Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Natpar (parathyroid hormone) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - H05AA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuNatpar
Kód ATC klasifikácieH05AA03
Látkaparathyroid hormone
VýrobcaShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií

o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Natpar 25 mikrogramov/dávku prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Natpar 50 mikrogramov/dávku prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Natpar 75 mikrogramov/dávku prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Natpar 100 mikrogramov/dávku prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Natpar 25 mikrogramov

Každá dávka po rekonštitúcii obsahuje 25 mikrogramov hormónu prištítnych teliesok (rDNA)* v 71,4 mikrolitroch roztoku.

Každá náplň obsahuje 350 mikrogramov hormónu prištítnych teliesok (rDNA).

Natpar 50 mikrogramov

Každá dávka po rekonštitúcii obsahuje 50 mikrogramov hormónu prištítnych teliesok (rDNA) v 71,4 mikrolitroch roztoku.

Každá náplň obsahuje 700 mikrogramov hormónu prištítnych teliesok (rDNA).

Natpar 75 mikrogramov

Každá dávka po rekonštitúcii obsahuje 75 mikrogramov hormónu prištítnych teliesok (rDNA) v 71,4 mikrolitroch roztoku.

Každá náplň obsahuje 1 050 mikrogramov hormónu prištítnych teliesok (rDNA).

Natpar 100 mikrogramov

Každá dávka po rekonštitúcii obsahuje 100 mikrogramov hormónu prištítnych teliesok (rDNA) v 71,4 mikrolitroch roztoku.

Každá náplň obsahuje 1 400 mikrogramov hormónu prištítnych teliesok (rDNA).

* Hormón prištítnych teliesok (rDNA), vyrobený v E. coli pomocou rekombinantnej DNA technológie, je identický so sekvenciou 84 aminokyselín endogénneho ľudského hormónu prištítnych teliesok.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá dávka obsahuje 0,32 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.

Prášok je biely a rozpúšťadlo je číry, bezfarebný roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Natpar je indikovaný na podpornú liečbu dospelých pacientov s chronickým hypoparatyreoidizmom, ktorých nie je možné primerane kontrolovať samotnou štandardnou liečbou.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Všeobecné

Liečba má prebiehať pod dohľadom lekára alebo iného kvalifikovaného zdravotníckeho pracovníka so skúsenosťami s liečbou pacientov s hypoparatyreoidizmom.

Cieľom liečby Natparom je dosiahnutie kontroly kalcémie a zníženie príznakov (pozri tiež časť 4.4). Optimalizácia parametrov vápnikovo-fosfátového metabolizmu má byť v súlade s aktuálnymi terapeutickými smernicami pre liečbu hypoparatyreoidizmu.

Pred začatím liečby Natparom a počas jej trvania:

Uistite sa, že zásoby 25-OH vitamínu D sú dostatočné.

Uistite sa, že hladina horčíka v sére je v referenčnom rozsahu.

Dávkovanie

Začatie liečby Natparom

1.Začnite liečbu dávkou 50 mikrogramov raz denne vo forme subkutánnej injekcie do stehna (striedajte stehná každý deň). Ak je pred podaním dávky hladina vápnika v sére > 2,25 mmol/l, možno zvážiť začiatočnú dávku 25 mikrogramov.

2.U pacientov dostávajúcich aktívny vitamín D znížte dávku aktívneho vitamínu D o 50 %, ak je pred podaním dávky hladina vápnika v sére nad 1,87 mmol/l.

3.U pacientov, ktorí užívajú doplnky vápnika, zachovajte dávku doplnku vápnika.

4.Koncentráciu vápnika v sére pred podaním dávky zmerajte do 2 až 5 dní. Ak je hladina vápnika v sére pred podaním dávky pod 1,87 mmol/l alebo nad 2,55 mmol/l, toto meranie sa má zopakovať

vnasledujúci deň.

5.Upravte dávku aktívneho vitamínu D alebo doplnku vápnika alebo oboch na základe hladiny vápnika

vsére a klinického hodnotenia (t.j. prejavov a príznakov hypokalciémie a hyperkalciémie). Navrhované úpravy dávkovania Natparu, aktívneho vitamínu D a doplnku vápnika na základe hladín vápnika v sére sú uvedené nižšie:

 

Upravte ako prvé

 

Upravte ako druhé

Upravte ako tretie

Hladina vápnika v sére

Natpar

 

Aktívne formy

Doplnok vápnika

pred podaním dávky

 

 

vitamínu D

 

 

 

 

Zvážte zníženie alebo

 

 

 

Nad hornou hranicou

zastavenie liečby

 

 

 

Natparom a

 

 

 

normálnych hodnôt (upper

 

 

 

prehodnoťte ju

 

Znížte alebo prerušte**

Znížte

limit of normal, ULN)

 

prostredníctvom

 

 

 

(2,55 mmol/l)*

 

 

 

merania hladiny

 

 

 

 

 

 

 

 

vápnika v sére

 

 

 

Vyššia ako 2,25 mmol/l a

Zvážte zníženie

 

 

Žiadna zmena alebo

 

 

 

zníženie, ak podávanie

pod hornou hranicou

 

 

 

 

 

Znížte alebo prerušte**

aktívneho vitamínu D

normálnych hodnôt

 

 

 

 

 

bolo prerušené ešte

(2,55 mmol/l)*

 

 

 

 

 

 

pred touto titráciou

 

 

 

 

Menej ako alebo presne

Žiadna zmena

 

 

 

2,25 mmol/l a nad

 

 

Žiadna zmena

Žiadna zmena

2 mmol/l

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zvážte zvýšenie

 

 

 

Nižšie ako 2 mmol/l

po uplynutí aspoň 2 4

 

Zvýšte

Zvýšte

týždňov pri stabilnej

 

 

 

 

 

 

dávke

 

 

 

 

 

 

 

 

*Hodnota ULN sa môže líšiť v závislosti od laboratória

 

 

**Prerušenie u pacientov dostávajúcich najnižšiu dávku, ktorá je k dispozícii

 

 

 

 

 

 

6.Opakujte 4. a 5. krok až kým sa nedosiahne cieľová koncentrácia vápnika v sére pred podaním dávky v rozsahu 2,0-2,25 mmol/l, až kým sa nepreruší podávanie aktívneho vitamínu D a až kým sa nedosiahne doplnenie vápnika na hladinu dostačujúcu na uspokojenie denných potrieb.

Úprava dávkovania Natparu po začiatočnom období

Počas titrácie sa musí monitorovať koncentrácia vápnika v sére (pozri časť 4.4).

Dávku Natparu možno zvyšovať o 25 mikrogramov približne každé 2 až 4 týždne, až po maximálnu dennú dávku 100 mikrogramov. Titráciu smerom nadol, až po minimum 25 mikrogramov možno urobiť kedykoľvek.

Odporúča sa zmerať hladinu vápnika v sére korigovanú na albumín 8 – 12 hodín po podaní Natparu. Ak hladina vápnika v sére po podaní dávky je > ULN, najprv znížte aktívny vitamín D a doplnky vápnika a monitorujte priebeh. Merania hladiny vápnika v sére pred podaním dávky a po nej sa majú opakovať a má sa potvrdiť, že sú v prijateľnom rozsahu predtým, ako sa zváži titrácia na vyššiu dávku Natparu. Ak hladina vápnika v sére po podaní dávky zostane > ULN, treba ešte väčšmi znížiť alebo prerušiť dávkovanie perorálnych doplnkov vápnika (tiež pozri tabuľku úprav v časti Začatie liečby Natparom).

Ak pri akéjkoľvek dávke Natparu hladina vápnika v sére po podaní dávky, korigovaná na albumín, prevýši

ULN a nepodá sa žiadny aktívny vitamín D ani perorálny vápnik, alebo ak sú prítomné príznaky nasvedčujúce hyperkalciémii, dávka Natparu sa má znížiť (pozri časť 4.4).

Vynechaná dávka

V prípade vynechania dávky sa Natpar musí podať akonáhle je to možné, a dodatočné exogénne zdroje vápnika a/alebo aktívneho vitamínu D sa musia užiť v závislosti od príznakov hypokalciémie.

Prerušenie alebo ukončenie liečby

Náhle prerušenie alebo ukončenie liečby Natparom môže viesť k závažnej hypokalciémii. Dočasné alebo trvalé prerušenie liečby Natparom musí byť sprevádzané monitorovaním hladín vápnika v sére a, podľa potreby, úpravou príjmu exogénneho vápnika a/alebo aktívneho vitamínu D (pozri časť 4.4).

Osobitné populácie

Staršie osoby

Pozri časť 5.2.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu 30 až 80 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek nie sú dostupné žiadne údaje (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernym alebo stredne závažnej poruche funkcie pečene (celkové skóre 7 až 9 na stupnici podľa Childa-Pugha) nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Natparu u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Natpar si môže pacient podať sám. Predpisujúci lekár alebo zdravotná sestra musia zaškoliť pacienta v správnej injekčnej technike, najmä na začiatku používania.

Každá dávka musí byť podaná ako subkutánna injekcia raz denne, striedavo do jedného alebo druhého stehna.

Návod na rekonštitúciu lieku pred podaním a na použitie injekčného pera, pozri časť 6.6 a návod uvedený v písomnej informácii pre používateľa.

Natpar sa nesmie podávať intravenózne alebo intramuskulárne.

4.3Kontraindikácie

Natpar je kontraindikovaný u pacientov:

-precitlivených na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

-ktorí majú podstúpiť, alebo v minulosti podstúpili ožarovanie kostí

-s malignitami kostí alebo metastázami v kostiach

-ktorí sú vystavení zvýšenému základnému riziku osteosarkómu, ako sú pacienti s Pagetovou chorobou kostí alebo dedičnými poruchami

-s neobjasnenými nárastmi hladiny alkalickej fosfatázy špecifickej pre kosti

-so pseudohypoparatyreoidizmom.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vždy, keď sa Natpar podáva pacientovi, sa dôrazne odporúča zaznamenať názov a číslo série (lot) lieku, s cieľom zachovať spojitosť medzi pacientom a sériou (lot) lieku.

Cieľom liečby Natparom je dosiahnutie koncentrácie vápnika v sére pred podaním dávky vo výške 2,0 – 2,25 mmol/l a koncentrácie vápnika v sére < 2,55 mmol/l 8 – 12 hodín po podaní dávky.

Monitorovanie pacientov počas liečby

Počas liečby Natparom sa musia monitorovať hladiny vápnika v sére pred podaním, a v niektorých prípadoch i po podaní dávky (pozri časť 4.2). V multicentrickom klinickom skúšaní boli hodnoty na albumín korigovaného vápnika v sére (albumin-corrected serum calcium, ACSC) 6 – 10 hodín po podaní dávky

v priemere o 0,25 mmol/l vyššie ako hodnoty pred podaním dávky, pričom maximálny pozorovaný nárast bol 0,7 mmol/l. Dávky vápnika, vitamínu D alebo Natparu môže byť nutné znížiť, ak dôjde k hyperkalciémii po podaní dávky, i v prípadoch keď sú koncentrácie vápnika pred podaním dávky prijateľné (pozri časť 4.2).

Hyperkalciémia

V klinických skúšaniach s Natparom bola hlásená hyperkalciémia. Hyperkalciémia sa bežne vyskytovala počas titračného obdobia, počas ktorého sa upravovali dávky perorálne podávaného vápnika, aktívneho vitamínu D a Natparu. Hyperkalciémiu možno minimalizovať pridržiavaním sa odporúčaného dávkovania, zohľadňovaním informácií získaných monitorovaním a pýtaním sa pacientov, či pociťujú akékoľvek príznaky hyperkalciémie. Ak sa rozvinie závažná hyperkalciémia (> 3,0 mmol/l alebo nad hornou hranicou normálnych hodnôt a s príznakmi), treba zvážiť hydratáciu a dočasné zastavenie podávania Natparu, vápnika a aktívneho vitamínu D, kým sa hladina vápnika v sére nevráti do normálneho rozsahu. Potom zvážte pokračovanie podávania Natparu, vápnika a aktívneho vitamínu D v nižších dávkach (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hypokalciémia

Hypokalciémia, bežný klinický prejav hypoparatyreoidizmu, bola hlásená v klinických skúšaniach

s Natparom. Väčšina hypokalcemických udalostí, ku ktorým došlo v klinických skúšaniach, boli mierne až stredné z hľadiská závažnosti. Riziko závažnej hypokalciémie bolo najväčšie po prerušení Natparu. Dočasné alebo trvalé prerušenie liečby Natparom musí byť sprevádzané monitorovaním hladín vápnika v sére a, podľa potreby, zvýšením zdrojov exogénneho vápnika a/alebo aktívneho vitamínu D. Hypokalciémiu možno minimalizovať pridržiavaním sa odporúčaného dávkovania, zohľadňovaním informácií získaných monitorovaním a pýtaním sa pacientov, či pociťujú akékoľvek príznaky hypokalciémie (pozri časti 4.2

a 4.8).

Súbežné používanie s kardioglykozidmi

Hyperkalciémia akéhokoľvek pôvodu môže predisponovať na digitalisovú toxicitu. U pacientov používajúcich Natpar súbežne s kardioglykozidmi (ako sú digoxín alebo digitoxín) monitorujte hladiny vápnika a kardioglykozidov v sére a pacientov, či sa u nich objavia prejavy a príznaky digitalisovej toxicity

(pozri časť 4.5).

Závažné ochorenie obličiek alebo pečene

Natpar sa má používať opatrne u pacientov so závažným ochorením obličiek alebo pečene, pretože takýto pacienti neboli hodnotení v klinických skúšaniach.

Používanie u mladých dospelých

Natpar treba používať opatrne u mladých dospelých pacientov s otvorenými epifýzami, keďže títo pacienti môžu byť vystavení zvýšenému riziku osteosarkómu (pozri časť 4.3).

Používanie u starších pacientov

Klinické štúdie Natparu nezahrnovali dostatočné množstvo jedincov vo veku 65 rokov a starších na to, aby sa stanovilo, či odpoveď u týchto jedincov sa líši od mladších jedincov.

Tachyfylaxia

U niektorých pacientov sa časom môže znížiť schopnosť Natparu zvyšovať hladinu vápnika. Aby sa to odhalilo, odpoveď koncentrácie vápnika v sére na podanie Natparu sa má pravidelne monitorovať, a v takom prípade treba zvážiť diagnózu tachyfylaxie.

Ak je koncentrácia 25-OH vitamínu D v sére nízka, primeraná suplementácia môže prinavrátiť odpoveď vápnika v sére na Natpar (pozri časť 4.2).

4.5Liekové a iné interakcie

Hladiny vápnika v sére ovplyvňujú inotropické účinky kardioglykozidov. Kombinované použitie Natparu a kardioglykozidov (napr. digoxín alebo digitoxín) môže predisponovať pacientov na digitalisovú toxicitu, ak dôjde k vzniku hyperkalciémie. Nevykonali sa žiadne liekové interakčné štúdie s kardioglykozidmi a Natparom (pozri časť 4.4).

Treba sledovať pacientovu hladinu vápnika v sére v prípade akéhokoľvek lieku, ktorý mení hladinu vápnika v sére (napr. lítium, tiazidy).

Súbežné podávanie kyseliny alendrónovej a Natparu môže viesť k zníženiu účinku šetriaceho vápnik (calcium sparing effect), čo môže rušiť normalizáciu hladiny vápnika v sére. Neodporúča sa súbežné používanie Natparu s bisfosfonátmi.

Natpar je bielkovina, ktorá neinhibuje pečeňové mikrozomálne enzýmy, ktoré metabolizujú liečivá (napr. izoenzýmy cytochrómu P450), ani nimi nie je metabolizovaná. Natpar sa neviaže na bielkoviny a má malý distribučný objem.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití Natparu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame ani nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Riziko u tehotných žien alebo vyvíjajúcich sa plodov nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či začať alebo ukončiť liečbu Natparom počas gravidity sa má urobiť po zvážení známych rizík liečby v porovnaní

s prínosom pre ženu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa Natpar vylučuje do materského mlieka.

Dostupné farmakologické údaje zo štúdií na zvieratách preukázali vylučovanie Natparu do mlieka (pozri časť 5.3).

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu Natparom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch Natparu na fertilitu u ľudí. Údaje na zvieratách nepoukazujú na žiadne poškodenie fertility.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Natpar nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keďže neurologické príznaky môžu byť prejavom nekontrolovaného hypoparatyreoidizmu, pacientov s poruchami kognície alebo pozornosti treba poučiť, aby sa zdržali vedenia vozidiel alebo obsluhy strojov, kým sa príznaky nepominú.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami u pacientov liečených Natparom boli hyperkalciémia, hypokalciémia a s nimi spojené klinické prejavy zahrňujúce bolesť hlavy, hnačku, vracanie, parestéziu, hypoestéziu a hyperkalciúriu. V klinických štúdiách boli tieto reakcie vo všeobecnosti z hľadiska závažnosti slabé až mierne, prechodného trvania, a boli zvládnuté úpravami dávok Natparu, vápnika a/alebo aktívneho vitamínu D (pozri časti 4.4 a 5.1).

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie u pacientov liečených Natparom v štúdii kontrolovanej placebom sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov databázy MedDRA a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté

(≥ 1/10) a časté (≥ 1/100 až < 1/10).

Trieda orgánových systémov

Veľmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Poruchy metabolizmu a výživy

hyperkalciémia, hypokalciémia

hypomagneziémia, tetánia

 

 

 

Psychické poruchy

 

úzkosť, nespavosť*

Poruchy nervového systému

bolesť hlavy*,†, hypoestézia,

ospalosť*

 

parestézia

 

Poruchy srdca a srdcovej

 

palpitácie*,†

činnosti

 

 

Poruchy ciev

 

hypertenzia*

Poruchy dýchacej sústavy,

 

kašeľ

hrudníka a mediastína

 

 

Poruchy gastrointestinálneho

hnačka*,†, nauzea*, vracanie*

bolesť v hornej časti brucha*

traktu

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej

artralgia*, svalové kŕče

zášklby svalov, bolesť kostí a

sústavy a spojivového tkaniva

 

svalov, myalgia, bolesť

 

 

krku, bolesť končatín

Poruchy obličiek a močových

 

hyperkalciúria, polakizúria

ciest

 

 

Celkové poruchy a reakcie

 

asténia*, bolesť v hrudníku,

v mieste podania

 

únava, reakcie v mieste vpichu

 

 

injekcie, smäd*

Laboratórne a funkčné

 

pozitívne anti-PTH protilátky,

vyšetrenia

 

znížená hladina

 

 

25-hydroxycholekalciferolu v

 

 

krvi, znížená hladina

 

 

vitamínu D

*Prejavy a príznaky potenciálne spojené s hyperkalciémiou, pozorované v klinických skúšaniach.

Prejavy a príznaky potenciálne spojené s hypokalciémiou, pozorované v klinických skúšaniach..

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Počas obdobia titrácie dávky boli bežne pozorované hyperkalciémia a hypokalciémia. Riziko závažnej hypokalciémie bolo najväčšie po prerušení Natparu (pozri časť 4.4).

Reakcie v mieste vpichu injekcie

V štúdii kontrolovanej placebom sa u 9,5 % (8/84) pacientov liečených Natparom a u 15 % (6/40) pacientov, ktorým bolo podané placebo, vyskytla reakcia v mieste vpichu injekcie, z ktorej všetky prípady boli miernej alebo strednej závažnosti.

Imunogenicita

V súlade s potenciálnymi imunogénnymi vlastnosťami liekov obsahujúcich peptidy, podanie Natparu môže spustiť tvorbu protilátok. V štúdii kontrolovanej placebom u dospelých s hypoparatyreoidizmom bola incidencia protilátok proti hormónu prištítnych teliesok (PTH) 8,8 % (3/34) a 5,9 % (1/17) u pacientov, ktorým bolo subkutánne podané 50 až 100 mikrogramov Natparu alebo placebo raz denne počas 24 týždňov.

Súhrnne vo všetkých klinických štúdiách u pacientov s hypoparatyreoidizmom, po liečbe Natparom počas obdobia do 4 rokov bola miera incidencie imunogenicity 17/87 (19,5 %) a nezdalo sa, že by časom narastala. Týchto 17 pacientov malo nízky titer protilátok proti PTH a 3 z nich sa následne stali negatívnymi

na protilátky. Zjavná prechodná povaha protilátok proti PTH je pravdepodobne spôsobená ich nízkym titrom. Traja z týchto pacientov mali protilátky s neutralizujúcou aktivitou; títo pacienti si udržali klinickú odpoveď bez náznakov nežiaducich reakcií spojených s imunitou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V

4.9Predávkovanie

Predávkovanie môže spôsobiť hyperkalciémiu, ktorej príznaky môžu zahrňovať búšenie srdca, zmeny na EKG, hypotenziu, nauzeu, vracanie, závrat a bolesť hlavy. Závažná hyperkalciémia môže byť život ohrozujúci stav, ktorý si vyžaduje súrnu lekársku starostlivosť a pozorné sledovanie (pozri časť 4.4).

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Homeostatiká vápnika, hormóny prištítnych teliesok a analógy, ATC kód: H05AA03

Mechanizmus účinku

Endogénny hormón prištítnych teliesok (PTH) je vylučovaný prištítnymi telieskami vo forme polypeptidu pozostávajúceho z 84 aminokyselín. PTH vykazuje svoj účinok prostredníctvom receptorov pre hormón prištítnych teliesok na povrchu buniek, prítomných v kostiach, obličkách a nervovom tkanive. Receptory pre hormón prištítnych teliesok patria do skupiny receptorov spriahnutých s G-proteínmi.

PTH má množstvo kľúčových fyziologických funkcií, ktoré zahrňujú jeho ústrednú úlohu v modulácii hladín vápnika a fosfátov v sére v úzkom rozmedzí, riadenie vylučovania vápnika a fosfátov obličkami, aktiváciu vitamínu D a udržiavanie normálneho kostného metabolizmu.

Natpar je vyrobený v E. coli pomocou rekombinantnej DNA technológie a je identický so sekvenciou 84 aminokyselín endogénneho ľudského hormónu prištítnych teliesok.

Farmakodynamické účinky

PTH (1 – 84) je hlavným regulátorom homeostázy vápnika v plazme. V obličkách PTH (1 – 84) zvyšuje renálnu tubulárnu reabsorpciu vápnika a podporuje vylučovanie fosfátov.

Celkovým účinkom PTH je zvýšenie koncentrácie vápnika v sére, zníženie vylučovania vápnika močom a zníženie koncentrácie fosfátov v sére.

Natpar má rovnakú primárnu sekvenciu aminokyselín ako endogénny hormón prištítnych teliesok a možno očakávať, že bude mať rovnaké fyziologické účinky.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a klinická účinnosť Natparu u dospelých s hypoparatyreoidizmom sú odvodené z 1 randomizovanej štúdie kontrolovanej placebom a z otvorenej rozšírenej štúdie. V týchto štúdiách si Natpar podávali pacienti sami, pričom denné dávky boli v rozsahu od 25 do 100 mikrogramov v jednej subkutánnej injekcii.

Štúdia 1 - REPLACE

Cieľom tejto štúdie bolo udržať hladinu vápnika v sére pomocou Natparu, a zároveň znížiť dávku perorálne podávaného vápnika a aktívneho vitamínu D alebo ich vymeniť. Táto štúdia bola randomizovaná, dvojito zaslepen, placebom kontrolovaná, multicentrická a trvala 24 týždňov. V rámci tejto štúdie boli pacienti

s chronickým hypoparatyreoidizmom, ktorí užívali vápnik a aktívne formy vitamínu D (metabolit

vitamínu D alebo analógy) randomizovaní na Natpar (n = 84) alebo placebo (n = 40). Priemerný vek bol 47,3 rokov (rozsah 19 až 74 rokov); 79 % boli ženy. Pacienti mali hypoparatyreoidizmus v priemere 13,6 rokov.

Pri randomizácii boli dávky aktívnych foriem vitamínu D znížené o 50 % a pacienti boli zaradení do skupiny s Natparom 50 mikrogramov denne alebo do skupiny s placebom. Po randomizácii nasledovala 12-týždňová fáza titrácie Natparu a 12-týždňová fáza udržiavania dávky Natparu.

Deväťdesiat percent randomizovaných pacientov ukončilo 24 týždňov liečby.

Pre účinnosť analýzy boli jedinci, ktorí splnili tri zložky trojdielneho kritéria odpovede, považovaní

za pacientov odpovedajúcich na liečbu. Pacient odpovedajúci na liečbu bol definovaný pomocou zloženého koncového ukazovateľa primárnej účinnosti, čo bolo aspoň 50 %-né zníženie dávky aktívneho vitamínu D oproti východiskovej hodnote A aspoň 50 %-né zníženie dávky perorálne podávaného vápnika oproti východiskovej hodnote A koncentrácia celkového vápnika v sére korigovaná na albumín, ktorá je udržiavaná alebo normalizovaná v porovnaní s východiskovou hodnotou (≥ 1,875 mmol/l) a neprekročila hornú hranicu laboratórneho normálneho rozsahu.

Na konci liečby dosiahlo primárny koncový ukazovateľ 46/84 (54,8 %) pacientov liečených Natparom v porovnaní s 1/40 (2,5 %) pacientov, ktorí dostávali placebo (p < 0,001).

V 24. týždni, v prípade pacientov, ktorí ukončili štúdiu, bolo 34/79 (43 %) pacientov liečených Natparom nezávislých od liečby aktívnym vitamínom D a neužívali viac ako 500 mg citrónanu vápenatého,

v porovnaní s 2/33 (6,1 %) pacientov, ktorí dostávali placebo (p < 0,001).

U šesťdesiatdeväť percent (58/84) jedincov randomizovaných na Natpar sa preukázalo zníženie dávky perorálne podávaného vápnika o ≥ 50 % v porovnaní so 7,5 % (3/40) jedincov randomizovaných na placebo. Priemerné percento zmeny z východiskovej hodnoty u perorálne podávaného vápnika bolo -51,8 %

(SD 44,6) u jedincov liečených Natparom v porovnaní so 6,5 % (SD 38,5) v placebovej skupine (p < 0,001). Okrem toho, u 87 % (73/84) pacientov liečených Natparom sa preukázalo ≥ 50 % zníženie dávky perorálne podávaného aktívneho vitamínu D v porovnaní so 45 % (18/40) v placebovej skupine.

Štúdia 2 - RACE

Štúdia 2 bola dlhotrvajúcou, otvorenou, rozšírenou štúdiou denných subkutánnych dávok Natparu pacientom s hypoparatyreoidizmom, ktorí ukončili predchádzajúce štúdie s Natparom.

Do štúdie bolo zaradených celkovo 49 pacientov. Pacienti dostávali denné dávky 25 mikrogramov, 50 mikrogramov, 75 mikrogramov alebo 100 mikrogramov po dobu približne 40 mesiacov (priemer 1 067 dní, rozsah 41 až 1 287 dní).

Výsledky preukazujú stálosť fyziologických účinkov Natparu počas 36 mesiacov, vrátane udržania priemerných, na albumín korigovaných hladín vápnika v sére (n = 36, 2,06 ± 0,17 mmol/l), zníženia vylučovania vápnika močom z východiskovej hodnoty (n = 36, -1,21 ± 5,5 mmol/24h), zníženia hladiny

fosfátov v sére (n=36, -0,22±0,29 mmol/l) a udržania normálnej hodnoty súčinu vápnika a fosforu (n=35,

<4,4 mmol2/l2).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Natparom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s hypoparatyreoidizmom (informácie o použití

v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika Natparu po subkutánnom podaní do stehna jedincov s hypoparatyreoidizmom bola v súlade s farmakokinetikou pozorovanou u zdravých postmenopauzálnych žien, ktorým bol hormón prištítnych teliesok podávaný do stehna a brucha.

Absorpcia

Natpar podaný subkutánne mal absolútnu biologickú dostupnosť 53 %.

Distribúcia

Po intravenóznom podaní mal Natpar distribučný objem 5,35 l v rovnovážnom stave.

Biotransformácia

Štúdie in vitro a in vivo preukázali, že klírens Natparu je v prvom rade pečeňový proces, pričom obličky zohrávajú menšiu úlohu.

Eliminácia

V pečeni je hormón prištítnych teliesok štiepený katepsínmi. V obličkách sa hormón prištítnych teliesok a C-terminálne fragmenty vylučujú glomerulárnou filtráciou.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Hormón prištítnych teliesok (rDNA) sa hodnotil v otvorenej farmakokinetickej/farmakodynamickej štúdii, v ktorej 7 pacienti s hypoparatyreoidizmom dostali jednorazové subkutánne dávky vo výške 50

a 100 mikrogramov, so 7-dňovým vymývacím intervalom medzi dávkami.

K maximálnym plazmatickým koncentráciám (priemerná hodnota Tmax) Natparu dochádza do 5 až 30 minút, a k druhému, obyčajne menšiemu maximu po 1 až 2 hodinách. Zdanlivý terminálny polčas (t1/2) bol 3,02 hodín pre dávku 50 mikrogramov a 2,83 hodín pre dávku 100 mikrogramov. Maximálne priemerné zvýšenia hladiny vápnika v sére, ku ktorým došlo v priebehu 12 hodín, boli približne 0,125 mmol/l pri dávke

50 mikrogramov a 0,175 mmol/l pri dávke 100 mikrogramov.

Účinok na metabolizmus minerálov

Liečba Natparom zvyšuje koncentráciu vápnika v sére u pacientov s hypoparatyreoidizmom, a k tomuto zvýšeniu dochádza v závislosti od dávky. Po jednorazovej injekcii hormónu prištítnych teliesok (rDNA) dosiahla priemerná hladina celkového vápnika v sére svoje maximum medzi 10 a 12 hodinami. Kalcemická odpoveď sa udržala dlhšie ako 24 hodín po podaní.

Vylučovanie vápnika močom

Liečba Natparom vedie k poklesu vylučovania vápnika močom o 13 % pri dávke 50 mikrogramov a o 23 % pri dávke 100 mikrogramov až po minimum v priebehu 3 až 6 hodín; vylučovanie vápnika močom sa vráti na hodnoty pred liečbou po 16 až 24 hodinách.

Fosfáty

Po injekcii Natparu, hladina fosfátov v sére klesá úmerne k hladine PTH (1 – 84) počas prvých 4 hodín a pretrváva počas 24 hodín po injekcii.

Aktívny vitamín D

Hladina 1,25-(OH)2D v sére sa zvyšuje po jednej dávke Natparu na maximálnu úroveň po približne 12 hodinách, pričom k návratu na hodnoty blízke začiatočným dochádza do 24 hodín. U dávky 50 mikrogramov bol pozorovaný väčší nárast hladín 1,25-(OH)2D v sére ako u dávky 100 mikrogramov, pravdepodobne kvôli priamej inhibícii obličkového enzýmu 25-hydroxyvitamín D-1-hydroxylázy sérovým vápnikom.

Osobitné populácie

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetická štúdia u jedincov, ktorí netrpeli hypoparatyreoidizmom sa vykonala u 6 mužov a 6 žien so stredne závažným poškodením pečene (skóre 7 – 9 na stupnici podľa Childa-Pugha [stupeň B]), ktorí boli porovnávaní so zhodnou skupinou 12 jedincov s normálnou funkciou pečene. Po jednorazovej subkutánnej dávke 100 mikrogramov boli priemerné hodnoty Cmax a Cmax korigovanej na začiatočný stav vyššie o 18 % až 20 % u jedincov so stredne závažným poškodením ako u jedincov s normálnou funkciou. Medzi dvomi skupinami pečeňovej funkcie neboli žiadne zjavné rozdiely v časových profiloch celkovej koncentrácie vápnika v sére. U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením pečene sa neodporúča úprava dávkovania Natparu. U pacientov so závažným poškodením pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika po jednorazovej subkutánnej dávke 100 mikrogramov Natparu bola hodnotená u 16 jedincov bez poškodenia (klírens kreatinínu (CLcr) > 80 ml/min) a u 16 jedincov s poškodením obličiek. Priemerná maximálna koncentrácia (Cmax) PTH po podaní 100 mikrogramov hormónu prištítnych teliesok (rDNA) jedincom s miernym až stredne závažným poškodením obličiek (CLcr 30 až 80 ml/min) bola približne o 23 % vyššia ako priemerná maximálna koncentrácia pozorovaná u jedincov s normálnou

funkciou obličiek. Expozícia PTH, meraná pomocou hodnoty AUC0-posledná, bola približne o 3,9 % vyššia a hodnoty AUC0-posledná korigovanej na začiatočný stav, bola približne o 2,5 % vyššia ako expozícia PTH pozorovaná u jedincov s normálnou funkciou obličiek.

Na základe týchto výsledkov, u pacientov s miernym až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr 30 až 80 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov podstupujúcich obličkovú dialýzu neboli vykonané žiadne štúdie. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Pediatrická populácia

Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje u pediatrických pacientov.

Staršie osoby

Klinické štúdie s Natparom nezahrňovali dostatočné množstvo jedincov vo veku 65 rokov a starších na to, aby sa stanovilo, či odpoveď u týchto osôb sa líši od odpovede u mladších jedincov.

Pohlavie

V štúdii REPLACE sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely medzi pohlaviami.

Hmotnosť

Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe hmotnosti.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, mutagenity, toxicity na fertilitu a všeobecnú reprodukciu, a miestnej znášanlivosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Potkany, ktorým boli podávané denné injekcie Natparu po dobu 2 rokov, mali nadmernú tvorbu kostnej hmoty závislú od dávky a zvýšený výskyt nádorov kostí, vrátane osteosarkómu, pravdepodobne spôsobený negenotoxickým mechanizmom. Klinický význam týchto zistení nie je známy, vzhľadom na rozdiely

vo fyziológii kosti medzi potkanmi a ľuďmi. V klinických skúšaniach neboli pozorované žiadne osteosarkómy.

Natpar nemal nepriaznivý vplyv na fertilitu alebo včasný vývoj embryí potkanov, embryofetálny vývoj u potkanov a králikov, ani na pre- alebo postnatálny vývoj u potkanov. Minimálne množstvo Natparu sa vylučuje do mlieka laktujúcich potkanov.

U opíc, ktoré po dobu 6 mesiacov denne dostávali subkutánne dávky, bol zvýšený výskyt obličkovej tubulárnej mineralizácie pri úrovniach expozície, ktoré boli 2,7-krát vyššie ako hladina klinickej expozície pri najvyššej dávke.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Prášok

Chlorid sodný

Manitol

Monohydrát kyseliny citrónovej

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Rozpúšťadlo

Metakrezol

Voda na injekcie

6.2Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky.

Rekonštituovaný roztok

Po rekonštitúcii bola chemická a fyzikálna stabilita počas používania roztoku preukázaná po dobu 14 dní pri skladovaní v chladničke (2 ºC – 8 ºC) a po dobu 3 dní pri skladovaní mimo chladničky pri teplote neprevyšujúcej 25 ºC počas 14-denného obdobia používania.

Pero s obsahom rekonštituovanej náplne udržiavajte dôkladne uzatvorené na ochranu pred svetlom.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Náplň uchovávajte v príslušnom držiaku na náplne vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Dvojkomorová sklenená náplň v držiaku na náplne je vyhotovená zo skla typu I s 2 zátkami z brómbutylovej gumy a so zasúvacím krytom (hliník) s uzáverom z brómbutylovej gumy.

Natpar 25 mikrogramov

Každá náplň v purpurovom držiaku na náplne obsahuje 350 mikrogramov hormónu prištítnych teliesok (rDNA) vo forme prášku v prvej komôrke a 1 000 mikrolitrov rozpúšťadla v druhej komôrke (zodpovedajúce

14 dávkam).

Natpar 50 mikrogramov

Každá náplň v červenom držiaku na náplne obsahuje 700 mikrogramov hormónu prištítnych teliesok (rDNA) vo forme prášku v prvej komôrke a 1 000 mikrolitrov rozpúšťadla v druhej komôrke (zodpovedajúce 14 dávkam).

Natpar 75 mikrogramov

Každá náplň v sivom držiaku na náplne obsahuje 1 050 mikrogramov hormónu prištítnych teliesok (rDNA) vo forme prášku v prvej komôrke a 1 000 mikrolitrov rozpúšťadla v druhej komôrke (zodpovedajúce 14 dávkam).

Natpar 100 mikrogramov

Každá náplň v modrom držiaku na náplne obsahuje 1 400 mikrogramov hormónu prištítnych teliesok (rDNA) vo forme prášku v prvej komôrke a 1 000 mikrolitrov rozpúšťadla v druhej komôrke (zodpovedajúce 14 dávkam).

Veľkosť balenia: Škatuľka obsahuje 2 náplne.

Na označenie rozličných síl sa používajú rozličné farby škatuliek/náplní:

25 mikrogramov - Purpurová

50 mikrogramov - Červená

75 mikrogramov - Sivá

100 mikrogramov - Modrá

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Hormón prištítnych teliesok (rDNA) sa podáva injekčne pomocou náplne s perom na opakované použitie. Jedno pero smie použiť iba jeden pacient. Pre každú injekciu sa musí použiť nová sterilná ihla. Používajte ihly na injekčné perá veľkosti 31G x 8 mm. Po rekonštitúcii musí byť tekutina bezfarebná a prakticky

bez obsahu cudzorodých častíc; hormón prištítnych teliesok (rDNA) sa nesmie použiť, ak je rekonštituovaný roztok zakalený, sfarbený alebo obsahuje viditeľné častice.

NEPOTRIASAJTE počas rekonštitúcie alebo po nej; potriasanie môže spôsobiť denaturáciu liečiva.

Predtým, ako použijete pero na opakované použitie, prečítajte si návod na použitie v písomnej informácii pre používateľa.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited 5 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Írsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/15/1078/001

EU/1/15/1078/002

EU/1/15/1078/003

EU/1/15/1078/004

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. apríla 2017

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis