Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nulojix (belatacept) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L04AA28

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuNulojix
Kód ATC klasifikácieL04AA28
Látkabelatacept
VýrobcaBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.NÁZOV LIEKU

NULOJIX 250 mg prášok na infúzny koncentrát

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 250 mg belataceptu.

Po rekonštitúcii obsahuje jeden ml koncentrátu 25 mg belataceptu.

Belatacept je fúzny proteín vytvorený technológiou rekombinantnej DNA v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka.

Pomocná látka so známym účinkom

Jedna injekčná liekovka obsahuje 0,65 mmol sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát (prášok na koncentrát).

Prášok je biela až šedobiela, celistvá alebo rozdrobená hmota.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

NULOJIX v kombinácii s kortikosteroidmi a kyselinou mykofenolovou (MPA) je indikovaný na prevenciu rejekcie štepu u dospelých príjemcov transplantátu obličky (pozri časť 5.1 údaje

o funkcii obličiek). Pri indukčnej liečbe sa k tomuto režimu založenému na belatacepte odporúča pridať antagonistu receptora pre interleukín (IL)-2.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu majú predpísať a viesť špecializovaní lekári, ktorí majú skúsenosti s manažmentom imunosupresívnej liečby a pacientov s transplantátom obličky.

Belatacept sa neskúmal u pacientov s panelom reaktívnych protilátok (Panel Reactive Antibody, PRA) > 30 % (u ktorých sa často vyžaduje zvýšená imunosupresia). Z dôvodu rizika vysokej celkovej záťaže imunosupresie sa má belatacept používať u týchto pacientov len po zvážení alternatívnej terapie (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka vychádza z telesnej hmotnosti (kg) pacienta. Dávka a frekvencia liečby sú uvedené ďalej.

Tabuľka 1:

Dávka belataceptu pre príjemcov transplantátu obličky

 

 

 

 

Úvodná fáza

 

Dávka

 

 

Deň transplantácie, pred implantáciou (1. deň)

10 mg/kg

5. deň, 14. deň a 28. deň

10 mg/kg

Koniec 8. týždňa a 12. týždňa po transplantácii

10 mg/kg

 

 

 

Udržiavacia fáza

 

Dávka

 

 

 

Každé 4 týždne

(± 3 dni), s podávaním sa začne na konci 16. týždňa

5 mg/kg

po transplantácii

 

 

 

 

 

Viac informácií o výpočte dávky, pozri časť 6.6.

Pred podaním belataceptu nie je potrebná premedikácia pacientov.

NULOJIX sa má podávať v kombinácii s indukciou basiliximabom, mofetilmykofenolátom a kortikosteroidmi. Postupné znižovanie dávky kortikosteroidov u pacientov užívajúcich belatacept sa má vykonať s opatrnosťou, predovšetkým u pacientov so 4 až 6 nezhodami ľudských leukocytových antigénov (HLA, human leukocyte antigen) (pozri časti 4.4 a 5.1).

V klinických štúdiách boli pri podávaní belataceptu hlásené reakcie súvisiace s infúziou. Hlásené neboli žiadne prípady anafylaxie po podaní belataceptu. Ak sa vyskytne akákoľvek závažná alergická alebo anafylaktická reakcia, liečba belataceptom sa musí ihneď ukončiť a začať náležitá liečba (pozri časť 4.4).

Terapeutické monitorovanie koncentrácií belataceptu nie je potrebné.

Počas klinických štúdií sa dávka belataceptu neupravovala pri zmene telesnej hmotnosti menšej než 10 %.

Osobitné populácie

Starší pacienti

Úprava dávky nie je potrebná (pozri časti 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo podstupujúcich liečbu dialýzou sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Pacienti s poruchou funkcie pečene neboli sledovaní v rámci protokolov transplantácie obličiek, a preto sa nemôže odporúčať úprava dávky belataceptu pri poškodení funkcie pečene.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť belataceptu u detí a dospievajúcich vo veku od 0 do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

NULOJIX je určený iba na intravenózne použitie.

Nariedený roztok sa musí podať formou intravenóznej infúzie relatívne konštantnou rýchlosťou počas 30 minút. Infúzia prvej dávky sa má podať v období bezprostredne pred chirurgickým zákrokom alebo počas chirurgického zákroku, ale ešte pred ukončením cievnych anastomóz transplantátu.

Pokyny na prípravu a nariedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Príjemcovia transplantátu s negatívnym alebo neznámym sérologickým nálezom Epsteinovho- Barrovej vírusu (EBV).

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri časť 4.4).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Potransplantačná lymfoproliferatívna porucha (Post-transplant lymphoproliferative disorder – PTLD) V štúdiách 2. a 3. fázy (3 štúdie) bol výskyt PTLD vyšší u pacientov liečených belataceptom ako

u pacientov liečených cyklosporínom (pozri časť 4.8). Príjemcovia transplantátu liečení belataceptom, ktorí majú negatívny sérologický nález EBV, sú vystavení zvýšenému riziku vzniku PTLD

v porovnaní s tými, ktorí majú pozitívny nález EBV (pozri časť 4.8). Sérologický stav EBV sa má zistiť pred začatím podávania belataceptu. Belatacept sa nesmie podať príjemcom transplantátu

s negatívnym alebo neznámym sérologickým nálezom EBV (pozri časť 4.3).

Okrem negatívneho sérologického nálezu EBV patria medzi ďalšie známe rizikové faktory vzniku PTLD infekcia cytomegalovírusom (CMV) a terapia spôsobujúca depléciu T-buniek, ktorá sa používala častejšie na liečbu akútnej rejekcie štepu u pacientov liečených belataceptom v klinických štúdiách 3. fázy (pozri časť 5.1).

PTLD bola u pacientov liečených belataceptom najčastejšie lokalizovaná v centrálnom nervovom systéme (CNS). Lekári majú uvažovať o PTLD pri diferenciálnej diagnóze u pacientov

s novovzniknutými alebo zhoršujúcimi sa neurologickými, kognitívnymi alebo behaviorálnymi prejavmi alebo príznakmi.

Infekcie

Použitie imunosupresív, vrátane belataceptu, môže zvýšiť vnímavosť na infekciu, vrátane smrteľných infekcií, oportúnnych infekcií, tuberkulózy a herpetických infekcií (pozri ďalej uvedené upozornenie týkajúce sa progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) a tiež časť 4.8).

Profylaxia infekcie CMV sa odporúča počas minimálne 3 mesiacov po transplantácii, hlavne

u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku infekcie CMV. Profylaxia pneumocystovej pneumónie sa odporúča počas minimálne 6 mesiacov po transplantácii.

V klinických štúdiách bola tuberkulóza častejšie pozorovaná u pacientov liečených belataceptom ako u pacientov liečených cyklosporínom (pozri časť 4.8). Väčšina prípadov tuberkulózy sa vyskytla

u pacientov, ktorí v súčasnosti žijú alebo v predchádzajúcom období žili v krajinách s vysokou prevalenciou tuberkulózy. Pred začatím liečby belataceptom majú pacienti podstúpiť vyšetrenie na tuberkulózu a testy na latentnú infekciu. Pred použitím belataceptu sa má začať náležitá liečba latentnej infekcie tuberkulózy.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

PML je zriedkavá, často rýchlo postupujúca a smrteľná, oportúnna infekcia CNS, ktorú spôsobuje Johnov-Cunninghamov (JC) vírus. V klinických štúdiách s belataceptom boli hlásené 2 prípady PML u pacientov liečených belataceptom v dávkach vyšších než pri odporúčanom režime. V štúdiách s belataceptom podávaným pri transplantácii obličiek bol jeden prípad PML hlásený u pacienta, ktorému bol podávaný antagonista receptora pre IL-2, mykofenolát mofetil (MMF) a kortikosteroidy ako súbežná liečba. V štúdii transplantácie pečene boli pacientovi podávané MMF a kortikosteroidy ako súbežná liečba. Keďže zvýšené riziko vzniku PML a iných infekcií sa dáva do súvislosti s vysokými hladinami celkovej imunosupresie, odporúčané dávky belataceptu a súbežne podávaných imunosupresív, vrátane MMF alebo MPA, sa nesmú prekračovať (pozri časť 4.5).

Skorá diagnóza a liečba môžu zmierniť dopad PML. Lekári majú uvažovať o PML pri diferenciálnej diagnóze u pacientov s novovzniknutými alebo zhoršujúcimi sa neurologickými, kognitívnymi alebo behaviorálnymi prejavmi alebo príznakmi. PML sa zvyčajne diagnostikuje zobrazovacími vyšetreniami mozgu, vrátane magnetickej rezonancie (MRI) alebo skenu počítačovej tomografie (CT) a testovaním mozgovomiechovej tekutiny (CSF) na prítomnosť DNA vírusu JC pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (PCR). Pri vysokom klinickom podozrení na PML sa má u jedincov uvažovať o vykonaní biopsie mozgu, ak diagnózu PML nie je možné stanoviť pomocou CSF PCR

a neurozobrazovacích vyšetrení. Pri všetkých suspektných alebo potvrdených prípadoch PML sa odporúča konzultovať neurológa.

V prípade diagnózy PML sa odporúča zníženie dávky alebo vysadenie lieku spôsobujúceho imunosupresiu pri zohľadnení rizika pre štep. Plazmaferéza môže urýchliť odstránenie belataceptu z organizmu.

Zhubné nádory

Okrem PTLD sú pacienti liečení imunosupresívnymi režimami vrátane belataceptu vystavení zvýšenému riziku vzniku zhubných nádorov, vrátane karcinómov kože (pozri časť 4.8). Expozícia slnečnému žiareniu a ultrafialovému (UV) žiareniu sa má obmedziť nosením ochranného odevu a používaním krémov na opaľovanie s vysokým ochranným faktorom.

Trombóza štepu

U príjemcov s rozšírenými kritériami darcovských aloštepov sa pozoroval v období po transplantácii zvýšený výskyt trombózy štepu (pozri časť 4.8).

Transplantácia pečene

Bezpečnosť a účinnosť belataceptu nebola stanovená u pacientov po transplantácii pečene, a preto sa takéto použitie neodporúča. V jednej klinickej štúdii 2. fázy u de novo pacientov po transplantácii pečene sa pozorovalo zvýšenie počtu úmrtí v 2 z 3 skúmaných režimov obsahujúcich belatacept. Tieto dávkovacie režimy belataceptu sa líšili od tých, ktoré sa skúmali u príjemcov transplantátu obličky (pozri časť 5.1).

Súbežné použitie s inými imunosupresívami

V klinických štúdiách sa belatacept podával s nasledovnými imunosupresívami: s basiliximabom, MPA a s kortikosteroidmi.

Terapie spôsobujúce depléciu lymfocytov a MPA: Keďže celková záťaž imunosupresie je rizikový faktor vzniku zhubných nádorov a oportúnnych infekcií, treba sa vyhnúť použitiu vyšších ako odporúčaných dávok súbežne podávaných imunosupresív. Terapie spôsobujúce depléciu lymfocytov na liečbu akútnej rejekcie štepu sa majú používať obozretne.

U pacientov s vysokými hodnotami PRA sa často vyžaduje zvýšená imunosupresia. Belatacept sa neskúmal u pacientov s PRA > 30 % (pozri časť 4.2).

Postupné znižovanie dávky kortikosteroidov: Postupné znižovanie dávky kortikosteroidov u pacientov užívajúcich belatacept sa má vykonať s opatrnosťou, predovšetkým u pacientov s vysokým imunologickým rizikom, ako sú pacienti so 4 až 6 nezhodami ľudských leukocytových antigénov (HLA). Zo skúseností po uvedení lieku na trh sa použitie belataceptu v kombinácii s indukciou basiliximabom, mofetilmykofenolátom a postupným znižovaním dávky kortikosteroidov na 5 mg/deň v 6. ýždni po transplantácii spájalo so zvýšeným výskytom akútnej rejekcie, osobitne rejekcie

III. stupňa. Tieto rejekcie III. stupňa sa vyskytli u pacientov so 4 až 6 nezhodami HLA (pozri časti 4.2 a 5.1).

U pacientov, ktorí môžu prejsť z liečby belataceptom na liečbu iným imunosupresívom, majú lekári vziať do úvahy 8- až 10-dňový polčas belataceptu, aby sa zamedzilo možnej nedostatočnej alebo nadmernej imunosupresii po ukončení liečby belataceptom.

Alergické reakcie

V klinických štúdiách boli pri podávaní belataceptu hlásené reakcie súvisiace s infúziou. Pacientov nie je potrebné predliečiť, aby sa predišlo alergickým reakciám (pozri časť 4.8). Je potrebná zvýšená obozretnosť u pacientov, ktorí majú v anamnéze alergické reakcie na belatacept alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku. V klinických štúdiách neboli hlásené žiadne prípady anafylaxie. Ak sa vyskytne akákoľvek závažná alergická alebo anafylaktická reakcia, liečba NULOJIXOM sa musí ihneď ukončiť a začať náležitá liečba.

Očkovanie

Imunosupresívna liečba môže ovplyvniť odpoveď organizmu na očkovanie. Počas liečby belataceptom preto môže byť očkovanie menej účinné, hoci toto sa v klinických štúdiách nesledovalo. Treba sa vyhnúť použitiu očkovacích látok so živými vírusmi (pozri časť 4.5).

Autoimunitný proces

Jestvuje teoretická obava, že liečba belataceptom môže zvýšiť riziko autoimunitných procesov (pozri časť 4.8).

Imunogenita

Hoci u malého počtu pacientov došlo k tvorbe protilátok a nezistil sa žiaden zjavný vzájomný vzťah medzi tvorbou protilátok a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami, množstvo údajov je príliš obmedzené na vyvodenie definitívneho záveru (pozri časť 4.8).

Bezpečnosť a účinnosť opakovanej liečby belataceptom sa neskúmala. Potenciálny vplyv už existujúcich protilátok na belatacept sa má vziať do úvahy pri zvažovaní opakovanej liečby belataceptom po dlhšom prerušení najmä u pacientov, ktorí nedostávali neprerušovanú imunosupresívnu liečbu.

Pacienti na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka

Tento liek obsahuje 0,65 mmol alebo 15 mg sodíka v injekčnej liekovke. To zodpovedá 1,95 mmol (alebo 45 mg) sodíka v maximálnej dávke pozostávajúcej z 3 injekčných liekoviek. Treba to vziať do úvahy pri liečbe pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5Liekové a iné interakcie

Belatacept je fúzny proteín, ktorý pravdepodobne nie je metabolizovaný enzýmami cytochrómu P450 (CYP) a UDP-glukuronozyltransferázami (UGTs). Zdá sa, že belatacept nemá žiadne významné priame účinky na hladiny cytokínov v pečeni príjemcov transplantátu ani u zdravých dobrovoľníkov. Preto nie je pravdepodobné, že by belatacept ovplyvnil enzýmy cytochrómu P450 prostredníctvom účinkov na cytokíny.

Belatacept pravdepodobne nenarúša enterohepatálnu recirkuláciu MPA. Pri danej dávke MMF je expozícia MPA približne o 40 % vyššia pri súbežnom podaní belataceptu ako pri súbežnom podaní cyklosporínu.

Imunosupresívna liečba môže ovplyvniť odpoveď organizmu na očkovanie. Počas liečby belataceptom preto môže byť očkovanie menej účinné, hoci toto sa v klinických štúdiách nesledovalo. Treba sa vyhnúť použitiu očkovacích látok so živými vírusmi (pozri časť 4.4).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy v reprodukčnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby belataceptom a počas až 8 týždňov po poslednej dávke liečby, keďže možné riziko pre embryonálny/fetálny vývoj nie je známe.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití belataceptu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na embryonálny/fetálny vývoj pri dávkach až 16-

násobne a 19-násobne vyšších ako je dávka 10 mg/kg určená pre ľudí, a to na základe hodnoty AUC. V štúdiách prenatálneho a postnatálneho vývoja potkanov boli pozorované obmedzené zmeny imunitnej funkcie pri dávke 19-násobne vyššej ako je dávka 10 mg/kg určená pre ľudí, a to na základe hodnoty AUC (pozri časť 5.3). Belatacept má byť používaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie

Štúdie na potkanoch preukázali vylučovanie belataceptu do mlieka. Nie je známe, či sa belatacept vylučuje do ľudského mlieka (pozri časť 5.3). Ženy nemajú dojčiť počas liečby režimom založeným na belatacepte.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o použití belataceptu a o jeho účinku na fertilitu u ľudí. U potkanov nemal belatacept žiadne nežiaduce účinky na fertilitu samcov ani samíc (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Belatacept má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože môže spôsobovať únavu, malátnosť a/alebo nauzeu. Pacientov treba poučiť, že ak sa u nich uvedené príznaky objavia, nesmú vykonávať potenciálne nebezpečné činnosti, akými je vedenie vozidla alebo obsluha strojov.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Profil nežiaducich reakcií súvisiaci s imunosupresívami je často ťažké stanoviť vzhľadom na základné ochorenie a na súbežné použitie viacerých liekov.

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (≥ 2 %) hlásené v súvislosti s belataceptom pri oboch režimoch (intenzívnejší [more intensive, MI] a menej intenzívny [less intensive, LI]) kumulatívne až do 3. roku liečby boli infekcia močových ciest, infekcia CMV, pyrexia, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, pyelonefritída, hnačka, gastroenteritída, dysfunkcia štepu, leukopénia, pneumónia, karcinóm

z bazálnych buniek, anémia, dehydratácia.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (≥ 20 %) u pacientov liečených oboma režimami založenými na belatacepte (MI a LI) až do 3. roku liečby boli hnačka, anémia, infekcia močových ciest, periférny edém, zápcha, hypertenzia, pyrexia, nauzea, dysfunkcia štepu, kašeľ, vracanie, leukopénia, hypofosfatémia a bolesť hlavy.

Nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu alebo k ukončeniu liečby belataceptom u ≥ 1 % pacientov až do 3. roku liečby boli trombóza obličkovej žily a infekcia CMV.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkovom formáte

V tabuľke 2 je podľa tried orgánových systémov a kategórií frekvencie výskytu uvedený zoznam nežiaducich reakcií prinajmenšom s podozrením na príčinnú súvislosť, hlásených kumulatívne

v klinických štúdiách počas obdobia až 3 rokov a to súhrnne pre oba režimy belataceptu (MI a LI).

Kategórie frekvencie výskytu sú definované takto: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V rámci každej kategórie frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí s klesajúcou závažnosťou.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie v klinických štúdiách

Infekcie a nákazy

 

Veľmi časté

infekcia močových ciest, infekcia horných dýchacích ciest, CMV infekcia*,

 

bronchitída

Časté

sepsa, pneumónia, chrípka, gastroenteritída, pásový opar, sinusitída, infekcia

 

vírusom herpes simplex, orálna kandidóza, pyelonefritída, onychomykóza,

infekcia BK vírusom, infekcia dýchacích ciest, kandidóza, rinitída, celulitída, infekcia rany, lokalizovaná infekcia, infekcia herpetickým vírusom, plesňová infekcia, plesňová infekcia kože

Menej časté PML*, mykotická infekcia mozgu, CMV kolitída, nefropatia súvisiaca

s polyomavírusom, genitálny herpes, stafylokoková infekcia, endokarditída, tuberkulóza*, bronchiektáza, osteomyelitída, strongyloidiáza, blastocystická infekcia, giardiáza, lymfangitída

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)*

Časté

 

karcinóm kože zo skvamóznych buniek, karcinóm z bazálnych buniek, kožný

 

 

papilóm

Menej časté

 

lymfoproliferatívna porucha súvisiaca s EBV**, rakovina pľúc, rakovina

 

 

konečníka, rakovina prsníka, sarkóm, Kaposiho sarkóm, rakovina prostaty,

 

 

rakovina krčka maternice, rakovina hrtanu, lymfóm, viacnásobný myelóm,

 

 

karcinóm z prechodných buniek

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté

 

anémia, leukopénia

Časté

 

trombocytopénia, neutropénia, leukocytóza, polycytémia, lymfopénia

Menej časté

 

monocytopénia, čistá aplázia červených krviniek, agranulocytóza, hemolýza,

 

 

hyperkoagulácia

Poruchy imunitného systému

Časté

 

znížená hladina imunoglobulínu G v krvi, znížená hladina imunoglobulínu M

 

 

v krvi

Menej časté

 

hypogamaglobulinémia, sezónna alergia

Poruchy endokrinného systému

Časté

 

príznaky podobné Cushingovmu syndrómu

Menej časté

 

adrenálna insuficiencia

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté

 

hypofosfatémia, hypokaliémia, dyslipidémia, hyperkaliémia, hyperglykémia,

 

 

hypokalciémia

Časté

 

zvýšenie telesnej hmotnosti, diabetes mellitus, dehydratácia, zníženie telesnej

 

 

hmotnosti, acidóza, retencia tekutín, hyperkalciémia, hypoproteinémia

Menej časté

 

diabetická ketoacidóza, diabetická noha, alkalóza, znížená chuť do jedla,

 

 

nedostatok vitamínu D

Psychické poruchy

 

Veľmi časté

 

insomnia, úzkosť, insomnia, anxiety

Časté

 

depresia

Menej časté

 

abnormálne sny, zmeny nálady, nedostatok pozornosti/porucha hyperaktivity,

 

 

zvýšenie libida

Poruchy nervového systému

Veľmi časté

 

bolesť hlavy

Časté

 

tremor, parestézia, cievna mozgová príhoda, závrat, synkopa, letargia, periférna

 

 

neuropatia

Menej časté

 

encefalitída, Guillainov-Barrého syndróm*, edém mozgu, zvýšenie

 

 

intrakraniálneho tlaku, encefalopatia, kŕče, hemiparéza, demyelinizácia, ochrnutie

 

 

tváre, dysgeúzia, kognitívna porucha, porucha pamäte, migréna, pocit pálenia,

 

 

diabetická neuropatia, syndróm nepokojných nôh

Poruchy oka

 

Časté

 

katarakta, okulárna hyperémia, rozmazané videnie

Menej časté

retinitída, konjunktivitída, zápal oka, keratitída, fotofóbia, edém očných viečok

Poruchy ucha a labyrintu

Časté

vertigo, bolesť ucha, tinitus

Menej časté

hypoakúzia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Časté

tachykardia, bradykardia, atriálna fibrilácia, srdcové zlyhanie, angína pectoris,

 

hypertrofia ľavej komory

Menej časté

akútny koronárny syndróm, atrioventrikulárny blok druhého stupňa, ochorenie

 

aortickej chlopne, supraventrikulárna arytmia

Poruchy ciev

 

Veľmi časté

hypertenzia, hypotenzia

Časté

šok, infarkt, hematóm, lymfokéla, angiopatia, arteriálna fibróza

Menej časté

venózna trombóza, arteriálna trombóza, tromboflebitída, arteriálna stenóza,

 

intermitentná klaudikácia, návaly horúčavy

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi časté

dyspnoe, kašeľ

Časté

pľúcny edém, pískavé dýchanie, hypokapnia, ortopnoe, epistaxa, orofaryngeálna

 

bolesť

Menej časté

syndróm akútnej respiračnej tiesne, pľúcna hypertenzia, pneumonitída, hemoptýza,

 

bronchopneumopatia, bolestivé dýchanie, pleurálny výpotok, syndróm spánkového

 

apnoe, dysfónia, orofaryngeálne pľuzgiere

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté

hnačka, zápcha, nauzea, vracanie, bolesť brucha

Časté

dyspepsia, aftózna stomatitída, abdominálna hernia

Menej časté

porucha gastrointestinálneho traktu, pankreatitída, vred hrubého čreva, meléna,

 

gastroduodenálny vred, krvácanie z konečníka, malá črevná obštrukcia, cheilitída,

 

hyperplázia ďasien, bolesť slinnej žľazy, sfarbená stolica

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté

cytolytická hepatitída, abnormálne hodnoty pečeňových testov

Menej časté

cholelitiáza, hepatická cysta, hepatická steatóza

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté

akné, pruritus, alopécia, kožná lézia, vyrážka, nočné potenie, hyperhidróza

Menej časté

psoriáza, abnormálny rast vlasov, onychoklázia, vred na penise, opuch tváre,

 

trichorexia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté

artralgia, bolesť chrbta, bolesť v končatine

Časté

myalgia, svalová slabosť, bolesť kostí, opuch kĺbov, porucha medzistavcových

 

platničiek, zablokovanie kĺbov, svalové kŕče, osteoartritída

Menej časté

porucha kostného metabolizmu, osteitída, osteolýza, synovitída

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi časté

proteinúria, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, dyzúria, hematúria

Časté

nekróza obličkových tubulov, trombóza obličkovej žily*, stenóza renálnej artérie,

 

glykozúria, hydronefróza, veziko-ureterický reflux, inkontinencia moču, retencia

 

moču, noktúria

Menej časté

trombóza obličkovej artérie*, nefritída, nefroskleróza, renálna tubulárna atrofia,

 

hemoragická cystitída, fibróza obličiek

 

 

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté epididymitída, priapizmus, cervikálna dysplázia, hrčka v prsníku, testikulárna bolesť, vulválna ulcerácia, atrofická vulvovaginitída, infertilita, edém miešku

Vrodené, familárne a genetické poruchy

Časté

hydrokéla

Menej časté

hypofosfatázia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté

periférny edém, pyrexia

Časté

bolesť na hrudníku, únava, malátnosť, zhoršené hojenie

Menej časté

reakcia súvisiaca s infúziou*, podráždenosť, fibróza, zápal, opätovný výskyt

 

ochorenia, pocit horúčavy, vred

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté

zvýšená hladina c-reaktívneho proteínu, zvýšená hladina parathyroidného hormónu

 

v krvi

Menej časté

zvýšená hladina pankreatických enzýmov, zvýšená hladina troponínu,

 

nerovnováha elektrolytov, zvýšená hladina prostatického špecifického antigénu,

 

zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi, znížená tvorba moču, znížená hladina

 

glukózy v krvi, pokles počtu CD4 lymfocytov

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Veľmi časté

dysfunkcia štepu

Časté

chronická nefropatia aloštepu (chronic allograft nephropathy – CAN), incizionálna

 

hernia

Menej časté

zlyhanie transplantátu, transfúzna reakcia, otvorenie rany, zlomenina, pretrhnutie

 

šľachy, procedurálna hypotenzia, procedurálna hypertenzia, post-procedurálny

 

hematóm, procedurálna bolesť, procedurálna bolesť hlavy, kontúzia

*Pozri časť „Opis vybraných nežiaducich reakcií“.

**Zahŕňa všetky nežiaduce príhody hlásené počas priemerne 3,3 roka v štúdiách fázy 3 a počas priemerne približne 7 rokov v štúdii fázy 2.

Dlhodobé predĺženie Štúdie 1 a Štúdie 2

Z 1 209 randomizovaných pacientov a pacientov po transplantácii v dvoch štúdiách 3. fázy (pozri časť 5.1) 761 pacientov pokračovalo po 3. roku v období dlhodobého predĺženia až o ďalšie 4 roky a pokračovali v užívaní skúšaného liečiva podľa ich pôvodného priradenia liečby. V porovnaní s výsledkami z prvých 3 rokov sa nezistili žiadne nové nežiaduce reakcie alebo zvyšovanie incidencie nežiaducich reakcií (uvedené vyššie z obdobia prvých 3 rokov) počas 4-ročného dlhodobého otvoreného predĺženia.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zhubné nádory a potransplantačné lymfoproliferatívne ochorenie

V tabuľke 3 je znázornená frekvencia výskytu zhubných nádorov v priebehu 1 roka a v priebehu

3 rokov, okrem prípadov PTLD, ktoré sú uvedené v priebehu 1 roka a > 3 rokov (priemerný počet dní následného sledovania bol 1 199 dní pri belatacepte MI, 1 206 dní pri belatacepte LI a 1 139 dní

pri cyklosporíne). Frekvencia výskytu zhubných nádorov v priebehu 3 rokov, okrem nemelanómových karcinómov kože, bola v skupine s belataceptom LI a v skupine s cyklosporínom podobná a vyššia

v skupine s belataceptom MI. Výskyt PTLD bol vyšší v oboch liečebných skupinách s belataceptom oproti skupine s cyklosporínom (pozri časť 4.4). Nemelanómové karcinómy kože sa vyskytovali menej často pri LI režime belataceptu ako pri režime cyklosporínu alebo MI režime belataceptu.

Tabuľka 3: Zhubné nádory vyskytujúce sa podľa liečebnej skupiny (%)

 

 

Do 1. roka

 

 

Do 3. roka*,**

 

Belatacept

Belatacept

Cyklosporín

Belatacept

Belatacept

Cyklosporín

 

MI

LI

N= 476

MI

LI

N= 476

 

N= 477

N= 472

 

N= 477

N= 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Akýkoľvek

3,4

1,9

3,4

8,6

5,7

7,1

zhubný nádor

 

 

 

 

 

 

Nemelanómový

1,0

0,2

1,5

4,2

1,5

3,6

karcinóm kože

 

 

 

 

 

 

Zhubné nádory

2,3

1,7

1,9

4,4

4,2

3,6

okrem

 

 

 

 

 

 

nemelanómových

 

 

 

 

 

 

karcinómov kože

 

 

 

 

 

 

PTLD

0,8

0,8

0,2

1,7

1,3

0,6

 

 

 

 

 

 

 

Zhubné nádory

1,5

0,8

1,7

2,7

3,2

3,4

okrem

 

 

 

 

 

 

nemelanómových

 

 

 

 

 

 

karcinómov kože

 

 

 

 

 

 

a PTLD

 

 

 

 

 

 

*Medián následného sledovania okrem PTLD je pre súhrnné štúdie 1 092 dní pre každú liečenú skupinu.

**Medián následného sledovania pre PTLD je pre súhrnné štúdie 1 199 dní pre MI, 1 206 dní pre LI a 1 139 dní pre cyklosporín.

V 3 štúdiách (jedna štúdia 2. fázy a dve štúdie 3. fázy, Štúdia 1 a Štúdia 2) bola kumulatívna frekvencia výskytu PTLD vyššia u pacientov liečených belataceptom v odporúčanom dávkovacom režime (LI) (1,3 %; 6/472) ako v skupine s cyklosporínom (0,6 %; 3/476) a bola najvyššia v skupine s belataceptom MI (1,7 %; 8/477). Deväť zo 14 prípadov PTLD u pacientov liečených belataceptom bolo lokalizovaných v CNS; v rámci pozorovacieho obdobia bolo 8 zo 14 prípadov smrteľných

(6 smrteľných prípadov postihovalo CNS). Zo 6 prípadov PTLD pri LI režime 3 postihovali CNS a boli smrteľné.

Pacienti s negatívnym sérologickým nálezom EBV liečení imunosupresívami majú obzvlášť zvýšené riziko vzniku PTLD (pozri časti 4.3 a 4.4). V klinických štúdiách boli príjemcovia transplantátu liečení belataceptom, ktorí mali negatívny sérologický nález EBV, vystavení zvýšenému riziku vzniku PTLD v porovnaní s tými, ktorí mali pozitívny nález EBV (7,7 %; 7/91 oproti 0,7 %; 6/810, v uvedenom poradí). Pri odporúčanom dávkovacom režime belataceptu malo 404 príjemcov transplantátu pozitívny nález EBV a vyskytli sa 4 prípady PTLD (1,0 %); 2 z nich boli lokalizované v CNS.

Počas obdobia dlhodobého predĺženia sa hlásili zhubné nádory (vrátane PTLD) u 10,3 %, 8,4 % a 14,7 % pacientov v skupinách s belataceptom MI, belataceptom LI a cyklosporínom v Štúdii 1, v uvedenom poradí, a u 19,2 %, 13,3 % a 16,1 % pacientov v skupinách s belataceptom MI, belataceptom LI a cyklosporínom v Štúdii 2, v uvedenom poradí. Prípady PTLD sa líšili v závislosti od sérologického stavu. V Štúdii 1 sa hlásil jeden ďalší prípad PTLD v skupine s cyklosporínom, u pacienta, ktorý mal pozitívny sérologicky nález EBV v čase transplantácie. V Štúdii 2 sa u pacientov, ktorí mali pozitívny sérologicky nález EBV v čase transplantácie vyskytol jeden prípad PTLD v každej z troch liečených skupín. U pacientov Štúdie 2., ktorí mali negatívny sérologicky nález EBV v čase transplantácie (u ktorých sa použitie belataceptu neodporúča) sa vyskytli tri prípady PTLD v skupine s belataceptom LI a v skupinách s belataceptom MI a cyklosporínom sa nevyskytli žiadne prípady.

Infekcie

V tabuľke 4 je znázornená frekvencia výskytu infekcií v priebehu 1 roka a v priebehu 3 rokov podľa liečebnej skupiny. Celkový výskyt infekcií tuberkulózy a nezávažných herpetických infekcií bol vyšší pri režimoch belataceptu ako pri režime cyklosporínu. Väčšina prípadov tuberkulózy sa vyskytla

u pacientov, ktorí v súčasnosti žijú alebo v predchádzajúcom období žili v krajinách s vysokou

prevalenciou tuberkulózy (pozri časť 4.4). Celkový výskyt infekcií polyomavírusom a mykotických infekcií bol numericky nižší v skupine s belataceptom LI v porovnaní so skupinou s belataceptom MI a skupinou s cyklosporínom.

V rámci klinického programu belataceptu sa u 2 pacientov diagnostikovala PML. Jeden smrteľný prípad PML bol hlásený u príjemcu transplantátu obličky liečeného MI režimom belataceptu, antagonistom receptora pre IL-2, MMF a kortikosteroidmi počas 2 rokov v štúdii 3. fázy. Druhý prípad PML bol hlásený u príjemcu transplantátu pečene v štúdii 2. fázy, ktorý podstúpil 6-mesačnú liečbu MI režimom posilneného belataceptu, MMF v dávkach vyšších ako je odporúčaná dávka

a kortikosteroidmi (pozri časť 4.4).

Infekcie postihujúce CNS boli častejšie v skupine s belataceptom MI (8 prípadov, vrátane prípadu PML spomenutého vyššie; 1,7 %) ako v skupine s belataceptom LI (2 prípady, 0,4 %) a v skupine s cyklosporínom (jeden prípad; 0,2 %). Najčastejšia infekcia CNS bola kryptoková meningitída.

Tabuľka 4: Infekcie vyskytujúce sa podľa liečebnej skupiny (%)

 

V priebehu 1 roka

V priebehu 3 rokov*

 

Belatacept

Belatacept

Cyklosporín

Belatacept

Belatacept

Cyklosporín

 

MI

LI

N= 476

MI

LI

N= 476

 

N= 477

N= 472

 

N= 477

N= 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

70,7

71,8

73,7

79,2

82,0

80,6

 

 

 

 

 

 

 

Závažné infekcie

26,8

23,3

27,3

35,8

33,5

37,8

 

 

 

 

 

 

 

Vírusové infekcie

26,4

25,0

27,7

38,8

39,0

36,1

 

 

 

 

 

 

 

CMV

11,1

11,9

13,7

13,8

13,8

14,7

Polyomavírus

4,8

2,3

4,8

6,3

3,8

5,7

Herpetický

8,0

6,6

6,1

15,5

14,2

10,7

vírus

 

 

 

 

 

 

Mykotické infekcie

13,8

11,0

15,1

22,9

16,7

20,6

 

 

 

 

 

 

 

Tuberkulóza

0,4

0,4

0,2

1,3

1,3

0,2

*Medián expozície liečiva pre súhrnné štúdie je 1 092 dní pre každú liečenú skupinu.

Počas obdobia dlhodobého predĺženia sa v Štúdii 1vyskytli závažné infekcie u 30,3 % a 23,5 % pacientov v skupinách s belataceptom MI a LI, v uvedenom poradí, a u 27,2 % pacientov v skupine s cyklosporínom; a v Štúdii 2 u 35,6 % a 38,1 % pacientov v skupinách s belataceptom MI a LI, v uvedenom poradí, a u 37,9 % pacientov v skupine s cyklosporínom. V skupine s cyklosporínom sa hlásil jeden prípad PML (Štúdia 1) 82 mesiacov po transplantácii (dlhšie ako 56 dní po ukončení liečby).

Trombóza štepu

V štúdii 3. fázy s príjemcami obličiek od darcov s rozšírenými kritériami (extended criteria donor – ECD) (Štúdia 2) sa trombóza štepu vyskytovala častejšie v skupinách s belataceptom (u 4,3 % pri MI režime a u 5,1 % pri režime LI) oproti 2,2 % pri cyklosporíne. V ďalšej štúdii 3. fázy s príjemcami obličiek od žijúcich darcov a od zosnulých darcov so štandardnými kritériami (Štúdia 1) bol výskyt trombózy štepu 2,3 % pri MI režime a 0,4 % pri LI režime oproti 1,8 % pri cyklosporíne. V štúdii

2. fázy boli 2 prípady trombózy štepu, 1 prípad pri MI režime a jeden prípad pri LI režime (1,4 % výskyt pri oboch režimoch) oproti 0 v skupine s cyklosporínom. Vo všeobecnosti sa uvedené nežiaduce príhody vyskytli v skorej fáze liečby a väčšina mala za následok stratu štepu.

Reakcie súvisiace s infúziou

V priebehu 3 rokov liečby neboli hlásené žiadne prípady anafylaxie alebo precitlivenosti týkajúcej sa lieku.

Akútne reakcie súvisiace s infúziou (reakcie vyskytujúce sa do jednej hodiny od podania infúzie) sa v priebehu 3 rokov liečby vyskytli u 5,5 % pacientov v skupine s belataceptom MI a 4,4 % pacientov

v skupine s belataceptom LI. Najčastejšie hlásené akútne reakcie súvisiace s infúziou

pri kombinovaných režimoch belataceptu boli hypotenzia, hypertenzia, návaly tepla a bolesť hlavy. Väčšina nežiaducich príhod nebola závažná, mali ľahkú až stredne ťažkú intenzitu a nevyskytovali sa opakovane. Pri porovnaní infúzie belataceptu s infúziami placeba sa nezistili žiadne rozdiely

vo výskyte nežiaducich príhod (infúzie placeba sa podali v 6.a 10. týždni režimu LI belataceptu na odslepenie MI a LI režimov).

Imunogenita

Protilátky namierené proti molekule belataceptu sa hodnotili u 796 príjemcov transplantátu obličky (551 z nich bolo liečených minimálne 3 roky) v dvoch štúdiách 3. fázy. Ďalších 51 pacientov

bolo liečených priemerne 7 rokov v dlhodobom predĺžení štúdie 2. fázy. Tvorba protilátok proti belataceptu sa nespájala so zmeneným klírensom belataceptu.

Počas liečby belataceptom došlo k tvorbe protilátok celkovo u 45 z 847 pacientov (5,3 %).

V jednotlivých štúdiách sa percentuálny podiel pacientov s protilátkami pohyboval od 4,5 % a 5,2 % v štúdiách 3. fázy do 11,8 % v dlhodobom predĺžení štúdie 2. fázy. Avšak imunogenita normalizovaná na dĺžku expozície liečivu bola konzistentná, a to 2,0 až 2,1 na 100 pacientorokov vo všetkých troch štúdiách. V skupine 153 pacientov, ktorí boli hodnotení na protilátky po uplynutí minimálne 56 dní (približne 7 polčasov) od ukončenia podávania belataceptu, došlo k tvorbe protilátok u ďalších

10 (6,5 %) pacientov. Titre protilátok boli vo všeobecnosti nízke, zvyčajne nepretrvávali a často sa stali nedetegovateľnými pri pokračujúcej liečbe.

Prítomnosť neutralizujúcich protilátok sa hodnotila na základe vzoriek od 29 pacientov, v ktorých sa potvrdilo naviazanie na molekulu belataceptu v oblasti modifikovaného, cytotoxického T- lymfocytárneho antigénu 4 (CTLA-4), vyhodnotených pomocou analýzy in vitro; 8 (27,6 %) pacientov malo preukázateľne prítomné neutralizujúce protilátky. Klinický význam takýchto protilátok nie je jasný.

Autoimunita

Výskyt autoimunitných nežiaducich príhod bol vo všetkých kľúčových klinických štúdiách menej častý, pričom do 3. roka liečby bol ich výskyt 1,7 % v skupine s MI, 1,7 % v skupine s LI a 1,9 % v skupine s cyklosporínom. U jedného pacienta liečeného MI režimom belataceptu vznikol Guillianov-Barrého syndróm, ktorý viedol k ukončeniu liečby a ktorý následne doznel. Celkovo možno konštatovať, že malý počet prípadov hlásených v klinických štúdiách svedčí o tom, že dlhodobá expozícia belataceptu nevystavuje pacientov zvýšenému riziku vzniku autoimunitných nežiaducich príhod.

Počas obdobia dlhodobého predĺženia sa v Štúdii 1 vyskytli autoimunitné udalosti u 2,6 % a 3,0 % pacientov v skupinách s belataceptom MI a LI, v uvedenom poradí, a u 3,7 % pacientov v skupine s cyklosporínom; a v Štúdii 2 u 5,8 % a 3,5 % pacientov v skupinách s belataceptom MI a LI, v uvedenom poradí, a u 0 % pacientov v skupine s cyklosporínom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Podávané boli jednotlivé dávky do 20 mg/kg bez zjavného toxického účinku. V prípade predávkovania sa odporúča sledovať pacienta kvôli akýmkoľvek prejavom alebo príznakom nežiaducich reakcií

a začať náležitú symptomatickú liečbu.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA28.

Belatacept, selektívny blokátor kostimulácie, je rozpustný fúzny proteín pozostávajúci

z modifikovanej extracelulárnej domény ľudského cytotoxického T-lymfocytárneho antigénu 4 (CTLA-4) fúzovanej s fragmentom (pántová oblasť CH2-CH3 domén) Fc domény ľudského imunoglobulínu G1. Belatacept je vytvorený technológiou rekombinantnej DNA v cicavčom bunkovom expresnom systéme. V oblasti väzby CTLA-4 na ligandy boli urobené substitúcie dvoch aminokyselín (L104 za E; A29 za Y).

Mechanizmus účinku

Belatacept sa viaže na CD80 a CD86 na bunkách prezentujúcich antigén. V dôsledku toho belatacept blokuje CD28 sprostredkovanú kostimuláciu T-buniek, čím inhibuje ich aktiváciu. Aktivované T- bunky sú hlavnými mediátormi imunologickej odpovede na transplantovanú obličku. Belatacept, modifikovaná forma CTLA4-Ig, sa viaže na CD80 a CD86 s vyššou aviditou než východisková molekula CTLA4-Ig, z ktorej belatacept pochádza. Táto zvýšená avidita zabezpečuje hladinu imunosupresie, ktorá je nevyhnutná na zabránenie imunitným systémom sprostredkovanému zlyhaniu a dysfunkcie aloštepu.

Farmakodynamické účinky

V klinickej štúdii bola po úvodnom podaní belataceptu pozorovaná približne 90 % saturácia

CD86 receptorov na povrchu buniek prezentujúcich antigén v periférnej krvi. Počas prvého mesiaca po transplantácii bola zachovaná 85 % saturácia CD86. Až do 3. mesiaca po transplantácii bola

pri odporúčanom dávkovacom režime miera saturácie CD86 zachovaná približne na 70 % a v 12. mesiaci približne na 65 %.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdia 1 a 2: štúdie 3. fázy s príjemcami transplantátu obličky

Bezpečnosť a účinnosť belataceptu ako súčasti imunosupresívneho režimu po transplantácii obličky boli hodnotené v dvoch randomizovaných, čiastočne zaslepených, multicentrických, 3-ročných štúdiách s primárnym cieľovým ukazovateľom špecifikovaným v 1. roku. Tieto štúdie porovnali dva dávkovacie režimy belataceptu (MI a LI) s cyklosporínom u príjemcov orgánov od darcov

so štandardnými kritériami (Štúdia 1) alebo s rozšírenými kritériami (Štúdia 2). Všetkým pacientom boli podávané basiliximab, MMF a kortikosteroidy. Intenzívnejší (MI) režim, ktorý zahŕňal vyššie a častejšie podávané dávky počas prvých 6 mesiacov po transplantácii, mal za následok 2-násobne

vyššiu expozíciu belataceptu ako menej intenzívny (LI) režim počas 2. až 7. mesiaca po transplantácii. Účinnosť bola medzi MI a LI podobná, kým celkový bezpečnostný profil bol lepší pri LI. Odporúčaná dávka belataceptu preto vychádza z LI dávkovacieho režimu.

Štúdia 1: Príjemcovia obličiek od žijúceho darcu a od zosnulého darcu so štandardnými kritériami

Orgány od darcov so štandardnými kritériami boli definované ako orgány od žijúceho darcu, alebo od zosnulého darcu s predpokladanou dobou chladovej ischémie < 24 hodín a nespĺňajúce definíciu orgánov od darcov s rozšírenými kritériami. Zo Štúdie 1 sa vyradili (1) príjemcovia, ktorí absolvovali

prvú transplantáciu, u ktorých bol aktuálny PRA ≥ 50 %; (2) príjemcovia, ktorí absolvovali opakovanú transplantáciu, u ktorých bol aktuálny PRA ≥ 30 %; (3) príjemcovia, u ktorých bola predchádzajúca strata štepu spôsobená akútnou rejekciou a v prípade pozitívneho krížového testu (cross match) lymfocytotoxicity T-buniek.

V tejto štúdii bolo zaradených a randomizovaných 666 pacientov po transplantácii; 219 na liečbu belataceptom MI, 226 na liečbu belataceptom LI a 221 na liečbu cyklosporínom. Medián veku bol 45 rokov; 58 % darovaných orgánov bolo od žijúcich pacientov; 3 % boli opakované transplantácie; 69 % skúmanej populácie boli muži; 61 % pacientov bolo belochov, 8 % bolo černochov/ Afroameričanov, 31 % bolo kategorizovaných ako iné rasy; 16 % malo PRA ≥ 10 %; a 41 % malo 4 až 6 nezhôd HLA.

Použitá dávka kortikosteroidov vo všetkých liečených skupinách sa postupne znižovala v priebehu prvých 6 mesiacov po transplantácii. Medián dávok kortikosteroidov podávaných s odporúčaným režimom belataceptu až do 1., 3. a 6. mesiaca bol 20 mg, 12 mg a 10 mg, v uvedenom poradí.

Štúdia 2: Príjemcovia obličiek od darcov s rozšírenými kritériami

Darcovia s rozšírenými kritériami boli definovaní ako zosnulí darcovia spĺňajúci minimálne jedno z nasledujúcich kritérií: (1) vek darcu ≥ 60 rokov; (2) vek darcu ≥ 50 rokov a darca s ďalšími

komorbiditami (≥ 2 z nasledujúcich: cievna mozgová príhoda, hypertenzia, hodnota kreatinínu v sére > 1,5 mg/dl); (3) darcovstvo po srdcovej smrti alebo (4) predpokladaná doba chladovej ischémie

≥ 24 hodín. Zo štúdie 2 sa vyradili príjemcovia s aktuálnym PRA ≥ 30 %, pacienti s opakovanými transplantáciami a v prípade pozitívneho krížového testu (cross match) lymfocytotoxicity T-buniek.

V tejto štúdii bolo zaradených a randomizovaných 543 pacientov po transplantácii; 184 bolo liečených belataceptom MI, 175 belataceptom LI a 184 cyklosporínom. Medián veku bol 58 rokov; 67 % skúmanej populácie boli muži; 75 % pacientov bolo belochov, 13 % bolo černochov/ Afroameričanov, 12 % bolo kategorizovaných ako iné rasy; 3 % mali PRA ≥ 10 %; a 53 % malo 4 až 6 nezhôd HLA.

Použitá dávka kortikosteroidov vo všetkých liečených skupinách sa postupne znižovala v priebehu prvých 6 mesiacov po transplantácii. Medián dávok kortikosteroidov podávaných s odporúčaným režimom belataceptu až do 1., 3. a 6. mesiaca bol 21 mg, 13 mg a 10 mg, v uvedenom poradí.

V tabuľke 5 sú zhrnuté výsledky pre belatacept LI v porovnaní s cyklosporínom týkajúce sa kombinovaných primárnych cieľových ukazovateľov účinnosti, ktoré sa skladali z úmrtia a straty štepu, zo zloženého cieľového ukazovateľa poruchy funkcie obličiek a z akútnej rejekcie štepu (definovanej ako klinicky suspektná a biopsiou potvrdená akútna rejekcia štepu). Prežívanie pacientov a štepov bolo medzi belataceptom a cyklosporínom podobné. Menší počet pacientov splnil zložený cieľový ukazovateľ poruchy funkcie obličiek a priemerná hodnota GFR bola vyššia pri belatacepte

v porovnaní s cyklosporínom.

Akútna rejekcia štepu (acute rejection – AR) sa vyskytovala častejšie pri belatacepte oproti cyklosporínu v Štúdii 1 a mala podobnú frekvenciu výskytu pri belatacepte oproti cyklosporínu

v Štúdii 2. Približne 80 % epizód AR sa vyskytlo do 3. mesiaca a boli vzácne po 6. mesiaci. V Štúdii 1 bolo do 3. roka 11/39 prípadov akútnej rejekcie štepu pri belatacepte a 3/21 prípadov akútnej rejekcie štepu pri cyklosporíne hodnotených stupňom ≥ IIb podľa klasifikácie Banff 97. V Štúdii 2 bolo do

3. roka 9/33 prípadov akútnej rejekcie štepu pri belatacepte a 5/29 prípadov akútnej rejekcie štepu pri cyklosporíne hodnotených stupňom ≥ IIb podľa klasifikácie Banff 97. AR bola častejšie liečená terapiou spôsobujúcou depléciu lymfocytov (rizikový faktor vzniku PTLD; pozri časť 4.4) v skupine s belataceptom ako v skupine s cyklosporínom. V oboch štúdiách boli u pacientov s AR vyskytujúcou sa do 2. roka špecifické protilátky proti bunkám darcu, jedno z kritérií pre diagnózu rejekcie štepu sprostredkovanej protilátkami, prítomné do 3. roka u 6 % (2/32, Štúdia 2)- 8% (3/39, Štúdia 1)

v skupine s belataceptom a u 20 % (4/20, Štúdia 1) - 26 % (7/27, Štúdia 2) v skupine s cyklosporínom. Do 3. roka bol výskyt recidivujúcej AR medzi skupinami podobný (< 3%) a výskyt subklinickej AR zistenej pri biopsii vykonanej po 1 roku podľa protokolu bol 5 % v oboch skupinách. V štúdii 1 došlo do 3. roka k strate štepu u 5/39 pacientov s AR liečených belataceptom oproti 1/21 pacientov s AR liečených cyklosporínom a zomrelo 5/39 pacientov s AR liečených belataceptom a nezomrel žiaden

z pacientov s AR liečených cyklosporínom. V Štúdii 2 došlo do 3. roka k strate štepu u 5/33 pacientov s AR liečených belataceptom oproti 6/29 pacientov s AR liečených cyklosporínom a zomrelo

5/33 pacientov s AR liečených belataceptom oproti 5/29 pacientov s AR liečených cyklosporínom. V oboch štúdiách bola priemerná hodnota GFR po AR u pacientov liečených belataceptom

a u pacientov liečených cyklosporínom podobná.

Tabuľka 5: Kľúčové výsledky účinnosti v 1. a 3. roku

 

 

 

Štúdia 1: orgány od

Štúdia 2: orgány od darcov

 

žijúcich a zosnulých darcov

s rozšírenými kritériami

 

so štandardnými kritériami

 

 

Ukazovateľ

Belatacept

Cyklosporín

Belatacept

Cyklosporín

 

LI

 

LI

 

 

N = 226

N = 221

N = 175

N = 184

 

 

 

 

 

Prežívanie pacientov a štepov (%)

 

 

 

 

1. rok

 

 

 

 

[95 % IS]

96,5

93,2

88,6

85,3

 

[94,1-98,9]

[89,9-96,5]

[83,9-93,3]

[80,2-90,4]

3. rok

92,0

88,7

82,3

79,9

[95 % IS]

[88,5-95,6]

[84,5-92,9]

[76,6-87,9]

[74,1-85,7]

 

 

 

 

 

Úmrtie (%)

 

 

 

 

1. rok

1,8

3,2

2,9

4,3

3. rok

4,4

6,8

8,6

9,2

Strata štepu (%)

 

 

 

 

1. rok

2,2

3,6

9,1

10,9

3. rok

4,0

4,5

12,0

12,5

% pacientov spĺňajúcich zložený

 

 

 

 

cieľový ukazovateľ poruchy

54,2

77,9

76,6

84,8

funkcie obličiek v 1. rokua

 

 

 

 

P-hodnota

< 0,0001

-

< 0,07

-

AR (%)

 

 

 

 

1. rok (%)

17,3

7,2

17,7

14,1

[95 % IS]

[12,3-22,2]

[3,8-10,7]

[12,1-23,4]

[9,1-19,2]

3. rok (%)

17,3

9,5

18,9

15,8

[95 % IS]

[12,3-22,2]

[5,6-13,4]

[13,1-24,7]

[10,5-21,0]

Priemerná nameraná hodnota

 

 

 

 

GFRb ml/min/1,73 m2

 

 

 

 

1. rok

63,4

50,4

49,6

45,2

2. rok

67,9

50,5

49,7

45,0

Priemerná vypočítaná hodnota

 

 

 

 

GFRc ml/min/1,73 m2

 

 

 

 

1. mesiac

61,5

48,1

39,6

31,8

1. rok

65,4

50,1

44,5

36,5

2. rok

65,4

47,9

42,8

34,9

3. rok

65,8

44,4

42,2

31,5

aPodiel pacientov s nameranou hodnotou GFR < 60 ml/min/1,73 m2 alebo s poklesom nameranej hodnoty GFR ≥ 10 ml/min/1,73 m2 od 3. mesiaca do 12. mesiaca.

bNameraná hodnota GFR bola hodnotená pomocou iotalamátu iba v 1. a 2. roku

cVypočítaná hodnota GFR bola hodnotená podľa vzorca MDRD v 1. mesiaci, v 1., 2. a 3. roku

Progresia chronického ochorenia obličiek (Chronic Kidney Disease - CKD) na základe hodnotenia štádia CKD

V štúdii 1 bola do 3. roka priemerná vypočítaná hodnota GFR o 21 ml/min/1,73 m2 vyššia

pri belatacepte a 4./5. štádium CKD (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) dosiahlo 10 % pacientov liečených belataceptom oproti 20 % pacientov liečených cyklosporínom. V štúdii 2 bola do 3. roka priemerná vypočítaná hodnota GFR o 11 ml/min/1,73 m2 vyššia pri belatacepte a 4./5. štádium CKD

(GFR < 30 ml/min/1,73 m2) dosiahlo 27 % pacientov liečených belataceptom oproti 44 % pacientov liečených cyklosporínom.

Chronická nefropatia aloštepu/intersticiálna fibróza a tubulárna atrofia (IFTA)

Prevalencia CAN/IFTA v 1. roku bola v´Štúdii 1 a Štúdii 2 číselne nižšia pri belatacepte (~ 9,4 %) ako pri cyklosporíne (~ 5 %).

Novovzniknutý diabetes mellitus a krvný tlak

Vo vopred špecifikovanej súhrnnej analýze Štúdie 1 a Štúdie 2 bol výskyt novovzniknutého diabetu mellitus (NODM), definovaného ako používanie antidiabetika počas ≥ 30 dní alebo ≥ 2 hodnoty hladiny glukózy v plazme meranej nalačno > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) po transplantácii, v 1. roku

5 % pri belatacepte a 10 % pri cyklosporíne. V 3. roku bol výskyt NODM 8 % pri belatacepte a 10 % pri cyklosporíne.

V Štúdii 1 a Štúdii 2 sa v 1. a 3. roku pri liečbe belataceptom zistil o 6 až 9 mmHg nižší priemerný systolický krvný tlak a približne o 2 až 4 mmHg nižší priemerný diastolický krvný tlak a nižšia spotreba antihypertenzného lieku ako pri liečbe cyklosporínom.

Dlhodobé predĺženie Štúdie 1 a Štúdie 2

Celkovo 321 pacientov s belataceptom (MI: 155 a LI: 166) a 136 pacientov s cyklosporínom ukončilo v Štúdii 1 3 ročnú liečbu a vstúpilo do obdobia 4-ročného dlhodobého otvoreného predĺženia (celkovo až do 7 rokov). Počas obdobia dlhodobého predĺženia ukončilo liečbu viac pacientov v skupine s cyklosporínom (32,4 %) oproti každej skupine s belataceptom (17,4 % a 18,1 % v skupinách MI a LI, v uvedenom poradí). Celkovo 217 pacientov s belataceptom (MI: 104 a LI: 113) a 87 pacientov s cyklosporínom ukončilo v Štúdii 2 3-ročnú liečbu a vstúpilo do obdobia 4-ročného dlhodobého otvoreného predĺženia (celkovo až do 7 rokov). Počas obdobia dlhodobého predĺženia ukončilo liečbu viac pacientov v skupine s cyklosporínom (34,5 %) oproti každej skupine s belataceptom (28,8 % a 25,7 % v skupinách MI a LI, v uvedenom poradí).

V porovnaní s cyklosporínom a hodnotením pomocou pomeru rizika (hazard ratio, HR) odhadov (pre úmrtie alebo stratu štepu) z ad hoc analýzy Coxovej regresie, bolo v Štúdii 1 celkové prežitie pacienta a štepu vyššie u pacientov liečených belataceptom, HR 0,588 (95 % CI: 0,356-0,972) pre skupinu MI a HR 0,585 (95 % CI: 0,356-0,961) pre skupinu LI, a porovnanie medzi liečenými skupinami v Štúdii 2 bolo HR 0,932 (95 % CI: 0,635-1,367) pre skupinu MI a HR 0,944 (95 % CI: 0,644-1,383) pre skupinu LI. Celkový podiel pacientov s úmrtím a stratou štepu bol v Štúdii 1 nižší u pacientov liečených belataceptom (MI: 11,4 %, LI: 11,9 %) v porovnaní s pacientmi liečenými cyklosporínom (17,6 %). V Štúdii 2 bol celkový podiel pacientov s úmrtím alebo stratou štepu porovnateľný medzi liečenými skupinami (29,3 %, 30,9 % a 28,3 % pre MI, LI a cyklosporín, v uvedenom poradí). V Štúdii 1, v skupinách MI, LI a s cyklosporínom, v uvedenom poradí, sa úmrtie vyskytlo u 7,8 %, 7,5 % a 11,3 % pacientov a ku strate štepu došlo u 4,6 %, 4,9 % a 7,7 % pacientov. V Štúdii 2, v skupinách MI, LI a s cyklosporínom, v uvedenom poradí, sa vyskytli úmrtia u 20,1 %, 21,1 % a 15,8 % pacientov a k strate štepu došlo u 11,4 %, 13,1 % a 15,8 % pacientov. Vyšší podiel úmrtí v skupine LI v Štúdii 2 bol najmä z dôvodu vzniku zhubných nádorov (MI: 3,8 %, LI: 7,1 %, s cyklosporínom: 2,3 %).

Vyšší vypočítaný GFR pozorovaný u pacientov liečených belataceptom v porovnaní s pacientmi liečenými cyklosporínom počas prvých 3 rokov sa v priebehu obdobia dlhodobého predĺženia uchoval. V Štúdii 1 bol priemerný vypočítaný GFR v 7. roku 74,0; 77,9 a 50,7 ml/min/1,73 m2 v skupinách s belataceptom MI, belataceptom LI a cyklosporínom, v uvedenom poradí. V Štúdii 2 bol priemerný vypočítaný GFR v 7. roku 57,6; 59,1 a 44,6 ml/min/1,73 m2, v rovnakých skupinách, v uvedenom poradí. V priebehu obdobia 7 rokov bol analyzovaný čas do úmrtia, straty štepu alebo GFR

< 30 ml/min/1,73 m2 : v Štúdii 1 sa pozoroval medzi pacientmi v skupinách s belataceptom v porovnaní s tými, ktorí podstúpili liečbu cyklosporínom približne 60 % pokles rizika úmrtia, straty štepu alebo GFR < 30 ml/min/1,73 m2. V Štúdii 2 sa pozoroval medzi pacietmi v skupinách s belataceptom v porovnaní s tými, ktorí podstúpili liečbu cyklosporínom približne 40 % pokles rizika.

Štúdia transplantácie pečene 2. fáza

Vykonalo sa jedno randomizované, multicentrické, kontrolované skúšanie 2. fázy s belataceptom u de novo príjemcov ortotopického transplantátu pečene. Celkovo 250 jedincov bolo randomizovaných

do 1 z 5 liečebných skupín (3 skupiny s belataceptom a 2 skupiny s takrolimusom). Dávkovanie

belataceptu použité v tejto štúdii pečene bolo vyššie vo všetkých 3 ramenách s belataceptom ako dávkovanie belataceptu použité v štúdiách s transplantátom obličky v 2. a 3. fáze.

V skupine belatacept LI + MMF sa pozorovala nadmerná mortalita a strata štepu a v skupine belatacept MI + MMF sa pozorovala nadmerná mortalita. Nezistila sa žiadna štruktúra v príčinách úmrtia. Vyskytol sa nárast vírusových a plesňových infekcií v skupinách s belataceptom v porovnaní so skupinami s takrolimusom, avšak celková frekvencia závažných infekcií sa nelíšila medzi všetkými liečebnými skupinami (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

V jednej štúdii obličiek 2. fázy a v dvoch štúdiách obličiek 3. fázy bol belatacept celkovo podávaný dvestosedemnástim (217) pacientom vo veku 65 a viac rokov.

U starších pacientov sa preukázala zhoda s celkovou sledovanou populáciou v bezpečnosti a účinnosti hodnotených podľa prežívania pacientov a štepu, funkcie obličiek a akútnej rejekcie štepu.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s belataceptom podávaným pri transplantácii obličiek v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetika belataceptu u pacientov s transplantátom obličky a u zdravých jedincov sa javila ako porovnateľná. U zdravých jedincov bola farmakokinetika belataceptu lineárna a expozícia belataceptu sa zvyšovala úmerne po jednorazovej dávke 1 až 20 mg/kg podanej intravenóznou infúziou.

U jedincov s transplantátom obličky boli priemerné (rozmedzie) farmakokinetické parametre belataceptu po opakovanom podávaní intravenóznej infúzie v dávkach 5 a 10 mg/kg takéto: konečný polčas, 8,2 (3,1-11,9) a 9,8 (6,1-15,1) dňa, v uvedenom poradí; systémový klírens 0,51 (0,33-0,75)

a 0,49 (0,23-0,70) ml/h/kg, v uvedenom poradí; a distribučný objem v rovnovážnom stave, 0,12 (0,09- 0,17) a 0,11 (0,067-0,17) l/kg, v uvedenom poradí. Pri odporúčanom dávkovacom režime koncentrácia v sére zvyčajne dosiahla rovnovážny stav do 8. týždňa počas úvodnej fázy po transplantácii a do

6. mesiaca počas udržiavacej fázy. V 1., 4. a 6. mesiaci po transplantácii boli priemerné (rozmedzie) minimálne (trough) koncentrácie belataceptu 22,7 (11,1-45,2), 7,6 (2,1-18,0) a 4,0 (1,5-6,6) μg/ml, v uvedenom poradí.

Distribúcia

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy 944 pacientov s transplantátom obličky až do 1 roka po transplantácii bola farmakokinetika belataceptu podobná v rôznych časových obdobiach

po transplantácii. Minimálna (trough) koncentrácia belataceptu bola konzistentne zachovaná

až do 5 rokov po transplantácii. U pacientov s transplantátom obličky došlo k minimálnej systémovej kumulácii belataceptu po opakovaných infúziách 5 alebo 10 mg/kg dávok podávaných každé 4 týždne. Index kumulácie belataceptu v rovnovážnom stave je 1,1.

Eliminácia

Populačné farmakokinetické analýzy u pacientov s transplantátom obličky odhalili tendenciu

k vyššiemu klírensu belataceptu pri zvyšujúcej sa telesnej hmotnosti. Nebol zistený žiaden klinicky relevantný vplyv veku, pohlavia, rasy, funkcie obličiek (vypočítaná hodnota GFR), diabetu alebo súbežnej liečby dialýzou na klírens belataceptu.

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Belatacept mal menší účinok na hlodavcov než abatacept, fúzny proteín, ktorý sa od belataceptu odlišuje dvoma aminokyselinami na väzbových doménach CD80/86. Vzhľadom na podobnosť abataceptu s belataceptom v štruktúre a spôsobe účinku a jeho vyššieho účinku na hlodavcov sa

abatacept používal ako účinnejší homológ belataceptu u hlodavcov. Predklinické štúdie vykonané s abataceptom sa preto použili na podporu bezpečnosti belataceptu navyše k štúdiám vykonaným s belataceptom.

V súbore štúdií in vitro sa pri používaní abataceptu nepozorovala žiadna mutagenita ani klastogenita. V štúdii karcinogenity na myšiach došlo k zvýšenému výskytu malígnych lymfómov a nádorov prsných žliaz (u samíc). Zvýšený výskyt lymfómov a nádorov prsných žliaz pozorovaný u myší liečených abataceptom mohol súvisieť so zníženou kontrolou vírusu myšej leukémie (pokiaľ ide

o lymfómy) a vírusu spôsobujúceho nádory prsných žliaz u myší (pokiaľ ide o nádory prsných žliaz), za prítomnosti dlhodobej imunomodulácie. V šesťmesačnej štúdii toxicity s belataceptom

a v jednoročnej štúdii toxicity s abataceptom, obe vykonané na opiciach rodu Cynomolgus, sa nepozorovala žiadna významná toxicita. Reverzibilné farmakologické účinky pozostávali

z minimálnych poklesov hladín IgG v sére a z minimálnej až závažnej lymfoidnej deplécie germinálnych centier v slezine a/alebo v lymfatických uzlinách. Počas trvania týchto štúdií sa výskyt lymfómov či preneoplastických morfologických zmien nepreukázal ani v jednej z týchto štúdií, a to napriek tomu, že v štúdii s abataceptom sa zistila prítomnosť vírusu, lymfokryptovírusu, o ktorom je známe, že spôsobuje takéto lézie u opíc s potlačeným imunitným systémom. V štúdii s belataceptom nebol stav vírusu stanovený, ale nakoľko je tento vírus u opíc prevalentný, pravdepodobne bol prítomný aj u týchto opíc.

U potkanov nemal belatacept žiadne nežiaduce účinky na fertilitu samcov ani samíc. Belatacept nebol teratogénny, keď sa podával gravidným potkanom v dávkach až do 200 mg/kg denne a gravidným králikom v dávkach až do 100 mg/kg denne, ktoré predstavujú približne 16-násobok a 19-násobok expozície dosiahnutej po maximálnej dávke odporúčanej pre ľudí (maximum recommended human dose – MRHD) 10 mg/kg, a to na základe hodnoty AUC. Belatacept podávaný samiciam potkanov denne počas gestácie a počas celého obdobia laktácie sa dával do súvislosti s infekciami u malého percenta samíc pri všetkých dávkach (≥ 20 mg/kg, ≥ 3-násobok expozície dosiahnutej po MRHD, a to na základe hodnoty AUC) a nespôsobil žiadne nežiaduce účinky u mláďat pri dávkach až do

200 mg/kg, ktoré predstavujú 19-násobok expozície dosiahnutej po MRHD, a to na základe hodnoty AUC. Preukázalo sa, že u potkanov a králikov belatacept prechádza placentou. Abatacept podávaný samiciam potkanov každé tri dni počas gestácie a počas celého obdobia laktácie nespôsobil žiadne nežiaduce účinky u mláďat pri dávkach až do 45 mg/kg, ktoré predstavujú 3-násobok expozície dosiahnutej po MRHD rovnajúcej sa 10 mg/kg, a to na základe hodnoty AUC. Avšak pri dávke

200 mg/kg, čo je 11-násobok expozície dosiahnutej po MRHD, sa pozorovali zmeny imunitnej funkcie pozostávajúce z 9-násobného zvýšenia protilátkovej odpovede závislej od T-buniek u samičích mláďat a zo zápalu štítnej žľazy u jedného samičieho mláďaťa. Nie je známe, či tieto zistenia poukazujú

na riziko vzniku autoimunitných ochorení u ľudí vystavených účinku abataceptu alebo belataceptu in utero.

Štúdie na potkanoch vystavených účinku abataceptu preukázali abnormality imunitného systému, vrátane nízkeho výskytu infekcií vedúcich k úmrtiu (u juvenilných potkanov), ako aj zápalu štítnej žľazy a pankreasu (u juvenilných aj dospelých potkanov). Štúdie na dospelých myšiach a opiciach nepreukázali podobné zistenia. Je pravdepodobné, že zvýšená náchylnosť na oportúnne infekcie pozorovaná u juvenilných potkanov súvisela s expozíciou abataceptu pred rozvojom pamäťových odpovedí.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Sacharóza

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného

Chlorid sodný

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

6.2Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Pri príprave NULOJIXU sa nemajú používať silikonizované injekčné striekačky, aby sa zabránilo tvorbe agregátov (pozri časť 6.6).

6.3Čas použiteľnosti

Uzatvorené injekčné liekovky 3 roky

Po rekonštitúcii:

Rekonštituovaný roztok sa má ihneď preniesť z injekčnej liekovky do infúzneho vaku alebo fľaše.

Po nariedení

Chemická a fyzikálna stabilita infúzneho roztoku na použitie bola preukázaná počas 24 hodín, ak sa uchovával v chladničke pri teplote (2 °C - 8 °C). Z mikrobiologického hľadiska sa má liek ihneď použiť. Ak sa infúzny roztok nepoužije ihneď, môže sa uchovávať v chladničke (2 °C - 8 °C) až

24 hodín. Mimo týchto 24 hodín sa môže infúzny roztok uchovávať pri teplote do 25 °C maximálne 4 hodiny. Neuchovávajte v mrazničke.

Infúzia NULOJIXU sa musí podať do 24 hodín od rekonštitúcie prášku.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C - 8 °C). Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii alebo nariedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

NULOJIX sa dodáva v 20 ml injekčnej liekovke (flintové sklo typu I) so zátkou (20 mm šedá butylová guma) a vyklápacím viečkom (hliník). Pri každej injekčnej liekovke je pribalená jednorazová, polypropylénová injekčná striekačka.

Veľkosti balenia: 1 injekčná liekovka a 1 injekčná striekačka, alebo 2 injekčné liekovky a 2 injekčné striekačky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Použite aseptickú metódu na rekonštitúciu obsahu injekčných liekoviek a na nariedenie roztoku určeného na podanie.

Použite pribalenú jednorazovú injekčnú striekačku bez obsahu silikónu na rekonštitúciu obsahu injekčných liekoviek a na prenesenie roztoku do infúznej nádoby. Týmto sa zabráni tvorbe agregátov (pozri časť 6.2).

Obsah injekčných liekoviek nepretrepávajte. Týmto sa zabráni speneniu roztoku.

Infúzny roztok sa má podávať cez sterilný, nepyrogénny filter s nízkou afinitou k bielkovinám (veľkosť pórov 0,2 µm až 1,2 µm).

Výber dávky a rekonštitúcia injekčných liekoviek

Vypočítajte dávku a potrebný počet injekčných liekoviek NULOJIXU. Každá injekčná liekovka NULOJIXU poskytuje 250 mg belataceptu.

Celková dávka belataceptu v mg sa rovná telesnej hmotnosti pacienta v kg vynásobenej dávkou belataceptu v mg/kg (5 alebo 10 mg/kg, pozri časť 4.2).

Neodporúča sa upravovať dávku NULOJIXU pri zmene telesnej hmotnosti menšej než 10 %.

Počet potrebných injekčných liekoviek sa rovná dávke belataceptu v mg vydelenej 250 a zaokrúhlenej na nasledujúce celé číslo injekčných liekoviek.

Každú injekčnú liekovku doplňte 10,5 ml rekonštituovaného roztoku.

Objem potrebného rekonštituovaného roztoku (ml) sa rovná celkovej dávke belataceptu v mg vydelenej 25.

Praktické informácie o rekonštitúcii injekčných liekoviek

Pomocou aseptickej metódy rekonštituujte obsah každej injekčnej liekovky pridaním 10,5 ml jedného z nasledujúcich roztokov (sterilná voda na injekcie, injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % injekčný roztok monohydrátu glukózy) pomocou pribalenej jednorazovej injekčnej striekačky (nevyhnutnej na zabránenie tvorby agregátov) a ihly veľkosti 18-21. Injekčné striekačky sú označené po 0,5 ml dielikoch; preto má byť vypočítaná dávka zaokrúhlená najbližšie k 0,5 ml.

Odstráňte vyklápacie viečko z injekčnej liekovky a jej vrchnú časť utrite tampónom napusteným alkoholom. Vpichnite ihlu injekčnej striekačky do injekčnej liekovky cez stred gumovej zátky. Prúd roztoku nasmerujte na sklenenú stenu injekčnej liekovky a nie na prášok. Po pridaní 10,5 ml roztoku na rekonštitúciu do injekčnej liekovky vytiahnite injekčnú striekačku a ihlu.

Aby sa minimalizovalo spenenie roztoku, injekčnou liekovkou jemne krúžte a niekoľkokrát ju prevráťte, a to počas minimálne 30 sekúnd, alebo kým sa prášok úplne nerozpustí. Nepretrepávajte. Hoci na povrchu rekonštituovaného roztoku môže zostať isté množstvo peny, každá injekčná liekovka obsahuje dostatočný prebytok belataceptu na kompenzáciu strát pri odobratí roztoku. Preto môže byť z každej injekčnej liekovky odobratých 10 ml roztoku belataceptu s koncentráciou 25 mg/ml.

Rekonštituovaný roztok má byť číry alebo mierne opalescenčný a bezfarebný až svetložltý. Roztok nepoužívajte, ak sú v ňom nepriehľadné častice, ak došlo k zmene jeho farby, alebo ak sú v ňom cudzorodé častice. Odporúča sa ihneď preniesť rekonštituovaný roztok z injekčnej liekovky

do infúzneho vaku alebo fľaše.

Praktické informácie o príprave infúzneho roztoku

Po rekonštitúcii narieďte liek na 100 ml injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % injekčným roztokom monohydrátu glukózy. Zo 100 ml infúzneho vaku alebo fľaše (pre väčšinu pacientov a dávok bude zvyčajne vhodný infúzny roztok s objemom 100 ml, ale môže sa použiť infúzny roztok s objemom v rozsahu od 50 ml do 250 ml) odoberte objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % injekčného roztoku monohydrátu glukózy, ktorý je rovnaký ako objem (ml sa rovnajú celkovej dávke v mg vydelenej 25) rekonštituovaného roztoku belataceptu potrebného na poskytnutie dávky a nespotrebovaný roztok zlikvidujte. Pomaly pridajte potrebné množstvo rekonštituovaného roztoku belataceptu z každej injekčnej liekovky do infúzneho vaku alebo fľaše pomocou tej istej jednorazovej injekčnej liekovky, ktorú ste použili na rekonštitúciu prášku. Obsah infúznej nádoby jemne premiešajte. Koncentrácia infúzneho roztoku belataceptu má byť medzi 2 mg a 10 mg belataceptu na ml roztoku.

Všetok nespotrebovaný roztok v injekčných liekovkách musí byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Podanie

Keď sa rekonštitúcia a nariedenie vykonáva za aseptických podmienok, infúzia NULOJIXU sa má začať ihneď alebo sa musí podať do 24 hodín od rekonštitúcie prášku. Ak sa infúzny roztok nepoužije ihneď, môže sa uchovávať v chladničke (2 °C - 8 °C) až 24 hodín. Neuchovávajte v mrazničke. Pri teplote do 25 °C sa môže infúzny roztok uchovávať maximálne 4 hodiny z celkovej 24-hodinovej doby. Infúzia sa musí podať do 24 hodín od rekonštitúcie prášku. Pred podaním sa má infúzny roztok zrakom skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častích alebo zmenu farby. Ak spozorujete nejaké cudzorodé častice alebo zmenu farby, roztok zlikvidujte. Celý, úplne nariedený infúzny roztok sa má podávať počas 30-minútovej doby a musí sa podávať infúznou súpravou a sterilným, nepyrogénnym filtrom s nízkou afinitou k bielkovinám (veľkosť pórov 0,2 μm až 1,2 μm). Po podaní sa odporúča prepláchnuť intravenóznu kanylu infúznym roztokom, aby sa zaistilo podanej celej dávky. Neuchovávajte nespotrebované množstvo infúzneho roztoku na ďalšie použitie.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami..

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/11/694/001-002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. júna 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis