruchy a reakcie v

 

Veľmi časté

 

-

mieste podania

 

 

 

 

 

 

Časté

 

Edém, pyrexia, triaška, bolesť,

 

 

 

 

únava, asténia

Poruchy pečene a žlčových

 

Veľmi časté

 

-

ciest

 

 

 

Časté

Hepatitída, žltačka,

 

 

hyperbilirubinémia

Psychické poruchy

Veľmi časté

-

 

Časté

Nepokoj, zmätenosť, depresia,

 

 

úzkosť, poruchy myslenia,

 

 

nespavosť

Poznámka: 501 (2 g mykofenolátu denne), 289 (3 g mykofenolátu denne) a 277 (2 g intravenózne/3 g perorálne mykofenolátu denne) pacientov bolo liečených v klinických štúdiách vo fáze III v prevencii odvrhnutia štepu u pacientov po transplantácii obličiek, srdca a pečene.

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce reakcie z post-marketingových skúseností: Nežiaduce reakcie zaznamenané počas post-marketingového sledovania mykofenolátu sú podobné ako pri kontrolovaných štúdiách s pacientmi po transplantácii obličiek, srdca a pečene. Ďalšie nežiaduce reakcie hlásené počas post-marketingového sledovania sú uvedené nižšie s frekvenciou v zátvorkách, pokiaľ je známa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Hyperplázia gingivy (≥ 1/100 až < 1/10), kolitída vrátane cytomegalovírusovej kolitídy, (≥ 1/100 až < 1/10), pankreatitída (≥ 1/100 až < 1/10) a atrofia črevných klkov.

Infekcie

Závažné život ohrozujúce infekcie, ako je meningitída,

endokarditída, tuberkulóza a atypická mykobakteriálna infekcia. Prípady BK vírusu spojeného

s nefropatiou a JC vírusu spojeného s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou (PML) boli hlásené u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane lieku Mycophenolate mofetil Teva.

Boli hlásené agranulocytóza (≥ 1/1000 až < 1/100) a neutropénia; z toho dôvodu sa odporúča pravidelná kontrola pacientov, ktorí užívajú Mycophenolate mofetil Teva (pozri časť 4.4). U pacientov liečených mykofenolátom boli hlásené prípady aplastickej anémie a útlmu kostnej drene, niektoré z nich boli fatálne.

Poruchy krvi a lymfatického systému

U pacientov, ktorí užívajú mofetilmykofenolát sa objavili prípady izolovanej aplázie červených krviniek (PRCA) (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených mofetilmykofenolátom sa objavili izolované prípady abnormálnej morfológie neutrofilov, vrátane získanej Pelger-Huet anomálie. Tieto zmeny nie sú spájané s poškodenou funkciou neutrofilov. Pri hematologickom vyšetrení môžu tieto zmeny naznačovať „posun doľava“

v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako príznak infekcie u imunosuprimovaných pacientov akými sú pacienti, ktorí dostávajú Mycophenolate mofetil Teva.

Precitlivenosť

Boli hlásené reakcie z precitlivenosti vrátane angioneurotického edému a anafylaktickej reakcie.

Gravidita, puerperium a perinatálne stavy

U pacientok vystavených pôsobeniu mofetilmykofenolátu boli hlásené prípady spontánnych potratov, prevažne v prvom trimestri, pozri časť 4.6.

Vrodené poruchy

Po uvedení na trh boli u detí pacientov vystavených mofetilmykofenolátu v kombinácii s inými imunosupresívami pozorované vrodené malformácie, pozri časť 4.6.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

U pacientov liečených mofetilmykofenolátom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pulmonálnej fibrózy, niektoré boli fatálne. U detí a dospelých boli hlásené aj prípady bronchiektázií (frekvencia neznáma).

Poruchy imunitného systému

U pacientov, ktorí užívali mofetilmykofenolát v kombinácii s inými imunosupresívami, bola hlásená hypogamaglobulinémia (frekvencia neznáma).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní mofetilmykofenolátom sa získali z klinických štúdií a počas postmarketingových skúseností. V mnohých z týchto prípadov neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti. V tých prípadoch predávkovania, v ktorých boli hlásené nežiaduce udalosti, tieto udalosti spadajú do známeho bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mofetilmykofenolátom môže eventuálne viesť k nadmernému potlačeniu imunitného systému a k zvýšeniu vnímavosti pacienta voči infekčným ochoreniam a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa prerušiť podávanie

Mycophenolate mofetil Teva alebo znížiť dávka (pozri časť 4.4).

Nie je predpoklad, že hemodialýza odstráni klinicky signifikantné množstvo MPA alebo MPAG.

Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, môžu odstraňovať MPA znižovaním enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívne látky, ATC kód: L04AA06

Mechanizmus účinku

Mofetilmykofenolát je 2-morfolinoetylester mykofenolovej kyseliny (MPA). MPA je účinným, selektívnym, nekompetitívnym a reverzibilným inhibítorom inozínmonofosfátdehydrogenázy, ktorý inhibuje de novo syntézu guanozínových nukleotidov bez inkorporácie do DNA. Vzhľadom na to, že proliferácia T - a B -lymfocytov významne závisí od de novo syntézy purínov, zatiaľ čo iné typy buniek môžu využívať náhradné metabolické dráhy, MPA má silnejšie cytostatické účinky na lymfocyty ako na iné typy buniek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa mofetilmykofenolát rýchlo a značne vstrebáva a podrobuje sa úplnému presystémovému metabolizmu na aktívny metabolit MPA. Imunosupresívna aktivita mykofenolátu koreluje s koncentráciami MPA, čo sa dokázalo potlačením akútnej rejekcie po transplantácii obličiek. Priemerná biologická dostupnosť perorálneho mofetilmykofenolátu hodnotená na základe AUC MPA je 94 % v porovnaní s intravenózne podaným mofetilmykofenolátom. Príjem potravy nemal žiadny vplyv na stupeň absorpcie (MPA AUC) mofetilmykofenolátu, ak sa liek podával pacientom po transplantácii obličiek v dávke 1,5 g BID. Avšak hodnota Cmax MPA sa v prítomnosti potravy znížila o 40 %. Po perorálnom podaní mofetilmykofenolátu nie sú plazmatické hladiny systémovo merateľné.

Distribúcia

V dôsledku enterohepatálnej recirkulácie sa približne 6 - 12 hodín po podaní lieku pozorujú sekundárne zvýšenia plazmatickej koncentrácie MPA. Pri podaní lieku spoločne s cholestyramínom (4 g TID) dochádza približne ku 40 % zníženiu AUC MPA, čo poukazuje na významný stupeň enterohepatálnej recirkulácie lieku. Pri klinicky významných koncentráciách je väzba MPA na plazmatický albumín 97 %.

Biotransformácia

MPA sa metabolizuje najmä prostredníctvom glukuronyltransferázy (izoformy UGT1A9) na inaktívny fenolový glukuronid MPA (MPAG). V podmienkach in vivo sa MPAG konvertuje späť na voľnú (neviazanú) MPA prostredníctvom enterohepatálneho obehu. Tvorí sa tiež menej významný acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky účinný a existuje podozrenie, že je zodpovedný za niektoré vedľajšie účinky MMF (hnačka, leukopénia).

Eliminácia

Do moču sa vylučuje zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (< 1 % dávky). Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného mofetilmykofenolátu je záchytnosť podanej dávky úplná, pričom 93 % podanej dávky sa zachytilo v moči a 6 % v stolici. Prevažná časť (približne 87 %) podanej dávky sa vylučuje do moču vo forme MPAG.

Pri bežných klinických koncentráciách MPA a MPAG nie sú eliminované hemodialýzou. Avšak pri vyšších koncentráciách MPAG v plazme (> 100 µg/ml) sú hemodialýzou eliminované malé množstvá MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, znižujú AUC MPA prostredníctvom interferencie s enterohepatálnym obehom liečiva (pozri časť 4.9).

Vylučovanie MPA závisí od niekoľkých transportérov. Do vylučovania MPA sú zapojené polypeptidy transportujúce organické anióny (organic anion-transporting polypeptids - OATP) a proteín 2,

s ktorým sa spája mnohopočetná lieková rezistencia (multidrug resistance-associated

protein 2 - MRP2); izoformy OATP, MRP2 a proteín zodpovedný za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein - BCRP) sú transportéry spájané s biliárnou exkréciou glukuronidov. Proteín 1, ktorý sa spája s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (MDR1), je tiež schopný transportovať MPA, ale zdá sa, že jeho príspevok sa vzťahuje len na proces absorpcie. MPA a jej metabolity v obličkách silno interagujú s renálnymi transportérmi organických aniónov.

V bezprostrednom posttransplantačnom období (< 40 dní od transplantácie) sú priemerné hodnoty MPA AUC približne o 30 % nižšie a Cmax približne o 40 % nižšie u pacientov po transplantácii obličiek, srdca a pečene v porovnaní s neskorým posttransplantačným obdobím (3 – 6 mesiacov od transplantácie).

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

V štúdii s jednorazovým podaním lieku (6 jedincov/skupina) boli priemerné hodnoty plazmatickej AUC MPA u pacientov so závažným chronickým renálnym poškodením (glomerulárna filtrácia < 25 ml/min/1,73 m2) o 28 - 75 % vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s miernejším stupňom poškodenia funkcie obličiek. Avšak na druhej strane bola priemerná hodnota

AUC MPAG po jednorazovom podaní lieku jedincom s ťažkým poškodením funkcie obličiek 3 – 6 x vyššia ako u jedincov s miernym stupňom poškodenia funkcie obličiek alebo u normálnych zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Štúdie s opakovaným podávaním mofetilmykofenolátu sa nevykonali u pacientov so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene so závažným chronickým poškodením funkcie pečene.

Oneskorenie funkcie renálneho štepu

U pacientov s oneskorenou funkciou štepu po transplantácii obličiek bola priemerná hodnota AUC MPA (0 - 12 hod) porovnateľná s hodnotou u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie štepu. Priemerná plazmatická hodnota AUC MPAG (0 - 12 hod) bola

2 – 3 x vyššia ako u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie štepu.

U pacientov s oneskorenou funkciou štepu obličky môže byť prechodné zvýšenie voľných frakcií a plazmatických koncentrácií MPA. Zdá sa, že úprava dávky lieku Mycophenolate mofetil Teva nie je nutná.

Porucha funkcie pečene

U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo, že glukuronizačné procesy MPA v pečeni v dôsledku ochorenia parenchýmu pečene sú relatívne neovplyvnené. Vplyv ochorenia pečene na tento proces pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Avšak ochorenie pečene s prevahou postihnutia žlčových ciest, ako je napríklad primárna biliárna cirhóza, môže preukázať iný vplyv.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické parametre boli hodnotené u 49 pediatrických pacientov po transplantácii obličiek,

(vo veku 2 až 18 rokov), ktorým bol perorálne podávaný mofetilmykofenolát v dávke 600 mg/m² dvakrát denne. Pri podaní tejto dávky boli dosiahnuté hodnoty MPA AUC podobné ako u dospelých pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali mykofenolát v dávke 1 g dvakrát denne v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období. Hodnoty MPA AUC v rôznych vekových skupinách boli podobné v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období.

Starší

Farmakokinetické správanie mykofenolátu u starších (≥ 65 rokov) nebolo oficiálne vyhodnotené.

Pacienti užívajúci perorálne kontraceptíva

Podávanie mykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 4.5). Štúdia súčasného podávania mykofenolátu (1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych kontraceptív obsahujúcich etinylestradiol (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg až 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) alebo gestodén (0,05 až 0,10 mg) vykonaná u 18 žien (ktoré nepodstúpili transplantáciu a neužívali iné imunosupresíva) počas 3 po sebe nasledujúcich menštruačných cykloch, neukázala žiadny klinicky relevantný vplyv mykofenolátu na zabránenie ovulácie perorálnymi kontraceptívami. Sérové hladiny luteinizačného hormónu (LH), folikulotropínu (FSH) a progesterónu neboli signifikantne ovplyvnené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V experimentálnych modeloch mofetilmykofenolát nevykazoval karcinogénne účinky. Podanie najvyššej dávky lieku zvieratám v rámci štúdií karcinogenity viedlo približne k 2 – 3-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali liek v odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň a k 1,3 – 2-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po transplantácii srdca, ktorí dostávali liek v odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň.

Dva testy zamerané na genotoxicitu (in vitro skúšanie na myšacom lymfóme a in vivo mikronukleový test kostnej drene u myší) ukázali, že mofetilmykofenolát môže spôsobovať chromozómové aberácie. Tieto účinky môžu byť spojené s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t. j. s inhibíciou syntézy nukleotidov v senzitívnych bunkách. Ostatné in vitro testy na zisťovanie génových mutácií nepreukázali genotoxickú aktivitu.

Mofetilmykofenolát podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg/kg/deň nemal žiadny vplyv na plodnosť samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní tejto dávky predstavuje 2 - 3-násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a 1,3 - 2-násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. V štúdiách zameraných na ovplyvnenie plodnosti a rozmnožovania u samičiek potkanov spôsobovali perorálne dávky 4,5 mg/kg/deň vznik malformácií (vrátane anoftalmie, nevyvinutia čeluste a hydrocefalu) u prvej generácie potomstva bez prítomnosti toxicity u matky.

Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne 0,5-násobkom klinickej expozície pri odporúčanej

klinickej dávke 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobkom klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. Nezistil sa žiaden vplyv na plodnosť alebo parametre rozmnožovania u samíc alebo u nasledujúcej generácie.

V štúdiách na potkanoch a králikoch zameraných na teratogénnosť lieku boli opísané prípady resorpcie a malformácií plodu, ktoré sa vyskytli u potkanov po podaní dávky 6 mg/kg/deň (vrátane anoftalmie, nevyvinutia čeluste a hydrocefalu) a u králikov po podaní dávky 90 mg/kg/deň (vrátane anomálií kardiovaskulárneho systému a obličiek ako je ektópia srdca, ektópia obličiek, diafragmatická a umbilikálna hernia), pričom u matky sa nezistili žiadne známky toxicity. Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5-násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca (pozri

časť 4.6).

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách s mofetilmykofenolátom u potkanov, myší, psov a opíc boli hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa prejavili pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporúčanej dávke 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek. U psov boli pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporúčanej dávke. U opíc boli tiež po podaní najvyšších dávok (systémová expozícia rovnaká alebo vyššia ako klinická expozícia) pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu a obličiek prejavujúce sa dehydratáciou. Zdá sa, že neklinický profil toxicity mofetilmykofenolátu je v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách u ľudí. Tieto štúdie teraz poskytujú údaje o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre ľudskú populáciu (pozri časť 4.8).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Povidón K-30

Magnéziumstearát

Sodná soľ kroskarmelózy

Obal tablety

Hypromelóza (HPMC 2910)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol (PEG 400) Mastenec

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Čierny oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadné PVC/PVdC-hliníkové blistre , veľkosti balení po 50 alebo 150 alebo 50 x 1 tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/439/003 (50 tabliet)

EU/1/07/439/004 (150 tabliet)

EU/1/07/439/005 (50 x 1 tabliet)

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. februára 2008

Dátum prvého predĺženia registrácie: 19. novembra 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis