Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nuedexta (dextromethorphan / quinidine) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - N07XX59

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuNuedexta
Kód ATC klasifikácieN07XX59
Látkadextromethorphan / quinidine
VýrobcaJenson Pharmaceutical Services Limited
Tvrdá kapsula
Každá kapsula obsahuje monohydrát dextrometorfanu hydrobromidu zodpovedajúci 15,41 mg dextrometorfanu a dihydrát chinidínsulfátu zodpovedajúci 8,69 mg chinidínu.
Pomocná látka so známym účinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 119,1 mg laktózy (ako monohydrát). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

1. NÁZOV LIEKU

NUEDEXTA 15 mg/9 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

3. LIEKOVÁ FORMA

Tehlovočervená želatínová kapsula veľkosti 1 s nápisom „DMQ / 20-10“ vytlačeným bielou farbou na kapsule.

registrácie

4.KLINICKÉ ÚDAJE

ťou

4.1Terapeutické indikácie

 

 

 

 

 

 

platnos

Liek NUEDEXTA je indikovaný na symptomatickú liečbu pseudobulbárneho afektu (PBA)

u dospelých (pozri časť 4.4). Účinnosť sa skúma

en u pacientov so základnou amyotrofnou

laterálnou sklerózou alebo sklerózou multiplex (

ozri časť 5.1).

 

 

 

 

 

enou

 

 

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

 

 

Dávkovanie

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ukon

 

 

 

Odporúčaná úvodná dávka je NUEDEXTA 15 mg/9 mg jedenkrát denne. Ďalej je opísaný odporúčaný

harmonogram titrácie dávky:

 

 

 

 

 

1. týždeň (1. – 7. deň):

 

 

 

 

 

 

s

 

 

 

 

 

 

Počas prvých 7 dní má pacient užívať jednu kapsulu lieku NUEDEXTA 15 mg/9 mg jedenkrát

 

Liek

 

 

 

 

 

 

 

denne ráno.

 

 

 

 

 

 

2. – 4. týždeň (8. – 28. deň):

 

 

 

Počas 21 dní má pacient užívať jednu kapsulu lieku NUEDEXTA 15 mg/9 mg dvakrát denne,

 

jednu ráno a jednu večer s odstupom 12 hodín.

Od 4. týždňa:

Ak je klinická odpoveď na liek NUEDEXTA 15 mg/9 mg dostatočná, má sa pokračovať v dávke užívanej v 2. – 4. týždni.

Ak je klinická odpoveď na liek NUEDEXTA 15 mg/9 mg nedostatočná, má sa predpísať NUEDEXTA 23 mg/9 mg, ktorý sa má užívať dvakrát denne, jedna kapsula ráno a jedna večer s odstupom 12 hodín.

Maximálna denná dávka od 4. týždňa je NUEDEXTA 23 mg/9 mg dvakrát denne.

V prípade vynechania dávky pacienti nemajú užiť ďalšiu dávku, ale nasledujúcu predpísanú dávku

v zvyčajnom čase. V akomkoľvek období 24 hodín sa nemajú užiť viac než 2 kapsuly, pričom odstup medzi jednotlivými dávkami má byť 12 hodín.

Špeciálne populácie

Starší pacienti

Klinické štúdie nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku ≥ 65 rokov na to, aby bolo možné presvedčivo určiť, či z hľadiska účinnosti a bezpečnosti odpovedajú odlišne. V populačnej farmakokinetickej analýze sa zistili podobné farmakokinetické vlastnosti u pacientov vo veku < 65 rokov a pacientov vo veku ≥ 65 (pozri časť 5.2).

Pacienti s poškodením obličiek a pečene

U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením obličiek alebo pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.4). Keďže sa však vyskytol trend smerom k zvýšenému výskytu nežiaducich reakcií u pacientov so stredne závažným poškodením pečene, u týchto pacientov sa odporúča

Genotyp CYP2D6registrácie

doplnkové monitorovanie nežiaducich reakcií. U pacientov so závažným poškodením pečene (Child-

Pugh C) alebo závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min/1,73 m2) je potrebné

vyhodnotiť potenciálne riziká spojené s užívaním tohto lieku v porovnaní s potrebou liečby (pozri časť 5.2).

U pacientov s nefunkčným enzýmom CYP2D6, teda u tzv. slabo metabolizujúcich (PMs) pacientov, nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so zvýšenou aktivit u enzýmu CYP2D6, teda u tzv.

Pediatrická populácia

mimoriadne rýchlo metabolizujúcich pacientov (UMs), nie je potrebná úprava dávky, pozri časť 5.2.

 

ou

ť

V prípade nedostatočnej klinickej odpovede si prečítajte dp rúčaný harmonogram titrácie dávky.

platnos

 

Použitie lieku NUEDEXTA pri symptomatickej iečbe pseudobulbárneho afektu sa netýka pediatrickej populácie.

Spôsob podávania

Kapsuly sa majú užívať perorálne každý deň približne v rovnakom čase. Ak sa užívajú dve kapsuly

v priebehu 24 hodín, odporúčaný interval dávky je 12 hodín. Kapsuly možno užívať bez ohľadu na

 

 

 

 

enou

jedlo.

 

 

č

 

 

 

 

4.3

Kontraindikácie

 

 

 

 

ukon

 

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

 

Liek

s

 

 

Pacienti s anamnézou trombocytopénie, hepatitídy, útlmu kostnej drene alebo syndrómu podobnému lupusu vyvolaných chinidínom, chinínom alebo meflochínom (pozri časť 4.4).

Pacienti dostávajúci súbežnú liečbu chinidínom, chinínom alebo meflochínom (pozri časť 4.5).

Pacienti s predĺženým intervalom QT, vrodeným syndrómom dlhého intervalu QT alebo možnou ventrikulárnou tachykardiou typu torsades de pointes v anamnéze (pozri časť 4.4).

Pacienti dostávajúci súbežnú liečbu tioridazínom, liekom, ktorý výrazne predlžuje interval QT a je primárne metabolizovaný enzýmom CYP2D6. Interakcia s liekom NUEDEXTA môže viesť

k zvýšenému účinku na interval QT (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pacienti s úplnou atrioventrikulárnou (AV) blokádou bez implantovaných kardiostimulátorov alebo pacienti s vysokým rizikom úplnej AV blokády (pozri časť 4.4).

Pacienti užívajúci inhibítory monoaminooxidázy (MAOI) alebo pacienti, ktorí užívali MAOI

v priebehu predchádzajúcich 14 dní, z dôvodu rizika závažných a potenciálne smrteľných liekových interakcií vrátane sérotonínového syndrómu. Liečba MAOI sa nemá začínať skôr ako po aspoň 14 dňoch od zastavenia užívania lieku NUEDEXTA (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liek Nuedexta je vhodný len na liečbu PBA, nie na liečbu iných príčin emocionálnej lability. PBA je dôsledok neurologických ochorení postihujúcich mozog alebo poranenia mozgu a je definovaná epizódami nedobrovoľných a nekontrolovateľných emočných prejavov smiechu a/alebo plaču, ktoré sú nevhodné alebo neúmerné emočnému stavu alebo nálade pacienta. Pred začatím liečby liekom Nuedexta sa musia pacienti kompletne vyšetriť na potvrdenie diagnózy PBA. Z hľadiska diagnózy je rozhodujúca prítomnosť základného neurologického ochorenia, o ktorom sa vie, že spôsobuje PBA, a potvrdenie, že epizódy emočných prejavov nezodpovedajú emočnému stavu alebo nálade pacienta.

Trombocytopéniaregistrácie znova začať podávať u pacientov so zvýšenou citlivosťou, pretože sa môže vyskytnúť rýchlejšia

Chinidín vo vyšších dávkach ako v lieku NUEDEXTA môže spôsobovať imunitne sprostredkovanú

trombocytopéniu, ktorá môže byť závažná alebo smrteľná. Riziko trombocytopénie v spojení s nižšou

dávkou chinidínu pri užívaní lieku NUEDEXTA nie je známe. Pred trombocytopéniou alebo zároveň

s ňou sa môžu vyskytnúť nešpecifické symptómy, napríklad točenie hlavy, z mnica, horúčka, nauzea

alebo vracanie. Ak sa vyskytne trombocytopénia, liečba liekom NUEDEXTA sa má okamžite

prerušiť, pokiaľ nie je jednoznačné, že trombocytopénia nesúvisí s liekom. Tento liek sa takisto nemá

a závažnejšia trombocytopénia ako pri pôvodnej epizóde. Liek sa nemá používať v prípade podozrenia

ť

liečiv vrátane chinínu

na imunitne sprostredkovanú trombocytopéniu zo štrukturálne príbuznýchou

platnos

 

a meflochínu, pretože môže dôjsť ku krížovej citlivosti. Tr mbocytopénia súvisiaca s chinidínom zvyčajne, ale nie vždy odznie v priebehu niekoľkých d í od prerušenia liečby liekom spôsobujúcim citlivosť.

Iné reakcie z precitlivenosti

Chinidín vo vyšších dávkach je takisto spojený so syndrómom podobným lupusu zahŕňajúcim polyartritídu, ktorý niekedy sprevádza p zitívny test na antinukleárne protilátky. Ďalšie spojenia zahŕňajú vyrážku, bronchospazmus, lymfadenopatiu, hemolytickú anémiu, vaskulitídu, uveitídu,

angioedém, agranulocytózu, sicca syndróm, myalgiu, zvýšenie hladiny kostrovo-svalových enzýmov

enou

v sére a pneumonitídu. Dextrometorfanč

môže byť spojený aj s reakciami z precitlivenosti vrátane

urtikárie, angioedému a dýchavič osti.

 

Hepatotoxicita ukon

U pacientov dostávajúcichs chinidín bola hlásená hepatitída vrátane granulomatóznej hepatitídy vyskytujúca sa vo všeobecnosti počas prvých niekoľkých týždňov liečby. Indikujúcim symptómom môže byťLiekhorúč a a vyskytnúť sa môžu aj trombocytopénia alebo iné príznaky precitlivenosti. Ak sa vyskytne h patitída, liečba liekom NUEDEXTA sa má prerušiť, pokiaľ nie je jednoznačné, že nesúvisí s liečbou. Väčšina prípadov sa vyrieši po zastavení liečby chinidínom.

Účinky na srdce

Liek NUEDEXTA má potenciál spôsobovať predĺženie intervalu QTc, a teda ventrikulárnu tachykardiu typu torsades de pointes. Pred začiatkom liečby je potrebné vyliečiť hypokalémiu a hypomagnezémiu. Ak je to klinicky indikované, počas liečby je potrebné monitorovať hladinu

draslíka a horčíka v sére. Pri začínaní liečby liekom NUEDEXTA u pacientov s rizikom predĺženia intervalu QT sa má uskutočniť elektrokardiografické (EKG) vyšetrenie intervalu QT na začiatku liečby a po 2 hodinách od podania prvej dávky nalačno (približný odhad hodnoty Tmax chinidínu). Platí to pre pacientov s abnormalitou intervalu QT v rodinnej anamnéze, pacientov súbežne užívajúcich lieky na predĺženie intervalu QT a pacientov s hypertrofiou ľavej komory (LVH) alebo dysfunkciou ľavej komory (LVD). LVH a LVD sa s vyššou pravdepodobnosťou vyskytujú

u pacientov s chronickou hypertenziou, známou ischemickou chorobou srdca alebo mozgovou príhodou v anamnéze.

Osobitné potenciálne riziko predstavujú súbežne podávané lieky, ktoré predlžujú interval QT a zároveň sú primárne metabolizované enzýmom CYP2D6 (pozri ďalej). Súbežné podávanie tioridazínu je kontraindikované (pozri časť 4.3). Opatrnosť sa vyžaduje pri podávaní lieku

NUEDEXTA v kombinácii s flekainidom, chlórpromazínom a haloperidolom. Účinok kombinácie na interval QTc pacienta sa má vyhodnocovať pomocou EKG pred podaním dávky a po nej.

EKG sa má znova vyhodnotiť v prípade výraznej zmeny rizikových faktorov predĺženia intervalu QTc počas liečby liekom NUEDEXTA. Ak sa u pacientov vyskytnú symptómy, ktoré by mohli nasvedčovať výskytu srdcových arytmií, napríklad synkopa alebo palpitácie, liečba liekom NUEDEXTA sa má prerušiť až do ďalšieho vyšetrenia pacienta.

Súbežné užívanie substrátov/inhibítorov enzýmu CYP2D6

Chinidín v lieku NUEDEXTA inhibuje enzým CYP2D6 u pacientov, u ktorých tento enzým nechýba

enzýmu CYP2D6 považuje za nevyhnutné, dávka substrátu enzýmu CYP2D6registráciesa má podľa potreby znížiť v závislosti od farmakokinetických vlastností príslušného s bstrátu (pozri časť 4.5). Dôležitou

alebo nemá nízku aktivitu z genetických dôvodov („CYP2D6 slabo metabolizujúci pac nt “, pozri

„Farmakogenomika“ v časti 5.2). V dôsledku tohto účinku na enzým CYP2D6 môžu hromadenie

materských liekových látok a/alebo nevytváranie účinného metabolitu ovplyvniť bezpečnosť a/alebo

účinnosť liekov používaných súbežne s liekom NUEDEXTA, ktoré sú metabolizované enzýmom

CYP2D6 (pozri časť 4.5). Lieky závislé od metabolizmu enzýmom CYP2D6, najmä tie, ktoré majú pomerne úzky terapeutický index, sa vo všeobecnosti nemajú používať pri l ečbe liekom

NUEDEXTA, pričom pacienti musia dostať príslušné pokyny. Ak sa súb žné užívanie substrátu

Sérotonínový syndróm

súčasťou vyšetrenia pacientov, u ktorých sa navrhuje liečba liek m NUEDEXTA, je prehľad liekov,

ktoré pacient v súčasnosti užíva.

 

ou

ť

 

platnos

 

Keď sa liek NUEDEXTA užíva spolu s inými sérotonínergnými liekmi, riziko sérotonínového

syndrómu sa môže zvýšiť v dôsledku farmakodyn mickej interakcie. Medzi symptómy sérotonínového syndrómu patria zmenený duševný stav, hypertenzia, nepokoj, myoklonus,

takže takisto vstupujú do farmakokinčenoutickej interakcie s chinidínom. Vzhľadom na farmakodynamické a farmakokinetické interakcie sa eodporúča súbežné užívanie lieku NUEDEXTA a TCA z dôvodu

hypertermia, hyperreflexia, diaforéza, triaška a tremor. Ak sa vyskytnú tieto symptómy, liečba sa má

prerušiť. Kombinácia s MAOI je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Tricyklické antidepresíva (TCA,

napríklad desipramín, nortriptylín, imipramín, amitriptylín) sú metabolizované enzýmom CYP2D6,

zvýšeného rizika sérotonín vého syndrómu (pozri časť 4.5). Opatrnosť je potrebná v prípade liečby

pacientov súbežne podávanými selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI).

Závraty

ukon

s

NUEDEXTA môže spôsobovať závraty (pozri časť 4.8). Je potrebné prijať opatrenia na zníženie rizika páduLieknajmä u pacientov so zhoršenými motorickými schopnosťami ovplyvňujúcimi chôdzu alebo s pádmi v anamnéze.

Anticholinergné účinky chinidínu

Pacienti sa majú monitorovať z hľadiska zhoršenia klinického stavu pri myasténii gravis a iných ochoreniach, ktoré môžu byť nežiaduco ovplyvnené anticholinergnými účinkami.

Zneužívanie lieku a závislosť od lieku

Dextrometorfan je nekompetitívny antagonista NMDA s nízkou afinitou a agonista sigma-1 receptora, ktorý sa systematicky neskúmal u zvierat ani ľudí, pokiaľ ide o jeho potenciálne zneužívanie, toleranciu či fyzickú závislosť. Boli však hlásené prípady zneužívania dextrometorfanu prevažne

u dospievajúcich.

Z dôvodu možnosti zneužívania dextrometorfanu majú lekári vyšetriť pacientov z hľadiska zneužívania liekov a drog v anamnéze a pozorne u týchto pacientov sledovať príznaky nesprávneho užívania alebo zneužívania (napríklad rozvoj tolerancie, zvýšenie dávky, snaha získať liek).

Okrem toho sa má u pacientov pravidelne monitorovať dlhodobé zachovanie klinického účinku lieku NUEDEXTA v porovnaní s jeho toleranciou, aby sa tak potvrdil pretrvávajúci prínos lieku.

Výstraha v súvislosti s laktózou

NUEDEXTA obsahuje laktózu. Tento liek nesmú užívať pacienti so zriedkavými dedičnými problémami, ako sú intolerancia galaktózy, deficit Lapp-laktázy alebo glukózo-galaktózová malabsorpcia.

4.5 Liekové a iné interakcie

 

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

 

MAOI

registrácie

NUEDEXTA sa nesmie užívať spolu inhibítormi monoaminooxidázy (MAOI), ako sú f n lzín

a moklobemid, ani u pacientov, ktorí užívali MAOI v priebehu predchádzajúcich 14 dní, z dôvodu rizika sérotonínového syndrómu (pozri časť 4.3).

Inhibítory enzýmu CYP3A4

Chinidín je metabolizovaný enzýmom CYP3A4. Súbežné podávanie liekov, ktoré inhibujú enzým CYP3A4, môže zvyšovať hladinu chinidínu v plazme, čím sa môže zvýšiť riziko súvisiace

s predĺžením intervalu QTc. Počas liečby liekom NUEDEXTA je pot ebné vyhnúť sa silným a stredne

 

ou

silným inhibítorom enzýmu CYP3A4. Okrem iného medzi ne patria atazanavir, klaritromycín,

indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín,

ť

platnos

 

amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycín, flukonazol, fo amprenavir, grapefruitová šťava

a verapamil. Ak sa súbežná liečba silnými alebo stredne silnými inhibítormi enzýmu CYP3A4 považuje za nevyhnutnú, odporúča sa pred podaním lieku NUEDEXTA a následne vo vhodných časových bodoch uskutočniť elektrokardiografické (EKG) vyšetrenie intervalu QT.

Induktory pečeňových enzýmov

Chinidín je metabolizovaný enzýmomenouCYP3A4. Silné induktory enzýmu CYP3A4 (napríklad rifampicín, fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, ľubovník/Hypericum perforatum) môžu urýchľovať metabolizmus chinidínu, čo vedie k ižšej koncentrácii v plazme a následnej slabšej inhibícii enzýmu CYP2D6. To môže viesť k nižšímča potenciálne subterapeutickým koncentráciám dextrometorfanu

v plazme a zníženej účinnosti lieku NUEDEXTA.

Substráty enzýmu CYP2D6ukon

Chinidín je silný inhibítor enzýmu CYP2D6. Liečba liekom NUEDEXTA preto môže viesť k zvýšenej hladine v plazme ashromadeniu spoločne podávaných liekov, ktoré sú vo veľkej miere metabolizované enzýmom CYP2D6. Substráty enzýmu CYP2D6 zahŕňajú niektoré beta-blokátory, napríklad metoprolol,Liekantipsychotiká, napríklad haloperidol, perfenazín a aripiprazol, antidepresíva, napríklad nortriptylín, mipramín, amitriptylín a desipramín, chemoterapeutikum tamoxifén a inhibítor noradrenalínových transportérov atomoxetín. Tioridazín, substrát enzýmu CYP2D6, ktorý takisto predlžuje interval QT, je kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Súbežné používanie flekainidu, chlórpromazínu alebo haloperidolu, substrátov enzýmu CYP2D6, ktoré takisto predlžujú interval QT, si vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.4).

V prípade prekurzorov, ktorých pôsobenie je sprostredkované metabolitmi produkovanými enzýmom CYP2D6 (napríklad kodeín a hydrokodón, ktorých analgetický a antitusický účinok je zrejme sprostredkovaný morfínom, resp. hydromorfónom), môže liek NUEDEXTA výrazne znížiť účinnosť v dôsledku inhibície enzýmu CYP2D6 a následného narušenia tvorby účinného metabolitu.

Liekové interakcie s desipramínom a paroxetínom sa skúmali v kontrolovaných klinických skúšaniach s vyššou dávkou kombinácie dextrometorfanu/chinidínu (dextrometorfan 23 mg/chinidín 26 mg) ako v prípade tohto lieku. Výsledky štúdie sú opísané ďalej. Žiadne ďalšie liekové interakcie so substrátmi enzýmu CYP2D6 sa systematicky neskúmali.

Desipramín (substrát enzýmu CYP2D6)

Tricyklické antidepresívum desipramín je primárne metabolizovaný enzýmom CYP2D6. Uskutočnila sa interakčná štúdia medzi vyššou kombinovanou dávkou dextrometorfanu/chinidínu (dextrometorfan 23 mg/chinidín 26 mg) a desipramínom 25 mg. Kombinovaná dávka dextrometorfanu/chinidínu zvýšila stabilný stav hladiny desipramínu približne 8-násobne. Súbežné užívanie lieku NUEDEXTA a TCA sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Paroxetín (inhibítor a substrát enzýmu CYP2D6)

Selektívny inhibítor spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) paroxetín je primárne metabolizovaný enzýmom CYP2D6 a je aj silným inhibítorom enzýmu CYP2D6. V interakčnej štúdii sa vyššia kombinovaná dávka dextrometorfanu/chinidínu (dextrometorfan 23 mg/chinidín 26 mg) pridala

k paroxetínu v stabilnom stave. Vystavenie paroxetínu (AUC0-24) sa zvýšilo 1,7-násobne a hodnota

Cmax sa zvýšila 1,5-násobne. Ak sa liek NUEDEXTA a paroxetín predpisujú súbežne, úvodná dávka registrácie

paroxetínu sa má znížiť. Dávku paroxetínu potom možno prispôsobiť na základe klinick j r akcie, ale dávkovanie vyššie ako 35 mg/deň sa neodporúča.

Antagonisti NMDA receptora (memantín)

Dextrometorfan i memantín sú antagonistami N-metyl-D-aspartátového (NMDA) receptora, čo môže

teoreticky viesť k prídavnému účinku na NMDA receptory a potenciálne i k zvýšenému výskytu

nežiaducich reakcií. Uskutočnila sa interakčná štúdia medzi vyššou kombinovanou dávkou

dextrometorfanu/chinidínu (dextrometorfan 23 mg/chinidín 26 mg) a memantínom 20 mg/deň.

 

ou

Nezistil sa žiadny významný rozdiel v koncentráciách dextrometorfanu a dextrorfánu v plazme pred

podaním a po podaní memantínu ani žiadny účinok na koncentráciu memantínu v plazme pred

platnos

 

podaním a po podaní dextrometorfanu/chinidínu. Koncentráciaťchinidínu v plazme sa po pridaní memantínu zvýšila o 20 – 30 %. Nepozorovali sa žiadne farmakodynamické interakcie.

Digoxín a iné substráty P-glykoproteínu

Chinidín je inhibítor P-glykoproteínu. Súbežné podáv nie chinidínu s digoxínom, substrátom P- glykoproteínu, vedie až k dvojnásobnej hladine digoxínu v sére. Koncentrácia digoxínu v plazme sa má pozorne monitorovať u pacientov súbežne žívajúcich liek NUEDEXTA a v prípade potreby sa má

V prípade užívania tohto lieku v kombinácii s alkoholom alebo inými centrálne pôsobiacimi liekmi,

znížiť dávka digoxínu. Medzi ďalšie substráty P-glykoproteínu, pri ktorých môže byť potrebné znížiť

dávku, patria tikagrelor a dabigatranetexilát.

Alkohol

 

enou

č

 

ukon

 

ktoré môžu zvyšovať rizi o nežiaducich reakcií, ako sú napríklad ospalosť alebo závraty, je potrebné

postupovať opatrne.

 

s

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Liek

 

Gravidita

 

Nie sú k dispozícii žiadne údaje alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití lieku NUEDEXTA u gravidných žien. Štúdie na zvieratách (potkanoch a králikoch) preukázali vývinovú toxicitu vrátane teratogenicity a letality embryí (pozri časť 5.3).

Keďže tento liek môže spôsobiť poškodenie plodu, neodporúča sa používať ho počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Laktácia

Chinidín sa vylučuje do ľudského mlieka. Nie je známe, či sa dextrometorfan vylučuje do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu liekom NUEDEXTA sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

V predklinických štúdiách sa nepozoroval žiadny účinok na fertilitu u samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek NUEDEXTA nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá

a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť na možnosť účinkov súvisiacich s CNS, ako sú ospalosť, závraty a synkopa alebo porucha videnia (pozri časť 4.8). Takisto je potrebné odporučiť im, aby v prípade, že sa vyskytnú tieto symptómy, neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostného profilu

Bezpečnosť lieku NUEDEXTA sa skúmala v dvojito zaslepenej randomizovanejregistrácieplacebom kontrolovanej multicentrickej štúdii počas 12 týždňov u 326 pacientov s PBA so základnou

amyotrofnou laterálnou sklerózou (ALS, 60 %) alebo sklerózou multiplex (SM, 40 %) a v následnej otvorenej rozšírenej fáze s podskupinou pacientov z tejto štúdie (253 pacientov) počas ďalších 84 dní.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú poruchy gastrointestinálneho traktu (napríklad hnačka, nauzea), poruchy nervového systému (napríklad závraty, bolesť hlavy, ospalosť) a únava.

ťou Desať pacientov prerušilo liečbu v rámci štúdie v dôsledku nežiaducich reakcií, z toho jeden pacient

Pri liečbe liekom NUEDEXTA boli hlásené tieto závažné nežiad ce reakcie: svalová spasticita, útlm dýchania a znížená saturácia krvi kyslíkom.

v dôsledku závažnej nežiaducej reakcie (zhoršenie svalovej spasticity).

považované za aspoň potenciálne súvisiace s liečbouplatnosliekom NUEDEXTA v placebom kontrolovanej a otvorenej rozšírenej fáze uvedenej klinickej štúdie.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

V nasledujúcej tabuľke sú podľa triedy orgánových systémov a frekvencie uvedené nežiaduce reakcie

 

veľmi časté (≥ 1/10)

 

 

 

 

 

 

 

časté (≥ 1/100 až < 1/10)

 

 

 

 

 

 

menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)enou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

 

 

 

 

veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

 

 

 

 

ukon

 

 

 

Trieda orgánových

 

 

 

 

 

 

systémov

s

 

Frekvencia

 

Nežiaduce reakcie

 

Poruchy m tabolizmu

 

Menej

 

Znížená chuť do jedla

 

a výživy

Liek

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zriedkavé

 

Anorexia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

Menej

 

Úzkosť

 

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bruxizmus, stav zmätenosti, depresívna nálada, depresia,

 

 

 

 

 

Zriedkavé

 

dezorientácia,

skoré ranné budenie,

otupenosť,

 

 

 

 

 

 

halucinácie,

impulzívne správanie,

ľahostajnosť,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nespavosť, nepokoj, porucha spánku

 

Poruchy nervového systému

Časté

 

Závraty, bolesť hlavy, ospalosť

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Menej

 

Dysgeúzia, hypersomnia, svalová spasticita, synkopa,

 

 

 

 

 

časté

 

pád

 

 

 

 

 

 

 

Zriedkavé

 

Porucha rovnováhy, abnormálna koordinácia, dysartria,

 

 

 

 

 

 

motorická porucha, parestézia, paraparéza, sedácia

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

Zriedkavé

 

Diplopia, rozmazané videnie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ucha a labyrintu

Menej

Kinetóza, tinitus

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej

Menej

Atrioventrikulárna blokáda prvého stupňa, predĺžený

činnosti

časté

interval QT na elektrokardiograme

 

Zriedkavé

Infarkt myokardu, palpitácie, ventrikulárne extrasystoly

 

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy,

Zriedkavé

Epistaxa, faryngolaryngálna bolesť, útlm dýchania,

hrudníka a mediastína

rinorea, zívanie

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Časté

Hnačka, nauzea

 

 

gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Menej

Bolesť brucha, zápcha, suchosť v ústach, flatulencia,

 

časté

žalúdočné ťažkosti, vracanie

 

Zriedkavé

Abnormálna stolica, dyspepsia, gastritída, orálna

 

hypoestézia, orálna parestézia, proktalgia, suchosť

 

 

 

jazyka

 

 

 

Poruchy pečene a žlčových

Menej

Zvýšená hladina pečeňových enzýmov (GGT, AST,

ciest

časté

ALT)

 

 

 

 

Zriedkavé

Cholelitiáza, zvýšená hladina bilirubínu v krvi,

 

abnormálne výsledky pečeňových es ov

 

 

 

Poruchy kože a podkožného

Menej

Vyrážka

 

 

 

tkaniva

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

Zriedkavé

Erytém, hyperhydróza, tvá ová hypoestézia, nočné

 

potenie

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

Poruchy kostrovej

Menej

 

 

ou

 

a svalovej sústavy

Svalové kŕče

 

 

časté

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

Zriedkavé

Stuhnutosť k strových svalov, myalgia, bolesť krku,

 

bolesť v ko čatinách

 

 

 

 

 

Poruchy obličiek

Zriedkavé

Po kizúria

 

 

 

a močových ciest

 

 

 

 

 

platnos

 

Poruchy reprodukčného

Zriedkavé

Sexuálna dysfunkcia

 

systému a prsníkov

 

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie

Časté

Únava

 

 

 

v mieste podania

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M n j

 

 

 

 

 

 

enouAsténia, podráždenosť

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

Nepohodlie v oblasti hrudníka, bolesť hrudníka, zimnica,

 

Zriedkavé

pocit horúčavy, porucha chôdze, ochorenie podobné

ukon

 

chrípke, pyrexia, znížená saturácia kyslíkom

Úrazy, otravy a komplikácie

 

Úraz kostry

 

 

 

s

Zriedkavé

 

 

 

 

 

 

 

 

 

liečebného postupu

 

 

 

 

 

 

Hlásenie Liekpodozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.

Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v prílohe V.

4.9Predávkovanie

Vyhodnocovanie a liečba predávkovania sú založené na skúsenostiach s jednotlivými zložkami dextrometorfanom a chinidínom. Chinidín inhibuje metabolizmus dextrometorfanu takým spôsobom, že nežiaduce reakcie pri predávkovaní v dôsledku liečby liekom NUEDEXTA môžu byť závažnejšie alebo trvalejšie v porovnaní s predávkovaním samostatným dextrometorfanom.

Liečba predávkovania

V priebehu vývoja tohto lieku sa skúmali kombinácie dávok dextrometorfanu/chinidínu obsahujúce až 6-násobne vyššiu dávku dextrometorfanu a 12-násobne vyššiu dávku chinidínu. Najčastejšie nežiaduce reakcie boli mierna a stredne závažná nauzea, závraty a bolesť hlavy.

Dextrometorfan

Medzi nežiaduce reakcie pri predávkovaní dextrometorfanom patria nauzea, vracanie, stupor, kóma, útlm dýchania, záchvaty, tachykardia, hyperexcitabilita a toxická psychóza. Medzi ďalšie nežiaduce reakcie patria ataxia, nystagmus, dystónia, rozmazané videnie a zmeny v svalových reflexoch.

Dextrometorfan môže zvyšovať riziko sérotonínového syndrómu, pričom toto riziko sa zvyšuje pri predávkovaní, najmä keď sa dextrometorfan užíva spolu s inými sérotonergnými látkami, SSRI alebo tricyklickými antidepresívami.

Chinidín

frekvenciách, vertigo, rozmazané videnie, diplopia, fotofóbia, bolesť hlavy, zmätenosť a delírium.

Najvýznamnejšie účinky akútneho predávkovania sú ventrikulárne arytmie a hypotenzia. Medzi ďalšie príznaky a symptómy predávkovania môžu patriť vracanie, hnačka, tinitus,registráciestrata sluchu na vysokých

Hoci terapeutické dávky chinidínu pri liečbe srdcovej arytmie alebo malárie sú vo všeobecnosti ≥ 10- násobne vyššie ako dávka chinidínu v tomto lieku, pri vystavení chinidínu, ku ktorému môže dôjsť pri predávkovaní liekom NUEDEXTA, sa môže vyskytnúť potenciálne smrteľná srdcová arytmia vrátane torsades de pointes.

 

platnos

Chinidín

 

ťou

Liečba účinkov na srdce (hemodynamicky nestabilnej p

lym rfnej ventrikulárnej tachykardie (vrátane

typu torsades de pointes)) je buď okamžitá kardioverzia, alebo okamžitá vysokofrekvenčná („overdrive“) stimulácia. Ak je to možné, je potrebné vyhnúť sa ďalším antiarytmikám s účinkom triedy I (prokainamid) alebo triedy III. Liečba hypotenzie a ďalších príznakov a symptómov sa má zamerať na symptomatické a podporné opatrenia. Podávanie aktivovaného dreveného uhlia

môže posilniť systémovú elimináciu chinidínu. Tieto opatrenia sa nemajú používať, ak je prítomný

v konvenčnej dávke 1 g/kg každé 2enouaž 6 hodín vo forme riedkej kaše spolu s 8 ml/kg vody z kohútika

ileus. Nepreukázal sa žiadny prínos metód okysličenia moču a dialýzy. Lieky, ktoré odďaľujú

elimináciu chinidínu (cimetidín,činhibítory karboanhydrázy, tiazidové diuretiká), sa majú prestať užívať, pokiaľ to nie jeukonabsolút e evyhnutné.

Dextrometorfan

Liečba predávkovania dextrometorfanom sa má zamerať na symptomatické a podporné opatrenia. Užitočný môže byťsvýplach žalúdka.

5.FARMAKOLOGICKÉLiek VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti5.1

Farmakoterapeutická skupina: ostatné lieky na nervový systém, ATC kód: N07XX59

Dextrometorfan hydrobromid je farmakologicky účinná zložka, ktorá účinkuje na centrálny nervový systém (CNS). Chinidínsulfát je špecifický inhibítor oxidatívneho metabolizmu závislého od enzýmu CYP2D6, ktorý sa používa na zvýšenie systémovej biologickej dostupnosti dextrometorfanu.

Mechanizmus účinku

Presný mechanizmus terapeutického účinku dextrometorfanu u pacientov s pseudobulbárnym afektom nie je známy. Chinidín zvyšuje hladinu dextrometorfanu v plazme tým, že kompetitívne inhibuje cytochróm P450 2D6 (CYP2D6), ktorý katalyzuje významnú dráhu biologickej transformácie dextrometorfanu.

Farmakodynamické účinky

Dextrometorfan je agonista sigma-1 receptora a nekompetitívny antagonista NMDA receptora. Okrem toho vykazuje afinitu k sérotonínovému transportéru (SERT) a k 5-HT1B/D receptoru. Usudzuje sa, že dextrometorfan má prostredníctvom svojej väzby na NMDA, sigma-1, SERT a 5-HT1B/D receptory modulačný účinok na neurotransmisiu zahŕňajúcu glutamát, monoamíny (vrátane sérotonínu), ako aj funkciu iónových kanálov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť dextrometorfanu/chinidínu pri liečbe PBA bola preukázaná v troch randomizovaných kontrolovaných dvojito zaslepených multicentrických klinických skúšaniach u pacientov s PBA

s hlavnou amyotrofnou laterálnou sklerózou (ALS) alebo sklerózou multiplex (SM). Vhodní pacienti mali diagnózu PBA definovanú epizódami nedobrovoľných a nekontrolovateľných emočných prejavov smiechu a/alebo plaču, ktoré sú nevhodné alebo neúmerné ich emočnému stavu alebo nálade.

Vo všetkých štúdiách boli koncovými bodmi účinnosti počet epizód smiechuregistráciealebo plaču ( pizódy PBA) a pacientske skóre podľa stupnice labilnosti Centra pre neurologické štúdie (Center for

Neurologic Studies – Lability Scale, CNS-LS), čo je overený 7-položkový dotazník vypĺňaný samotným pacientom, ktorý predstavuje kvantitatívnu mieru frekvencie a závažno i PBA. Skóre CNS-LS sú v rozsahu od minimálnej hodnoty 7 (žiadne symptómy) po max málnu hodnotu 35.

Hlavná štúdia (07-AVR-123)

V tejto placebom kontrolovanej 12-týždňovej štúdii bolo 326 pacientov s PBA s hlavnou ALS alebo

SM randomizovaných a dostávalo liek NUEDEXTA 15 mg /9 mgou(n = 107), NUEDEXTA 23 mg

/9 mg (n = 110) alebo placebo (n = 109) počas 12 týždň v.

ť

Pacienti boli vo veku 25 až 80 rokov s priemernýmplatnosvekom približne 51 rokov. Približne 74 % pacientov bolo kaukazského, 4 % černošského, 1 % ázijského a 19 % hispánskeho pôvodu. 60 %

pacientov malo hlavnú ALS a 40 % pacientov malo hlavnú SM. U všetkých pacientov sa prejavovali klinicky významné symptómy PBAenoukvantifikované ako skóre CNS-LS 13 alebo vyššie.

Priemerná denná miera epizód PBA a začiatku liečby (vypočítaná z celkového počtu epizód hlásených v priebehu 7 dní predčli čbou) bola 4,7 v skupine s liekom NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 6,8 v skupine s liekom NUEDEXTA 15 mg/9 mg a 4,5 v skupine s placebom.

Priemerné skóre CNS-LSukonna začiatku liečby bolo 19,8 v skupine s liekom NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 21,0 v skupine s liekom NUEDEXTA 15 mg/9 mg a 19,9 v skupine s placebom.

S cieľom vyhodnotiťsdlhodobé údaje malo 253 pacientov, ktorí dokončili dvojito zaslepenú fázu štúdie, možnosťLiekzapojiť sa do otvorenej rozšírenej fázy, v ktorej dostávali liek NUEDEXTA

23 mg/9 mg počas ďalších 84 dní.

Frekvencia epizód PBA meraná ako „počet epizód“ v oboch liečebných skupinách s liekom NUEDEXTA výrazne klesala v priebehu štúdie formou postupného znižovania o 47 %, resp. 49 % oproti placebu (p < 0,0001 v oboch porovnaniach).

Priemery najmenších štvorcov skóre CNS-LS boli na konci liečby výrazne nižšie v oboch liečebných skupinách v porovnaní s placebom (zníženie o 8,2 bodu pri lieku NUEDEXTA 23 mg/9 mg, zníženie o 7,5 bodu pri lieku NUEDEXTA 15 mg/9 mg, zníženie o 5,7 bodu pri placebe). Hodnota p pre liek NUEDEXTA 23 mg/9 mg oproti placebu bola p = 0,0002 a pre NUEDEXTA 15 mg/9 mg oproti placebu bola p = 0,008.

12-týždňová otvorená fáza štúdie (počas ktorej všetci pacienti dostávali liek NUEDEXTA

23 mg/9 mg) preukázala pretrvanie účinku pozorovaného v období kontrolovanom placebom.

Štúdie s vyššou dávkou kombinácie dextrometorfanu/chinidínu

Uskutočnili sa dve doplnkové štúdie fázy III s použitím vyššej dávky kombinácie dextrometorfanu 23 mg/chinidínu 26 mg. Vyššia dávka chinidínu použitá v týchto štúdiách by viedla k približne 1,6- krát vyššiemu vystaveniu dextrometorfanu ako v prípade lieku NUEDEXTA 23 mg/9 mg.

Prvá štúdia bola 4-týždňová štúdia u pacientov s PBA s hlavnou ALS, druhá bola 12-týždňová štúdia u pacientov s hlavnou SM. V oboch štúdiách sa miera primárneho výsledku CNS-LS a miera sekundárneho výsledku „počet epizód smiechu a plaču“ štatisticky významne znížili pri použití kombinácie dextrometorfanu/chinidínu.

12-mesačná otvorená štúdia bezpečnosti, v ktorej sa takisto použila vyššia dávka kombinácie dextrometorfanu 23 mg/chinidínu 26 mg, zahŕňala 553 pacientov s PBA spojeným s tridsiatimi štyrmi rôznymi neurologickými ochoreniami. Približne 30 % účastníkov štúdie malo iné diagnózy ako ALS

a SM vrátane mozgovej príhody, traumatického poranenia mozgu, Parkinsonovej choroby, registrácie

Alzheimerovej choroby a iných foriem demencie, primárnej laterálnej sklerózy, progresívn j bulbárnej obrny a progresívnej supranukleárnej obrny. V tejto štúdii sa získavali len údaje o bezpečnosti

a nezistili sa žiadne nové bezpečnostné signály.

Štúdie na vyhodnotenie účinkov na srdce

Účinky lieku NUEDEXTA 23 mg/9 mg (počas 7 po sebe idúcich dávok) na predĺženie intervalu QTc

sa vyhodnocovali v randomizovanej dvojito zaslepenej (okrem moxifloxacínu) placebom a pozitívne

 

ou

kontrolovanej (400 mg moxifloxacínu) skríženej podrobnej štúdii intervalu QT nalačno u 50

ť

normálnych zdravých mužov a žien s genotypom značného metab lizmu CYP2D6. Priemerná zmena

platnos

 

hodnoty QTcF bola 6,8 ms pre liek NUEDEXTA 23 mg/9 mg a 9,1 ms pre referenčnú pozitívnu kontrolnú skupinu (moxifloxacín). Maximálny priemerný (h rná hranica spoľahlivosti 95 %) rozdiel v porovnaní s placebom po korekcii s použitím hodno y a začiatku liečby bol 10,2 (12,6) ms. Táto testovacia dávka primerane reprezentuje vystavenie p cientov s fenotypom značného metabolizmu CYP2D6 v stabilnom stave.

Účinky supraterapeutických dávok enoudextrometorfanu/chinidínu (23 mg/26 mg a 46 mg/53 mg, 7 po

sebe idúcich dávok) na predĺženie intervalu QTc sa vyhodnocovali v randomizovanej placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej skríž ej štúdii s doplnkovým otvoreným pozitívnym kontrolným (400 mg moxifloxacínu) ramenom u 36 zdravých dobrovoľníkov. Maximálne priemerné (horná

č hranica spoľahlivosti 95ukon%) rozdiely v porovnaní s placebom po korekcii s použitím hodnoty na

začiatku liečby boli 10,2 (14,6) a 18,4 (22,7) ms po dávkach dextrometorfanu/chinidínu 23 mg/26 mg, resp. 46 mg/53 mg. Supraterapeutické dávky primerane reprezentujú nárast vystavenia chinidínu

v dôsledku liekových interakcií a dysfunkcií orgánov.

Pediatrická populácias

EurópskaLiekag ntúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s

liekom NUEDEXTA vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s PBA (informácie o použití u pediatrickej populácie, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po jednotlivej dávke a opakovaných kombinovaných dávkach lieku NUEDEXTA 23 mg/9 mg došlo u pacientov k približne 20-násobnému zvýšeniu vystavenia dextrometorfanu v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi dextrometorfan bez chinidínu.

Po opakovaných dávkach lieku NUEDEXTA 23 mg/9 mg a NUEDEXTA 15 mg/9 mg sa maximálna koncentrácia (Cmax) dextrometorfanu v plazme dosiahne približne 3 až 4 hodiny od podania

a maximálna koncentrácia chinidínu v plazme sa dosiahne približne 2 hodiny od podania.

V prípade pacientov so značným metabolizmom sa po zvýšení dávky dextrometorfanu z 15 mg na

23 mg zvýšili hodnoty Cmax a AUC0-12 dextrometorfanu a dextrorfánu, pričom hodnoty Cmax a AUC0-12 chinidínu zostali podobné.

Priemerná hodnota Cmax chinidínu v plazme po podávaní lieku NUEDEXTA 15 mg/9 mg dvakrát denne pacientom s PBA bola na úrovni 1 až 3 % terapeutických koncentrácií spojených antiarytmickou účinnosťou (2 až 5 µg/ml).

Liek NUEDEXTA možno užívať bez ohľadu na jedlo, pretože potraviny nemajú významný vplyv na vystavenie dextrometorfanu a chinidínu.

Distribúcia

Po podaní kombinovaného lieku zostáva viazanie na proteíny v podstate rovnaké ako po podaní

jednotlivých zložiek: na proteíny sa naviaže približne 60 – 70 % dextrometorfanu a približne 80 –

89 % chinidínu.

registrácie

 

Biotransformácia a eliminácia

Dextrometorfan je rýchlo metabolizovaný enzýmom CYP2D6 na svoj primárny me abolit dextrorfán, ktorý sa rýchlo glukuroniduje a eliminuje obličkami. Chinidínová zložka lieku NUEDEXTA slúži na selektívnu inhibíciu oxidatívneho metabolizmu dextrometorfanu závislého od enzýmu CYP2D6, čím zvyšuje koncentráciu dextrometorfanu v plazme. Usudzuje sa, že v prítomnosti chinidínu zohráva väčšiu úlohu pri eliminácii dextrometorfanu oxidatívny metabolizmus závislý od enzýmu CYP3A4.

Po podaní lieku NUEDEXTA 23 mg/9 mg 14 pacientom so značným metabolizmom bol polčas

platnos

 

eliminácie dextrometorfanu 18,8 hodiny a polčas eliminácie chinidínuťou

9,6 hodiny.

Chinidín je metabolizovaný enzýmom CYP3A4. Exis uje viacero hydroxylovaných metabolitov chinidínu. Hlavným metabolitom je 3-hydroxychinidín, ktorý sa považuje za aspoň polovične farmakologicky účinný ako chinidín, pokiaľ ide o účinky na srdce, napríklad predĺženie intervalu QT.

V súčasnosti sú k dispozícii obmedzené údaje o veľkosti účinku inhibítorov enzýmu CYP3A4 na

 

enou

farmakokinetické parametre chinidínu a jeho metabolitov vrátane potenciálnu akumulácie v stabilnom

stave.

 

Keď je pH moču nižšie ako 7, približne 20 % podaného chinidínu sa v moči objaví nezmenených, ale

tento podiel klesá na iba 5 % v prípade,č

že moč je zásaditejší. Obličkový klírens zahŕňa glomerulárnu

filtráciu i aktívnu tubulárnu sekréciu, ktorú zmierňuje tubulárna reabsorpcia (závislá od pH).

Linearita/nelinearita

Koncentrácie dextrometorfanuukona dextrorfánu v plazme sú úmerné dávke dextrometorfanu

 

s

v prítomnosti fixnej dávky chinidínu, ktorú obsahuje NUEDEXTA. Koncentrácia chinidínu v plazme

je úmerná dáv chinidínu.

Interakčné štúdie in vitro s enzýmom CYP P450

Liek

 

Potenciál dextrometorfanu a chinidínu inhibovať alebo indukovať cytochróm P450 in vitro sa skúmal

na ľudských mikrozómoch. Dextrometorfan neinhiboval (inhibícia < 20 %) žiadny z testovaných izoenzýmov: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4 v ľudských pečeňových mikrozómoch pri koncentrácii do 5 µM. Chinidín neinhiboval (inhibícia < 30 %) enzýmy CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ani CYP3A4 v ľudských mikrozómoch pri koncentrácii do 5 µM. Chinidín inhiboval enzým CYP2D6 s polovicou maximálnej inhibičnej koncentrácie (IC50) nižšou ako 0,05 µM. Dextrometorfan ani chinidín neindukovali enzýmy CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4 v ľudských hepatocytoch pri koncentrácii do 4,8 µM.

Interakčné štúdie in vitro s transportérom

Na základe štúdií inhibície transportérov sa neočakávajú liekové interakcie súvisiace s inhibíciou P- glykoproteínu, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 alebo BSEP dextrometorfanom počas

liečby liekom NUEDEXTA. Preukázalo sa, že dextrometorfan je miernym/stredne silným inhibítorom transportéra OCT1 in vitro. Klinický význam tohto pozorovania pre lieky, ktoré sú substrátmi enzýmu OCT1, ako je napríklad metformín, je neznámy.

Na základe citácií literatúry sa neočakávajú liekové interakcie v dôsledku inhibície OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 a MATE2-K chinidínom.

Špeciálne populácie

Starší pacienti

Farmakokinetické vlastnosti dextrometorfanu/chinidínu sa u starších pacientov (vo veku > 65 rokov) systematicky neskúmali, hoci títo pacienti boli zaradení do klinického programu (14 % vo veku ≥ 65 rokov, 2 % vo veku ≥ 75 rokov).

V populačnej farmakokinetickej analýze so 170 pacientmi (148 pacientov vo veku < 65 rokov a 22 pacientov vo veku ≥ 65 rokov) dostávajúcimi dextrometorfan 23 mg/chinidín 26 mg sa z st li podobné farmakokinetické vlastnosti u pacientov vo veku < 65 rokov a pacientov vo veku ≥ 65 rokov.

Pohlavie

V populačnej farmakokinetickej analýze na základe údajov od 109 pacientov (75 mužov a 34 žien) sa nepreukázali žiadne zjavné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach d xtrometorfanu/chinidínu

medzi pohlaviami.

registrácie

 

Rasa

 

V populačnej farmakokinetickej analýze rasy sa u 109 pacientovťou(21 kaukazského, 71 hispánskeho, 18

černošského pôvodu) nezistili žiadne zjavné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach

dextrometorfanu/chinidínu.

platnos

Poškodenie obličiek

 

V štúdii kombinovanej dávky dextrometorfanu 23 mg/chinidínu 26 mg dvakrát denne porovnávajúcej 12 pacientov s miernym (CLCR 50 – 80 ml/min) alebo stredne závažným (CLCR 30 – 50 ml/min) poškodením obličiek (v každej skupine 6 pacientov) s 9 zdravými pacientmi (zodpovedajúcimi

pacientom s poškodením z hľadiska pohlavia, veku a rozsahu hmotnosti) sa zistil len malý rozdiel vo

farmakokinetických vlastnostiach chinidínu alebo dextrometorfanu medzi týmito skupinami. Pri

 

 

 

enou

miernom alebo stredne závaž omčpoškodení obličiek preto nie je potrebná úprava dávky.

Dextrometorfan/chinidín sa neskúmali u pacientov so závažným poškodením obličiek.

Poškodenie pečene

ukon

 

 

 

 

V štúdii kombinovanej dávky dextrometorfanu 23 mg/chinidínu 26 mg dvakrát denne porovnávajúcej

 

s

 

12 pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene (podľa Childovej-Pughovej

metódy, v každ j s upine 6 pacientov) s 9 zdravými pacientmi (zodpovedajúcimi pacientom

Liek

 

 

 

s poškodením z hľadiska pohlavia, veku a rozsahu hmotnosti) sa u pacientov so stredne závažným poškodením pečene zistili podobné hodnoty AUC, Cmax a klírensu dextrometorfanu ako u zdravých pacientov. Mierne až stredne závažné poškodenie pečene malo len malý účinok na farmakokinetické vlastnosti chinidínu. Hodnota klírensu chinidínu nebola ovplyvnená napriek zvýšenému objemu distribúcie, ktorý vedie k zvýšenému polčasu eliminácie. U pacientov so stredne závažným poškodením pečene sa zistila zvýšená frekvencia nežiaducich reakcií. U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením pečene sa preto nevyžaduje úprava dávky, ale u pacientov so stredne závažným poškodením pečene sa má zvážiť doplnkové monitorovanie nežiaducich reakcií. Ak je zaručené zvýšenie dávkovania, má sa k nemu u týchto pacientov pristupovať s opatrnosťou. Samostatný dextrometorfan ani dextrometorfan/chinidín sa nevyhodnocovali u pacientov so závažným poškodením pečene.

Farmakogenomika

Chinidínová zložka má inhibovať enzým CYP2D6, aby sa dosiahlo vyššie vystavenie dextrometorfanu v porovnaní s podávaním samostatného dextrometorfanu. Približne 7 – 8 % osôb kaukazského

pôvodu, 3 – 6 % černošského afrického pôvodu, 2 – 3 % arabského pôvodu a 1 – 2 % ázijského pôvodu vo všeobecnosti nemá schopnosť metabolizovať substráty enzýmu CYP2D6. Tieto osoby sú klasifikované ako slabo metabolizujúci pacienti. Neočakáva sa, že by chinidínová zložka prispievala k účinnosti lieku NUEDEXTA u slabo metabolizujúcich pacientov, ale nežiaduce reakcie chinidínovej zložky sú stále možné.

Približne u 1 – 10 % osôb kaukazského pôvodu, 5 – 30 % černošského afrického pôvodu, 12 – 40 % arabského pôvodu a 1 % ázijského pôvodu sa prejavuje zvýšená metabolická aktivita v súvislosti so substrátmi enzýmu CYP2D6. Tieto osoby sú klasifikované ako mimoriadne rýchlo metabolizujúci pacienti. U mimoriadne rýchlo metabolizujúcich pacientov sa dextrometorfan rýchlo metabolizuje, čo vedie k nižším, potenciálne subterapeutickým koncentráciám.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické vlastnosti dextrometorfanu/chinidínu sa v pediatrickej populácii neskúmali (pozri časť 5.1).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neklinické údaje neodhalili žiadne osobitné riziko z hľadiska genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu ani z hľadiska narušenia fertility.

V štúdiách toxicity na embryo a plod a vývinovej toxicity (na potkanoch a králikoch)

s dextrometorfanom hydrobromidom/chinidínsulfátom sa u potkanov pozorovaliregistrácieabnormality pri

 

ou

strednej a vysokej dávke vo forme zníženej osifikácie už od najnižšej dávky, ktorá je približne 1-krát,

ť

resp. 50-krát vyššia ako ľudská dávka 30/18 mg/deň na základe mg/m2. Dávka bez účinku u králikov

platnos

 

je 2-krát a 60-krát vyššia ako odporúčaná denná dávka u človeka (RHD).

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývinu sa pri s red ých a vysokých dávkach pozorovalo mierne oneskorenie vývinu potomstva. Prežívanie a hmotnosť mláďat sa mierne znížili už od najnižšej dávky,

ktorá zodpovedá približne 1-násobku, resp. 50-násobku ľudskej dávky 30/18 mg/kg na základe mg/m2,

pokiaľ ide o dextrometorfan hydrobromid, resp. chinidínsulfát.

6.

 

 

 

enou

FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

 

 

 

č

6.1

 

 

ukon

 

Zoznam pomocných látok

 

Obsah kapsuly

 

 

 

Kroskarmelóza sodná

 

 

 

 

s

 

 

Mikrokryštalická celulóza

 

 

Liek

 

 

 

Koloidný bezvodný oxid kremičitý

 

Monohydrát la tózy

Magnéziumstearát

Obal kapsuly Želatína

Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172)

Tlačiarenská farba

Šelaková glazúra (esterifikovaná z 20 %) Propylénglykol

Oxid titaničitý (E171)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým viečkom s detskou poistkou. Každá fľaša je zabalená v škatuli.

Veľkosť balenia: 60 kapsúl

Blister z priesvitného filmu z PVC utesnený hliníkovou fóliou. Každý blister je zabalený v puzdre. Veľkosť balenia: 13 kapsúl

registrácie

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

 

 

 

 

ou

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ť

Jenson Pharmaceutical Services Limited

platnos

 

Carradine House, 237 Regents Park Road

 

N3 3LF Londýn

 

 

Veľká Británia

enou

 

 

 

 

 

 

 

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

9. DÁTUM PRVEJ

sukonREGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM

LiekREVÍZIE TEXTU{MM/RRRR}č

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Každá kapsula obsahuje monohydrát dextrometorfanu hydrobromidu zodpovedajúci 23,11 mg dextrometorfanu a dihydrát chinidínsulfátu zodpovedajúci 8,69 mg chinidínu.
Pomocná látka so známym účinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 109,2 mg laktózy (ako monohydrát). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

1. NÁZOV LIEKU

NUEDEXTA 23 mg/9 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

Tehlovočervená želatínová kapsula veľkosti 1 s nápisom „DMQ / 30-10“ vytlačeným bielou farbou na

kapsule a s tromi bielymi pásmi po obvode.

ou

registrácie

 

 

 

 

ť

 

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

 

 

 

platnos

Liek NUEDEXTA je indikovaný na symptomatickú liečbu pseudobulbárneho afektu (PBA)

 

 

enou

 

u dospelých (pozri časť 4.4). Účinnosť sa skúmala len u pacientov so základnou amyotrofnou

laterálnou sklerózou alebo sklerózou multiplex (pozri časť 5.1).

 

č

 

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

 

Dávkovanie

ukon

 

 

 

 

 

Odporúčaná úvodná dávka je NUEDEXTA 15 mg/9 mg jedenkrát denne. Ďalej je opísaný odporúčaný harmonogram titráciesdávky:

1. (1. – 7. deň):týžd ň

PočasLiekprvých 7 dní má pacient užívať jednu kapsulu lieku NUEDEXTA 15 mg/9 mg jedenkrát denne ráno.

2. – 4. týždeň (8. – 28. deň):

Počas 21 dní má pacient užívať jednu kapsulu lieku NUEDEXTA 15 mg/9 mg dvakrát denne, jednu ráno a jednu večer s odstupom 12 hodín.

Od 4. týždňa:

Ak je klinická odpoveď na liek NUEDEXTA 15 mg/9 mg dostatočná, má sa pokračovať v dávke užívanej v 2. – 4. týždni.

Ak je klinická odpoveď na liek NUEDEXTA 15 mg/9 mg nedostatočná, má sa predpísať NUEDEXTA 23 mg/9 mg, ktorý sa má užívať dvakrát denne, jedna kapsula ráno a jedna večer s odstupom 12 hodín.

Maximálna denná dávka od 4. týždňa je NUEDEXTA 23 mg/9 mg dvakrát denne.

V prípade vynechania dávky pacienti nemajú užiť ďalšiu dávku, ale nasledujúcu predpísanú dávku

v zvyčajnom čase. V akomkoľvek období 24 hodín sa nemajú užiť viac než 2 kapsuly, pričom odstup medzi jednotlivými dávkami má byť 12 hodín.

Špeciálne populácie

Starší pacienti

Klinické štúdie nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku ≥ 65 rokov na to, aby bolo možné presvedčivo určiť, či z hľadiska účinnosti a bezpečnosti odpovedajú odlišne. V populačn j

U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením obličiek aleboregistráciepečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.4). Keďže sa však vyskytol trend smerom k zvýšenému výskytu nežiaducich

farmakokinetickej analýze sa zistili podobné farmakokinetické vlastnosti u pacientov vo v ku < 65 rokov a pacientov vo veku ≥ 65 (pozri časť 5.2).

Pacienti s poškodením obličiek a pečene

reakcií u pacientov so stredne závažným poškodením pečene, u týchto paci ntov sa odporúča doplnkové monitorovanie nežiaducich reakcií. U pacientov so závažným poškodením pečene (Child-

vyhodnotiť potenciálne riziká spojené s užívaním tohto liekuťv porovnaníou s potrebou liečby (pozri časť

Pugh C) alebo závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min/1,73 m2) je potrebné

5.2).platnos

Genotyp CYP2D6

U pacientov s nefunkčným enzýmom CYP2D6, teda u tzv. slabo metabolizujúcich (PMs) pacientov, nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so zvýšenou aktivitou enzýmu CYP2D6, teda u tzv.

mimoriadne rýchlo metabolizujúcich pacientov (UMs), nie je potrebná úprava dávky, pozri časť 5.2.

V prípade nedostatočnej klinickej odp vede si prečítajte odporúčaný harmonogram titrácie dávky.

Pediatrická populácia

 

 

Použitie lieku NUEDEXTA pri symptomatickejenou

liečbe pseudobulbárneho afektu sa netýka pediatrickej

populácie.

č

 

ukon

 

Spôsob podávania

 

 

 

 

Kapsuly sa majú užívať perorálne každý deň približne v rovnakom čase. Ak sa užívajú dve kapsuly

 

s

 

 

v priebehu 24 hodín, odporúčaný interval dávky je 12 hodín. Kapsuly možno užívať bez ohľadu na

jedlo.

KontraindikácieLiek

 

4.3

 

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s anamnézou trombocytopénie, hepatitídy, útlmu kostnej drene alebo syndrómu podobnému lupusu vyvolaných chinidínom, chinínom alebo meflochínom (pozri časť 4.4).

Pacienti dostávajúci súbežnú liečbu chinidínom, chinínom alebo meflochínom (pozri časť 4.5).

Pacienti s predĺženým intervalom QT, vrodeným syndrómom dlhého intervalu QT alebo možnou ventrikulárnou tachykardiou typu torsades de pointes v anamnéze (pozri časť 4.4).

Pacienti dostávajúci súbežnú liečbu tioridazínom, liekom, ktorý výrazne predlžuje interval QT a je primárne metabolizovaný enzýmom CYP2D6. Interakcia s liekom NUEDEXTA môže viesť

k zvýšenému účinku na interval QT (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pacienti s úplnou atrioventrikulárnou (AV) blokádou bez implantovaných kardiostimulátorov alebo pacienti s vysokým rizikom úplnej AV blokády (pozri časť 4.4).

Pacienti užívajúci inhibítory monoaminooxidázy (MAOI) alebo pacienti, ktorí užívali MAOI

v priebehu predchádzajúcich 14 dní, z dôvodu rizika závažných a potenciálne smrteľných liekových interakcií vrátane sérotonínového syndrómu. Liečba MAOI sa nemá začínať skôr ako po aspoň 14 dňoch od zastavenia užívania lieku NUEDEXTA (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Trombocytopénia

registrácie

Liek Nuedexta je vhodný len na liečbu PBA, nie na liečbu iných príčin emocionálnej lability. PBA je dôsledok neurologických ochorení postihujúcich mozog alebo poranenia mozgu a je def novaná epizódami nedobrovoľných a nekontrolovateľných emočných prejavov smiechu a/alebo plaču, ktoré sú nevhodné alebo neúmerné emočnému stavu alebo nálade pacienta. Pred zača ím liečby liekom Nuedexta sa musia pacienti kompletne vyšetriť na potvrdenie diagnózy PBA. Z hľadiska diagnózy je rozhodujúca prítomnosť základného neurologického ochorenia, o ktorom sa v e, že spôsobuje PBA, a potvrdenie, že epizódy emočných prejavov nezodpovedajú emočnému stavu alebo nálade pacienta.

Chinidín vo vyšších dávkach ako v lieku NUEDEXTA môže spôsoubovať imunitne sprostredkovanú

trombocytopéniu, ktorá môže byť závažná alebo smrteľná. Rizikoť trombocytopénie v spojení s nižšou dávkou chinidínu pri užívaní lieku NUEDEXTAplatnosnie je známe. Pred trombocytopéniou alebo zároveň s ňou sa môžu vyskytnúť nešpecifické symptómy, napríklad točenie hlavy, zimnica, horúčka, nauzea

alebo vracanie. Ak sa vyskytne trombocytopénia, liečba liekom NUEDEXTA sa má okamžite prerušiť, pokiaľ nie je jednoznačné, že trombocytopénia nesúvisí s liekom. Tento liek sa takisto nemá znova začať podávať u pacientov so zvýšenou citlivosťou, pretože sa môže vyskytnúť rýchlejšia

a závažnejšia trombocytopénia ako pri pôvodnej epizóde. Liek sa nemá používať v prípade podozrenia na imunitne sprostredkovanú trombocyt péniu zo štrukturálne príbuzných liečiv vrátane chinínu

a meflochínu, pretože môže dôjsť ku krížovej citlivosti. Trombocytopénia súvisiaca s chinidínom

zvyčajne, ale nie vždy odznie v pri b hu niekoľkých dní od prerušenia liečby liekom spôsobujúcim

citlivosť.

enou

 

č

Iné reakcie z precitlivenostiukon

Chinidín vo vyšších dávkach je takisto spojený so syndrómom podobným lupusu zahŕňajúcim polyartritídu, ktorýsniekedy sprevádza pozitívny test na antinukleárne protilátky. Ďalšie spojenia zahŕňajú vyrážku, bronchospazmus, lymfadenopatiu, hemolytickú anémiu, vaskulitídu, uveitídu, angioedém,Liekagranulocytózu, sicca syndróm, myalgiu, zvýšenie hladiny kostrovo-svalových enzýmov v sére a pn umonitídu. Dextrometorfan môže byť spojený aj s reakciami z precitlivenosti vrátane urtikárie, angioedému a dýchavičnosti.

Hepatotoxicita

U pacientov dostávajúcich chinidín bola hlásená hepatitída vrátane granulomatóznej hepatitídy vyskytujúca sa vo všeobecnosti počas prvých niekoľkých týždňov liečby. Indikujúcim symptómom môže byť horúčka a vyskytnúť sa môžu aj trombocytopénia alebo iné príznaky precitlivenosti. Ak sa vyskytne hepatitída, liečba liekom NUEDEXTA sa má prerušiť, pokiaľ nie je jednoznačné, že nesúvisí s liečbou. Väčšina prípadov sa vyrieši po zastavení liečby chinidínom.

Účinky na srdce

Liek NUEDEXTA má potenciál spôsobovať predĺženie intervalu QTc, a teda ventrikulárnu tachykardiu typu torsades de pointes. Pred začiatkom liečby je potrebné vyliečiť hypokalémiu a hypomagnezémiu. Ak je to klinicky indikované, počas liečby je potrebné monitorovať hladinu

draslíka a horčíka v sére. Pri začínaní liečby liekom NUEDEXTA u pacientov s rizikom predĺženia

intervalu QT sa má uskutočniť elektrokardiografické (EKG) vyšetrenie intervalu QT na začiatku liečby a po 2 hodinách od podania prvej dávky nalačno (približný odhad hodnoty Tmax chinidínu). Platí to pre pacientov s abnormalitou intervalu QT v rodinnej anamnéze, pacientov súbežne užívajúcich lieky na predĺženie intervalu QT a pacientov s hypertrofiou ľavej komory (LVH) alebo dysfunkciou ľavej komory (LVD). LVH a LVD sa s vyššou pravdepodobnosťou vyskytujú

u pacientov s chronickou hypertenziou, známou ischemickou chorobou srdca alebo mozgovou príhodou v anamnéze.

Osobitné potenciálne riziko predstavujú súbežne podávané lieky, ktoré predlžujú interval QT a zároveň sú primárne metabolizované enzýmom CYP2D6 (pozri ďalej). Súbežné podávanie tioridazínu je kontraindikované (pozri časť 4.3). Opatrnosť sa vyžaduje pri podávaní lieku

NUEDEXTA v kombinácii s flekainidom, chlórpromazínom a haloperidolom. Účinok kombinácie na interval QTc pacienta sa má vyhodnocovať pomocou EKG pred podaním dávky a po nej.

alebo nemá nízku aktivitu z genetických dôvodov („CYP2D6 slabo metabolizujúciregistráciepacienti“, pozri „Farmakogenomika“ v časti 5.2). V dôsledku tohto účinku na enzým CYP2D6 môžu hromadenie

EKG sa má znova vyhodnotiť v prípade výraznej zmeny rizikových faktorov predĺženia nt rvalu QTc

počas liečby liekom NUEDEXTA. Ak sa u pacientov vyskytnú symptómy, ktoré by mohli nasvedčovať výskytu srdcových arytmií, napríklad synkopa alebo palpitácie, liečba liekom NUEDEXTA sa má prerušiť až do ďalšieho vyšetrenia pacienta.

Súbežné užívanie substrátov/inhibítorov enzýmu CYP2D6

Chinidín v lieku NUEDEXTA inhibuje enzým CYP2D6 u pacientov, u ktorých tento enzým nechýba

materských liekových látok a/alebo nevytváranie účinného metabťoulitu ovplyvniť bezpečnosť a/alebo účinnosť liekov používaných súbežne s liekom NUEDEXTA, ktoré sú metabolizované enzýmom

CYP2D6 (pozri časť 4.5). Lieky závislé od metabolizmu enzýmom CYP2D6, najmä tie, ktoré majú pomerne úzky terapeutický index, sa vo všeobecnos i emajú používať pri liečbe liekom NUEDEXTA, pričom pacienti musia dostať príslušné pokyny. Ak sa súbežné užívanie substrátu enzýmu CYP2D6 považuje za nevyhnutné, dávka substrátu enzýmu CYP2D6 sa má podľa potreby

znížiť v závislosti od farmakokinetických vlastností príslušného substrátu (pozri časť 4.5). Dôležitou

 

 

platnos

súčasťou vyšetrenia pacientov, u ktorých sa navrhuje liečba liekom NUEDEXTA, je prehľad liekov,

ktoré pacient v súčasnosti užíva.

enou

 

Sérotonínový syndróm

 

Keď sa liek NUEDEXTA užívačspolu s inými sérotonínergnými liekmi, riziko sérotonínového

syndrómu sa môže zvýšiť v dôsledku farmakodynamickej interakcie. Medzi symptómy

sérotonínového syndrómu patria zmenený duševný stav, hypertenzia, nepokoj, myoklonus,

hypertermia, hyperreflexia, diaforéza, triaška a tremor. Ak sa vyskytnú tieto symptómy, liečba sa má

s

ukonMAOI je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Tricyklické antidepresíva (TCA,

prerušiť. Kombinácia

napríklad desipramín, nortriptylín, imipramín, amitriptylín) sú metabolizované enzýmom CYP2D6, takže takistoLiekvstupujú do farmakokinetickej interakcie s chinidínom. Vzhľadom na farmakodynamické a farmakok netické interakcie sa neodporúča súbežné užívanie lieku NUEDEXTA a TCA z dôvodu zvýšeného rizika sérotonínového syndrómu (pozri časť 4.5). Opatrnosť je potrebná v prípade liečby pacientov súbežne podávanými selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI).

Závraty

NUEDEXTA môže spôsobovať závraty (pozri časť 4.8). Je potrebné prijať opatrenia na zníženie rizika pádu najmä u pacientov so zhoršenými motorickými schopnosťami ovplyvňujúcimi chôdzu alebo s pádmi v anamnéze.

Anticholinergné účinky chinidínu

Pacienti sa majú monitorovať z hľadiska zhoršenia klinického stavu pri myasténii gravis a iných ochoreniach, ktoré môžu byť nežiaduco ovplyvnené anticholinergnými účinkami.

Zneužívanie lieku a závislosť od lieku

Dextrometorfan je nekompetitívny antagonista NMDA s nízkou afinitou a agonista sigma-1 receptora, ktorý sa systematicky neskúmal u zvierat ani ľudí, pokiaľ ide o jeho potenciálne zneužívanie, toleranciu či fyzickú závislosť. Boli však hlásené prípady zneužívania dextrometorfanu prevažne

u dospievajúcich.

Z dôvodu možnosti zneužívania dextrometorfanu majú lekári vyšetriť pacientov z hľadiska zneužívania liekov a drog v anamnéze a pozorne u týchto pacientov sledovať príznaky nesprávneho užívania alebo zneužívania (napríklad rozvoj tolerancie, zvýšenie dávky, snaha získať liek).

Okrem toho sa má u pacientov pravidelne monitorovať dlhodobé zachovanie klinického účinku lieku NUEDEXTA v porovnaní s jeho toleranciou, aby sa tak potvrdil pretrvávajúci prínos lieku.

Výstraha v súvislosti s laktózou

NUEDEXTA obsahuje laktózu. Tento liek nesmú užívať pacienti so zriedkavými dedičnými problémami, ako sú intolerancia galaktózy, deficit Lapp-laktázy alebo glukózo-galaktózová malabsorpcia.

4.5 Liekové a iné interakcie

MAOIregistrácie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

NUEDEXTA sa nesmie užívať spolu inhibítormi monoaminooxidázy (MAOI), ako sú fenelzín

a moklobemid, ani u pacientov, ktorí užívali MAOI v priebehu predchádzajúcich 14 dní, z dôvodu

rizika sérotonínového syndrómu (pozri časť 4.3).

ou

 

ť

Inhibítory enzýmu CYP3A4platnos

Chinidín je metabolizovaný enzýmom CYP3A4. Súbežné podávanie liekov, ktoré inhibujú enzým CYP3A4, môže zvyšovať hladinu chinidínu v p zme, čím sa môže zvýšiť riziko súvisiace

s predĺžením intervalu QTc. Počas liečby liekom NUEDEXTA je potrebné vyhnúť sa silným a stredne

silným inhibítorom enzýmu CYP3A4. Okrem iného medzi ne patria atazanavir, klaritromycín,

indinavir, itrakonazol, ketokonazol,enounefaz dón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín, amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycín, flukonazol, fosamprenavir, grapefruitová šťava a verapamil. Ak sa súbežná liečbačsilnými alebo stredne silnými inhibítormi enzýmu CYP3A4 považuje za nevyhnutnú, odporú a sa pred podaním lieku NUEDEXTA a následne vo vhodných časových bodoch uskutočniťukonelektrokardiografické (EKG) vyšetrenie intervalu QT.

Induktory pečeňových enzýmov

Chinidín je metabolizovanýs enzýmom CYP3A4. Silné induktory enzýmu CYP3A4 (napríklad rifampicín, fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, ľubovník/Hypericum perforatum) môžu urýchľovať metabolizmusLiekchinidínu, čo vedie k nižšej koncentrácii v plazme a následnej slabšej inhibícii enzýmu CYP2D6. To môže viesť k nižším a potenciálne subterapeutickým koncentráciám dextrometorfanu

v plazme a zníženej účinnosti lieku NUEDEXTA.

Substráty enzýmu CYP2D6

Chinidín je silný inhibítor enzýmu CYP2D6. Liečba liekom NUEDEXTA preto môže viesť k zvýšenej hladine v plazme a hromadeniu spoločne podávaných liekov, ktoré sú vo veľkej miere metabolizované enzýmom CYP2D6. Substráty enzýmu CYP2D6 zahŕňajú niektoré beta-blokátory, napríklad metoprolol, antipsychotiká, napríklad haloperidol, perfenazín a aripiprazol, antidepresíva, napríklad nortriptylín, imipramín, amitriptylín a desipramín, chemoterapeutikum tamoxifén a inhibítor noradrenalínových transportérov atomoxetín. Tioridazín, substrát enzýmu CYP2D6, ktorý takisto predlžuje interval QT, je kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Súbežné používanie flekainidu, chlórpromazínu alebo haloperidolu, substrátov enzýmu CYP2D6, ktoré takisto predlžujú interval QT, si vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.4).

V prípade prekurzorov, ktorých pôsobenie je sprostredkované metabolitmi produkovanými enzýmom CYP2D6 (napríklad kodeín a hydrokodón, ktorých analgetický a antitusický účinok je zrejme sprostredkovaný morfínom, resp. hydromorfónom), môže liek NUEDEXTA výrazne znížiť účinnosť v dôsledku inhibície enzýmu CYP2D6 a následného narušenia tvorby účinného metabolitu.

Liekové interakcie s desipramínom a paroxetínom sa skúmali v kontrolovaných klinických skúšaniach s vyššou dávkou kombinácie dextrometorfanu/chinidínu (dextrometorfan 23 mg/chinidín 26 mg) ako v prípade tohto lieku. Výsledky štúdie sú opísané ďalej. Žiadne ďalšie liekové interakcie so substrátmi enzýmu CYP2D6 sa systematicky neskúmali.

Desipramín (substrát enzýmu CYP2D6)

Tricyklické antidepresívum desipramín je primárne metabolizovaný enzýmom CYP2D6. Uskutočnila sa interakčná štúdia medzi vyššou kombinovanou dávkou dextrometorfanu/chinidínu (dextrometorfan

23 mg/chinidín 26 mg) a desipramínom 25 mg. Kombinovaná dávka dextrometorfanu/chinidínu registrácie

zvýšila stabilný stav hladiny desipramínu približne 8-násobne. Súbežné užívanie lieku NUEDEXTA a TCA sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Paroxetín (inhibítor a substrát enzýmu CYP2D6)

Selektívny inhibítor spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) paroxetín je pr márne metabolizovaný enzýmom CYP2D6 a je aj silným inhibítorom enzýmu CYP2D6. V interakčnej štúdii sa vyššia kombinovaná dávka dextrometorfanu/chinidínu (dextrometorfan 23 mg/chinidín 26 mg) pridala

k paroxetínu v stabilnom stave. Vystavenie paroxetínu (AUC0-24) sa zvýšilo 1,7-násobne a hodnota Cmax sa zvýšila 1,5-násobne. Ak sa liek NUEDEXTA a paroxetín predpisujú súbežne, úvodná dávka paroxetínu sa má znížiť. Dávku paroxetínu potom možno prispôs biť na základe klinickej reakcie, ale

platnos

dávkovanie vyššie ako 35 mg/deň sa neodporúča.

ťou

Antagonisti NMDA receptora (memantín)

Dextrometorfan i memantín sú antagonistami N-metyl-D-aspartátového (NMDA) receptora, čo môže

teoreticky viesť k prídavnému účinku na NMDA receptory a potenciálne i k zvýšenému výskytu nežiaducich reakcií. Uskutočnila sa interakčná štúdia medzi vyššou kombinovanou dávkou dextrometorfanu/chinidínu (dextrometorfanenou23 mg/chinidín 26 mg) a memantínom 20 mg/deň.

Nezistil sa žiadny významný rozdiel v k ncentráciách dextrometorfanu a dextrorfánu v plazme pred

podaním a po podaní memantínu ani žiad y účinok na koncentráciu memantínu v plazme pred podaním a po podaní dextrometorfanu/chinidínu.č Koncentrácia chinidínu v plazme sa po pridaní memantínu zvýšila o 20 – 30 %. Nepozorovali sa žiadne farmakodynamické interakcie.

Digoxín a iné substrátyukonP-gly oproteínu

Chinidín je inhibítor P-glykoproteínu. Súbežné podávanie chinidínu s digoxínom, substrátom P- glykoproteínu, vediesaž k dvojnásobnej hladine digoxínu v sére. Koncentrácia digoxínu v plazme sa má pozorne monitorovať u pacientov súbežne užívajúcich liek NUEDEXTA a v prípade potreby sa má znížiť dávkaLiekdigoxínu. Medzi ďalšie substráty P-glykoproteínu, pri ktorých môže byť potrebné znížiť dávku, patr a t kagrelor a dabigatranetexilát.

Alkohol

V prípade užívania tohto lieku v kombinácii s alkoholom alebo inými centrálne pôsobiacimi liekmi, ktoré môžu zvyšovať riziko nežiaducich reakcií, ako sú napríklad ospalosť alebo závraty, je potrebné postupovať opatrne.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití lieku NUEDEXTA u gravidných žien. Štúdie na zvieratách (potkanoch a králikoch) preukázali vývinovú toxicitu vrátane teratogenicity a letality embryí (pozri časť 5.3).

Keďže tento liek môže spôsobiť poškodenie plodu, neodporúča sa používať ho počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Laktácia

Chinidín sa vylučuje do ľudského mlieka. Nie je známe, či sa dextrometorfan vylučuje do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu liekom NUEDEXTA sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

V predklinických štúdiách sa nepozoroval žiadny účinok na fertilitu u samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek NUEDEXTA nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá

a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť na možnosť účinkov súvisiacich s CNS, ako sú

ospalosť, závraty a synkopa alebo porucha videnia (pozri časť 4.8). Takisto je po

ebné odporučiť im,

aby v prípade, že sa vyskytnú tieto symptómy, neviedli vozidlá ani neobsluhovali

roje.

4.8

Nežiaduce účinky

 

registrácie

Prehľad bezpečnostného profilu

 

ou

 

 

 

 

Bezpečnosť lieku NUEDEXTA sa skúmala v dvojito zaslepenej randomizovanej placebom

 

 

ť

 

kontrolovanej multicentrickej štúdii počas 12 týždňov u 326 pacientov s PBA so základnou

 

 

platnos

 

 

amyotrofnou laterálnou sklerózou (ALS, 60 %) alebo skleróz u multiplex (SM, 40 %) a v následnej

otvorenej rozšírenej fáze s podskupinou pacientov z tejto štúdie (253 pacientov) počas ďalších 84 dní.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú poruchy g strointestinálneho traktu (napríklad hnačka, nauzea), poruchy nervového systému (napríklad závraty, bolesť hlavy, ospalosť) a únava.

Pri liečbe liekom NUEDEXTA bolienouhlásené tieto závažné nežiaduce reakcie: svalová spasticita, útlm dýchania a znížená saturácia krvi kyslíkom.

Desať pacientov prerušilo liečbučv rámci štúdie v dôsledku nežiaducich reakcií, z toho jeden pacient v dôsledku závažnej nežiaducej reakcie (zhoršenie svalovej spasticity).

Tabuľkový prehľad nežiad cich reakcií

V nasledujúcej tabuľke sú podľa triedy orgánových systémov a frekvencie uvedené nežiaduce reakcie

 

 

ukon

 

považované za aspoňspotenciálne súvisiace s liečbou liekom NUEDEXTA v placebom kontrolovanej

a otvorenej rozšírenej fáze uvedenej klinickej štúdie.

 

veľmi časté (≥ 1/10)

 

 

časté (≥ 1/100 až < 1/10)

 

 

Liek

 

 

 

menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

 

 

zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

 

 

veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

 

 

 

 

 

Trieda orgánových

 

Frekvencia

Nežiaduce reakcie

systémov

 

 

 

 

Poruchy metabolizmu

 

Menej

Znížená chuť do jedla

a výživy

 

časté

 

 

 

 

 

Zriedkavé

Anorexia

 

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

Menej

Úzkosť

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

Zriedkavé

Bruxizmus, stav zmätenosti, depresívna nálada, depresia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dezorientácia, skoré ranné budenie, otupenosť,

 

 

 

 

 

halucinácie, impulzívne

správanie,

ľahostajnosť,

 

 

 

 

 

nespavosť, nepokoj, porucha spánku

 

Poruchy nervového systému

Časté

 

Závraty, bolesť hlavy, ospalosť

 

 

 

 

 

 

 

 

Menej

 

Dysgeúzia, hypersomnia, svalová spasticita, synkopa,

 

 

časté

 

pád

 

 

 

 

 

Zriedkavé

 

Porucha rovnováhy, abnormálna koordinácia, dysartria,

 

 

 

motorická porucha, parestézia, paraparéza, sedácia

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

Zriedkavé

 

Diplopia, rozmazané videnie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ucha a labyrintu

Menej

 

Kinetóza, tinitus

 

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej

Menej

 

Atrioventrikulárna blokáda prvého stupňa, predĺžený

činnosti

 

časté

 

interval QT na elektrokardiograme

 

 

 

Zriedkavé

 

Infarkt myokardu, palpitácie, ventrikulárne

xtrasystoly

 

 

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy,

Zriedkavé

 

Epistaxa, faryngolaryngálna bolesť, útlm dý hania,

hrudníka a mediastína

 

 

rinorea, zívanie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Časté

 

Hnačka, nauzea

 

 

 

gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Menej

 

Bolesť brucha, zápcha, suchosť v ústach, flatulencia,

 

 

časté

 

žalúdočné ťažkosti, vracanie

 

 

 

 

 

 

 

Abnormálna stolica, dyspepsia, gastritída, orálna

 

 

Zriedkavé

 

 

registrácie

 

 

 

hypoestézia, orálna parestézia, proktalgia, suchosť

 

 

 

 

 

jazyka

 

 

 

Poruchy pečene a žlčových

Menej

 

Zvýšená hladinaťpečeňovýchou

enzýmov (GGT, AST,

ciest

 

časté

 

ALT)

 

 

 

 

 

Zriedkavé

 

Cholelitiáza, zvýšená hladina bilirubínu v krvi,

 

 

 

abnormálne výsledky pečeňových testov

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kože a podkožného

Menej

 

Vyrážka

 

 

 

tkaniva

 

časté

 

 

 

 

 

 

platnos

 

 

Zriedkavé

 

Erytém, hyperhydróza, tvárová hypoestézia, nočné

 

 

 

potenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kostrovej

 

M n j

 

 

 

 

 

a svalovej sústavy

 

 

Svalové kŕče

 

 

 

 

asté

 

 

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

 

 

 

 

 

enou

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

Zriedkavé

 

Stuhnutosť kostrových svalov, myalgia, bolesť krku,

 

 

 

bolesť v končatinách

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy obličiek

 

Zriedkavé

 

Polakizúria

 

 

 

a močových ciest

 

 

 

 

 

ukon

 

 

 

 

 

 

Poruchy reprodukčnéhos

Zriedkavé

 

Sexuálna dysfunkcia

 

 

 

systému a prsní ov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie

Časté

 

Únava

 

 

 

v mieste podania

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Menej

 

Asténia, podráždenosť

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepohodlie v oblasti hrudníka, bolesť hrudníka, zimnica,

 

 

Zriedkavé

 

pocit horúčavy, porucha chôdze, ochorenie podobné

 

 

 

 

 

chrípke, pyrexia, znížená saturácia kyslíkom

Úrazy, otravy a komplikácie

Zriedkavé

 

Úraz kostry

 

 

 

liečebného postupu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.

Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Vyhodnocovanie a liečba predávkovania sú založené na skúsenostiach s jednotlivými zložkami dextrometorfanom a chinidínom. Chinidín inhibuje metabolizmus dextrometorfanu takým spôsobom, že nežiaduce reakcie pri predávkovaní v dôsledku liečby liekom NUEDEXTA môžu byť závažnejšie alebo trvalejšie v porovnaní s predávkovaním samostatným dextrometorfanom.

V priebehu vývoja tohto lieku sa skúmali kombinácie dávok dextrometorfanu/chinidínu obsahujúce až 6-násobne vyššiu dávku dextrometorfanu a 12-násobne vyššiu dávku chinidínu. Najčastejšie nežiaduce reakcie boli mierna a stredne závažná nauzea, závraty a bolesť hlavy.

Dextrometorfan

Medzi nežiaduce reakcie pri predávkovaní dextrometorfanom patria nauzea, vracanie, stupor, kóma,

Najvýznamnejšie účinky akútneho predávkovania sú ventrikulárne a ytmieregistráciea hypotenzia. Medzi ďalšie príznaky a symptómy predávkovania môžu patriť vracanie, hnačka, tinitus, strata sluchu na vysokých

útlm dýchania, záchvaty, tachykardia, hyperexcitabilita a toxická psychóza. Medzi ďalš n žiaduce

reakcie patria ataxia, nystagmus, dystónia, rozmazané videnie a zmeny v svalových reflexoch.

Dextrometorfan môže zvyšovať riziko sérotonínového syndrómu, pričom toto riziko sa zvyšuje pri

predávkovaní, najmä keď sa dextrometorfan užíva spolu s inými sérotonergnými lá kami, SSRI alebo tricyklickými antidepresívami.

Chinidín

frekvenciách, vertigo, rozmazané videnie, diplopia, fotofóbia,ťb oulesť hlavy, zmätenosť a delírium.

Hoci terapeutické dávky chinidínu pri liečbe srdcovejplatnosarytmie alebo malárie sú vo všeobecnosti ≥ 10-

násobne vyššie ako dávka chinidínu v tomto lieku, pri vystavení chinidínu, ku ktorému môže dôjsť pri predávkovaní liekom NUEDEXTA, sa môže vysky núť potenciálne smrteľná srdcová arytmia vrátane torsades de pointes.

Liečba účinkov na srdce (hemodynamickyčenounestabilnej polymorfnej ventrikulárnej tachykardie (vrátane typu torsades de pointes)) je buď okamžitá kardioverzia, alebo okamžitá vysokofrekvenčná

Liečba predávkovania

Chinidín

zamerať na symptomatickéukona podporné opatrenia. Podávanie aktivovaného dreveného uhlia

(„overdrive“) stimulácia. Ak je to možné, je potrebné vyhnúť sa ďalším antiarytmikám s účinkom

triedy I (prokainamid) alebo triedy III. Liečba hypotenzie a ďalších príznakov a symptómov sa má

v konvenčnej dávkes1 g/kg každé 2 až 6 hodín vo forme riedkej kaše spolu s 8 ml/kg vody z kohútika môže posilniť systémovú elimináciu chinidínu. Tieto opatrenia sa nemajú používať, ak je prítomný ileus. Nepr u ázal sa žiadny prínos metód okysličenia moču a dialýzy. Lieky, ktoré odďaľujú

elimináciuLiekch nidínu (cimetidín, inhibítory karboanhydrázy, tiazidové diuretiká), sa majú prestať užívať, pokiaľ to nie je absolútne nevyhnutné.

Dextrometorfan

Liečba predávkovania dextrometorfanom sa má zamerať na symptomatické a podporné opatrenia. Užitočný môže byť výplach žalúdka.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ostatné lieky na nervový systém, ATC kód: N07XX59

Dextrometorfan hydrobromid je farmakologicky účinná zložka, ktorá účinkuje na centrálny nervový systém (CNS). Chinidínsulfát je špecifický inhibítor oxidatívneho metabolizmu závislého od enzýmu CYP2D6, ktorý sa používa na zvýšenie systémovej biologickej dostupnosti dextrometorfanu.

Mechanizmus účinku

Presný mechanizmus terapeutického účinku dextrometorfanu u pacientov s pseudobulbárnym afektom nie je známy. Chinidín zvyšuje hladinu dextrometorfanu v plazme tým, že kompetitívne inhibuje cytochróm P450 2D6 (CYP2D6), ktorý katalyzuje významnú dráhu biologickej transformácie dextrometorfanu.

Farmakodynamické účinky

Dextrometorfan je agonista sigma-1 receptora a nekompetitívny antagonista NMDA receptora. Okrem toho vykazuje afinitu k sérotonínovému transportéru (SERT) a k 5-HT1B/D receptoru. Usudzuje sa, že dextrometorfan má prostredníctvom svojej väzby na NMDA, sigma-1, SERT a 5-HT1B/D receptory

s hlavnou amyotrofnou laterálnou sklerózou (ALS) alebo sklerózou multiplregistráciex (SM). Vhodní pacienti mali diagnózu PBA definovanú epizódami nedobrovoľných a nekont olovat ľných emočných

modulačný účinok na neurotransmisiu zahŕňajúcu glutamát, monoamíny (vrátane sérotonínu), ako aj funkciu iónových kanálov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť dextrometorfanu/chinidínu pri liečbe PBA bola preukázaná v troch randomizovaných

kontrolovaných dvojito zaslepených multicentrických klinických skúšaniach u pacientov s PBA

prejavov smiechu a/alebo plaču, ktoré sú nevhodné alebo neúmerné ich emočnému stavu alebo nálade.

Neurologic Studies – Lability Scale, CNS-LS), čo je overe ý 7-položkový dotazník vypĺňaný samotným pacientom, ktorý predstavuje kvantitatívnu mieru frekvencie a závažnosti PBA. Skóre CNS-LS sú v rozsahu od minimálnej hodnoty 7 (ži dne symptómy) po maximálnu hodnotu 35.

Vo všetkých štúdiách boli koncovými bodmi účinnosti počet epizód smiechu alebo plaču (epizódy

 

 

 

ou

 

 

ť

PBA) a pacientske skóre podľa stupnice labilnosti Centra pre neurologické štúdie (Center for

 

Hlavná štúdia (07-AVR-123)

platnos

 

V tejto placebom kontrolovanej 12-enoutýždňovej štúdii bolo 326 pacientov s PBA s hlavnou ALS alebo SM randomizovaných a dostávalo li k NUEDEXTA 15 mg /9 mg (n = 107), NUEDEXTA 23 mg /9 mg (n = 110) alebo placebo (nč= 109) počas 12 týždňov.

Pacienti boli vo veku 25ukonaž 80 rokov s priemerným vekom približne 51 rokov. Približne 74 % pacientov bolo kaukazského, 4 % černošského, 1 % ázijského a 19 % hispánskeho pôvodu. 60 % pacientov malo hlavnús ALS a 40 % pacientov malo hlavnú SM. U všetkých pacientov sa prejavovali klinicky významné ymptómy PBA kvantifikované ako skóre CNS-LS 13 alebo vyššie.

PriemernáLiekd nná miera epizód PBA na začiatku liečby (vypočítaná z celkového počtu epizód hlásených v priebehu 7 dní pred liečbou) bola 4,7 v skupine s liekom NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 6,8 v skupine s liekom NUEDEXTA 15 mg/9 mg a 4,5 v skupine s placebom.

Priemerné skóre CNS-LS na začiatku liečby bolo 19,8 v skupine s liekom NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 21,0 v skupine s liekom NUEDEXTA 15 mg/9 mg a 19,9 v skupine s placebom.

S cieľom vyhodnotiť dlhodobé údaje malo 253 pacientov, ktorí dokončili dvojito zaslepenú fázu štúdie, možnosť zapojiť sa do otvorenej rozšírenej fázy, v ktorej dostávali liek NUEDEXTA

23 mg/9 mg počas ďalších 84 dní.

Frekvencia epizód PBA meraná ako „počet epizód“ v oboch liečebných skupinách s liekom NUEDEXTA výrazne klesala v priebehu štúdie formou postupného znižovania o 47 %, resp. 49 % oproti placebu (p < 0,0001 v oboch porovnaniach).

Priemery najmenších štvorcov skóre CNS-LS boli na konci liečby výrazne nižšie v oboch liečebných skupinách v porovnaní s placebom (zníženie o 8,2 bodu pri lieku NUEDEXTA 23 mg/9 mg, zníženie o 7,5 bodu pri lieku NUEDEXTA 15 mg/9 mg, zníženie o 5,7 bodu pri placebe). Hodnota p pre liek NUEDEXTA 23 mg/9 mg oproti placebu bola p = 0,0002 a pre NUEDEXTA 15 mg/9 mg oproti placebu bola p = 0,008.

12-týždňová otvorená fáza štúdie (počas ktorej všetci pacienti dostávali liek NUEDEXTA

23 mg/9 mg) preukázala pretrvanie účinku pozorovaného v období kontrolovanom placebom.

Štúdie s vyššou dávkou kombinácie dextrometorfanu/chinidínu

Uskutočnili sa dve doplnkové štúdie fázy III s použitím vyššej dávky kombinácie dextrometorfanu 23 mg/chinidínu 26 mg. Vyššia dávka chinidínu použitá v týchto štúdiách by viedla k približne 1,6- krát vyššiemu vystaveniu dextrometorfanu ako v prípade lieku NUEDEXTA 23 mg/9 mg.

dextrometorfanu 23 mg/chinidínu 26 mg, zahŕňala 553 pacientov s PBAregistráciespojeným s tridsiatimi štyrmi rôznymi neurologickými ochoreniami. Približne 30 % účastníkov štúdie malo iné diagnózy ako ALS

Prvá štúdia bola 4-týždňová štúdia u pacientov s PBA s hlavnou ALS, druhá bola 12-týždňová štúdia u pacientov s hlavnou SM. V oboch štúdiách sa miera primárneho výsledku CNS-LS a miera sekundárneho výsledku „počet epizód smiechu a plaču“ štatisticky významne znížili pri použití kombinácie dextrometorfanu/chinidínu.

12-mesačná otvorená štúdia bezpečnosti, v ktorej sa takisto použila vyššia dávka kombinácie

a SM vrátane mozgovej príhody, traumatického poranenia mozg , Parkinsonovej choroby,

Alzheimerovej choroby a iných foriem demencie, primárnej laterálnej sklerózy, progresívnej bulbárnej

 

 

 

 

ou

 

 

 

ť

obrny a progresívnej supranukleárnej obrny. V tejto štúdii a zí kavali len údaje o bezpečnosti

a nezistili sa žiadne nové bezpečnostné signály.

 

Štúdie na vyhodnotenie účinkov na srdce

 

 

 

 

platnos

 

Účinky lieku NUEDEXTA 23 mg/9 mg (počas 7 po sebe idúcich dávok) na predĺženie intervalu QTc

sa vyhodnocovali v randomizovanej dv

jito zaslepenej (okrem moxifloxacínu) placebom a pozitívne

kontrolovanej (400 mg moxifloxací u) skríženej podrobnej štúdii intervalu QT nalačno u 50

normálnych zdravých mužov a ži n s g

otypom značného metabolizmu CYP2D6. Priemerná zmena

hodnoty QTcF bola 6,8 ms pre liek NUEDEXTA 23 mg/9 mg a 9,1 ms pre referenčnú pozitívnu

 

enou

 

 

 

č

 

 

 

kontrolnú skupinu (moxifloxací ). Maximálny priemerný (horná hranica spoľahlivosti 95 %) rozdiel

v porovnaní s placebom po k rekcii s použitím hodnoty na začiatku liečby bol 10,2 (12,6) ms. Táto

 

ukon

testovacia dávka primerane reprezentuje vystavenie pacientov s fenotypom značného metabolizmu

CYP2D6 v stabilnom stave.

Liek

s

Účinky supraterapeutických dávok dextrometorfanu/chinidínu (23 mg/26 mg a 46 mg/53 mg, 7 po

sebe idúcich dávo ) na predĺženie intervalu QTc sa vyhodnocovali v randomizovanej placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej skríženej štúdii s doplnkovým otvoreným pozitívnym kontrolným (400 mg moxifloxacínu) ramenom u 36 zdravých dobrovoľníkov. Maximálne priemerné (horná hranica spoľahlivosti 95 %) rozdiely v porovnaní s placebom po korekcii s použitím hodnoty na začiatku liečby boli 10,2 (14,6) a 18,4 (22,7) ms po dávkach dextrometorfanu/chinidínu 23 mg/26 mg, resp. 46 mg/53 mg. Supraterapeutické dávky primerane reprezentujú nárast vystavenia chinidínu

v dôsledku liekových interakcií a dysfunkcií orgánov.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s

liekom NUEDEXTA vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s PBA (informácie o použití u pediatrickej populácie, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po jednotlivej dávke a opakovaných kombinovaných dávkach lieku NUEDEXTA 23 mg/9 mg došlo u pacientov k približne 20-násobnému zvýšeniu vystavenia dextrometorfanu v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi dextrometorfan bez chinidínu.

Po opakovaných dávkach lieku NUEDEXTA 23 mg/9 mg a NUEDEXTA 15 mg/9 mg sa maximálna koncentrácia (Cmax) dextrometorfanu v plazme dosiahne približne 3 až 4 hodiny od podania

a maximálna koncentrácia chinidínu v plazme sa dosiahne približne 2 hodiny od podania.

V prípade pacientov so značným metabolizmom sa po zvýšení dávky dextrometorfanu z 15 mg na

23 mg zvýšili hodnoty Cmax a AUC0-12 dextrometorfanu a dextrorfánu, pričom hodnoty Cmax a AUC0-12 chinidínu zostali podobné.

Priemerná hodnota Cmax chinidínu v plazme po podávaní lieku NUEDEXTA 15 mg/9 mg dvakrát registrácie

denne pacientom s PBA bola na úrovni 1 až 3 % terapeutických koncentrácií spojených antiarytmickou účinnosťou (2 až 5 µg/ml).

Liek NUEDEXTA možno užívať bez ohľadu na jedlo, pretože potraviny nemajú významný vplyv na vystavenie dextrometorfanu a chinidínu.

Distribúcia

Po podaní kombinovaného lieku zostáva viazanie na proteíny v podstate ovnaké ako po podaní

 

 

ou

jednotlivých zložiek: na proteíny sa naviaže približne 60 – 70 % dextrometorfanu a približne 80 –

89 % chinidínu.

ť

platnos

 

Biotransformácia a eliminácia

 

 

 

Dextrometorfan je rýchlo metabolizovaný enzýmom CYP2D6 na svoj primárny metabolit dextrorfán, ktorý sa rýchlo glukuroniduje a eliminuje obličkami. Chinidínová zložka lieku NUEDEXTA slúži na selektívnu inhibíciu oxidatívneho metabolizmu dextrometorfanu závislého od enzýmu CYP2D6, čím zvyšuje koncentráciu dextrometorfanu v plazme. Usudzuje sa, že v prítomnosti chinidínu zohráva väčšiu úlohu pri eliminácii dextrometorfanuenouoxidatívny metabolizmus závislý od enzýmu CYP3A4.

Po podaní lieku NUEDEXTA 23 mg/9 mg 14 pacientom so značným metabolizmom bol polčas eliminácie dextrometorfanu 18,8čhodiny a polčas eliminácie chinidínu 9,6 hodiny.

Chinidín je metabolizovanýukonenzýmom CYP3A4. Existuje viacero hydroxylovaných metabolitov chinidínu. Hlavným metabolitom je 3-hydroxychinidín, ktorý sa považuje za aspoň polovične farmakologicky účinný ako chinidín, pokiaľ ide o účinky na srdce, napríklad predĺženie intervalu QT. V súčasnosti sú k dispozícii obmedzené údaje o veľkosti účinku inhibítorov enzýmu CYP3A4 na farmakokineticLieké parametre chinidínu a jeho metabolitov vrátane potenciálnu akumulácie v stabilnom stave.

Keď je pH moču nižšie ako 7, približne 20 % podaného chinidínu sa v moči objaví nezmenených, ale tento podiel klesá na iba 5 % v prípade, že moč je zásaditejší. Obličkový klírens zahŕňa glomerulárnu filtráciu i aktívnu tubulárnu sekréciu, ktorú zmierňuje tubulárna reabsorpcia (závislá od pH).

Linearita/nelinearita

Koncentrácie dextrometorfanu a dextrorfánu v plazme sú úmerné dávke dextrometorfanu

v prítomnosti fixnej dávky chinidínu, ktorú obsahuje NUEDEXTA. Koncentrácia chinidínu v plazme je úmerná dávke chinidínu.

Interakčné štúdie in vitro s enzýmom CYP P450

Potenciál dextrometorfanu a chinidínu inhibovať alebo indukovať cytochróm P450 in vitro sa skúmal na ľudských mikrozómoch. Dextrometorfan neinhiboval (inhibícia < 20 %) žiadny z testovaných izoenzýmov: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4 v ľudských pečeňových mikrozómoch pri koncentrácii do 5 µM. Chinidín neinhiboval

(inhibícia < 30 %) enzýmy CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ani CYP3A4 v ľudských mikrozómoch pri koncentrácii do 5 µM. Chinidín inhiboval enzým CYP2D6 s polovicou maximálnej inhibičnej koncentrácie (IC50) nižšou ako 0,05 µM. Dextrometorfan ani chinidín neindukovali enzýmy CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4 v ľudských hepatocytoch pri koncentrácii do 4,8 µM.

Interakčné štúdie in vitro s transportérom

Na základe štúdií inhibície transportérov sa neočakávajú liekové interakcie súvisiace s inhibíciou P- glykoproteínu, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 alebo BSEP dextrometorfanom počas liečby liekom NUEDEXTA. Preukázalo sa, že dextrometorfan je miernym/stredne silným inhibítorom transportéra OCT1 in vitro. Klinický význam tohto pozorovania pre lieky, ktoré sú substrátmi enzýmu OCT1, ako je napríklad metformín, je neznámy.

Na základe citácií literatúry sa neočakávajú liekové interakcie v dôsledku inhibície OATP1B1, OCT1,

OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 a MATE2-K chinidínom.

registrácie

 

Špeciálne populácie

Starší pacienti

Farmakokinetické vlastnosti dextrometorfanu/chinidínu sa u starších pacientov (vo veku > 65 rokov)

systematicky neskúmali, hoci títo pacienti boli zaradení do klinického programu (14 % vo veku ≥ 65 rokov, 2 % vo veku ≥ 75 rokov).

V populačnej farmakokinetickej analýze so 170 pacientmi (148ťoupacientov vo veku < 65 rokov a 22 pacientov vo veku ≥ 65 rokov) dostávajúcimi dextrometorfan 23 mg/chinidín 26 mg sa zistili podobné farmakokinetické vlastnosti u pacientov vo veku < 65 r k v a pacientov vo veku ≥ 65 rokov.

Pohlavie

V populačnej farmakokinetickej analýze na zák ade údajov od 109 pacientov (75 mužov a 34 žien) sa

Rasa

nepreukázali žiadne zjavné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach dextrometorfanu/chinidínu

medzi pohlaviami.

enou

platnos

 

 

 

V populačnej farmakokinetickejčanalýze rasy sa u 109 pacientov (21 kaukazského, 71 hispánskeho, 18 černošského pôvodu) nezistiliukonžiadne zjavné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach dextrometorfanu/chinidínu.

Poškodenie obličiek

V štúdii kombinovanejs dávky dextrometorfanu 23 mg/chinidínu 26 mg dvakrát denne porovnávajúcej 12 pacientov s miernym (CLCR 50 – 80 ml/min) alebo stredne závažným (CLCR 30 – 50 ml/min) poškodenímLiekobličiek (v každej skupine 6 pacientov) s 9 zdravými pacientmi (zodpovedajúcimi pacientom s poškodením z hľadiska pohlavia, veku a rozsahu hmotnosti) sa zistil len malý rozdiel vo farmakokinetických vlastnostiach chinidínu alebo dextrometorfanu medzi týmito skupinami. Pri miernom alebo stredne závažnom poškodení obličiek preto nie je potrebná úprava dávky. Dextrometorfan/chinidín sa neskúmali u pacientov so závažným poškodením obličiek.

Poškodenie pečene

V štúdii kombinovanej dávky dextrometorfanu 23 mg/chinidínu 26 mg dvakrát denne porovnávajúcej 12 pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene (podľa Childovej-Pughovej metódy, v každej skupine 6 pacientov) s 9 zdravými pacientmi (zodpovedajúcimi pacientom

s poškodením z hľadiska pohlavia, veku a rozsahu hmotnosti) sa u pacientov so stredne závažným poškodením pečene zistili podobné hodnoty AUC, Cmax a klírensu dextrometorfanu ako u zdravých pacientov. Mierne až stredne závažné poškodenie pečene malo len malý účinok na farmakokinetické vlastnosti chinidínu. Hodnota klírensu chinidínu nebola ovplyvnená napriek zvýšenému objemu distribúcie, ktorý vedie k zvýšenému polčasu eliminácie. U pacientov so stredne závažným poškodením pečene sa zistila zvýšená frekvencia nežiaducich reakcií. U pacientov s miernym až

stredne závažným poškodením pečene sa preto nevyžaduje úprava dávky, ale u pacientov so stredne závažným poškodením pečene sa má zvážiť doplnkové monitorovanie nežiaducich reakcií. Ak je zaručené zvýšenie dávkovania, má sa k nemu u týchto pacientov pristupovať s opatrnosťou. Samostatný dextrometorfan ani dextrometorfan/chinidín sa nevyhodnocovali u pacientov so závažným poškodením pečene.

Farmakogenomika

Chinidínová zložka má inhibovať enzým CYP2D6, aby sa dosiahlo vyššie vystavenie dextrometorfanu v porovnaní s podávaním samostatného dextrometorfanu. Približne 7 – 8 % osôb kaukazského pôvodu, 3 – 6 % černošského afrického pôvodu, 2 – 3 % arabského pôvodu a 1 – 2 % ázijského pôvodu vo všeobecnosti nemá schopnosť metabolizovať substráty enzýmu CYP2D6. Tieto osoby sú klasifikované ako slabo metabolizujúci pacienti. Neočakáva sa, že by chinidínová zložka prispievala

k účinnosti lieku NUEDEXTA u slabo metabolizujúcich pacientov, ale nežiaduce reakcie chinidínovej

zložky sú stále možné.

Približne u 1 – 10 % osôb kaukazského pôvodu, 5 – 30 % černošskéhoregistrácieafrického pôvodu, 12 – 40 % arabského pôvodu a 1 % ázijského pôvodu sa prejavuje zvýšená metabolická aktivita v súvislosti so

substrátmi enzýmu CYP2D6. Tieto osoby sú klasifikované ako mimoriadne rýchlo metabolizujúci pacienti. U mimoriadne rýchlo metabolizujúcich pacientov sa dextrometorfan rýchlo metabolizuje, čo vedie k nižším, potenciálne subterapeutickým koncentráciám.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické vlastnosti dextrometorfanu/chinidínu sa v pediatrickej populácii neskúmali (pozri časť 5.1).

ťou

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Neklinické údaje neodhalili žiadne osobitné rizikoplatnosz hľadiska genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu ani z hľadiska narušenia fertility.

resp. 50-krát vyššia ako ľudská dávkaenou30/18 mg/deň na základe mg/m2. Dávka bez účinku u králikov je 2-krát a 60-krát vyššia ako odporúčanáč denná dávka u človeka (RHD).

V štúdiách toxicity na embryo a plod a vývinovej toxicity (na potkanoch a králikoch)

s dextrometorfanom hydrobromidom/chinidínsulfátom sa u potkanov pozorovali abnormality pri

strednej a vysokej dávke vo forme z íže ej sifikácie už od najnižšej dávky, ktorá je približne 1-krát,

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývinu sa pri stredných a vysokých dávkach pozorovalo mierne oneskorenie vývinu potomstva. Prežívanie a hmotnosť mláďat sa mierne znížili už od najnižšej dávky,

ktorá zodpovedá približne 1-násobku, resp. 50-násobku ľudskej dávky 30/18 mg/kg na základe mg/m2,

 

 

 

ukon

pokiaľ ide o dextrometorfan hydrobromid, resp. chinidínsulfát.

 

 

s

 

6.

FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1

Liek

 

 

Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

Kroskarmelóza sodná

Mikrokryštalická celulóza

Koloidný bezvodný oxid kremičitý

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát

Obal kapsuly Želatína

Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172)

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.
Tlačiarenská farba
Šelaková glazúra (esterifikovaná z 20 %) Propylénglykol
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

6.5 Druh obalu a obsah balenia

 

 

registrácie

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým viečkom s detskou poistkou.

Každá fľaša je zabalená v škatuli.

 

 

Veľkosť balenia: 60 kapsúl

ťou

 

 

 

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

 

 

 

platnos

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrá iť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

 

 

enou

 

Jenson Pharmaceutical Services Limited

 

Carradine House, 237 Regents Park Road

 

N3 3LF Londýn

sukon

 

 

Veľká Británia

č

 

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

9.DÁTUMLiekPRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTUEU/1/13/833/003

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis