Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ocaliva (obeticholic acid) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - A05AA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuOcaliva
Kód ATC klasifikácieA05AA04
Látkaobeticholic acid
VýrobcaIntercept Pharma Ltd

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8..

1.NÁZOV LIEKU

OCALIVA 5 mg filmom obalené tablety

OCALIVA 10 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

OCALIVA 5 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg kyseliny obeticholovej.

OCALIVA 10 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg kyseliny obeticholovej.

Pre úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tableta (tableta)

OCALIVA 5 mg filmom obalené tablety

Žltá, 8 mm okrúhla tableta s označením „INT“ na jednej strane a „5“ na druhej strane.

OCALIVA 10 mg filmom obalené tablety

Žltá, 7,6 x 7,4 mm trojuholníková tableta s označením „INT“ na jednej strane a „10“ na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

OCALIVA je indikovaná na liečbu primárnej biliárnej cholangitídy (tiež známej ako primárna biliárna cirhóza) v kombinácii s kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA) u dospelých s nedostatočnou odpoveďou na UDCA alebo v monoterapii u pacientov neschopných tolerovať UDCA.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Počiatočná dávka je 5 mg raz denne.

Na základe vyhodnotenia znášanlivosti po 6 mesiacoch sa má dávka zvýšiť na 10 mg raz denne na dosiahnutie optimálnej odpovede.

U pacientov, ktorí dostávajú kyselinu obeticholovú, sa nevyžaduje úprava dávky súbežnej UDCA.

Manažment a úprava dávky pre silné svrbenie

Stratégie manažmentu zahŕňajú pridanie živíc alebo antihistaminík, ktoré sa viažu na žlčové kyseliny.

U pacientov trpiacich ťažkou neznášanlivosťou kvôli svrbeniu je potrebné zvážiť jednu z nasledujúcich možností:

Zníženie dávky kyseliny obeticholovej na:

5 mg každý druhý deň u pacientov netolerujúcich 5 mg raz denne

5 mg raz denne u pacientov netolerujúcich 10 mg raz denne

Dočasné vysadenie dávky kyseliny obeticholovej na maximálne 2 týždne s opakovaným nasadením v zníženej dávke.

Ďalšie zvyšovanie dávky na 10 mg raz denne, podľa znášanlivosti, na dosiahnutie optimálnej odpovede.

Zvážte vysadenie liečby kyselinou obeticholovou u pacientov, u ktorých sa naďalej vyskytuje trvalé neznesiteľné svrbenie.

Osobitné populácie

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

U starších pacientov existujú obmedzené údaje. U starších pacientov sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek existujú obmedzené údaje, a pre ťažkú poruchu funkcie obličiek neexistujú žiadne údaje. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene existujú obmedzené údaje. Odporúčaná počiatočná dávka pre stredne ťažkú (Childova-Pughova trieda B) a ťažkú (Childova-Pughova trieda C) poruchu funkcie pečene je 5 mg raz týždenne. Ak sa po 3 mesiacoch užívania OCALIVY 5 mg raz týždenne nedosiahne adekvátne zníženie alkalickej fosfatázy a/alebo celkového bilirubínu a pacient znáša liek, zvýšte dávku OCALIVY na 5 mg dvakrát týždenne (najmenej tri dni medzi dávkami) a následne na 10 mg dvakrát týždenne (najmenej tri dni medzi dávkami) podľa odpovede a znášanlivosti. Pri miernej poruche funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A) sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie kyseliny obeticholovej sa netýka pediatrickej populácie pri liečbe primárnej biliárnej cholangitídy (PBC).

Spôsob podávania

Tableta sa musí užívať perorálne s jedlom alebo bez jedla.

Pacienti užívajúci živice viažuce sa na žlčové kyseliny by mali užiť kyselinu obeticholovú najmenej 4-6 hodín pred alebo 4-6 hodín po užití živice viažucej sa na žlčové kyseliny alebo v čo najväčšom možnom intervale (pozri časť 4.5).

4.3Kontraindikácie

-Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

-Úplná biliárna obštrukcia

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nežiaduce udalosti súvisiace s pečeňou

U pacientov užívajúcich kyselinu obeticholovú boli pozorované zvýšené hladiny alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST). Boli tiež pozorované klinické príznaky a prejavy dekompenzácie pečene. Tieto udalosti sa vyskytli už počas prvého mesiaca liečby. Nežiaduce udalosti súvisiace s pečeňou boli primárne pozorované pri vyšších dávkach, než je maximálna odporúčaná dávka 10 mg raz denne (pozri časť 4.9). Počas liečby s OCALIVOU je potrebné sledovať pacientov, či nemajú zvýšené biochemické pečeňové testy a či sa u nich nerozvíjajú nežiaduce udalosti súvisiace s pečeňou. U pacientov so stredne ťažkou (Childova-Pughova trieda B)

alebo ťažkou (Childova-Pughova trieda C) poruchou funkcie pečene sú potrebné úpravy dávkovania (pozri časť 4.2 a 5.2).

Silné svrbenie

Silné svrbenie bolo hlásené u 23 % pacientov liečených v skupine s OCALIVOU 10 mg, u 19 % pacientov v skupine s titráciou OCALIVY, a u 7 % pacientov v skupine s placebom. Stredný čas nástupu silného svrbenia bolo 11, 158 a 75 dní u pacientov v skupine s OCALIVA 10 mg, s titráciou OCALIVY a s placebom, v uvedenom poradí. Stratégie liečby zahŕňajú pridanie živíc alebo antihistamínov, ktoré sa viažu na žlčové kyseliny, zníženie dávky, zníženie frekvencie dávkovania a/alebo dočasné vysadenie dávky (pozri časť 4.2 a 4.8).

4.5Liekové a iné interakcie

Lieky ovplyvnené kyselinou obeticholovou

Warfarín

Medzinárodný normalizovaný pomer (INR) sa zníži po súčasnom podávaní warfarínu a kyseliny obeticholovej. Je potrebné monitorovať INR a podľa potreby upraviť dávku warfarínu, aby sa udržal cieľový rozsah INR pri súčasnom podávaní kyseliny obeticholovej a warfarínu.

Interakcie so substrátmi CYP1A2 s úzkym terapeutickým indexom

Kyselina obeticholová môže zvýšiť expozíciu súbežným liekom, ktoré sú substrátmi CYP1A2. Odporúča sa terapeutické sledovanie substrátov CYP1A2 s úzkym terapeutickým indexom (ako napríklad teofylín a tizanidín).

Lieky, ktoré ovplyvňujú kyselinu obeticholovú

Živice viažuce sa na žlčové kyseliny

Živice viažuce sa na žlčové kyseliny ako cholestyramín, kolestipol alebo kolesevelam adsorbujú a znižujú absorpciu žlčových kyselín a môžu znížiť účinnosť kyseliny obeticholovej. Keď sa podávajú živice viažuce sa na žlčové kyseliny, kyselina obeticholová sa má užiť najmenej 4-6 hodín pred alebo 4-6 hodín po užití živice viažucej sa na žlčové kyseliny alebo v čo najväčšom možnom intervale.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Tehotenstvo

O použití kyseliny obeticholovej u tehotných žien neexistujú žiadne údaje. Štúdie na zvieratách neukazujú priame ani nepriame škodlivé účinky na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ako bezpečnostné opatrenie je vhodnejšie vyhýbať sa použitiu kyseliny obeticholovej počas tehotenstva.

Dojčenie

Nie je známe, či sa kyselina obeticholová vylučuje do ľudského mlieka. Na základe štúdií na zvieratách a určenej farmakológie sa neočakáva, že by kyselina obeticholová narušovala dojčenie alebo rast alebo vývoj dojčeného dieťaťa. Musí sa urobiť rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/neužívať terapiu s kyselinou obeticholovou vzhľadom na prínos dojčenia pre dieťa a prínos terapie pre ženu (pozri časť 5.3).

Fertilita

Žiadne údaje o fertilite u ľudí nie sú k dispozícii. Zvieracie štúdie neukazujú žiadne priame ani nepriame účinky na fertilitu alebo reprodukciu (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kyselina obeticholová nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli svrbenie (63 %) a únava (22 %). Nežiaducich reakcií vedúcich k vysadeniu bolo 1% v skupine s titráciou OCALIVY a 11 % v skupine s OCALIVOU 10 mg. Najčastejšou nežiaducou udalosťou, ktorá viedla k vysadeniu, bolo svrbenie. Väčšina svrbenia sa vyskytla v prvom mesiaci liečby a časom sa vyriešila pri pokračovaní dávkovania.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie spojené s OCALIVOU hlásené vo fáze III klinickej štúdie sú uvedené v tabuľke nižšie a sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť na základe dostupných údajov).

Tabuľka 1. Frekvencia nežiaducich reakcií u pacientov s PBC*

Trieda systémových orgánov

Veľmi časté

Časté

Poruchy endokrinného

 

abnormalita funkcie štítnej žľazy

systému

 

 

Poruchy nervového systému

 

závrat

Poruchy srdca a srdcovej

 

palpitácie

činnosti

 

 

Poruchy dýchacej sústavy,

 

orofaryngeálna bolesť

hrudníka a mediastína

 

 

Poruchy gastrointestinálneho

bolesť a nepríjemné

zápcha

traktu

pocity v bruchu

 

Poruchy kože a podkožného

svrbenie

ekzém, vyrážka

tkaniva

 

 

 

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej

 

artralgia

sústavy a spojivového tkaniva

 

 

Celkové poruchy a reakcie

únava

periférny edém, pyrexia

v mieste podania

 

 

* Nežiaduce reakcie sú definované ako udalosti, ktoré sa vyskytujú v miere vyššej alebo rovnajúcej sa 5 % pacientov v liečebnej skupine s kyselinou obeticholovou a s výskytom vyšším alebo rovným o

1 % viac než v liečebnej skupine s placebom.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Svrbenie

Približne 60 % pacientov malo anamnézu svrbenia pri zaradení do štúdie fázy III. Akútne svrbenie obvykle začalo počas prvého mesiaca po začiatku liečby.

V porovnaní s pacientmi, ktorí začali s 10 mg raz denne v skupine s OCALIVOU 10 mg, pacienti v skupine s titráciou OCALIVY mali nižší výskyt svrbenia (70 % a 56 %, v uvedenom poradí) a nižšiu mieru vysadenia kvôli svrbeniu (10 % a 1 %, v uvedenom poradí).

Percento pacientov, ktorí si vyžadovali zásah (t. j. úpravu dávky, prerušenie liečby alebo nasadenie antihistaminík alebo živíc viažucich sa na žlčové kyseliny) bolo 41 % v skupine s OCALIVOU 10 mg, 34 % v skupine s titráciou OCALIVY a 19 % v skupine s placebom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Najvyššia jednorazová expozícia dávke kyseliny obeticholovej u zdravých dobrovoľníkov bola dávka 500 mg. Opakované dávky 250 mg boli podávané 12 dní po sebe a u niektorých účastníkov sa vyskytlo svrbenie a reverzibilné zvýšenie pečeňových transamináz. U pacientov s PBC, ktorí dostávali OCALIVU 25 mg raz denne (2,5-násobok najvyššej odporúčanej dávky) alebo 50 mg raz denne (5- násobok najvyššej odporúčanej dávky), bol hlásený zvýšený výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s pečeňou v závislosti na dávke (napríklad ascites, vzplanutie primárnej biliárnej cholangitídy, nový nástup žltačky) a zvýšenie transamináz a bilirubínu (až viac než 3-násobok hornej hranice normálu [ULN]). V prípade predávkovania je potrebné pacientov pozorne sledovať a podľa potreby poskytnúť podpornú starostlivosť.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lieky obsahujúce žlčové kyseliny, kód ATC: A05AA04

Mechanizmus účinku

Kyselina obeticholová je selektívny a silný agonista farnezoidového X receptora (FXR), čo je jadrový receptor vysoko exprimovaný v pečeni a čreve. FXR je považovaný za kľúčového regulátora žlčových kyselín, zápalových, fibrotických a metabolických dráh. Aktivácia FXR znižuje vnútrobunkové koncentrácie žlčových kyselín v hepatocytoch potlačením syntézy z cholesterolu de novo, ako aj zvýšením prenosu žlčových kyselín z hepatocytov. Tieto mechanizmy limitujú celkový objem žlčových kyselín v obehu a zároveň podporujú cholerézu, čím znižujú expozíciu pečene žlčovým kyselinám.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná 12-mesačná štúdia fázy III s paralelnými skupinami (POISE) na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti OCALIVY u 216 pacientov s PBC, ktorí užívali UDCA najmenej 12 mesiacov (stabilná dávka ≥3 mesiace), alebo ktorí boli neschopní tolerovať UDCA a nedostávali UDCA ≥3 mesiace. Pacienti boli zahrnutí do skúšania, ak bola alkalická fosfatáza (ALP) vyššia alebo rovná 1,67-násobku hornej hranice normálu (ULN) a/alebo ak bol celkový bilirubín vyšší než 1 x ULN, no nižší než 2 x ULN. Pacienti boli randomizovaní (1:1:1) do skupín, ktorým bolo podávané raz denne placebo, OCALIVA 10 mg alebo titrácia OCALIVY (5 mg titrovaných na 10 mg po 6 mesiacoch v závislosti od terapeutickej odpovede/znášanlivosti). Väčšina (93 %) pacientov dostávala liečbu v kombinácii s UDCA a malý počet pacientov (7 %) neschopných tolerovať UDCA dostal placebo, OCALIVA (10 mg) alebo titráciu OCALIVY (5 mg na 10 mg) v monoterapii. ALP a celkový bilirubín boli hodnotené ako kategorické premenné v primárnom kompozitnom koncovom ukazovateli ako aj kontinuálne premenné v priebehu času.

Populáciu v štúdii tvorili prevažne ženy (91 %) a belosi (94 %). Priemerný vek bol 56 rokov, pričom väčšina pacientov mala menej než 65 rokov. Priemerné základné hodnoty ALP sa pohybovali od 316 U/l do 327 U/l. Priemerné základné hodnoty celkového bilirubínu sa pohybovali od 10 μmol/l do 12 μmol/l vo všetkých liečebných skupinách, pričom 92 % pacientov bolo v normálnom rozsahu.

Liečba liekom OCALIVA 10 mg alebo titráciou OCALIVY (5 mg na 10 mg) mala za následok klinicky a štatisticky signifikantné zvýšenia (p < 0,0001) v porovnaní s placebom v počte pacientov, ktorí dosiahli primárny kompozitný koncový ukazovateľ vo všetkých časových bodoch štúdie (pozri tabuľku 2). Odpovede sa vyskytli už po 2 týždňoch a boli závislé na dávke (OCALIVA 5 mg v porovnaní s 10 mg po 6 mesiacoch, p=0,0358).

Tabuľka 2 Percento pacientov s PBC, ktorí dosiahli primárny kompozitný koncový ukazovateľa v 6. mesiaci a 12. mesiaci s alebo bez UDCAb

 

OCALIVA

OCALIVA

Placebo

 

10 mgc

Titráciac

 

(N = 73)

 

(N = 73)

(N = 70)

 

 

 

 

 

 

6. mesiac

 

 

 

 

 

 

 

Respondenti, n (%)

37 (51)

24 (34)

5 (7)

Zodpovedajúci 95 % CI

39 %, 62 %

23 %, 45 %

1 %, 13 %

p-hodnotad

<0,0001

<0,0001

neaplikovateľné

12. mesiac

 

 

 

 

 

 

 

Respondenti, n (%)

35 (48)

32 (46)

7 (10)

Zodpovedajúci 95 % CI

36 %, 60 %

34 %, 58 %

4 %, 19 %

p-hodnotad

<0,0001

<0,0001

neaplikovateľné

Komponenty primárneho koncového ukazovateľae

 

ALP menej než 1,67-

40 (55)

33 (47)

12 (16)

násobok ULN, n (%)

 

 

 

Zníženie ALP najmenej o

57 (78)

54 (77)

21 (29)

15 %, n (%)

 

 

 

Celkový bilirubín nižší

 

 

 

alebo rovný 1-násobku

60 (82)

62 (89)

57 (78)

ULNf, n (%)

 

 

 

a Percento účastníkov, ktorí dosiahli odpoveď, definované ako ALP nižšia než 1,67-násobok ULN, celkový bilirubín v normálnom rozsahu, a zníženie ALP aspoň o 15 %. Chýbajúce hodnoty sa považovali za neprítomnosť odpovede. Na výpočet 95 % intervalu spoľahlivosti (CI) sa použil Fisherov exaktný test.

b V skúšaní bolo 16 pacientov (7 %), ktorí neznášali a nedostávali súbežnú liečbu UDCA: 6 pacientov (8 %) v skupine s OCALIVOU 10 mg, 5 pacientov (7 %) v skupine s titráciou OCALIVY a 5 pacientov (7 %) v skupine s placebom.

c Pacienti boli randomizovaní (1:1:1) do skupín, ktorým bola podávaná OCALIVA 10 mg raz denne po celých 12 mesiacov skúšania, alebo titrácia OCALIVY (5 mg raz denne úvodných 6 mesiacov s možnosťou zvýšenia na 10 mg raz denne posledných 6 mesiacov, ak pacient znášal liek OCALIVA, no mal ALP 1,67-násobok ULN alebo vyššiu a/alebo celkový bilirubín vyšší než ULN, alebo menej než 15 % zníženie ALP) alebo placebo.

dSkupina s titráciou OCALIVA a OCALIVA 10 mg oproti placebu. P-hodnoty sa získali pomocou Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho všeobecného asociačného testu stratifikovaného podľa neznášanlivosti UDCA a ALP pred liečbou vyššou než 3-násobok ULN a/alebo AST vyššou než 2-násobok ULN a/alebo celkovým bilirubínom vyšším než ULN.

eMiery odpovedí boli vypočítané na základe analýzy pozorovaných prípadov (t. j. [n=pozorované u respondentov]/[N=populácia s úmyslom liečiť (ITT)]); percento pacientov s hodnotami v 12. mesiaci 86 %, 91 % a 96 % pre skupiny s OCALIVA 10 mg, titráciou OCALIVY a placebom, v uvedenom poradí.

f Priemerná základná hodnota celkového bilirubínu bola 0,65 mg/dl a bola v normálnom rozsahu (t. j. menej než

alebo rovná ULN) u 92 % zaradených pacientov.

Priemerné zníženie ALP

Priemerné zníženie ALP sa pozorovalo už v 2. týždni a udržalo sa do 12 mesiaca u pacientov, ktorí boli udržiavaní na tej istej dávke celých 12 mesiacov. U pacientov v skupine s titráciou OCALIVY, ktorých dávka OCALIVY bola zvýšená z 5 mg raz denne na 10 mg raz denne, sa pozorovalo ďalšie zníženie ALP v 12. mesiaci u väčšiny pacientov.

Priemerné zníženie gamaglutamyltransferázy (GGT)

Priemerné (95 % CI) zníženie GGT bolo 178 (137, 219) U/l v skupine s OCALIVOU 10 mg, 138 (102, 174) U/l v skupine s titráciou OCALIVY, a 8 (-48, 32) U/l v skupine s placebom.

Monoterapia

51 pacientov s PBC so základnou hodnotou ALP 1,67-násobok ULN alebo vyššou a/alebo celkovým bilirubínom vyšším než ULN boli vyhodnotení z hľadiska biochemickej odpovede na OCALIVU v monoterapii (24 pacientov dostávalo OCALIVU 10 mg raz denne a 27 pacientov dostávalo placebo) v súhrnnej analýze údajov z randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej 12-mesačnej štúdie fázy III (POISE) a z randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej 3-mesačnej štúdie. V 3. mesiaci 9 (38 %) pacientov liečených OCALIVOU dosiahlo odpoveď na kompozitný koncový ukazovateľ v porovnaní s 1 (4 %) pacientom liečeným placebom. Priemerné (95 % CI) zníženie ALP u pacientov liečených OCALIVOU bolo 246 (165, 327) U/l v porovnaní so zvýšením 17 (-7, 42) U/l u pacientov liečených placebom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kyselinou obeticholou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s PBC (informácie o použití

v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Kyselina obeticholová je absorbovaná s nástupom maximálnych plazmatických koncentrácií (Cmax) ku ktorému dochádza v priemernom čase (tmax) približne 2 hodín. Spoločné podanie s jedlom nemení rozsah vstrebávania kyseliny obeticholovej.

Distribúcia

Väzba kyseliny obeticholovej a jej konjugátov na ľudské plazmatické proteíny je vyššia než 99 %. Distribučný objem kyseliny obeticholovej je 618 l. Distribučný objem kyseliny glyko- a tauro-obeticholovej neboli stanovené.

Biotransformácia

Kyselina obeticholová sa konjuguje s glycínom alebo taurínom v pečeni a vylučuje do žlče. Tieto glycínové a taurínové konjugáty kyseliny obeticholovej sa vstrebávajú do tenkého červa, čo vedie k enterohepatickej recirkulácii. Konjugáty môže v ileu a hrubom čreve dekonjugovať črevná mikroflóra, čo vedie ku konverzii na kyselinu obeticholovú, ktorá môže byť reabsorbovaná alebo vylúčená v stolici, hlavnou cestou eliminácie.

Po dennom podávaní kyseliny obeticholovej došlo k akumulácii glycínových a taurínových konjugátov kyseliny obeticholovej, ktoré majú farmakologické aktivity in vitro podobné pôvodnému liečivu. Pomery metabolitu k pôvodnému liečivu po dennom podávaní boli 13,8 u glycínových a 12,3 u taurínových konjugátov kyseliny obeticholovej. Vytvára sa aj ďalší, tretí metabolit kyseliny obeticholovej 3-glukuronid, no jeho farmakologická aktivita sa považuje za minimálnu.

Eliminácia

Po podaní rádiologicky označenej kyseliny obeticholovej sa viac než 87 % vylučuje stolicou. Vylučovanie močom je menej než 3 %.

Úmernosť dávky/času

Po podávaní viacerých dávok 5, 10 a 25 mg raz denne po dobu 14 dní sa systémové expozície kyseline obeticholovej proporcionálne zvyšujú s dávkou. Expozície kyseliny glyko- a tauro-obeticholovej a celkovej kyseliny obeticholovej sa zvyšujú viac než proporčne s dávkou.

Osobitné populácie

Starší pacienti

U starších pacientov (≥ 65 rokov) existujú obmedzené farmakokinetické údaje. Farmakokinetická analýza populácie, vypracovaná s použitím údajov od pacientov do veku 65 rokov indikuje, že sa neočakáva, že by vek významne ovplyvnil klírens kyseliny obeticholovej z obehu.

Pediatrická populácia

Žiadne farmakokinetické štúdie neboli vykonané s kyselinou obeticholovou u pacientov do 18 rokov.

Pohlavie

Farmakokinetická analýza populácie ukazuje, že pohlavie neovplyvňuje farmakokinetiku kyseliny obeticholovej.

Rasa

Farmakokinetická analýza populácie ukazuje, že rasa by nemala mať vplyv na farmakokinetiku kyseliny obeticholovej.

Porucha funkcie obličiek

Kyselina obeticholová má minimálnu elimináciu obličkami, menej než 3 % dávky sa vylúči v moči. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie funkcia obličiek nemá významný účinok na farmakokinetiku kyseliny obeticholovej.

Porucha funkcie pečene

Kyselina obeticholová sa metabolizuje v pečeni a črevách. Systémová expozícia kyseline obeticholovej, jej aktívnym konjugátom a endogénnym žlčovým kyselinám sa zvyšuje u pacientov so strednou a ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými kontrolnými účastníkmi. Z toho dôvodu sa u pacientov so strednou a ťažkou poruchou funkcie pečene odporúča upravený dávkovací režim na dosiahnutie plazmatických hladín expozície podobných pacientom bez poruchy funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Účinok miernej poruchy funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A) na farmakokinetiku kyseliny obeticholovej bol zanedbateľný, preto u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.

U pacientov s miernou, strednou a ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A, B a C) sa priemerná AUC celkovej kyseliny obeticholovej, teda súčtu kyseliny obeticholovej a jej dvoch aktívnych konjugátov, zvýšila 1,13-, 4- a 17-násobne, v uvedenom poradí v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou pečene po jednorazovom podaní dávky 10 mg kyseliny obeticholovej.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a toxicity pre fertilitu, reprodukciu a vývoj neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Perorálne podávanie kyseliny obeticholovej nad NOAEL myšiam, potkanom a psom v pivotných štúdiách toxicity s opakovanými dávkami malo za následok hlavne účinky na hepatobiliárny systém. Medzi ne patrilo zvýšenie hmotnosti pečene, zmeny v parametroch chémie séra (ALT, AST, LDH, ALP, GGT a/alebo bilirubín) a makroskopické/mikroskopické zmeny. Všetky zmeny boli reverzibilné po vysadení dávok, sú konzistentné a predpovedajú dávkami limitovanú toxicitu u ľudí (systémová expozícia pri NOAEL bola až 24-násobne vyššia, než bolo pozorované pri maximálnej odporúčanej ľudskej dávke). V prenatálnej a postnatálnej štúdii toxicity u potkanov sa zistil taurokonjugát kyseliny obeticholovej u mláďat potkanov dojčených samicami, ktorým bola podaná kyselina obeticholová.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza (E460) karboxymetylškrob A, sodná soľ stearan horečnatý

Ochranná vrstva

poly(vinyl alkohol), čiastočne hydrolyzovaný (E1203) oxid titaničitý (E171)

makrogol 3350 (E1521) mastenec (E553b)

žltý oxid železitý E172

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom a indukčným tesnením z hliníkovej fólie.

Veľkosť balenia: 30 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Intercept Pharma Ltd.

2 Pancras Square

London, N1C 4AG

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12/2016

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu a na internetovej stránke Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv http://www.sukl.sk.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis