Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Voľba jazykovej verzie

Nivolumab BMS (nivolumab) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XC17

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuNivolumab BMS
Kód ATC klasifikácieL01XC17
Látkanivolumab
VýrobcaBristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Nivolumab BMS 10 mg/ml infúzny koncentrát.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml koncentrátu obsahuje 10 mg nivolumabu.

Jedna 4 ml injekčná liekovka obsahuje 40 mg nivolumabu.

Jedna 10 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg nivolumabu.

Nivolumab je vytvorený technológiou rekombinantnej DNA v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka.

Pomocné látky so známym účinkom

ou

registrácie

Každý ml koncentrátu obsahuje 0,1 mmol (alebo 2,5 mg) sodíka.

 

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

 

 

 

 

ť

 

3.LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).

Číra až opalescenčná, bezfarebná až svetložltá tekutina, ktorá môže obsahovať niekoľko svetlých

častíc. Roztok má pH približne 6,0 a osmolalitu ribližne 340 mOsm/kg.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

platnos

 

4.1

Terapeutické indikácie

 

Nivolumab BMS je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického skvamózneho

 

 

 

enou

 

nemalobunkového karci ómu pľúc (non-small cell lung cancer, NSCLC) po predchádzajúcej

 

 

č

 

chemoterapii u d spelých.

 

 

4.2

Dáv

ovanie a spôsob podávania

 

Liečbu m

sia začať a viesť lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou rakoviny.

 

ukon

 

 

Dávkovanie

 

 

s

 

 

 

LiekOdporúčaná dávka Nivolumabu BMS je 3 mg/kg, ktorá sa podáva intravenózne počas 60 minút každé 2 týždne. V liečbe sa má pokračovať dovtedy, kým sa pozoruje klinický prínos alebo kým je liečba tolerovaná pacientom.

Zvyšovanie alebo znižovanie dávky sa neodporúča. Na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti môže byť potrebné dávkovanie oddialiť alebo prerušiť. Pokyny na trvalé ukončenie liečby alebo prerušenie podávania dávok sú popísané v tabuľke 1. Podrobné pokyny liečby imunitne podmienených nežiaducich reakcií sú popísané v časti 4.4.

Tabuľka 1:

Odporúčané modifikácie liečby Nivolumabom BMS

 

Imunitne podmienená

Závažnosť

 

Modifikácia liečby

 

 

nežiaduca reakcia

 

 

 

 

 

 

 

Pneumonitída 2. stupňa

Prerušte liečbu Nivolumabom BMS,

 

 

 

 

 

 

pokým príznaky neodznejú, nezlepšia sa

 

Imunitne podmienená

 

 

rádiografické abnormality a nie je

 

 

 

ukončená liečba kortikosteroidmi

 

pneumonitída

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pneumonitída 3. alebo 4. stupňa

Natrvalo ukončite liečbu

 

 

 

 

 

Nivolumabom BMS

 

 

 

Hnačka alebo kolitída 2. alebo 3. stupňa

Prerušte liečbu Nivolumabom BMS,

 

 

 

 

 

 

pokým príznaky neodznejú a ak je to

 

Imunitne podmienená

 

 

potrebné, nie je ukončená liečba

 

 

 

kortikosteroidmi

 

kolitída

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hnačka alebo kolitída 4. stupňa

Natrvalo ukončite liečbu

 

 

 

 

 

Nivolumabom BMS

 

 

 

Vzostup aspartátaminotransferázy

Prerušte liečbu Nivolumabom BMS,

 

 

 

 

(AST), alanínaminotransferázy (ALT)

pokým sa labo ató ne hodnoty nevrátia

 

Imunitne podmienená

alebo celkového bilirubínu 2. stupňa

na východiskové a ak je to potrebné, nie

 

 

 

je ukončená liečba ko tikosteroidmi

 

hepatitída

 

 

 

 

 

registrácie

 

 

 

Vzostup AST, ALT alebo celkového

 

 

 

Natrvalo k nčite liečbu

 

 

 

bilirubínu 3. alebo 4. stupňa

Niv lumab m BMS

 

 

 

Vzostup kreatinínu 2. alebo 3. stupňa

Prerušte liečbu Nivolumabom BMS,

 

 

Imunitne podmienená

 

 

pokýmťousa kreatinín nevráti na

 

nefritída a dysfunkcia

 

 

východiskovú hodnotu a nie je ukončená

 

obličiek

 

 

liečba kortikosteroidmi

 

 

 

Vzostup kreatinínu 4. stupňa

Natrvalo ukončite liečbu

 

 

 

 

 

Nivolumabom BMS

 

 

 

Symptomatické endokrinop tie

Prerušte liečbu Nivolumabom BMS,

 

 

 

 

(zahŕňajúce hypotyreoidizmus,

pokým príznaky neodznejú a nie je

 

 

 

hypertyreoidizmus, hy ofyzitítu,

ukončená liečba kortikosteroidmi (ak je

 

Imunitne podmienené

nedostatočnosť nadobličiek a cukrovku)

potrebná z dôvodu príznakov akútneho

 

 

platnos

 

endokrinopatie

 

 

zápalu).

 

 

 

Liečba Nivolumabom BMS má počas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hormonálnej substitučnej liečbya

 

 

 

 

 

pokračovať dovtedy, kým nie sú

 

 

 

 

 

prítomné príznaky

 

 

 

Vyrážka 3. stupňa

 

Prerušte podávanie dávky, pokým

 

 

Imunitne podmiene á

enou

 

príznaky neodoznejú a nie je ukončená

 

vyrážka

 

liečba kortikosteroidmi

 

č

 

 

 

 

Vyrážka 4. stupňa

 

Natrvalo ukončite liečbu

 

 

 

 

 

Nivolumabom BMS

 

Poznámka: St pne toxicity sú v súlade so všeobecnými terminologickými kritériami pre nežiaduce účinky

 

 

 

Národného inštitútu pre výskum rakoviny Verzia 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology

 

a

Criteriaukonfor Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)).

 

 

 

 

Odporučenie na použitie hormonálnej substitučnej liečby sa nachádza v časti 4.4

 

 

s

 

 

 

 

 

Nivolumab BMS sa má tiež natrvalo vysadiť pri imunitne podmienených nežiaducich reakciách

Liek

 

 

 

 

 

2. alebo 3. stupňa, ktoré pretrvávajú napriek modifikáciám liečby (pozri časť 4.4) alebo z dôvodu nemožnosti znížiť dávku kortikosteroidu na 10 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu na deň.

Pacienti liečení Nivolumabom BMS musia dostať bezpečnostnú kartu pacienta a musia byť informovaní o rizikách Nivolumabu BMS (pozri tiež písomnú informáciu pre používateľa).

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Nivolumabu BMS u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Starší pacienti

registrácie

U starších pacientov (≥ 65 rokov) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 5.1 a 5.2). Údaje od pacientov vo veku 75 rokov alebo starších sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov pre túto populáciu.

Porucha funkcie obličiek

Na základe výsledkov populačnej farmakokinetiky (PK) nie je u pacientov s miernou alebo s redne ťažkou poruchou funkcie obličiek potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Údaje od pacien ov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov pre túto populác u.

Porucha funkcie pečene

Na základe výsledkov populačnej PK nie je u pacientov s miernou poruchou funkcie p č ne potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Údaje od pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov v tejto populácii. Nivolumab BMS sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkou (celkový bilirubín > 1,5 × až 3 × hornej hranice normy [upper limit of normal, ULN]) a akákoľvek AST) alebo ťažk u (celk vý bilirubín > 3 × ULN a akákoľvek AST) poruchou funkcie pečene.

 

ou

Spôsob podávania

ť

 

Nivolumab BMS je len na intravenózne použitie. Musí sa podávať vo forme intravenóznej infúzie počas obdobia 60 minút. Infúzia sa musí podáv ť cez s eril ý, nepyrogénny, in-line filter s nízkou afinitou k bielkovinám s veľkosťou pórov 0,2-1,2 μm.

Nivolumab BMS sa nesmie podávať vo forme intravenóznej pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani

bolusovej injekcie.

platnos

 

Celkovú požadovanú dávku Niv lumabu BMS možno podať priamo ako 10 mg/ml roztok alebo ho

možno nariediť na len 1 mg/ml 0,9 % (9 mg/ml) injekčným roztokom chloridu sodného alebo 5 %

(50 mg/ml) injekčným roztokom glukózy.

Pokyny na spôsob zaobchádzania s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.

 

 

enou

 

č

4.3 Kontraindikácie

 

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

ukon

 

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nivolumab sa spája s imunitne podmienenými nežiaducimi reakciami. Pacienti majú byť priebežne

Liek

(minimálne 5 mesiacov od poslednej dávky), pretože nežiaduca reakcia po nivolumabe sa

sledovanís

môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby nivolumabom alebo po ukončení liečby nivolumabom.

Pri podozrení na imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa má vykonať zodpovedajúce posúdenie na potvrdenie etiológie alebo na vylúčenie iných príčin. Podľa závažnosti nežiaducej reakcie sa má podávanie nivolumabu prerušiť a majú sa podať kortikosteroidy. Ak sa na liečbu nežiaducej reakcie použije imunosupresia kortikosteroidmi, po zlepšení sa má začať postupné znižovanie dávky s trvaním minimálne 1 mesiac. Náhle zníženie dávky môže viesť k zhoršeniu nežiaducej reakcie. Ak aj napriek používaniu kortikosteroidov nastane zhoršenie alebo nedochádza k zlepšeniu, má sa pridať nekortikosteroidná imunosupresívna liečba. Liečba nivolumabom sa nemá obnoviť dovtedy, kým pacient dostáva imunosupresívne dávky kortikosteroidov alebo inú imunosupresívnu liečbu.

Antibiotiká sa majú profylakticky použiť na zabránenie vzniku oportúnnych infekcií u pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu.

Pri opätovnom výskyte akejkoľvek závažnej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie a pri výskyte akejkoľvek život ohrozujúcej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie sa musí liečba nivolumabom natrvalo ukončiť.

Imunitne podmienená pneumonitída

registrácie

 

Pri liečbe nivolumabom sa pozorovala závažná pneumonitída alebo intersticiálne ochorenie pľúc vrátane smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu prejavov a príznakov pneumonitídy, ako sú rádiografické zmeny (napr. fokálne „groud glass“ opacity, škvrnité infiltráty), dyspnoe a hypoxia. Vylúčte infekcie a etiológie súvisiacich ochorení.

Pri pneumonitíde 3. alebo 4. stupňa sa musí liečba nivolumabom natrvalo ukončiť a má a začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 2 až 4 mg/kg/deň.

Pri (symptomatickej) pneumonitíde 2. stupňa sa má podávanie nivolumabu prerušiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 mg/kg/deň. Po zl pšení sa môže liečba nivolumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj nap iek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidu sa má zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu na 2 až 4 mg/kg/deň a liečba nivol mabom sa musí natrvalo ukončiť.

Imunitne podmienená kolitída

ťou

Pri liečbe nivolumabom sa pozorovala závažná hnačka alebo k

litída (pozri časť 4.8). Pacienti majú

byť sledovaní z dôvodu hnačky a ďalších príznakov kolitídy, ako je bolesť brucha a hlien alebo krv v stolici. Majú sa vylúčiť infekcie a etiológie súvisiacich ochore í.

Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 4. stupňa sa musí iečba nivolumabom natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň.

 

enou

Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 3. st pňa sa má rerušiť podávanie nivolumabu a má sa začať liečba

kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónuplatnos1 až 2 mg/kg/deň. Po zlepšení sa môže

liečba nivolumabom obnoviť po p

st pn m znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu

liečby kortikosteroidmi dôjde k zh

ršeniu alebo sa stav nezlepší, liečba nivolumabom sa musí natrvalo

ukončiť.

č

 

 

 

Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 2. stupňa sa má prerušiť podávanie nivolumabu. Ak hnačka alebo

ukon

 

kolitída pretrvávajú majú sa liečiť kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až 1 mg/kg/deň. Ak je to potrebné, po zlepšení sa môže liečba nivolumabom obnoviť po postupnom znížení dávky k rtik steroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu stavu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidu sa má zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu až 1 až 2 mg/ g/deň a liečba nivolumabom sa musí natrvalo ukončiť.

Imunitnes podmienená hepatitída

Pri liečbe nivolumabom sa pozorovala závažná hepatitída. Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu Liekprejavov a príznakov hepatitídy, ako sú vzostupy transaminázy a celkového bilirubínu. Majú sa

vylúčiť infekcie a etiológie súvisiacich ochorení.

Pri vzostupe transamináz alebo celkového bilirubínu 3. alebo 4. stupňa sa musí liečba nivolumabom natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň.

Pri vzostupe transamináz alebo celkového bilirubínu 2. stupňa sa má podávanie nivolumabu prerušiť. Pretrvávajúce zvýšenia v týchto laboratórnych hodnotách sa majú liečiť kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až 1 mg/kg/deň. Ak je to potrebné, po zlepšení sa môže liečba nivolumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby

kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, má sa dávka kortikosteroidu zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu až 1 až 2 mg/kg/deň a liečba nivolumabom sa musí natrvalo ukončiť.

Imunitne podmienená nefritída alebo dysfunkcia obličiek

Pri liečbe nivolumabom sa pozorovala závažná nefritída alebo dysfunkcia obličiek (pozri časť 4.8).

väčšiny pacientov sú prítomné asymptomatické zvýšenia kreatinínu v sére. Majú sa vylúčiť etiológie súvisiacich ochorení.

Z dôvodu vzostupu kreatinínu v sére 4. stupňa sa musí liečba nivolumabom natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň.

Z dôvodu vzostupu kreatinínu v sére 2. alebo 3. stupňa sa má podávanie nivolumabu prerušiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až 1 mg/kg/deň. Po

zlepšení sa môže liečba nivolumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikostero du. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, má sa dávka kortikosteroidu zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu až 1 až 2 mg/kg/d ň a liečba nivolumabom sa musí natrvalo ukončiť.

Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu prejavov a príznakov nefridíty alebo dysfunkcie obličiek. U registrácie

Imunitne podmienené endokrinopatie

Pri liečbe nivolumabom sa pozorovali závažné endokrinopatie zahŕňajúce hypotyreoidizmus,

hypertyreoidizmus, nedostatočnosť nadobličiek, hypofyzitídu, diabetes mellitus a diabetickú

 

platnos

ketoacidózu.

ťou

Pacienti majú byť monitorovaní z dôvodu klinických prejav v a príznakov endokrinopatií a z dôvodu zmien vo funkcii štítnej žľazy (na začiatku liečby, periodicky počas liečby a podľa toho, ako

je indikované na základe klinického hodnotenia). U p cie ov sa môže vyskytnúť únava, bolesť hlavy, zmeny duševného stavu, bolesť brucha, nezvyč jné prej vy čriev a hypotenzia alebo nešpecifické príznaky, ktoré môžu pripomínať iné príčiny, ako sú met stázy v mozgu alebo základné ochorenie. Pokiaľ sa nezistila iná etiológia, príznaky alebo rejavy endokrinopatií sa majú považovať za imunitne podmienené.

Z dôvodu symptomatickéhoenouhyp tyre idizmu sa má liečba nivolumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať substitučné podáva ie tyre idného hormónu. Z dôvodu symptomatického hypertyreoidizmu sa má liečba ivolumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať liečba metimazolom. Pri podozrční akútneho zápalu štítnej žľazy sa má zvážiť aj podanie kortikosteroidov v dávke zodpovedajúcej m tylpr dnizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Ak je to potrebné, po zlepšení sa môže liečba nivolumabomukonob oviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. V sledovaní funkcie štítnej žľazy sa má p krač vať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie hormónu.

Z dôvodu sympt matickej nedostatočnosti nadobličiek sa má liečba nivolumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať substitučné podávanie fyziologického kortikosteroidu. V sledovaní funkcie nadobličiek a hladín hormónov sa má pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanies kortikosteroidu.

LiekZ dôvodu symptomatickej hypofyzitídy sa má liečba nivolumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať substitučné podávanie hormónu. Pri podozrení akútneho zápalu hypofýzy sa má zvážiť aj podanie kortikosteroidov v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Ak je to potrebné, po zlepšení sa môže liečba nivolumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. V sledovaní funkcie hypofýzy a hladín hormónov sa má pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie hormónu.

Z dôvodu symptomatického diabetu sa má liečba nivolumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať substitučné podávanie inzulínu. V sledovaní cukru v krvi sa má pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie inzulínu.

Imunitne podmienená vyrážka

Pri liečbe nivolumabom sa pozorovala závažná vyrážka, ktorá môže byť imunitne podmienená (pozri časť 4.8). Pri vyrážke 3. stupňa sa má liečba nivolumabom prerušiť a pri vyrážke 4. stupňa sa má ukončiť. Závažná vyrážka sa má liečiť vysokými dávkami kortikosteroidu v dávke zodpovedajúcej prednizónu 1 až 2 mg/kg/deň.

Ak sa zvažuje použitie nivolumabu u pacientov, ktorí mali v minulosti pri predchádzajúcej liečbe registrácie

inými imunostimulačnými protinádorovými látkami závažnú alebo život ohrozujúcu kožnú nežiaducu reakciu, je potrebná opatrnosť.

Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie

V klinických skúšaniach pri rôznych dávkach a typoch nádorov sa u menej ako 1 % pacientov liečených nivolumabom hlásili nasledovné imunitne podmienené nežiaduce reakcie: pankrea i ída,

uveitída, demyelinizácia, autoimunitná neuropatia (zahŕňajúca parézu tvárového a odťahujúceho nervu), Guillainov-Barrého syndróm, hypopituarizmus a myastenický syndróm.

Z dôvodu podozrenia imunitne podmienených nežiaducich reakcií sa má vykonať zodpovedajúce

vyhodnotenie, aby sa potvrdila etiológia alebo aby sa vylúčili iné príčiny. Na základe závažnosti

nežiaducej reakcie sa má liečba nivolumabom prerušiť a majú sa podať kortikoste oidy. Po zlepšení sa

 

 

ou

môže liečba nivolumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Z dôvodu

akejkoľvek závažnej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie, ktorá sa pakovane vyskytne a z

 

ť

dôvodu akejkoľvek život ohrozujúcej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie sa liečba

nivolumabom musí natrvalo ukončiť.

platnos

 

Infúzne reakcie

 

 

 

V klinických skúšaniach sa hlásili závažné infúzne reakcie (p zri časť 4.8). V prípade závažnej infúznej reakcie sa musí infúzia nivolumabu ukončiť a musí sa podať zodpovedajúca medicínska liečba. Pacientom s miernou alebo stredne závažnou i fúz ou reakciou sa nivolumab môže podávať pri dôkladnom sledovaní.

Osobitné populácie

Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu ≥ 2, aktívnymi metastázami v mozgu alebo autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc a pacienti, ktorí dostali systémové imunosupresíva pred zaradením do štúdie boli z klinických skúšaní s NSCLC vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V prípade chýbajúcich údajov sa má u týchto populácií nivolumab použiť

Pacienti na diéte s ko

trolovanýmenoupríjmom sodíka

Každý ml tohto lieku

č

bsahuje 0,1 mmol (alebo 2,5 mg) sodíka. Musí sa to zohľadniť pri liečbe

pacientov na diéte s k

ntrolovaným príjmom sodíka.

s opatrnosťou po starostlivom posúde í pomeru potenciálneho rizika k prínosu na individuálnom základe.

Bezpečnostnáukonarta pacienta

Všetci lekári predpisujúci Nivolumab BMS musia byť oboznámení s Informáciami pre lekára a Pokynmis liečby. Predpisujúci lekár musí s pacientom prediskutovať riziká liečby Nivolumabom BMS. Pri každom predpísaní lieku dostane pacient Bezpečnostnú kartu pacienta.

Liek4.5 Liekové a iné interakcie

Nivolumab je ľudská monoklonálna protilátka, preto sa takéto farmakokinetické štúdie interakcií nevykonali. Keďže monoklonálne protilátky nie sú metabolizované prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450 (CYP) ani inými enzýmami metabolizujúcimi liečivá, nepredpokladá sa, že inhibícia alebo indukcia týchto enzýmov pri súbežnom podávaní liekov ovplyvní farmakokinetiku nivolumabu.

Iné formy interakcie

Systémová imunosupresia

Je potrebné sa vyhnúť používaniu systémových kortikosteroidov a iných imunosupresív na začiatku pred začatím liečby nivolumabom, pretože majú potenciál zasahovať do farmakodynamickej aktivity. Systémové kortikosteroidy a iné imunosupresíva sa však môžu použiť po začatí liečby nivolumabom na liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií. Podľa predbežných výsledkov sa zdá, že systémová imunosupresia po začatí liečby nivolumabom nezabraňuje reakcii na nivolumab.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití nivolumabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali

embryofetálnu toxicitu (pozri časť 5.3). Je známe, že ľudský IgG4 prechádza placentárnou bariérou a nivolumab je IgG4; preto prichádza do úvahy, že nivolumab sa bude prenášať z matky na vyvíjajúci sa

plod. Nivolumab sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúc ch úč nnú antikoncepciu, pokiaľ klinický prínos neprevažuje nad možným rizikom.

Po poslednej dávke Nivolumabu BMS sa má počas minimálne 5 mesiacov používať účinná antikoncepcia.

Laktácia

registrácie

protilátok môže vylučovať do materského mlieka u ľudí, riziko u ťn v our dencov/dojčiat nemožno vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či prerušiť liečbu nivolumabom sa musí urobiť po zohľadnení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Nie je známe, či sa nivolumab vylučuje do materského mlieka u ľudí. Keďže sa veľa liečiv vrátane

Fertilita

Nivolumab sa často spája s imunitne podmienenými nežiaducimi reakciami. Väčšina z nich zahŕňa závažné rea cie, t ré sa vyriešia po začatí zodpovedajúcej liečby liekmi alebo po ukončení liečby nivol mabom (pozri nižšie „Opis vybraných nežiaducich reakcií“).

Štúdie na hodnotenie účinku nivolumabu na fertilitu eboli vykonané. Preto účinok nivolumabu na

fertilitu u mužov a žien nie je známy.

 

 

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

 

 

 

platnos

Na základe jeho farmakodynamických vlastností, nie je pravdepodobné, že nivolumab ovplyvňuje

schopnosť viesť vozidlá a obsluh vať str

je. Vzhľadom na možné nežiaduce reakcie, ako je únava

(pozri časť 4.8), majú byť pacie ti up z

rnení na to, aby boli obozretní pri vedení vozidiel alebo

obsluhe strojov, pokiaľ si nie sú istí, že na nich nivolumab nepôsobí nepriaznivo.

4.8 Nežiaduce účinky

enou

 

 

 

č

 

 

Súhrn profilu bezpeč osti

 

 

 

ukon

 

 

 

Vszhromaždenom súbore údajov dvoch štúdií so skvamóznym NSCLC (CA209017 a CA209063) boli najča tejšie nežiaduce reakcie (≥ 10 % pacientov) únava (33 %), znížená chuť do jedla (15 %) a

Lieknauzea (12 %). Väčšina nežiaducich reakcií bola mierna až stredne závažná (1. alebo 2. stupňa).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie hlásené v zhromaždenom súbore údajov (n=248) štúdie CA209017 a CA209063 sú uvedené v tabuľke 2. Tieto reakcie sú uvedené podľa tried orgánového systému a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté ( ≥1/10); časté ( ≥1/100 až < 1/10); menej časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé ( ≥1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie u pacientov so skvamóznym NSCLC liečených nivolumabom 3 mg/kg (CA209017 a CA209063)

Infekcie a nákazy

Menej časté

bronchitída, infekcia horných dýchacích ciest

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Lieka

Menej časté

 

 

histiocytová nekrotizujúca lymfadenitída (Kikuchiho lymfadenitída)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

registrácie

Poruchy imunitného systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Menej časté

 

 

anafylaktická reakcia, precitlivenosť, reakcie súvisiace s infúziou

 

Poruchy endokrinného

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

Časté

 

 

 

hypotyreoidizmus

 

 

 

 

 

 

 

Menej časté

 

 

nedostatočnosť nadobličiek, tyroiditída

 

 

 

 

Poruchy metabolizmu

a výživy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veľmi časté

 

 

znížená chuť do jedla

 

 

 

 

 

 

Poruchy nervového

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Časté

 

 

 

periférna neuropatia, bolesť hlavy, závrat

 

 

 

 

Menej časté

 

 

myastenický syndróm, polyneuropatia

 

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

 

 

ou

 

 

 

Menej časté

 

 

tachykardia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ciev

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

Menej časté

 

 

vaskulitída

 

 

 

 

 

 

 

 

 

platnos

 

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

 

 

 

Časté

 

 

 

pneumonitída, dyspnoe, kašeľ

 

 

 

 

 

 

Menej časté

 

 

infiltrácia pľúc

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

 

 

 

Veľmi časté

 

 

nauzea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Časté

 

 

 

hnačka, stomatitída, vr c nie, bolesť brucha, zápcha, sucho v ústach

Menej časté

 

 

kolitída, dvanástnikový vred

 

 

 

 

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

 

 

 

Časté

 

 

 

vyrážka, svrbenie

 

 

 

 

 

 

 

Menej časté

 

 

urtikária

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kostrovej a

svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

 

Časté

 

 

 

muskuloskeletálna bolesť,a artralgia

 

 

 

 

Menej časté

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

r umatická polymyalgia

 

 

 

 

 

 

Poruchy obličiek a mo ových ciest

 

 

 

 

 

 

 

 

ukon

 

tubulointersticiálnaenou nefritída, zlyhanie obličiek

 

 

 

Menej časté

 

 

 

 

 

Celkové p ruchy a

reakcie v mieste podania

 

 

 

 

 

 

Veľmi časté

 

 

únava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Časté

 

 

 

pyrexia, edém

 

 

 

 

 

 

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

 

 

 

Veľmi časté

 

 

zvýšená AST,b zvýšená ALT,b zvýšená alkalická fosfatáza,b zvýšený

s

 

 

 

kreatinín,

b

znížené lymfocyty,

b

znížený počet krvných doštičiek,

b

znížený

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoglobín,b hyperkalciémia,b hypokalciémia,b hyperkaliémia,b hypokaliémia,b

 

 

 

 

hypomagneziémia,b hyponatriémiab

 

 

 

 

Časté

 

 

 

zvýšený celkový bilirubín,b znížený absolútny počet neutrofilov,b

 

 

 

 

 

hypermagneziémia,b hypernatriémiab

 

 

 

 

Menej časté

 

 

zvýšená lipáza, zvýšená amyláza

 

 

 

 

Muskuloskeletálna bolesť je kompozitný názov, ktorý zahŕňa bolesť chrbta, bolesť kosti, muskuloskeletálnu bolesť na hrudi, muskuloskeletalnu ťažkosť, myalgiu, bolesť šije, bolesť v končatine, bolesť v sánke, bolesť chrbtice.

bFrekvencie odrážajú podiel pacientov, u ktorých došlo k zhoršeniu v laboratórnych meraniach od východiskového stavu. Pozri nižšie „Opis vybraných nežiaducich reakcií; laboratórne abnormality“.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Údaje pre nasledovné imunitne podmienené nežiaduce reakcie pochádzajú od pacientov, ktorí dostali nivolumab 3 mg/kg v dvoch štúdiách s NSCLC (CA209017 a CA209063, pozri časť 5.1). Pokyny na liečbu týchto nežiaducich reakcií sú opísané v časti 4.4.

Imunitne podmienená pneumonitída

V štúdii CA209017 a CA209063 bola incidencia pneumonitídy vrátane intersticiálneho ochorenia pľúc 5,2 % (13/248). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 2, 8 % (7/248) a 3. stupňa u 1,6 % (4/248) pacientov. Prípady 4. alebo 5. stupňa sa v týchto štúdiách nehlásili. V štúdii MDX1106-03 1. fázy sa pneumonitída, vrátane prípadu 4. stupňa u 1 pacienta, hlásila u 3/37 pacientov (8,1 %) s NSCLC, ktorí dostávali nivolumab 3 mg/kg.

Medián času do nástupu bol 11,6 týždňa (rozsah: 2,6-85,1). Jedenásť pacientov dostalo vysoké dávky kortikosteroidov (zodpovedajúce minimálne 40 mg prednizónu) s mediánom začiatočnej dávky

1,1 mg/kg (rozsah: 0,5-4,0) s mediánom celkového trvania 4,3 týždňa (rozsah: 0,6-13,1). U ô mych pacientov vrátane 4 pacientov s prípadom 3. stupňa bolo potrebné trvalé ukončenie liečby nivolumabom z dôvodu pneumonitídy. K vyriešeniu došlo u všetkých 13 pacientov s m diánom času do vyriešenia 3,9 týždňa (rozsah: 0,6-13,4).

Imunitne podmienená kolitída

 

registrácie

 

 

V štúdii CA209017 a CA209063 bola incidencia hnačky alebo kolitídy 9,3 % (23/248). Prípady

2. stupňa sa hlásili u 2 % (5/248) a 3. stupňa u 1,6 % (4/248) pacient v. Prípady 4. alebo 5. stupňa sa v

týchto štúdiách nehlásili.

ou

 

 

 

 

ť

 

Medián času do nástupu bol 5,6 týždňa (rozsah: 0,1-91,0). Traja pacienti vrátane 2 pacientov s

prípadom 3. stupňa dostalo vysoké dávky kortikosteroidov (z dp vedajúce minimálne 40 mg prednizónu) s mediánom začiatočnej dávky 0,6 mg/kg (rozsah: 0,4-1,3) s mediánom trvania 2,0 týždne (rozsah: 1,4-14,1). U jedného pacienta bolo potrebné rv lé ukončenie liečby nivolumabom z dôvodu 3. stupňa hnačky. K vyriešeniu došlo u 19 pacientov (83 %) s mediánom času do vyriešenia 2,0 týždne (rozsah: 0,1-31,0).

Imunitne podmienená hepatitída

platnos

V štúdii CA209017 a CA209063 bola incidencia abnormalít testov funkcie pečene 1,2 % (3/248). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 0,4 % (1/248) pacientov. Prípady 3.-5. stupňa sa v týchto štúdiách nehlásili.

č

+

+

 

Medián času do nástupu bol 25,1 týždňa (rozsah: 4,1-31,1). Ani jeden z týchto pacientov nedostal

vysoké dávky kortikosteroidov. U jedného pacienta bolo potrebné trvalé ukončenie liečby

ukon

 

 

 

nivolumabom z dôvodu 2. stupňaenouvzostupu transamináz. K vyriešeniu došlo u 2 pacientov (67 %) s

mediánom času do vyriešenia 4,1 týždňa (rozsah: 2,9-22,3 );

 

označuje cenzurované sledovanie.

Imunitne podmienená nefritída a dysfunkcia obličiek

V štúdii CA209017 a CA209063 bola incidencia nefritídy alebo dysfunkcie obličiek 3,2 % (8/248). Prípady 2. st pňa sa hlásili u 1,2 % (3/248) a 3. stupňa u 0,4 % (1/248) pacientov. Prípady 4. alebo 5.stupňa nefritídy alebo dysfunkcie obličiek sa v týchto štúdiách nehlásili.

LiekMedián času do nástupu bol 10,5 týždňa (rozsah: 2,1-27,0). Dvaja pacienti vrátane jedného pacienta s prípadom 3. stupňa (tubulointersticiálnej nefritídy) dostali vysoké dávky kortikosteroidov (zodpovedajúce minimálne 40 mg prednizónu) s mediánom začiatočnej dávky 0,8 mg/kg (rozsah: 0,5- 1,2) s mediánom trvania 5,3 týždňa (rozsah: 0,9-9,7). K vyriešeniu došlo u 5 pacientov (71 %) vrátane prípadu 3. stupňa s mediánom času do vyriešenia 5,9 týždňa (rozsah: 0,7- 37,6+); + označuje cenzurované sledovanie.

Imunitne podmienené endokrinopatie

V štúdii CA209017 a CA209063 bola incidencia ochorení štítnej žľazy vrátane hypotyreoidizmu alebo tyroiditídy 4,4 % (11/248). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 3,6 % (9/248) pacientov. Ochorenia štítnej

žľazy 3.-5. stupňa sa nehlásili. Incidencia nedostatočnosti nadobličiek bola 0,4 % (1/248; 3. stupňa). V týchto štúdiách sa nehlásila hypofyzitída, diabetes mellitus ani diabetická ketoacidóza.

Medián času do nástupu pri týchto endokrinopatiách bol 17,8 týždňa (rozsah: 6,1-33,1). Traja pacienti vrátane jedného pacienta s 3. stupňom nedostatočnosti nadobličiek dostali vysoké dávky kortikosteroidov (zodpovedajúce minimálne 40 mg prednizónu) s mediánom začiatočnej dávky

1,1 mg/kg (rozsah: 0,5-1,3) počas 2,7 týždňa (rozsah: 0,6-4,6). V prípade 3. stupňa bolo potrebné registrácie

trvalé ukončenie liečby nivolumabom. K vyriešeniu došlo u 6 pacientov (50 %) s mediánom času do vyriešenia 20,6 týždňa (0,4-47,6+); + označuje cenzurované sledovanie.

Imunitne podmienená vyrážka

V štúdii CA209017 a CA209063 bola incidencia vyrážky 12,1 % (30/248). Prípady 2. stupňa sa hl sili u 1,6 % (4/248) a 3. stupňa u 0,8 % (2/248) pacientov. Prípady 4. alebo 5. stupňa vyrážky sa v ých o štúdiách nehlásili.

Medián času do nástupu bol 8,1 týždňa (rozsah: 0,3-51,9). Žiaden z týchto pacientov nedostal vysoké

dávky kortikosteroidov. U dvoch pacientov (1 s 2. stupňom vyrážky a 1 s 3. stupňom vyrážky) bolo

potrebné trvalé ukončenie liečby nivolumabom. K vyriešeniu došlo u 24 pacientov (83 %) vrátane

2 pacientov s prípadom 3. stupňa s mediánom času do vyriešenia 5,7 týždňa ( ozsah: 0,1- 46,9+); + označuje cenzurované sledovanie.

Infúzne reakcieťou

V štúdii CA209017 a CA209063 bola incidencia precitlivenosti/infúznych reakcií 1,6 % (4/248). Anafylaktoidná reakcia 3. stupňa a precitlivenosť 4. stupňa sa hlá ili každá u 1 pacienta; oba tieto prípady viedli k ukončeniu liečby a riešili sa liečbou.

Laboratórne abnormality

pokesu počtu neutrofilov, 1,3 % z dôvodu hyplatnosomagneziémie, 1,2 % z dôvodu hypokalciémie, 0,8 % z dôvodu zvýšeného celkového bilirubínu a 0,4 % z dôvodu zvýšenej AST, poklesu trombocytov,

V štúdii CA209017 a CA209063 bol podiel pacien ov, u k orých došlo k posunu laboratórnych

abnormalít do 3. alebo 4. stupňa od východiskového st vu, nasledovný: 13,2 % z dôvodu poklesu

lymfocytov, 9 % z dôvodu hyponatriémie, 2,9 % z dôvodu hyperkalciémie a hyperkaliémie, 2,5 % z

dôvodu poklesu hemoglobínu (všetky 3. stu ňa), 2,0 % z dôvodu hypokaliémie, 1,6 % z dôvodu

hypermagneziémie a hypernatriémie. Pri zvýšenej ALT, zvýšenej alkalickej fosfatáze a zvýšenom kreatiníne nedošlo k zhorše iu do 3. alebo 4. stupňa.

V štúdii CA209017 sa čast jšie hlásila hyperkalciémia v skupine s nivolumabom (31/130, 24 %) ako v

skupine s docetaxelom (9/124, 7 %). Presná príčina nie je známa. I napriek tomu, že sa v štúdii

 

enou

CA209017 nehlásil hyperparatyreoidizmus, možno uvažovať o imunitne podmienenom

hyperparatyre

č

idizme ajmä, ak sa spája s hypofosfatémiou (v tejto štúdii sa hlásila u 6 pacientov s

hyperkalciémi

u).

ukon

Imunogenita

Tak ako pri všetkých terapeutických bielkovinách, aj tu existuje možnosť imunitnej reakcie na nivolumab.s Zo 497 pacientov, ktorí sa liečili nivolumabom 3 mg/kg každé 2 týždne a boli hodnotení na prítomnosť protilátok proti lieku bolo 51 pacientov (10,3 %) pozitívne testovaných na vznik

Liekprotilátok proti lieku pri liečbe pomocou elektrochemiluminiscenčnej technológie (electrochemiluminescent assay, ECL). Iba 4 pacienti (0,8 %) boli trvalo pozitívni. Neutralizujúce protilátky boli detekované iba u 5 pacientov (celkovo 1,0 %) s pozitívnymi protilátkami proti lieku. V súvislosti so vznikom protilátok proti lieku sa nezistil žiadny dôkaz zmeneného farmakokinetického profilu ani profilu toxicity.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach sa nehlásili žiadne prípady predávkovania. V prípade predávkovania majú byť pacienti dôkladne sledovaní z dôvodu prejavov alebo príznakov nežiaducich reakcií a okamžite sa má začať vhodná symptomatická liečba.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, monoklonálne protilátky. ATC kód:registrácieL01XC17.

Mechanizmus účinku

Nivolumab je ľudská monoklonálna protilátka (human monoclonal antibody, HuMAb) immunoglobulín G4 (IgG4), ktorá sa viaže na receptor programovanej smrti-1 (pro rammed death-1, PD-1) a blokuje jeho interakciu s PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negatívny gulátor aktivity T-buniek, pre ktorý je preukázané, že sa podieľa na kontrole imunitných odpovedí T-buniek. Spojenie PD-1 s ligandmi PD-L1 a PD-L2, sú exprimované v bunkách, obsahujúcichouantigén, a ktoré môžu byť exprimované nádorovými alebo inými bunkami v mikroprostredí nád r , má za následok inhibíciu proliferácie T-buniek a sekréciu cytokínov. Nivolumab zosilňuje odpťvede T-buniek vrátane protinádorových odpovedí, prostredníctvom blokády PD-1 väzbou na ligandy PD-L1 a PD-L2. Na syngenetických modeloch myší viedla blokádaplatnosaktivity PD-1 k zníženiu rastu nádoru.

Randomizovaná štúdia 3. fázy oproti docetaxelu (CA209017)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu 3 mg/kg ako jedinej látky na liečbu pokročilého alebo metastatického skvamózneho NSCLC sa hodnoti i v r ndomizovanej, otvorenej štúdii 3. fázy (CA209017). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší), ktorí mali progresiu ochorenia počas alebo po jednom predchádzajúcomenouchemoterapeutickom režime založenom na platinovom dublete a so skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa Východnej spolupracujúcej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Onc l gy Gro p, ECOG). Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1. Pacienti s aktívnym aut imu itným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc alebo s neliečenými metastázami v mozgu boli zo štúdie vyradení. Pacienti s liečenými metastázami v mozgučboli vhodní, ak sa z neurologického hľadiska vrátili na východiskový stav minimálne 2 týždne pred zarad ním a buď neužívali kortikosteroidy alebo boli na stabilnej dávke alebo saukonim dávka z ížila a dávku zodpovedajúcu prednizónu <10 mg denne.

Celkovo bolo rand mizovaných 272 pacientov, buď na intravenózne podávanie nivolumabu

v dávke 3 mg/ g p čas 60 minút každé 2 týždne (n = 135) alebo na docetaxel (n = 137) 75 mg/m2 každé 3 týždne. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádoru pomocou kritérií hodnotenia odpovede solídnych tumorov (Response Evaluations Criteria in Solid Tumours, RECIST), verzia 1.1, sa vykonali 9 týždňov po randomizácii a potom pokračovali každých 6 týždňov.

LiekMeraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (overall survival, OS). Meranými kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) a prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) hodnotené skúšajúcim. Ďalej sa hodnotili príznaky zlepšenia a celkového zdravotného stavu pomocou škály symptómov pri karcinóme pľúc (Lung Cancer Symptom Score, LCSS) indexom priemerných symptómov po záťaži a EQ-5D Vizuálnej analógovej škály (Visual Analogue Scale, EQ-VAS), v uvedenom poradí.

Základnou charakteristikou bola celková rovnováha medzi dvoma skupinami. Medián veku

bol 63 rokov (rozsah: 39-85) s vekom 44 % ≥ 65 rokov a 11 % ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (93 %) a muži (76 %). Tridsaťjeden percent malo progresívne ochorenie hlásené ako najlepšia

odpoveď na ich posledný predchádzajúci režim a 45 % dostalo nivolumab počas 3 mesiacov po ukončení ich posledného predchádzajúceho režimu. Východiskové skóre výkonnostného stavu bolo 0 (24 %) alebo 1 (76 %).

Kaplanove-Meierove krivky OS sú uvedené na obrázku 1.

Obrázok 1:

Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209017)

 

registrácie

 

prežívania

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pravdepodobnosť

 

 

 

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

 

 

 

 

Celkové

režívanie (mesiace)

 

 

 

Počet jedincov s rizikom

 

 

 

platnos

 

 

 

 

Nivolumab 3 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab 3 mg/kg (udalosti : 86/135), medián a 95 % CI : 9,23 (7,33; 13,27)

 

 

 

 

 

enou

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxel (udalosti: 113/137), medián a 95 % CI : 6,01 (5,13; 7,33)

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

Pozorovaný prín

s OS bol zhodne preukázaný v podskupinách pacientov. Prínos prežívania sa

pozoroval bez ohľadu na to, či mali pacienti nádory, ktoré boli označené ako PD – L1 negatívne alebo

PD – L1 pozitívne (expresia na membráne nádorovej bunky znížená o 1 %, 5 % alebo 10 %). Úloha

tohto biomarkera (expresia PD-L1), však nie je úplne objasnená.

 

 

 

 

 

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Štúdia CA209017 zahŕňala obmedzený počet pacientov ≥ 75 rokov (11 v skupine s nivolumabom a

Liek

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18 v skupine s docetaxelom). Nivolumab preukázal numericky nižší účinok na OS (HR 1,85; 95 % CI: 0,76; 4,51), PFS (HR=1,76; 95 %-CI: 0,77; 4,05 ) a ORR (9,1 % oproti 16,7 %). Z dôvodu malého čísla vzorky, nemožno z týchto údajov vyvodiť definitívne závery.

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti (CA209017)

 

nivolumab

 

 

docetaxel

 

 

(n = 135)

 

 

(n = 137)

Celkové prežívanie

 

 

 

 

 

 

 

Udalosti

86 (63,7)

 

 

113 (82,5)

 

Pomer rizika

 

 

 

0,59

 

 

 

96,85 % CI

 

 

(0,43; 0,81)

 

 

 

p-hodnota

 

 

0,0002

 

 

 

Medián (95% CI) mesiace

9,23 (7,33; 13,27)

 

 

6,01 (5,13, 7,33)

 

Výskyt (95 % CI) pri 12 mesiacoch

42,1 (33,7; 50,3)

 

 

23,7 (16,9, 31,1)

 

Potvrdená objektívna odpoveď

27 (20,0%)

 

 

(8,8%)

 

(95 % CI)

(13,6; 27,7)

 

 

(4,6; 14,8)

 

Pomer šancí (95% CI)

 

2,64 (1,27; 5,49)

 

 

 

p- hodnota

 

 

0,0083

 

 

 

Kompletná odpoveď (CR)

(0,7%)

 

 

 

 

Parciálna odpoveď (PR)

(19,3%)

 

 

(8,8%)

 

Stabilizácia ochorenia (SD)

(28,9%)

 

 

(34,3%)

 

Medián trvania odpovede

Nedosiahnuté

+

 

ou

registrácie+ +

Mesiace (rozsah)

(2,9 - 20,5 )

 

8,4

(1,4 - 15,2 )

 

Medián času do odpovede

 

 

 

 

 

 

Mesiace (rozsah)

2,2

(1,6 - 11,8)

 

2,1 (1,8 - 9,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

Prežívanie bez progresie

 

 

ť

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udalosti

105 (77,8)

 

 

122 (89,1)

 

Pomer rizika

 

 

 

0,62

 

 

 

95 % CI

 

 

(0,47; 0,81)

 

 

 

p- hodnota

 

 

< 0,0004

 

 

 

Medián (95 % CI) (mesiace)

3,48 (2,14; 4,86)

 

 

2,83 (2,10; 3,52)

 

Výskyt (95% CI) pri 12 mesiacoch

20,8 (14,0; 28,4)

 

 

6,4 (2,9; 11,8)

 

 

platnos

 

 

 

 

Výskyt zlepšenia príznakov súvisiacich s ochorením podľa meraní LCSS bol medzi skupinou s

nivolumabom (18,5 %) a skupi u s d cetaxelom (21,2 %) podobný. Priemerné EQ-VAS sa v

priebehu času zvýšilo pre obe li če é skupiny, čo poukazuje na lepší celkový zdravotný stav pre

 

č

pacientov, ktorí sa naďal j li čia.

(95 % CI:ukon6,05-10,9 mesiaca) a medián PFS 1,87 mesiaca (95 % CI 1,77-3,15 mesiaca). PFS sa

Štúdia 2. fázy s jed

ou skupinouenou(CA209063)

Štúdia CA209063 b

la otvorená štúdia s jednou skupinou, ktorá sa vykonala so 117 pacientmi s

lokálne po r čilým alebo metastatickým skvamóznym NSCLC po dvoch alebo viacerých líniách

liečby; inak boli použité rovnaké kritériá na zaradenie ako do štúdie CA209017. Nivolumab v dávke 3 mg/kg pre kázal celkovú mieru odpovede u 14,5 % (95 % CI: 8,7-22,2 %), medián OS 8,21 mesiaca

hodnotilos pomocou RECIST verzia 1.1. Odhadovaná 1-ročná miera prežívania bola 41 %.

LiekBezpečnosť a účinnosť u starších pacientov

Medzi staršími (≥ 65 rokov) a mladšími pacientmi (< 65 rokov) sa nehlásili žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti. Údaje od pacientov vo veku 75 rokov alebo starších sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov v tejto populácii.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s nivolumabom vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu malígnych solídnych tumorov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika (PK) nivolumabu je lineárna v rozsahu dávok 0,1 až 10 mg/kg. Na základe analýzy populačnej PK bol geometrický priemerný klírens (CL) nivolumabu v rovnovážnom stave pri dávke 3 mg/kg každé 2 týždne 9,5 ml/h, terminálny polčas 26,7 dňa a priemerná expozícia 75,3 g/ml.

CL nivolumabu sa zvyšuje s nárastom telesnej hmotnosti. Dávkovanie normalizované podľa telesnej registrácie

hmotnosti vytvára približne rovnomernú minimálnu koncentráciu v rovnovážnom stave napriek širokému rozsahu telesných hmotností (34-162 kg).

Metabolická dráha nivolumabu nie je popísaná. Očakáva sa, že nivolumab sa bude odbúravať na malé peptidy a aminokyseliny katabolickými dráhami rovnakým spôsobom ako endogénny IgG.

Osobitné populácie

Analýza populačnej PK nepoukázala na žiadny rozdiel v CL nivolumabu na základe veku, pohlavia, rasy, typu nádoru, veľkosti nádoru a poruchy funkcie pečene. I napriek tomu, že stav ECOG, východisková hodnota pomeru glomerulárnej filtrácie (glomerular filtration rat , GFR), albumín, telesná hmotnosť a mierna porucha funkcie pečene mali vplyv na CL nivolumabu, účinok nebol klinicky významný.ou

Porucha funkcie obličiekť

V analýze populačnej PK sa hodnotil vplyv poruchy funkcie obličiek na CL nivolumabu u pacientov s miernou (GFR < 90 a ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), stredne ťažkou (GFR < 60

a ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) alebo ťažkou (GFR < 30 a ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) poruchou funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou fu kci u bličiek (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342). Medzi pacientmi s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a pacientmi s normálnou funkciou obličiek sa nezistili žiadne klinicky výz amné rozdiely v CL nivolumabu. V tejto populácii sú údaje od pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek na vyvodenie záverov príliš obmedzené (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

platnos

 

V analýze populačnej PK sa hodnotil vplyv poruchy funkcie pečene na CL nivolumabu u pacientov s

miernou poruchou funkcie pečeneenou(celk vý bilirubín 1,0 × až 1,5 × ULN alebo AST > ULN podľa definovaných používaných kritérií dysfunkcie pečene Národným inštitútom pre výskum rakoviny; n = 92) v porovnaní s paci tmi s ormálnou funkciou pečene (celkový bilirubín a AST ≤ ULN; n = 804). Medzi pacientmičs mi rou poruchou funkcie pečene a s normálnou funkciou pečene sa

nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v CL nivolumabu. Nivolumab sa neskúmal u pacientov so stredne ťažkouukon(celkový bilirubín > 1,5 × až 3 × ULN a akákoľvek AST) alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (celk vý bilirubín > 3 × ULN a akákoľvek AST) (pozri časť 4.2).

5.3 Pred linic é údaje o bezpečnosti

Blokáda PD-L1 signálov preukázala na modeloch gravidných myší narušenú znášanlivosť plodov a zvýšenús tratu plodov. Účinky nivolumabu na prenatálny a postnatálny vývoj sa hodnotili u opíc, ktoré do tali nivolumab dvakrát týždenne od nástupu organogenézy v prvom trimestri do pôrodu, pri

Liekhladinách expozície buď 8 alebo 35-násobne vyššej než sú hladiny pozorované pri klinickej dávke 3 mg/kg nivolumabu (na základe AUC). Na začiatku tretieho trimestra bol nárast straty plodov a zvýšená neonatálna mortalita závislé od dávky.

Zvyšná časť potomstva samíc liečených nivolumabom prežila do plánovaného ukončenia bez klinických prejavov spojených s liečbou, zmien v normálnom vývoji, účinkov na hmotnosť orgánov alebo makro a mikroskopických patologických zmien. Výsledky indexov rastu, rovnako ako aj teratogénne, neurobehaviorálne, imunologické a klinické patologické parametre počas 6-mesačného postnatálneho obdobia boli porovnateľné s kontrolnou skupinou. Na základe jeho mechanizmu účinku však expozícia nivolumabu v plode môže zvýšiť riziko vzniku imunitne podmienených ochorení alebo

zmeniť normálnu imunitnú odpoveď a imunitne podmienené ochorenia sa hlásili u PD-1 knockoutovaných myší.

Štúdie fertility sa s nivolumabom nevykonali.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

nátriumcitrát dihydrátchlorid sodný

 

registrácie

 

 

manitol (E421)

 

 

kyselina pentetová (kyselina dietylentriaminpentaoctová)

 

polysorbát 80

 

 

hydroxid sodný (na úpravu pH)

 

 

kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

 

 

voda na injekciu

 

 

6.2

Inkompatibility

ťou

 

 

 

 

Chýbajú štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi. Nivolumab BMS sa

nesmie podávať súbežne infúziou v tej istej intravenóznej hadičke s inými liekmi.

6.3

Čas použiteľnosti

platnos

 

Neotvorená injekčná liekovka

 

 

 

2 roky.

Po otvorení

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek o otvorení ihneď podať infúziou alebo nariediť a podať infúziou.

Po príprave infúzie

enou

 

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po žiť okamžite.

Ak sa nepoužije okamžite, chemická a fyzikálna stabilita na používanie Nivolumabu BMS bola

dokázaná na 24 hodín pri 2 ºC až 8 ºC pri ochrane pred svetlom a maximálne 4 hodiny pri 20 °C-25 °C

 

č

a izbovom svetle (toto 4-hodinové obdobie z celkových 24 hodín má zahŕňať obdobie podávania

lieku).

ukon

6.4 Špeciálne up zor enia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienkys na uchovávanie po príprave infúzie, pozri časť 6.3.

Liek6.5 Druh obalu a obsah balenia

4 ml koncentrátu v 10 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (potiahnutou butylkaučukom) a tmavomodrým vyklápacím viečkom (hliník). Veľkosť balenia 1 injekčná liekovka.

10 ml koncentrátu v 10 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (potiahnutou butylkaučukom) a sivým vyklápacím viečkom (hliník). Veľkosť balenia 1 injekčná liekovka.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prípravu lieku má vykonať zaškolený personál v súlade s pravidlami správnej praxe, najmä s ohľadom na asepsu.

Príprava a podávanie

Výpočet dávky

registrácie

 

Predpísaná dávka pre pacienta sa udáva v mg/kg. Na základe tejto predpísanej dávky vypočítajte celkovú dávku, ktorá sa má podať. Na podanie celkovej dávky pre pacienta môže byť potrebná viac než jedna injekčná liekovka koncentrátu Nivolumabu BMS.

Celková dávka nivolumabu v mg = telesná hmotnosť pacienta v kg × predpísaná dávka v mg/kg.

Objem koncentrátu Nivolumabu BMS na prípravu dávky (ml) = celková dávka v mg vydelená 10 (sila koncentrátu Nivolumabu BMS je 10 mg/ml).

Príprava infúzneho roztoku

Pri príprave infúzneho roztoku dbajte na zabezpečenie aseptického zaobchádzania s liekom. Infúzny

roztok sa má pripraviť v boxe alebo bezpečnostnej kabíne s laminárnym prúdením vzduchu s použitím

štandardných opatrení na bezpečné zaobchádzanie s intravenóznymi látkami.

Nivolumab BMS sa môže použiť na intravenózne podanie buď:

KROK 1

 

platnos

bez nariedenia, po prenesení do infúznej nádoby pomocou vhodnejťousterilnej injekčnej

alebo

striekačky;

 

po nariedení na koncentráciu len 1 mg/ml. Ko eč á ko centrácia infúzneho roztoku má byť v

 

rozsahu medzi 1 a 10 mg/ml. Koncentrát Nivolum bu BMS sa môže nariediť buď s:

 

0,9 % (9 mg/ml) injekčným roztokom chloridu sodného; alebo

 

5 % (50 mg/ml) injekčným roztokom g ukózy.

Skontrolujte koncentrát Nivol mabu BMS na prítomnosť cudzorodých častíc alebo zmenu

 

farby. Injekčnú liekovku nepretrepávajte. Koncentrát Nivolumabu BMS je číry až opalescenčný,

 

bezfarebný až svetložltý r zt

k, kt rý môže obsahovať niekoľko svetlých častíc.

Odoberte potrebný objem ko

centrátu Nivolumabu BMS pomocou vhodnej sterilnej injekčnej

 

striekačky.

enou

 

 

 

č

 

Koncentrát pre este do sterilnej, prázdnej sklenenej fľaše alebo intravenózneho vaku (s PVC

 

alebo p ly lefínu).

 

Ak je to aplik vateľné, narieďte potrebným objemom 0,9 % (9 mg/ml) injekčného roztoku

 

chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml) injekčného roztoku glukózy. Infúzny roztok jemne

 

premiešajteukonkrúživým pohybom ruky. Nepretrepávajte.

Podávanies

LiekInfúzny roztok Nivolumabu BMS sa nesmie podávať vo forme intravenóznej pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani bolusovej injekcie.

Infúzny roztok Nivolumabu BMS podajte intravenózne počas 60 minút.

Infúzny roztok Nivolumabu BMS sa nesmie podávať infúziou v tom istom čase v tej istej intravenóznej hadičke s ďalšími látkami. Na podanie infúzie použite samostatnú infúznu hadičku.

Použite infúznu súpravu a in-line, sterilný, nepyrogénny filter s nízkou afinitou k bielkovinám (veľkosť pórov 0,2 μm až 1,2 μm).

Infúzny roztok Nivolumabu BMS je kompatibilný s PVC a polyolefínovými obalmi, sklenenými fľašami, PVC infúznymi súpravami a s in-line filtrami s polyétersulfónovými membránami s veľkosťou pórov 0,2 μm až 1,2 μm.

Po podaní dávky nivolumabu prepláchnite infúznu hadičku 0,9 % (9 mg/ml) injekčným roztokom chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml) injekčným roztokom glukózy.

Likvidácia

Nespotrebované množstvo infúzneho roztoku neuchovávajte na ďalšie použitie. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

registrácie

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

 

Uxbridge Business Park

 

Sanderson Road

 

Uxbridge UB8 1DH

 

Veľká Británia

 

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

 

 

 

 

 

platnos

EU/1/15/1026/001-002

 

ťou

9.

DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10.

DÁTUM REVÍZIE TEXTU

 

 

 

 

 

enou

pné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky

Podrobné informácie o tomto lieku sú dost

http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

č

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis