Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nemdatine (memantine) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - N06DX01

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuNemdatine
Kód ATC klasifikácieN06DX01
Látkamemantine
VýrobcaActavis Group PTC ehf.

1.NÁZOV LIEKU

Nemdatine 5 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg memantíniumhydrochloridu, čo zodpovedá 4,15 mg memantínu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,47 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Biela, oválna, bikonvexná, filmom obalená tableta veľkosti 8 mm x 4,5 mm s potlačou „M5“ na jednej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Liečba pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a sledovať lekár, skúsený v diagnostike a liečbe Alzheimerovej demencie. Terapia sa má začať len vtedy, ak je opatrovník schopný pravidelne kontrolovať, ako pacient užíva lieky. Diagnóza má byť stanovená podľa súčasných diagnostických odporúčaní. Tolerancia a dávkovanie memantínu majú byť pravidelne prehodnocované, pokiaľ možno do troch mesiacov po začatí liečby. Ďalej má byť klinický prínos memantínu a tolerancia liečby vyhodnocovaná v pravidelných intervaloch podľa aktuálnych terapeutických postupov. V udržiavacej liečbe sa môže pokračovať, pokiaľ je pre pacienta prínosom a zároveň liečbu memantínom toleruje. Prerušenie liečby memantínom sa má zvážiť v prípade, keď nebude prítomný preukázateľný terapeutický prínos alebo pacient nebude tolerovať liečbu.

Dávkovanie

Dospelí:

Titrácia dávky

Maximálna denná dávka je 20 mg denne. Aby sa znížilo riziko nežiaducich účinkov, udržiavacia dávka sa dosahuje vzostupnou titráciou o 5 mg týždenne počas prvých 3 týždňov liečby nasledovne. Na uľahčenie titrácie sú dostupné ďalšie sily tablety.

Týždeň č. 1 (deň 1-7):

Pacient má užívať jednu 5 mg filmom obalenú tabletu (5 mg) denne počas 7 dní.

Týždeň č. 2 (deň 8-14):

Pacient má užívať dve 5 mg filmom obalené tablety (10 mg) denne počas 7 dní.

Týždeň č. 3 (deň 15-21):

Pacient má užívať tri 5 mg filmom obalené tablety (15 mg) denne počas 7 dní.

Od týždňa č. 4 ďalej:

Pacient má užívať štyri 5 mg filmom obalené tablety (20 mg) denne.

Udržiavacia dávka

Odporúčaná udržiavacia dávka je 20 mg denne.

Starší pacienti: Na základe klinických štúdií je dávka odporúčaná pre pacientov nad 65 rokov 20 mg denne, ako bolo uvedené vyššie.

Deti a dospievajúci: Nemdatine sa neodporúča používať u detí mladších ako18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Poškodenie obličiek: U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu

50-80 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým obličkovým poškodením (klírens kreatinínu 30-49 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne. Ak dávka je dobre tolerovaná minimálne 7 dní liečby, môže byť zvýšená až do 20 mg/deň podľa štandardnej titračnej schémy.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 5-29 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne.

Poškodenie pečene: U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkciou pečene (Childovo-Pughovo skóre A a Childovo-Pughovo skóre B) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné údaje o užívaní memantínu. Podanie Nemdatinu sa neodporúča pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Spôsob podávania

Nemdatine sa má podávať jedenkrát denne a má sa užívať vždy v rovnakú dennú dobu. Filmom obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov s epilepsiou, so záchvatmi kŕčov v minulosti alebo s predispozičnými faktormi na epilepsiu sa odporúča opatrnosť.

Súčasnému užívaniu N-metyl-D-aspartát (NMDA)-antagonistov, ako je amantadín, ketamín alebo dextrometorfán s memantínom sa má vyhýbať. Tieto látky účinkujú na ten istý receptorový systém ako memantín, preto pri ich súčasnom užívaní by mohli byť častejšie alebo výraznejšie nežiaduce reakcie (najmä týkajúce sa centrálneho nervového systému (CNS)) (pozri tiež časť 4.5).

Niektoré faktory, ktoré môžu zvýšiť pH moču (pozri časť 5.2 „Eliminácia“), vyžadujú starostlivé sledovanie pacienta. Tieto faktory zahŕňajú drastické zmeny diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívny príjem alkalizujúcich žalúdočných pufrov. Močové pH sa môže zvýšiť tiež pri stavoch renálnej tubulárnej acidózy (RTA) alebo pri ťažkých infekciách močového traktu bakteriálnymi kmeňmi Proteus.

Vo väčšine klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom myokardu, dekompenzovaným kongestívnym srdcovým zlyhaním (NYHA III-IV) alebo nekontrolovanou hypertenziou. Dôsledkom toho je fakt, že k dispozícii je len obmedzené množstvo údajov a pacienti s týmito ochoreniami majú byť starostlivo sledovaní.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

V dôsledku farmakologických efektov a mechanizmu účinku memantínu sa môžu vyskytnúť nasledujúce interakcie:

-Mechanizmus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopamínergických agonistov

a anticholínergík môžu byť pri súčasnom užívaní NMDA-antagonistov, ako je memantín, zosilnené. Účinky barbiturátov alebo neuroleptík môžu byť naopak znížené. Súčasné podávanie memantínu a myorelaxancií, dantrolénu alebo baklofénu, môže modifikovať ich účinky

a vyžadovať úpravu dávok.

-Musí sa vyhnúť súčasnému užitiu memantínu a amantadínu, a to pre riziko farmakotoxickej psychózy. Obe látky sú chemicky príbuzné NMDA-antagonistom. To isté môže platiť pre ketamín a dextrometorfán (pozri tiež časť 4.4). Existuje len jedna publikovaná kazuistika

o možnom riziku kombinácie memantínu a fenytoínu.

-Iné liečivá, ako sú cimetidín, ranitidín, prokaínamid, chinidín, chinín a nikotín, ktoré používajú ten istý obličkový katiónový transportný systém ako amantadín, môžu tiež interagovať

s memantínom a viesť tak k potenciálnemu riziku zvýšených plazmatických hladín.

-Ak sa memantín používa súčasne s hydrochlórotiazidom (HCT) alebo akoukoľvek kombináciou HCT, je tu možnosť zníženia sérovej hladiny HCT.

-Pri sledovaní po uvedení lieku na trh boli zaznamenané ojedinelé prípady zvýšenia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov užívajúcich súčasne warfarín. Aj keď priama súvislosť nebola potvrdená, u pacientov, ktorí sú súčasne liečení perorálnymi antikoagulanciami, sa odporúča dôkladné sledovanie protrombínového času (INR).

Pri jednorazovej dávke vo farmakokinetických (FK) štúdiách u mladých zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna významná interakcia liečiv memantínu s glyburidom/metformínom alebo donepezilom.

V klinickej štúdii u mladých zdravých osôb sa nepozoroval žiaden významný účinok memantínu na farmakokinetiku galantamínu.

Memantín in vitro neinhibuje CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín obsahujúcu monoxygenázu, epoxid hydrolázu alebo sulfatión.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku memantínu. Štúdie na zvieratách naznačujú potenciál pre znížený vnútromaternicový rast pri expozičných hladinách identických alebo mierne vyšších ako u ľudí (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Memantín sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

Nie je známe, či sa memantín u žien vylučuje do materského mlieka, ale ak vezmeme do úvahy lipofilitu tejto látky, je to pravdepodobné. Ženy, ktoré užívajú memantín, nemajú dojčiť.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba stredného až ťažkého stupňa samotná obvykle spôsobuje zhoršenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Navyše Nemdatine má menší až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, takže ambulantných pacientov je potrebné upozorniť, aby si dávali špeciálny pozor.

4.8Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách u pacientov s miernou až ťažkou demenciou, ktoré zahŕňali 1 784 pacientov liečených liekom memantínom a 1 595 pacientov, ktorí užívali placebo, sa celkový výskyt nežiaducich účinkov pri liečbe memantínom nelíšil od výskytu pri placebe a nežiaduce reakcie boli obvykle miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie s vyšším výskytom

v skupine s memantínom v porovnaní s placebovou skupinou boli závraty (6,3 % voči 5,6 %), bolesti hlavy (5,2 % voči 3,9 %), zápcha (4,6 % voči 2,6 %), ospalosť (3,4 % voči 2,2 %) a hypertenzia (4,1 % voči 2,8 %).

Nasledujúce nežiaduce reakcie v dole uvedenej tabuľke boli získané z klinických štúdií s memantínom a z obdobia od jeho uvedenia na trh. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried orgánových systémov pri použití nasledovnej konvencie:

veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), menej časté ( 1/1 000 až <1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy

Menej časté

Plesňové infekcie

Poruchy imunitného systému

Časté

Precitlivenosť na liek

Psychické poruchy

Časté

Ospalosť

 

Menej časté

Zmätenosť,

 

Menej časté

Halucinácie 1

 

Neznáme

Psychotické reakcie2

Poruchy nervového systému

Časté

Závraty

 

Časté

Porucha rovnováhy

 

Menej časté

Poruchy chôdze

 

Veľmi zriedkavé

Záchvaty

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté

Zlyhanie srdca

Poruchy ciev

Časté

Hypertenzia

 

Menej časté

Žilová trombóza/trombembólia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a

Časté

Dyspnoe

mediastína

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté

Zápcha

 

Menej časté

Vracanie

 

Neznáme

Pankreatitída2

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté

Zvýšené hodnoty testov

 

 

pečeňových funkcií

 

Neznáme

Hepatitída

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste

Časté

Bolesti hlavy

podania

Menej časté

Únava

 

1Halucinácie sa pozorovali hlavne u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej choroby. 2 Ojedinelé prípady zaznamenané zo sledovania po uvedení lieku na trh.

Alzheimerova choroba býva sprevádzaná depresiou, samovražednými predstavami a suicídiom.

V sledovaní po uvedení lieku na trh boli tieto udalosti hlásené u pacientov liečených memantínom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Z klinických štúdií a z praxe po uvedení lieku na trh sú dostupné len obmedzené skúsenosti s predávkovaním.

Symptómy: Pomerne široký interval predávkovania (od 200 mg do 105 mg/deň počas 3 dní, jednotlivo) je spojený buď s príznakmi ako sú únava, slabosť a/alebo hnačka, alebo so žiadnymi príznakmi.

V prípadoch predávkovania nižšími dávkami ako 140 mg dávkou alebo neznámou dávkou sa

u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (zmätenosť, ospanlivosť, somnolencia, závraty, nepokoj, agresivita, halucinácie a poruchy chôdze) a/alebo ťažkosti gastrointestinálneho pôvodu (vracanie a hnačka).

Vo veľmi extrémnom prípade predávkovania, pacient prežil perorálne užitú dávku v celkovom množstve 2 000 mg memantínu s účinkami na centrálny nervový systém (kóma počas 10 dní a neskôr diplopia a nepokoj). Pacientovi bola podaná symptomatická liečba a plazmaferéza. Pacient sa zotavil bez trvalých následkov na zdraví.

V inom prípade značného predávkovania pacient taktiež prežil a zotavil sa. Po užití 400 mg perorálnej dávky sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (ako je nepokoj, psychóza, zrakové halucinácie, stav pred vznikom kŕčov, ospalosť, stupor a bezvedomie).

Liečba: V prípade predávkovania má byť liečba symptomatická. Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum pri intoxikácii alebo pri predávkovaní. Štandardné klinické postupy na odstránenie liečiva z tela, napr. výplach žalúdka, čierne uhlie (prerušenie možného entero- hepatálneho obehu), acidifikácia moču; nútená diuréza sa má používať primerane.

V prípade náznakov a symptómov nadmernej celkovej stimulácie centrálneho nervového systému (CNS) sa má starostlivo zvážiť symptomatická klinická liečba.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné lieky proti demencii, ATC kód: N06DX01.

Mechanizmus účinku

Vzrastá množstvo dôkazov o tom, že porušená funkcia glutamátergickej neurotransmisie, najmä na NMDA-receptoroch, sa podieľa na vzniku príznakov aj na progresii ochorenia u neurodegeneratívnej demencie.

Memantín je na napätí závislý, nekompetitívny antagonista NMDA receptorov strednej afinity. Zmierňuje účinky patologicky zvýšených tonických hladín glutamátu, ktoré môžu viesť k neuronálnej dysfunkcii.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pivotná monoterapeutická štúdia v populácii pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre mini mental state examination (MMSE) na začiatku liečby 3 – 14) zahŕňala 252 ambulantne liečených pacientov. Štúdia preukázala priaznivý účinok liečby memantínom v porovnaní s placebom po 6 mesiacoch (analýza pozorovaných prípadov-významnosť rozdielov pre CIBIC-plus (the clinician´s interview based impression of change): p=0,025; pre ADCS-ADLsev (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living): p=0,003; pre SIB (severe impairment battery): p=0,002).

Pivotná štúdia s memantínom v monoterapii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 10 – 22) zahŕňala 403 pacientov. U pacientov liečených memantínom sa pozoroval štatisticky signifikantne lepší účinok v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávalo placebo, v primárnych ukazovateľoch v 24. týždni prevodom hodnôt z posledného dokumentovaného vyšetrenia (analýza LOCF): Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). V ďalšej monoterapeutickej štúdii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa bolo randomizovaných celkovo 470 pacientov (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 11-23). V prospektívne definovanej primárnej analýze nebola dosiahnutá štatistická významnosť v primárnom ukazovateli účinnosti v 24. týždni.

Meta-analýza pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre MMSE < 20) zo šiestich, placebom kontrolovaných, 6-mesačných klinických štúdií vo fáze III. (vrátane monoterapeutických štúdií a štúdií s pacientmi na ustálenej dávke inihibítorov acetylcholínesterázy) preukázala štatisticky signifikantný účinok v prospech liečby memantínom v kognitívnej, globálnej a funkčnej oblasti. Pri identifikovaní pacientov so súčasným zhoršením vo všetkých troch oblastiach výsledky ukázali štatisticky signifikantný účinok memantínu v prevencii

zhoršenia. Až u dvojnásobného počtu pacientov na placebe v porovnaní s pacientmi na memantíne sa preukázalo zhoršenie vo všetkých troch oblastiach (21 % voči 11 %, p<0,0001).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:

Memantín má absolútnu biologickú dostupnosť približne 100 %. Tmax je medzi 3 a 8 hodín. Nie sú dôkazy o tom, že by potrava ovplyvňovala absorpciu memantínu.

Distribúcia:

Denné dávky 20 mg vedú k rovnovážnym plazmatickým koncentráciám memantínu v rozmedzí od

70 do 150 ng/ml (0,5-1 mol) s veľkými interindividuálnymi variáciami. Keď sa podávali denné dávky 5 až 30 mg, priemerný pomer cerebrospinálny likvor (CSF)/sérum bol vypočítaný na 0,52. Objem distribúcie je okolo 10 l/kg. Približne 45 % memantínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia:

U ľudí je asi 80 % cirkulujúceho memantínového materiálu prítomného v podobe materskej látky. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú N-3,5-dimetyl-gludantán, izomerická zmes 4- a 6-hydroxy- memantínu a 1-nitrózo-3,5-dimetyl-adamantán. Žiaden z týchto metabolitov nevykazuje NMDA-antagonistickú aktivitu. In vitro sa nezistil metabolizmus, katalyzovaný niektorým

z cytochrómov P-450.

V štúdii s použitím perorálne podávaného 14C-memantínu vymizlo priemerne 84 % dávky v priebehu 20 dní, pričom viac ako 99 % sa vylúčilo obličkami.

Eliminácia:

Memantín sa vylučuje monoexponenciálnym spôsobom s konečným t1/2 od 60 do 100 hodín.

U dobrovoľníkov s normálnymi funkciami obličiek dosahuje celkový klírens (Cltot) množstvo do 170 ml/min/1,73 m2 a časť celkového obličkového klírensu sa dosahuje tubulárnou sekréciou.

Obličkový transport zahŕňa tiež tubulárnu reabsorpciu, pravdepodobne sprostredkovanú katiónovými transportnými proteínmi. Rýchlosť obličkovej eliminácie memantínu môže byť za alkalických

podmienok moču znížená, faktor zníženia sa pohybuje od 7 do 9 (pozri časť 4.4). Alkalizácia moču môže byť výsledkom drastických zmien diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívneho príjmu alkalizujúcich žalúdočných pufrov.

Linearita:

Štúdie na dobrovoľníkoch demonštrovali lineárnu farmakokinetiku v dávkovom rozpätí 10 až 40 mg.

Vzťah farmakokinetiky/farmakodynamiky:

Pri dávke memantínu 20 mg denne, hladiny memantínu v CSF zodpovedajú hodnote ki (ki=inhibičná konštanta) memantínu, ktorá je 0,5 mol v ľudskom frontálnom kortexe.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

V krátkodobých štúdiách u potkanov indukoval memantín, podobne ako iné NMDA-antagonisty, neuronálnu vakuolizáciu a nekrózu (Olneyho lézie) len po dávkach, vedúcich k veľmi vysokým sérovým koncentráciám. Ataxia a iné predklinické príznaky predchádzali vakuolizácii a nekróze. Keďže takéto účinky sa nepozorovali v dlhodobých štúdiách u hlodavcov ani u nehlodavcov, klinický význam týchto zistení zostáva nejasný.

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u hlodavcov a psov, ale nie u opíc, sa premenlivo pozorovali očné zmeny. Špecifické oftalmoskopické vyšetrenia v klinických štúdiách s memantínom však žiadne takéto zmeny neodhalili.

U hlodavcov sa pozorovala fosfolipidóza v pľúcnych makrofágoch v dôsledku nahromadenia memantínu v lyzozómoch. Tento účinok je známy aj u iných liečiv s kationovými amfifilickými vlastnosťami. Je možný vzťah medzi touto akumuláciou a vakuolizáciou pozorovanou v pľúcach. Tento účinok sa pozoroval u hlodavcov len pri vysokých dávkach. Klinický význam týchto zistení je nejasný.

Pri štandardných vyšetreniach sa po testovaní memantínu nezistila žiadna genotoxicita.

V celoživotných štúdiách na myšiach a potkanoch sa nedokázala žiadna karcinogenita. Memantín nebol u potkanov a králikov teratogénny, dokonca ani pri dávkach toxických pre matku,

a nezaznamenali sa žiadne nežiaduce účinky memantínu na fertilitu. U potkanov sa zistilo zníženie rastu plodu pri expozičných hladinách, ktoré boli identické alebo mierne vyššie ako expozičné hladiny u ľudí.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety mikrokryštalická celulóza krospovidón typ A mastenec magnéziumstearát

Obal tablety

biela Opadry II 33G28435: hypromelóza 6cP

oxid titaničitý (E171) monohydrát laktózy makrogol 3350 triacetín

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC-hliníkové blistre.

Veľkosti balenia

Blistrové balenia: 42 a 98 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Island

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/824/001

EU/1/13/824/002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. apríl 2013

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Nemdatine 10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg memantíniumhydrochloridu, čo zodpovedá 8,31 mg memantínu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,95 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Biela, tvaru kapsuly, bikonvexná, filmom obalená tableta veľkosti 9,8 mm x 4,9 mm s potlačou „M 10“ na strane s deliacou ryhou.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a sledovať lekár, skúsený v diagnostike a liečbe Alzheimerovej demencie. Terapia sa má začať len vtedy, ak je opatrovník schopný pravidelne kontrolovať, ako pacient užíva lieky. Diagnóza má byť stanovená podľa súčasných diagnostických odporúčaní. Tolerancia a dávkovanie memantínu majú byť pravidelne prehodnocované, pokiaľ možno do troch mesiacov po začatí liečby. Ďalej má byť klinický prínos memantínu a tolerancia liečby vyhodnocovaná v pravidelných intervaloch podľa aktuálnych terapeutických postupov. V udržiavacej liečbe sa môže pokračovať, pokiaľ je pre pacienta prínosom a zároveň liečbu memantínom toleruje. Prerušenie liečby memantínom sa má zvážiť v prípade, keď nebude prítomný preukázateľný terapeutický prínos alebo pacient nebude tolerovať liečbu.

Dávkovanie

Dospelí:

Titrácia dávky

Maximálna denná dávka je 20 mg denne. Aby sa znížilo riziko nežiaducich účinkov, udržiavacia dávka sa dosahuje vzostupnou titráciou o 5 mg týždenne počas prvých 3 týždňov liečby nasledovne. Na uľahčenie titrácie sú dostupné ďalšie sily tablety.

Týždeň č. 1 (deň 1-7):

Pacient má užívať polovicu 10 mg filmom obalenej tablety (5 mg) denne počas 7 dní.

Týždeň č. 2 (deň 8-14):

Pacient má užívať jednu 10 mg filmom obalenú tabletu (10 mg) denne počas 7 dní.

Týždeň č. 3 (deň 15-21):

Pacient má užívať jeden a pol 10 mg filmom obalenej tablety (15 mg) denne počas 7 dní.

Od týždňa č. 4 ďalej:

Pacient má užívať dve 10 mg filmom obalené tablety (20 mg) denne.

Udržiavacia dávka

Odporúčaná udržiavacia dávka je 20 mg denne.

Starší pacienti: Na základe klinických štúdií je dávka odporúčaná pre pacientov nad 65 rokov 20 mg denne (dve 10 mg filmom obalené tablety jedenkrát denne), ako bolo uvedené vyššie.

Deti a dospievajúci: Nemdatine sa neodporúča používať u detí mladších ako18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Poškodenie obličiek: U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu

50-80 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým obličkovým poškodením (klírens kreatinínu 30-49 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne. Ak dávka je dobre tolerovaná minimálne 7 dní liečby, môže byť zvýšená až do 20 mg/deň podľa štandardnej titračnej schémy.

U pacientov s ťažkou poruchou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 5-29 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne.

Poškodenie pečene: U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkciou pečene (Childovo-Pughovo skóre A a Childovo-Pughovo skóre B) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné údaje o užívaní memantínu. Podanie Nemdatinu sa neodporúča pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Spôsob podávania

Nemdatine sa má podávať jedenkrát denne a má sa užívať vždy v rovnakú dennú dobu. Filmom obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov s epilepsiou, so záchvatmi kŕčov v minulosti alebo s predispozičnými faktormi na epilepsiu sa odporúča opatrnosť.

Súčasnému užívaniu N-metyl-D-aspartát (NMDA)-antagonistov, ako je amantadín, ketamín alebo dextrometorfán s memantínom sa má vyhýbať. Tieto látky účinkujú na ten istý receptorový systém ako memantín, preto pri ich súčasnom užívaní by mohli byť častejšie alebo výraznejšie nežiaduce reakcie (najmä týkajúce sa centrálneho nervového systému (CNS)) (pozri tiež časť 4.5).

Niektoré faktory, ktoré môžu zvýšiť pH moču (pozri časť 5.2 „Eliminácia“), vyžadujú starostlivé sledovanie pacienta. Tieto faktory zahŕňajú drastické zmeny diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívny príjem alkalizujúcich žalúdočných pufrov. Močové pH sa môže zvýšiť tiež pri stavoch renálnej tubulárnej acidózy (RTA) alebo pri ťažkých infekciách močového traktu bakteriálnymi kmeňmi Proteus.

Vo väčšine klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom myokardu, dekompenzovaným kongestívnym srdcovým zlyhaním (NYHA III-IV) alebo nekontrolovanou hypertenziou. Dôsledkom toho je fakt, že k dispozícii je len obmedzené množstvo údajov a pacienti s týmito ochoreniami majú byť starostlivo sledovaní.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V dôsledku farmakologických efektov a mechanizmu účinku memantínu sa môžu vyskytnúť nasledujúce interakcie:

-Mechanizmus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopamínergických agonistov

a anticholínergík môžu byť pri súčasnom užívaní NMDA-antagonistov, ako je memantín, zosilnené. Účinky barbiturátov alebo neuroleptík môžu byť naopak znížené. Súčasné podávanie memantínu a myorelaxancií, dantrolénu alebo baklofénu, môže modifikovať ich účinky

a vyžadovať úpravu dávok.

-Musí sa vyhnúť súčasnému užitiu memantínu a amantadínu, a to pre riziko farmakotoxickej psychózy. Obe látky sú chemicky príbuzné NMDA-antagonistom. To isté môže platiť pre ketamín a dextrometorfán (pozri tiež časť 4.4). Existuje len jedna publikovaná kazuistika

o možnom riziku kombinácie memantínu a fenytoínu.

-Iné liečivá, ako sú cimetidín, ranitidín, prokaínamid, chinidín, chinín a nikotín, ktoré používajú ten istý obličkový katiónový transportný systém ako amantadín, môžu tiež interagovať

s memantínom a viesť tak k potenciálnemu riziku zvýšených plazmatických hladín.

-Ak sa memantín používa súčasne s hydrochlórotiazidom (HCT) alebo akoukoľvek kombináciou HCT, je tu možnosť zníženia sérovej hladiny HCT.

-Pri sledovaní po uvedení lieku na trh boli zaznamenané ojedinelé prípady zvýšenia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov užívajúcich súčasne warfarín. Aj keď priama súvislosť nebola potvrdená, u pacientov, ktorí sú súčasne liečení perorálnymi antikoagulanciami, sa odporúča dôkladné sledovanie protrombínového času (INR).

Pri jednorazovej dávke vo farmakokinetických (FK) štúdiách u mladých zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna významná interakcia liečiv memantínu s glyburidom/metformínom alebo donepezilom.

V klinickej štúdii u mladých zdravých osôb sa nepozoroval žiaden významný účinok memantínu na farmakokinetiku galantamínu.

Memantín in vitro neinhibuje CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín obsahujúcu monoxygenázu, epoxid hydrolázu alebo sulfatión.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku memantínu. Štúdie na zvieratách naznačujú potenciál pre znížený vnútromaternicový rast pri expozičných hladinách identických alebo mierne vyšších ako u ľudí (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Memantín sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

Nie je známe, či sa memantín u žien vylučuje do materského mlieka, ale ak vezmeme do úvahy lipofilitu tejto látky, je to pravdepodobné. Ženy, ktoré užívajú memantín, nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba stredného až ťažkého stupňa samotná obvykle spôsobuje zhoršenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Navyše Nemdatine má menší až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, takže ambulantných pacientov je potrebné upozorniť, aby si dávali špeciálny pozor.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách u pacientov s miernou až ťažkou demenciou, ktoré zahŕňali 1 784 pacientov liečených liekom memantínom a 1 595 pacientov, ktorí užívali placebo, sa celkový výskyt nežiaducich účinkov pri liečbe memantínom nelíšil od výskytu pri placebe a nežiaduce reakcie boli obvykle miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie s vyšším výskytom

v skupine s memantínom v porovnaní s placebovou skupinou boli závraty (6,3 % voči 5,6 %), bolesti hlavy (5,2 % voči 3,9 %), zápcha (4,6 % voči 2,6 %), ospalosť (3,4 % voči 2,2 %) a hypertenzia (4,1 % voči 2,8 %).

Nasledujúce nežiaduce reakcie v doleuvedenej tabuľke boli získané z klinických štúdií s memantínom a z obdobia od jeho uvedenia na trh. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried orgánových systémov pri použití nasledovnej konvencie: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), menej časté ( 1/1 000 až <1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy

Menej časté

Plesňové infekcie

Poruchy imunitného systému

Časté

Precitlivenosť na liek

Psychické poruchy

Časté

Ospalosť

 

Menej časté

Zmätenosť,

 

Menej časté

Halucinácie 1

 

Neznáme

Psychotické reakcie2

Poruchy nervového systému

Časté

Závraty

 

Časté

Porucha rovnováhy

 

Menej časté

Poruchy chôdze

 

Veľmi zriedkavé

Záchvaty

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté

Zlyhanie srdca

Poruchy ciev

Časté

Hypertenzia

 

Menej časté

Žilová trombóza/trombembólia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a

Časté

Dyspnoe

mediastína

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté

Zápcha

 

Menej časté

Vracanie

 

Neznáme

Pankreatitída2

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté

Zvýšené hodnoty testov

 

 

pečeňových funkcií

 

Neznáme

Hepatitída

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste

Časté

Bolesti hlavy

podania

Menej časté

Únava

 

1Halucinácie sa pozorovali hlavne u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej choroby. 2 Ojedinelé prípady zaznamenané zo sledovania po uvedení lieku na trh.

Alzheimerova choroba býva sprevádzaná depresiou, samovražednými predstavami a suicídiom.

V sledovaní po uvedení lieku na trh boli tieto udalosti hlásené u pacientov liečených memantínom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických štúdií a z praxe po uvedení lieku na trh sú dostupné len obmedzené skúsenosti s predávkovaním.

Symptómy: Pomerne široký interval predávkovania (od 200 mg do 105 mg/deň počas 3 dní, jednotlivo) je spojený buď s príznakmi ako sú únava, slabosť a/alebo hnačka, alebo so žiadnymi príznakmi.

V prípadoch predávkovania nižšími dávkami ako 140 mg dávkou alebo neznámou dávkou sa

u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (zmätenosť, ospanlivosť, somnolencia, závraty, nepokoj, agresivita, halucinácie a poruchy chôdze) a/alebo ťažkosti gastrointestinálneho pôvodu (vracanie a hnačka).

Vo veľmi extrémnom prípade predávkovania, pacient prežil perorálne užitú dávku v celkovom množstve 2 000 mg memantínu s účinkami na centrálny nervový systém (kóma počas 10 dní a neskôr diplopia a nepokoj). Pacientovi bola podaná symptomatická liečba a plazmaferéza. Pacient sa zotavil bez trvalých následkov na zdraví.

V inom prípade značného predávkovania pacient taktiež prežil a zotavil sa. Po užití 400 mg perorálnej dávky sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (ako je nepokoj, psychóza, zrakové halucinácie, stav pred vznikom kŕčov, ospalosť, stupor a bezvedomie).

Liečba: V prípade predávkovania má byť liečba symptomatická. Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum pri intoxikácii alebo pri predávkovaní. Štandardné klinické postupy na odstránenie liečiva z tela, napr. výplach žalúdka, čierne uhlie (prerušenie možného entero- hepatálneho obehu), acidifikácia moču; nútená diuréza sa má používať primerane.

V prípade náznakov a symptómov nadmernej celkovej stimulácie centrálneho nervového systému (CNS) sa má starostlivo zvážiť symptomatická klinická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné lieky proti demencii, ATC kód: N06DX01.

Mechanizmus účinku

Vzrastá množstvo dôkazov o tom, že porušená funkcia glutamátergickej neurotransmisie, najmä na NMDA-receptoroch, sa podieľa na vzniku príznakov aj na progresii ochorenia u neurodegeneratívnej demencie.

Memantín je na napätí závislý, nekompetitívny antagonista NMDA receptorov strednej afinity. Zmierňuje účinky patologicky zvýšených tonických hladín glutamátu, ktoré môžu viesť k neuronálnej dysfunkcii.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pivotná monoterapeutická štúdia v populácii pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre mini mental state examination (MMSE) na začiatku liečby 3 – 14) zahŕňala 252 ambulantne liečených pacientov. Štúdia preukázala priaznivý účinok liečby memantínom v porovnaní s placebom po 6 mesiacoch (analýza pozorovaných prípadov-významnosť rozdielov pre CIBIC-plus (the clinician´s interview based impression of change): p=0,025; pre ADCS-ADLsev (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living): p=0,003; pre SIB (severe impairment battery): p=0,002).

Pivotná štúdia s memantínom v monoterapii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 10 – 22) zahŕňala 403 pacientov. U pacientov liečených memantínom sa pozoroval štatisticky signifikantne lepší účinok v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávalo placebo, v primárnych ukazovateľoch v 24. týždni prevodom hodnôt z posledného dokumentovaného vyšetrenia (analýza LOCF): Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). V ďalšej monoterapeutickej štúdii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa bolo randomizovaných celkovo 470 pacientov (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 11-23). V prospektívne definovanej primárnej analýze nebola dosiahnutá štatistická významnosť v primárnom ukazovateli účinnosti v 24. týždni.

Meta-analýza pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre MMSE < 20) zo šiestich, placebom kontrolovaných, 6-mesačných klinických štúdií vo fáze III. (vrátane monoterapeutických štúdií a štúdií s pacientmi na ustálenej dávke inihibítorov acetylcholínesterázy) preukázala štatisticky signifikantný účinok v prospech liečby memantínom v kognitívnej, globálnej a funkčnej oblasti. Pri identifikovaní pacientov so súčasným zhoršením vo všetkých troch oblastiach výsledky ukázali štatisticky signifikantný účinok memantínu v prevencii

zhoršenia. Až u dvojnásobného počtu pacientov na placebe v porovnaní s pacientmi na memantíne sa preukázalo zhoršenie vo všetkých troch oblastiach (21 % voči 11 %, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:

Memantín má absolútnu biologickú dostupnosť približne 100 %. Tmax je medzi 3 a 8 hodín. Nie sú dôkazy o tom, že by potrava ovplyvňovala absorpciu memantínu.

Distribúcia:

Denné dávky 20 mg vedú k rovnovážnym plazmatickým koncentráciám memantínu v rozmedzí od

70 do 150 ng/ml (0,5-1 mol) s veľkými interindividuálnymi variáciami. Keď sa podávali denné dávky 5 až 30 mg, priemerný pomer cerebrospinálny likvor (CSF)/sérum bol vypočítaný na 0,52. Objem distribúcie je okolo 10 l/kg. Približne 45 % memantínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia:

U ľudí je asi 80 % cirkulujúceho memantínového materiálu prítomného v podobe materskej látky. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú N-3,5-dimetyl-gludantán, izomerická zmes 4- a 6-hydroxy- memantínu a 1-nitrózo-3,5-dimetyl-adamantán. Žiaden z týchto metabolitov nevykazuje NMDA-antagonistickú aktivitu. In vitro sa nezistil metabolizmus, katalyzovaný niektorým

z cytochrómov P-450.

V štúdii s použitím perorálne podávaného 14C-memantínu vymizlo priemerne 84 % dávky v priebehu 20 dní, pričom viac ako 99 % sa vylúčilo obličkami.

Eliminácia:

Memantín sa vylučuje monoexponenciálnym spôsobom s konečným t1/2 od 60 do 100 hodín.

U dobrovoľníkov s normálnymi funkciami obličiek dosahuje celkový klírens (Cltot) množstvo do 170 ml/min/1,73 m2 a časť celkového obličkového klírensu sa dosahuje tubulárnou sekréciou.

Obličkový transport zahŕňa tiež tubulárnu reabsorpciu, pravdepodobne sprostredkovanú katiónovými transportnými proteínmi. Rýchlosť obličkovej eliminácie memantínu môže byť za alkalických

podmienok moču znížená, faktor zníženia sa pohybuje od 7 do 9 (pozri časť 4.4). Alkalizácia moču môže byť výsledkom drastických zmien diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívneho príjmu alkalizujúcich žalúdočných pufrov.

Linearita:

Štúdie na dobrovoľníkoch demonštrovali lineárnu farmakokinetiku v dávkovom rozpätí 10 až 40 mg.

Vzťah farmakokinetiky/farmakodynamiky:

Pri dávke memantínu 20 mg denne, hladiny memantínu v CSF zodpovedajú hodnote ki (ki=inhibičná konštanta) memantínu, ktorá je 0,5 mol v ľudskom frontálnom kortexe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V krátkodobých štúdiách u potkanov indukoval memantín, podobne ako iné NMDA-antagonisty, neuronálnu vakuolizáciu a nekrózu (Olneyho lézie) len po dávkach, vedúcich k veľmi vysokým sérovým koncentráciám. Ataxia a iné predklinické príznaky predchádzali vakuolizácii a nekróze. Keďže takéto účinky sa nepozorovali v dlhodobých štúdiách u hlodavcov ani u nehlodavcov, klinický význam týchto zistení zostáva nejasný.

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u hlodavcov a psov, ale nie u opíc, sa premenlivo pozorovali očné zmeny. Špecifické oftalmoskopické vyšetrenia v klinických štúdiách s memantínom však žiadne takéto zmeny neodhalili.

U hlodavcov sa pozorovala fosfolipidóza v pľúcnych makrofágoch v dôsledku nahromadenia memantínu v lyzozómoch. Tento účinok je známy aj u iných liečiv s kationovými amfifilickými vlastnosťami. Je možný vzťah medzi touto akumuláciou a vakuolizáciou pozorovanou v pľúcach. Tento účinok sa pozoroval u hlodavcov len pri vysokých dávkach. Klinický význam týchto zistení je nejasný.

Pri štandardných vyšetreniach sa po testovaní memantínu nezistila žiadna genotoxicita.

V celoživotných štúdiách na myšiach a potkanoch sa nedokázala žiadna karcinogenita. Memantín nebol u potkanov a králikov teratogénny, dokonca ani pri dávkach toxických pre matku,

a nezaznamenali sa žiadne nežiaduce účinky memantínu na fertilitu. U potkanov sa zistilo zníženie rastu plodu pri expozičných hladinách, ktoré boli identické alebo mierne vyššie ako expozičné hladiny u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety mikrokryštalická celulóza krospovidón typ A mastenec magnéziumstearát

Obal tablety

biela Opadry II 33G28435: hypromelóza 6cP

oxid titaničitý (E171) monohydrát laktózy makrogol 3350 triacetín

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

< Iba pre HDPE fľašu: >

Po otvorení použite do 100 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC-hliníkové blistre.

HDPE fľaša.

Veľkosti balenia

Blistrové balenia: 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98 a 112 filmom obalených tabliet. Fľaša: 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/824/003

EU/1/13/824/004

EU/1/13/824/005

EU/1/13/824/006

EU/1/13/824/007

EU/1/13/824/008

EU/1/13/824/009

EU/1/13/824/010

EU/1/13/824/019

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. apríl 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Nemdatine 15 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 15 mg memantíniumhydrochloridu, čo zodpovedá 12,46 mg memantínu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 1,42 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Oranžová, oválna, bikonvexná, filmom obalená tableta veľkosti 11,4 mm x 6,4 mm s potlačou „M15“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a sledovať lekár, skúsený v diagnostike a liečbe Alzheimerovej demencie. Terapia sa má začať len vtedy, ak je opatrovník schopný pravidelne kontrolovať, ako pacient užíva lieky. Diagnóza má byť stanovená podľa súčasných diagnostických odporúčaní. Tolerancia a dávkovanie memantínu majú byť pravidelne prehodnocované, pokiaľ možno do troch mesiacov po začatí liečby. Ďalej má byť klinický prínos memantínu a tolerancia liečby vyhodnocovaná v pravidelných intervaloch podľa aktuálnych terapeutických postupov. V udržiavacej liečbe sa môže pokračovať, pokiaľ je pre pacienta prínosom a zároveň liečbu memantínom toleruje. Prerušenie liečby memantínom sa má zvážiť v prípade, keď nebude prítomný preukázateľný terapeutický prínos alebo pacient nebude tolerovať liečbu.

Dávkovanie

Dospelí:

Titrácia dávky

Maximálna denná dávka je 20 mg denne. Aby sa znížilo riziko nežiaducich účinkov, udržiavacia dávka sa dosahuje vzostupnou titráciou o 5 mg týždenne počas prvých 3 týždňov liečby nasledovne.

Týždeň č. 1 (deň 1-7):

Pacient má užívať jednu 5 mg filmom obalenú tabletu (5 mg) denne počas 7 dní.

Týždeň č. 2 (deň 8-14):

Pacient má užívať jednu 10 mg filmom obalenú tabletu (10 mg) denne počas 7 dní.

Týždeň č. 3 (deň 15-21):

Pacient má užívať jednu 15 mg filmom obalenú tabletu (15 mg) denne počas 7 dní.

Od týždňa č. 4 ďalej:

Pacient má užívať jednu 20 mg filmom obalenú tabletu (20 mg) denne.

Udržiavacia dávka

Odporúčaná udržiavacia dávka je 20 mg denne.

Starší pacienti: Na základe klinických štúdií je dávka odporúčaná pre pacientov nad 65 rokov 20 mg denne, ako bolo uvedené vyššie.

Deti a dospievajúci: Nemdatine sa neodporúča používať u detí mladších ako18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Poškodenie obličiek: U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu

50-80 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým obličkovým poškodením (klírens kreatinínu 30-49 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne. Ak dávka je dobre tolerovaná minimálne 7 dní liečby, môže byť zvýšená až do 20 mg/deň podľa štandardnej titračnej schémy.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 5-29 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne.

Poškodenie pečene: U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A a Childovo-Pughovo skóre B) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné údaje o užívaní memantínu. Podanie Nemdatinu sa neodporúča pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Spôsob podania

Nemdatine sa má podávať jedenkrát denne a má sa užívať vždy v rovnakú dennú dobu. Filmom obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov s epilepsiou, so záchvatmi kŕčov v minulosti alebo s predispozičnými faktormi na epilepsiu sa odporúča opatrnosť.

Súčasnému užívaniu N-metyl-D-aspartát (NMDA)-antagonistov, ako je amantadín, ketamín alebo dextrometorfán s memantínom sa má vyhýbať. Tieto látky účinkujú na ten istý receptorový systém ako memantín, preto pri ich súčasnom užívaní by mohli byť častejšie alebo výraznejšie nežiaduce reakcie (najmä týkajúce sa centrálneho nervového systému (CNS)) (pozri tiež časť 4.5).

Niektoré faktory, ktoré môžu zvýšiť pH moču (pozri časť 5.2 „Eliminácia“), vyžadujú starostlivé sledovanie pacienta. Tieto faktory zahŕňajú drastické zmeny diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívny príjem alkalizujúcich žalúdočných pufrov. Močové pH sa môže zvýšiť tiež pri stavoch renálnej tubulárnej acidózy (RTA) alebo pri ťažkých infekciách močového traktu bakteriálnymi kmeňmi Proteus.

Vo väčšine klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom myokardu, dekompenzovaným kongestívnym srdcovým zlyhaním (NYHA III-IV) alebo nekontrolovanou

hypertenziou. Dôsledkom toho je fakt, že k dispozícii je len obmedzené množstvo údajov a pacienti s týmito ochoreniami majú byť starostlivo sledovaní.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V dôsledku farmakologických efektov a mechanizmu účinku memantínu sa môžu vyskytnúť nasledujúce interakcie:

-Mechanizmus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopamínergických agonistov

a anticholínergík môžu byť pri súčasnom užívaní NMDA-antagonistov, ako je memantín, zosilnené. Účinky barbiturátov alebo neuroleptík môžu byť naopak znížené. Súčasné podávanie memantínu a myorelaxancií, dantrolénu alebo baklofénu, môže modifikovať ich účinky

a vyžadovať úpravu dávok.

-Musí sa vyhnúť súčasnému užitiu memantínu a amantadínu, a to pre riziko farmakotoxickej psychózy. Obe látky sú chemicky príbuzné NMDA-antagonistom. To isté môže platiť pre ketamín a dextrometorfán (pozri tiež časť 4.4). Existuje len jedna publikovaná kazuistika

o možnom riziku kombinácie memantínu a fenytoínu.

-Iné liečivá, ako sú cimetidín, ranitidín, prokaínamid, chinidín, chinín a nikotín, ktoré používajú ten istý obličkový katiónový transportný systém ako amantadín, môžu tiež interagovať

s memantínom a viesť tak k potenciálnemu riziku zvýšených plazmatických hladín.

-Ak sa memantín používa súčasne s hydrochlórotiazidom (HCT) alebo akoukoľvek kombináciou HCT, je tu možnosť zníženia sérovej hladiny HCT.

-Pri sledovaní po uvedení lieku na trh boli zaznamenané ojedinelé prípady zvýšenia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov užívajúcich súčasne warfarín. Aj keď priama súvislosť nebola potvrdená, u pacientov, ktorí sú súčasne liečení perorálnymi antikoagulanciami, sa odporúča dôkladné sledovanie protrombínového času (INR).

Pri jednorazovej dávke vo farmakokinetických (FK) štúdiách u mladých zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna významná interakcia liečiv memantínu s glyburidom/metformínom alebo donepezilom.

V klinickej štúdii u mladých zdravých osôb sa nepozoroval žiaden významný účinok memantínu na farmakokinetiku galantamínu.

Memantín in vitro neinhibuje CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín obsahujúcu monoxygenázu, epoxid hydrolázu alebo sulfatión.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku memantínu. Štúdie na zvieratách naznačujú potenciál pre znížený vnútromaternicový rast pri expozičných hladinách identických alebo mierne vyšších ako u ľudí (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Memantín sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

Nie je známe, či sa memantín u žien vylučuje do materského mlieka, ale ak vezmeme do úvahy lipofilitu tejto látky, je to pravdepodobné. Ženy, ktoré užívajú memantín, nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba stredného až ťažkého stupňa samotná obvykle spôsobuje zhoršenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Navyše Nemdatine má menší až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, takže ambulantných pacientov je potrebné upozorniť, aby si dávali špeciálny pozor.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách u pacientov s miernou až ťažkou demenciou, ktoré zahŕňali 1 784 pacientov liečených liekom memantínom a 1 595 pacientov, ktorí užívali placebo, sa celkový výskyt nežiaducich účinkov pri liečbe memantínom nelíšil od výskytu pri placebe a nežiaduce reakcie boli obvykle miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie s vyšším výskytom

v skupine s memantínom v porovnaní s placebovou skupinou boli závraty (6,3 % voči 5,6 %), bolesti hlavy (5,2 % voči 3,9 %), zápcha (4,6 % voči 2,6 %), ospalosť (3,4 % voči 2,2 %) a hypertenzia (4,1 % voči 2,8%).

Nasledujúce nežiaduce reakcie v doleuvedenej tabuľke boli získané z klinických štúdií s memantínom a z obdobia od jeho uvedenia na trh. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried orgánových systémov pri použití nasledovnej konvencie: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), menej časté ( 1/1 000 až <1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy

Menej časté

Plesňové infekcie

Poruchy imunitného systému

Časté

Precitlivenosť na liek

Psychické poruchy

Časté

Ospalosť

 

Menej časté

Zmätenosť,

 

Menej časté

Halucinácie 1

 

Neznáme

Psychotické reakcie2

Poruchy nervového systému

Časté

Závraty

 

Časté

Porucha rovnováhy

 

Menej časté

Poruchy chôdze

 

Veľmi zriedkavé

Záchvaty

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté

Zlyhanie srdca

Poruchy ciev

Časté

Hypertenzia

 

Menej časté

Žilová trombóza/trombembólia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a

Časté

Dyspnoe

mediastína

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté

Zápcha

 

Menej časté

Vracanie

 

Neznáme

Pankreatitída2

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté

Zvýšené hodnoty testov

 

 

pečeňových funkcií

 

Neznáme

Hepatitída

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste

Časté

Bolesti hlavy

podania

Menej časté

Únava

 

1Halucinácie sa pozorovali hlavne u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej choroby. 2 Ojedinelé prípady zaznamenané zo sledovania po uvedení lieku na trh.

Alzheimerova choroba býva sprevádzaná depresiou, samovražednými predstavami a suicídiom.

V sledovaní po uvedení lieku na trh boli tieto udalosti hlásené u pacientov liečených memantínom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických štúdií a z praxe po uvedení lieku na trh sú dostupné len obmedzené skúsenosti s predávkovaním.

Symptómy: Pomerne široký interval predávkovania (od 200 mg do 105 mg/deň počas 3 dní, jednotlivo) je spojený buď s príznakmi ako sú únava, slabosť a/alebo hnačka, alebo so žiadnymi príznakmi.

V prípadoch predávkovania nižšími dávkami ako 140 mg dávkou alebo neznámou dávkou sa

u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (zmätenosť, ospanlivosť, somnolencia, závraty, nepokoj, agresivita, halucinácie a poruchy chôdze) a/alebo ťažkosti gastrointestinálneho pôvodu (vracanie a hnačka).

Vo veľmi extrémnom prípade predávkovania, pacient prežil perorálne užitú dávku v celkovom množstve 2 000 mg memantínu s účinkami na centrálny nervový systém (kóma počas 10 dní a neskôr diplopia a nepokoj). Pacientovi bola podaná symptomatická liečba a plazmaferéza. Pacient sa zotavil bez trvalých následkov na zdraví.

V inom prípade značného predávkovania pacient taktiež prežil a zotavil sa. Po užití 400 mg perorálnej dávky sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (ako je nepokoj, psychóza, zrakové halucinácie, stav pred vznikom kŕčov, ospalosť, stupor a bezvedomie).

Liečba: V prípade predávkovania má byť liečba symptomatická. Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum pri intoxikácii alebo pri predávkovaní. Štandardné klinické postupy na odstránenie liečiva z tela, napr. výplach žalúdka, čierne uhlie (prerušenie možného entero- hepatálneho obehu), acidifikácia moču; nútená diuréza sa má používať primerane.

V prípade náznakov a symptómov nadmernej celkovej stimulácie centrálneho nervového systému (CNS) sa má starostlivo zvážiť symptomatická klinická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné lieky proti demencii, ATC kód: N06DX01.

Mechanizmus účinku

Vzrastá množstvo dôkazov o tom, že porušená funkcia glutamátergickej neurotransmisie, najmä na NMDA-receptoroch, sa podieľa na vzniku príznakov aj na progresii ochorenia u neurodegeneratívnej demencie.

Memantín je na napätí závislý, nekompetitívny antagonista NMDA receptorov strednej afinity. Zmierňuje účinky patologicky zvýšených tonických hladín glutamátu, ktoré môžu viesť k neuronálnej dysfunkcii.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pivotná monoterapeutická štúdia v populácii pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre mini mental state examination (MMSE) na začiatku liečby 3 – 14) zahŕňala 252 ambulantne liečených pacientov. Štúdia preukázala priaznivý účinok liečby memantínom

v porovnaní s placebom po 6 mesiacoch (analýza pozorovaných prípadov-významnosť rozdielov pre CIBIC-plus (the clinician´s interview based impression of change): p=0,025; pre ADCS-ADLsev (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living): p=0,003; pre SIB (severe impairment battery): p=0,002).

Pivotná štúdia s memantínom v monoterapii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 10 – 22) zahŕňala 403 pacientov. U pacientov liečených memantínom sa pozoroval štatisticky signifikantne lepší účinok v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávalo placebo, v primárnych ukazovateľoch v 24. týždni prevodom hodnôt z posledného dokumentovaného vyšetrenia (analýza LOCF): Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). V ďalšej monoterapeutickej štúdii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa bolo randomizovaných celkovo 470 pacientov (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 11-23). V prospektívne definovanej primárnej analýze nebola dosiahnutá štatistická významnosť v primárnom ukazovateli účinnosti v 24. týždni.

Meta-analýza pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre MMSE < 20) zo šiestich, placebom kontrolovaných, 6-mesačných klinických štúdií vo fáze III. (vrátane monoterapeutických štúdií a štúdií s pacientmi na ustálenej dávke inihibítorov acetylcholínesterázy) preukázala štatisticky signifikantný účinok v prospech liečby memantínom v kognitívnej, globálnej a funkčnej oblasti. Pri identifikovaní pacientov so súčasným zhoršením vo všetkých troch oblastiach výsledky ukázali štatisticky signifikantný účinok memantínu v prevencii

zhoršenia. Až u dvojnásobného počtu pacientov na placebe v porovnaní s pacientmi na memantíne sa preukázalo zhoršenie vo všetkých troch oblastiach (21 % voči 11 %, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:

Memantín má absolútnu biologickú dostupnosť približne 100 %. Tmax je medzi 3 a 8 hodín. Nie sú dôkazy o tom, že by potrava ovplyvňovala absorpciu memantínu.

Distribúcia:

Denné dávky 20 mg vedú k rovnovážnym plazmatickým koncentráciám memantínu v rozmedzí od 70 do 150 ng/ml (0,5-1 mol) s veľkými interindividuálnymi variáciami. Keď sa podávali denné dávky 5 až 30 mg, priemerný pomer cerebrospinálny likvor (CSF)/sérum bol vypočítaný na 0,52. Objem distribúcie je okolo 10 l/kg. Približne 45 % memantínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia:

U ľudí je asi 80 % cirkulujúceho memantínového materiálu prítomného v podobe materskej látky. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú N-3,5-dimetyl-gludantán, izomerická zmes 4- a 6-hydroxy- memantínu a 1-nitrózo-3,5-dimetyl-adamantán. Žiaden z týchto metabolitov nevykazuje NMDA-antagonistickú aktivitu. In vitro sa nezistil metabolizmus, katalyzovaný niektorým

z cytochrómov P-450.

V štúdii s použitím perorálne podávaného 14C-memantínu vymizlo priemerne 84 % dávky v priebehu 20 dní, pričom viac ako 99 % sa vylúčilo obličkami.

Eliminácia:

Memantín sa vylučuje monoexponenciálnym spôsobom s konečným t1/2 od 60 do 100 hodín.

U dobrovoľníkov s normálnymi funkciami obličiek dosahuje celkový klírens (Cltot) množstvo do 170 ml/min/1,73 m2 a časť celkového obličkového klírensu sa dosahuje tubulárnou sekréciou.

Obličkový transport zahŕňa tiež tubulárnu reabsorpciu, pravdepodobne sprostredkovanú katiónovými transportnými proteínmi. Rýchlosť obličkovej eliminácie memantínu môže byť za alkalických podmienok moču znížená, faktor zníženia sa pohybuje od 7 do 9 (pozri časť 4.4). Alkalizácia moču môže byť výsledkom drastických zmien diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívneho príjmu alkalizujúcich žalúdočných pufrov.

Linearita:

Štúdie na dobrovoľníkoch demonštrovali lineárnu farmakokinetiku v dávkovom rozpätí 10 až 40 mg.

Vzťah farmakokinetiky/farmakodynamiky:

Pri dávke memantínu 20 mg denne, hladiny memantínu v CSF zodpovedajú hodnote ki (ki=inhibičná konštanta) memantínu, ktorá je 0,5 mol v ľudskom frontálnom kortexe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V krátkodobých štúdiách u potkanov indukoval memantín, podobne ako iné NMDA-antagonisty, neuronálnu vakuolizáciu a nekrózu (Olneyho lézie) len po dávkach, vedúcich k veľmi vysokým sérovým koncentráciám. Ataxia a iné predklinické príznaky predchádzali vakuolizácii a nekróze. Keďže takéto účinky sa nepozorovali v dlhodobých štúdiách u hlodavcov ani u nehlodavcov, klinický význam týchto zistení zostáva nejasný.

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u hlodavcov a psov, ale nie u opíc, sa premenlivo pozorovali očné zmeny. Špecifické oftalmoskopické vyšetrenia v klinických štúdiách s memantínom však žiadne takéto zmeny neodhalili.

U hlodavcov sa pozorovala fosfolipidóza v pľúcnych makrofágoch v dôsledku nahromadenia memantínu v lyzozómoch. Tento účinok je známy aj u iných liečiv s kationovými amfifilickými vlastnosťami. Je možný vzťah medzi touto akumuláciou a vakuolizáciou pozorovanou v pľúcach. Tento účinok sa pozoroval u hlodavcov len pri vysokých dávkach. Klinický význam týchto zistení je nejasný.

Pri štandardných vyšetreniach sa po testovaní memantínu nezistila žiadna genotoxicita.

V celoživotných štúdiách na myšiach a potkanoch sa nedokázala žiadna karcinogenita. Memantín nebol u potkanov a králikov teratogénny, dokonca ani pri dávkach toxických pre matku,

a nezaznamenali sa žiadne nežiaduce účinky memantínu na fertilitu. U potkanov sa zistilo zníženie rastu plodu pri expozičných hladinách, ktoré boli identické alebo mierne vyššie ako expozičné hladiny u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety mikrokryštalická celulóza krospovidón typ A mastenec magnéziumstearát

Obal tablety

oranžová Opadry II 33G230001: hypromelóza 6cP

oxid titaničitý (E171) monohydrát laktózy makrogol 3350 triacetín

žltý, červený a čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC-hliníkové blistre.

Veľkosti balenia

Blistrové balenia: 7, 42 a 98 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/824/011

EU/1/13/824/012

EU/1/13/824/013

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. apríl 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Nemdatine 5 mg filmom obalené tablety

Nemdatine 10 mg filmom obalené tablety

Nemdatine 15 mg filmom obalené tablety

Nemdatine 20 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg memantíniumhydrochloridu, čo zodpovedá 4,15 mg memantínu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg memantíniumhydrochloridu, čo zodpovedá 8,31 mg memantínu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 15 mg memantíniumhydrochloridu, čo zodpovedá 12,46 mg memantínu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg memantíniumhydrochloridu, čo zodpovedá 16,62 mg memantínu.

Pomocná látka so známym účinkom:

5 mg filmom obalené tablety: každá filmom obalená tableta obsahuje 0,47 mg monohydrátu laktózy. 10 mg filmom obalené tablety: každá filmom obalená tableta obsahuje 0,95 mg monohydrátu laktózy. 15 mg filmom obalené tablety: každá filmom obalená tableta obsahuje 1,42 mg monohydrátu laktózy. 20 mg filmom obalené tablety: každá filmom obalená tableta obsahuje 1,89 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

5 mg filmom obalené tablety sú biele, oválne, bikonvexné, filmom obalené tablety veľkosti 8 mm x 4,5 mm s potlačou „M5“ na jednej strane.

10 mg filmom obalené tablety sú biele, tvaru kapsuly, bikonvexné, filmom obalené tablety veľkosti 9,8 mm x 4,9 mm s potlačou „M 10“ na strane s deliacou ryhou. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

15 mg filmom obalené tablety sú oranžové, oválne, bikonvexné, filmom obalené tablety veľkosti 11,4 mm x 6,4 mm s potlačou „M15“ na jednej strane.

20 mg filmom obalené tablety sú tmavoružové, oválne, bikonvexné, filmom obalené tablety veľkosti 12,6 mm x 7 mm s potlačou „M20“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a sledovať lekár, skúsený v diagnostike a liečbe Alzheimerovej demencie. Terapia sa má začať len vtedy, ak je opatrovník schopný pravidelne kontrolovať, ako pacient užíva lieky. Diagnóza má byť stanovená podľa súčasných diagnostických odporúčaní. Tolerancia a dávkovanie memantínu majú byť pravidelne prehodnocované, pokiaľ možno do troch mesiacov po začatí liečby.

Ďalej má byť klinický prínos memantínu a tolerancia liečby vyhodnocovaná v pravidelných intervaloch podľa aktuálnych terapeutických postupov. V udržiavacej liečbe sa môže pokračovať, pokiaľ je pre pacienta prínosom a zároveň liečbu memantínom toleruje. Prerušenie liečby memantínom sa má zvážiť v prípade, keď nebude prítomný preukázateľný terapeutický prínos alebo pacient nebude tolerovať liečbu.

Dávkovanie

Dospelí:

Titrácia dávky

Odporúčaná začiatočná dávka je 5 mg denne, ktorá sa zvyšuje postupne počas prvých 4 týždňov liečby, aby sa dosiahla nasledujúca odporúčaná udržiavacia dávka:

Týždeň č. 1 (deň 1-7):

Pacient má užívať jednu 5 mg filmom obalenú tabletu (bielu, oválnu) denne počas 7 dní.

Týždeň č. 2 (deň 8-14):

Pacient má užívať jednu 10 mg filmom obalenú tabletu (bielu, tvaru kapsuly) denne počas 7 dní.

Týždeň č. 3 (deň 15-21):

Pacient má užívať jednu 15 mg filmom obalenú tabletu (oranžovú, oválnu) denne počas 7 dní.

Týždeň č. 4 (deň 22-28):

Pacient má užívať jednu 20 mg filmom obalenú tabletu (tmavoružovú, oválnu) denne počas 7 dní.

Maximálna denná dávka je 20 mg denne.

Udržiavacia dávka

Odporúčaná udržiavacia dávka je 20 mg denne.

Starší pacienti: Na základe klinických štúdií je dávka odporúčaná pre pacientov nad 65 rokov 20 mg denne (20 mg jedenkrát denne), ako bolo uvedené vyššie.

Deti a dospievajúci: Nemdatine sa neodporúča používať u detí mladších ako18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Poškodenie obličiek: U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu

50-80 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým obličkovým poškodením (klírens kreatinínu 30-49 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne. Ak dávka je dobre tolerovaná minimálne 7 dní liečby, môže byť zvýšená až do 20 mg/deň podľa štandardnej titračnej schémy.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 5-29 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne.

Poškodenie pečene: U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A a Childovo-Pughovo skóre B) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné údaje o užívaní memantínu. Podanie Nemdatinu sa neodporúča pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Spôsob podávania

Nemdatine sa má podávať jedenkrát denne a má sa užívať vždy v rovnakú dennú dobu. Filmom obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov s epilepsiou, so záchvatmi kŕčov v minulosti alebo s predispozičnými faktormi na epilepsiu sa odporúča opatrnosť.

Súčasnému užívaniu N-metyl-D-aspartát (NMDA)-antagonistov, ako je amantadín, ketamín alebo dextrometorfán s memantínom sa má vyhýbať. Tieto látky účinkujú na ten istý receptorový systém ako memantín, preto pri ich súčasnom užívaní by mohli byť častejšie alebo výraznejšie nežiaduce reakcie (najmä týkajúce sa centrálneho nervového systému (CNS)) (pozri tiež časť 4.5).

Niektoré faktory, ktoré môžu zvýšiť pH moču (pozri časť 5.2 „Eliminácia“), vyžadujú starostlivé sledovanie pacienta. Tieto faktory zahŕňajú drastické zmeny diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívny príjem alkalizujúcich žalúdočných pufrov. Močové pH sa môže zvýšiť tiež pri stavoch renálnej tubulárnej acidózy (RTA) alebo pri ťažkých infekciách močového traktu bakteriálnymi kmeňmi Proteus.

Vo väčšine klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom myokardu, dekompenzovaným kongestívnym srdcovým zlyhaním (NYHA III-IV) alebo nekontrolovanou hypertenziou. Dôsledkom toho je fakt, že k dispozícii je len obmedzené množstvo údajov a pacienti s týmito ochoreniami majú byť starostlivo sledovaní.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V dôsledku farmakologických efektov a mechanizmu účinku memantínu sa môžu vyskytnúť nasledujúce interakcie:

-Mechanizmus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopamínergických agonistov

a anticholínergík môžu byť pri súčasnom užívaní NMDA-antagonistov, ako je memantín, zosilnené. Účinky barbiturátov alebo neuroleptík môžu byť naopak znížené. Súčasné podávanie memantínu a myorelaxancií, dantrolénu alebo baklofénu, môže modifikovať ich účinky

a vyžadovať úpravu dávok.

-Musí sa vyhnúť súčasnému užitiu memantínu a amantadínu, a to pre riziko farmakotoxickej psychózy. Obe látky sú chemicky príbuzné NMDA-antagonistom. To isté môže platiť pre ketamín a dextrometorfán (pozri tiež časť 4.4). Existuje len jedna publikovaná kazuistika

o možnom riziku kombinácie memantínu a fenytoínu.

-Iné liečivá, ako sú cimetidín, ranitidín, prokaínamid, chinidín, chinín a nikotín, ktoré používajú ten istý obličkový katiónový transportný systém ako amantadín, môžu tiež interagovať

s memantínom a viesť tak k potenciálnemu riziku zvýšených plazmatických hladín.

-Ak sa memantín používa súčasne s hydrochlórotiazidom (HCT) alebo akoukoľvek kombináciou HCT, je tu možnosť zníženia sérovej hladiny HCT.

-Pri sledovaní po uvedení lieku na trh boli zaznamenané ojedinelé prípady zvýšenia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov užívajúcich súčasne warfarín. Aj keď priama súvislosť nebola potvrdená, u pacientov, ktorí sú súčasne liečení perorálnymi antikoagulanciami, sa odporúča dôkladné sledovanie protrombínového času (INR).

Pri jednorazovej dávke vo farmakokinetických (FK) štúdiách u mladých zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna významná interakcia liečiv memantínu s glyburidom/metformínom alebo donepezilom.

V klinickej štúdii u mladých zdravých osôb sa nepozoroval žiaden významný účinok memantínu na farmakokinetiku galantamínu.

Memantín in vitro neinhibuje CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín obsahujúcu monoxygenázu, epoxid hydrolázu alebo sulfatión.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku memantínu. Štúdie na zvieratách naznačujú potenciál pre znížený vnútromaternicový rast pri expozičných hladinách identických alebo mierne vyšších ako u ľudí (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Memantín sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

Nie je známe, či sa memantín u žien vylučuje do materského mlieka, ale ak vezmeme do úvahy lipofilitu tejto látky, je to pravdepodobné. Ženy, ktoré užívajú memantín, nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba stredného až ťažkého stupňa samotná obvykle spôsobuje zhoršenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Navyše Nemdatine má menší až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, takže ambulantných pacientov je potrebné upozorniť, aby si dávali špeciálny pozor.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách u pacientov s miernou až ťažkou demenciou, ktoré zahŕňali 1 784 pacientov liečených liekom memantínom a 1 595 pacientov, ktorí užívali placebo, sa celkový výskyt nežiaducich účinkov pri liečbe memantínom nelíšil od výskytu pri placebe a nežiaduce reakcie boli obvykle miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie s vyšším výskytom

v skupine s memantínom v porovnaní s placebovou skupinou boli závraty (6,3 % voči 5,6 %), bolesti hlavy (5,2 % voči 3,9 %), zápcha (4,6 % voči 2,6 %), ospalosť (3,4 % voči 2,2 %) a hypertenzia (4,1 % voči 2,8 %).

Nasledujúce nežiaduce reakcie v doleuvedenej tabuľke boli získané z klinických štúdií s memantínom a z obdobia od jeho uvedenia na trh. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried orgánových systémov pri použití nasledovnej konvencie:

veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), menej časté ( 1/1 000 až <1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy

Menej časté

Plesňové infekcie

Poruchy imunitného systému

Časté

Precitlivenosť na liek

Psychické poruchy

Časté

Ospalosť

 

Menej časté

Zmätenosť,

 

Menej časté

Halucinácie 1

 

Neznáme

Psychotické reakcie2

Poruchy nervového systému

Časté

Závraty

 

Časté

Porucha rovnováhy

 

Menej časté

Poruchy chôdze

 

Veľmi zriedkavé

Záchvaty

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté

Zlyhanie srdca

Poruchy ciev

Časté

Hypertenzia

 

Menej časté

Žilová trombóza/trombembólia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a

Časté

Dyspnoe

mediastína

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté

Zápcha

 

Menej časté

Vracanie

 

Neznáme

Pankreatitída2

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté

Zvýšené hodnoty testov

 

 

pečeňových funkcií

 

Neznáme

Hepatitída

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste

Časté

Bolesti hlavy

podania

Menej časté

Únava

 

1Halucinácie sa pozorovali hlavne u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej choroby. 2 Ojedinelé prípady zaznamenané zo sledovania po uvedení lieku na trh.

Alzheimerova choroba býva sprevádzaná depresiou, samovražednými predstavami a suicídiom.

V sledovaní po uvedení lieku na trh boli tieto udalosti hlásené u pacientov liečených memantínom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických štúdií a z praxe po uvedení lieku na trh sú dostupné len obmedzené skúsenosti s predávkovaním.

Symptómy: Pomerne široký interval predávkovania (od 200 mg do 105 mg/deň počas 3 dní, jednotlivo) je spojený buď s príznakmi ako sú únava, slabosť a/alebo hnačka, alebo so žiadnymi príznakmi.

V prípadoch predávkovania nižšími dávkami ako 140 mg dávkou alebo neznámou dávkou sa

u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (zmätenosť, ospanlivosť, somnolencia, závraty, nepokoj, agresivita, halucinácie a poruchy chôdze) a/alebo ťažkosti gastrointestinálneho pôvodu (vracanie a hnačka).

Vo veľmi extrémnom prípade predávkovania, pacient prežil perorálne užitú dávku v celkovom množstve 2 000 mg memantínu s účinkami na centrálny nervový systém (kóma počas 10 dní a neskôr diplopia a nepokoj). Pacientovi bola podaná symptomatická liečba a plazmaferéza. Pacient sa zotavil bez trvalých následkov na zdraví.

V inom prípade značného predávkovania pacient taktiež prežil a zotavil sa. Po užití 400 mg perorálnej dávky sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (ako je nepokoj, psychóza, zrakové halucinácie, stav pred vznikom kŕčov, ospalosť, stupor a bezvedomie).

Liečba: V prípade predávkovania má byť liečba symptomatická. Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum pri intoxikácii alebo pri predávkovaní. Štandardné klinické postupy na odstránenie liečiva z tela, napr. výplach žalúdka, čierne uhlie (prerušenie možného entero- hepatálneho obehu), acidifikácia moču; nútená diuréza sa má používať primerane.

V prípade náznakov a symptómov nadmernej celkovej stimulácie centrálneho nervového systému (CNS) sa má starostlivo zvážiť symptomatická klinická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné lieky proti demencii, ATC kód: N06DX01.

Mechanizmus účinku

Vzrastá množstvo dôkazov o tom, že porušená funkcia glutamátergickej neurotransmisie, najmä na NMDA-receptoroch, sa podieľa na vzniku príznakov aj na progresii ochorenia u neurodegeneratívnej demencie.

Memantín je na napätí závislý, nekompetitívny antagonista NMDA receptorov strednej afinity. Zmierňuje účinky patologicky zvýšených tonických hladín glutamátu, ktoré môžu viesť k neuronálnej dysfunkcii.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pivotná monoterapeutická štúdia v populácii pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre mini mental state examination (MMSE) na začiatku liečby 3 – 14) zahŕňala 252 ambulantne liečených pacientov. Štúdia preukázala priaznivý účinok liečby memantínom v porovnaní s placebom po 6 mesiacoch (analýza pozorovaných prípadov-významnosť rozdielov pre CIBIC-plus (the clinician´s interview based impression of change): p=0,025; pre ADCS-ADLsev (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living): p=0,003; pre SIB (severe impairment battery): p=0,002).

Pivotná štúdia s memantínom v monoterapii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 10 – 22) zahŕňala 403 pacientov. U pacientov liečených memantínom sa pozoroval štatisticky signifikantne lepší účinok v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávalo placebo, v primárnych ukazovateľoch v 24. týždni prevodom hodnôt z posledného dokumentovaného vyšetrenia (analýza LOCF): Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). V ďalšej monoterapeutickej štúdii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa bolo randomizovaných celkovo 470 pacientov (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 11-23). V prospektívne definovanej primárnej analýze nebola dosiahnutá štatistická významnosť v primárnom ukazovateli účinnosti v 24. týždni.

Meta-analýza pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre MMSE < 20) zo šiestich, placebom kontrolovaných, 6-mesačných klinických štúdií vo fáze III. (vrátane monoterapeutických štúdií a štúdií s pacientmi na ustálenej dávke inihibítorov acetylcholínesterázy) preukázala štatisticky signifikantný účinok v prospech liečby memantínom v kognitívnej, globálnej a funkčnej oblasti. Pri identifikovaní pacientov so súčasným zhoršením vo všetkých troch oblastiach výsledky ukázali štatisticky signifikantný účinok memantínu v prevencii

zhoršenia. Až u dvojnásobného počtu pacientov na placebe v porovnaní s pacientmi na memantíne sa preukázalo zhoršenie vo všetkých troch oblastiach (21 % voči 11 %, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:

Memantín má absolútnu biologickú dostupnosť približne 100 %. Tmax je medzi 3 a 8 hodín. Nie sú dôkazy o tom, že by potrava ovplyvňovala absorpciu memantínu.

Distribúcia:

Denné dávky 20 mg vedú k rovnovážnym plazmatickým koncentráciám memantínu v rozmedzí od

70 do 150 ng/ml (0,5-1 mol) s veľkými interindividuálnymi variáciami. Keď sa podávali denné dávky 5 až 30 mg, priemerný pomer cerebrospinálny likvor (CSF)/sérum bol vypočítaný na 0,52. Objem distribúcie je okolo 10 l/kg. Približne 45 % memantínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia:

U ľudí je asi 80 % cirkulujúceho memantínového materiálu prítomného v podobe materskej látky. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú N-3,5-dimetyl-gludantán, izomerická zmes 4- a 6-hydroxy- memantínu a 1-nitrózo-3,5-dimetyl-adamantán. Žiaden z týchto metabolitov nevykazuje NMDA-antagonistickú aktivitu. In vitro sa nezistil metabolizmus, katalyzovaný niektorým

z cytochrómov P-450.

V štúdii s použitím perorálne podávaného 14C-memantínu vymizlo priemerne 84 % dávky v priebehu 20 dní, pričom viac ako 99 % sa vylúčilo obličkami.

Eliminácia:

Memantín sa vylučuje monoexponenciálnym spôsobom s konečným t1/2 od 60 do 100 hodín.

U dobrovoľníkov s normálnymi funkciami obličiek dosahuje celkový klírens (Cltot) množstvo do 170 ml/min/1,73 m2 a časť celkového obličkového klírensu sa dosahuje tubulárnou sekréciou.

Obličkový transport zahŕňa tiež tubulárnu reabsorpciu, pravdepodobne sprostredkovanú katiónovými transportnými proteínmi. Rýchlosť obličkovej eliminácie memantínu môže byť za alkalických podmienok moču znížená, faktor zníženia sa pohybuje od 7 do 9 (pozri časť 4.4). Alkalizácia moču môže byť výsledkom drastických zmien diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívneho príjmu alkalizujúcich žalúdočných pufrov.

Linearita:

Štúdie na dobrovoľníkoch demonštrovali lineárnu farmakokinetiku v dávkovom rozpätí 10 až 40 mg.

Vzťah farmakokinetiky/farmakodynamiky:

Pri dávke memantínu 20 mg denne, hladiny memantínu v CSF zodpovedajú hodnote ki (ki=inhibičná konštanta) memantínu, ktorá je 0,5 mol v ľudskom frontálnom kortexe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V krátkodobých štúdiách u potkanov indukoval memantín, podobne ako iné NMDA-antagonisty, neuronálnu vakuolizáciu a nekrózu (Olneyho lézie) len po dávkach, vedúcich k veľmi vysokým sérovým koncentráciám. Ataxia a iné predklinické príznaky predchádzali vakuolizácii a nekróze. Keďže takéto účinky sa nepozorovali v dlhodobých štúdiách u hlodavcov ani u nehlodavcov, klinický význam týchto zistení zostáva nejasný.

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u hlodavcov a psov, ale nie u opíc, sa premenlivo pozorovali očné zmeny. Špecifické oftalmoskopické vyšetrenia v klinických štúdiách s memantínom však žiadne takéto zmeny neodhalili.

U hlodavcov sa pozorovala fosfolipidóza v pľúcnych makrofágoch v dôsledku nahromadenia memantínu v lyzozómoch. Tento účinok je známy aj u iných liečiv s kationovými amfifilickými vlastnosťami. Je možný vzťah medzi touto akumuláciou a vakuolizáciou pozorovanou v pľúcach.

Tento účinok sa pozoroval u hlodavcov len pri vysokých dávkach. Klinický význam týchto zistení je nejasný.

Pri štandardných vyšetreniach sa po testovaní memantínu nezistila žiadna genotoxicita.

V celoživotných štúdiách na myšiach a potkanoch sa nedokázala žiadna karcinogenita. Memantín nebol u potkanov a králikov teratogénny, dokonca ani pri dávkach toxických pre matku,

a nezaznamenali sa žiadne nežiaduce účinky memantínu na fertilitu. U potkanov sa zistilo zníženie rastu plodu pri expozičných hladinách, ktoré boli identické alebo mierne vyššie ako expozičné hladiny u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety pre 5/10/15/20 mg filmom obalené tablety mikrokryštalická celulóza

krospovidón typ A mastenec magnéziumstearát

Obal tablety pre 5 mg a 10 mg filmom obalené tablety biela Opadry II 33G28435:

hypromelóza 6cP oxid titaničitý (E171) monohydrát laktózy makrogol 3350 triacetín

Obal tablety pre 15 mg filmom obalené tablety oranžová Opadry II 33G230001: hypromelóza 6cP

oxid titaničitý (E171) monohydrát laktózy makrogol 3350 triacetín

žltý, červený a čierny oxid železitý (E172)

Obal tablety pre 20 mg filmom obalené tablety ružová Opadry II 33G240000:

hypromelóza 6cP oxid titaničitý (E171) monohydrát laktózy makrogol 3350 triacetín

žltý a červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC-hliníkové blistre.

Každé balenie obsahuje 28 filmom obalených tabliet (sedem 5 mg filmom obalených tabliet, sedem 10 mg filmom obalených tabliet, sedem 15 mg filmom obalených tabliet a sedem 20 mg filmom obalených tabliet) v presnosnom obale alebo obale so 4 blistrami v 4 samostatných vnútorných obaloch a jeden vonkajší obal.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Island

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/824/018

EU/1/13/824/021

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. apríl 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Nemdatine 20 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg memantíniumhydrochloridu, čo zodpovedá 16,62 mg memantínu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 1,89 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Tmavoružová, oválna, bikonvexná, filmom obalená tableta veľkosti 12,6 mm x 7 mm s potlačou „M20“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a sledovať lekár, skúsený v diagnostike a liečbe Alzheimerovej demencie. Terapia sa má začať len vtedy, ak je opatrovník schopný pravidelne kontrolovať, ako pacient užíva lieky. Diagnóza má byť stanovená podľa súčasných diagnostických odporúčaní. Tolerancia a dávkovanie memantínu majú byť pravidelne prehodnocované, pokiaľ možno do troch mesiacov po začatí liečby. Ďalej má byť klinický prínos memantínu a tolerancia liečby vyhodnocovaná v pravidelných intervaloch podľa aktuálnych terapeutických postupov. V udržiavacej liečbe sa môže pokračovať, pokiaľ je pre pacienta prínosom a zároveň liečbu memantínom toleruje. Prerušenie liečby memantínom sa má zvážiť v prípade, keď nebude prítomný preukázateľný terapeutický prínos alebo pacient nebude tolerovať liečbu.

Dávkovanie

Dospelí:

Titrácia dávky

Maximálna denná dávka je 20 mg denne. Aby sa znížilo riziko nežiaducich účinkov, udržiavacia dávka sa dosahuje vzostupnou titráciou o 5 mg týždenne počas prvých 3 týždňov liečby nasledovne.

Týždeň č. 1 (deň 1-7):

Pacient má užívať jednu 5 mg filmom obalenú tabletu denne počas 7 dní.

Týždeň č. 2 (deň 8-14):

Pacient má užívať jednu 10 mg filmom obalenú tabletu denne počas 7 dní.

Týždeň č. 3 (deň 15-21):

Pacient má užívať jednu 15 mg filmom obalenú tabletu denne počas 7 dní.

Od týždňa č. 4 ďalej:

Pacient má užívať jednu 20 mg filmom obalenú tabletu denne.

Udržiavacia dávka

Odporúčaná udržiavacia dávka je 20 mg denne.

Starší pacienti: Na základe klinických štúdií je dávka odporúčaná pre pacientov nad 65 rokov 20 mg denne, ako bolo uvedené vyššie.

Deti a dospievajúci: Nemdatine sa neodporúča používať u detí mladších ako18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Poškodenie obličiek: U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu

50-80 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým obličkovým poškodením (klírens kreatinínu 30-49 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne. Ak dávka je dobre tolerovaná minimálne 7 dní liečby, môže byť zvýšená až do 20 mg/deň podľa štandardnej titračnej schémy.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 5-29 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne.

Poškodenie pečene: U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkciou pečene (Childovo-Pughovo skóre A a Childovo-Pughovo skóre B) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné údaje o užívaní memantínu. Podanie Nemdatinu sa neodporúča pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Spôsob podávania

Nemdatine sa má podávať jedenkrát denne a má sa užívať vždy v rovnakú dennú dobu. Filmom obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov s epilepsiou, so záchvatmi kŕčov v minulosti alebo s predispozičnými faktormi na epilepsiu sa odporúča opatrnosť.

Súčasnému užívaniu N-metyl-D-aspartát (NMDA)-antagonistov, ako je amantadín, ketamín alebo dextrometorfán s memantínom sa má vyhýbať. Tieto látky účinkujú na ten istý receptorový systém ako memantín, preto pri ich súčasnom užívaní by mohli byť častejšie alebo výraznejšie nežiaduce reakcie (najmä týkajúce sa centrálneho nervového systému (CNS)) (pozri tiež časť 4.5).

Niektoré faktory, ktoré môžu zvýšiť pH moču (pozri časť 5.2 „Eliminácia“), vyžadujú starostlivé sledovanie pacienta. Tieto faktory zahŕňajú drastické zmeny diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívny príjem alkalizujúcich žalúdočných pufrov. Močové pH sa môže zvýšiť tiež pri stavoch renálnej tubulárnej acidózy (RTA) alebo pri ťažkých infekciách močového traktu bakteriálnymi kmeňmi Proteus.

Vo väčšine klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom myokardu, dekompenzovaným kongestívnym srdcovým zlyhaním (NYHA III-IV) alebo nekontrolovanou

hypertenziou. Dôsledkom toho je fakt, že k dispozícii je len obmedzené množstvo údajov a pacienti s týmito ochoreniami majú byť starostlivo sledovaní.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V dôsledku farmakologických efektov a mechanizmu účinku memantínu sa môžu vyskytnúť nasledujúce interakcie:

-Mechanizmus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopamínergických agonistov

a anticholínergík môžu byť pri súčasnom užívaní NMDA-antagonistov, ako je memantín, zosilnené. Účinky barbiturátov alebo neuroleptík môžu byť naopak znížené. Súčasné podávanie memantínu a myorelaxancií, dantrolénu alebo baklofénu, môže modifikovať ich účinky

a vyžadovať úpravu dávok.

-Musí sa vyhnúť súčasnému užitiu memantínu a amantadínu, a to pre riziko farmakotoxickej psychózy. Obe látky sú chemicky príbuzné NMDA-antagonistom. To isté môže platiť pre ketamín a dextrometorfán (pozri tiež časť 4.4). Existuje len jedna publikovaná kazuistika

o možnom riziku kombinácie memantínu a fenytoínu.

-Iné liečivá, ako sú cimetidín, ranitidín, prokaínamid, chinidín, chinín a nikotín, ktoré používajú ten istý obličkový katiónový transportný systém ako amantadín, môžu tiež interagovať

s memantínom a viesť tak k potenciálnemu riziku zvýšených plazmatických hladín.

-Ak sa memantín používa súčasne s hydrochlórotiazidom (HCT) alebo akoukoľvek kombináciou HCT, je tu možnosť zníženia sérovej hladiny HCT.

-Pri sledovaní po uvedení lieku na trh boli zaznamenané ojedinelé prípady zvýšenia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov užívajúcich súčasne warfarín. Aj keď priama súvislosť nebola potvrdená, u pacientov, ktorí sú súčasne liečení perorálnymi antikoagulanciami, sa odporúča dôkladné sledovanie protrombínového času (INR).

Pri jednorazovej dávke vo farmakokinetických (FK) štúdiách u mladých zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna významná interakcia liečiv memantínu s glyburidom/metformínom alebo donepezilom.

V klinickej štúdii u mladých zdravých osôb sa nepozoroval žiaden významný účinok memantínu na farmakokinetiku galantamínu.

Memantín in vitro neinhibuje CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín obsahujúcu monoxygenázu, epoxid hydrolázu alebo sulfatión.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku memantínu. Štúdie na zvieratách naznačujú potenciál pre znížený vnútromaternicový rast pri expozičných hladinách identických alebo mierne vyšších ako u ľudí (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Memantín sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

Nie je známe, či sa memantín u žien vylučuje do materského mlieka, ale ak vezmeme do úvahy lipofilitu tejto látky, je to pravdepodobné. Ženy, ktoré užívajú memantín, nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba stredného až ťažkého stupňa samotná obvykle spôsobuje zhoršenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Navyše Nemdatine má menší až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, takže ambulantných pacientov je potrebné upozorniť, aby si dávali špeciálny pozor.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách u pacientov s miernou až ťažkou demenciou, ktoré zahŕňali 1 784 pacientov liečených liekom memantínom a 1 595 pacientov, ktorí užívali placebo, sa celkový výskyt nežiaducich účinkov pri liečbe memantínom nelíšil od výskytu pri placebe a nežiaduce reakcie boli obvykle miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie s vyšším výskytom

v skupine s memantínom v porovnaní s placebovou skupinou boli závraty (6,3 % voči 5,6 %), bolesti hlavy (5,2 % voči 3,9 %), zápcha (4,6 % voči 2,6%), ospalosť (3,4 % voči 2,2 %) a hypertenzia (4,1 % voči 2,8 %).

Nasledujúce nežiaduce reakcie v doleuvedenej tabuľke boli získané z klinických štúdií s memantínom a z obdobia od jeho uvedenia na trh. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried orgánových systémov pri použití nasledovnej konvencie: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), menej časté ( 1/1 000 až <1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy

Menej časté

Plesňové infekcie

Poruchy imunitného systému

Časté

Precitlivenosť na liek

Psychické poruchy

Časté

Ospalosť

 

Menej časté

Zmätenosť,

 

Menej časté

Halucinácie 1

 

Neznáme

Psychotické reakcie2

Poruchy nervového systému

Časté

Závraty

 

Časté

Porucha rovnováhy

 

Menej časté

Poruchy chôdze

 

Veľmi zriedkavé

Záchvaty

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté

Zlyhanie srdca

Poruchy ciev

Časté

Hypertenzia

 

Menej časté

Žilová trombóza/trombembólia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a

Časté

Dyspnoe

mediastína

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté

Zápcha

 

Menej časté

Vracanie

 

Neznáme

Pankreatitída2

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté

Zvýšené hodnoty testov

 

 

pečeňových funkcií

 

Neznáme

Hepatitída

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste

Časté

Bolesti hlavy

podania

Menej časté

Únava

 

1Halucinácie sa pozorovali hlavne u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej choroby. 2 Ojedinelé prípady zaznamenané zo sledovania po uvedení lieku na trh.

Alzheimerova choroba býva sprevádzaná depresiou, samovražednými predstavami a suicídiom.

V sledovaní po uvedení lieku na trh boli tieto udalosti hlásené u pacientov liečených memantínom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických štúdií a z praxe po uvedení lieku na trh sú dostupné len obmedzené skúsenosti s predávkovaním.

Symptómy: Pomerne široký interval predávkovania (od 200 mg do 105 mg/deň počas 3 dní, jednotlivo) je spojený buď s príznakmi ako sú únava, slabosť a/alebo hnačka, alebo so žiadnymi príznakmi.

V prípadoch predávkovania nižšími dávkami ako 140 mg dávkou alebo neznámou dávkou sa

u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (zmätenosť, ospanlivosť, somnolencia, závraty, nepokoj, agresivita, halucinácie a poruchy chôdze) a/alebo ťažkosti gastrointestinálneho pôvodu (vracanie a hnačka).

Vo veľmi extrémnom prípade predávkovania, pacient prežil perorálne užitú dávku v celkovom množstve 2 000 mg memantínu s účinkami na centrálny nervový systém (kóma počas 10 dní a neskôr diplopia a nepokoj). Pacientovi bola podaná symptomatická liečba a plazmaferéza. Pacient sa zotavil bez trvalých následkov na zdraví.

V inom prípade značného predávkovania pacient taktiež prežil a zotavil sa. Po užití 400 mg perorálnej dávky sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (ako je nepokoj, psychóza, zrakové halucinácie, stav pred vznikom kŕčov, ospalosť, stupor a bezvedomie).

Liečba: V prípade predávkovania má byť liečba symptomatická. Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum pri intoxikácii alebo pri predávkovaní. Štandardné klinické postupy na odstránenie liečiva z tela, napr. výplach žalúdka, čierne uhlie (prerušenie možného entero- hepatálneho obehu), acidifikácia moču; nútená diuréza sa má používať primerane.

V prípade náznakov a symptómov nadmernej celkovej stimulácie centrálneho nervového systému (CNS) sa má starostlivo zvážiť symptomatická klinická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné lieky proti demencii, ATC kód: N06DX01.

Mechanizmus účinku

Vzrastá množstvo dôkazov o tom, že porušená funkcia glutamátergickej neurotransmisie, najmä na NMDA-receptoroch, sa podieľa na vzniku príznakov aj na progresii ochorenia u neurodegeneratívnej demencie.

Memantín je na napätí závislý, nekompetitívny antagonista NMDA receptorov strednej afinity. Zmierňuje účinky patologicky zvýšených tonických hladín glutamátu, ktoré môžu viesť k neuronálnej dysfunkcii.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pivotná monoterapeutická štúdia v populácii pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre mini mental state examination (MMSE) na začiatku liečby 3 – 14) zahŕňala 252 ambulantne liečených pacientov. Štúdia preukázala priaznivý účinok liečby memantínom

v porovnaní s placebom po 6 mesiacoch (analýza pozorovaných prípadov-významnosť rozdielov pre CIBIC-plus (the clinician´s interview based impression of change): p=0,025; pre ADCS-ADLsev (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living): p=0,003; pre SIB (severe impairment battery): p=0,002).

Pivotná štúdia s memantínom v monoterapii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 10 – 22) zahŕňala 403 pacientov. U pacientov liečených memantínom sa pozoroval štatisticky signifikantne lepší účinok v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávalo placebo, v primárnych ukazovateľoch v 24. týždni prevodom hodnôt z posledného dokumentovaného vyšetrenia (analýza LOCF): Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). V ďalšej monoterapeutickej štúdii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa bolo randomizovaných celkovo 470 pacientov (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 11-23). V prospektívne definovanej primárnej analýze nebola dosiahnutá štatistická významnosť v primárnom ukazovateli účinnosti v 24. týždni.

Meta-analýza pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre MMSE < 20) zo šiestich, placebom kontrolovaných, 6-mesačných klinických štúdií vo fáze III. (vrátane monoterapeutických štúdií a štúdií s pacientmi na ustálenej dávke inihibítorov acetylcholínesterázy) preukázala štatisticky signifikantný účinok v prospech liečby memantínom v kognitívnej, globálnej a funkčnej oblasti. Pri identifikovaní pacientov so súčasným zhoršením vo všetkých troch oblastiach výsledky ukázali štatisticky signifikantný účinok memantínu v prevencii

zhoršenia. Až u dvojnásobného počtu pacientov na placebe v porovnaní s pacientmi na memantíne sa preukázalo zhoršenie vo všetkých troch oblastiach (21 % voči 11 %, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:

Memantín má absolútnu biologickú dostupnosť približne 100 %. Tmax je medzi 3 a 8 hodín. Nie sú dôkazy o tom, že by potrava ovplyvňovala absorpciu memantínu.

Distribúcia:

Denné dávky 20 mg vedú k rovnovážnym plazmatickým koncentráciám memantínu v rozmedzí od 70 do 150 ng/ml (0,5-1 mol) s veľkými interindividuálnymi variáciami. Keď sa podávali denné dávky 5 až 30 mg, priemerný pomer cerebrospinálny likvor (CSF)/sérum bol vypočítaný na 0,52. Objem distribúcie je okolo 10 l/kg. Približne 45 % memantínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia:

U ľudí je asi 80 % cirkulujúceho memantínového materiálu prítomného v podobe materskej látky. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú N-3,5-dimetyl-gludantán, izomerická zmes 4- a 6-hydroxy- memantínu a 1-nitrózo-3,5-dimetyl-adamantán. Žiaden z týchto metabolitov nevykazuje NMDA-antagonistickú aktivitu. In vitro sa nezistil metabolizmus, katalyzovaný niektorým

z cytochrómov P-450.

V štúdii s použitím perorálne podávaného 14C-memantínu vymizlo priemerne 84 % dávky v priebehu 20 dní, pričom viac ako 99 % sa vylúčilo obličkami.

Eliminácia:

Memantín sa vylučuje monoexponenciálnym spôsobom s konečným t1/2 od 60 do 100 hodín.

U dobrovoľníkov s normálnymi funkciami obličiek dosahuje celkový klírens (Cltot) množstvo do 170 ml/min/1,73 m2 a časť celkového obličkového klírensu sa dosahuje tubulárnou sekréciou.

Obličkový transport zahŕňa tiež tubulárnu reabsorpciu, pravdepodobne sprostredkovanú katiónovými transportnými proteínmi. Rýchlosť obličkovej eliminácie memantínu môže byť za alkalických podmienok moču znížená, faktor zníženia sa pohybuje od 7 do 9 (pozri časť 4.4). Alkalizácia moču môže byť výsledkom drastických zmien diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívneho príjmu alkalizujúcich žalúdočných pufrov.

Linearita:

Štúdie na dobrovoľníkoch demonštrovali lineárnu farmakokinetiku v dávkovom rozpätí 10 až 40 mg.

Vzťah farmakokinetiky/farmakodynamiky:

Pri dávke memantínu 20 mg denne, hladiny memantínu v CSF zodpovedajú hodnote ki (ki=inhibičná konštanta) memantínu, ktorá je 0,5 mol v ľudskom frontálnom kortexe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V krátkodobých štúdiách u potkanov indukoval memantín, podobne ako iné NMDA-antagonisty, neuronálnu vakuolizáciu a nekrózu (Olneyho lézie) len po dávkach, vedúcich k veľmi vysokým sérovým koncentráciám. Ataxia a iné predklinické príznaky predchádzali vakuolizácii a nekróze. Keďže takéto účinky sa nepozorovali v dlhodobých štúdiách u hlodavcov ani u nehlodavcov, klinický význam týchto zistení zostáva nejasný.

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u hlodavcov a psov, ale nie u opíc, sa premenlivo pozorovali očné zmeny. Špecifické oftalmoskopické vyšetrenia v klinických štúdiách s memantínom však žiadne takéto zmeny neodhalili.

U hlodavcov sa pozorovala fosfolipidóza v pľúcnych makrofágoch v dôsledku nahromadenia memantínu v lyzozómoch. Tento účinok je známy aj u iných liečiv s kationovými amfifilickými vlastnosťami. Je možný vzťah medzi touto akumuláciou a vakuolizáciou pozorovanou v pľúcach. Tento účinok sa pozoroval u hlodavcov len pri vysokých dávkach. Klinický význam týchto zistení je nejasný.

Pri štandardných vyšetreniach sa po testovaní memantínu nezistila žiadna genotoxicita.

V celoživotných štúdiách na myšiach a potkanoch sa nedokázala žiadna karcinogenita. Memantín nebol u potkanov a králikov teratogénny, dokonca ani pri dávkach toxických pre matku,

a nezaznamenali sa žiadne nežiaduce účinky memantínu na fertilitu. U potkanov sa zistilo zníženie rastu plodu pri expozičných hladinách, ktoré boli identické alebo mierne vyššie ako expozičné hladiny u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety mikrokryštalická celulóza krospovidón typ A mastenec magnéziumstearát

Obal tablety

ružová Opadry II 33G240000: hypromelóza 6cP

oxid titaničitý (E171) monohydrát laktózy makrogol 3350 triacetín

žltý a červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

< Iba pre HDPE fľašu: >

Po otvorení použite do 100 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC-hliníkové blistre.

HDPE fľaša.

Veľkosti balenia

Blistrové balenia: 28, 42, 56 a 98 filmom obalených tabliet.

Fľaša: 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/824/014

EU/1/13/824/015

EU/1/13/824/016

EU/1/13/824/017

EU/1/13/824/020

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. apríl 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis