Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Noxafil (posaconazole) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - J02AC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuNoxafil
Kód ATC klasifikácieJ02AC04
Látkaposaconazole
VýrobcaMerck Sharp

1.NÁZOV LIEKU

Noxafil 40 mg/ml perorálna suspenzia

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml perorálnej suspenzie obsahuje 40 mg posakonazolu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Tento liek obsahuje približne 1,75 g glukózy v 5 ml suspenzie.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Perorálna suspenzia

Biela suspenzia

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Noxafil perorálna suspenzia je indikovaná na liečbu nasledujúcich mykotických infekcií u dospelých (pozri časť 5.1):

-invazívna aspergilóza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B alebo itrakonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášajú;

-fuzarióza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B alebo u pacientov, ktorí neznášajú amfotericín B;

-chromoblastomykóza a mycetóm u pacientov s ochorením refraktérnym na itrakonazol alebo u pacientov, ktorí neznášajú itrakonazol;

-kokcidioidomykóza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B, itrakonazol alebo flukonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášajú;

-orofaryngeálna kandidóza: ako liečba prvej línie u pacientov so závažným ochorením alebo

u imunokompromitovaných pacientov, u ktorých sa očakáva slabá odpoveď na lokálnu liečbu.

Refraktérnosť je definovaná ako progresia infekcie alebo neúspešné potlačenie infekcie po minimálne 7 dňoch podávania terapeutických dávok účinnej antimykotickej liečby.

Noxafil perorálna suspenzia je tiež indikovaná na profylaxiu invazívnych mykotických infekcií u nasledujúcich pacientov:

-pacienti, ktorí dostávajú remisnú indukčnú chemoterapiu pri akútnej myeloblastovej leukémii (AML) alebo myelodysplastických syndrómoch (MDS), u ktorých sa očakáva vývoj dlhotrvajúcej neutropénie a u ktorých je vysoké riziko vzniku invazívnych mykotických infekcií;

-príjemcovia transplantátu hematopoetických kmeňových buniek (hematopoietic stem cell transplant, HSCT), ktorí podstupujú vysokodávkovú imunosupresívnu liečbu pre reakciu transplantátu proti príjemcovi (graft versus host disease, GVHD), a u ktorých je vysoké riziko vzniku invazívnych mykotických infekcií.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Nezameniteľnosť medzi tabletami Noxafil a perorálnou suspenziou Noxafil

Vzhľadom na rozdiely medzi týmito dvoma liekovými formami vo frekvencii dávkovania, užívaní s jedlom a dosiahnutej plazmatickej koncentrácii liečiva sa tableta a perorálna suspenzia nemajú zamieňať. Riaďte sa preto špecifickými odporúčaniami na dávkovanie pre každú liekovú formu.

Liečbu má začať lekár so skúsenosťami v liečbe mykotických infekcií alebo v podpornej liečbe vysokorizikových pacientov, u ktorých je posakonazol indikovaný ako profylaxia.

Dávkovanie

Noxafil je tiež dostupný vo forme 100 mg gastrorezistentných tabliet a 300 mg infúzneho koncentrátu. Noxafil tablety sú uprednostňovanou liekovou formu na optimalizáciu plazmatických koncentrácií

a vo všeobecnosti poskytujú vyššie plazmatické expozície liečivu ako Noxafil perorálna suspenzia.

Odporúčaná dávka je uvedená v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Odporúčaná dávka podľa indikácie

Indikácia

Dávka a trvanie liečby

 

(pozri časť 5.2)

Refraktérne invazívne

200 mg (5 ml) štyrikrát denne. Pacienti, ktorí znášajú jedlo alebo

mykotické infekcie (invasive

výživový doplnok, môžu prípadne užívať 400 mg (10 ml) dvakrát

fungal infections, IFI)/pacienti

denne počas alebo bezprostredne po jedle alebo výživovom

s IFI s neznášanlivosťou liečby

doplnku.

prvej línie

Trvanie liečby má byť založené na závažnosti základného

 

ochorenia, zotavovaní sa z imunosupresie a klinickej odpovedi.

Orofaryngeálna kandidóza

Nárazová dávka 200 mg (5 ml) jedenkrát denne v prvý deň, potom

 

100 mg (2,5 ml) jedenkrát denne počas 13 dní.

 

Každá dávka Noxafilu sa má podávať počas alebo bezprostredne

 

po jedle alebo výživovom doplnku u pacientov, ktorí neznášajú

 

jedlo, aby sa zlepšila perorálna absorpcia a zaručila primeraná

 

expozícia.

Profylaxia invazívnych

200 mg (5 ml) trikrát denne. Každá dávka Noxafilu sa má podávať

mykotických infekcií

počas alebo bezprostredne po jedle alebo výživovom doplnku

 

u pacientov, ktorí neznášajú jedlo, aby sa zlepšila perorálna

 

absorpcia a zaručila primeraná expozícia. Trvanie liečby je

 

založené na zotavovaní sa z neutropénie alebo imunosupresie.

 

U pacientov s akútnou myeloblastovou leukémiou alebo

 

myelodysplastickými syndrómami sa má s profylaxiou Noxafilom

 

začať niekoľko dní pred očakávaným nástupom neutropénie

 

a pokračovať v nej ešte 7 dní po tom, ako počet neutrofilov stúpne

 

nad 500 buniek na mm3.

Osobitné skupiny pacientov

 

Porucha funkcie obličiek

Pri poruche funkcie obličiek sa neočakáva ovplyvnenie farmakokinetiky posakonazolu a neodporúča sa žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Obmedzené údaje o vplyve poruchy funkcie pečene (vrátane triedy C klasifikácie chronického ochorenia pečene podľa Childa-Pugha) na farmakokinetiku posakonazolu poukazujú na zvýšenú plazmatickú expozíciu v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene, ale nenaznačujú potrebu úpravy dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Z dôvodu možnej vyššej plazmatickej expozície sa odporúča opatrnosť.

4
existujúce symptomatické arytmie;
sínusová bradykardia;
kardiomyopatia, zvlášť v spojení so zlyhávaním srdca;
vrodené alebo získané predĺženie QTc intervalu;
Predĺženie QTc intervalu
Liečba niektorými azolmi sa spája s predĺžením QTc intervalu. Noxafil sa nesmie podávať s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 a je o nich známe, že predlžujú QTc interval (pozri časti 4.3 a 4.5). Noxafil sa má podávať opatrne pacientom s proarytmickými stavmi, ako sú:
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Noxafilu u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Perorálna suspenzia sa musí pred použitím dobre pretrepať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné podávanie s námeľovými alkaloidmi (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie so substrátmi CYP3A4 terfenadínom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, halofantrínom alebo chinidínom, pretože to môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov, vedúcemu k predĺženiu QTc intervalu a zriedkavým prípadom torsades de pointes (pozri časti 4.4 a 4.5).
Súbežné podávanie s inhibítormi HMG-CoA reduktázy simvastatínom, lovastatínom a atorvastatínom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť
Neexistujú informácie týkajúce sa skríženej citlivosti medzi posakonazolom a inými azolovými antimykotikami. Pri predpisovaní Noxafilu pacientom s precitlivenosťou na iné azoly sa musí postupovať opatrne.
Hepatálna toxicita
Počas liečby posakonazolom sa hlásili hepatálne reakcie (napr. mierne až stredne závažné zvýšenia ALT, AST, alkalickej fosfatázy, celkového bilirubínu a/alebo klinická hepatitída). Zvýšené hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene boli všeobecne po ukončení liečby reverzibilné a v niektorých prípadoch sa tieto výsledky vyšetrení normalizovali aj bez prerušenia liečby. Zriedkavo sa hlásili závažnejšie hepatálne reakcie s fatálnymi následkami.
Posakonazol sa má používať opatrne u pacientov s poruchou funkcie pečene z dôvodu obmedzených klinických skúseností a možnosti, že plazmatické hladiny posakonazolu môžu byť u týchto pacientov vyššie (pozri časti 4.2 a 5.2).
Sledovanie funkcie pečene
Na začiatku liečby a počas liečby posakonazolom sa majú vyhodnocovať výsledky vyšetrenia funkcie pečene. Pacienti, u ktorých sa počas liečby Noxafilom objavia abnormálne hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene, musia byť pravidelne sledovaní kvôli vzniku závažnejšieho poškodenia pečene. Starostlivosť o pacienta musí zahŕňať laboratórne vyšetrenie funkcie pečene (zvlášť vyšetrenia funkcie pečene a bilirubín). Ak klinické prejavy a príznaky zodpovedajú vznikajúcemu ochoreniu pečene, má sa zvážiť ukončenie liečby Noxafilom.

súbežné užívanie s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (iné, ako sú uvedené v časti 4.3).

Poruchy elektrolytov, zvlášť tie, ktoré sa týkajú hladín draslíka, horčíka alebo vápnika, sa majú sledovať a podľa potreby upraviť pred a počas liečby posakonazolom.

Liekové interakcie

Posakonazol je inhibítorom CYP3A4 a počas liečby inými liekmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4, sa má používať len za osobitných okolností (pozri časť 4.5).

Midazolam a iné benzodiazepíny

Vzhľadom na riziko predĺženého sedatívneho účinku a možnej respiračnej depresie sa má súbežné podávanie posakonazolu s akýmikoľvek benzodiazepínmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (napr. midazolam, triazolam, alprazolam), zvážiť len v prípade, keď je to jednoznačne nutné. Má sa zvážiť úprava dávky benzodiazepínov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Toxicita vinkristínu

Súbežné podávanie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, s vinkristínom sa spája

s neurotoxicitou a ďalšími závažnými nežiaducimi reakciami, vrátane záchvatov kŕčov, periférnej neuropatie, syndrómu neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu a paralytického ilea. Použitie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, vyhraďte pre pacientov dostávajúcich alkaloid z rodu Vinca, vrátane vinkristínu, u ktorých nie je žiadna alternatívna možnosť antimykotickej liečby (pozri časť 4.5).

Rifamycínové antibiotiká (rifampicín, rifabutín), niektoré antikonvulzíva (fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, primidón), efavirenz a cimetidín

V kombinácii s nimi sa môžu koncentrácie posakonazolu významne znížiť; preto je potrebné vyhnúť sa ich súbežnému použitiu s posakonazolom, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko (pozri časť 4.5).

Dysfunkcia gastrointestinálneho traktu

U pacientov so závažnou gastrointestinálnou dysfunkciou (ako je silná hnačka) sú obmedzené farmakokinetické údaje. Pacientov, ktorí majú silnú hnačku alebo vracanie, je potrebné starostlivo sledovať kvôli vzniku prielomových mykotických infekcií.

Pomocná látka

Tento liek obsahuje približne 1,75 g glukózy v 5 ml suspenzie. Pacienti s glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

4.5Liekové a iné interakcie

Vplyv iných liekov na posakonazol

Posakonazol je metabolizovaný prostredníctvom UDP glukuronidácie (enzýmy fázy 2) a in vitro je substrátom pre eflux sprostredkovaný p-glykoproteínom (P-gp). Inhibítory (napr. verapamil, cyklosporín, chinidín, klaritromycín, erytromycín atď.) týchto klírensových ciest môžu preto zvyšovať koncentrácie posakonazolu v plazme a induktory (napr. rifampicín, rifabutín, niektoré antikonvulzíva atď.) týchto ciest ich môžu znižovať.

Rifabutín

Rifabutín (300 mg jedenkrát denne) znížil Cmax (maximálna plazmatická koncentrácia) posakonazolu na 57 % a AUC (plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie podľa času) na 51 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a rifabutínu a podobných induktorov (napr. rifampicín), pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko. Pozri aj nižšie uvedené informácie o účinku posakonazolu na plazmatické hladiny rifabutínu.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg jedenkrát denne) znížil Cmax posakonazolu o 45 % a AUC o 50 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a efavirenzu, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko.

Fosamprenavir

Kombinovanie fosamprenaviru s posakonazolom môže viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií posakonazolu. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, odporúča sa starostlivé sledovanie kvôli vzniku prielomových mykotických infekcií. Podávanie opakovaných dávok fosamprenaviru (700 mg dvakrát denne počas 10 dní) znížilo Cmax posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (prvý deň 200 mg jedenkrát denne, druhý deň 200 mg dvakrát denne, potom 400 mg dvakrát denne počas 8 dní) o 21 % a AUC o 23 %. Nie je známy účinok posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, keď sa fosamprenavir podáva s ritonavirom.

Fenytoín

Fenytoín (200 mg jedenkrát denne) znížil Cmax posakonazolu o 41 % a AUC o 50 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a fenytoínu a podobných induktorov (napr. karbamazepín, fenobarbital, primidón), pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko.

Antagonisty H2-receptorov a inhibítory protónovej pumpy

Keď sa posakonazol podával s cimetidínom (400 mg dvakrát denne), plazmatické koncentrácie posakonazolu (Cmax a AUC) boli znížené o 39 % v dôsledku zníženej absorpcie, čo je pravdepodobne následok poklesu tvorby žalúdočnej kyseliny. Ak je to možné, je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu posakonazolu a antagonistov H2-receptorov.

Podobne, pri podaní 400 mg posakonazolu s esomeprazolom (40 mg denne) sa znížila priemerná Cmax o 46 % a AUC o 32 %, v porovnaní s podaním 400 mg samotného posakonazolu. Ak je to možné, je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu posakonazolu s inhibítormi protónovej pumpy.

Jedlo

Absorpcia posakonazolu sa s jedlom významne zvyšuje (pozri časti 4.2 a 5.2).

Vplyv posakonazolu na iné lieky

Posakonazol je silným inhibítorom CYP3A4. Súbežné podávanie posakonazolu so substrátmi CYP3A4 môže viesť k výraznému zvýšeniu expozícií substrátom CYP3A4, ako to ďalej dokazujú účinky na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Počas súbežného podávania posakonazolu a intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa odporúča postupovať opatrne a dávku substrátu CYP3A4 bude možno treba znížiť. Ak sa posakonazol používa súbežne so substrátmi CYP3A4 podávanými perorálne, ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie môžu byť spojené s neprijateľnými nežiaducimi reakciami, je potrebné starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie substrátu CYP3A4 a/alebo nežiaduce reakcie a podľa potreby upraviť dávku. Niektoré interakčné štúdie sa uskutočnili

u zdravých dobrovoľníkov, u ktorých sa pozorovala vyššia expozícia posakonazolu v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávala rovnaká dávka. Účinok posakonazolu na substráty CYP3A4 by

u pacientov mohol byť trochu nižší, ako účinok pozorovaný u zdravých dobrovoľníkov, pričom sa očakáva, že medzi jednotlivými pacientmi sa bude líšiť v dôsledku variabilnej expozície posakonazolu u pacientov. Účinok súbežného podávania posakonazolu na plazmatické hladiny substrátov CYP3A4 sa tiež môže líšiť u jednotlivého pacienta, pokiaľ sa posakonazol nepodáva prísne štandardizovaným spôsobom s jedlom za predpokladu výrazného účinku jedla na expozíciu posakonazolu (pozri časť 5.2).

Terfenadín, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrín a chinidín (substráty CYP3A4)

Súbežné podávanie posakonazolu a terfenadínu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrínu alebo chinidínu je kontraindikované. Súbežné podávanie môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov, vedúcemu k predĺženiu QTc intervalu a k zriedkavým prípadom torsades de pointes (pozri časť 4.3).

Námeľové alkaloidy

Posakonazol môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu námeľových alkaloidov (ergotamín

a dihydroergotamín), čo môže viesť k ergotizmu. Súbežné podávanie posakonazolu a námeľových alkaloidov je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. simvastatín, lovastatín a atorvastatín)

Posakonazol môže podstatne zvýšiť plazmatické hladiny inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4. Počas liečby posakonazolom sa musí liečba týmito inhibítormi HMG-CoA reduktázy ukončiť, pretože zvýšené hladiny sa spájali s rabdomyolýzou (pozri časť 4.3).

Alkaloidy z rodu Vinca

Väčšina alkaloidov z rodu Vinca (napr. vinkristín a vinblastín) sú substrátmi CYP3A4. Súbežné podávanie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, s vinkristínom sa spája so závažnými nežiaducimi reakciami (pozri časť 4.4). Posakonazol môže zvýšiť plazmatické koncentrácie alkaloidov z rodu Vinca, čo môže viesť k neurotoxicite a ďalším závažným nežiaducim reakciám. Použitie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, preto vyhraďte pre pacientov dostávajúcich alkaloid

z rodu Vinca, vrátane vinkristínu, u ktorých nie je žiadna alternatívna možnosť antimykotickej liečby.

Rifabutín

Posakonazol zvýšil Cmax rifabutínu o 31 % a AUC o 72 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a rifabutínu, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko (pozri aj vyššie uvedené informácie o účinku rifabutínu na plazmatické hladiny posakonazolu). Ak sa tieto lieky podávajú súbežne, odporúča sa starostlivé sledovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich reakcií súvisiacich so zvýšenými hladinami rifabutínu (napr. uveitída).

Sirolimus

Podávanie opakovaných dávok posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne počas 16 dní) zdravým osobám zvýšilo Cmax sirolimu (jednorazová dávka 2 mg) priemerne 6,7- násobne a AUC 8,9-násobne (rozsah 3,1 až 17,5-násobok). Účinok posakonazolu na sirolimus

u pacientov nie je známy, ale očakáva sa, že bude variabilný v dôsledku variabilnej expozície posakonazolu u pacientov. Súbežné podávanie posakonazolu so sirolimom sa neodporúča a treba sa mu vyhnúť vždy, keď je to možné. Ak sa súbežné podávanie považuje za nevyhnutné, potom sa odporúča dávku sirolimu na začiatku liečby posakonazolom značne znížiť a veľmi často sledovať minimálne koncentrácie sirolimu v plnej krvi. Koncentrácie sirolimu sa majú merať na začiatku, počas súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, pričom treba primerane upraviť dávky sirolimu. Je potrebné si uvedomiť, že počas súbežného podávania s posakonazolom sa mení vzťah medzi minimálnou koncentráciou a AUC sirolimu. V dôsledku toho môžu minimálne koncentrácie sirolimu, ktoré spadajú do zvyčajného terapeutického rozmedzia, vyústiť do subterapeutických hladín. Preto je potrebné docieliť, aby sa minimálne koncentrácie sirolimu nachádzali v hornej časti zvyčajného terapeutického rozmedzia a má sa venovať zvýšená pozornosť klinickým prejavom

a príznakom, laboratórnym hodnotám a biopsiám tkanív.

Cyklosporín

U pacientov po transplantácii srdca na stabilnej dávke cyklosporínu, 200 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie jedenkrát denne zvýšilo koncentrácie cyklosporínu, čo vyžadovalo zníženie dávky. V štúdiách klinickej účinnosti sa hlásili prípady zvýšenia hladín cyklosporínu vedúce

k závažným nežiaducim reakciám, vrátane nefrotoxicity a jedného fatálneho prípadu leukoencefalopatie. Keď sa s liečbou posakonazolom začína u pacientov, ktorí už dostávajú cyklosporín, dávka cyklosporínu sa má znížiť (napr. na asi tri štvrtiny súčasnej dávky). Následne je potrebné starostlivo sledovať hladiny cyklosporínu v krvi, a to počas súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, a dávku cyklosporínu upraviť podľa potreby.

Takrolimus

Posakonazol zvýšil Cmax takrolimu (jednorazová dávka 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti) o 121 %

a AUC o 358 %. V štúdiách klinickej účinnosti sa hlásili klinicky významné interakcie, ktoré viedli

k hospitalizácii a/alebo ukončeniu liečby posakonazolom. Keď sa s liečbou posakonazolom začína u pacientov, ktorí už dostávajú takrolimus, dávka takrolimu sa má znížiť (napr. na asi jednu tretinu súčasnej dávky). Následne je potrebné starostlivo sledovať hladiny takrolimu v krvi, a to počas

súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, a dávku takrolimu upraviť podľa potreby.

Inhibítory HIV proteázy

Keďže inhibítory HIV proteázy sú substrátmi CYP3A4, predpokladá sa, že posakonazol bude zvyšovať plazmatické hladiny týchto antiretrovírusových liečiv. V dôsledku súbežného podávania posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne) s atazanavirom (300 mg jedenkrát denne) počas 7 dní sa Cmax atazanaviru u zdravých osôb zvýšila priemerne 2,6-násobne

a AUC 3,7-násobne (rozsah 1,2 až 26-násobok). V dôsledku súbežného podávania posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne) s atazanavirom a ritonavirom (300/100 mg jedenkrát denne) počas 7 dní sa Cmax atazanaviru u zdravých osôb zvýšila priemerne 1,5-násobne

a AUC 2,5-násobne (rozsah 0,9 až 4,1-násobok). Pridanie posakonazolu k liečbe atazanavirom alebo atazanavirom plus ritonavirom sa spájalo so zvýšením plazmatických hladín bilirubínu. Počas súbežného podávania s posakonazolom sa odporúča často sledovať nežiaduce reakcie a toxicitu spojenú s antiretrovírusovými liečivami, ktoré sú substrátmi CYP3A4.

Midazolam a iné benzodiazepíny metabolizované prostredníctvom CYP3A4

V štúdii u zdravých dobrovoľníkov zvýšil posakonazol vo forme perorálnej suspenzie (200 mg jedenkrát denne počas 10 dní) expozíciu (AUC) intravenózneho midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %. V ďalšej štúdii u zdravých dobrovoľníkov zvýšilo podávanie opakovanej dávky posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg dvakrát denne počas 7 dní) Cmax intravenózneho midazolamu (jednorazová dávka 0,4 mg) priemerne 1,3-násobne a AUC 4,6-násobne (rozsah 1,7 až 6,4-násobok). Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie v dávke 400 mg dvakrát denne počas 7 dní zvýšil Cmax

intravenózneho midazolamu 1,6-násobne a AUC 6,2-násobne (rozsah 1,6 až 7,6-násobok). Obe dávky posakonazolu zvýšili Cmax perorálneho midazolamu (jednorazová perorálna dávka 2 mg) 2,2-násobne a AUC 4,5-násobne. Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie (200 mg alebo 400 mg) počas súbežného podávania okrem toho predĺžil priemerný terminálny polčas midazolamu z približne 3 – 4 hodín na 8 – 10 hodín.

Vzhľadom na riziko predĺženého sedatívneho účinku sa odporúča zvážiť úpravu dávky, keď sa posakonazol podáva súbežne s akýmkoľvek benzodiazepínom, ktorý sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 (napr. midazolam, triazolam, alprazolam) (pozri časť 4.4).

Blokátory kalciového kanála metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. diltiazem, verapamil, nifedipín, nizoldipín)

Počas súbežného podávania s posakonazolom sa odporúča časté sledovanie nežiaducich reakcií

a toxicity súvisiacich s blokátormi kalciového kanála. Môže byť potrebná úprava dávky blokátorov kalciového kanála.

Digoxín

Podávanie iných azolov sa spájalo so zvýšením hladín digoxínu. Posakonazol preto môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu digoxínu, a je potrebné sledovať hladiny digoxínu, keď sa začína alebo ukončuje liečba posakonazolom.

Deriváty sulfonylmočoviny

Pri súbežnom podaní glipizidu s posakonazolom sa u niektorých zdravých dobrovoľníkov znížili koncentrácie glukózy. U diabetických pacientov sa odporúča sledovať koncentrácie glukózy.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú dostatočné informácie o použití posakonazolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko u ľudí nie je známe.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. Posakonazol sa nesmie užívať počas gravidity, pokiaľ prínos pre matku jednoznačne nepreváži možné riziko pre plod.

Dojčenie

Posakonazol sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov (pozri časť 5.3). Vylučovanie posakonazolu do materského mlieka u ľudí sa neskúmalo. Dojčenie sa musí na začiatku liečby posakonazolom zastaviť.

Fertilita

Posakonazol nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov potkanov pri dávkach až do 180 mg/kg (1,7- násobok dávkovacieho režimu 400 mg dvakrát denne na základe plazmatických koncentrácií

v rovnovážnom stave u zdravých dobrovoľníkov) ani samíc potkanov pri dávke až do 45 mg/kg (2,2- násobok dávkovacieho režimu 400 mg dvakrát denne). K dispozícii nie je žiadna klinická skúsenosť, ktorá by stanovila vplyv posakonazolu na fertilitu ľudí.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže sa pri používaní posakonazolu hlásili niektoré nežiaduce reakcie (napr. závrat, somnolencia atď.), ktoré môžu potenciálne ovplyvniť vedenie vozidiel/obsluhu strojov, je potrebná opatrnosť.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie sa hodnotila u > 2 400 pacientov a zdravých dobrovoľníkov zaradených do klinických skúšaní a zo skúseností po uvedení lieku na trh. Najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie súvisiace s liekom zahŕňali nauzeu, vracanie, hnačku, horúčku

a zvýšený bilirubín.

Bezpečnosť posakonazolu vo forme tabliet sa hodnotila u 336 pacientov a zdravých dobrovoľníkov zaradených do klinických skúšaní. Bezpečnostný profil tabliet bol podobný bezpečnostnému profilu perorálnej suspenzie.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené pod nadpisom frekvencie

s použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme.

Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie rozdelené podľa orgánových systémov a frekvencie*

Poruchy krvi a lymfatického

 

systému

 

Časté:

neutropénia

Menej časté:

trombocytopénia, leukopénia, anémia, eozinofília,

 

lymfadenopatia, infarkt sleziny

Zriedkavé:

hemolyticko-uremický syndróm, trombotická

 

trombocytopenická purpura, pancytopénia, koagulopatia,

 

hemorágia

Poruchy imunitného systému

 

Menej časté:

alergická reakcia

Zriedkavé:

reakcia z precitlivenosti

Poruchy endokrinného systému

 

Zriedkavé:

insuficiencia nadobličiek, pokles gonadotropínu v krvi

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Časté:

nerovnováha elektrolytov, anorexia, znížená chuť do jedla,

 

hypokaliémia, hypomagneziémia

Menej časté:

hyperglykémia, hypoglykémia

Psychické poruchy

 

Menej časté:

abnormálne sny, stav zmätenosti, porucha spánku

Zriedkavé:

psychotická porucha, depresia

Poruchy nervového systému

 

Časté:

parestézia, závrat, somnolencia, bolesť hlavy, dysgeúzia

Menej časté:

konvulzie, neuropatia, hypestézia, tremor, afázia, insomnia

Zriedkavé:

cerebrovaskulárna príhoda, encefalopatia, periférna neuropatia,

 

synkopa

Poruchy oka

 

Menej časté:

rozmazané videnie, fotofóbia, znížená zraková ostrosť

Zriedkavé:

dvojité videnie, skotóm

Poruchy ucha a labyrintu

 

Zriedkavé:

porucha sluchu

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

syndróm dlhého QT intervalu§, abnormálny

Menej časté:

 

elektrokardiogram§, palpitácie, bradykardia,

 

supraventrikulárne extrasystoly, tachykardia

Zriedkavé:

torsade de pointes, náhla smrť, komorová tachykardia,

 

kardiorespiračné zastavenie, zlyhávanie srdca, infarkt

 

myokardu

Poruchy ciev

 

Časté:

hypertenzia

Menej časté:

hypotenzia, vaskulitída

Zriedkavé:

pľúcna embólia, trombóza hĺbkových žíl

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka

 

a mediastína

 

Menej časté:

kašeľ, epistaxa, štikútanie, nazálna kongescia, pleuritická

 

bolesť, tachypnoe

Zriedkavé:

pľúcna hypertenzia, intersticiálna pneumónia, pneumonitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Veľmi časté:

nauzea

Časté:

vracanie, bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, sucho v ústach,

 

flatulencia, zápcha, anorektálny diskomfort

Menej časté:

pankreatitída, abdominálna distenzia, enteritída, diskomfort

 

v epigastriu, eruktácia, gastroezofágová refluxová choroba,

 

opuch úst

Zriedkavé:

gastrointestinálne krvácanie, ileus

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

Časté:

zvýšené hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene (zvýšená

 

ALT, zvýšená AST, zvýšený bilirubín, zvýšená alkalická

 

fosfatáza, zvýšená GGT)

Menej časté:

hepatocelulárne poškodenie, hepatitída, žltačka,

 

hepatomegália, cholestáza, hepatálna toxicita, abnormálna

 

funkcia pečene

Zriedkavé:

zlyhávanie pečene, cholestatická hepatitída,

 

hepatosplenomegália, citlivosť pečene, asterixis

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Časté:

vyrážka, pruritus

Menej časté:

ulcerácia v ústach, alopécia, dermatitída, erytém, petéchie

Zriedkavé:

Stevensov-Johnsonov syndróm, vezikulárna vyrážka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy

 

a spojivového tkaniva

 

Menej časté:

bolesť chrbta, bolesť krku, muskuloskeletálna bolesť, bolesť

 

v končatine

Poruchy obličiek a močových ciest

 

Menej časté:

akútne zlyhanie obličiek, zlyhanie obličiek, zvýšená hladina

 

kreatinínu v krvi

Zriedkavé:

renálna tubulárna acidóza, intersticiálna nefritída

Poruchy reprodukčného systému

 

a prsníkov

 

Menej časté:

porucha menštruácie

Zriedkavé:

bolesť prsníka

Celkové poruchy a reakcie v mieste

 

podania

 

Časté:

pyrexia (horúčka), asténia, únava

Menej časté:

edém, bolesť, triaška, nevoľnosť, diskomfort v hrudníku,

 

neznášanlivosť liečiva, pocit nervozity, zápal sliznice

Zriedkavé:

edém jazyka, edém tváre

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

Menej časté:

zmeny hladín lieku, zníženie hladiny fosforu v krvi,

 

abnormálna röntgenová snímka hrudníka

* Na základe nežiaducich reakcií pozorovaných pri perorálnej suspenzii, gastrorezistentných tabletách a infúznom koncentráte.

§ Pozri časť 4.4.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy pečene a žlčových ciest

Počas sledovania po uvedení posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie na trh sa hlásilo závažné poškodenie pečene s fatálnym následkom (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V klinických skúšaniach sa u pacientov, ktorí dostávali posakonazol vo forme perorálnej suspenzie v dávkach až do 1 600 mg/deň, nevyskytli žiadne iné nežiaduce reakcie ako tie, ktoré sa hlásili

u pacientov dostávajúcich nižšie dávky. Náhodné predávkovanie sa zaznamenalo u jedného pacienta, ktorý užíval 1 200 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie dvakrát denne počas 3 dní. Skúšajúci nepozoroval žiadne nežiaduce reakcie.

Posakonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. V prípade predávkovania posakonazolom nie je k dispozícii žiadna špeciálna liečba. Môže sa zvážiť podporná starostlivosť.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC04.

Mechanizmus účinku

Posakonazol inhibuje enzým lanosterol 14α-demetylázu (CYP51), ktorý katalyzuje podstatný krok biosyntézy ergosterolu.

Mikrobiológia

Preukázalo sa, že posakonazol je in vitro účinný proti nasledujúcim mikroorganizmom: druhy

Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), druhy

Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi a druhy Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje naznačujú, že posakonazol je účinný proti druhom Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; klinické údaje

v súčasnosti sú však príliš obmedzené na to, aby sa dala posúdiť účinnosť posakonazolu proti týmto vyvolávajúcim druhom.

Rezistencia

Identifikovali sa klinické izoláty so zníženou citlivosťou na posakonazol. Základný mechanizmus rezistencie je získanie substitúcií v cieľovom proteíne, CYP51.

Epidemiologické kritické (Epidemiological Cut-off, ECOFF) hodnoty pre druhy Aspergillus ECOFF hodnoty pre posakonazol, ktoré odlišujú populáciu divokého typu od izolátov so získanou rezistenciou, sa určili metódami EUCAST.

EUCAST ECOFF hodnoty:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

V súčasnosti sú údaje na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre druhy Aspergillus nedostatočné. Hodnoty ECOFF nie sú totožné s klinickými hraničnými hodnotami.

Hraničné hodnoty

Hraničné hodnoty MIC pre posakonazol podľa EUCAST [citlivý (C); rezistentný (R)]:

Candida albicans: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

V súčasnosti sú údaje na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre iné druhy Candida nedostatočné.

Kombinácia s inými antimykotickými liečivami

Používanie kombinovanej antimykotickej liečby by nemalo znížiť účinnosť posakonazolu ani inej liečby; v súčasnosti však neexistujú žiadne klinické dôkazy, že kombinovaná liečba poskytuje zvýšený prínos.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Pozorovala sa korelácia medzi celkovou expozíciou lieku v pomere s MIC (AUC/MIC) a klinickým výsledkom. U osôb s infekciami spôsobenými druhmi Aspergillus bol kritický pomer ~ 200. Je zvlášť dôležité pokúsiť sa zabezpečiť, aby sa u pacientov infikovaných druhmi Aspergillus dosiahli maximálne plazmatické hladiny (odporúčané dávkovacie režimy a vplyvy potravy na absorpciu, pozri časti 4.2 a 5.2).

Klinická skúsenosť

Súhrn štúdií posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie

Invazívna aspergilóza

V nekomparatívnom skúšaní záchrannej liečby (štúdia 0041) sa hodnotila perorálna suspenzia posakonazolu 800 mg/deň v rozdelených dávkach v liečbe invazívnej aspergilózy u pacientov

s ochorením refraktérnym na amfotericín B (vrátane lipozomálnych formulácií) alebo itrakonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášali. Klinické výsledky sa porovnávali s výsledkami

z externej kontrolnej skupiny, získanými retrospektívnou revíziou zdravotných záznamov. Externá kontrolná skupina zahŕňala 86 pacientov liečených dostupnou liečbou (ako je uvedené vyššie)

väčšinou v rovnakom čase a na rovnakých miestach, ako pacienti liečení posakonazolom. Väčšina prípadov aspergilózy sa považovala za refraktérne voči predchádzajúcej liečbe ako v skupine

s posakonazolom (88 %), tak aj v externej kontrolnej skupine (79 %).

Ako je uvedené v tabuľke 3, úspešná odpoveď (úplná alebo čiastočná) na konci liečby sa pozorovala u 42 % pacientov liečených posakonazolom v porovnaní s 26 % v externej skupine. Toto však nebola prospektívna, randomizovaná, kontrolovaná štúdia, a preto sa na všetky porovnania s externou kontrolnou skupinou treba pozerať obozretne.

Tabuľka 3. Celková účinnosť posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie na konci liečby invazívnej aspergilózy v porovnaní s externou kontrolnou skupinou

 

Posakonazol vo forme

Externá kontrolná skupina

 

perorálnej suspenzie

 

 

Celková odpoveď

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Úspešnosť podľa druhu

 

 

 

 

Všetky mykologicky potvrdené

 

 

 

 

druhy Aspergillus1

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Druhy Fusarium

11 z 24 pacientov s dokázanou alebo predpokladanou fuzariózou sa úspešne liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň v rozdelených dávkach s mediánom podávania 124 dní a až do 212 dní. Zo skupiny osemnástich pacientov, ktorí neznášali liečbu amfotericínom B alebo itrakonazolom alebo mali infekcie refraktérne na tieto lieky, sa sedem pacientov klasifikovalo ako pacienti odpovedajúci na liečbu.

Chromoblastomykóza/mycetóm

9 z 11 pacientov sa úspešne liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň

v rozdelených dávkach s mediánom podávania 268 dní a až do 377 dní. Piati z týchto pacientov mali chromoblastomykózu spôsobenú Fonsecaea pedrosoi a 4 mali mycetóm, väčšinou spôsobený druhmi

Madurella.

Kokcidioidomykóza

11 zo 16 pacientov sa úspešne liečilo (na konci liečby úplné alebo čiastočné vymiznutie prejavov

a príznakov prítomných na začiatku liečby) posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň v rozdelených dávkach s mediánom podávania 296 dní a až do 460 dní.

Liečba orofaryngeálnej kandidózy (Oropharyngeal Candidiasis, OPC) citlivej na azoly

U pacientov infikovaných HIV a s orofaryngeálnou kandidózou citlivou na azoly sa vykonala randomizovaná, kontrolovaná štúdia so zaslepeným hodnotením (u väčšiny pacientov v štúdii sa na začiatku liečby izolovala C. albicans). Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera klinickej úspešnosti (definovaná ako vyliečenie alebo zlepšenie) po 14 dňoch liečby. Pacienti sa liečili posakonazolom alebo flukonazolom vo forme perorálnej suspenzie (posakonazol aj flukonazol sa podávali nasledovne: 100 mg dvakrát denne 1 deň a potom 100 mg jedenkrát denne počas 13 dní).

Miera klinickej odpovede v štúdii uvedenej vyššie je prezentovaná nižšie v tabuľke 4.

V miere klinickej úspešnosti sa posakonazol v porovnaní s flukonazolom preukázal ako nie menej účinný, a to ako v 14. deň liečby, tak aj 4 týždne po ukončení liečby.

1 Zahŕňa iné, menej časté druhy alebo neznáme druhy

Tabuľka 4. Miera klinickej úspešnosti pri orofaryngeálnej kandidóze

Ukazovateľ

Posakonazol

Flukonazol

Miera klinickej úspešnosti v 14. deň

91,7 % (155/169)

92,5 % (148/160)

Miera klinickej úspešnosti 4 týždne po ukončení liečby

68,5 % (98/143)

61,8 % (84/136)

Miera klinickej úspešnosti sa definovala ako podiel počtu prípadov vyhodnotených ako klinicky odpovedajúci (vyliečenie alebo zlepšenie) a celkového počtu prípadov zaradených do analýzy.

Profylaxia invazívnych mykotických infekcií (IFI) (štúdie 316 a 1 899)

U pacientov s vysokým rizikom vývoja invazívnych mykotických infekcií sa vykonali dve randomizované, kontrolované štúdie profylaxie.

Štúdia 316 bola randomizované, dvojito zaslepené skúšanie posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg trikrát denne) v porovnaní s flukonazolom vo forme kapsúl (400 mg jedenkrát denne) u príjemcov alogénneho transplantátu hematopoetických kmeňových buniek s reakciou transplantátu proti príjemcovi (graft-versus-host disease, GVHD). Primárnym ukazovateľom účinnosti bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI v 16. týždni po randomizácii stanovená nezávislou, zaslepenou, externou odbornou komisiou. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI počas obdobia liečby (od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku + 7 dní). Väčšina (377/600, [63 %]) zaradených pacientov mala na začiatku štúdie akútnu GVHD stupňa 2 alebo 3 alebo chronickú extenzívnu GVHD (195/600, [32,5 %]). Priemerné trvanie liečby bolo 80 dní pre posakonazol a 77 dní pre flukonazol.

Štúdia 1 899 bola randomizovaná štúdia so zaslepeným hodnotením posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg trikrát denne) oproti flukonazolu vo forme suspenzie (400 mg jedenkrát denne) alebo itrakonazolu vo forme perorálneho roztoku (200 mg dvakrát denne) u neutropenických pacientov, ktorí dostávali cytotoxickú chemoterapiu na liečbu akútnej myeloblastovej leukémie alebo myelodysplastických syndrómov. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI stanovená nezávislou, zaslepenou, externou odbornou komisiou počas obdobia liečby. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI 100 dní po randomizácii. Najčastejším základným ochorením bola novodiagnostikovaná akútna myeloblastová leukémia (435/602, [72 %]). Priemerné trvanie liečby bolo 29 dní pre posakonazol a 25 dní pre flukonazol/itrakonazol.

V oboch štúdiách profylaxie bola najčastejšou prielomovou infekciou aspergilóza. Výsledky z oboch štúdií pozri v tabuľke 5 a 6. Prielomové infekcie spôsobené druhom Aspergillus boli menej časté

u pacientov, ktorí dostávali profylaktickú liečbu posakonazolom, v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine.

Tabuľka 5. Výsledky klinických štúdií profylaxie invazívnych mykotických infekcií

Štúdia

 

Posakonazol vo forme

 

Kontrolaa

 

Hodnota p

 

 

perorálnej suspenzie

 

 

 

 

 

Podiel (%) pacientov s dokázanou/predpokladanou IFI

 

 

 

Obdobie počas liečbyb

 

1 899d

 

7/304 (2)

 

25/298 (8)

 

0,0009

316e

 

7/291 (2)

 

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Fixné obdobiec

 

 

 

1 899d

 

14/304 (5)

 

33/298 (11)

 

0,0031

316d

 

16/301 (5)

 

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.

a:FLU/ITZ (1 899); FLU (316)

b:V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní; v štúdii 316 to bola doba od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní.

c:V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po 100. deň od randomizácie; v štúdii 316 to bola doba od východiskového dňa po 111. deň od východiskového dňa.

d:Všetci randomizovaní pacienti

e:Všetci liečení pacienti

Tabuľka 6. Výsledky klinických štúdií profylaxie invazívnych mykotických infekcií

Štúdia

Posakonazol vo forme

Kontrolaa

 

perorálnej suspenzie

 

Podiel (%) pacientov s dokázanou/predpokladanou aspergilózou

 

Obdobie počas liečbyb

 

1 899d

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Fixné obdobiec

 

1 899d

4/304 (1)

26/298 (9)

316d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.

a:FLU/ITZ (1 899); FLU (316)

b:V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní; v štúdii 316 to bola doba od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní.

c:V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po 100. deň od randomizácie; v štúdii 316 to bola doba od východiskového dňa po 111. deň od východiskového dňa.

d:Všetci randomizovaní pacienti

e:Všetci liečení pacienti

V štúdii 1 899 sa pozoroval významný pokles úmrtnosti zo všetkých príčin v prospech posakonazolu [POS 49/304 (16 %) oproti FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048]. Na základe odhadov podľa Kaplana- Meiera bola pravdepodobnosť prežívania do 100. dňa od randomizácie významne vyššia u pacientov liečených posakonazolom; toto zlepšenie prežívania sa preukázalo, keď sa do analýzy zahrnuli všetky príčiny smrti (p = 0,0354) ako aj úmrtia súvisiace s IFI (p = 0,0209).

V štúdii 316 bola celková úmrtnosť podobná (POS 25 %; FLU 28 %); podiel úmrtí súvisiacich s IFI bol však významne nižší v skupine s POS (4/301) v porovnaní so skupinou s FLU (12/299;

p = 0,0413).

Pediatrická populácia

Šestnásť pacientov vo veku 8 – 17 rokov sa liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň v štúdii invazívnych mykotických infekcií (štúdia 0041). Na základe dostupných údajov od 16 z týchto pediatrických pacientov sa bezpečnostný profil zdá byť podobný ako u pacientov vo veku ≥ 18 rokov.

Navyše, dvanásť pacientov vo veku 13 – 17 rokov dostávalo posakonazol vo forme perorálnej suspenzie 600 mg/deň ako profylaxiu invazívnych mykotických infekcií (štúdie 316 a 1 899). Bezpečnostný profil u týchto pacientov vo veku < 18 rokov sa zdá byť podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému u dospelých. Na základe farmakokinetických údajov získaných od 10 z týchto pediatrických pacientov sa farmakokinetický profil zdá byť podobný ako u pacientov vo veku ≥ 18 rokov. V štúdii (štúdia 03579) so 136 neutropenickými pediatrickými pacientmi vo veku 11 mesiacov

– 17 rokov liečenými posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie v dávkach až do 18 mg/kg/deň rozdelených do troch dávok denne, dosiahlo približne 50 % vopred špecifikovaný cieľ (Cav

v rozmedzí 500 ng/ml – 2 500 ng/ml v 7. deň) (pozri časť 5.2).

Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené.

Hodnotenie elektrokardiogramu

Viacnásobné, časovo zodpovedajúce EKG zozbierané počas 12-hodinového obdobia pred podaním posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie a v priebehu jeho podávania (400 mg dvakrát denne

s jedlom s vysokým obsahom tuku) sa získali od 173 zdravých dobrovoľníkov, mužov a žien, vo veku od 18 do 85 rokov. Nepozorovali sa žiadne klinicky relevantné zmeny priemerného QTc (Fridericia) intervalu oproti východiskovým meraniam.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Posakonazol sa absorbuje s mediánom tmax 3 hodiny (najedení pacienti). Farmakokinetika posakonazolu je po podaní jednorazovej a viacnásobnej dávky až do 800 mg lineárna, ak sa užíva súčasne s jedlom s vysokým obsahom tuku. Nepozorovali sa žiadne ďalšie zvýšenia expozície, keď sa pacientom a zdravým dobrovoľníkom podávali dávky vyššie ako 800 mg denne. V stave nalačno sa AUC zvýšilo menej než úmerne dávke vyššej ako 200 mg. Preukázalo sa, že u zdravých dobrovoľníkov v podmienkach nalačno zvýšilo rozdelenie celkovej dennej dávky (800 mg) do štyroch 200 mg dávok denne, v porovnaní so 400 mg dvakrát denne, expozíciu posakonazolu 2,6-násobne.

Vplyv potravy na perorálnu absorpciu u zdravých dobrovoľníkov

Absorpcia posakonazolu bola významne zvýšená, keď sa 400 mg posakonazolu (jedenkrát denne) podávalo počas konzumácie jedla s vysokým obsahom tuku (~ 50 gramov tuku) alebo bezprostredne po nej, v porovnaní s podávaním pred jedlom, pričom Cmax sa zvýšila približne o 330 % a AUC

o 360 %. AUC posakonazolu je: 4-násobne väčšia, keď sa podáva s jedlom s vysokým obsahom tuku (~ 50 gramov tuku) a približne 2,6-násobne väčšia, keď sa podáva s jedlom bez tuku alebo

s výživovým doplnkom (14 gramov tuku) v porovnaní s podaním nalačno (pozri časti 4.2 a 4.5).

Distribúcia

Posakonazol sa pomaly absorbuje a pomaly eliminuje s veľkým zdanlivým distribučným objemom (1 774 litrov) a vo vysokej miere sa viaže na bielkoviny (> 98 %), predovšetkým na sérový albumín.

Biotransformácia

Posakonazol nemá žiadne významné cirkulujúce metabolity a nie je pravdepodobné, že by inhibítory enzýmov CYP450 ovplyvňovali jeho koncentrácie. Z cirkulujúcich metabolitov väčšinu tvoria glukuronidové konjugáty posakonazolu s len malým pozorovaným množstvom oxidačných metabolitov (sprostredkovaných CYP450). Metabolity vylúčené močom a stolicou predstavujú približne 17 % podanej rádioaktívne značenej dávky.

Eliminácia

Posakonazol sa eliminuje pomaly s priemerným polčasom (t½) 35 hodín (rozsah 20 až 66 hodín). Po podaní 14C-posakonazolu sa rádioaktívne značená dávka zachytila predovšetkým v stolici (77 % rádioaktívne značenej dávky), pričom hlavnou zložkou bola materská látka (66 % rádioaktívne značenej dávky). Vylučovanie obličkami je menej významnou cestou eliminácie, pričom 14 % rádioaktívne značenej dávky sa vylúčilo do moču (< 0,2 % rádioaktívne značenej dávky je materská látka). Rovnovážny stav sa dosahuje po 7 až 10 dňoch podávania viacnásobných dávok.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Deti (< 18 rokov)

Po podaní 800 mg posakonazolu denne v rozdelených dávkach na liečbu invazívnych mykotických infekcií boli priemerné minimálne plazmatické koncentrácie u 12 pacientov vo veku 8 – 17 rokov (776 ng/ml) podobné koncentráciám u 194 pacientov vo veku 18 – 64 rokov (817 ng/ml). Podobne v štúdiách profylaxie bola priemerná koncentrácia (average concentration, Cav) posakonazolu

v rovnovážnom stave u desiatich dospievajúcich (vo veku 13 – 17 rokov) porovnateľná s Cav dosiahnutou u dospelých (≥ 18 rokov). V štúdii so 136 neutropenickými pediatrickými pacientmi vo veku 11 mesiacov – 17 rokov liečenými posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie v dávkach až do 18 mg/kg/deň rozdelených do troch dávok denne, dosiahlo približne 50 % vopred špecifikovaný cieľ (Cav v rozmedzí 500 ng/ml – 2 500 ng/ml v 7. deň). Vo všeobecnosti mali expozície tendenciu byť vyššie u starších pacientov (7 až < 18 rokov) ako u mladších pacientov (2 až < 7 rokov).

Pohlavie

Farmakokinetika posakonazolu je porovnateľná u mužov a žien.

Staršie osoby ( 65 rokov)

U starších osôb (24 osôb vo veku 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími osobami (24 osôb vo veku 18 – 45 rokov) pozoroval nárast Cmax (26 %) a AUC (29 %). V skúšaniach klinickej účinnosti bol však bezpečnostný profil posakonazolu podobný u mladých aj starších pacientov.

Rasa

V porovnaní s osobami bielej rasy bol u osôb čiernej rasy mierny pokles (16 %) AUC a Cmax posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie. Bezpečnostný profil posakonazolu u osôb čiernej a bielej rasy bol však podobný.

Hmotnosť

Farmakokinetické modelovanie s liekovou formou perorálnych tabliet naznačuje, že u pacientov

s telesnou hmotnosťou viac ako 120 kg môže byť expozícia posakonazolu nižšia. Pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 120 kg sa preto odporúča pozorne sledovať na výskyt prielomových mykotických infekcií. U pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou (< 60 kg) je vyššia pravdepodobnosť výskytu vyšších plazmatických koncentrácií posakonazolu a títo pacienti majú byť pozorne sledovaní na výskyt nežiaducich udalostí.

Porucha funkcie obličiek

Po podaní jednorazovej dávky posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie sa nepozoroval žiadny vplyv miernej a stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetiku posakonazolu; preto nie je potrebná žiadna úprava dávky. U osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2) bola AUC posakonazolu veľmi variabilná [CV

> 96 % (variačný koeficient)] v porovnaní s inými renálnymi skupinami [CV < 40 %]. Keďže sa však posakonazol významne nevylučuje obličkami, neočakáva sa vplyv ťažkej poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku posakonazolu a neodporúča sa žiadna úprava dávky. Posakonazol sa neodstraňuje hemodialýzou.

Porucha funkcie pečene

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 400 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie pacientom s miernou (Childovo-Pughovo skóre A), stredne ťažkou (Childovo-Pughovo skóre B) alebo ťažkou (Childovo-Pughovo skóre C) poruchou funkcie pečene (skupiny po šiestich pacientoch) bola priemerná AUC 1,3- až 1,6-násobne väčšia v porovnaní s AUC u zodpovedajúcich kontrolných osôb s normálnou funkciou pečene. Koncentrácie neviazaného liečiva sa nestanovili a nemožno vylúčiť, že dochádza k väčšiemu nárastu expozície neviazanému posakonazolu než pozorovaný 60% nárast celkovej AUC. Polčas eliminácie (t½) sa v príslušných skupinách predĺžil z približne 27 hodín až na ~ 43 hodín. U pacientov s miernou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky, potrebná je však opatrnosť z dôvodu možnej vyššej plazmatickej expozície.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Rovnako ako pri iných azolových antimykotikách, v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní posakonazolu sa pozorovali účinky súvisiace s inhibíciou syntézy steroidných hormónov. Tlmivé účinky na nadobličky sa pozorovali v štúdiách toxicity u potkanov a psov pri rovnakých alebo vyšších expozíciách, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí.

U psov, ktorým sa podávala po dobu 3 mesiacov dávka vedúca k nižším systémovým expozíciám, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, sa objavila neuronálna fosfolipidóza. Tento nález sa nepozoroval u opíc, ktorým sa posakonazol podával jeden rok. V dvanásťmesačných štúdiách neurotoxicity u psov a opíc sa nepozorovali žiadne funkčné účinky na centrálny alebo periférny nervový systém pri systémových expozíciách vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach.

V 2-ročnej štúdii u potkanov sa pozorovala pľúcna fosfolipidóza vedúca k dilatácii a obštrukcii alveol. Tieto nálezy nie sú nevyhnutne ukazovateľom možných funkčných zmien u ľudí.

Vo farmakologickej štúdii bezpečnosti po opakovanom podávaní u opíc pri systémových expozíciách 4,6-násobne vyšších, ako sú koncentrácie, ktoré sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, sa

nepozorovali žiadne účinky na elektrokardiogram, vrátane QT a QTc intervalov. Vo farmakologickej štúdii bezpečnosti po opakovanom podávaní u potkanov pri systémových expozíciách 1,4-násobne vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach, echokardiografia neodhalila žiadny náznak srdcovej dekompenzácie. Zvýšený systolický a arteriálny krvný tlak (až do 29 mmHg) sa pozoroval u potkanov pri systémových expozíciách 1,4-násobne vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, a u opíc pri systémových expozíciách 4,6-násobne vyšších.

Vykonali sa reprodukčné štúdie a štúdie perinatálneho a postnatálneho vývinu u potkanov. Pri expozíciách nižších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, spôsobil posakonazol kostrové zmeny a malformácie, dystokiu, predĺženie gestácie a zníženie priemerného počtu potomkov

a postnatálnej životaschopnosti. U králikov bol posakonazol embryotoxický pri expozíciách vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach. Rovnako ako pri iných azolových antimykotikách, sa tieto účinky na reprodukciu považujú za spôsobené účinkom na steroidogenézu, ktorý súvisí s liečbou.

Posakonazol nebol v in vitro a in vivo štúdiách genotoxický. Štúdie karcinogenity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

polysorbát 80 simetikón

benzoan sodný (E211) dihydrát citronanu sodného

monohydrát kyseliny citrónovej glycerol

xantánová guma roztok glukózy

oxid titaničitý (E171)

umelá čerešňová aróma obsahujúca benzylalkohol a propylénglykol čistená voda

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

Neotvorený obal: 3 roky

Po prvom otvorení obalu: 4 týždne

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v mrazničke.

6.5Druh obalu a obsah balenia

105 ml perorálnej suspenzie vo fľaši (jantárové sklo typ IV) uzatvorenej plastovým detským bezpečnostným uzáverom (polypropylén) a s odmernou lyžičkou (polystyrén) s 2 ryskami: 2,5 ml a 5 ml.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/05/320/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. októbra 2005

Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. októbra 2010

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Noxafil 100 mg gastrorezistentné tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá gastrorezistentná tableta obsahuje 100 mg posakonazolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Gastrorezistentná tableta (tableta)

Žltá obalená tableta v tvare kapsuly s dĺžkou 17,5 mm s vyrazeným „100“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Noxafil gastrorezistentné tablety sú indikované na liečbu nasledujúcich mykotických infekcií u dospelých (pozri časť 5.1):

-invazívna aspergilóza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B alebo itrakonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášajú;

-fuzarióza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B alebo u pacientov, ktorí neznášajú amfotericín B;

-chromoblastomykóza a mycetóm u pacientov s ochorením refraktérnym na itrakonazol alebo u pacientov, ktorí neznášajú itrakonazol;

-kokcidioidomykóza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B, itrakonazol alebo flukonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášajú.

Refraktérnosť je definovaná ako progresia infekcie alebo neúspešné potlačenie infekcie po minimálne 7 dňoch podávania terapeutických dávok účinnej antimykotickej liečby.

Noxafil gastrorezistentné tablety sú tiež indikované na profylaxiu invazívnych mykotických infekcií u nasledujúcich pacientov:

-pacienti, ktorí dostávajú remisnú indukčnú chemoterapiu pri akútnej myeloblastovej leukémii (AML) alebo myelodysplastických syndrómoch (MDS), u ktorých sa očakáva vývoj dlhotrvajúcej neutropénie a u ktorých je vysoké riziko vzniku invazívnych mykotických infekcií;

-príjemcovia transplantátu hematopoetických kmeňových buniek (hematopoietic stem cell transplant, HSCT), ktorí podstupujú vysokodávkovú imunosupresívnu liečbu pre reakciu transplantátu proti príjemcovi (graft versus host disease, GVHD), a u ktorých je vysoké riziko vzniku invazívnych mykotických infekcií.

Pre použitie pri orofaryngeálnej kandidóze si, prosím, pozrite súhrn charakteristických vlastností perorálnej suspenzie Noxafil.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Nezameniteľnosť medzi tabletami Noxafil a perorálnou suspenziou Noxafil

Vzhľadom na rozdiely medzi týmito dvoma liekovými formami vo frekvencii dávkovania, užívaní s jedlom a dosiahnutej plazmatickej koncentrácii liečiva sa tableta a perorálna suspenzia nemajú zamieňať. Riaďte sa preto špecifickými odporúčaniami na dávkovanie pre každú liekovú formu.

Liečbu má začať lekár so skúsenosťami v liečbe mykotických infekcií alebo v podpornej liečbe vysokorizikových pacientov, u ktorých je posakonazol indikovaný ako profylaxia.

Dávkovanie

Noxafil je tiež dostupný vo forme perorálnej suspenzie s koncentráciou 40 mg/ml a 300 mg infúzneho koncentrátu. Noxafil tablety sú uprednostňovanou liekovou formu na optimalizáciu plazmatických koncentrácií a vo všeobecnosti poskytujú vyššie plazmatické expozície liečivu ako Noxafil perorálna suspenzia.

Odporúčaná dávka je uvedená v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Odporúčaná dávka podľa indikácie

Indikácia

Dávka a trvanie liečby

 

(pozri časť 5.2)

Refraktérne invazívne

Nárazová dávka 300 mg (tri 100 mg tablety) dvakrát denne v prvý

mykotické infekcie (invasive

deň, následne 300 mg (tri 100 mg tablety) jedenkrát denne. Každá

fungal infections, IFI)/pacienti

dávka sa môže užívať bez ohľadu na príjem jedla. Trvanie liečby

s IFI s neznášanlivosťou liečby

má byť založené na závažnosti základného ochorenia, zotavovaní

prvej línie

sa z imunosupresie a klinickej odpovedi.

Profylaxia invazívnych

Nárazová dávka 300 mg (tri 100 mg tablety) dvakrát denne v prvý

mykotických infekcií

deň, následne 300 mg (tri 100 mg tablety) jedenkrát denne. Každá

 

dávka sa môže užívať bez ohľadu na príjem jedla. Trvanie liečby je

 

založené na zotavovaní sa z neutropénie alebo imunosupresie.

 

U pacientov s akútnou myeloblastovou leukémiou alebo

 

myelodysplastickými syndrómami sa má s profylaxiou Noxafilom

 

začať niekoľko dní pred očakávaným nástupom neutropénie

 

a pokračovať v nej ešte 7 dní po tom, ako počet neutrofilov stúpne

 

nad 500 buniek na mm3.

Osobitné skupiny pacientov

 

Porucha funkcie obličiek

Pri poruche funkcie obličiek sa neočakáva ovplyvnenie farmakokinetiky posakonazolu a neodporúča sa žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Obmedzené údaje o vplyve poruchy funkcie pečene (vrátane triedy C klasifikácie chronického ochorenia pečene podľa Childa-Pugha) na farmakokinetiku posakonazolu poukazujú na zvýšenú plazmatickú expozíciu v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene, ale nenaznačujú potrebu úpravy dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Z dôvodu možnej vyššej plazmatickej expozície sa odporúča opatrnosť.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Noxafilu u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Pre liekovú formu tablety nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Noxafil gastrorezistentné tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tablety sa majú prehltnúť vcelku a zapiť vodou a nemajú sa drviť, žuvať ani rozlamovať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie s námeľovými alkaloidmi (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie so substrátmi CYP3A4 terfenadínom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, halofantrínom alebo chinidínom, pretože to môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov, vedúcemu k predĺženiu QTc intervalu a zriedkavým prípadom torsades de pointes (pozri časti 4.4 a 4.5).

Súbežné podávanie s inhibítormi HMG-CoA reduktázy simvastatínom, lovastatínom a atorvastatínom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

Neexistujú informácie týkajúce sa skríženej citlivosti medzi posakonazolom a inými azolovými antimykotikami. Pri predpisovaní Noxafilu pacientom s precitlivenosťou na iné azoly sa musí postupovať opatrne.

Hepatálna toxicita

Počas liečby posakonazolom sa hlásili hepatálne reakcie (napr. mierne až stredne závažné zvýšenia ALT, AST, alkalickej fosfatázy, celkového bilirubínu a/alebo klinická hepatitída). Zvýšené hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene boli všeobecne po ukončení liečby reverzibilné a v niektorých prípadoch sa tieto výsledky vyšetrení normalizovali aj bez prerušenia liečby. Zriedkavo sa hlásili závažnejšie hepatálne reakcie s fatálnymi následkami.

Posakonazol sa má používať opatrne u pacientov s poruchou funkcie pečene z dôvodu obmedzených klinických skúseností a možnosti, že plazmatické hladiny posakonazolu môžu byť u týchto pacientov vyššie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Sledovanie funkcie pečene

Na začiatku liečby a počas liečby posakonazolom sa majú vyhodnocovať výsledky vyšetrenia funkcie pečene. Pacienti, u ktorých sa počas liečby Noxafilom objavia abnormálne hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene, musia byť pravidelne sledovaní kvôli vzniku závažnejšieho poškodenia pečene. Starostlivosť o pacienta musí zahŕňať laboratórne vyšetrenie funkcie pečene (zvlášť vyšetrenia funkcie pečene a bilirubín). Ak klinické prejavy a príznaky zodpovedajú vznikajúcemu ochoreniu pečene, má sa zvážiť ukončenie liečby Noxafilom.

Predĺženie QTc intervalu

Liečba niektorými azolmi sa spája s predĺžením QTc intervalu. Noxafil sa nesmie podávať s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 a je o nich známe, že predlžujú QTc interval (pozri časti 4.3 a 4.5). Noxafil sa má podávať opatrne pacientom s proarytmickými stavmi, ako sú:

vrodené alebo získané predĺženie QTc intervalu;

kardiomyopatia, zvlášť v spojení so zlyhávaním srdca;

sínusová bradykardia;

existujúce symptomatické arytmie;

súbežné užívanie s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (iné, ako sú uvedené

v časti 4.3).

Poruchy elektrolytov, zvlášť tie, ktoré sa týkajú hladín draslíka, horčíka alebo vápnika, sa majú sledovať a podľa potreby upraviť pred a počas liečby posakonazolom.

Liekové interakcie

Posakonazol je inhibítorom CYP3A4 a počas liečby inými liekmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4, sa má používať len za osobitných okolností (pozri časť 4.5).

Midazolam a iné benzodiazepíny

Vzhľadom na riziko predĺženého sedatívneho účinku a možnej respiračnej depresie sa má súbežné podávanie posakonazolu s akýmikoľvek benzodiazepínmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (napr. midazolam, triazolam, alprazolam), zvážiť len v prípade, keď je to jednoznačne nutné. Má sa zvážiť úprava dávky benzodiazepínov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Toxicita vinkristínu

Súbežné podávanie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, s vinkristínom sa spája

s neurotoxicitou a ďalšími závažnými nežiaducimi reakciami, vrátane záchvatov kŕčov, periférnej neuropatie, syndrómu neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu a paralytického ilea. Použitie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, vyhraďte pre pacientov dostávajúcich alkaloid z rodu Vinca, vrátane vinkristínu, u ktorých nie je žiadna alternatívna možnosť antimykotickej liečby (pozri časť 4.5).

Rifamycínové antibiotiká (rifampicín, rifabutín), niektoré antikonvulzíva (fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, primidón) a efavirenz

V kombinácii s nimi sa môžu koncentrácie posakonazolu významne znížiť; preto je potrebné vyhnúť sa ich súbežnému použitiu s posakonazolom, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko (pozri časť 4.5).

Plazmatická expozícia

Plazmatické koncentrácie posakonazolu po podaní posakonazolu vo forme tabliet sú vo všeobecnosti vyššie ako koncentrácie dosiahnuté pri perorálnej suspenzii posakonazolu. U niektorých pacientov sa môžu plazmatické koncentrácie posakonazolu po podaní posakonazolu vo forme tabliet v priebehu času zvýšiť (pozri časť 5.2). Údaje o bezpečnosti pri vyšších hladinách expozície dosiahnutých pri posakonazole vo forme tabliet sú v súčasnosti obmedzené.

Dysfunkcia gastrointestinálneho traktu

U pacientov so závažnou gastrointestinálnou dysfunkciou (ako je silná hnačka) sú obmedzené farmakokinetické údaje. Pacientov, ktorí majú silnú hnačku alebo vracanie, je potrebné starostlivo sledovať kvôli vzniku prielomových mykotických infekcií.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv iných liekov na posakonazol

Posakonazol je metabolizovaný prostredníctvom UDP glukuronidácie (enzýmy fázy 2) a in vitro je substrátom pre eflux sprostredkovaný p-glykoproteínom (P-gp). Inhibítory (napr. verapamil, cyklosporín, chinidín, klaritromycín, erytromycín atď.) týchto klírensových ciest môžu preto zvyšovať koncentrácie posakonazolu v plazme a induktory (napr. rifampicín, rifabutín, niektoré antikonvulzíva atď.) týchto ciest ich môžu znižovať.

Rifabutín

Rifabutín (300 mg jedenkrát denne) znížil Cmax (maximálna plazmatická koncentrácia) posakonazolu na 57 % a AUC (plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie podľa času) na 51 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a rifabutínu a podobných induktorov (napr. rifampicín), pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko. Pozri aj nižšie uvedené informácie o účinku posakonazolu na plazmatické hladiny rifabutínu.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg jedenkrát denne) znížil Cmax posakonazolu o 45 % a AUC o 50 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a efavirenzu, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko.

Fosamprenavir

Kombinovanie fosamprenaviru s posakonazolom môže viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií posakonazolu. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, odporúča sa starostlivé sledovanie kvôli vzniku prielomových mykotických infekcií. Podávanie opakovaných dávok fosamprenaviru (700 mg dvakrát

denne počas 10 dní) znížilo Cmax posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (prvý deň 200 mg jedenkrát denne, druhý deň 200 mg dvakrát denne, potom 400 mg dvakrát denne počas 8 dní) o 21 % a AUC o 23 %. Nie je známy účinok posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, keď sa fosamprenavir podáva s ritonavirom.

Fenytoín

Fenytoín (200 mg jedenkrát denne) znížil Cmax posakonazolu o 41 % a AUC o 50 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a fenytoínu a podobných induktorov (napr. karbamazepín, fenobarbital, primidón), pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko.

Antagonisty H2-receptorov a inhibítory protónovej pumpy

Pri súbežnom užívaní posakonazolu vo forme tabliet s antacidami, antagonistami H2-receptorov a inhibítormi protónovej pumpy sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky. Pri súbežnom užívaní posakonazolu vo forme tabliet s antacidami, antagonistami H2-receptorov a inhibítormi protónovej pumpy sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania.

Vplyv posakonazolu na iné lieky

Posakonazol je silným inhibítorom CYP3A4. Súbežné podávanie posakonazolu so substrátmi CYP3A4 môže viesť k výraznému zvýšeniu expozícií substrátom CYP3A4, ako to ďalej dokazujú účinky na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Počas súbežného podávania posakonazolu a intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa odporúča postupovať opatrne a dávku substrátu CYP3A4 bude možno treba znížiť. Ak sa posakonazol používa súbežne so substrátmi CYP3A4 podávanými perorálne, ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie môžu byť spojené s neprijateľnými nežiaducimi reakciami, je potrebné starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie substrátu CYP3A4 a/alebo nežiaduce reakcie a podľa potreby upraviť dávku. Niektoré interakčné štúdie sa uskutočnili

u zdravých dobrovoľníkov, u ktorých sa pozorovala vyššia expozícia posakonazolu v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávala rovnaká dávka. Účinok posakonazolu na substráty CYP3A4 by

u pacientov mohol byť trochu nižší, ako účinok pozorovaný u zdravých dobrovoľníkov, pričom sa očakáva, že medzi jednotlivými pacientmi sa bude líšiť v dôsledku variabilnej expozície posakonazolu u pacientov. Účinok súbežného podávania posakonazolu na plazmatické hladiny substrátov CYP3A4 sa tiež môže líšiť u jednotlivého pacienta.

Terfenadín, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrín a chinidín (substráty CYP3A4)

Súbežné podávanie posakonazolu a terfenadínu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrínu alebo chinidínu je kontraindikované. Súbežné podávanie môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov, vedúcemu k predĺženiu QTc intervalu a k zriedkavým prípadom torsades de pointes (pozri časť 4.3).

Námeľové alkaloidy

Posakonazol môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu námeľových alkaloidov (ergotamín

a dihydroergotamín), čo môže viesť k ergotizmu. Súbežné podávanie posakonazolu a námeľových alkaloidov je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. simvastatín, lovastatín a atorvastatín)

Posakonazol môže podstatne zvýšiť plazmatické hladiny inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4. Počas liečby posakonazolom sa musí liečba týmito inhibítormi HMG-CoA reduktázy ukončiť, pretože zvýšené hladiny sa spájali s rabdomyolýzou (pozri časť 4.3).

Alkaloidy z rodu Vinca

Väčšina alkaloidov z rodu Vinca (napr. vinkristín a vinblastín) sú substrátmi CYP3A4. Súbežné podávanie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, s vinkristínom sa spája so závažnými nežiaducimi reakciami (pozri časť 4.4). Posakonazol môže zvýšiť plazmatické koncentrácie alkaloidov z rodu Vinca, čo môže viesť k neurotoxicite a ďalším závažným nežiaducim reakciám. Použitie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, preto vyhraďte pre pacientov dostávajúcich alkaloid

z rodu Vinca, vrátane vinkristínu, u ktorých nie je žiadna alternatívna možnosť antimykotickej liečby.

Rifabutín

Posakonazol zvýšil Cmax rifabutínu o 31 % a AUC o 72 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a rifabutínu, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko (pozri aj vyššie uvedené informácie o účinku rifabutínu na plazmatické hladiny posakonazolu). Ak sa tieto lieky podávajú súbežne, odporúča sa starostlivé sledovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich reakcií súvisiacich so zvýšenými hladinami rifabutínu (napr. uveitída).

Sirolimus

Podávanie opakovaných dávok posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne počas 16 dní) zdravým osobám zvýšilo Cmax sirolimu (jednorazová dávka 2 mg) priemerne 6,7- násobne a AUC 8,9-násobne (rozsah 3,1 až 17,5-násobok). Účinok posakonazolu na sirolimus

u pacientov nie je známy, ale očakáva sa, že bude variabilný v dôsledku variabilnej expozície posakonazolu u pacientov. Súbežné podávanie posakonazolu so sirolimom sa neodporúča a treba sa mu vyhnúť vždy, keď je to možné. Ak sa súbežné podávanie považuje za nevyhnutné, potom sa odporúča dávku sirolimu na začiatku liečby posakonazolom značne znížiť a veľmi často sledovať minimálne koncentrácie sirolimu v plnej krvi. Koncentrácie sirolimu sa majú merať na začiatku, počas súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, pričom treba primerane upraviť dávky sirolimu. Je potrebné si uvedomiť, že počas súbežného podávania s posakonazolom sa mení vzťah medzi minimálnou koncentráciou a AUC sirolimu. V dôsledku toho môžu minimálne koncentrácie sirolimu, ktoré spadajú do zvyčajného terapeutického rozmedzia, vyústiť do subterapeutických hladín. Preto je potrebné docieliť, aby sa minimálne koncentrácie sirolimu nachádzali v hornej časti zvyčajného terapeutického rozmedzia a má sa venovať zvýšená pozornosť klinickým prejavom

a príznakom, laboratórnym hodnotám a biopsiám tkanív.

Cyklosporín

U pacientov po transplantácii srdca na stabilnej dávke cyklosporínu, 200 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie jedenkrát denne zvýšilo koncentrácie cyklosporínu, čo vyžadovalo zníženie dávky. V štúdiách klinickej účinnosti sa hlásili prípady zvýšenia hladín cyklosporínu vedúce

k závažným nežiaducim reakciám, vrátane nefrotoxicity a jedného fatálneho prípadu leukoencefalopatie. Keď sa s liečbou posakonazolom začína u pacientov, ktorí už dostávajú cyklosporín, dávka cyklosporínu sa má znížiť (napr. na asi tri štvrtiny súčasnej dávky). Následne je potrebné starostlivo sledovať hladiny cyklosporínu v krvi, a to počas súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, a dávku cyklosporínu upraviť podľa potreby.

Takrolimus

Posakonazol zvýšil Cmax takrolimu (jednorazová dávka 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti) o 121 %

a AUC o 358 %. V štúdiách klinickej účinnosti sa hlásili klinicky významné interakcie, ktoré viedli k hospitalizácii a/alebo ukončeniu liečby posakonazolom. Keď sa s liečbou posakonazolom začína u pacientov, ktorí už dostávajú takrolimus, dávka takrolimu sa má znížiť (napr. na asi jednu tretinu súčasnej dávky). Následne je potrebné starostlivo sledovať hladiny takrolimu v krvi, a to počas

súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, a dávku takrolimu upraviť podľa potreby.

Inhibítory HIV proteázy

Keďže inhibítory HIV proteázy sú substrátmi CYP3A4, predpokladá sa, že posakonazol bude zvyšovať plazmatické hladiny týchto antiretrovírusových liečiv. V dôsledku súbežného podávania posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne) s atazanavirom (300 mg jedenkrát denne) počas 7 dní sa Cmax atazanaviru u zdravých osôb zvýšila priemerne 2,6-násobne

a AUC 3,7-násobne (rozsah 1,2 až 26-násobok). V dôsledku súbežného podávania posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne) s atazanavirom a ritonavirom (300/100 mg jedenkrát denne) počas 7 dní sa Cmax atazanaviru u zdravých osôb zvýšila priemerne 1,5-násobne

a AUC 2,5-násobne (rozsah 0,9 až 4,1-násobok). Pridanie posakonazolu k liečbe atazanavirom alebo atazanavirom plus ritonavirom sa spájalo so zvýšením plazmatických hladín bilirubínu. Počas súbežného podávania s posakonazolom sa odporúča často sledovať nežiaduce reakcie a toxicitu spojenú s antiretrovírusovými liečivami, ktoré sú substrátmi CYP3A4.

Midazolam a iné benzodiazepíny metabolizované prostredníctvom CYP3A4

V štúdii u zdravých dobrovoľníkov zvýšil posakonazol vo forme perorálnej suspenzie (200 mg jedenkrát denne počas 10 dní) expozíciu (AUC) intravenózneho midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %. V ďalšej štúdii u zdravých dobrovoľníkov zvýšilo podávanie opakovanej dávky posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg dvakrát denne počas 7 dní) Cmax intravenózneho midazolamu (jednorazová dávka 0,4 mg) priemerne 1,3-násobne a AUC 4,6-násobne (rozsah 1,7 až 6,4-násobok). Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie v dávke 400 mg dvakrát denne počas 7 dní zvýšil Cmax

intravenózneho midazolamu 1,6-násobne a AUC 6,2-násobne (rozsah 1,6 až 7,6-násobok). Obe dávky posakonazolu zvýšili Cmax perorálneho midazolamu (jednorazová perorálna dávka 2 mg) 2,2-násobne a AUC 4,5-násobne. Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie (200 mg alebo 400 mg) počas súbežného podávania okrem toho predĺžil priemerný terminálny polčas midazolamu z približne 3 – 4 hodín na 8 – 10 hodín.

Vzhľadom na riziko predĺženého sedatívneho účinku sa odporúča zvážiť úpravu dávky, keď sa posakonazol podáva súbežne s akýmkoľvek benzodiazepínom, ktorý sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 (napr. midazolam, triazolam, alprazolam) (pozri časť 4.4).

Blokátory kalciového kanála metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. diltiazem, verapamil, nifedipín, nizoldipín)

Počas súbežného podávania s posakonazolom sa odporúča časté sledovanie nežiaducich reakcií

a toxicity súvisiacich s blokátormi kalciového kanála. Môže byť potrebná úprava dávky blokátorov kalciového kanála.

Digoxín

Podávanie iných azolov sa spájalo so zvýšením hladín digoxínu. Posakonazol preto môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu digoxínu, a je potrebné sledovať hladiny digoxínu, keď sa začína alebo ukončuje liečba posakonazolom.

Deriváty sulfonylmočoviny

Pri súbežnom podaní glipizidu s posakonazolom sa u niektorých zdravých dobrovoľníkov znížili koncentrácie glukózy. U diabetických pacientov sa odporúča sledovať koncentrácie glukózy.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú dostatočné informácie o použití posakonazolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko u ľudí nie je známe.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. Posakonazol sa nesmie užívať počas gravidity, pokiaľ prínos pre matku jednoznačne nepreváži možné riziko pre plod.

Dojčenie

Posakonazol sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov (pozri časť 5.3). Vylučovanie posakonazolu do materského mlieka u ľudí sa neskúmalo. Dojčenie sa musí na začiatku liečby posakonazolom zastaviť.

Fertilita

Posakonazol nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov potkanov pri dávkach až do 180 mg/kg (3,4- násobok dávkovania 300 mg tablety na základe plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave

u pacientov) ani samíc potkanov pri dávke až do 45 mg/kg (2,6-násobok dávkovania 300 mg tablety na základe plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave u pacientov). K dispozícii nie je žiadna klinická skúsenosť, ktorá by stanovila vplyv posakonazolu na fertilitu ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže sa pri používaní posakonazolu hlásili niektoré nežiaduce reakcie (napr. závrat, somnolencia atď.), ktoré môžu potenciálne ovplyvniť vedenie vozidiel/obsluhu strojov, je potrebná opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Údaje o bezpečnosti sa získali najmä v štúdiách s perorálnou suspenziou.

Lieková forma tablety sa skúmala iba u pacientov s AML a MDS a u tých pacientov po HSCT, ktorí mali alebo boli vysoko rizikoví z hľadiska GVHD. Maximálne trvanie expozície liekovej forme tablety bolo kratšie ako pri perorálnej suspenzii. Plazmatická expozícia, ktorá sa navodila liekovou formou tablety, bola vyššia ako plazmatická expozícia pozorovaná pri perorálnej suspenzii. Nie je možné vylúčiť vyšší výskyt nežiaducich reakcií.

Súhrn bezpečnostného profilu

Posakonazol vo forme tabliet

Bezpečnosť posakonazolu vo forme tabliet sa hodnotila u 230 pacientov zaradených v pivotnej klinickej štúdii. Pacienti sa zaradili do nekomparatívneho skúšania farmakokinetiky a bezpečnosti posakonazolu vo forme tabliet pri ich podávaní ako antimykotickej profylaxie. Pacienti mali oslabený imunitný systém so základnými ochoreniami zahŕňajúcimi hematologické malignity, neutropéniu po chemoterapii, GVHD a stav po HSCT. Liečba posakonazolom sa podávala počas mediánu trvania 28 dní. Dvadsať pacientov dostávalo 200 mg dennú dávku a 210 pacientov dostávalo 300 mg dennú dávku (po dávkovaní dvakrát denne v 1. deň v každej skupine).

Bezpečnosť posakonazolu vo forme tabliet a perorálnej suspenzie

Bezpečnosť posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie sa hodnotila u > 2 400 pacientov a zdravých dobrovoľníkov zaradených do klinických skúšaní a zo skúseností po uvedení lieku na trh. Najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie súvisiace s liekom zahŕňali nauzeu, vracanie, hnačku, horúčku

a zvýšený bilirubín.

Bezpečnosť posakonazolu vo forme tabliet sa hodnotila u 336 pacientov a zdravých dobrovoľníkov zaradených do klinických skúšaní. Bezpečnostný profil tabliet bol podobný bezpečnostnému profilu perorálnej suspenzie.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené pod nadpisom frekvencie

s použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme.

Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie rozdelené podľa orgánových systémov a frekvencie*

Poruchy krvi a lymfatického

 

systému

 

Časté:

neutropénia

Menej časté:

trombocytopénia, leukopénia, anémia, eozinofília,

 

lymfadenopatia, infarkt sleziny

Zriedkavé:

hemolyticko-uremický syndróm, trombotická

 

trombocytopenická purpura, pancytopénia, koagulopatia,

 

hemorágia

Poruchy imunitného systému

 

Menej časté:

alergická reakcia

Zriedkavé:

reakcia z precitlivenosti

Poruchy endokrinného systému

 

Zriedkavé:

insuficiencia nadobličiek, pokles gonadotropínu v krvi

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Časté:

nerovnováha elektrolytov, anorexia, znížená chuť do jedla,

 

hypokaliémia, hypomagneziémia

Menej časté:

hyperglykémia, hypoglykémia

Psychické poruchy

 

Menej časté:

abnormálne sny, stav zmätenosti, porucha spánku

Zriedkavé:

psychotická porucha, depresia

Poruchy nervového systému

 

Časté:

parestézia, závrat, somnolencia, bolesť hlavy, dysgeúzia

Menej časté:

konvulzie, neuropatia, hypestézia, tremor, afázia, insomnia

Zriedkavé:

cerebrovaskulárna príhoda, encefalopatia, periférna neuropatia,

 

synkopa

Poruchy oka

 

Menej časté:

rozmazané videnie, fotofóbia, znížená zraková ostrosť

Zriedkavé:

dvojité videnie, skotóm

Poruchy ucha a labyrintu

 

Zriedkavé:

porucha sluchu

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

syndróm dlhého QT intervalu§, abnormálny

Menej časté:

 

elektrokardiogram§, palpitácie, bradykardia,

 

supraventrikulárne extrasystoly, tachykardia

Zriedkavé:

torsade de pointes, náhla smrť, komorová tachykardia,

 

kardiorespiračné zastavenie, zlyhávanie srdca, infarkt

 

myokardu

Poruchy ciev

 

Časté:

hypertenzia

Menej časté:

hypotenzia, vaskulitída

Zriedkavé:

pľúcna embólia, trombóza hĺbkových žíl

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka

 

a mediastína

 

Menej časté:

kašeľ, epistaxa, štikútanie, nazálna kongescia, pleuritická

 

bolesť, tachypnoe

Zriedkavé:

pľúcna hypertenzia, intersticiálna pneumónia, pneumonitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Veľmi časté:

nauzea

Časté:

vracanie, bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, sucho v ústach,

 

flatulencia, zápcha, anorektálny diskomfort

Menej časté:

pankreatitída, abdominálna distenzia, enteritída, diskomfort

 

v epigastriu, eruktácia, gastroezofágová refluxová choroba,

 

opuch úst

Zriedkavé:

gastrointestinálne krvácanie, ileus

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

Časté:

zvýšené hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene (zvýšená

 

ALT, zvýšená AST, zvýšený bilirubín, zvýšená alkalická

 

fosfatáza, zvýšená GGT)

Menej časté:

hepatocelulárne poškodenie, hepatitída, žltačka,

 

hepatomegália, cholestáza, hepatálna toxicita, abnormálna

 

funkcia pečene

Zriedkavé:

zlyhávanie pečene, cholestatická hepatitída,

 

hepatosplenomegália, citlivosť pečene, asterixis

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Časté:

vyrážka, pruritus

Menej časté:

ulcerácia v ústach, alopécia, dermatitída, erytém, petéchie

Zriedkavé:

Stevensov-Johnsonov syndróm, vezikulárna vyrážka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy

 

a spojivového tkaniva

 

Menej časté:

bolesť chrbta, bolesť krku, muskuloskeletálna bolesť, bolesť

 

v končatine

Poruchy obličiek a močových ciest

 

Menej časté:

akútne zlyhanie obličiek, zlyhanie obličiek, zvýšená hladina

 

kreatinínu v krvi

Zriedkavé:

renálna tubulárna acidóza, intersticiálna nefritída

Poruchy reprodukčného systému

 

a prsníkov

 

Menej časté:

porucha menštruácie

Zriedkavé:

bolesť prsníka

Celkové poruchy a reakcie v mieste

 

podania

 

Časté:

pyrexia (horúčka), asténia, únava

Menej časté:

edém, bolesť, triaška, nevoľnosť, diskomfort v hrudníku,

 

neznášanlivosť liečiva, pocit nervozity, zápal sliznice

Zriedkavé:

edém jazyka, edém tváre

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

Menej časté:

zmeny hladín lieku, zníženie hladiny fosforu v krvi,

 

abnormálna röntgenová snímka hrudníka

* Na základe nežiaducich reakcií pozorovaných

pri perorálnej suspenzii, gastrorezistentných tabletách a infúznom

koncentráte.

 

§ Pozri časť 4.4.

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy pečene a žlčových ciest

Počas sledovania po uvedení posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie na trh sa hlásilo závažné poškodenie pečene s fatálnym následkom (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne skúsenosti s predávkovaním posakonazolom vo forme tabliet.

V klinických skúšaniach sa u pacientov, ktorí dostávali posakonazol vo forme perorálnej suspenzie v dávkach až do 1 600 mg/deň, nevyskytli žiadne iné nežiaduce reakcie ako tie, ktoré sa hlásili

u pacientov dostávajúcich nižšie dávky. Náhodné predávkovanie sa zaznamenalo u jedného pacienta, ktorý užíval 1 200 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie dvakrát denne počas 3 dní. Skúšajúci nepozoroval žiadne nežiaduce reakcie.

Posakonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. V prípade predávkovania posakonazolom nie je k dispozícii žiadna špeciálna liečba. Môže sa zvážiť podporná starostlivosť.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC04.

Mechanizmus účinku

Posakonazol inhibuje enzým lanosterol 14α-demetylázu (CYP51), ktorý katalyzuje podstatný krok biosyntézy ergosterolu.

Mikrobiológia

Preukázalo sa, že posakonazol je in vitro účinný proti nasledujúcim mikroorganizmom: druhy

Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), druhy Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi a druhy Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje naznačujú, že posakonazol je účinný proti druhom Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; klinické údaje

v súčasnosti sú však príliš obmedzené na to, aby sa dala posúdiť účinnosť posakonazolu proti týmto vyvolávajúcim druhom.

Rezistencia

Identifikovali sa klinické izoláty so zníženou citlivosťou na posakonazol. Základný mechanizmus rezistencie je získanie substitúcií v cieľovom proteíne, CYP51.

Epidemiologické kritické (Epidemiological Cut-off, ECOFF) hodnoty pre druhy Aspergillus ECOFF hodnoty pre posakonazol, ktoré odlišujú populáciu divokého typu od izolátov so získanou rezistenciou, sa určili metódami EUCAST.

EUCAST ECOFF hodnoty:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

V súčasnosti sú údaje na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre druhy Aspergillus nedostatočné. Hodnoty ECOFF nie sú totožné s klinickými hraničnými hodnotami.

Hraničné hodnoty

Hraničné hodnoty MIC pre posakonazol podľa EUCAST [citlivý (C); rezistentný (R)]:

Candida albicans: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

V súčasnosti sú údaje na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre iné druhy Candida nedostatočné.

Kombinácia s inými antimykotickými liečivami

Používanie kombinovanej antimykotickej liečby by nemalo znížiť účinnosť posakonazolu ani inej liečby; v súčasnosti však neexistujú žiadne klinické dôkazy, že kombinovaná liečba poskytuje zvýšený prínos.

Klinická skúsenosť

Súhrn premosťujúcej štúdie posakonazolu vo forme tabliet

Štúdia 5 615 bola nekomparatívna multicentrická štúdia vykonaná na zhodnotenie farmakokinetických vlastností, bezpečnosti a znášanlivosti posakonazolu vo forme tabliet. Štúdia 5 615 sa vykonala

v podobnej populácii pacientov, ako bola populácia, ktorá sa v minulosti skúmala v rámci pivotného klinického programu s posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie. Údaje týkajúce sa farmakokinetiky a bezpečnosti zo štúdie 5 615 sa premostili na existujúce údaje (vrátane údajov týkajúcich sa účinnosti) pri perorálnej suspenzii.

Populácia pacientov zahŕňala: 1) pacientov s AML alebo MDS, ktorí v nedávnej minulosti dostávali chemoterapiu a vyvinula sa u nich alebo sa očakávalo, že sa u nich vyvinie významná neutropénia, alebo 2) pacientov, ktorí podstúpili HSCT a dostávali imunosupresívnu liečbu na predchádzanie alebo liečbu GVHD. Vyhodnocovali sa dve rozdielne skupiny dávkovania: 200 mg dvakrát denne v 1. deň, po ktorých nasledovalo 200 mg jedenkrát denne (časť 1A) a 300 mg dvakrát denne v 1. deň, po ktorých nasledovalo 300 mg jedenkrát denne (časť 1B a časť 2).

U všetkých osôb v časti 1 a u osôb v podskupine časti 2 sa v 1. deň a v rovnovážnom stave v 8. deň odobrali sériové FK vzorky. Okrem toho, pri väčšej časti populácie pacientov sa v niekoľkých dňoch počas rovnovážneho stavu pred ďalšou dávkou (Cmin) odobrali občasné FK vzorky (sparse sampling). Na základe priemerných koncentrácií Cmin sa mohla vypočítať predpokladaná priemerná koncentrácia (Cav) u 186 osôb, ktorým sa podávala dávka 300 mg. Analýzou FK u pacientov s Cav sa zistilo, že 81 % osôb liečených 300 mg dávkou jedenkrát denne dosiahlo predpokladanú Cav v rovnovážnom stave v rozmedzí 500 – 2 500 ng/ml. Jedna osoba (< 1 %) mala predpokladanú Cav pod 500 ng/ml

a 19 % osôb malo predpokladanú Cav nad 2 500 ng/ml. Priemerná predpokladaná Cav v rovnovážnom stave, ktorú dosiahli pacienti, bola 1 970 ng/ml.

V tabuľke 3 je uvedené porovnanie expozície (Cav) po podaní posakonazolu vo forme tabliet

a posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie v terapeutických dávkach u pacientov znázornené ako kvartilová analýza. Expozície po podaní tablety sú vo všeobecnosti vyššie, ale prekrývajúce sa

s expozíciami po podaní posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie.

Tabuľka 3. Kvartilové analýzy Cav u pacientov v pivotných štúdiách s posakonazolom vo forme tabliet a perorálnej suspenzie

 

Posakonazol vo

Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie

 

forme tabliet

 

 

 

 

 

Profylaxia pri

Profylaxia pri

 

Profylaxia pri

Liečba - invazívna

 

AML a HSCT

GVHD

 

neutropénii

aspergilóza

 

štúdia 5 615

štúdia 316

 

štúdia 1 899

štúdia 0041

 

 

 

 

 

 

 

300 mg jedenkrát

200 mg

 

200 mg

200 mg štyrikrát

 

denne (300 mg

trikrát denne

 

trikrát denne

denne

 

dvakrát denne

 

 

 

(u hospitalizovaných),

 

v 1. deň)*

 

 

 

potom 400 mg dvakrát

 

 

 

 

 

denne

Kvartil

Rozsah pCav

Rozsah Cav

 

Rozsah Cav

Rozsah Cav

 

(ng/ml)

(ng/ml)

 

(ng/ml)

(ng/ml)

Q1

442 – 1 223

22 – 557

 

90 – 322

55 – 277

Q2

1 240 – 1 710

557 – 915

 

322 – 490

290 – 544

Q3

1 719 – 2 291

915 – 1 563

 

490 – 734

550 – 861

Q4

2 304 – 9 523

1 563 – 3 650

 

734 – 2 200

877 – 2 010

pCav: predpokladaná Cav

 

 

 

 

Cav = priemerná koncentrácia pri meraní v rovnovážnom stave

 

 

*20 pacientov dostávalo 200 mg jedenkrát denne (200 mg dvakrát denne v 1. deň)

 

Súhrn štúdií posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie

 

 

Invazívna aspergilóza

V nekomparatívnom skúšaní záchrannej liečby (štúdia 0041) sa hodnotila perorálna suspenzia posakonazolu 800 mg/deň v rozdelených dávkach v liečbe invazívnej aspergilózy u pacientov

s ochorením refraktérnym na amfotericín B (vrátane lipozomálnych formulácií) alebo itrakonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášali. Klinické výsledky sa porovnávali s výsledkami

z externej kontrolnej skupiny, získanými retrospektívnou revíziou zdravotných záznamov. Externá kontrolná skupina zahŕňala 86 pacientov liečených dostupnou liečbou (ako je uvedené vyššie) väčšinou v rovnakom čase a na rovnakých miestach, ako pacienti liečení posakonazolom. Väčšina prípadov aspergilózy sa považovala za refraktérne voči predchádzajúcej liečbe ako v skupine

s posakonazolom (88 %), tak aj v externej kontrolnej skupine (79 %).

Ako je uvedené v tabuľke 4, úspešná odpoveď (úplná alebo čiastočná) na konci liečby sa pozorovala u 42 % pacientov liečených posakonazolom v porovnaní s 26 % v externej skupine. Toto však nebola prospektívna, randomizovaná, kontrolovaná štúdia, a preto sa na všetky porovnania s externou kontrolnou skupinou treba pozerať obozretne.

Tabuľka 4. Celková účinnosť posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie na konci liečby invazívnej aspergilózy v porovnaní s externou kontrolnou skupinou

 

Posakonazol vo forme

Externá kontrolná skupina

 

perorálnej suspenzie

 

 

Celková odpoveď

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Úspešnosť podľa druhu

 

 

 

 

Všetky mykologicky potvrdené

 

 

 

 

druhy Aspergillus2

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Druhy Fusarium

11 z 24 pacientov s dokázanou alebo predpokladanou fuzariózou sa úspešne liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň v rozdelených dávkach s mediánom podávania 124 dní a až do 212 dní. Zo skupiny osemnástich pacientov, ktorí neznášali liečbu amfotericínom B alebo itrakonazolom alebo mali infekcie refraktérne na tieto lieky, sa sedem pacientov klasifikovalo ako pacienti odpovedajúci na liečbu.

Chromoblastomykóza/mycetóm

9 z 11 pacientov sa úspešne liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň

v rozdelených dávkach s mediánom podávania 268 dní a až do 377 dní. Piati z týchto pacientov mali chromoblastomykózu spôsobenú Fonsecaea pedrosoi a 4 mali mycetóm, väčšinou spôsobený druhmi

Madurella.

Kokcidioidomykóza

11 zo 16 pacientov sa úspešne liečilo (na konci liečby úplné alebo čiastočné vymiznutie prejavov

a príznakov prítomných na začiatku liečby) posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň v rozdelených dávkach s mediánom podávania 296 dní a až do 460 dní.

Profylaxia invazívnych mykotických infekcií (IFI) (štúdie 316 a 1 899)

U pacientov s vysokým rizikom vývoja invazívnych mykotických infekcií sa vykonali dve randomizované, kontrolované štúdie profylaxie.

Štúdia 316 bola randomizované, dvojito zaslepené skúšanie posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg trikrát denne) v porovnaní s flukonazolom vo forme kapsúl (400 mg jedenkrát denne) u príjemcov alogénneho transplantátu hematopoetických kmeňových buniek s reakciou transplantátu proti príjemcovi (graft-versus-host disease, GVHD). Primárnym ukazovateľom účinnosti bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI v 16. týždni po randomizácii stanovená nezávislou, zaslepenou, externou odbornou komisiou. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI počas obdobia liečby (od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku + 7 dní). Väčšina (377/600, [63 %]) zaradených pacientov mala na začiatku štúdie akútnu GVHD stupňa 2 alebo 3 alebo chronickú extenzívnu GVHD (195/600, [32,5 %]). Priemerné trvanie liečby bolo 80 dní pre posakonazol a 77 dní pre flukonazol.

Štúdia 1 899 bola randomizovaná štúdia so zaslepeným hodnotením posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg trikrát denne) oproti flukonazolu vo forme suspenzie (400 mg jedenkrát denne)

2 Zahŕňa iné, menej časté druhy alebo neznáme druhy

alebo itrakonazolu vo forme perorálneho roztoku (200 mg dvakrát denne) u neutropenických pacientov, ktorí dostávali cytotoxickú chemoterapiu na liečbu akútnej myeloblastovej leukémie alebo myelodysplastických syndrómov. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI stanovená nezávislou, zaslepenou, externou odbornou komisiou počas obdobia liečby. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI 100 dní po randomizácii. Najčastejším základným ochorením bola novodiagnostikovaná akútna myeloblastová leukémia (435/602, [72 %]). Priemerné trvanie liečby bolo 29 dní pre posakonazol a 25 dní pre flukonazol/itrakonazol.

V oboch štúdiách profylaxie bola najčastejšou prielomovou infekciou aspergilóza. Výsledky z oboch štúdií pozri v tabuľke 5 a 6. Prielomové infekcie spôsobené druhom Aspergillus boli menej časté

u pacientov, ktorí dostávali profylaktickú liečbu posakonazolom, v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine.

Tabuľka 5. Výsledky klinických štúdií profylaxie invazívnych mykotických infekcií

Štúdia

 

Posakonazol vo forme

 

Kontrolaa

 

Hodnota p

 

 

perorálnej suspenzie

 

 

 

 

 

Podiel (%) pacientov s dokázanou/predpokladanou IFI

 

 

 

Obdobie počas liečbyb

 

1 899d

 

7/304 (2)

 

25/298 (8)

 

0,0009

316e

 

7/291 (2)

 

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Fixné obdobiec

 

 

 

1 899d

 

14/304 (5)

 

33/298 (11)

 

0,0031

316d

 

16/301 (5)

 

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.

a:FLU/ITZ (1 899); FLU (316)

b:V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní; v štúdii 316 to bola doba od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní.

c:V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po 100. deň od randomizácie; v štúdii 316 to bola doba od východiskového dňa po 111. deň od východiskového dňa.

d:Všetci randomizovaní pacienti

e:Všetci liečení pacienti

Tabuľka 6. Výsledky klinických štúdií profylaxie invazívnych mykotických infekcií

Štúdia

Posakonazol vo forme

Kontrolaa

 

perorálnej suspenzie

 

Podiel (%) pacientov s dokázanou/predpokladanou aspergilózou

 

Obdobie počas liečbyb

 

1 899d

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Fixné obdobiec

 

1 899d

4/304 (1)

26/298 (9)

316d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.

a:FLU/ITZ (1 899); FLU (316)

b:V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní; v štúdii 316 to bola doba od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní.

c:V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po 100. deň od randomizácie; v štúdii 316 to bola doba od východiskového dňa po 111. deň od východiskového dňa.

d:Všetci randomizovaní pacienti

e:Všetci liečení pacienti

V štúdii 1 899 sa pozoroval významný pokles úmrtnosti zo všetkých príčin v prospech posakonazolu [POS 49/304 (16 %) oproti FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048]. Na základe odhadov podľa Kaplana- Meiera bola pravdepodobnosť prežívania do 100. dňa od randomizácie významne vyššia u pacientov

liečených posakonazolom; toto zlepšenie prežívania sa preukázalo, keď sa do analýzy zahrnuli všetky príčiny smrti (p = 0,0354) ako aj úmrtia súvisiace s IFI (p = 0,0209).

V štúdii 316 bola celková úmrtnosť podobná (POS 25 %; FLU 28 %); podiel úmrtí súvisiacich s IFI bol však významne nižší v skupine s POS (4/301) v porovnaní so skupinou s FLU (12/299;

p = 0,0413).

Pediatrická populácia

Nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti s posakonazolom vo forme tabliet v pediatrickej populácii.

Šestnásť pacientov vo veku 8 – 17 rokov sa liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň v štúdii invazívnych mykotických infekcií. Na základe dostupných údajov od 16 z týchto pediatrických pacientov sa bezpečnostný profil zdá byť podobný ako u pacientov vo veku ≥ 18 rokov.

Navyše, dvanásť pacientov vo veku 13 – 17 rokov dostávalo posakonazol vo forme perorálnej suspenzie 600 mg/deň ako profylaxiu invazívnych mykotických infekcií (štúdie 316 a 1 899). Bezpečnostný profil u týchto pacientov vo veku < 18 rokov sa zdá byť podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému u dospelých. Na základe farmakokinetických údajov získaných od 10 z týchto pediatrických pacientov sa farmakokinetický profil zdá byť podobný ako u pacientov vo veku ≥ 18 rokov.

Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené.

Hodnotenie elektrokardiogramu

Viacnásobné, časovo zodpovedajúce EKG zozbierané počas 12-hodinového obdobia pred podaním posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie a v priebehu jeho podávania (400 mg dvakrát denne

s jedlom s vysokým obsahom tuku) sa získali od 173 zdravých dobrovoľníkov, mužov a žien, vo veku od 18 do 85 rokov. Nepozorovali sa žiadne klinicky relevantné zmeny priemerného QTc (Fridericia) intervalu oproti východiskovým meraniam.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Pozorovala sa korelácia medzi celkovou expozíciou lieku v pomere s MIC (AUC/MIC) a klinickým výsledkom. U osôb s infekciami spôsobenými druhmi Aspergillus bol kritický pomer ~ 200. Je zvlášť dôležité pokúsiť sa zabezpečiť, aby sa u pacientov infikovaných druhmi Aspergillus dosiahli maximálne plazmatické hladiny (odporúčané dávkovacie režimy, pozri časti 4.2 a 5.2).

Absorpcia

Posakonazol vo forme tabliet sa absorbuje s mediánom Tmax 4 až 5 hodín a po jednorazovom a opakovanom dávkovaní až do 300 mg vykazuje dávke úmernú farmakokinetiku.

Po podaní tabliet posakonazolu v jednorazovej dávke 300 mg po jedle s vysokým obsahom tuku

u zdravých dobrovoľníkov bola AUC0-72 hodín a Cmax vyššia v porovnaní s podaním nalačno (51 % pre AUC0-72 hodín a 16 % pre Cmax).

Plazmatické koncentrácie posakonazolu po podaní posakonazolu vo forme tabliet sa môžu

u niektorých pacientov v priebehu času zvýšiť. Príčina tejto časovej závislosti nie je úplne známa.

Distribúcia

Priemerný zdanlivý distribučný objem posakonazolu po podaní tablety je 394 l (42 %), pohybujúci sa v rozmedzí 294 – 583 l v rámci štúdií u zdravých dobrovoľníkov.

Posakonazol sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny (> 98 %), predovšetkým na sérový albumín.

Biotransformácia

Posakonazol nemá žiadne významné cirkulujúce metabolity a nie je pravdepodobné, že by inhibítory enzýmov CYP450 ovplyvňovali jeho koncentrácie. Z cirkulujúcich metabolitov väčšinu tvoria glukuronidové konjugáty posakonazolu s len malým pozorovaným množstvom oxidačných metabolitov (sprostredkovaných CYP450). Metabolity vylúčené močom a stolicou predstavujú približne 17 % podanej rádioaktívne značenej dávky.

Eliminácia

Posakonazol sa po podaní tabliet eliminuje pomaly s priemerným polčasom (t½) 29 hodín (rozsah 26 až 31 hodín) a s priemerným zdanlivým klírensom v rozmedzí od 7,5 do 11 l/hod. Po podaní 14C- posakonazolu sa rádioaktívne značená dávka zachytila predovšetkým v stolici (77 % rádioaktívne značenej dávky), pričom hlavnou zložkou bola materská látka (66 % rádioaktívne značenej dávky). Vylučovanie obličkami je menej významnou cestou eliminácie, pričom 14 % rádioaktívne značenej dávky sa vylúčilo do moču (< 0,2 % rádioaktívne značenej dávky je materská látka). Plazmatické koncentrácie rovnovážneho stavu sa dosiahnu v 6. deň pri dávke 300 mg (jedenkrát denne po nárazovej dávke dvakrát denne v 1. deň).

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Deti (< 18 rokov)

Pre posakonazol vo forme tabliet neexistujú žiadne skúsenosti u pediatrických pacientov.

U pediatrických pacientov sa hodnotila farmakokinetika posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie. Po podaní posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie 800 mg denne v rozdelených dávkach na liečbu invazívnych mykotických infekcií boli priemerné minimálne plazmatické koncentrácie u 12 pacientov vo veku 8 – 17 rokov (776 ng/ml) podobné koncentráciám u 194 pacientov vo veku 18 – 64 rokov (817 ng/ml). K dispozícii nie sú žiadne farmakokinetické údaje u pediatrických pacientov vo veku menej ako 8 rokov. Podobne v štúdiách profylaxie bola priemerná koncentrácia (average concentration, Cav) posakonazolu v rovnovážnom stave u desiatich dospievajúcich (vo veku 13 – 17 rokov) porovnateľná s Cav dosiahnutou u dospelých (≥ 18 rokov).

Pohlavie

Farmakokinetika posakonazolu vo forme tabliet je porovnateľná u mužov a žien.

Staršie osoby

Farmakokinetika posakonazolu vo forme tabliet je porovnateľná u mladých a starších osôb. Medzi mladšími a geriatrickými pacientmi sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti; pre geriatrických pacientov sa preto neodporúča žiadna úprava dávkovania.

Rasa

K dispozícii nie sú dostatočné údaje týkajúce sa posakonazolu vo forme tabliet a rozdielov medzi rasami.

V porovnaní s osobami bielej rasy bol u osôb čiernej rasy mierny pokles (16 %) AUC a Cmax posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie. Bezpečnostný profil posakonazolu u osôb čiernej a bielej rasy bol však podobný.

Hmotnosť

Farmakokinetické modelovanie s liekovou formou perorálnych tabliet naznačuje, že u pacientov

s telesnou hmotnosťou viac ako 120 kg môže byť expozícia posakonazolu nižšia. Pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 120 kg sa preto odporúča pozorne sledovať na výskyt prielomových mykotických infekcií.

U pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou (< 60 kg), najmä u tých, ktorí dostávajú posakonazol po HSCT, je vyššia pravdepodobnosť výskytu vyšších plazmatických koncentrácií posakonazolu a títo pacienti majú byť pozorne sledovaní na výskyt nežiaducich udalostí.

Porucha funkcie obličiek

Po podaní jednorazovej dávky posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie sa nepozoroval žiadny vplyv miernej a stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetiku posakonazolu; preto nie je potrebná žiadna úprava dávky. U osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2) bola AUC posakonazolu veľmi variabilná [CV

> 96 % (variačný koeficient)] v porovnaní s inými renálnymi skupinami [CV < 40 %]. Keďže sa však posakonazol významne nevylučuje obličkami, neočakáva sa vplyv ťažkej poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku posakonazolu a neodporúča sa žiadna úprava dávky. Posakonazol sa neodstraňuje hemodialýzou.

Podobné odporúčania sa vzťahujú na posakonazol vo forme tabliet; pre posakonazol vo forme tabliet sa však nevykonala špecifická štúdia.

Porucha funkcie pečene

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 400 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie pacientom s miernou (Childovo-Pughovo skóre A), stredne ťažkou (Childovo-Pughovo skóre B) alebo ťažkou (Childovo-Pughovo skóre C) poruchou funkcie pečene (skupiny po šiestich pacientoch) bola priemerná AUC 1,3- až 1,6-násobne väčšia v porovnaní s AUC u zodpovedajúcich kontrolných osôb s normálnou funkciou pečene. Koncentrácie neviazaného liečiva sa nestanovili a nemožno vylúčiť, že dochádza k väčšiemu nárastu expozície neviazanému posakonazolu než pozorovaný 60% nárast celkovej AUC. Polčas eliminácie (t½) sa v príslušných skupinách predĺžil z približne 27 hodín až na ~ 43 hodín. U pacientov s miernou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky, potrebná je však opatrnosť z dôvodu možnej vyššej plazmatickej expozície.

Podobné odporúčania sa vzťahujú na posakonazol vo forme tabliet; pre posakonazol vo forme tabliet sa však nevykonala špecifická štúdia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Rovnako ako pri iných azolových antimykotikách, v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní posakonazolu sa pozorovali účinky súvisiace s inhibíciou syntézy steroidných hormónov. Tlmivé účinky na nadobličky sa pozorovali v štúdiách toxicity u potkanov a psov pri rovnakých alebo vyšších expozíciách, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí.

U psov, ktorým sa podávala po dobu 3 mesiacov dávka vedúca k nižším systémovým expozíciám, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, sa objavila neuronálna fosfolipidóza. Tento nález sa nepozoroval u opíc, ktorým sa posakonazol podával jeden rok. V dvanásťmesačných štúdiách neurotoxicity u psov a opíc sa nepozorovali žiadne funkčné účinky na centrálny alebo periférny nervový systém pri systémových expozíciách vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach.

V 2-ročnej štúdii u potkanov sa pozorovala pľúcna fosfolipidóza vedúca k dilatácii a obštrukcii alveol. Tieto nálezy nie sú nevyhnutne ukazovateľom možných funkčných zmien u ľudí.

Vo farmakologickej štúdii bezpečnosti po opakovanom podávaní u opíc pri maximálnych plazmatických koncentráciách 8,5-násobne vyšších, ako sú koncentrácie, ktoré sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, sa nepozorovali žiadne účinky na elektrokardiogram, vrátane QT a QTc intervalov. Vo farmakologickej štúdii bezpečnosti po opakovanom podávaní u potkanov pri systémových expozíciách 2,1-násobne vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach,

echokardiografia neodhalila žiadny náznak srdcovej dekompenzácie. Zvýšený systolický a arteriálny krvný tlak (až do 29 mmHg) sa pozoroval u potkanov pri systémových expozíciách 2,1-násobne vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, a u opíc pri systémových expozíciách 8,5- násobne vyšších.

Vykonali sa reprodukčné štúdie a štúdie perinatálneho a postnatálneho vývinu u potkanov. Pri expozíciách nižších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, spôsobil posakonazol kostrové zmeny a malformácie, dystokiu, predĺženie gestácie a zníženie priemerného počtu potomkov

a postnatálnej životaschopnosti. U králikov bol posakonazol embryotoxický pri expozíciách vyšších,

ako sa dosahujú po terapeutických dávkach. Rovnako ako pri iných azolových antimykotikách, sa tieto účinky na reprodukciu považujú za spôsobené účinkom na steroidogenézu, ktorý súvisí s liečbou.

Posakonazol nebol v in vitro a in vivo štúdiách genotoxický. Štúdie karcinogenity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety acetátosukcinát hypromelózy mikrokryštalická celulóza

hydroxypropylcelulóza (E463) oxid kremičitý na dentálne použitie sodná soľ kroskarmelózy

stearan horečnatý

Obal tablety polyvinylalkohol makrogol 3350

oxid titaničitý (E171) mastenec

žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Noxafil 100 mg gastrorezistentné tablety sú balené v PVC/polychlorotrifluoroetylénových laminátových blistroch s pretláčacou hliníkovou fóliou.

Noxafil gastrorezistentné tablety sú balené v blistroch v škatuliach po 24 (2 x 12) alebo 96 (8 x 12) tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

8.

REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/05/320/002

 

 

24 tabliet

EU/1/05/320/003

96 tabliet

 

9.

DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. októbra 2005

Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. októbra 2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Noxafil 300 mg infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 300 mg posakonazolu.

Každý ml obsahuje 18 mg posakonazolu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá injekčná liekovka obsahuje 462 mg (20 mmol) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číra, bezfarebná až žltá kvapalina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Noxafil infúzny koncentrát je indikovaný na liečbu nasledujúcich mykotických infekcií u dospelých (pozri časť 5.1):

-invazívna aspergilóza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B alebo itrakonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášajú;

-fuzarióza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B alebo u pacientov, ktorí neznášajú amfotericín B;

-chromoblastomykóza a mycetóm u pacientov s ochorením refraktérnym na itrakonazol alebo u pacientov, ktorí neznášajú itrakonazol;

-kokcidioidomykóza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B, itrakonazol alebo flukonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášajú.

Refraktérnosť je definovaná ako progresia infekcie alebo neúspešné potlačenie infekcie po minimálne 7 dňoch podávania terapeutických dávok účinnej antimykotickej liečby.

Noxafil infúzny koncentrát je tiež indikovaný na profylaxiu invazívnych mykotických infekcií u nasledujúcich pacientov:

-pacienti, ktorí dostávajú remisnú indukčnú chemoterapiu pri akútnej myeloblastovej leukémii (AML) alebo myelodysplastických syndrómoch (MDS), u ktorých sa očakáva vývoj dlhotrvajúcej neutropénie a u ktorých je vysoké riziko vzniku invazívnych mykotických infekcií;

-príjemcovia transplantátu hematopoetických kmeňových buniek (hematopoietic stem cell transplant, HSCT), ktorí podstupujú vysokodávkovú imunosupresívnu liečbu pre reakciu transplantátu proti príjemcovi (graft versus host disease, GVHD), a u ktorých je vysoké riziko vzniku invazívnych mykotických infekcií.

Pre použitie pri orofaryngeálnej kandidóze si, prosím, pozrite súhrn charakteristických vlastností perorálnej suspenzie Noxafil.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár so skúsenosťami v liečbe mykotických infekcií alebo v podpornej liečbe vysokorizikových pacientov, u ktorých je posakonazol indikovaný ako profylaxia.

Dávkovanie

Noxafil je tiež dostupný na perorálne podávanie (Noxafil gastrorezistentné tablety 100 mg a perorálna suspenzia 40 mg/ml). Akonáhle to umožňuje stav pacienta, odporúča sa prechod na perorálne podávanie (pozri časť 4.4).

Odporúčaná dávka je uvedená v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Odporúčaná dávka podľa indikácie

Indikácia

Dávka a trvanie liečby

 

(pozri časť 5.2)

Refraktérne invazívne

Nárazová dávka Noxafilu 300 mg dvakrát denne v prvý deň,

mykotické infekcie (invasive

následne 300 mg jedenkrát denne. Trvanie liečby má byť založené

fungal infections, IFI)/pacienti

na závažnosti základného ochorenia, zotavovaní sa

s IFI s neznášanlivosťou liečby

z imunosupresie a klinickej odpovedi.

prvej línie

 

Profylaxia invazívnych

Nárazová dávka Noxafilu 300 mg dvakrát denne v prvý deň,

mykotických infekcií

následne 300 mg jedenkrát denne. Trvanie liečby je založené na

 

zotavovaní sa z neutropénie alebo imunosupresie. U pacientov

 

s AML alebo MDS sa má s profylaxiou Noxafilom začať niekoľko

 

dní pred očakávaným nástupom neutropénie a pokračovať v nej

 

ešte 7 dní po tom, ako počet neutrofilov stúpne nad 500 buniek na

 

mm3.

Noxafil sa má podávať centrálnou venóznou súpravou, vrátane centrálneho venózneho katétra alebo periférne zavedeného centrálneho katétra (PICC), ako pomalá intravenózna infúzia počas približne 90 minút. Noxafil infúzny koncentrát sa nemá podávať bolusovým podaním.

Pokiaľ nie je k dispozícii centrálny venózny katéter, môže sa jednorazová infúzia podať periférnym venóznym katétrom. Ak sa infúzia podáva periférnym venóznym katétrom, má sa podať počas približne 30 minút (pozri časť 4.8 a 6.6).

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) sa očakáva výskyt akumulácie intravenózneho vehikula, sodnej soli

sulfobutoxybetacyklodextrínu (SBECD). U týchto pacientov sa majú použiť perorálne liekové formy Noxafilu, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta neodôvodňuje použitie intravenózneho koncentrátu Noxafil. U týchto pacientov sa majú pozorne sledovať hladiny kreatinínu v sére (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

Obmedzené údaje o vplyve poruchy funkcie pečene (vrátane triedy C klasifikácie chronického ochorenia pečene podľa Childa-Pugha) na farmakokinetiku posakonazolu poukazujú na zvýšenú plazmatickú expozíciu v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene, ale nenaznačujú potrebu úpravy dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Z dôvodu možnej vyššej plazmatickej expozície sa odporúča opatrnosť.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť infúzneho koncentrátu Noxafil u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Noxafil infúzny koncentrát sa nemá používať u detí vo veku menej ako 18 rokov z dôvodu predklinických bezpečnostných rizík (pozri časť 5.3).

Spôsob podávania

Pred podaním je potrebné Noxafil infúzny koncentrát zriediť (pozri časť 6.6). Noxafil sa má podávať centrálnou venóznou súpravou, vrátane centrálneho venózneho katétra alebo periférne zavedeného centrálneho katétra (PICC), ako pomalá intravenózna (i.v.) infúzia počas približne 90 minút (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

Noxafil infúzny koncentrát sa nemá podávať bolusovým podaním.

Pokiaľ nie je k dispozícii centrálny venózny katéter, môže sa jednorazová infúzia podať periférnym venóznym katétrom. Ak sa infúzia podáva periférnym venóznym katétrom, má sa podať počas približne 30 minút, aby sa znížila pravdepodobnosť reakcií v mieste podania infúzie (pozri časť 4.8).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie s námeľovými alkaloidmi (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie so substrátmi CYP3A4 terfenadínom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, halofantrínom alebo chinidínom, pretože to môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov, vedúcemu k predĺženiu QTc intervalu a zriedkavým prípadom torsades de pointes (pozri časti 4.4 a 4.5).

Súbežné podávanie s inhibítormi HMG-CoA reduktázy simvastatínom, lovastatínom a atorvastatínom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

Neexistujú informácie týkajúce sa skríženej citlivosti medzi posakonazolom a inými azolovými antimykotikami. Pri predpisovaní Noxafilu pacientom s precitlivenosťou na iné azoly sa musí postupovať opatrne.

Hepatálna toxicita

Počas liečby posakonazolom sa hlásili hepatálne reakcie (napr. zvýšenia ALT, AST, alkalickej fosfatázy, celkového bilirubínu a/alebo klinická hepatitída). Zvýšené hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene boli všeobecne po ukončení liečby reverzibilné a v niektorých prípadoch sa tieto výsledky vyšetrení normalizovali aj bez prerušenia liečby. Zriedkavo sa hlásili závažnejšie hepatálne reakcie s fatálnymi následkami.

Posakonazol sa má používať opatrne u pacientov s poruchou funkcie pečene z dôvodu obmedzených klinických skúseností a možnosti, že plazmatické hladiny posakonazolu môžu byť u týchto pacientov vyššie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Sledovanie pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek

Pre variabilitu v expozícii majú byť pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek pozorne sledovaní na prielomové mykotické infekcie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Sledovanie funkcie pečene

Na začiatku liečby a počas liečby posakonazolom sa majú vyhodnocovať výsledky vyšetrenia funkcie pečene. Pacienti, u ktorých sa počas liečby Noxafilom objavia abnormálne hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene, musia byť pravidelne sledovaní kvôli vzniku závažnejšieho poškodenia pečene. Starostlivosť o pacienta musí zahŕňať laboratórne vyšetrenie funkcie pečene (zvlášť vyšetrenia funkcie pečene a bilirubín). Ak klinické prejavy a príznaky zodpovedajú vznikajúcemu ochoreniu pečene, má sa zvážiť ukončenie liečby Noxafilom.

Predĺženie QTc intervalu

Liečba niektorými azolmi sa spája s predĺžením QTc intervalu. Noxafil sa nesmie podávať s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 a je o nich známe, že predlžujú QTc interval (pozri časti 4.3 a 4.5). Noxafil sa má podávať opatrne pacientom s proarytmickými stavmi, ako sú:

vrodené alebo získané predĺženie QTc intervalu;

kardiomyopatia, zvlášť v spojení so zlyhávaním srdca;

sínusová bradykardia;

existujúce symptomatické arytmie;

súbežné užívanie s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (iné, ako sú uvedené v časti 4.3).

Poruchy elektrolytov, zvlášť tie, ktoré sa týkajú hladín draslíka, horčíka alebo vápnika, sa majú sledovať a podľa potreby upraviť pred a počas liečby posakonazolom.

Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) u pacientov po infúznom koncentráte posakonazolu sú v porovnaní s podaním perorálnej suspenzie 4-násobne vyššie. Nie je možné vylúčiť zvýšený vplyv na QTc interval. V prípadoch, kedy je posakonazol podávaný periférne, sa odporúča osobitná opatrnosť, keďže odporúčaný čas infúzie 30 minút môže spôsobiť ďalšie zvýšenie Cmax.

Liekové interakcie

Posakonazol je inhibítorom CYP3A4 a počas liečby inými liekmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4, sa má používať len za osobitných okolností (pozri časť 4.5).

Midazolam a iné benzodiazepíny

Vzhľadom na riziko predĺženého sedatívneho účinku a možnej respiračnej depresie sa má súbežné podávanie posakonazolu s akýmikoľvek benzodiazepínmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (napr. midazolam, triazolam, alprazolam), zvážiť len v prípade, keď je to jednoznačne nutné. Má sa zvážiť úprava dávky benzodiazepínov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Toxicita vinkristínu

Súbežné podávanie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, s vinkristínom sa spája

s neurotoxicitou a ďalšími závažnými nežiaducimi reakciami, vrátane záchvatov kŕčov, periférnej neuropatie, syndrómu neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu a paralytického ilea. Použitie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, vyhraďte pre pacientov dostávajúcich alkaloid z rodu Vinca, vrátane vinkristínu, u ktorých nie je žiadna alternatívna možnosť antimykotickej liečby (pozri časť 4.5).

Rifamycínové antibiotiká (rifampicín, rifabutín), niektoré antikonvulzíva (fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, primidón) a efavirenz

V kombinácii s nimi sa môžu koncentrácie posakonazolu významne znížiť; preto je potrebné vyhnúť sa ich súbežnému použitiu s posakonazolom, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko (pozri časť 4.5).

Plazmatická expozícia

Plazmatické koncentrácie po podaní intravenózneho infúzneho koncentrátu posakonazolu sú vo všeobecnosti vyššie ako koncentrácie dosiahnuté pri perorálnej suspenzii posakonazolu. U niektorých pacientov sa môžu plazmatické koncentrácie posakonazolu po podaní posakonazolu v priebehu času zvýšiť (pozri časť 5.2). Údaje o bezpečnosti pri vyšších hladinách expozície dosiahnutých pri infúznom koncentráte posakonazolu sú v súčasnosti obmedzené.

Tromboembolické príhody

Tromboembolické príhody boli identifikované ako možné riziko pri posakonazole vo forme intravenózneho infúzneho koncentrátu, nepozorovali sa však v klinických štúdiách. V klinických skúšaniach sa pozorovala tromboflebitída. Pri akomkoľvek prejave alebo príznaku tromboembolických príhod sa vyžaduje opatrnosť (pozri časti 4.8 a 5.3).

Obsah sodíka

Každá injekčná liekovka Noxafilu obsahuje 462 mg (20 mmol) sodíka. Má sa to vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nasledujúce informácie boli odvodené z údajov týkajúcich sa posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie alebo prvotnej tabletovej formy. Všetky liekové interakcie posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie, s výnimkou tých, ktoré ovplyvňujú absorpciu posakonazolu (prostredníctvom žalúdočného pH a motility), sú považované za relevantné rovnako aj pre infúzny koncentrát posakonazolu.

Vplyv iných liekov na posakonazol

Posakonazol je metabolizovaný prostredníctvom UDP glukuronidácie (enzýmy fázy 2) a in vitro je substrátom pre eflux sprostredkovaný p-glykoproteínom (P-gp). Inhibítory (napr. verapamil, cyklosporín, chinidín, klaritromycín, erytromycín atď.) týchto klírensových ciest môžu preto zvyšovať koncentrácie posakonazolu v plazme a induktory (napr. rifampicín, rifabutín, niektoré antikonvulzíva atď.) týchto ciest ich môžu znižovať.

Rifabutín

Rifabutín (300 mg jedenkrát denne) znížil Cmax (maximálna plazmatická koncentrácia) posakonazolu na 57 % a AUC (plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie podľa času) na 51 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a rifabutínu a podobných induktorov (napr. rifampicín), pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko. Pozri aj nižšie uvedené informácie o účinku posakonazolu na plazmatické hladiny rifabutínu.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg jedenkrát denne) znížil Cmax posakonazolu o 45 % a AUC o 50 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a efavirenzu, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko.

Fosamprenavir

Kombinovanie fosamprenaviru s posakonazolom môže viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií posakonazolu. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, odporúča sa starostlivé sledovanie kvôli vzniku prielomových mykotických infekcií. Podávanie opakovaných dávok fosamprenaviru (700 mg dvakrát denne počas 10 dní) znížilo Cmax posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (prvý deň 200 mg jedenkrát denne, druhý deň 200 mg dvakrát denne, potom 400 mg dvakrát denne počas 8 dní) o 21 % a AUC o 23 %. Nie je známy účinok posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, keď sa fosamprenavir podáva s ritonavirom.

Fenytoín

Fenytoín (200 mg jedenkrát denne) znížil Cmax posakonazolu o 41 % a AUC o 50 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a fenytoínu a podobných induktorov (napr. karbamazepín, fenobarbital, primidón), pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko.

Vplyv posakonazolu na iné lieky

Posakonazol je silným inhibítorom CYP3A4. Súbežné podávanie posakonazolu so substrátmi CYP3A4 môže viesť k výraznému zvýšeniu expozícií substrátom CYP3A4, ako to ďalej dokazujú účinky na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Počas súbežného podávania posakonazolu a intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa odporúča postupovať opatrne a dávku substrátu CYP3A4 bude možno treba znížiť. Ak sa posakonazol používa súbežne so substrátmi CYP3A4 podávanými perorálne, ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie môžu byť spojené s neprijateľnými nežiaducimi reakciami, je potrebné starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie substrátu CYP3A4 a/alebo nežiaduce reakcie a podľa potreby upraviť dávku.

Terfenadín, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrín a chinidín (substráty CYP3A4)

Súbežné podávanie posakonazolu a terfenadínu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrínu alebo chinidínu je kontraindikované. Súbežné podávanie môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií

týchto liekov, vedúcemu k predĺženiu QTc intervalu a k zriedkavým prípadom torsades de pointes (pozri časť 4.3).

Námeľové alkaloidy

Posakonazol môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu námeľových alkaloidov (ergotamín

a dihydroergotamín), čo môže viesť k ergotizmu. Súbežné podávanie posakonazolu a námeľových alkaloidov je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. simvastatín, lovastatín a atorvastatín)

Posakonazol môže podstatne zvýšiť plazmatické hladiny inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4. Počas liečby posakonazolom sa musí liečba týmito inhibítormi HMG-CoA reduktázy ukončiť, pretože zvýšené hladiny sa spájali s rabdomyolýzou (pozri časť 4.3).

Alkaloidy z rodu Vinca

Väčšina alkaloidov z rodu Vinca (napr. vinkristín a vinblastín) sú substrátmi CYP3A4. Súbežné podávanie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, s vinkristínom sa spája so závažnými nežiaducimi reakciami (pozri časť 4.4). Posakonazol môže zvýšiť plazmatické koncentrácie alkaloidov z rodu Vinca, čo môže viesť k neurotoxicite a ďalším závažným nežiaducim reakciám. Použitie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, preto vyhraďte pre pacientov dostávajúcich alkaloid

z rodu Vinca, vrátane vinkristínu, u ktorých nie je žiadna alternatívna možnosť antimykotickej liečby.

Rifabutín

Po perorálnom podaní posakonazol zvýšil Cmax rifabutínu o 31 % a AUC o 72 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a rifabutínu, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko (pozri aj vyššie uvedené informácie o účinku rifabutínu na plazmatické hladiny posakonazolu). Ak sa tieto lieky podávajú súbežne, odporúča sa starostlivé sledovanie kompletného krvného obrazu

a nežiaducich reakcií súvisiacich so zvýšenými hladinami rifabutínu (napr. uveitída).

Sirolimus

Podávanie opakovaných dávok perorálneho posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne počas 16 dní) zdravým osobám zvýšilo Cmax sirolimu (jednorazová dávka 2 mg) priemerne 6,7-násobne a AUC 8,9-násobne (rozsah 3,1 až 17,5-násobok). Účinok posakonazolu na sirolimus u pacientov nie je známy, ale očakáva sa, že bude variabilný v dôsledku variabilnej expozície posakonazolu u pacientov. Súbežné podávanie posakonazolu so sirolimom sa neodporúča a treba sa mu vyhnúť vždy, keď je to možné. Ak sa súbežné podávanie považuje za nevyhnutné, potom sa odporúča dávku sirolimu na začiatku liečby posakonazolom značne znížiť a veľmi často sledovať minimálne koncentrácie sirolimu v plnej krvi. Koncentrácie sirolimu sa majú merať na začiatku, počas súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, pričom treba primerane upraviť dávky sirolimu. Je potrebné si uvedomiť, že počas súbežného podávania s posakonazolom sa mení vzťah medzi minimálnou koncentráciou a AUC sirolimu. V dôsledku toho môžu minimálne koncentrácie sirolimu, ktoré spadajú do zvyčajného terapeutického rozmedzia, vyústiť do subterapeutických hladín. Preto je potrebné docieliť, aby sa minimálne koncentrácie sirolimu nachádzali v hornej časti zvyčajného terapeutického rozmedzia a má sa venovať zvýšená pozornosť klinickým prejavom a príznakom, laboratórnym hodnotám a biopsiám tkanív.

Cyklosporín

U pacientov po transplantácii srdca na stabilnej dávke cyklosporínu, 200 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie jedenkrát denne zvýšilo koncentrácie cyklosporínu, čo vyžadovalo zníženie dávky. V štúdiách klinickej účinnosti sa hlásili prípady zvýšenia hladín cyklosporínu vedúce

k závažným nežiaducim reakciám, vrátane nefrotoxicity a jedného fatálneho prípadu leukoencefalopatie. Keď sa s liečbou posakonazolom začína u pacientov, ktorí už dostávajú cyklosporín, dávka cyklosporínu sa má znížiť (napr. na asi tri štvrtiny súčasnej dávky). Následne je potrebné starostlivo sledovať hladiny cyklosporínu v krvi, a to počas súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, a dávku cyklosporínu upraviť podľa potreby.

Takrolimus

Posakonazol zvýšil Cmax takrolimu (jednorazová dávka 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti) o 121 %

a AUC o 358 %. V štúdiách klinickej účinnosti sa hlásili klinicky významné interakcie, ktoré viedli k hospitalizácii a/alebo ukončeniu liečby posakonazolom. Keď sa s liečbou posakonazolom začína u pacientov, ktorí už dostávajú takrolimus, dávka takrolimu sa má znížiť (napr. na asi jednu tretinu súčasnej dávky). Následne je potrebné starostlivo sledovať hladiny takrolimu v krvi, a to počas

súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, a dávku takrolimu upraviť podľa potreby.

Inhibítory HIV proteázy

Keďže inhibítory HIV proteázy sú substrátmi CYP3A4, predpokladá sa, že posakonazol bude zvyšovať plazmatické hladiny týchto antiretrovírusových liečiv. V dôsledku súbežného podávania posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne) s atazanavirom (300 mg jedenkrát denne) počas 7 dní sa Cmax atazanaviru u zdravých osôb zvýšila priemerne 2,6-násobne

a AUC 3,7-násobne (rozsah 1,2 až 26-násobok). V dôsledku súbežného podávania posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne) s atazanavirom a ritonavirom (300/100 mg jedenkrát denne) počas 7 dní sa Cmax atazanaviru u zdravých osôb zvýšila priemerne 1,5-násobne

a AUC 2,5-násobne (rozsah 0,9 až 4,1-násobok). Pridanie posakonazolu k liečbe atazanavirom alebo atazanavirom plus ritonavirom sa spájalo so zvýšením plazmatických hladín bilirubínu. Počas súbežného podávania s posakonazolom sa odporúča často sledovať nežiaduce reakcie a toxicitu spojenú s antiretrovírusovými liečivami, ktoré sú substrátmi CYP3A4.

Midazolam a iné benzodiazepíny metabolizované prostredníctvom CYP3A4

V štúdii u zdravých dobrovoľníkov zvýšil posakonazol vo forme perorálnej suspenzie (200 mg jedenkrát denne počas 10 dní) expozíciu (AUC) intravenózneho midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %. V ďalšej štúdii u zdravých dobrovoľníkov zvýšilo podávanie opakovanej dávky posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg dvakrát denne počas 7 dní) Cmax intravenózneho midazolamu (jednorazová dávka 0,4 mg) priemerne 1,3-násobne a AUC 4,6-násobne (rozsah 1,7 až 6,4-násobok). Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie v dávke 400 mg dvakrát denne počas 7 dní zvýšil Cmax

intravenózneho midazolamu 1,6-násobne a AUC 6,2-násobne (rozsah 1,6 až 7,6-násobok). Obe dávky posakonazolu zvýšili Cmax perorálneho midazolamu (jednorazová perorálna dávka 2 mg) 2,2-násobne a AUC 4,5-násobne. Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie (200 mg alebo 400 mg) počas súbežného podávania okrem toho predĺžil priemerný terminálny polčas midazolamu z približne 3 – 4 hodín na 8 – 10 hodín.

Vzhľadom na riziko predĺženého sedatívneho účinku sa odporúča zvážiť úpravu dávky, keď sa posakonazol podáva súbežne s akýmkoľvek benzodiazepínom, ktorý sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 (napr. midazolam, triazolam, alprazolam) (pozri časť 4.4).

Blokátory kalciového kanála metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. diltiazem, verapamil, nifedipín, nizoldipín)

Počas súbežného podávania s posakonazolom sa odporúča časté sledovanie nežiaducich reakcií

a toxicity súvisiacich s blokátormi kalciového kanála. Môže byť potrebná úprava dávky blokátorov kalciového kanála.

Digoxín

Podávanie iných azolov sa spájalo so zvýšením hladín digoxínu. Posakonazol preto môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu digoxínu, a je potrebné sledovať hladiny digoxínu, keď sa začína alebo ukončuje liečba posakonazolom.

Deriváty sulfonylmočoviny

Pri súbežnom podaní glipizidu s posakonazolom sa u niektorých zdravých dobrovoľníkov znížili koncentrácie glukózy. U diabetických pacientov sa odporúča sledovať koncentrácie glukózy.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú dostatočné informácie o použití posakonazolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko u ľudí nie je známe.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. Posakonazol sa nesmie používať počas gravidity, pokiaľ prínos pre matku jednoznačne nepreváži možné riziko pre plod.

Dojčenie

Posakonazol sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov (pozri časť 5.3). Vylučovanie posakonazolu do materského mlieka u ľudí sa neskúmalo. Dojčenie sa musí na začiatku liečby posakonazolom zastaviť.

Fertilita

Posakonazol nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov potkanov pri dávkach až do 180 mg/kg (2,8- násobok expozície dosiahnutej pri intravenóznej dávke 300 mg u ľudí) ani samíc potkanov pri dávke až do 45 mg/kg (3,4-násobok expozície dosiahnutej pri intravenóznej dávke 300 mg u pacientov).

K dispozícii nie je žiadna klinická skúsenosť, ktorá by stanovila vplyv posakonazolu na fertilitu ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže sa pri používaní posakonazolu hlásili niektoré nežiaduce reakcie (napr. závrat, somnolencia atď.), ktoré môžu potenciálne ovplyvniť vedenie vozidiel/obsluhu strojov, je potrebná opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Údaje o bezpečnosti sa získali najmä v štúdiách s perorálnou suspenziou.

Noxafil infúzny koncentrát sa skúmal iba u pacientov s AML a MDS a u tých pacientov po HSCT, ktorí mali alebo boli vysoko rizikoví z hľadiska GVHD. Maximálne trvanie expozície infúznemu koncentrátu bolo kratšie ako pri perorálnej suspenzii. Plazmatická expozícia dosiahnutá pri infúznom roztoku bola vyššia ako plazmatická expozícia pozorovaná pri perorálnej suspenzii. Nie je možné vylúčiť vyšší výskyt nežiaducich reakcií.

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť infúzneho koncentrátu posakonazolu

V úvodných štúdiách u zdravých dobrovoľníkov sa podanie jednorazovej dávky posakonazolu infúziou počas 30 minút prostredníctvom periférneho venózneho katétra spájalo s 12% výskytom reakcií v mieste podania infúzie (4% výskyt tromboflebitídy). Viacnásobné dávky posakonazolu podávané cez periférny venózny katéter sa spájali s tromboflebitídou (60% výskyt). Posakonazol sa preto v nasledujúcich štúdiách podával cez centrálny venózny katéter. Pokiaľ nebol centrálny venózny katéter pohotovo k dispozícii, pacienti dostali jednorazovú infúziu počas 30 minút cez periférny venózny katéter. Čas periférnej infúzie dlhší ako 30 minút vedie k vyššiemu výskytu reakcií v mieste podania infúzie a tromboflebitíde.

Bezpečnosť infúzneho koncentrátu posakonazolu sa hodnotila u 268 pacientov v klinických skúšaniach. Pacienti boli zahrnutí v nekomparatívnom farmakokinetickom skúšaní a skúšaní bezpečnosti infúzneho koncentrátu posakonazolu podávaného ako antimykotická profylaxia (štúdia 5 520). Jedenásť pacientov dostalo jednorazovú dávku 200 mg posakonazolu vo forme infúzneho koncentrátu, 21 pacientov dostávalo dennú dávku 200 mg počas mediánu 14 dní a 237 pacientov dostávalo dennú dávku 300 mg počas mediánu 9 dní. K dispozícii nie sú údaje o podávaní počas > 28 dní. Údaje o bezpečnosti u starších pacientov sú obmedzené.

Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou (> 25 %) s nástupom počas intravenóznej fázy dávkovania posakonazolu 300 mg jedenkrát denne bola hnačka (32 %).

Najčastejšou nežiaducou reakciou (> 1 %) vedúcou k ukončeniu podávania infúzneho koncentrátu posakonazolu 300 mg jedenkrát denne bola AML (1 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené pod nadpisom frekvencie

s použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme.

Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie rozdelené podľa orgánových systémov a frekvencie*

Poruchy krvi a lymfatického

 

systému

 

Časté:

neutropénia

Menej časté:

trombocytopénia, leukopénia, anémia, eozinofília,

 

lymfadenopatia, infarkt sleziny

Zriedkavé:

hemolyticko-uremický syndróm, trombotická

 

trombocytopenická purpura, pancytopénia, koagulopatia,

 

hemorágia

Poruchy imunitného systému

 

Menej časté:

alergická reakcia

Zriedkavé:

reakcia z precitlivenosti

Poruchy endokrinného systému

 

Zriedkavé:

insuficiencia nadobličiek, pokles gonadotropínu v krvi

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Časté:

nerovnováha elektrolytov, anorexia, znížená chuť do jedla,

 

hypokaliémia, hypomagneziémia

Menej časté:

hyperglykémia, hypoglykémia

Psychické poruchy

 

Menej časté:

abnormálne sny, stav zmätenosti, porucha spánku

Zriedkavé:

psychotická porucha, depresia

Poruchy nervového systému

 

Časté:

parestézia, závrat, somnolencia, bolesť hlavy, dysgeúzia

Menej časté:

konvulzie, neuropatia, hypestézia, tremor, afázia, insomnia

Zriedkavé:

cerebrovaskulárna príhoda, encefalopatia, periférna neuropatia,

 

synkopa

Poruchy oka

 

Menej časté:

rozmazané videnie, fotofóbia, znížená zraková ostrosť

Zriedkavé:

dvojité videnie, skotóm

Poruchy ucha a labyrintu

 

Zriedkavé:

porucha sluchu

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

syndróm dlhého QT intervalu§, abnormálny

Menej časté:

 

elektrokardiogram§, palpitácie, bradykardia,

 

supraventrikulárne extrasystoly, tachykardia

Zriedkavé:

torsade de pointes, náhla smrť, komorová tachykardia,

 

kardiorespiračné zastavenie, zlyhávanie srdca, infarkt

 

myokardu

Poruchy ciev

 

Časté:

hypertenzia

Menej časté:

hypotenzia, tromboflebitída, vaskulitída

Zriedkavé:

pľúcna embólia, trombóza hĺbkových žíl

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka

 

a mediastína

 

Menej časté:

kašeľ, epistaxa, štikútanie, nazálna kongescia, pleuritická

 

bolesť, tachypnoe

Zriedkavé:

pľúcna hypertenzia, intersticiálna pneumónia, pneumonitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Veľmi časté:

nauzea

Časté:

vracanie, bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, sucho v ústach,

 

flatulencia, zápcha, anorektálny diskomfort

Menej časté:

pankreatitída, abdominálna distenzia, enteritída, diskomfort

 

v epigastriu, eruktácia, gastroezofágová refluxová choroba,

 

opuch úst

Zriedkavé:

gastrointestinálne krvácanie, ileus

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

Časté:

zvýšené hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene (zvýšená

 

ALT, zvýšená AST, zvýšený bilirubín, zvýšená alkalická

 

fosfatáza, zvýšená GGT)

Menej časté:

hepatocelulárne poškodenie, hepatitída, žltačka,

 

hepatomegália, cholestáza, hepatálna toxicita, abnormálna

 

funkcia pečene

Zriedkavé:

zlyhávanie pečene, cholestatická hepatitída,

 

hepatosplenomegália, citlivosť pečene, asterixis

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Časté:

vyrážka, pruritus

Menej časté:

ulcerácia v ústach, alopécia, dermatitída, erytém, petéchie

Zriedkavé:

Stevensov-Johnsonov syndróm, vezikulárna vyrážka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy

 

a spojivového tkaniva

 

Menej časté:

bolesť chrbta, bolesť krku, muskuloskeletálna bolesť, bolesť

 

v končatine

Poruchy obličiek a močových ciest

 

Menej časté:

akútne zlyhanie obličiek, zlyhanie obličiek, zvýšená hladina

 

kreatinínu v krvi

Zriedkavé:

renálna tubulárna acidóza, intersticiálna nefritída

Poruchy reprodukčného systému

 

a prsníkov

 

Menej časté:

porucha menštruácie

Zriedkavé:

bolesť prsníka

Celkové poruchy a reakcie v mieste

 

podania

 

Časté:

pyrexia (horúčka), asténia, únava

Menej časté:

edém, bolesť, triaška, nevoľnosť, diskomfort v hrudníku,

 

neznášanlivosť liečiva, pocit nervozity, bolesť v mieste

 

podania infúzie, flebitída v mieste podania infúzie, trombóza

 

v mieste podania infúzie, zápal sliznice

Zriedkavé:

edém jazyka, edém tváre

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

Menej časté:

zmeny hladín lieku, zníženie hladiny fosforu v krvi,

 

abnormálna röntgenová snímka hrudníka

* Na základe nežiaducich reakcií pozorovaných

pri perorálnej suspenzii, gastrorezistentných tabletách a infúznom

koncentráte.

 

§ Pozri časť 4.4.

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy pečene a žlčových ciest

Počas sledovania po uvedení na trh sa hlásilo závažné poškodenie pečene s fatálnym následkom (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne skúsenosti s predávkovaním infúznym koncentrátom posakonazolu.

V klinických skúšaniach sa u pacientov, ktorí dostávali posakonazol vo forme perorálnej suspenzie v dávkach až do 1 600 mg/deň, nevyskytli žiadne iné nežiaduce reakcie ako tie, ktoré sa hlásili

u pacientov dostávajúcich nižšie dávky. Náhodné predávkovanie sa zaznamenalo u jedného pacienta, ktorý užíval 1 200 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie dvakrát denne počas 3 dní. Skúšajúci nepozoroval žiadne nežiaduce reakcie.

Posakonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. V prípade predávkovania posakonazolom nie je k dispozícii žiadna špeciálna liečba. Môže sa zvážiť podporná starostlivosť.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC04.

Mechanizmus účinku

Posakonazol inhibuje enzým lanosterol 14α-demetylázu (CYP51), ktorý katalyzuje podstatný krok biosyntézy ergosterolu.

Mikrobiológia

Preukázalo sa, že posakonazol je in vitro účinný proti nasledujúcim mikroorganizmom: druhy

Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), druhy Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi a druhy Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje naznačujú, že posakonazol je účinný proti druhom Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; klinické údaje

v súčasnosti sú však príliš obmedzené na to, aby sa dala posúdiť účinnosť posakonazolu proti týmto vyvolávajúcim druhom.

Rezistencia

Identifikovali sa klinické izoláty so zníženou citlivosťou na posakonazol. Základný mechanizmus rezistencie je získanie substitúcií v cieľovom proteíne, CYP51.

Epidemiologické kritické (Epidemiological Cut-off, ECOFF) hodnoty pre druhy Aspergillus ECOFF hodnoty pre posakonazol, ktoré odlišujú populáciu divokého typu od izolátov so získanou rezistenciou, sa určili metódami EUCAST.

EUCAST ECOFF hodnoty:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

V súčasnosti sú údaje na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre druhy Aspergillus nedostatočné. Hodnoty ECOFF nie sú totožné s klinickými hraničnými hodnotami.

Hraničné hodnoty

Hraničné hodnoty MIC pre posakonazol podľa EUCAST [citlivý (C); rezistentný (R)]:

Candida albicans: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

V súčasnosti sú údaje na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre iné druhy Candida nedostatočné.

Kombinácia s inými antimykotickými liečivami

Používanie kombinovanej antimykotickej liečby by nemalo znížiť účinnosť posakonazolu ani inej liečby; v súčasnosti však neexistujú žiadne klinické dôkazy, že kombinovaná liečba poskytuje zvýšený prínos.

Klinická skúsenosť

Súhrn premosťujúcej štúdie posakonazolu vo forme infúzneho koncentrátu

Štúdia 5 520 bola nekomparatívna multicentrická štúdia vykonaná na zhodnotenie farmakokinetických vlastností, bezpečnosti a znášanlivosti infúzneho koncentrátu posakonazolu.

Štúdia 5 520 zahŕňala celkovo 279 osôb, z ktorých 268 dostalo aspoň jednu dávku infúzneho koncentrátu posakonazolu. Kohorta 0 bola určená na zhodnotenie znášanlivosti jednorazovej dávky infúzneho koncentrátu posakonazolu podávaného centrálnou súpravou.

Populácia osôb v kohortách 1 a 2 zahŕňala osoby s AML alebo MDS, ktoré v nedávnej minulosti dostávali chemoterapiu a vyvinula sa u nich alebo sa očakávalo, že sa u nich vyvinie významná neutropénia. V kohortách 1 a 2 sa hodnotili dve rozdielne skupiny dávkovania: 200 mg dvákrat denne v 1. deň, následne 200 mg jedenkrát denne (kohorta 1) a 300 mg dvakrát denne v 1. deň, následne 300 mg jedenkrát denne (kohorta 2).

Populácia osôb v kohorte 3 zahŕňala: 1) pacientov s AML alebo MDS, ktorí v nedávnej minulosti dostávali chemoterapiu a vyvinula sa u nich alebo sa očakávalo, že sa u nich vyvinie významná neutropénia, alebo 2) pacientov, ktorí podstúpili HSCT a dostávali imunosupresívnu liečbu na prevenciu alebo liečbu GVHD. Tieto typy pacientov boli predtým skúmané v pivotnom kontrolovanom skúšaní perorálnej suspenzie posakonazolu. Na základe výsledkov farmakokinetiky a bezpečnosti v kohortách 1 a 2, dostávali všetky osoby v kohorte 3 300 mg dvakrát denne v 1. deň, následne 300 mg jedenkrát denne.

Celková populácia osôb mala priemerný vek 51 rokov (rozsah = 18 – 82 rokov), 95 % bolo bielej rasy, hlavným etnikom nebola hispánska alebo latinskoamerická rasa (92 %) a 55 % bolo mužov. V štúdii sa liečilo 155 osôb (65 %) s AML alebo MDS a 82 osôb (35 %) s HSCT, čo sa týka primárnych ochorení pri vstupe do štúdie.

V 1. deň a v rovnovážnom stave v 14. deň sa zozbierali sériové farmakokinetické vzorky od všetkých osôb kohorty 1 a 2 a v 10. deň od podskupiny osôb kohorty 3. Táto sériová farmakokinetická analýza preukázala, že 94 % osôb liečených dávkou 300 mg jedenkrát denne dosiahlo Cav v rovnovážnom stave v rozmedzí 500 - 2 500 ng/ml. [Cav bola priemerná koncentrácia posakonazolu v rovnovážnom stave, vypočítaná ako AUC/dávkovací interval (24 hodín).] Táto expozícia bola zvolená na základe zváženia farmakokinetiky/farmakodynamiky perorálnej suspenzie posakonazolu. Osoby, ktoré dostávali 300 mg jedenkrát denne, dosiahli priemernú Cav v rovnovážnom stave 1 500 ng/ml.

Súhrn štúdií posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie

Invazívna aspergilóza

V nekomparatívnom skúšaní záchrannej liečby sa hodnotila perorálna suspenzia posakonazolu 800 mg/deň v rozdelených dávkach v liečbe invazívnej aspergilózy u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B (vrátane lipozomálnych formulácií) alebo itrakonazol alebo

u pacientov, ktorí tieto lieky neznášali. Klinické výsledky sa porovnávali s výsledkami z externej kontrolnej skupiny, získanými retrospektívnou revíziou zdravotných záznamov. Externá kontrolná skupina zahŕňala 86 pacientov liečených dostupnou liečbou (ako je uvedené vyššie) väčšinou

v rovnakom čase a na rovnakých miestach, ako pacienti liečení posakonazolom. Väčšina prípadov

aspergilózy sa považovala za refraktérne voči predchádzajúcej liečbe ako v skupine s posakonazolom (88 %), tak aj v externej kontrolnej skupine (79 %).

Ako je uvedené v tabuľke 3, úspešná odpoveď (úplná alebo čiastočná) na konci liečby sa pozorovala u 42 % pacientov liečených posakonazolom v porovnaní s 26 % v externej skupine. Toto však nebola prospektívna, randomizovaná, kontrolovaná štúdia, a preto sa na všetky porovnania s externou kontrolnou skupinou treba pozerať obozretne.

Tabuľka 3. Celková účinnosť posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie na konci liečby invazívnej aspergilózy v porovnaní s externou kontrolnou skupinou

 

Posakonazol vo forme

Externá kontrolná skupina

 

perorálnej suspenzie

 

 

Celková odpoveď

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Úspešnosť podľa druhu

 

 

 

 

Všetky mykologicky potvrdené

 

 

 

 

druhy Aspergillus3

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Druhy Fusarium

11 z 24 pacientov s dokázanou alebo predpokladanou fuzariózou sa úspešne liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň v rozdelených dávkach s mediánom podávania 124 dní a až do 212 dní. Zo skupiny osemnástich pacientov, ktorí neznášali liečbu amfotericínom B alebo itrakonazolom alebo mali infekcie refraktérne na tieto lieky, sa sedem pacientov klasifikovalo ako pacienti odpovedajúci na liečbu.

Chromoblastomykóza/mycetóm

9 z 11 pacientov sa úspešne liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň

v rozdelených dávkach s mediánom podávania 268 dní a až do 377 dní. Piati z týchto pacientov mali chromoblastomykózu spôsobenú Fonsecaea pedrosoi a 4 mali mycetóm, väčšinou spôsobený druhmi

Madurella.

Kokcidioidomykóza

11 zo 16 pacientov sa úspešne liečilo (na konci liečby úplné alebo čiastočné vymiznutie prejavov

a príznakov prítomných na začiatku liečby) posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň v rozdelených dávkach s mediánom podávania 296 dní a až do 460 dní.

Profylaxia invazívnych mykotických infekcií (IFI) (štúdie 316 a 1 899)

U pacientov s vysokým rizikom vývoja invazívnych mykotických infekcií sa vykonali dve randomizované, kontrolované štúdie profylaxie.

Štúdia 316 bola randomizované, dvojito zaslepené skúšanie posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg trikrát denne) v porovnaní s flukonazolom vo forme kapsúl (400 mg jedenkrát denne) u príjemcov alogénneho transplantátu hematopoetických kmeňových buniek s reakciou transplantátu proti príjemcovi (graft-versus-host disease, GVHD). Primárnym ukazovateľom účinnosti bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI v 16. týždni po randomizácii stanovená nezávislou, zaslepenou, externou odbornou komisiou. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI počas obdobia liečby (od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku + 7 dní). Väčšina (377/600, [63 %]) zaradených pacientov mala na začiatku štúdie akútnu GVHD stupňa 2 alebo 3 alebo chronickú extenzívnu GVHD (195/600, [32,5 %]). Priemerné trvanie liečby bolo 80 dní pre posakonazol a 77 dní pre flukonazol.

3 Zahŕňa iné, menej časté druhy alebo neznáme druhy

Štúdia 1 899 bola randomizovaná štúdia so zaslepeným hodnotením posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg trikrát denne) oproti flukonazolu vo forme suspenzie (400 mg jedenkrát denne) alebo itrakonazolu vo forme perorálneho roztoku (200 mg dvakrát denne) u neutropenických pacientov, ktorí dostávali cytotoxickú chemoterapiu na liečbu akútnej myeloblastovej leukémie alebo myelodysplastických syndrómov. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI stanovená nezávislou, zaslepenou, externou odbornou komisiou počas obdobia liečby. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI 100 dní po randomizácii. Najčastejším základným ochorením bola novodiagnostikovaná akútna myeloblastová leukémia (435/602, [72 %]). Priemerné trvanie liečby bolo 29 dní pre posakonazol a 25 dní pre flukonazol/itrakonazol.

V oboch štúdiách profylaxie bola najčastejšou prielomovou infekciou aspergilóza. Výsledky z oboch štúdií pozri v tabuľke 4 a 5. Prielomové infekcie spôsobené druhom Aspergillus boli menej časté

u pacientov, ktorí dostávali profylaktickú liečbu posakonazolom, v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine.

Tabuľka 4. Výsledky klinických štúdií profylaxie invazívnych mykotických infekcií

Štúdia

 

Posakonazol vo forme

 

Kontrolaa

 

Hodnota p

 

 

perorálnej suspenzie

 

 

 

 

 

Podiel (%) pacientov s dokázanou/predpokladanou IFI

 

 

 

Obdobie počas liečbyb

 

1 899d

 

7/304 (2)

 

25/298 (8)

 

0,0009

316e

 

7/291 (2)

 

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Fixné obdobiec

 

 

 

1 899d

 

14/304 (5)

 

33/298 (11)

 

0,0031

316d

 

16/301 (5)

 

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.

a:FLU/ITZ (1 899); FLU (316)

b:V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní; v štúdii 316 to bola doba od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní.

c:V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po 100. deň od randomizácie; v štúdii 316 to bola doba od východiskového dňa po 111. deň od východiskového dňa.

d:Všetci randomizovaní pacienti

e:Všetci liečení pacienti

Tabuľka 5. Výsledky klinických štúdií profylaxie invazívnych mykotických infekcií

Štúdia

Posakonazol vo forme

Kontrolaa

 

perorálnej suspenzie

 

Podiel (%) pacientov s dokázanou/predpokladanou aspergilózou

 

Obdobie počas liečbyb

 

1 899d

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Fixné obdobiec

 

1 899d

4/304 (1)

26/298 (9)

316d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.

a:FLU/ITZ (1 899); FLU (316)

b:V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní; v štúdii 316 to bola doba od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní.

c:V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po 100. deň od randomizácie; v štúdii 316 to bola doba od východiskového dňa po 111. deň od východiskového dňa.

d:Všetci randomizovaní pacienti

e:Všetci liečení pacienti

V štúdii 1 899 sa pozoroval významný pokles úmrtnosti zo všetkých príčin v prospech posakonazolu [POS 49/304 (16 %) oproti FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048]. Na základe odhadov podľa Kaplana- Meiera bola pravdepodobnosť prežívania do 100. dňa od randomizácie významne vyššia u pacientov liečených posakonazolom; toto zlepšenie prežívania sa preukázalo, keď sa do analýzy zahrnuli všetky príčiny smrti (p = 0,0354) ako aj úmrtia súvisiace s IFI (p = 0,0209).

V štúdii 316 bola celková úmrtnosť podobná (POS 25 %; FLU 28 %); podiel úmrtí súvisiacich s IFI bol však významne nižší v skupine s POS (4/301) v porovnaní so skupinou s FLU (12/299;

p = 0,0413).

Pediatrická populácia

Nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti s infúznym koncentrátom posakonazolu v pediatrickej populácii.

Šestnásť pacientov vo veku 8 – 17 rokov sa liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň v štúdii invazívnych mykotických infekcií. Na základe dostupných údajov od 16 z týchto pediatrických pacientov sa bezpečnostný profil zdá byť podobný ako u pacientov vo veku ≥ 18 rokov.

Navyše, dvanásť pacientov vo veku 13 – 17 rokov dostávalo posakonazol vo forme perorálnej suspenzie 600 mg/deň ako profylaxiu invazívnych mykotických infekcií (štúdie 316 a 1 899). Bezpečnostný profil u týchto pacientov vo veku < 18 rokov sa zdá byť podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému u dospelých. Na základe farmakokinetických údajov získaných od 10 z týchto pediatrických pacientov sa farmakokinetický profil zdá byť podobný ako u pacientov vo veku ≥ 18 rokov.

Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené.

Hodnotenie elektrokardiogramu

Viacnásobné, časovo zodpovedajúce EKG zozbierané počas 12-hodinového obdobia pred podaním posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie a v priebehu jeho podávania (400 mg dvakrát denne

s jedlom s vysokým obsahom tuku) sa získali od 173 zdravých dobrovoľníkov, mužov a žien, vo veku od 18 do 85 rokov. Nepozorovali sa žiadne klinicky relevantné zmeny priemerného QTc (Fridericia) intervalu oproti východiskovým meraniam.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Pozorovala sa korelácia medzi celkovou expozíciou lieku v pomere s MIC (AUC/MIC) a klinickým výsledkom. U osôb s infekciami spôsobenými druhmi Aspergillus bol kritický pomer ~ 200. Je zvlášť dôležité pokúsiť sa zabezpečiť, aby sa u pacientov infikovaných druhmi Aspergillus dosiahli maximálne plazmatické hladiny (odporúčané dávkovacie režimy, pozri časti 4.2 a 5.2).

Distribúcia

Po podaní 300 mg posakonazolu vo forme infúzneho koncentrátu počas 90 minút bola priemerná maximálna plazmatická koncentrácia na konci infúzie 3 280 ng/ml (CV 74 %). Posakonazol vykazuje po jednorazovom a viacnásobnom podávaní v rozsahu terapeutickej dávky (200 – 300 mg) dávkovo úmernú farmakokinetiku. Posakonazol má distribučný objem 261 l, čo naznačuje extravaskulárnu distribúciu.

Posakonazol sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny (> 98 %), predovšetkým na sérový albumín.

Biotransformácia

Posakonazol nemá žiadne významné cirkulujúce metabolity. Z cirkulujúcich metabolitov väčšinu tvoria glukuronidové konjugáty posakonazolu s len malým pozorovaným množstvom oxidačných metabolitov (sprostredkovaných CYP450). Metabolity vylúčené močom a stolicou predstavujú približne 17 % podanej rádioaktívne značenej dávky posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie.

Eliminácia

Posakonazol sa po podaní 300 mg dávky vo forme infúzneho koncentrátu eliminuje pomaly

s priemerným polčasom (t½) 27 hodín a priemerným klírensom 7,3 l/h. Po podaní 14C-posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie sa rádioaktívne značená dávka zachytila predovšetkým v stolici (77 % rádioaktívne značenej dávky), pričom hlavnou zložkou bola materská látka (66 % rádioaktívne značenej dávky). Vylučovanie obličkami je menej významnou cestou eliminácie, pričom 14 % rádioaktívne značenej dávky sa vylúčilo do moču (< 0,2 % rádioaktívne značenej dávky je materská látka). Plazmatické koncentrácie rovnovážneho stavu sa dosiahnu v 6. deň pri dávke 300 mg (jedenkrát denne po nárazovej dávke dvakrát denne v 1. deň).

Plazmatické koncentrácie posakonazolu sa po podaní jednorazovej dávky v rozsahu 50 – 200 mg posakonazolu vo forme infúzneho koncentrátu zvýšili viac ako dávkovo úmerným spôsobom; pre porovnanie, dávkovo úmerné zvýšenia boli pozorované v rozsahu 200 – 300 mg.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Deti (< 18 rokov)

K dispozícii nie sú žiadne skúsenosti s infúznym koncentrátom posakonazolu v pediatrickej populácii (pozri časti 4.2 a 5.3).

Pohlavie

Farmakokinetika infúzneho koncentrátu posakonazolu je porovnateľná u mužov a žien.

Staršie osoby

Farmakokinetika infúzneho koncentrátu posakonazolu je porovnateľná u mladých a starších osôb. Medzi mladšími a geriatrickými pacientmi sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti; pre geriatrických pacientov sa preto neodporúča žiadna úprava dávkovania.

Rasa

K dispozícii nie sú dostatočné údaje týkajúce sa infúzneho koncentrátu posakonazolu a rozdielov medzi rasami.

V porovnaní s osobami bielej rasy bol u osôb čiernej rasy mierny pokles (16 %) AUC a Cmax posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie. Bezpečnostný profil posakonazolu u osôb čiernej a bielej rasy bol však podobný.

Hmotnosť

Farmakokinetické modelovanie s liekovou formou perorálnych tabliet naznačuje, že u pacientov

s telesnou hmotnosťou viac ako 120 kg môže byť expozícia posakonazolu nižšia. Pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 120 kg sa preto odporúča pozorne sledovať na výskyt prielomových mykotických infekcií. U pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou (< 60 kg) je vyššia pravdepodobnosť výskytu vyšších plazmatických koncentrácií posakonazolu a títo pacienti majú byť pozorne sledovaní na výskyt nežiaducich udalostí.

Porucha funkcie obličiek

Po podaní jednorazovej dávky posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie sa nepozoroval žiadny vplyv miernej a stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetiku posakonazolu; preto nie je potrebná žiadna úprava dávky. U osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2) bola AUC posakonazolu veľmi variabilná [CV

> 96 % (variačný koeficient)] v porovnaní s inými renálnymi skupinami [CV < 40 %]. Keďže sa však posakonazol významne nevylučuje obličkami, neočakáva sa vplyv ťažkej poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku posakonazolu a neodporúča sa žiadna úprava dávky. Posakonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. Pre variabilitu v expozícii majú byť pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek pozorne sledovaní na výskyt prielomových mykotických infekcií (pozri časť 4.2).

Podobné odporúčania sa vzťahujú na infúzny koncentrát posakonazolu; pre infúzny koncentrát posakonazolu sa však nevykonala špecifická štúdia.

Porucha funkcie pečene

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 400 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie pacientom s miernou (Childovo-Pughovo skóre A), stredne ťažkou (Childovo-Pughovo skóre B) alebo ťažkou (Childovo-Pughovo skóre C) poruchou funkcie pečene (skupiny po šiestich pacientoch) bola priemerná AUC 1,3- až 1,6-násobne väčšia v porovnaní s AUC u zodpovedajúcich kontrolných osôb s normálnou funkciou pečene. Koncentrácie neviazaného liečiva sa nestanovili a nemožno vylúčiť, že dochádza k väčšiemu nárastu expozície neviazanému posakonazolu než pozorovaný 60% nárast celkovej AUC. Polčas eliminácie (t½) sa v príslušných skupinách predĺžil z približne 27 hodín až na ~ 43 hodín. U pacientov s miernou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky, potrebná je však opatrnosť z dôvodu možnej vyššej plazmatickej expozície.

Podobné odporúčania sa vzťahujú na infúzny koncentrát posakonazolu; pre infúzny koncentrát posakonazolu sa však nevykonala špecifická štúdia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Rovnako ako pri iných azolových antimykotikách, v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní posakonazolu sa pozorovali účinky súvisiace s inhibíciou syntézy steroidných hormónov. Tlmivé účinky na nadobličky sa pozorovali v štúdiách toxicity u potkanov a psov pri rovnakých alebo vyšších expozíciách, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí.

U psov, ktorým sa podávala po dobu 3 mesiacov dávka vedúca k nižším systémovým expozíciám, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, sa objavila neuronálna fosfolipidóza. Tento nález sa nepozoroval u opíc, ktorým sa posakonazol podával jeden rok. V dvanásťmesačných štúdiách neurotoxicity u psov a opíc sa nepozorovali žiadne funkčné účinky na centrálny alebo periférny nervový systém pri systémových expozíciách vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach.

V 2-ročnej štúdii u potkanov sa pozorovala pľúcna fosfolipidóza vedúca k dilatácii a obštrukcii alveol. Tieto nálezy nie sú nevyhnutne ukazovateľom možných funkčných zmien u ľudí.

Vo farmakologickej štúdii bezpečnosti po opakovanom podávaní u opíc pri maximálnych plazmatických koncentráciách 8,9-násobne vyšších, ako sú koncentrácie, ktoré sa dosahujú po terapeutických dávkach 300 mg podaných intravenóznou infúziou u ľudí, sa nepozorovali žiadne účinky na elektrokardiogram, vrátane QT a QTc intervalov. Vo farmakologickej štúdii bezpečnosti po opakovanom podávaní u potkanov pri systémových expozíciách 2,2-násobne vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach, echokardiografia neodhalila žiadny náznak srdcovej dekompenzácie. Zvýšený systolický a arteriálny krvný tlak (až do 29 mmHg) sa pozoroval u potkanov pri systémových expozíciách 2,2-násobne vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, a u opíc pri systémových expozíciách 8,9-násobne vyšších.

V 1-mesačnej štúdii s opakovanou dávkou u opíc sa pozoroval výskyt trombu/embolov v pľúcach nesúvisiaci s dávkou. Klinický význam tohto zistenia nie je známy.

Vykonali sa reprodukčné štúdie a štúdie perinatálneho a postnatálneho vývinu u potkanov. Pri expozíciách nižších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, spôsobil posakonazol kostrové zmeny a malformácie, dystokiu, predĺženie gestácie a zníženie priemerného počtu potomkov

a postnatálnej životaschopnosti. U králikov bol posakonazol embryotoxický pri expozíciách vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach. Rovnako ako pri iných azolových antimykotikách, sa tieto účinky na reprodukciu považujú za spôsobené účinkom na steroidogenézu, ktorý súvisí s liečbou.

Posakonazol nebol v in vitro a in vivo štúdiách genotoxický. Štúdie karcinogenity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V predklinickej štúdii s intravenóznym podávaním posakonazolu u veľmi mladých psov (dávkovaných od 2 – 8 týždňov veku) sa u liečených zvierat v porovnaní so súbežnými kontrolnými zvieratami pozoroval zvýšený výskyt zväčšenia mozgovej komory. Medzi kontrolnými a liečenými zvieratami sa po následnom 5-mesačnom období bez liečby nepozoroval žiadny rozdiel vo výskyte zväčšenia

mozgovej komory. U týchto psov sa nezistili žiadne neurologické, behaviorálne alebo vývojové abnormality a podobný nález na mozgu sa nepozoroval pri perorálnom podávaní posakonazolu mladým psom (vo veku 4 dní až 9 mesiacov). Klinický význam tohto zistenia nie je známy; použitie infúzneho koncentrátu posakonazolu u pacientov vo veku menej ako 18 rokov sa preto neodporúča (pozri časť 4.2).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sodná soľ sulfobutoxybetacyklodextrínu (SBECD) edetan disodný

kyselina chlorovodíková [na úpravu pH] hydroxid sodný [na úpravu pH]

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Noxafil sa nesmie riediť:

laktátovým Ringerovým roztokom

5% glukózou s laktátovým Ringerovým roztokom

4,2% hydrogénuhličitanom sodným

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite po zriedení. Ak sa nepoužije okamžite, roztok možno uchovávať až do 24 hodín v chladničke pri teplote 2 °C – 8 °C. Tento liek je určený len na jednorazové použitie.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 °C – 8 °C.

Podmienky na uchovávanie po zriedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka zo skla typu I uzavretá brómbutylovou gumenou zátkou a hliníkovým tesnením obsahujúca 16,7 ml roztoku.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Inštrukcie na podávanie infúzneho koncentrátu Noxafil

Vychladenú injekčnú liekovku Noxafilu nechajte dosiahnuť izbovú teplotu.

Asepticky preneste 16,7 ml posakonazolu do intravenózneho vaku (alebo fľaše) obsahujúceho kompatibilné zmesné rozpúšťadlo (pozri zoznam rozpúšťadiel nižšie) s použitím objemu

v rozsahu od 150 ml do 283 ml v závislosti od výslednej koncentrácie, ktorá sa má dosiahnuť (nie menej ako 1 mg/ml a nie viac ako 2 mg/ml).

Podajte centrálnou venóznou súpravou, vrátane centrálneho venózneho katétra alebo periférne zavedeného centrálneho katétra (PICC) ako pomalú intravenóznu infúziu počas približne 90 minút. Noxafil infúzny koncentrát sa nemá podávať bolusovým podaním.

Pokiaľ nie je k dispozícii centrálny venózny katéter, môže sa jednorazová infúzia podať periférnym venóznym katétrom v objeme, ktorým sa dosiahne zriedenie približne 2 mg/ml. Ak sa infúzia podáva periférnym venóznym katétrom, má sa podať počas približne 30 minút.

Poznámka: Viacnásobné periférne infúzie podávané do tej istej žily viedli v klinických skúšaniach k reakciám v mieste podania infúzie (pozri časť 4.8).

Noxafil je určený na jednorazové použitie.

Nasledujúce lieky sa môžu infúzne podávať v rovnakom čase tou istou intravenóznou súpravou (alebo kanylou) ako Noxafil infúzny koncentrát:

amikacíniumsulfát

kaspofungín

ciprofloxacín

daptomycín

dobutamíniumchlorid

famotidín

filgrastim

gentamicíniumsulfát

hydromorfóniumchlorid

levofloxacín

lorazepam

meropeném

mikafungín

morfíniumsulfát

noradrenalíniumtartarát

chlorid draselný

vankomycíniumchlorid

Akékoľvek lieky, ktoré nie sú uvedené v tabuľke vyššie, sa nesmú podávať súbežne s Noxafilom tou istou intravenóznou súpravou (alebo kanylou).

Noxafil infúzny koncentrát sa má pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť častíc. Roztok Noxafilu je bezfarebný až svetlo žltý. Obmeny sfarbenia v tomto rozsahu neovplyvňujú kvalitu lieku.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Noxafil sa nesmie riediť:

laktátovým Ringerovým roztokom

5% glukózou s laktátovým Ringerovým roztokom

4,2% hydrogénuhličitanom sodným

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené nižšie:

5% glukóza vo vode

0,9% chlorid sodný

0,45% chlorid sodný

5% glukóza a 0,45% chlorid sodný

5% glukóza a 0,9% chlorid sodný

5% glukóza a 20 mEq KCl

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/05/320/004

1 injekčná liekovka

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. októbra 2005

Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. októbra 2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis