Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - J05AR19

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuOdefsey
Kód ATC klasifikácieJ05AR19
Látkaemtricitabine / rilpivirine hydrochloride / tenofovir alafenamide
VýrobcaGilead Sciences International Ltd 

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg emtricitabínu, rilpivirínhydrochlorid zodpovedajúci 25 mg rilpivirínu a tenofovir-alafenamidfumarát zodpovedajúci 25 mg tenofovir-alafenamidu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 189,8 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Sivé, filmom obalené tablety kapsulovitého tvaru s rozmermi 15 mm x 7 mm, ktoré majú na jednej strane tablety vtlačené slovo „GSI“ a na druhej strane tablety „255“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Odefsey je indikovaný na liečbu dospelých a dospievajúcich (vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg), ktorí sú infikovaní vírusom ľudskej imunodeficiencie typu 1 (HIV-1) bez známych mutácií spojených s rezistenciou na skupinu nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRTI), tenofoviru alebo emtricitabínu a s vírusovou záťažou ≤ 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár so skúsenosťami s liečbou infekcie HIV.

Dávkovanie

Dospelí a dospievajúci vo veku 12 rokov a starší, s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg

Užíva sa jedna tableta jedenkrát denne s jedlom (pozri časť 5.2).

Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Odefsey do 12 hodín od zvyčajného času užívania, má liek Odefsey užiť s jedlom čo najskôr a ďalej pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme. Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Odefsey o viac ako 12 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku

a jednoducho má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Ak pacient vracia do 4 hodín od užitia Odefsey, má užiť s jedlom ďalšiu tabletu. Ak pacient vracia po viac ako 4 hodinách od užitia lieku Odefsey, nemusí užiť ďalšiu dávku lieku Odefsey až do nasledujúcej pravidelne plánovanej dávky.

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Odefsey (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U dospelých ani dospievajúcich (vo veku najmenej 12 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg) s odhadovaným klírensom kreatinínu (CrCl) ≥ 30 ml/min sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Odefsey.

Liečba s Odefseyou sa nemá začať u pacientov s odhadovaným CrCl < 30 ml/min, pretože nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa používania Odefsey v tejto populácii (pozri časti 5.1 a 5.2).

U pacientov, u ktorých odhadovaný klírens kreatinínu počas liečby klesne pod 30 ml/min, sa má liečba Odefseyou ukončiť (pozri časti 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou (Child-Pugh triedy A) alebo so stredne ťažkou (Child-Pugh triedy B) poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Odefsey. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má Odefsey používať opatrne. Odefsey sa neskúmala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh triedy C); preto sa Odefseya neodporúča používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Odefsey u detí vo veku do 12 rokov alebo s telesnou hmotnosťou < 35 kg neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Odefsey sa má užívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom (pozri časť 5.2). Filmom obalená tableta sa nemá rozhrýzť, rozdrviť ani rozdeliť.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Odefsey sa nemá súbežne podávať s liekmi, ktoré môžu spôsobiť významné zníženie plazmatických koncentrácií rilpivirínu (z dôvodu indukcie enzýmu cytochrómu P450 [CYP]3A alebo zvýšenia gastrického pH), čo môže mať za následok stratu terapeutického účinku lieku Odefsey (pozri časť 4.5), patria sem liečivá:

karbamazepín, oxkarbazepín, fenobarbitál, fenytoín

rifabutín, rifampicín, rifapentín

omeprazol, ezomeprazol, dexlansoprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol

dexametazón (perorálne a parenterálne dávky), s výnimkou liečby jednorazovou dávkou

ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Virologické zlyhanie a vznik rezistencie

Nie je dostatočné množstvo údajov odôvodňujúcich používanie u pacientov s predchádzajúcim zlyhaním liečby NNRTI. Použitie Odefsey sa má riadiť testovaním rezistencie a/alebo údajmi o rezistencii v anamnéze (pozri časť 5.1).

V súhrnnej analýze účinnosti z dvoch klinických štúdií 3. fázy s dospelými (C209 [ECHO] a C215 [THRIVE]) v priebehu 96 týždňov mali pacienti liečení emtricitabínom/tenofovir- dizoproxilfumarátom + rilpivirínom so začiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml vyššie riziko virologického zlyhania (17,6 % s rilpivirínom oproti 7,6 % s efavirenzom) v porovnaní s pacientmi so začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml (5,9 % s rilpivirínom oproti 2,4 % s efavirenzom). Miera virologického zlyhania u pacientov liečených

emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom + rilpivirínom v 48. týždni a v 96. týždni bola 9,5 % a 11,5 %, v uvedenom poradí, a v skupine s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom + efavirenzom to bolo 4,2 % a 5,1 %. Rozdiel v miere nových virologických zlyhaní pri analýze od 48. týždňa do 96. týždňa medzi skupinami s rilpivirínom a efavirenzom nebol štatisticky významný. Pacienti so začiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml, u ktorých došlo

k virologickému zlyhaniu, vykazovali vyššiu mieru rezistencie na skupinu NNRTI, ktorá vznikla počas liečby. Rezistencia spojená s lamivudínom/emtricitabínom vznikla u väčšieho počtu pacientov s virologickým zlyhaním pri užívaní rilpivirínu ako u pacientov s virologickým zlyhaním pri užívaní efavirenzu (pozri časť 5.1).

Nálezy u dospievajúcich (vo veku od 12 do 18 rokov) v štúdii C213 boli vo všeobecnosti v súlade s týmito údajmi (podrobnejšie informácie, pozri časť 5.1).

Iba tí dospievajúci, u ktorých sa predpokladá, že budú mať dobrú adherenciu k antivirotickej liečbe, majú byť liečení rilpivirínom, pretože suboptimálna adherencia môže viesť k vzniku rezistencie

a strate možností liečby v budúcnosti.

Kardiovaskulárne účinky

Pri supraterapeutických dávkach (75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne) sa rilpivirín spájal s predĺžením QTc intervalu na elektrokardiograme (EKG) (pozri časti 4.5 a 4.9). Rilpivirín

v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne sa nespája s klinicky významným účinkom na QTc. Odefseya sa má používať opatrne, ak sa podáva súbežne s liekmi so známym rizikom Torsade de Pointes.

Pacienti súbežne infikovaní HIV a vírusom hepatitídy B alebo C

U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C liečených antiretrovírusovou terapiou existuje zvýšené riziko závažných a potenciálne smrteľných nežiaducich účinkov na pečeň.

Bezpečnosť a účinnosť Odefsey u pacientov súbežne infikovaných HIV-1 a vírusom hepatitídy C (HCV) neboli stanovené.

Tenofovir-alafenamid je aktívny voči vírusu hepatitídy B (HBV). Ukončenie liečby Odefseyou

u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV sa môže spájať so závažnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy. Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV, u ktorých sa ukončí liečba Odefseyou, sa majú dôkladne sledovať na základe klinických aj laboratórnych vyšetrení najmenej niekoľko mesiacov po ukončení liečby.

Ochorenie pečene

Bezpečnosť a účinnosť Odefsey u pacientov s významnými ochoreniami pečene neboli stanovené.

U pacientov s existujúcou pečeňovou dysfunkciou vrátane chronickej aktívnej hepatitídy je počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie (combination antiretroviral therapy, CART) zvýšená frekvencia abnormalít funkcie pečene a majú byť sledovaní podľa štandardného postupu. Ak sa

u takýchto pacientov potvrdí zhoršenie ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri sledovaní lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy lipidov sa majú klinicky vhodne liečiť.

Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero

Nukleozidové a nukleotidové analógy môžu spôsobovať rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia, čo je najvýraznejšie v kombinácii so stavudínom, didanozínom a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom

in utero a/alebo postnatálne, najmä pri liečebnom režime obsahujúcom zidovudín. Najdôležitejšie zaznamenané nežiaduce účinky sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia), metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky sú často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané boli neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú takéto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia by sa mali zohľadniť u každého dieťaťa vystaveného nukleozidovým alebo nukleotidovým analógomin utero v prípade závažných klinických nálezov neznámeho pôvodu, najmä neurologických nálezov. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U pacientov infikovaných HIV s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú spravidla pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Medzi relevantné príklady patria cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má nasadiť liečba.

V prípade imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (ako je napríklad Gravesova choroba), hlásený čas do ich nástupu je však variabilnejší a tieto účinky sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Oportúnne infekcie

U pacientov, ktorí dostávajú liek Odefsey sa môžu naďalej rozvíjať oportúnne infekcie a iné komplikácie HIV infekcie, a preto majú zostať pod dôkladným klinickým dohľadom lekára, skúseným v liečbe pacientov s HIV pridruženými chorobami.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Nefrotoxicita

Nie je možné vylúčiť potenciálne riziko nefrotoxicity vyplývajúce z chronickej expozície nízkym hladinám tenofoviru ako dôsledok podávania tenofovir-alafenamidu (pozri časť 5.3).

Súbežné podávanie iných liekov

Niektoré lieky sa nemajú súbežne podávať s liekom Odefsey (pozri časti 4.3 a 4.5).

Odefsey sa nemá súbežne podávať s inými antiretrovírusovými liekmi (pozri časť 4.5).

Odefsey sa nemá súbežne podávať s inými liekmi obsahujúcimi tenofovir-alafenamid, lamivudín, tenofovir-dizoproxil alebo adefovir-dipivoxil (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Odefsey obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie preto nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Odefseya je určená na použitie ako kompletný režim na liečbu infekcie HIV-1 a nemá sa súbežne podávať s inými antiretrovírusovými liekmi. Preto informácie týkajúce sa liekových interakcií s inými antiretrovírusovými liekmi nie sú uvedené. Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Emtricitabín

In vitro a klinické farmakokinetické štúdie liekových interakcií ukázali, že možnosť interakcií emtricitabínu s inými liekmi sprostredkovaných CYP je nízka. Súbežné podávanie emtricitabínu

s liekmi, ktoré sa vylučujú aktívnou tubulárnou sekréciou, môže zvyšovať koncentrácie emtricitabínu a/alebo súbežne podávaného lieku. Lieky, ktoré znižujú renálnu funkciu, môžu zvyšovať koncentrácie emtricitabínu.

Rilpivirín

Rilpivirín sa primárne metabolizuje prostredníctvom CYP3A. Lieky, ktoré indukujú alebo inhibujú CYP3A, môžu teda ovplyvniť klírens rilpivirínu (pozri časť 5.2). Rilpivirín inhibuje P-glykoproteín (P-gp) in vitro (inhibičná koncentrácia 50 % [IC50] je 9,2 μM). V klinickej štúdii rilpivirín významne neovplyvnil farmakokinetiku digoxínu. Navyše, v klinickej štúdii liekových interakcií s tenofovir- alafenamidom, ktorý je citlivejší na inhibíciu intestinálneho P-gp, rilpivirín neovplyvnil expozície tenofovir-alafenamidom, ak sa podávali súbežne, čo poukazuje na to, že rilpivirín nie je inhibítorom

P-gp in vivo.

Rilpivirín je in vitro inhibítor transportéra MATE-2K s hodnotou IC50 < 2,7 nM. Klinické dôsledky týchto nálezov nie sú momentálne známe.

Tenofovir-alafenamid

Tenofovir-alafenamid sa transportuje prostredníctvom P-gp a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP). Lieky, ktoré ovplyvňujú aktivitu P-gp a BCRP, môžu spôsobiť zmeny absorpcie tenofovir- alafenamidu (pozri tabuľku 1). U liekov, ktoré indukujú aktivitu P-gp (napr. rifampicín, rifabutín, karbamazepín, fenobarbitál), sa očakáva zníženie absorpcie tenofovir-alafenamidu, následkom čoho je zníženie plazmatickej koncentrácie tenofovir-alafenamidu, čo môže viesť k strate terapeutického účinku Odefsey a k vzniku rezistencie. Pri súbežnom podávaní Odefsey s inými liekmi, ktoré inhibujú P-gp a aktivitu BCRP (napr. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, ciklosporín), sa očakáva zvýšenie absorpcie a plazmatickej koncentrácie tenofovir-alafenamidu. Nie je známe, či súbežné podávanie tenofovir-alafenamidu a inhibítorov xantínoxidázy (napr. febuxostatu) môže zvyšovať systémovú expozíciu tenofoviru.

Tenofovir-alafenamid nie je inhibítorom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 in vitro. Tenofovir-alafenamid nie je in vivo inhibítorom ani induktorom CYP3A4. Tenofovir-alafenamid je substrátom organického aniónového transportného polypeptidu (organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1 a OATP1B3 in vitro. Distribúciu tenofovir-alafenamidu v tele môže ovplyvniť aktivita OATP1B1 a OATP1B3.

Súbežné používanie je kontraindikované

Zistilo sa, že súbežné podávanie lieku Odefsey a liekov, ktoré indukujú CYP3A, znižuje plazmatické koncentrácie rilpivirínu, čo by potenciálne mohlo viesť k strate virologickej odpovede na liek Odefsey (pozri časť 4.3) a vzniku možnej rezistencii na rilpivirín a skupinu NNRTI.

Zistilo sa, že súbežné podávanie lieku Odefsey a inhibítorov protónovej pumpy znižuje plazmatické koncentrácie rilpivirínu (v dôsledku zvýšenia pH v žalúdku), čo by potenciálne mohlo viesť k strate virologickej odpovede na liek Odefsey (pozri časť 4.3) a možnej rezistencii na rilpivirín a skupinu NNRTI.

Súbežné používanie, pri ktorom sa odporúča opatrnosť

Inhibítory enzýmov CYP

Pri súbežnom podávaní Odefsey s liekmi, ktoré inhibujú aktivitu enzýmu CYP3A, sa pozorovalo zvýšenie plazmatických koncentrácií rilpivirínu.

Lieky predlžujúce interval QT

Odefseya sa má používať opatrne, ak sa používa súbežne s liekmi so známym rizikom Torsade de Pointes (pozri časť 4.4).

Iné interakcie

Tenofovir-alafenamid nie je inhibítorom ľudskej uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy (uridine diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) 1A1 in vitro. Nie je známe, či sú emtricitabín alebo tenofovir-alafenamid inhibítormi iných UGT enzýmov. Emtricitabín neinhiboval glukuronidačnú reakciu nešpecifického substrátu UGT in vitro.

Interakcie medzi zložkami Odefsey a možnými súbežne podávanými liekmi sú uvedené v tabuľke 1 nižšie (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“).

Tabuľka 1: Interakcia medzi liekom Odessey a jeho jednotlivými zložkami a inými liekmi

Liek podľa

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčanie týkajúce sa

terapeutickej oblasti

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

ANTIINFEKTÍVA

 

 

Antimykotiká

 

 

Ketokonazol (400 mg jedenkrát

ketokonazol

Súbežné podávanie sa neodporúča.

denne)/rilpivirín1

AUC: ↓ 24 %

 

 

Cmin: ↓ 66 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↑ 49 %

 

 

Cmin: ↑ 76 %

 

 

Cmax: ↑ 30 %

 

 

inhibícia enzýmov CYP3A

 

 

tenofovir-alafenamid:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

 

inhibícia P-gp

 

Liek podľa

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčanie týkajúce sa

terapeutickej oblasti

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

 

Interakcia s tenofovir-alafenamidom

 

 

sa neskúmala. Očakáva sa, že súbežné

 

 

podávanie s ketokonazolom zvýši

 

 

plazmatické koncentrácie tenofovir-

 

 

alafenamidu (inhibícia P-gp).

 

Flukonazol

Interakcia so žiadnou zložkou lieku

Súbežné podávanie sa neodporúča.

Itrakonazol

Odefsey sa neskúmala. Očakáva sa,

 

Posakonazol

že súbežné podávanie s týmito

 

Vorikonazol

antimykotikami zvýši plazmatické

 

 

koncentrácie rilpivirínu (inhibícia

 

 

CYP3A) a tenofovir-alafenamidu

 

 

(inhibícia P-gp).

 

Antimykobakteriálne lieky

 

 

Rifampicín/rilpivirín

rifampicín

Súbežné podávanie je

 

AUC: ↔

kontraindikované.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-desacetyl-rifampicín:

 

 

AUC: ↓ 9 %

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↓ 80 %

 

 

Cmin: ↓ 89 %

 

 

Cmax: ↓ 69 %

 

 

indukcia CYP3A

 

 

tenofovir-alafenamid:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

indukcia P-gp

 

 

Interakcia s tenofovir-alafenamidom

 

 

sa neskúmala. Súbežné podávanie

 

 

pravdepodobne spôsobí významné

 

 

zníženia plazmatických koncentrácií

 

 

tenofovir-alafenamidu (indukcia

 

 

P-gp).

 

Rifapentín

Interakcia so žiadnou zložkou lieku

Súbežné podávanie je

 

Odefsey sa neskúmala. Súbežné

kontraindikované.

 

podávanie pravdepodobne spôsobí

 

 

významné zníženia plazmatických

 

 

koncentrácií rilpivirínu (indukcia

 

 

CYP3A) a tenofovir-alafenamidu

 

 

(indukcia P-gp).

 

Rifabutín (300 mg jedenkrát

rifabutín:

Súbežné podávanie je

denne)/rilpivirín1

AUC: ↔

kontraindikované.

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-O-desacetyl-rifabutín

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Liek podľa

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčanie týkajúce sa

terapeutickej oblasti

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

Rifabutín (300 mg jedenkrát

rilpivirín:

 

denne)/rilpivirín

AUC: ↓ 42 %

 

 

Cmin: ↓ 48 %

 

 

Cmax: ↓ 31 %

 

 

indukcia enzýmov CYP3A

 

 

tenofovir-alafenamid:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

indukcia P-gp

 

 

Interakcia s tenofovir-alafenamidom

 

 

sa neskúmala. Súbežné podávanie

 

 

pravdepodobne spôsobí významné

 

 

zníženia plazmatických koncentrácií

 

 

tenofovir-alafenamidu (indukcia

 

 

P-gp).

 

Makrolidové antibiotiká

 

 

Klaritromycín

Interakcia so žiadnou zložkou lieku

Súbežné podávanie sa neodporúča.

Erytromycín

Odefsey sa neskúmala. Kombinácia

 

 

Odefsey s týmito makrolidovými

 

 

antibiotikami môže spôsobiť zvýšenie

 

 

plazmatických koncentrácií rilpivirínu

 

 

(inhibícia CYP3A) a tenofovir-

 

 

alafenamidu (inhibícia P-gp).

 

Antivírusové lieky

 

 

Boceprevir

Interakcia so žiadnou zložkou lieku

Súbežné podávanie sa neodporúča.

 

Odefsey sa neskúmala.

Na základe údajov in vitro môže

 

 

boceprevir nepriaznivo ovplyvniť

 

 

vnútrobunkovú aktiváciu a klinickú

 

 

antivírusovú účinnosť tenofovir-

 

 

alafenamidu.

Ledipasvir/sofosbuvir

ledipasvir:

Nie je potrebná žiadna úprava

(90 mg/400 mg jedenkrát denne)/

AUC: ↑ 2 %

dávky.

rilpivirín

Cmin: ↑ 2 %

 

 

Cmax: ↑ 1 %

 

 

sofosbuvir:

 

 

AUC: ↑ 5 %

 

 

Cmax: ↓ 4 %

 

 

GS-331007, metabolit sofosbuviru:

 

 

AUC: ↑ 8 %

 

 

Cmin: ↑ 10 %

 

 

Cmax: ↑ 8 %

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↓ 5 %

 

 

Cmin: ↓ 7 %

 

 

Cmax: ↓ 3 %

 

Ledipasvir/sofosbuvir

Tenofovir-alafenamid:

 

(90 mg/400 mg jedenkrát

AUC: ↑ 32 %

 

denne)/tenofovir-alafenamid

Cmax: ↑ 3 %

 

Sofosbuvir/velpatasvir (400

sofosbuvir:

Nie je potrebná žiadna úprava

mg/100 mg jedenkrát denne)/

AUC: ↔

dávky.

rilpivirín2

Cmax: ↔

 

 

 

 

Liek podľa

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčanie týkajúce sa

terapeutickej oblasti

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

 

GS-331007, metabolit sofosbuviru:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

velpatasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Sofosbuvir/velpatasvir (400

Interakcia sa neskúmala.

 

mg/100 mg jedenkrát denne)/

Očakávajú sa:

 

Tenofovir-alafenamid

tenofovir-alafenamid:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

Sofosbuvir (400 mg jedenkrát

sofosbuvir:

Nie je potrebná žiadna úprava

denne)/rilpivirín (25 mg jedenkrát

AUC: ↔

dávky.

denne)

Cmax: ↑ 21 %

 

 

GS-331007, metabolit sofosbuviru:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Simeprevir (150 mg jedenkrát

simeprevir:

Nie je potrebná žiadna úprava

denne)/rilpivirín

AUC: ↑ 6 %

dávky.

 

Cmin: ↓ 4 %

 

 

Cmax: ↑ 10 %

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↑ 12 %

 

 

Cmin: ↑ 25 %

 

 

Cmax: ↑ 4 %

 

ANTIKONVULZÍVA

 

 

Karbamazepín:

Interakcia so žiadnou zložkou lieku

Súbežné podávanie je

Oxkarbazepín

Odefsey sa neskúmala. Súbežné

kontraindikované.

Fenobarbitál

podávanie môže spôsobiť významné

 

Fenytoín

zníženia plazmatických koncentrácií

 

 

rilpivirínu (indukcia CYP3A)

 

 

a tenofovir-alafenamidu (indukcia

 

 

P-gp).

 

GLUKOKORTIKOIDY

 

 

Dexametazón (podávaný

Interakcia so žiadnou zložkou lieku

Súbežné podávanie je

systémovo, s výnimkou použitia

Odefsey sa neskúmala. Očakávajú sa

kontraindikované.

jednorazovej dávky)

od dávky závislé významné zníženia

 

 

plazmatických koncentrácií rilpivirínu

 

 

(indukcia CYP3A).

 

INHIBÍTORY PROTÓNOVEJ PUMPY

 

Omeprazol (20 mg jedenkrát

omeprazol:

Súbežné podávanie je

denne)/rilpivirín1

AUC: ↓ 14 %

kontraindikované.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↓ 14 %

 

Liek podľa

 

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčanie týkajúce sa

terapeutickej oblasti

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Odefsey

 

 

AUC, Cmax, Cmin

 

 

 

rilpivirín:

 

 

 

AUC: ↓ 40 %

 

 

 

Cmin: ↓ 33 %

 

 

 

Cmax: ↓ 40 %

 

 

 

znížená absorpcia, zvýšenie pH

 

 

 

v žalúdku

 

Lanzoprazol

 

Interakcia so žiadnou zložkou lieku

Súbežné podávanie je

Rabeprazol

 

Odefsey sa neskúmala. Očakávajú sa

kontraindikované.

Pantoprazol

 

významné zníženia plazmatických

 

Ezomeprazol

 

koncentrácií rilpivirínu (znížená

 

Dexlanzoprazol

 

absorpcia, zvýšenie pH v žalúdku).

 

RASTLINNÉ LIEKY

 

 

Ľubovník bodkovaný (Hypericum

 

Interakcia so žiadnou zložkou lieku

Súbežné podávanie je

perforatum)

 

Odefsey sa neskúmala. Súbežné

kontraindikované.

 

 

podávanie môže spôsobiť významné

 

 

 

zníženia plazmatických koncentrácií

 

 

 

rilpivirínu (indukcia CYP3A)

 

 

 

a tenofovir-alafenamidu (indukcia

 

 

 

P-gp).

 

ANTAGONISTY H2- RECEPTORA

 

Famotidín (40 mg jednorazová

 

rilpivirín:

Majú sa použiť iba antagonisty

dávka užitá 12 hodín pred

 

AUC: ↓ 9 %

H2-receptora, ktoré možno

rilpivirínom)/rilpivirín1

 

Cmin: N/A

dávkovať jedenkrát denne. Má sa

 

 

Cmax: ↔

použiť prísny dávkovací režim,

 

 

 

antagonista H2-receptora sa má užiť

Famotidín (40 mg jednorazová

 

rilpivirín:

najmenej 12 hodín pred užitím

dávka užitá 2 hodiny pred

 

AUC: ↓ 76 %

alebo najmenej 4 hodiny po užití

rilpivirínom)/rilpivirín1

 

Cmin: N/A

lieku Odefsey.

 

 

Cmax: ↓ 85 %

 

 

 

znížená absorpcia, zvýšenie pH

 

 

 

v žalúdku

 

Famotidín (40 mg jednorazová

 

rilpivirín:

 

dávka užitá 4 hodiny po

 

AUC: ↑ 13 %

 

rilpiviríne)/rilpivirín1

 

Cmin: N/A

 

 

 

Cmax: ↑ 21 %

 

Cimetidín

 

Interakcia so žiadnou zložkou lieku

 

Nizatidín

 

Odefsey sa neskúmala. Súbežné

 

Ranitidín

 

podávanie môže spôsobiť významné

 

 

 

zníženia plazmatických koncentrácií

 

 

 

rilpivirínu (znížená absorpcia,

 

 

 

zvýšenie pH v žalúdku).

 

ANTACIDÁ

 

 

Antacidá (napr. hydroxid hlinitý

 

Interakcia so žiadnou zložkou lieku

Antacidá sa majú podávať buď len

alebo hydroxid horečnatý,

 

Odefsey sa neskúmala. Súbežné

najmenej 2 hodiny pred užitím

uhličitan vápenatý)

 

podávanie môže spôsobiť významné

lieku Odefsey alebo najmenej

 

 

zníženia plazmatických koncentrácií

4 hodiny po jeho užití.

 

 

rilpivirínu (znížená absorpcia,

 

 

 

zvýšenie pH v žalúdku).

 

PERORÁLNE KONTRACEPTÍVA

 

 

Etinylestradiol (0,035 mg

 

etinylestradiol:

Nie je potrebná žiadna úprava

jedenkrát denne)/rilpivirín

 

AUC: ↔

dávky.

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↑ 17 %

 

Noretindrón (1 mg jedenkrát

 

noretindrón:

 

denne)/rilpivirín

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

Liek podľa

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčanie týkajúce sa

terapeutickej oblasti

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*na základe kontrol anamnézy

 

Norgestimát

norelgestromín:

Nie je potrebná žiadna úprava

(0,180/0,215/0,250 mg jedenkrát

AUC: ↔

dávky.

denne)/etinylestradiol (0,025 mg

Cmin: ↔

 

jedenkrát

Cmax: ↔

 

denne)/emtricitabín/tenofovir-

norgestrel:

 

alafenamid (200/25 mg jedenkrát

 

denne)

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

etinylestradiol:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ

 

 

Metadón (60 - 100 mg jedenkrát

R(-) metadón:

Nie je potrebná žiadna úprava

denne, individuálna dávka)/

AUC: ↓ 16 %

dávky.

rilpivirín

Cmin: ↓ 22 %

 

 

Cmax: ↓ 14 %

Odporúča sa klinické sledovanie,

 

S(+) metadón:

pretože u niektorých pacientov

 

môže byť potrebná úprava

 

AUC: ↓ 16 %

udržiavacej liečby metadónom.

 

Cmin: ↓ 21 %

 

 

Cmax: ↓ 13 %

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*na základe kontrol anamnézy

 

ANALGETIKÁ

 

 

Paracetamol (500 mg

paracetamol:

Nie je potrebná žiadna úprava

jednorazová dávka)/rilpivirín1

AUC: ↔

dávky.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26 %

 

 

Cmax: ↔

 

ANTIARYTMIKÁ

 

 

Digoxín/rilpivirín

digoxín:

Nie je potrebná žiadna úprava

 

AUC: ↔

dávky.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

ANTIKOAGULANCIÁ

 

 

Dabigatranetexilát

Interakcia so žiadnou zložkou lieku

Súbežné podávanie treba používať

 

Odefsey sa neskúmala.

opatrne.

 

Nemožno vylúčiť riziko zvýšenia

 

 

plazmatických koncentrácií

 

 

dabigatranu (inhibícia intestinálneho

 

Liek podľa

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčanie týkajúce sa

terapeutickej oblasti

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

 

P-gp).

 

IMUNOSUPRESÍVA

 

 

Cyklosporín

Interakcia so žiadnou zložkou lieku

Súbežné podávanie sa neodporúča.

 

Odefsey sa neskúmala.

 

 

Očakáva sa, že súbežné podávanie

 

 

cyklosporínu zvýši plazmatické

 

 

koncentrácie rilpivirínu (inhibícia

 

 

CYP3A) a tenofovir-alafenamidu

 

 

(inhibícia P-gp).

 

ANTIDIABETIKÁ

 

 

Metformín (850 mg jednorazová

metformín:

Nie je potrebná žiadna úprava

dávka)/rilpivirín

AUC: ↔

dávky.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

INHIBÍTORY HMG CO-A REDUKTÁZY

 

Atorvastatín (40 mg jedenkrát

atorvastatín

Nie je potrebná žiadna úprava

denne)/rilpivirín1

AUC: ↔

dávky.

 

Cmin: ↓ 15 %

 

 

Cmax: ↑ 35 %

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9 %

 

INHIBÍTORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5)

 

Sildenafil (50 mg jednorazová

sildenafil

Nie je potrebná žiadna úprava

dávka)/rilpivirín1

AUC: ↔

dávky.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Vardenafil

Interakcia so žiadnou zložkou lieku

Nie je potrebná žiadna úprava

Tadalafil

Odefsey sa neskúmala. Toto sú lieky

dávky.

 

z rovnakej triedy, kde možno

 

 

predpokladať podobné interakcie.

 

HYPNOTIKÁ/SEDATÍVA

 

 

Midazolam (2,5 mg perorálne,

midazolam:

Nie je potrebná žiadna úprava

jedenkrát denne)/tenofovir-

AUC: ↑ 12 %

dávky.

alafenamid

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↑ 2 %

 

Midazolam (1 mg intravenózne,

midazolam:

 

jedenkrát denne)/tenofovir-

AUC: ↑ 8 %

 

alafenamid

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↓ 1 %

 

N/A = neaplikovateľné

 

 

1Táto štúdia interakcií sa uskutočnila s vyššou dávkou než je odporúčaná dávka rilpivirínhydrochloridu na vyhodnotenie maximálneho účinku súbežne podávaného lieku. Odporúčanie ohľadom dávkovania platí pre odporúčanú dávku rilpivirínu 25 mg jedenkrát denne.

2Štúdia sa vykonala s kombinovanou tabletou emtricitabínu/rilpivirínu/tenofovir-dizoproxilfumarátu v pevnej dávke.

Štúdie vykonané s inými liekmi

Na základe štúdií liekových interakcií vykonaných so zložkami lieku Odefsey sa neočakávajú žiadne klinicky významné liekové interakcie, ak sa Odefsey kombinuje s nasledovnými liekmi: buprenorfín, naloxón, norbuprenorfín a norgestimát/etinylestradiol.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Používanie Odefsey má sprevádzať používanie účinnej antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Gravidita

U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne adekvátne a dobre kontrolované štúdie s liekom Odefsey ani s jeho zložkami.

Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 1 000 exponovaných gravidít) však nepoukazuje na malformačnú ani fetálnu/neonatálnu toxicitu spojenú s emtricitabínom.

Štúdie na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu spojenú s emtricitabínom alebo tenofovir- alafenamidom (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách preukázali obmedzený prechod rilpivirínu placentou. Nie je známe, či dochádza k prechodu rilpivirínu cez placentu u gravidných žien.

U potkanov a králikov nebol rilpivirín teratogénny.

Odefsey sa má používať počas gravidity, len ak potenciálny prínos zdôvodňuje jeho potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Emtricitabín sa vylučuje do ľudského mlieka. Nie je známe, či sa rilpivirín alebo tenofovir-alafenamid vylučujú do ľudského mlieka. V štúdiách na zvieratách sa ukázalo, že tenofovir sa vylučuje do materského mlieka.

Nie sú dostatočné informácie o účinkoch všetkých zložiek lieku Odefsey u novorodencov/dojčiat, preto sa liek Odefsey nemá užívať počas dojčenia.

Odporúča sa, aby ženy infikované HIV za žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV na dieťa.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku Odefsey u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky emtricitabínu, rilpivirínhydrochloridu alebo tenofovir-alafenamid na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti musia byť informovaní, že počas liečby zložkami Odefsey boli hlásené únava, závraty a ospalosť (pozri časť 4.8). To sa má zohľadniť pri hodnotení schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách u predtým neliečených pacientov dostávajúcich emtricitabín+tenofovir-alafenamid v kombinácii s elvitegravirom+kobicistátom boli nevoľnosť (11 %), hnačka (7 %) a bolesť hlavy (6 %). Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie

v klinických štúdiách u predtým neliečených pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid

v kombinácii s emtricitabínom+tenofovir-dizoproxilfumarátom boli nevoľnosť (9 %), závraty (8 %), abnormálne sny (8 %), bolesť hlavy (6 %), hnačka (5 %) a nespavosť (5 %).

V 2 klinických štúdiách u pacientov s virologickou supresiou, ktorí prešli z kombinácie emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-dizoproxilfumarát (FTC/RPV/TDF) na liek Odefsey (štúdia GS-US-366-1216) alebo z kombinácie efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát (EFV/FTC/TDF) na liek Odefsey (štúdia GS-US-366-1160), neboli do 48. týždňa identifikované žiadne nové nežiaduce reakcie.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Hodnotenie nežiaducich reakcií sa zakladá na údajoch o bezpečnosti získaných v rámci všetkých štúdií 2. a 3. fázy, v ktorých dostávalo 2 396 pacientov emtricitabín+tenofovir-alafenamid podávaný

s elvitegravirom+kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou, súhrnných údajoch z kontrolovaných štúdií TMC278-C209 a TMC278-C215 s 686 pacientmi, ktorí dostávali rilpivirín v dávke 25 mg jedenkrát denne v kombinácii s ďalšími antiretrovírusovými liekmi; so 754 pacientmi, ktorí dostávali liek Odefsey v štúdiách GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160 a zo skúseností po uvedení FTC/RPV/TDF na trh.

Nežiaduce reakcie v tabuľke 2 sú uvedené podľa triedy orgánového systému a najvyššej pozorovanej frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabuľka 2: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencia

Nežiaduca reakcia

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté:

znížený počet bielych krviniek1, znížený hemoglobín1, znížený počet krvných

doštičiek1

 

 

Menej časté:

anémia2

Poruchy imunitného systému

Menej časté:

syndróm reaktivácie imunitného systému1

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté:

zvýšený celkový cholesterol (nalačno)1, zvýšený LDL-cholesterol (nalačno)1

Časté:

znížená chuť do jedla1, zvýšené triglyceridy (nalačno)1

Psychické poruchy

 

Veľmi časté:

nespavosť1

Časté:

depresia1, abnormálne sny1,3, poruchy spánku1, depresívna nálada1

Poruchy nervového systému

Veľmi časté:

bolesť hlavy1,3, závraty1, 3

Časté:

ospalosť1

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté:

nevoľnosť1,3, zvýšená pankreatická amyláza1

Časté:

bolesť brucha1,3, vracanie1,3, zvýšená lipáza1, nepríjemný pocit v bruchu1, sucho

v ústach1, flatulencia3, hnačka3

 

 

Menej časté:

dyspepsia3

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi časté:

zvýšené aminotransferázy (AST a/alebo ALT)1

Časté:

zvýšený bilirubín1

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté:

vyrážka1,3

Menej časté:

závažné kožné reakcie so systémovými príznakmi4,5, angioedém2,6, pruritus3

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté:

artralgia3

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté:

únava1,3

Nežiaduce reakcie identifikované v klinických štúdiách s rilpivirínom.

Táto nežiaduca reakcia sa v štúdiách 3. fázy pri podávaní emtricitabínu+tenofovir-alafenamidu v kombinácii

 

s elvitegravirom+kobicistátom, alebo v štúdiách 3. fázy s liekom Odefsey nepozorovala, no bola identifikovaná

 

v klinických štúdiách alebo po uvedení emtricitabínu na trh pri jeho použití s inými antiretrovírusovými liekmi.

3Nežiaduce reakcie identifikované v klinických štúdiách s emtricitabínom+tenofovir-alafenamidom.

4Nežiaduce reakcie identifikované počas sledovania po uvedení emtricitabínu/rilpivirínu/tenofovir-dizoproxilfumarátu na trh.

5Táto nežiaduca reakcia sa nepozorovala v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách

s emtricitabínom/rilpivirínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom, takže kategória frekvencie bola stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených účinkom emtricitabínu/rilpivirínu/tenofovir- dizoproxilfumarátu alebo všetkých týchto zložiek v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách (n = 1 261). Pozri opis vybraných nežiaducich reakcií.

6Táto nežiaduca reakcia bola identifikovaná počas sledovania po uvedení emtricitabínu na trh, nepozorovala sa však

v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách s dospelými pacientmi alebo v klinických štúdiách emtricitabínu s HIV pediatrickými pacientmi. Kategória frekvencie menej časté bola stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených účinkom emtricitabínu v týchto klinických štúdiách (n = 1 563).

Laboratórne abnormality

Zmeny sérového kreatinínu v režimoch s obsahom rilpivirínu

Súhrnné údaje zo štúdií TMC278-C209 a TMC278-C215 3. fázy s predtým neliečenými pacientmi tiež ukazujú, že dochádzalo k zvýšeniu sérového kreatinínu a zníženiu odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) počas 96 týždňov liečby rilpivirínom. Väčšina z týchto zvýšení kreatinínu a znížení eGFR sa vyskytla v priebehu prvých štyroch týždňov liečby. Počas 96 týždňov liečby rilpivirínom sa pozorovali priemerné zmeny

0,1 mg/dl (rozsah: -0,3 mg/dl až 0,6 mg/dl) pre kreatinín a -13,3 ml/min/1,73 m2

(rozsah: -63,7 ml/min/1,73 m2 až 40,1 ml/min/1,73 m2) pre eGFR. U pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, sa pozorovalo podobné zvýšenie sérového kreatinínu ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Tieto zvýšenia neodrážajú zmenu aktuálnej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR).

Zmeny v laboratórnych testoch lipidov

V štúdiách s predtým neliečenými pacientmi užívajúcimi emtricitabín+tenofovir-alafenamid (FTC+TAF) alebo emtricitabín+tenofovir-dizoproxilfumarát (FTC+TDF), podávanými

s elvitegravirom+kobicistátom v kombinovanej tablete s pevnou dávkou sa v 144. týždni v oboch liečených skupinách pozorovali zvýšenia lipidových parametrov celkového cholesterolu, priameho cholesterolu v lipoproteínoch s nízkou hustotou (LDL) a v lipoproteínoch s vysokou hustotou (HDL) a triglyceridov nalačno oproti počiatočnej hodnote. Medián zvýšenia oproti počiatočnej hodnote týchto parametrov bol väčší u pacientov liečených liekmi FTC+TAF v porovnaní s pacientmi liečenými liekmi FTC+TDF (p < 0,001 rozdiel medzi liečenými skupinami v celkovom cholesterole, priamom LDL-cholesterole a HDL-cholesterole a triglyceridoch nalačno). Medián (Q1, Q3) zmeny oproti počiatočnej hodnote v pomere celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu v 144. týždni bol 0,2 (-0,3; 0,7) u pacientov s FTC+TAF a 0,1 (-0,4; 0,6) u pacientov s FTC+TDF (p = 0,006 rozdiel medzi liečenými skupinami).

Prechod z režimu na báze TDF na liek Odefsey môže viesť k miernemu zvýšeniu lipidových parametrov. V štúdii zahŕňajúcej pacientov s virologickou supresiou, ktorí prešli z kombinácie FTC/RPV/TDF na liek Odefsey (štúdia GS-US-366-1216), sa pozorovalo v skupine užívajúcej liek Odefsey zvýšenie hodnôt celkového cholesterolu, priameho LDL cholesterolu, HDL cholesterolu

a triglyceridov nalačno oproti počiatočnej hodnote; a v 48. týždni sa v žiadnej skupine nepozorovali klinicky významné zmeny v stredných hodnotách celkového cholesterolu v pomere k HDL cholesterolu nalačno oproti počiatočnej hodnote. V štúdii zahŕňajúcej pacientov s virologickou supresiou, ktorí prešli z kombinácie EFV/FTC/TDF na liek Odefsey (štúdia GS-US-366-1160), sa pozorovalo v skupine užívajúcej liek Odefsey zníženie hodnôt celkového cholesterolu, HDL cholesterolu a triglyceridov nalačno oproti počiatočnej hodnote; v 48. týždni sa v žiadnej skupine nepozorovali klinicky významné zmeny v stredných hodnotách celkového cholesterolu v pomere k HDL cholesterolu alebo priameho LDL cholesterolu nalačno oproti počiatočnej hodnote.

Kortizol

V súhrnných štúdiách TMC278-C209 a TMC278-C215 3. fázy s predtým neliečenými pacientmi bola celková priemerná zmena v 96. týždni oproti počiatočným hladinám bazálneho kortizolu -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l v skupine s rilpivirínom a -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l v skupine s efavirenzom. V 96. týždni bola priemerná zmena oproti počiatočným hladinám kortizolu stimulovaného ACTH nižšia v skupine s rilpivirínom (+18,4 ± 8,36 nmol/l) ako v skupine s efavirenzom

(+54,1 ± 7,24 nmol/l). Priemerné hodnoty bazálneho kortizolu aj kortizolu stimulovaného ACTH boli v skupine s rilpivirínom v 96. týždni v rámci normálneho rozsahu. Tieto zmeny bezpečnostných

parametrov týkajúcich sa nadobličiek neboli klinicky významné. Nepozorovali sa žiadne klinické prejavy ani symptómy naznačujúce dysfunkciu nadobličiek alebo gonád u dospelých.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Syndróm imunitnej reaktivácie

U pacientov infikovaných HIV s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (ako je Gravesova choroba), hlásený čas do ich nástupu je však variabilnejší a tieto účinky sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Osteonekróza

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Závažné kožné reakcie

Počas sledovania po uvedení emtricitabínu/rilpivirínu/tenofovir-dizoproxilfumarátom na trh sa hlásili závažné kožné reakcie so systémovými príznakmi, ktoré zahŕňajú vyrážky sprevádzané horúčkou, pľuzgiere, zápal spojoviek, angioedém, zvýšené hodnoty testov funkcie pečene a/alebo eozínofíliu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť emtricitabínu+tenofovir-alafenamidu sa hodnotila počas 48 týždňov v otvorenej klinickej štúdii (GS-US-292-0106), v ktorej 50 HIV-1 infikovaných predtým neliečených pediatrických pacientov vo veku od 12 do < 18 rokov dostalo emtricitabín+tenofovir-alafenamid v kombinácii

s elvitegravirom+kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou. V tejto štúdii bol bezpečnostný profil u dospievajúcich pacientov podobný ako u dospelých (pozri časť 5.1).

Hodnotenie bezpečnosti rilpivirínu sa zakladá na analýze údajov zo 48 týždňovej otvorenej štúdie (TMC278-C213) s jednou skupinou s 36 dospievajúcimi pacientmi vo veku od 12 do <18 rokov

a s hmotnosťou najmenej 32 kg. Žiaden pacient neprerušil liečbu rilpivirínom z dôvodu nežiaducich reakcií. Neboli zistené žiadne nové nežiaduce reakcie v porovnaní s tými, ktoré boli pozorované

u dospelých. Väčšina nežiaducich reakcií bola 1. alebo 2. stupňa. Nežiaduce reakcie (všetky stupne) s frekvenciou veľmi časté boli bolesť hlavy, depresia, somnolencia a nauzea. Nehlásili sa žiadne abnormality laboratórnych výsledkov pre AST/ALT 3 - 4. stupňa a nehlásili sa ani nežiaduce reakcie zvýšenej transaminázy 3 - 4. stupňa (pozri časť 5.1).

Iné osobitné populácie

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Bezpečnosť emtricitabínu+tenofovir-alafenamidu sa hodnotila počas 144 týždňov v otvorenej klinickej štúdii (GS-US-292-0112), v ktorej 248 HIV-1 infikovaných predtým neliečených pacientov (n = 6) alebo pacientov s virologickou supresiou (n = 242) s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie podľa Cockcroftovej-Gaultovej metódy [eGFRCG]: 30 - 69 ml/min) dostalo emtricitabín+tenofovir-alafenamid v kombinácii

s elvitegravirom+kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou. Bezpečnostný profil pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek bol podobný ako u pacientov

s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 5.1).

Pacienti súčasne infikovaní vírusom HIV a HBV

Bezpečnosť emtricitabínu+tenofovir-alafenamidu v kombinácii s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou (elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovir-alafenamid

[E/C/F/TAF]) sa hodnotila u 72 pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV dostávajúcich liečbu HIV v otvorenej klinickej štúdii (GS-US-292-1249) počas 48 týždňov, v ktorej pacienti prešli z iného režimu antiretrovírusovej liečby (ktorá zahŕňala TDF u 69 zo 72 pacientov) na E/C/F/TAF. Na základe týchto obmedzených údajov bol bezpečnostný profil emtricitabínu+tenofovir-alafenamidu v kombinácii

s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou u pacientov so súbežnou infekciou HIV/HBV podobný ako u pacientov s monoinfekciou HIV-1.

U pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B alebo C dostávajúcich rilpivirín, bola incidencia zvýšenia pečeňových enzýmov vyššia než u pacientov liečených rilpivirínom, ktorí neboli súbežne infikovaní vírusom hepatitídy. Farmakokinetická expozícia rilpivirínu u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy bola porovnateľná s expozíciou u pacientov, ktorí neboli zároveň infikovaní vírusom hepatitídy.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Ak dôjde k predávkovaniu, pacient musí byť sledovaný z dôvodu toxicity (pozri časť 4.8) a v prípade potreby sa musí podať štandardná podporná liečba vrátane pozorovania klinického stavu pacienta

a sledovania životných funkcií a EKG (interval QT).

Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní liekom Odefsey. Až do 30 % dávky emtricitabínu sa môže odstrániť hemodialýzou. Tenofovir sa účinne odstraňuje hemodialýzou s koeficientom extrakcie približne 54 %. Nie je známe, či emtricitabín alebo tenofovir možno odstrániť peritoneálnou dialýzou. Vzhľadom na to, že rilpivirín sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že bude viesť dialýza k významnému odstráneniu liečiva.

Podanie aktívneho uhlia možno tiež použiť na pomoc pri odstraňovaní neabsorbovaného rilpivirínhydrochloridu.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotikum na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie, ATC kód: J05AR19

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Emtricitabín je nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NRTI) a analóg 2’-deoxycytidínu. Emtricitabín sa fosforyluje celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát. Emtricitabíntrifosfát kompetitívne inhibuje HIV-1 reverznú transkriptázu (RT) a spôsobuje prerušenie reťazca deoxyribonukleovej kyseliny (DNA). Emtricitabín vykazuje aktivitu proti HIV-1, HIV-2 a HBV.

Rilpivirín je diarylpyrimidínový NNRTI vírusu HIV-1. Pôsobenie rilpivirínu je sprostredkované nekompetitívnou inhibíciou RT HIV-1. Rilpivirín neinhibuje ľudské bunkové DNA polymérazy α, ß ani mitochondriálnu DNA polymérazu γ.

Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy (NtRTI) a prekurzor tenofoviru (analóg 2’-deoxyadenozínmonofosfátu). Z dôvodu zvýšenej plazmatickej stability a vnútrobunkovej aktivácie cez hydrolýzu prostredníctvom katepsínu A je tenofovir-alafenamid účinnejší než tenofovir- dizoproxilfumarát pri záťaži tenofoviru v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood

mononuclear cells, PBMC) (vrátane lymfocytov a iných cieľových buniek HIV) a makrofágoch. Vnútrobunkový tenofovir sa následne fosforyluje na farmakologicky aktívny metabolit tenofovirdifosfát. Tenofovirdifosfát inhibuje HIV RT a spôsobuje prerušenie DNA reťazca. Tenofovir vykazuje aktivitu proti HIV-1, HIV-2 a HBV.

Antivírusová aktivita in vitro

Kombinácia emtricitabínu, rilpivirínu a tenofovir-alafenamidu nepôsobila antagonisticky a vykazovala v testoch antivírusovej aktivity synergickú antivírusovú aktivitu medzi sebou v bunkovej kultúre.

Antivírusová aktivita emtricitabínu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 sa hodnotila na lymfoblastoidných bunkových líniách, bunkovej línii MAGI CCR5 a PBMC. Hodnoty 50 %-nej účinnej koncentrácie (EC50) emtricitabínu boli v rozsahu od 0,0013 do 0,64 μM. Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti HIV-1 podtypom A, B, C, D, E, F a G

(hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,007 do 0,075 µM) a vykazoval aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,007 do 1,5 µM).

Rilpivirín vykazoval aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu HIV-1 v akútne infikovanej T-bunkovej línii s mediánom hodnoty EC50 pre HIV-1/IIIB na úrovni 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirín tiež potvrdil antivírusovú aktivitu proti širokému spektru primárnych izolátov HIV-1 skupiny M (podtypy A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC50 v rozsahu 0,07 až 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml), primárnych izolátov skupiny O s hodnotami EC50 v rozsahu 2,88 až 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml)

a vykazoval obmedzenú aktivitu in vitro proti vírusu HIV-2 s hodnotami EC50 v rozsahu 2 510 až 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml).

Antivírusová aktivita tenofovir-alafenamidu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 podtypu B sa hodnotila na lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC, primárnych monocytových/makrofágových bunkách a v lymfocytoch CD4+-T. Hodnoty EC50 tenofovir-

alafenamidu boli v rozsahu od 2,0 do 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti všetkým HIV-1 skupinám (M, N, O) vrátane podtypov A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,10 do 12,0 nM) a vykazoval aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,91 do 2,63 nM).

Rezistencia

Po zvážení všetkých dostupných in vitro údajov a údajov získaných u predtým neliečených pacientov môžu aktivitu Odefsey ovplyvniť nasledovné mutácie RT HIV-1 súvisiace s rezistenciou, ak sú prítomné na začiatku liečby: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L

a kombinácia L100I a K103N.

Nemožno vylúčiť negatívny vplyv mutácií NNRTI iných než tie, ktoré sú uvedené vyššie (napr. mutácie K103N alebo L100I ako jednotlivé mutácie), pretože sa to neskúmalo in vivo u dostatočného počtu pacientov.

Tak ako u iných antiretrovírusových liekov, používanie lieku Odefsey má byť usmerňované testovaním rezistencie a/alebo údajmi o rezistencii v anamnéze (pozri časť 4.4).

In vitro

Znížená citlivosť na emtricitabín súvisí s mutáciami M184V/I v HIV-1 RT.

Kmene rezistentné na rilpivirín boli vybrané v bunkovej kultúre začínajúc od vírusu HIV-1 divokého typu rozličného pôvodu a podtypov ako aj vírusu HIV-1 rezistentného na NNRTI. Najčastejšie pozorované substitúcie aminokyselín, ktoré sa objavili, zahŕňajú: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I.

Izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou na tenofovir-alafenamidu exprimovali mutáciu K65R v HIV-1 RT. Okrem toho sa prechodne pozorovala mutácia K70E v HIV-1 RT.

U predtým neliečených dospelých pacientov

Vsúhrnnej analýze zo štúdií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 3. fázy v 144. týždni s predtým neliečenými pacientmi antiretrovírusovými liekmi, ktorí dostávali elvitegravir/kobicistát/ emtricitabín/tenofovir-alafenamid (E/C/F/TAF) sa pozoroval rozvoj jednej alebo viacerých primárnych mutácií spojených s rezistenciou pri izolátoch HIV-1 od 12 z 866 pacientov

(1,4 %) liečených E/C/F/TAF. V týchto 12 izolátoch HIV-1 vznikli mutácie M184V/I (n = 11) a K65R/N (n = 2) v RT a T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) a N155H (n = 2) v integráze.

Vsúhrnnej analýze z klinických štúdií TMC278-C209 a TMC278-C215 3. fázy z 96. týždňa

s pacientmi dostávajúcimi emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát (FTC/TDF) + rilpivirínhydrochlorid, mali izoláty HIV-1 od 43 pacientov substitúcie aminokyselín spojených

s rezistenciou na NNRTI (n = 39) alebo NRTI (n = 41). Mutácie spojené s rezistenciou na NNRTI, ktoré vznikli najčastejšie boli: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Prítomnosť mutácií V90I a V189I na začiatku liečby neovplyvnila odpoveď. U päťdesiatichdvoch percent izolátov HIV-1 s rezistenciou v skupine s rilpivirínom vznikli súbežné NNRTI a NRTI mutácie, najčastejšie E138K a M184V. Mutácie spojené s rezistenciou na NRTI, ktoré vznikli počas liečby u 3 alebo viacerých pacientov boli: K65R, K70E, M184V/I a K219E.

Substitúcie spojené s rezistenciou a/alebo fenotypová rezistencia na rilpivirín vznikli v skupine s rilpivirínom do 96. týždňa u menšieho počtu pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou

≤ 100 000 kópií/ml (7/288) než u pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml (30/262).

U pacientov s virologickou supresiou

Jeden pacient, u ktorého vznikla rezistencia (M184M/I) bol identifikovaný v klinickej štúdii s pacientmi s virologickou supresiou, ktorí boli prestavení z režimu obsahujúceho

emtricitabín+tenofovir-dizoproxilfumarát na E/C/F/TAF vo forme kombinovanej tablety (FDC) s pevnou dávkou (GS-US-292-0109, n = 959).

Do 48. týždňa sa u pacientov, ktorí prešli na liek Odefsey z kombinácie emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-dizoproxilfumarát (FTC/RPV/TDF) alebo efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát (EFV/FTC/TDF) (štúdie GS-US-366-1216

a GS-US-366-1160; n = 754), nezistili žiadne mutácie súvisiace s rezistenciou. Pokiaľ ide o pacientov liečených liekom Odefsey v štúdii GS-US-366-1216, u ktorých sa v minulosti zaznamenali dôkazy substitúcie K103N súvisiacej s NNRTI, u 9 z 10 pacientov sa zachovala virologická supresia až do 48. týždňa a jeden pacient liečbu ukončil pred 48. týždňom s hodnotou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml.

U pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV

V klinickej štúdii s pacientmi infikovanými HIV s virologickou supresiou, ktorí boli súbežne infikovaní chronickou hepatitídou B a ktorí dostávali E/C/F/TAF počas 48 týždňov (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacienti vyhoveli kritériám na analýzu rezistencie. U týchto 2 pacientov nebola identifikovaná vo vírusoch HIV-1 ani HBV žiadna substitúcia aminokyselín spojená s rezistenciou na niektorú zo zložiek E/C/F/TAF.

Skrížená rezistencia

Vírusy so substitúciou M184V/I rezistentné na emtricitabín mali skríženú rezistenciu na lamivudín, ale zachovali si citlivosť na didanozín, stavudín, tenofovir a zidovudín.

V súbore 67 rekombinantných laboratórnych kmeňov vírusu HIV-1 s jednou mutáciou súvisiacou s rezistenciou na pozíciách RT spojených s rezistenciou na NNRTI, boli K101P a Y181V iba jediné

mutácie súvisiace s rezistenciou spojené so stratou citlivosti na rilpivirín. Samotná substitúcia K103N neviedla k zníženiu citlivosti na rilpivirín, ale kombinácia K103N a L100I viedla k 7-násobne zníženej

citlivosti na rilpivirín. V inej štúdii mala substitúcia Y188L za následok 9-násobne zníženú citlivosť na rilpivirín v prípade klinických izolátov a 6-násobne zníženú citlivosť na rilpivirín v prípade pozične špecifických mutácií.

U pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid v kombinácii s FTC/TDF v štúdiách 3. fázy (súhrnné údaje z TMC278-C209 a TMC278-C215) mala väčšina izolátov HIV-1 s rozvinutou fenotypovou rezistenciou na rilpivirín skríženú rezistenciu na najmenej jeden NNRTI (28/31).

Substitúcia K65R a aj K70E spôsobujú zníženú citlivosť na abakavir, didanozín, lamivudín, emtricitabín a tenofovir, ale zachovávajú si citlivosť na zidovudín.

Klinické údaje

Klinická účinnosť lieku Odefsey bola stanovená zo štúdií vykonaných s emtricitabínom+tenofovir- alafenamidom, ak sa podávali s elvitegravirom+kobicistátom ako tableta FDC E/C/F/TAF; zo štúdií vykonaných s rilpivirínom podávaným s FTC/TDF ako jednotlivými zložkami alebo ako FTC/RPV/TDF vo forme tablety FDC a zo štúdií vykonaných s liekom Odefsey.

Režimy obsahujúce emtricitabín+tenofovir-alafenamid

U predtým neliečených HIV-1 infikovaných dospelých pacientov a pacientov s virologickou supresiou

V štúdii GS-US-292-0104 a v štúdii GS-US-292-0111 dostali pacienti buď E/C/F/TAF (n = 866) alebo elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovirr-dizoproxilfumarát (E/C/F/TDF) (n = 867) jedenkrát denne, v oboch prípadoch podaný vo forme tablety FDC.

Priemerný vek bol 36 rokov (rozsah 18 - 76), 85 % boli muži, 57 % boli belosi, 25 % boli černosi a 10 % boli Ázijci. Priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV-1 RNA bola 4,5 log10 kópií/ml

(rozsah: 1,3 - 7,0) a 23 % malo počiatočné vírusové záťaže > 100 000 kópií/ml. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 427 buniek/mm3 (rozsah: 0 - 1 360) a 13 % malo počet buniek CD4+

< 200 buniek/mm3.

Vštúdiách GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 preukázali E/C/F/TAF v 144. týždni štatistickú prevahu v dosiahnutí HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s E/C/F/TDF. Percentuálny rozdiel bol 4,2 % (95 % IS: 0,6 % až 7,8 %). Súhrnné výsledky liečby po 48 a 144 týždňoch sú uvedené

v tabuľke 3.

Vštúdii GS-US-292-0109 sa účinnosť a bezpečnosť prestavenia buď z EFV/FTC/TDF, FTC/TDF

s atazanavirom (so zosilneným účinkom pomocou kobicistátu alebo ritonaviru) alebo prestavenia z E/C/F/TDF na tabletu E/C/F/TAF FDC hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii s dospelými infikovanými HIV-1 s virologickou supresiou (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) (n = 959 prestavení na E/C/F/TAF, n = 477 pokračovalo v počiatočnom režime [SBR]). Pacienti mali priemerný vek 41 rokov (rozsah 21 - 77), 89 % boli muži, 67 % boli belosi a 19 % boli černosi. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 697 buniek/mm3 (rozsah 79 - 1 951).

V štúdii GS-US-292-0109 bolo prestavenie z režimu na báze tenofovir-dizoproxilfumarátu na E/C/F/TAF superiórne pri zachovávaní HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s pokračovaním v počiatočnom režime. Súhrnné výsledky liečby po 48 týždňoch sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Virologické výsledky štúdií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 v 48. a 144. týždnia a GS-US-292-0109 v 48. týždnia

 

Dospelí predtým neliečení pacienti v štúdiách

Dospelí pacienti

 

GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111b

s virologickou supresiou

 

 

 

 

 

v štúdii GS-US-292-0109

 

48. týždeň

144. týždeň

48. týždeň

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

Počiatočný

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

(n = 959)

liečebný režim

 

 

 

 

 

 

(n = 477)

HIV-1 RNA

92 %

90 %

84 %

80 %

97 %

93 %

 

Dospelí predtým neliečení pacienti v štúdiách

Dospelí pacienti

 

GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111b

s virologickou supresiou

 

 

 

 

 

 

 

v štúdii GS-US-292-0109

 

48. týždeň

144. týždeň

48. týždeň

 

E/C/F/TAF

 

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

 

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

Počiatočný

 

(n = 866)

 

(n = 867)

(n = 866)

 

(n = 867)

(n = 959)

liečebný režim

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 477)

< 50 kópií/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

Rozdiel v liečbe

2,0 % (95 % IS:

4,2 % (95 % IS:

4,1 % (95

% IS: 1,6 % až

 

-0,7 % až 4,7 %)

0,6 % až 7,8 %)

6,7 %, p < 0,001b)

HIV-1 RNA

4 %

 

4 %

5 %

 

4 %

1 %

1 %

≥ 50 kópií/mld

 

 

 

 

 

 

 

 

Bez virologických

4 %

 

6 %

11 %

 

16 %

2 %

6 %

údajov počas obdobia

 

 

 

 

 

 

 

 

48. alebo 144. týždňa

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukončenie užívania

1 %

 

2 %

1 %

 

3 %

1 %

1 %

skúšaného liečiva

 

 

 

 

 

 

 

 

z dôvodu

 

 

 

 

 

 

 

 

nežiaducej udalosti

 

 

 

 

 

 

 

 

aleboe

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukončenie užívania

2 %

 

4 %

9 %

 

11 %

1 %

4 %

skúšaného liečiva

 

 

 

 

 

 

 

 

z iných dôvodov

 

 

 

 

 

 

 

 

a posledná

 

 

 

 

 

 

 

 

dostupná hladina

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

 

 

< 50 kópií/mlf

 

 

 

 

 

 

 

 

Chýbajúce údaje

1 %

 

< 1 %

1 %

 

1 %

0 %

< 1 %

počas tohto

 

 

 

 

 

 

 

 

obdobia pri užívaní

 

 

 

 

 

 

 

 

skúšaného liečiva

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA

84 %

 

84 %

81 %

 

76 %

 

 

< 20 kópií/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

Rozdiel v liečbe

0,4 % (95 % IS:

5,4 % (95 % IS:

 

 

 

-3,0 % až 3,8 %)

1,5 % až 9,2 %)

 

 

Podiel (%) pacientov

 

 

 

 

 

 

 

 

s HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

 

 

< 50 kópií/ml podľa

 

 

 

 

 

 

 

 

predchádzajúceho

 

 

 

 

 

 

 

 

liečebného režimud

 

 

 

 

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

 

 

 

 

 

 

96 %

90 %

FTC/TDF plus

 

 

 

 

 

 

97 %

92 %

zosilnené

 

 

 

 

 

 

 

 

atazanavirom

 

 

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TDF

 

 

 

 

 

 

98 %

97 %

a Obdobie 48. týždňa bolo medzi 294. a 377. dňom (vrátane); obdobie 144. týždňa medzi 966. a 1 049. dňom (vrátane). b V oboch štúdiách boli pacienti rozvrstvení podľa počiatočných hladín HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml, od

> 100 000 kópií/ml do ≤ 400 000 kópií/ml alebo > 400 000 kópií/ml), podľa počtu buniek CD4+ (< 50 buniek/μl, 50 - 199 buniek/μl alebo ≥ 200 buniek/μl) a podľa oblasti (USA alebo mimo USA).

c Hodnota p pre test superiority porovnávajúci percentuálne podiely virologického úspechu bola stanovená na základe testu CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) rozvrstveného podľa predchádzajúceho liečebného režimu (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus zosilnené atazanavirom alebo E/C/F/TDF).

dZahrnutí boli pacienti, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. alebo 144. týždňa; pacienti, ktorí ukončili liečbu predčasne z dôvodu nedostatku či straty účinnosti; pacienti, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaducej udalosti (NU), úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti a v čase ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml.

eZahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu NU alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to malo za následok chýbajúce virologické údaje o liečbe počas daného obdobia.

fZahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než NU, úmrtia alebo nedostatku či straty účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, strata následného sledovania a pod.

V štúdiách GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 bola miera virologického úspechu podobná

v podskupinách pacientov (vek, pohlavie, rasa, počiatočná hladina HIV-1 RNA alebo počiatočný počet CD4+ buniek).

Priemerné zvýšenie počtu buniek CD4+ oproti počiatočnej hodnote bolo v 48. týždni 230 buniek/mm3 u pacientov liečených E/C/F/TAF a 211 buniek/mm3 u pacientov liečených E/C/F/TDF (p = 0,024)

a v 144. týždni 326 buniek/mm3 u pacientov liečených E/C/F/TAF a 305 buniek/mm3 u pacientov liečených E/C/F/TDF (p = 0,06).

Režimy s obsahom rilpivirínu

Predtým neliečení dospelí pacienti infikovaní HIV-1

Účinnosť rilpivirínu je založená na analýzach 96 týždňových údajov z dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdií s predtým neliečenými pacientmi (TMC278-C209 a podskupina TMC278-C215 s emtricitabínom+tenofovir-dizoproxilfumarátom).

V súhrnnej analýze zo štúdie TMC278-C209 a TMC278-C215 boli u 1 096 pacientov, ktorí dostali základný režim (background regimen, BR) FTC/TDF, demografické a počiatočné charakteristiky medzi skupinami s rilpivirínom a efavirenzom (EFV) vyvážené. Medián veku bol 36 rokov, 78 % boli muži, 62 % boli belosi, 24 % boli černosi. Medián plazmatickej hladiny HIV-1 RNA bol 5,0 log10 kópií/ml a medián počtu buniek CD4+ bol 255 buniek/mm3.

Celková miera odpovedí a analýza podskupín virologickej odpovede (< 50 HIV-1 RNA kópií/ml)

v 48. a 96. týždni a virologické zlyhanie u pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou (súhrnné údaje z dvoch klinických štúdií TMC278-C209 a TMC278-C215 3. fázy, s pacientmi dostávajúcimi BR FTC/TDF) je uvedená v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Virologické výsledky randomizovanej liečby zo štúdií TMC278-C209

a TMC278-C215 (súhrnné údaje pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid alebo efavirenz v kombinácii s FTC/TDF) v 48. týždni (primárna) a v 96. týždni

 

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

 

(n = 550)

(n = 546)

(n = 550)

(n = 546)

 

48. týždeň

96. týždeň

Celková odpoveď

83,5 % (459/550)

82,4 % (450/546)

76,9 % (423/550)

77,3 % (422/546)

(HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

Podľa počiatočnej vírusovej záťaže (kópií/ml)

 

 

 

≤ 100 000

89,6 % (258/288)

84,8 % (217/256)

83,7 % (241/288)

80,8 % (206/255)

> 100 000

76,7 % (201/262)

80,3 % (233/290)

69,5 % (182/262)

74,2 % (216/291)

Bez odpovede

 

 

 

 

Virologické zlyhanie

9,5 % (52/550)

4,2 % (23/546)

11,5 % (63/550)c

5,1 % (28/546)d

(všetci pacienti)

 

 

 

 

Podľa počiatočnej vírusovej záťaže (kópií/ml)

 

 

 

≤ 100 000

4,2 % (12/288)

2,3 % (6/256)

5,9 % (17/288)

2,4 % (6/255)

> 100 000

15,3 % (40/262)

5,9 % (17/290)

17,6 % (46/262)

7,6 % (22/291)

Smrť

0,2 % (1/546)

0,7 % (4/546)

Prerušenie z dôvodu

2,2 % (12/550)

7,1 % (39/546)

3,6 % (20/550)

8,1 % (44/546)

nežiaducej udalosti (NU)

 

 

 

 

Prerušenie z iných dôvodov

4,9 % (27/550)

6,0 % (33/546)

8 % (44/550)

8,8 % (48/546)

než nežiaduca udalosť (NU)e

 

 

 

 

EFV = efavirenz; RPV = rilpivirín

aITT TLOVR = Čas s úmyslom liečiť do času straty virologickej odpovede.

bRozdiel miery odpovedí pre analýzu v 48. týždni je 1 % (95 % interval spoľahlivosti, -3 % až 6 %) použitím normálnej aproximácie.

cVyskytlo sa 17 nových virologických zlyhaní medzi primárnou analýzou v 48. týždni a 96. týždňom (6 pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 11 pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou > 100 000

kópií/ml). V primárnej analýze v 48. týždni boli vykonané aj zmeny v klasifikácii, pričom najčastejšie došlo k zmene klasifikácie z virologického zlyhania na ukončenie liečby z iných dôvodov než nežiaduca udalosť (NU).

dVyskytlo sa 10 nových virologických zlyhaní medzi primárnou analýzou v 48. týždni a 96. týždňom (3 pacienti

s počiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 7 pacienti s počiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml). V primárnej analýze v 48. týždni boli vykonané aj zmeny v klasifikácii, pričom najčastejšie došlo k zmene klasifikácie z virologického zlyhania na ukončenie liečby z iných dôvodov než nežiaduca udalosť (NU).

enapr. nedostupnosť na vyšetrení pri následnom sledovaní, non-compliance, odvolanie súhlasu.

FTC/TDF+rilpivirínhydrochlorid boli noninferiórne v dosahovaní hodnoty < 50 HIV-1 RNA kópií/ml v porovnaní s FTC/TDF+efavirenzom.

Režim lieku Odefsey

Dospelí pacienti s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou

V štúdii GS-US-366-1216 sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť prechodu z kombinácie FTC/RPV/TDF na liek Odefsey v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii u dospelých s HIV-1 infekciou

a virologickou supresiou. Pacienti mali priemerný vek 45 rokov (rozsah 23 − 72), 90 % boli muži, 75 % boli belosi a 19 % boli černosi. Priemerný počet CD4+ buniek na začiatku štúdie bol

709 buniek/mm3 (rozsah: 104-2 527).

V štúdii GS-US-366-1160 sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť prechodu z kombinácie EFV/FTC/TDF na liek Odefsey v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii u dospelých s HIV-1 infekciou

a virologickou supresiou. Pacienti mali priemerný vek 48 rokov (rozsah 19 − 76), 87 % boli muži, 67 % boli belosi a 27 % boli černosi. Priemerný počet CD4+ buniek na začiatku štúdie bol

700 buniek/mm3 (rozsah 140 − 1 862).

Výsledky liečby v štúdiách GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160 sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Virologické výsledky štúdií GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160 v 48. týždnia

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

FTC/RPV/TDF

Odefsey

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

(n = 313)b

(n = 438)

(n = 437)

HIV-1 RNA

94 %

94 %

90 %

92 %

< 50 kópií/mlc

 

 

 

 

Rozdiel v liečbe

-0,3 % (95 % IS: -4,2 % až 3,7 %)

-2,0 % (95 % IS: -5,9 % až 1,8 %)

HIV-1 RNA

1 %

0 %

1 %

1 %

≥ 50 kópií/mlc

 

 

 

 

Žiadne virologické

6 %

6%

9 %

7 %

údaje v okne 48.

 

 

 

 

týždňa

 

 

 

 

Ukončenie liečby

2 %

1 %

3 %

1 %

skúšaným liekom

 

 

 

 

pre nežiaduce

 

 

 

 

udalosti alebo

 

 

 

 

úmrtie a posledná

 

 

 

 

dostupná hodnota

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

< 50 kópií/ml

 

 

 

 

Ukončenie liečby

4 %

4 %

5 %

5 %

skúšaným liekom

 

 

 

 

z iných dôvodov

 

 

 

 

a posledná

 

 

 

 

dostupná hodnota

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

< 50 kópií/mld

 

 

 

 

Chýbajúce údaje

< 1%

1%

1%

1%

počas okna, ale

 

 

 

 

pre skúšaný liek

 

 

 

 

aOkno 48. týždňa bolo medzi 295. a 378. dňom (vrátane).

b

Jeden pacient, ktorý neužíval kombináciu FTC/RPV/TDF pred skríningom, bol z analýzy vylúčený.

c

Zaradení boli pacienti, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v okne 48. týždňa; pacienti, ktorí liečbu predčasne ukončili pre

 

nedostatočnú účinnosť alebo pre stratu účinnosti; pacienti, ktorí ukončili liečbu z iného dôvodu ako pre nedostatočnú

 

účinnosť alebo pre stratu účinnosti a v čase ukončenia liečby mali vírusovú hodnotu ≥ 50 kópií/ml.

dZahŕňa pacientov, ktorí liečbu ukončili z iného dôvodu ako pre nežiaducu udalosť, úmrtie alebo nedostatočnú účinnosť alebo stratu účinnosti; napr. pre stiahnutie súhlasu, nemožnosť sledovania atď.

V 48. týždni nebol prechod na liek Odefsey menej účinný pri zachovaní hodnoty HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s pacientmi, ktorí naďalej užívali kombináciu FTC/RPV/TDF alebo EFV/FTC/TDF v príslušných štúdiách.

V štúdii GS-US-366-1216 bola priemerná zmena v počte CD4+ buniek v 48. týždni v porovnaní so začiatkom štúdie 9 buniek/mm3 u pacientov, ktorí prešli na liek Odefsey a -1 buniek/mm3 u pacientov, ktorí naďalej užívali kombináciu FTC/RPV/TDF. V štúdii GS-US-366-1160 bola priemerná zmena

v počte CD4+ buniek v 48. týždni v porovnaní so začiatkom štúdie 23 buniek/mm3 u pacientov, ktorí prešli na liek Odefsey a 12 buniek/mm3 u pacientov, ktorí naďalej užívali kombináciu EFV/FTC/TDF.

Dospelí pacienti infikovaní HIV-1 s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek

V štúdii GS-US-292-0112 sa účinnosť a bezpečnosť E/C/F/TAF FDC tabliet hodnotili v otvorenej klinickej štúdii s 242 pacientmi infikovanými HIV-1 s virologickou supresiou s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFRCG: 30 - 69 ml/min).

Priemerný vek bol 58 rokov (rozsah: 24 - 82), pričom 63 pacientov (26 %) bolo vo veku ≥ 65 rokov. Sedemdesiatdeväť percent boli muži, 63 % boli belosi, 18 % boli černosi a 14 % boli Ázijci. Tridsaťpäť percent pacientov dostávalo liečebný režim bez obsahu tenofovir-dizoproxilfumarátu. Medián eGFRCG bol na začiatku liečby 56 ml/min a 33 % pacientov malo eGFRCG od 30 do

49 ml/min. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 664 buniek/mm3 (rozsah: 126 - 1 813).

V 144. týždni si po prestavení na tabletu E/C/F/TAF FDC 83,1 % (197/237 pacientov) udržiavalo hladinu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml.

Zmeny v meraniach hustoty kostných minerálov

V štúdiách s predtým neliečenými dospelými pacientmi sa E/C/F/TAF počas 144 týždňov liečby spájala s menšími zníženiami hustoty kostných minerálov (BMD) v porovnaní s E/C/F/TDF; merané pomocou analýzy bedier (priemerná zmena: −0,8 % vs. −3,4 %, p < 0,001) a bedrovej chrbtice (priemerná zmena: −0,9 % vs. −3,0 %, p < 0,001) dvojenergiovou röntgenovou absorpčnou fotometriou (DXA).

48 týždňov po prestavení na E/C/F/TAF sa zaznamenali malé zlepšenia BMD v porovnaní so zachovaním režimu obsahujúceho tenofovir-dizoproxilfumarát.

V štúdiách s liekom Odefsey u dospelých pacientov s virologickou supresiou sa zaznamenalo

v 48. týždni po prechode na liek Odefsey zvýšenie BMD v porovnaní s minimálnymi zmenami pri pokračovaní v liečbe kombináciou FTC/RPV/TDF alebo EFV/FTC/TDF v bedre (priemerná zmena 1,0 % pre liek Odefsey v porovnaní so zmenou -0,2 % pre kombináciu FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,3 % pre liek Odefsey v porovnaní so zmenou -0,1 % pre kombináciu EFV/FTC/TDF, p<0,001)

a chrbtice (priemerná zmena 1,6 % pre liek Odefsey v porovnaní so zmenou 0,1 % pre kombináciu FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,6 % pre liek Odefsey v porovnaní so zmenou -0,1 % pre kombináciu EFV/FTC/TDF; p < 0,001).

Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV

V otvorenej štúdii GS-US-292-1249 sa účinnosť a bezpečnosť E/C/F/TAF hodnotili u dospelých pacientov so súbežnou infekciou vírusom HIV-1 a chronickou hepatitídou B. Šesťdesiatdeväť zo

72 pacientov dostávalo predchádzajúcu antiretrovírusovú terapiu, ktorá obsahovala TDF. Na začiatku liečby E/C/F/TAF malo 72 pacientov supresiu HIV (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) minimálne počas

6 mesiacov so supresiou HBV DNA alebo bez nej a kompenzovanú funkciu pečene. Priemerný vek bol 50 rokov (rozmedzie 28 – 67), 92 % pacientov boli muži, 69 % boli belosi, 18 % černosi a 10 % aziati. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 636 buniek/mm3 (rozmedzie 263 – 1 498).

Osemdesiatšesť percent pacientov (62/72) malo supresiu HBV (HBV DNA < 29 IU/ml) a 42 % (30/72) bolo na začiatku HBeAg pozitívnych.

Z pacientov, ktorí boli na začiatku HBeAg pozitívni, 1/30 (3,3 %) dosiahol sérokonverziu na anti-HBe v 48. týždni. Z pacientov, ktorí boli na začiatku HBsAg pozitívni, 3/70 (4,3 %) dosiahli sérokonverziu na anti-HBs v 48. týždni.

V 48. týždni si 92 % pacientov (66/72) udržalo hladinu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml po prechode na E/C/F/TAF. Priemerná zmena oproti počiatočnému počtu buniek CD4+ v 48. týždni bola -2 bunky/mm3. Deväťdesiatdva percent (66/72 pacientov) malo HBV DNA < 29 IU/ml pri použití analýzy typu „chýbajúce = zlyhanie“ v 48. týždni. Zo 62 pacientov, ktorí mali supresiu HBV na začiatku, si 59 udržalo supresiu a u 3 chýbali údaje. Z 10 pacientov, ktorí nemali supresiu HBV na začiatku (HBV DNA ≥ 29 IU/ml), dosiahli 7 supresiu, 2 zostali zistiteľní a u 1 chýbali údaje. Normalizácia alanínaminotransferázy (ALT) sa dosiahla u 40 % (4/10) jedincov s hodnotou ALT vyššou ako horná hranica normálu (ULN, upper limit of normal) na začiatku liečby.

K dispozícii sú len obmedzené klinické údaje o použití E/C/F/TAF u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV, ktorí doteraz neboli liečení.

Zmeny v meraniach funkcie obličiek

V štúdiách s predtým neliečenými dospelými pacientmi sa E/C/F/TAF spájala s nižším vplyvom na parametre bezpečnosti obličiek (merané po 144 týždňoch liečby pomocou eGFRCG, a pomeru proteínov ku kreatinínu v moči [UPCR] a po 96 týždňoch liečby pomocou pomeru albumínu ku kreatinínu v moči [UACR]) v porovnaní s E/C/F/TDF. Počas 144 týždňov liečby neprestal žiadny pacient užívať kombináciu E/C/F/TAF pre renálnu nežiaducu udalosť spojenú s liečbou v porovnaní s 12 pacientmi, ktorí prestali užívať kombináciu E/C/F/TDF (p < 0,001). V štúdiách s dospelými pacientmi s virologickou supresiou sa pozorovalo po 48 týždňoch liečby zníženie proteinúrie (UPCR a

UACR) u pacientov užívajúcich liek Odefsey v porovnaní s minimálnymi zmenami alebo so zvýšením oproti počiatočnej hodnote u pacientov, ktorí naďalej užívali kombináciu FTC/RPV/TDF alebo EFV/FTC/TDF. Pozri tiež časť 4.4.

Pediatrická populácia

Režim s emtricitabínom+tenofovir-alafenamidom

V štúdii GS-US-292-0106 sa v otvorenej štúdii hodnotili účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetické vlastnosti FDC tabliet E/C/F/TAF u 50 predtým neliečených dospievajúcich pacientov infikovaných HIV-1. Pacienti mali priemerný vek 15 rokov (rozsah 12 - 17), 56 % boli ženy, 12 % boli Ázijci

a 88 % boli černosi. Na začiatku liečby bol medián plazmatickej hladiny HIV-1 RNA

4,7 log10 kópií/ml, medián počtu buniek CD4+ bol 456 buniek/mm3 (rozsah 95 - 1 110) a medián CD4+ % bol 23 % (rozsah 7 - 45). Celkovo malo 22 % pacientov počiatočné plazmatické hladiny HIV-1 RNA > 100 000 kópií/ml.

Po 48 týždňoch dosiahlo 92 % (46/50) pacientov hladiny HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, čo bolo podobné mieram odpovede v štúdiách u predtým neliečených dospelých infikovaných HIV-1. Do 48. týždňa sa nezistil vznik žiadnej rezistencie na E/C/F/TAF.

Režim s obsahom rilpivirínu

Farmakokinetika, bezpečnosť, tolerovateľnosť a účinnosť rilpivirínu 25 mg jedenkrát denne

v kombinácii so BR zvoleným skúšajúcim, ktorý obsahoval dva NRTI, boli hodnotené v otvorenej štúdii 2. fázy TMC278-C213 s jednou skupinou s pediatrickými pacientmi infikovanými HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby vo veku od 12 do < 18 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 32 kg. Medián trvania expozície pre pacientov bol 63,5 týždňa.

Tridsaťšesť pacientov malo medián veku 14,5 roka a 55,6 % boli ženy, 88,9 % boli Ázijci a 11,1 % boli černosi. Medián počiatočnej plazmatickej hladiny HIV-1 RNA bol 4,8 log10 kópií/ml a medián počtu buniek CD4+ bol 414 buniek/mm3. Podiel pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni (TLOVR) bol 72,2 % (26/36). Kombinácia NRTI najčastejšie používaná spolu s rilpivirínom bola FTC/TDF (24 jedincov [66,7 %]).

Podiel reagujúcich pacientov bol vyšší v prípade jedincov s počiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml (78,6 %, 22/28) v porovnaní s jedincami s počiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml (50,0 %, 4/8). Podiel virologických zlyhaní bol 22,2 % (8/36).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Odefsey v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV-1 u ľudí (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Odefsey: Expozície emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu boli biologicky ekvivalentné pri porovnaní jednej filmom obalenej tablety Odefsey 200/25/25 mg s elvitegravirom/kobicistátom/emtricitabínom/ tenofovir-alafenamidom (150/150/200/10 mg) vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou po jednorazovom podaní dávky zdravým jedincom (n = 82) v stave nasýtenia. Expozície rilpivirínu boli biologicky ekvivalentné pri porovnaní lieku Odefsey 200/25/25 mg s jednou filmom obalenou tabletou rilpivirínu (vo forme hydrochloridu) 25 mg po jednorazovom podaní dávky zdravým jedincom

(n = 95) v stave nasýtenia.

Emtricitabín sa po perorálnom podaní rýchlo a rozsiahle absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami vyskytujúcimi sa 1 až 2 hodiny po podaní dávky. Po perorálnom podaní opakovaných dávok emtricitabínu 20 pacientom infikovaným HIV-1 dosahovala plocha (priemerná hodnota

±SD) pod krivkou časového priebehu plazmatickej koncentrácie počas 24-hodinového intervalu dávkovania (AUC) úroveň 10,0 ±3,1 μg•h/ml. Priemerná spodná plazmatická koncentrácia

v ustálenom stave 24 hodín po podaní dávky bola rovná alebo väčšia než priemerná hodnota IC90 in vitro pre anti-HIV-1 aktivitu. Absolútna biologická dostupnosť emtricitabínu z 200 mg tvrdých

kapsúl bola stanovená na 93 %. Systémová expozícia emtricitabínu nebola pri podávaní emtricitabínu s jedlom ovplyvnená.

Po perorálnom podaní sa maximálna plazmatická koncentrácia rilpivirínu zvyčajne dosahuje do 4 až 5 hodín. Absolútna biologická dostupnosť rilpivirínu nie je známa. Podanie Odefsey zdravým dospelým jedincom s jedlom malo za následok zvýšené expozície rilpivirínu (AUC) o 13 - 72 %

v porovnaní so stavmi nalačno.

Tenofovir-alafenamid sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami vyskytujúcimi sa 15 až 45 minút po podaní dávky. Podanie Odefsey zdravým dospelým jedincom s jedlom malo za následok zvýšené expozície tenofovir-alafenamidu (AUC) o 45 - 53 % v porovnaní so stavmi nalačno.

Odefsey sa odporúča podávať s jedlom.

Distribúcia

In vitro väzba emtricitabínu na ľudské plazmatické proteíny bola < 4 % a nebola závislá od koncentrácie v rozmedzí 0,02 - 200 µg/ml.

In vitro väzba rilpivirínu na ľudské plazmatické proteíny, hlavne na albumín, je približne 99,7 %.

In vitro väzba tenofoviru na ľudské plazmatické proteíny je < 0,7 % a nie je závislá od koncentrácie v rozmedzí 0,01 - 25 µg/ml. Väzba tenofovir-alafenamidu na ľudské plazmatické proteíny ex vivo vo vzorkách odobratých počas klinických štúdií bola približne 80 %.

Biotransformácia

Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu tiolovej skupiny na formu 3’-sulfoxid diastereomérov (približne 9 % dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou na formu 2’-O-glukuronidu (približne 4 % dávky). Emtricitabín neinhiboval in vitro metabolizmus lieku sprostredkovaný niektorou z hlavných ľudských CYP izoforiem, zúčastňujúcich sa biotransformácie lieku. Emtricitabín taktiež neinhiboval uridín-5’-difosfoglukuronyltransferázu (UGT), enzým zodpovedný za glukuronidáciu.

Experimenty v podmienkach in vitro naznačujú, že rilpivirínhydrochlorid podlieha najmä oxidačnému metabolizmu sprostredkovanému systémom CYP3A.

Metabolizmus je hlavnou dráhou eliminácie tenofovir-alafenamidu u ľudí a tvorí > 80 % z perorálnej dávky. In vitro štúdie preukázali, že tenofovir-alafenamid sa metabolizuje na tenofovir (hlavný metabolit) prostredníctvom katepsínu A v PBMC (vrátane lymfocytov a iných cieľových buniek HIV) a makrofágoch a prostredníctvom karboxylesterázy-1 v hepatocytoch. In vivo sa tenofovir-alafenamid hydrolyzuje v bunkách na tenofovir (hlavný metabolit), ktorý sa fosforyluje na aktívny metabolit tenofovirdifosfát. V klinických štúdiách s ľuďmi mala perorálna dávka 10 mg tenofovir-alafenamidu podávaného s emtricitabínom, kobicistátom a elvitegravirom za následok > 4-násobne vyššie koncentrácie tenofovirdifosfátu v PBMC a o > 90 % nižšie koncentrácie tenofoviru v plazme

v porovnaní s perorálnou dávkou 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) podávaného s emtricitabínom, kobicistátom a elvitegravirom.

In vitro sa tenofovir-alafenamid nemetabolizuje prostredníctvom CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Tenofovir-alafenamid sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 iba minimálne. Po súbežnom podaní so stredne účinným detekčným induktorom enzýmu CYP3A efavirenzom nedošlo k výraznému ovplyvneniu expozície tenofovir-alafenamidu. Po podaní tenofovir- alafenamidu vykazovala plazmatická [14C]-rádioaktivita časovo závislý profil, pričom prevládajúcou formou počas prvých niekoľkých hodín bol tenofovir-alafenamid a po zvyšný čas kyselina močová.

Eliminácia

Emtricitabín sa primárne vylučuje obličkami s kompletným výťažkom dávky získaným z moču (približne 86 %) a stolice (približne 14 %). Trinásť percent dávky emtricitabínu sa znovu získalo v moči vo forme troch metabolitov. Systémový klírens emtricitabínu je v priemere 307 ml/min. Eliminačný polčas emtricitabínu je po perorálnom podaní približne 10 hodín.

Polčas terminálnej eliminácie rilpivirínu je približne 45 hodín. Po jednorazovom perorálnom podaní [14C]-rilpivirínu sa v priemere získalo 85 % a 6,1 % rádioaktivity v stolici a moči, v uvedenom poradí. V stolici tvoril nezmenený rilpivirín v priemere 25 % z podanej dávky. V moči sa zistili iba stopové množstvá nezmeneného rilpivirínu (< 1 % z dávky).

Renálne vylučovanie nezmeneného tenofovir-alafenamidu predstavuje sekundárnu dráhu, pričom v moči sa eliminuje < 1 % z dávky. Tenofovir-alafenamidfumarát sa eliminuje hlavne po

metabolizovaní na tenofovir. Tenofovir sa eliminuje renálne prostredníctvom glomerulárnej filtrácie aj aktívnej tubulárnej sekrécie.

Farmakokinetika v špeciálnych populáciách

Vek, pohlavie a etnikum

Pre emtricitabín, rilpivirín alebo tenofovir-alafenamid sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku veku, pohlavia alebo etnika.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika rilpivirínu u pediatrických pacientov vo veku 12 až < 18 rokov infikovaných HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, ktorí dostávali rilpivirín 25 mg jedenkrát denne, bola porovnateľná s farmakokinetikou u dospelých infikovaných HIV-1 bez predchádzajúcej liečby, ktorí dostávali rilpivirín 25 mg jedenkrát denne. V štúdii C213 nebol u pediatrických pacientov (33 až

93 kg) zaznamenaný vplyv telesnej hmotnosti na farmakokinetiku rilpivirínu, čo je podobné pozorovaniu u dospelých. Farmakokinetika rilpivirínu u pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov je predmetom výskumu.

Expozície emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu (podávané s elvitegravirom a kobicistátom) dosahované u 24 pediatrických pacientov vo veku od 12 do < 18 rokov boli podobné expozíciám dosahovaným u predtým neliečených dospelých (Tabuľka 6).

Tabuľka 6: Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu u dospievajúcich a dospelých predtým neliečených antiretrovírusovými liekmi

 

 

Dospievajúci

 

 

Dospelí

 

 

Emtricitabín + tenofovir-alafenamid

Emtricitabín + tenofovir-alafenamid

 

 

 

 

 

 

 

 

FTCa

TAFb

TFVb

FTCa

TAFc

TFVc

AUCtau (ng•h/ml)

14 424,4 (23,9)

242,8 (57,8)

275,8 (18,4)

11 714,1 (16,6)

206,4 (71,8)

292,6 (27,4)

Cmax (ng/ml)

2 265,0 (22,5)

121,7 (46,2)

14,6 (20,0)

2 056,3 (20,2)

162,2 (51,1)

15,2 (26,1)

Ctau (ng/ml)

102,4 (38,9)b

N/A

10,0 (19,6)

95,2 (46,7)

N/A

10,6 (28,5)

FTC = emtricitabín; TAF = tenofovir-alafenamidfumarát; TFV = tenofovir; N/A = neaplikovateľné Uvedené údaje predstavujú priemerné hodnoty (%CV).

a n = 24 dospievajúcich (GS-US-292-0106), n = 19 dospelých (GS-US-292-0102) b n = 23 dospievajúcich (GS-US-292-0106, populačná FK analýza)

cn = 539 (TAF) alebo 841 (TFV) dospelých (GS-US-292-0111 a GS-US-292-0104, populačná FK analýza)

Porucha funkcie obličiek

Emtricitabín sa hlavne eliminuje renálnou exkréciou a u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa expozícia emtricitabínu zvyšuje. Priemerná systémová expozícia emtricitabínu bola vyššia u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µgh/ml) než u jedincov s normálnou funkciou obličiek (11,8 µgh/ml).

Farmakokinetické vlastnosti rilpivirínu sa neštudovali u pacientov s renálnou insuficienciou. Vylučovanie rilpivirínu obličkami je zanedbateľné. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo v poslednej fáze renálneho ochorenia sa plazmatické koncentrácie môžu zvýšiť z dôvodu zmien absorpcie, distribúcie a/alebo metabolizmu lieku spôsobených renálnou dysfunkciou. Keďže rilpivirín sa vo vysokej miere viaže na plazmatické proteíny, nie je pravdepodobné, že by hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou došlo k jeho významnému odstráneniu (pozri časť 4.9).

Medzi zdravými jedincami a pacientmi s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný CrCl od 15 do 30 ml/min) v štúdiách elvitegraviru so zosilneným účinom pomocou kobicistátu, respektíve tenofovir-alafenamidu, sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach tenofovir-alafenamidu ani tenofoviru, v uvedenom poradí.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu sa neštudovali u pacientov s rôznymi stupňami pečeňovej nedostatočnosti, emtricitabín sa však významne nemetabolizuje pečeňovými enzýmami, a preto má byť vplyv poruchy funkcie pečene obmedzený.

Rilpivirínhydrochlorid sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. V štúdii porovnávajúcej 8 pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (skóre Child-Pugh triedy A) s 8 prispôsobenými

kontrolami a 8 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (skóre Child-Pugh triedy B) s 8 prispôsobenými kontrolami bola expozícia rilpivirínom po viacerých dávkach o 47 % vyššia u pacientov s miernym poškodením pečene a o 5 % vyššia u pacientov so stredným poškodením

pečene. Nemožno však vylúčiť, že expozícia farmakologicky aktívneho, neviazaného rilpivirínu sa pri strednom poškodení pečene výrazne zvýši. Rilpivirín sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (skóre Child-Pugh triedy C) (pozri časť 4.2).

Klinicky významné zmeny vo farmakokinetike tenofovir-alafenamidu alebo jeho metabolitu tenofoviru sa nepozorovali u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sú celkové plazmatické koncentrácie tenofovir-

alafenamidu a tenofoviru nižšie ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. Po korekcii väzby na proteíny sú plazmatické koncentrácie neviazaného (voľného) tenofovir-alafenamidu pri ťažkej poruche funkcie pečene podobné ako pri normálnej funkcii pečene.

Súbežná infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu, rilpivirínu a tenofovir-alafenamidu neboli dostatočne vyhodnotené u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje pre emtricitabín získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Predklinické údaje pre rilpivirínhydrochlorid získané na základe farmakologických štúdií bezpečnosti, dispozície lieku, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej a vývojovej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. U hlodavcov sa pozorovala pečeňová toxicita súvisiaca

s indukciou pečeňových enzýmov. U psov sa zaznamenali účinky podobné cholestatickým účinkom.

Štúdie karcinogenity rilpivirínu vykonané na myšiach a potkanoch preukázali pre tieto druhy špecifický karcinogénny potenciál, ktorý sa však nepovažuje za významný pre ľudí.

Predklinické štúdie tenofovir-alafenamidu u potkanov a psov odhalili, že primárnymi cieľovými orgánmi postihovanými toxicitou sú kosti a obličky. Toxicita voči kostiam sa pozorovala ako znížená hustoty kostných minerálov u potkanov a psov pri expozíciách tenofoviru najmenej štyrikrát vyšších než tie, ktoré sa očakávajú po podaní Odefsey. Minimálna infiltrácia histiocytov bola prítomná

v očiach psov pri expozíciách tenofovir-alafenamidu a tenofoviru približne 4- a 17-krát vyšších, v uvedenom poradí, ako tie, ktoré sa očakávajú po podaní Odefsey.

V klasických analýzach genotoxicity nebol tenofovir-alafenamid mutagénny ani klastogénny.

Keďže u potkanov a myší dochádza k nižšej expozícii tenofoviru po podaní tenofovir-alafenamidu než po podaní tenofovir-dizoproxilfumarátu, peri-postnatálna štúdia u potkanov a štúdie karcinogenity sa vykonali iba s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Na základe obvyklých štúdií karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej a vývojovej toxicity sa neodhalilo žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch a králikoch nepreukázali žiadne účinky na párenie, fertilitu, graviditu ani fetálne parametre. V štúdii peri-postnatálnej toxicity však tenofovir-dizoproxilfumarát

v dávkach toxických pre matku redukoval index životaschopnosti a telesnej hmotnosti mláďat.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Sodná soľ kroskarmelózy

Laktóza (ako monohydrát)

Magnéziumstearát

Mikrokryštalická celulóza

Polysorbát 20

Povidón

Filmový obal

Makrogol Polyvinylalkohol Mastenec

Oxid titaničitý (E171) Čierny oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým závitom, detským bezpečnostným viečkom a vložkou z indukčne aktivovanej hliníkovej fólie s obsahom 30 filmom obalených tabliet. Každá fľaša obsahuje silikagélové vysúšadlo a polyesterovú vatu.

K dispozícii sú nasledovné veľkosti balenia: škatule s 1 fľašou po 30 filmom obalených tabliet a škatule s 90 (3 fľaše po 30) filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. jún 2016

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis