Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orphacol (cholic acid) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - A05AA03

Updated on site: 09-Oct-2017

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Orphacol 50 mg tvrdé kapsuly

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 50 mg kyseliny cholovej.

Pomocná látka so známym účinkom: Laktóza (145,79 mg na kapsulu).

Úplný zoznam pomocných látok je uvedený v časti 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula (kapsula).

Podlhovastá nepriehľadná modrá a biela kapsula.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Orphacol je indikovaný na liečbu vrodených porúch syntézy primárnych žlčových kyselín v dôsledku deficiencie 3β–hydroxy– 5–C27–steroid–oxidoreduktázy alebo deficiencie 4–3–oxosteroid–5β– reduktázy v prípade dojčiat, detí a dospievajúcich vo veku od 1 mesiaca do 18 rokov a v prípade dospelých.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu musí začať a sledovať skúsený gastroenterológ/hepatológ, alebo v prípade pediatrických pacientov pediatrický gastroenterológ/hepatológ.

V prípade, že pretrváva nedostatočná odpoveď na liečbu kyselinou cholovou v monoterapii, majú sa zvážiť iné možnosti liečby (pozri časť 4.4). Pacienti majú byť sledovaní počas prvého roka raz za tri mesiace, počas ďalších troch rokov raz za šesť mesiacov a potom raz za rok (pozri ďalej).

Dávkovanie

Dávka sa musí upraviť pre každého pacienta na špecializovanej jednotke podľa chromatografického profilu žlčových kyselín v krvi a/alebo moči.

Deficiencia 3β–hydroxy– –C27–steroid–oxidoreduktázy

Denná dávka v prípade dojčiat, detí, dospievajúcich a dospelých je v rozsahu od 5 do 15 mg/kg. Minimálna dávka vo všetkých vekových skupinách je 50 mg a táto dávka sa upravuje postupne po 50 mg. V prípade dospelých by denná dávka nemala prekročiť 500 mg.

Deficiencia 4–3–oxosteroid–5β–reduktázy

Denná dávka v prípade dojčiat, detí, dospievajúcich a dospelých je v rozsahu od 5 do 15 mg/kg. Minimálna dávka vo všetkých vekových skupinách je 50 mg a táto dávka sa upravuje postupne po 50 mg. V prípade dospelých denná dávka nemá prekročiť 500 mg.

Keď denná dávka obsahuje viac ako jednu kapsulu, táto dávka sa môže rozdeliť, aby sa v tele napodobnila nepretržitá tvorba kyseliny cholovej a aby sa znížil počet kapsúl, ktoré sa musia užiť pri jednom podaní.

Pri začatí liečby a pri úprave dávky sa majú intenzívne sledovať hladiny žlčových kyselín v sére a moči (najmenej raz za tri mesiace počas prvého roka liečby a raz za šesť mesiacov počas druhé roka) pomocou vhodných analytických metód. Majú sa stanoviť koncentrácie abnormálnych metabolitov žlčových kyselín syntetizovaných pri deficiencii 3β–hydroxy– 5–C27—steroid–oxidoreduktázy (kyselina 3β, 7α– dihydroxy– a 3β, 7α, 12α—trihydroxy—5–cholenoová) alebo pri deficiencii 4—3—oxosteroid–5β– reduktázy (kyselina 3–oxo–7α–hydroxy– a 3—oxo–7α, 12α–dihydroxy—4–cholenoová). Pri každom vyšetrení sa musí zvážiť potreba úpravy dávky. Má sa zvoliť najnižšia dávka kyseliny cholovej, ktorá účinne znižuje metabolity žlčových kyselín čo najbližšie k nulovej hladine.

Pacienti, ktorí sa predtým liečili inými žlčovými kyselinami alebo inými prípravkami obsahujúcimi kyselinu cholovú, sa pri začatí liečby liekom Orphacol majú tiež rovnakým spôsobom pozorne sledovať. V súlade s tým sa má upraviť dávka podľa uvedeného opisu.

Majú sa sledovať aj parametre pečene, prednostne častejšie ako hladina žlčových kyselín v sére a moči. Súbežné zvýšenie sérovej hladiny gama–glutamyltransferázy (GGT), alanínaminotransferázy (ALT) a/alebo sérovej hladiny žlčových kyselín nad normál môže naznačovať predávkovanie. Na začiatku liečby kyselinou cholovou sa pozorovalo prechodné zvýšenie hladiny transamináz, ktoré nenaznačuje potrebu zníženia dávky, ak hladina GGT nie je zvýšená a ak sa sérové hladiny žlčových kyselín znižujú alebo sú v normálnom rozsahu.

Po začatí liečby sa aspoň každý rok majú určiť žlčové kyseliny v sére a moči (pomocou vhodných analytických metód) a parametre pečene a v súlade s tým sa má upraviť dávka. Na sledovanie liečby počas obdobia rýchleho rastu, súbežného ochorenia a gravidity sa majú uskutočniť ďalšie alebo častejšie vyšetrenia (pozri časť 4.6).

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)

V prípade starších pacientov nie sú žiadne skúsenosti. Dávka kyseliny cholovej sa má upraviť individuálne.

Poškodenie funkcie obličiek

V prípade pacientov s poškodením funkcie obličiek nie sú dostupné žiadne údaje. Dávka kyseliny cholovej sa má upraviť individuálne.

Poškodenie funkcie pečene

V prípade pacientov s miernym až závažným poškodením funkcie pečene spojeným s deficienciou 3β— hydroxy– 5–C27—steroid–oxidoreduktázy alebo s deficienciou 4—3—oxosteroid–5β–reduktázy sú dostupné obmedzené údaje. Pacienti musia mať diagnostikovaný určitý stupeň poškodenia funkcie pečene, ktorý sa zlepší liečbou pomocou kyseliny cholovej. Dávka kyseliny cholovej sa má upraviť individuálne.

V prípade pacientov s poškodením funkcie pečene z iných príčin ako je deficiencia 3β—hydroxy– 5C27—steroid–oxidoreduktázy alebo deficiencia 4—3—oxosteroid–5β–reduktázy neexistujú žiadne

skúsenosti a nemôže sa poskytnúť žiadne odporúčanie týkajúce sa dávky. Pacienti s poškodením funkcie pečene sa majú pozorne sledovať.

Familiárna hypertriglyceridémia

Predpokladá sa, že kyselina cholová sa u pacientov s čerstvo diagnostikovanou familiárnou hypertriglyceridémiou alebo s rodinnou anamnézou familiárnej hypertriglyceridémie slabo absorbuje v čreve. Dávka kyseliny cholovej pre pacientov s familiárnou hypertriglyceridémiou sa bude musieť

stanoviť a upraviť, ako už bolo uvedené, ale možno bude potrebné a bezpečné zvýšiť dávku, oveľa viac, ako je denný limit 500 mg pre dospelých pacientov.

Pediatrická skupina pacientov

Liečba kyselinou cholovou sa používa v prípade dojčiat vo veku od jedného mesiaca, a v prípade detí a dospievajúcich. Odporúčania týkajúce sa dávky odzrkadľujú použitie lieku v tejto skupine pacientov.

Denná dávka v prípade dojčiat vo veku od 1 mesiaca do 2 rokov, detí a dospievajúcich je v rozsahu od 5 do 15 mg/kg a musí sa upraviť individuálne pre každého pacienta.

Spôsob podávania

Kapsuly lieku Orphacol sa musia užívať s jedlom približne v rovnakom čase každý deň, ráno a/alebo večer. Podávanie lieku s jedlom môže zvýšiť biologickú dostupnosť kyseliny cholovej a zlepšiť tolerovateľnosť. Pravidelný a pevný čas podávania lieku umožňuje pacientovi alebo opatrovateľovi dodržiavať liečbu. Kapsuly sa nesmú žuvať, musia sa prehltnúť celé a zapiť vodou.

Pre dojčatá a deti, ktoré nemôžu kapsuly prehltnúť, sa kapsuly môžu otvoriť a obsah možno pridať do dojčenského mlieka alebo do džúsu. Ďalšie informácie sú uvedené v časti 6.6.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na kyselinu cholovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Súbežné použitie fenobarbitalu s kyselinou cholovou (pozri časť 4.5).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba kyselinou cholovou sa má zastaviť, ak sa abnormálna hepatocelulárna funkcia meraná protrombínovým časom nezlepší do 3 mesiacov po začatí liečby kyselinou cholovou. Má sa sledovať súbežné zníženie hladiny celkových žlčových kyselín v moči. Keď sa zistia zjavné náznaky závažného zlyhávania pečene, liečba sa má ukončiť skôr.

Familiárna hypertriglyceridémia

Pacienti s čerstvo diagnostikovanou familiárnou hypertriglyceridémiou alebo s rodinnou anamnézou familiárnej hypertriglyceridémie môžu slabo absorbovať kyselinu cholovú z čreva. Dávka kyseliny cholovej v prípade takýchto pacientov sa má stanoviť a upraviť, ako už bolo uvedené, ale možno bude potrebná zvýšená dávka, a to oveľa vyššia, ako je denný limit 500 mg pre dospelých pacientov.

Pomocné látky

Liek Orphacol kapsuly obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponskou deficienciou laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Fenobarbital pôsobí proti účinku kyseliny cholovej. Použitie fenobarbitalu v prípade pacientov

s deficienciou 3β—hydroxy– 5–C27—steroid–oxidoreduktázy alebo s deficienciou 4—3—oxosteroid–

5β–reduktázy liečených kyselinou cholovou je kontraindikované (pozri časť 4.3). Má sa použiť alternatívna liečba.

Ciklosporín mení farmakokinetiku kyseliny cholovej inhibíciou vychytávania žlčových kyselín pečeňou a hepatobiliárnou sekréciou žlčových kyselín, ako aj jej farmakodynamiku inhibíciou cholesterol 7α– hydroxylázy. Má sa vyhnúť sa súbežnému podávaniu týchto liekov. Ak sa podávanie ciklosporínu považuje za nevyhnutné, majú sa pozorne sledovať hladiny žlčových kyselín v sére a moči a v súlade

s tým sa má upraviť dávka kyseliny cholovej.

Sekvestranty žlčových kyselín (cholestyramín, kolestipol, kolesevelam) a určité antacidá (napr. hydroxid hlinitý) sa viažu na žlčové kyseliny, čo vedie k ich vylúčeniu. Predpokladá sa, že podávanie týchto liekov znižuje účinok kyseliny cholovej. Sekvestranty žlčových kyselín alebo antacidá sa musia podávať v 5– hodinovom odstupe od dávky kyseliny cholovej bez ohľadu na to, ktorý liek sa podáva prvý.

Vplyv potravy na biologickú dostupnosť kyseliny cholovej sa neskúmal. Teoreticky je možné, že podávanie lieku s jedlom môže zvýšiť biologickú dostupnosť kyseliny cholovej a zlepšiť tolerovateľnosť.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku

Ženy v plodnom veku liečené kyselinou cholovou alebo ich partneri nemusia používať antikoncepčné opatrenia. Ak majú ženy v plodnom veku podozrenie, že sú gravidné, ihneď si musia urobiť test gravidity.

Gravidita

O použití kyseliny cholovej v prípade gravidných žien existuje obmedzené množstvo údajov (menej ako 20 exponovaných gravidít). V rámci exponovaných gravidít sa nepreukázali žiadne nežiaduce reakcie na kyselinu cholovú, a výsledkom boli normálne, zdravé deti. Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame alebo nepriame škodlivé účinky vzhľadom na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Je mimoriadne dôležité, aby gravidné ženy pokračovali počas gravidity v liečbe. Gravidné ženy a ich nenarodené deti sa majú v rámci prevencie pozorne sledovať.

Laktácia

Kyselina cholová a jej metabolity sa vylučujú do materského mlieka, ale pri terapeutických dávkach lieku Orphacol sa nepredpokladá žiadny účinok na dojčených novorodencov/dojčatá. Liek Orphacol sa môže používať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve kyseliny cholovej na fertilitu. Pri terapeutických dávkach sa nepredpokladá žiadny vplyv na fertilitu.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie hodnotiace účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Kyselina cholová nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Nasledujúca tabuľka obsahuje nežiaduce reakcie pri liečbe kyselinou cholovou uvedené v literatúre. Frekvencia týchto reakcií nie je známa (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Hnačka

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zvýšenie transamináz

 

Žlčové kamene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Pruritus

Počas liečby liekom Orphacol sa pozoroval pruritus a/alebo hnačka. Tieto reakcie ustúpili po znížení dávky anaznačujú predávkovanie. Pacienti s pruritom a/alebo pretrvávajúcou hnačkou sa majú vyšetriť na potenciálne predávkovanie pomocou testu žlčových kyselín v sére a/alebo moči (pozri časť 4.9).

Po dlhodobej liečbe bol hlásený výskyt žlčových kameňov.

Pediatrická skupina pacientov

Predložené informácie o bezpečnosti pochádzajú najmä od pediatrických pacientov. Z dostupnej literatúry sa nedá dostatočne zistiť rozdiel v bezpečnosti kyseliny cholovej medzi pediatrickými vekovými skupinami alebo medzi pediatrickými pacientmi a dospelými.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Boli hlásené epizódy symptomatického predávkovania vrátane náhodného predávkovania. Klinické prejavy sa obmedzili na pruritus a hnačku. Laboratórne testy preukázali zvýšenie sérovej koncentrácie gama-glutamyltransferázy (GGT), transamináz a sérovej koncentrácie žlčových kyselín. Zníženie dávky viedlo k ustúpeniu klinických príznakov a k náprave abnormálnych laboratórnych parametrov.

V prípade náhodného predávkovania má liečba pokračovať odporúčanou dávkou po normalizácii klinických príznakov a/alebo biologických abnormalít.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečba žlčových ciest a pečene, lieky obsahujúce žlčové kyseliny, ATC kód: A05AA03

Kyselina cholová je hlavná primárna žlčová kyselina u človeka. V prípade pacientov s vrodenou deficienciou 3β—hydroxy– 5–C27—steroid–oxidoreduktázy a 4—3—oxosteroid–5β–reduktázy je biosyntéza primárnych žlčových kyselín znížená alebo neprítomná. Obidve vrodené choroby sú mimoriadne zriedkavé a v Európe sa vyskytuje asi 3 až 5 pacientov s deficienciou 3β—hydroxy– 5–C27 steroid–oxidoreduktázy na 10 miliónov obyvateľov, a odhaduje sa asi desaťnásobne nižší výskyt deficiencie 4–3–oxosteroid–5β–reduktázy. V neprítomnosti liečby sa nefyziologické cholestatické

a hepatotoxické metabolity žlčových kyselín nachádzajú hlavne v pečeni, sére a moči. Racionálny základ liečby spočíva v obnovení zložky toku žlče závislej od žlčových kyselín, čo umožňuje obnovenie sekrécie žlče a vylučovania toxických metabolitov žlčou; v inhibícii tvorby toxických metabolitov žlčových kyselín negatívnou spätnou väzbou na cholesterol 7α–hydroxylázu, čo je enzým obmedzujúci rýchlosť syntézy žlčových kyselín; a v zlepšení nutričného stavu pacienta nápravou črevnej malabsorpcie tukov

a vitamínov rozpustných v tukoch.

V literatúre sa uvádzajú klinické skúsenosti od malých skupín pacientov a hlásenia jednotlivých prípadov; absolútny počet pacientov je vzhľadom na zriedkavosť tohto stavu malý. V dôsledku tejto zriedkavosti tiež nie je možné uskutočniť kontrolované klinické štúdie. V literatúre sú uvedené výsledky liečby kyselinou cholovou v prípade celkovo asi 60 pacientov s deficienciou 3β—hydroxy– 5–C27—steroid– oxidoreduktázy. V prípade 14 pacientov sledovaných 12,9 rokov sú dostupné podrobné dlhodobé údaje

o liečbe kyselinou cholovou v monoterapii. V literatúre sú uvedené výsledky liečby kyselinou cholovou v prípade siedmich pacientov s deficienciou 4—3—oxosteroid–5β–reduktázy liečených 14 rokov.

V prípade 5 z týchto pacientov, z ktorých 1 bol liečený kyselinou cholovou v monoterapii, sú dostupné podrobné strednodobé až dlhodobé údaje. Dokázalo sa, že perorálna liečba kyselinou cholovou: odďaľuje potrebu alebo predchádza potrebe transplantovať pečeň, obnovuje normálne laboratórne parametre, zlepšuje histologické lézie pečene a významne zlepšuje všetky symptómy pacienta. Analýza moču pomocou hmotnostnej spektrometrie počas liečby kyselinou cholovou dokazuje prítomnosť kyseliny cholovej a značné zníženie alebo úplné vylúčenie toxických metabolitov žlčových kyselín. To odzrkadľuje obnovenie účinnej kontroly syntézy žlčových kyselín pomocou spätnej väzby a metabolickú rovnováhu. Koncentrácia kyseliny cholovej v krvi bola tiež normálna a vitamíny rozpustné v tukoch sa obnovili v normálnom rozsahu.

Pediatrická skupina pacientov

Klinické skúsenosti uvedené v literatúre pochádzajú od skupiny pacientov s vrodenou deficienciou 3β— hydroxy– 5–C27—steroid–oxidoreduktázy alebo 4—3—oxosteroid–5β–reduktázy a zahŕňajú najmä dojčatá vo veku od jedného mesiaca, deti a dospievajúcich. Absolútny počet prípadov je však malý.

Tento liek bol schválený za „mimoriadnych okolností“.

To znamená, že v dôsledku zriedkavosti ochorenia a z etických dôvodov nebolo možné získať kompletné informácie o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky bude každý rok posudzovať nové informácie o lieku, ktoré budú k dispozícii, a tento súhrn charakteristických vlastností sa bude podľa potreby aktualizovať.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina cholová, primárna žlčová kyselina, sa čiastočne absorbuje v ileu. Zvyšná časť sa prostredníctvom črevných baktérií mení redukciou 7α–hydroxylovej skupiny na kyselinu deoxycholovú (3α, 12α––dihydroxy). Kyselina deoxycholová je sekundárna žlčová kyselina. Viac ako 90 % primárnych a sekundárnych žlčových kyselín sa reabsorbuje v ileu pomocou špecifického aktívneho prenášača

a recykluje sa do pečene prostredníctvom portálnej žily; zvyšok sa vylúči stolicou. Malý zlomok žlčových kyselín sa vylúči močom.

Pre liek Orphacol nie sú dostupné žiadne údaje z farmakokinetických štúdií.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Dostupné neklinické údaje v literatúre získané na základe farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu alebo reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Tieto štúdie však neboli také podrobné ako v prípade farmaceutického lieku, pretože kyselina cholová je fyziologická látka nachádzajúca sa v tele zvierat

a ľudí.

Intravenózna LD50 kyseliny cholovej v prípade myší je 350 mg/kg telesnej hmotnosti. Parenterálne podanie môže spôsobiť hemolýzu a zástavu srdca. Perorálne podávané žlčové kyseliny a soli majú zvyčajne len mierny toxický potenciál. Perorálna LD50 v prípade myší je 1 520 mg/kg. K často hláseným účinkom kyseliny cholovej v štúdiách skúmajúcich opakované podávanie patrí zníženie telesnej

hmotnosti, hnačka a poškodenie pečene so zvýšenými hladinami transamináz. V štúdiách skúmajúcich opakované podávanie, v ktorých sa kyselina cholová podávala súbežne s cholesterolom, bola hlásená zvýšená hmotnosť pečene a žlčové kamene.

Kyselina cholová nepreukázala významnú mutagénnu aktivitu v sérii testov genotoxicity, ktoré sa uskutočnili in vitro. Štúdie na zvieratách dokázali, že kyselina cholová nemá teratogénny účinok, ani nevyvoláva fetálnu toxicitu.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly: monohydrát laktózy,

bezvodý koloidný oxid kremičitý magnéziumstearát.

Obal kapsuly: želatína,

oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132).

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje sa.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

6.5Druh obalu a obsah balenia

PVC-hliníkové pretlačovacie balenie obsahujúce 10 kapsúl.

Veľkosť balenia: 30, 60, 120.

Nie všetky veľkosti balenia sa musia uvádzať na trh.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Použitie v prípade pediatrickej skupiny pacientov

Pozri tiež časť 4.2. Pre dojčatá a deti, ktoré nemôžu kapsuly prehltnúť, sa kapsuly môžu otvoriť a obsah možno pridať do dojčenského mlieka či do jablkovo-pomarančového alebo jablkovo-marhuľového džúsu, ktorý je prispôsobený pre dojčatá. Na podávanie môžu byť vhodné aj iné potraviny, napríklad ovocný kompót alebo jogurt, ale nie sú dostupné žiadne údaje o kompatibilite alebo chutnosti.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Francúzsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/870/001

EU/1/13/870/002

EU/1/13/870/003

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. septembra 2013

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky: http://www.ema.europa.eu/

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Orphacol 250 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 250 mg kyseliny cholovej.

Pomocná látka so známym účinkom: Laktóza (66,98 mg na kapsulu).

Úplný zoznam pomocných látok je uvedený v časti 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula (kapsula).

Podlhovastá nepriehľadná zelená a biela kapsula.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Orphacol je indikovaný na liečbu vrodených porúch syntézy primárnych žlčových kyselín v dôsledku deficiencie 3β–hydroxy– 5–C27–steroid–oxidoreduktázy alebo deficiencie 4—3—oxosteroid–5β– reduktázy v prípade dojčiat, detí a dospievajúcich vo veku od 1 mesiaca do 18 rokov, a v prípade dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu musí začať a sledovať skúsený gastroenterológ/hepatológ, alebo v prípade pediatrických pacientov pediatrický gastroenterológ/hepatológ.

V prípade, že pretrváva nedostatočná reakcia na liečbu kyselinou cholovou v monoterapii, mali by sa zvážiť iné možnosti liečby (pozri časť 4.4). Pacienti by mali byť sledovaní počas prvého roka raz za tri mesiace , počas ďalších troch rokov raz za šesť mesiacov a potom raz za rok (pozri ďalej).

Dávkovanie

Dávka sa musí upraviť pre každého pacienta na špecializovanej jednotke podľa chromatografického profilu žlčových kyselín v krvi a/alebo moči.

Deficiencia 3β—hydroxy– 5–C27—steroid–oxidoreduktázy

Denná dávka v prípade dojčiat, detí, dospievajúcich a dospelých je v rozsahu od 5 do 15 mg/kg. Minimálna dávka vo všetkých vekových skupinách je 50 mg a táto dávka sa upravuje postupne po 50 mg. V prípade dospelých by denná dávka nemala prekročiť 500 mg.

Deficiencia 4—3—oxosteroid–5β–reduktázy

Denná dávka v prípade dojčiat, detí, dospievajúcich a dospelých je v rozsahu od 5 do 15 mg/kg. Minimálna dávka vo všetkých vekových skupinách je 50 mg a táto dávka sa upravuje postupne po 50 mg. V prípade dospelých by denná dávka nemala prekročiť 500 mg.

Keď denná dávka obsahuje viac ako jednu kapsulu, táto dávka sa môže rozdeliť, aby sa v tele napodobnila nepretržitá tvorba kyseliny cholovej a aby sa znížil počet kapsúl, ktoré sa musia užiť pri jednom podaní.

Pri začatí liečby a pri úprave dávky sa majú intenzívne sledovať hladiny žlčových kyselín v sére a moči (najmenej raz za tri mesiace počas prvého roka liečby a raz za šesť mesiacov počas druhé roka) pomocou vhodných analytických metód. Mali by sa stanoviť koncentrácie abnormálnych metabolitov žlčových kyselín syntetizovaných pri deficiencii 3β—hydroxy– 5–C27—steroid–oxidoreduktázy (kyselina 3β, 7α— dihydroxy– a 3β, 7α, 12α—trihydroxy–5–cholenoová) alebo pri deficiencii 4—3— oxosteroid-5β-reduktázy (kyselina 3-oxo-7α-hydroxy- a 3—oxo-7α, 12α-dihydroxy—4-cholenoová). Pri každom vyšetrení sa musí zvážiť potreba úpravy dávky. Musí sa zvoliť najnižšia dávka kyseliny cholovej, ktorá účinne znižuje metabolity žlčových kyselín čo najbližšie k nulovej hladine.

Pacienti, ktorí sa predtým liečili inými žlčovými kyselinami alebo inými prípravkami obsahujúcimi kyselinu cholovú, by sa pri začatí liečby liekom Orphacol mali rovnakým spôsobom tiež pozorne sledovať. V súlade s tým by sa mala upraviť dávka podľa uvedeného opisu.

Majú sa sledovať aj parametre pečene, prednostne častejšie ako hladina žlčových kyselín v sére a moči. Súbežné zvýšenie sérovej hladiny gama-glutamyltransferázy (GGT), alanínaminotransferázy (ALT) a/alebo sérovej hladiny žlčových kyselín nad normál môže naznačovať predávkovanie. Na začiatku liečby kyselinou cholovou sa pozorovalo prechodné zvýšenie hladiny transamináz, ktoré nenaznačuje potrebu zníženia dávky, ak hladina GGT nie je zvýšená a ak sa sérové hladiny žlčových kyselín znižujú alebo sú v normálnom rozsahu.

Po začatí liečby by sa aspoň každý rok mali určiť žlčové kyseliny v sére a moči (pomocou vhodných analytických metód) a parametre pečene a v súlade s tým sa má upraviť dávka. Na sledovanie liečby počas obdobia rýchleho rastu, súbežného ochorenia a gravidity by sa mali uskutočniť ďalšie alebo častejšie vyšetrenia (pozri časť 4.6).

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)

V prípade starších pacientov nie sú žiadne skúsenosti. Dávka kyseliny cholovej sa má upraviť individuálne.

Poškodenie funkcie obličiek

V prípade pacientov s poškodením funkcie obličiek nie sú dostupné žiadne údaje. Dávka kyseliny cholovej sa má upraviť individuálne.

Poškodenie funkcie pečene

V prípade pacientov s miernym až závažným poškodením funkcie pečene spojeným s deficienciou 3β— hydroxy- 5-C27—steroid-oxidoreduktázy alebo s deficienciou 4—3—oxosteroid-5β-reduktázy sú dostupné obmedzené údaje. Pacienti musia mať diagnostikovaný určitý stupeň poškodenia funkcie pečene, ktorý sa zlepší liečbou pomocou kyseliny cholovej. Dávka kyseliny cholovej sa má upraviť individuálne.

V prípade pacientov s poškodením funkcie pečene z iných príčin ako je deficiencia 3β—

hydroxy- 5-C27—steroid-oxidoreduktázy alebo deficiencia 4-3-oxosteroid-5β-reduktázy neexistujú

žiadne skúsenosti a nemôže sa poskytnúť žiadne odporúčanie týkajúce sa dávky. Pacienti s poškodením funkcie pečene sa majú pozorne sledovať.

Familiárna hypertriglyceridémia

Predpokladá sa, že kyselina cholová sa u pacientov s čerstvo diagnostikovanou familiárnou hypertriglyceridémiou alebo s rodinnou anamnézou familiárnej hypertriglyceridémie slabo absorbuje v čreve. Dávka kyseliny cholovej pre pacientov s familiárnou hypertriglyceridémiou sa bude musieť stanoviť a upraviť, ako už bolo uvedené, ale možno bude potrebné a bezpečné zvýšiť dávku oveľa viac, ako je denný limit 500 mg pre dospelých pacientov.

Pediatrická skupina pacientov

Liečba kyselinou cholovou sa používa v prípade dojčiat vo veku od jedného mesiaca, a v prípade detí a dospievajúcich. Odporúčania týkajúce sa dávky odzrkadľujú použitie lieku v tejto skupine pacientov.

Denná dávka v prípade dojčiat vo veku od 1 mesiaca do 2 rokov, detí a dospievajúcich je v rozsahu od 5 do 15 mg/kg a musí sa upraviť individuálne pre každého pacienta.

Spôsob podávania

Kapsuly lieku Orphacol kapsuly sa musia užívať s jedlom približne v rovnakom čase každý deň, ráno a/alebo večer. Podávanie lieku s jedlom môže zvýšiť biologickú dostupnosť kyseliny cholovej a zlepšiť tolerovateľnosť. Pravidelný a pevný čas podávania lieku umožňuje pacientovi alebo opatrovateľovi dodržiavať liečbu. Kapsuly sa nesmú žuvať, musia sa prehltnúť celé a zapiť vodou.

Pre dojčatá a deti, ktoré nemôžu kapsuly prehltnúť, sa kapsuly môžu otvoriť a obsah možno pridať do dojčenského mlieka alebo do džúsu. Ďalšie informácie sú uvedené v časti 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na kyselinu cholovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Súbežné použitie fenobarbitalu s kyselinou cholovou (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba kyselinou cholovou sa má zastaviť, ak sa abnormálna hepatocelulárna funkcia meraná protrombínovým časom nezlepší do 3 mesiacov po začatí liečby kyselinou cholovou. Má sa sledovať súbežné zníženie hladiny celkových žlčových kyselín v moči. Keď sa zistia zjavné náznaky závažného zlyhávania pečene, liečba sa má ukončiť skôr.

Familiárna hypertriglyceridémia

Pacienti s čerstvo diagnostikovanou familiárnou hypertriglyceridémiou alebo s rodinnou anamnézou familiárnej hypertriglyceridémie môžu slabo absorbovať kyselinu cholovú z čreva. Dávka kyseliny cholovej v prípade takýchto pacientov sa má stanoviť a upraviť, ako už bolo uvedené, ale možno bude potrebná zvýšená dávka, a to oveľa vyššia, ako je denný limit 500 mg pre dospelých pacientov.

Pomocné látky

Liek Orphacol kapsuly obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponskou deficienciou laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou by nemali užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Fenobarbital pôsobí proti účinku kyseliny cholovej. Použitie fenobarbitalu v prípade pacientov s deficienciou 3β—hydroxy- 5-C27—steroid-oxidoreduktázy alebo s deficienciou 4

3-oxosteroid-5β-reduktázy liečených kyselinou cholovou je kontraindikované (pozri časť 4.3). Mala by sa použiť alternatívna liečba.

Ciklosporín mení farmakokinetiku kyseliny cholovej inhibíciou vychytávania žlčových kyselín pečeňou a hepatobiliárnou sekréciou žlčových kyselín, ako aj jej farmakodynamiku inhibíciou cholesterol 7α-hydroxylázy. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu týchto liekov. Ak sa podávanie ciklosporínu považuje za nevyhnutné, majú sa pozorne sledovať hladiny žlčových kyselín v sére a moči a v súlade s tým sa má upraviť dávka kyseliny cholovej.

Sekvestranty žlčových kyselín (cholestyramín, kolestipol, kolesevelam) a určité antacidá (napr. hydroxid hlinitý) sa viažu na žlčové kyseliny, čo vedie k ich vylúčeniu. Predpokladá sa, že podávanie týchto liekov znižuje účinok kyseliny cholovej. Sekvestranty žlčových kyselín alebo antacidá sa musia podávať v 5- hodinovom odstupe od dávky kyseliny cholovej bez ohľadu na to, ktorý liek sa podáva prvý.

Vplyv potravy na biologickú dostupnosť kyseliny cholovej sa neskúmal. Teoreticky je možné, že podávanie lieku s jedlom môže zvýšiť biologickú dostupnosť kyseliny cholovej a zlepšiť tolerovateľnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku

Ženy v plodnom veku liečené kyselinou cholovou alebo ich partneri nemusia používať antikoncepčné opatrenia. Ak majú ženy v plodnom veku podozrenie, že sú gravidné, ihneď si musia urobiť test gravidity.

Gravidita

    Zoznam liekov na lekársky predpis. Kód ATC klasifikácie: "A05AA03"

  • Kolbam - A05AA03

O použití kyseliny cholovej v prípade gravidných žien existuje obmedzené množstvo údajov (menej ako 20 exponovaných gravidít). V rámci exponovaných gravidít sa nepreukázali žiadne nežiaduce reakcie na kyselinu cholovú, a výsledkom boli normálne zdravé deti. Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame alebo nepriame škodlivé účinky vzhľadom na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Je mimoriadne dôležité, aby gravidné ženy pokračovali počas gravidity v liečbe. Gravidné ženy a ich nenarodené deti sa majú v rámci prevencie pozorne sledovať.

Laktácia

Kyselina cholová a jej metabolity sa vylučujú do materského mlieka, ale pri terapeutických dávkach lieku Orphacol sa nepredpokladá žiadny účinok na dojčených novorodencov/dojčatá. Liek Orphacol sa môže používať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve kyseliny cholovej na fertilitu. Pri terapeutických dávkach sa nepredpokladá žiadny vplyv na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie hodnotiace účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Kyselina cholová nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúca tabuľka obsahuje nežiaduce reakcie pri liečbe kyselinou cholovou uvedené v literatúre. Frekvencia týchto reakcií nie je známa (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Hnačka

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zvýšenie transamináz

 

Žlčové kamene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Pruritus

Počas liečby liekom Orphacol sa pozoroval pruritus a/alebo hnačka. Tieto reakcie ustúpili po znížení dávky anaznačujú predávkovanie. Pacienti s pruritom a/alebo pretrvávajúcou hnačkou sa majú vyšetriť na potenciálne predávkovanie pomocou testu žlčových kyselín v sére a/alebo moči (pozri časť 4.9).

Po dlhodobej liečbe bol hlásený výskyt žlčových kameňov.

Pediatrická skupina pacientov

Predložené informácie o bezpečnosti pochádzajú najmä od pediatrických pacientov. Z dostupnej literatúry sa nedá dostatočne zistiť rozdiel v bezpečnosti kyseliny cholovej medzi pediatrickými vekovými skupinami alebo medzi pediatrickými pacientmi a dospelými.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Boli hlásené epizódy symptomatického predávkovania vrátane náhodného predávkovania. Klinické prejavy sa obmedzili na pruritus a hnačku. Laboratórne testy preukázali zvýšenie sérovej koncentrácie gama-glutamyltransferázy (GGT), transamináz a sérovej koncentrácie žlčových kyselín. Zníženie dávky viedlo k ustúpeniu klinických príznakov a k náprave abnormálnych laboratórnych parametrov.

V prípade náhodného predávkovania má liečba pokračovať odporúčanou dávkou po normalizácii klinických príznakov a/alebo biologických abnormalít.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečba žlčových ciest a pečene, lieky obsahujúce žlčové kyseliny, ATC kód: A05AA03

Kyselina cholová je hlavná primárna žlčová kyselina u človeka. V prípade pacientov s vrodenou deficienciou 3β—hydroxy- 5-C27-steroidovej oxidoreduktázy a 4—3—oxosteroid-5β-reduktázy je biosyntéza primárnych žlčových kyselín znížená alebo neprítomná. Obidve vrodené choroby sú mimoriadne zriedkavé a v Európe sa vyskytuje asi 3 až 5 pacientov s deficienciou 3β—

hydroxy- 5-C27-steroid-oxidoreduktázy na 10 miliónov obyvateľov a odhaduje sa asi desaťnásobne nižší výskyt deficiencie 4—3—oxosteroid-5β-reduktázy. V neprítomnosti liečby sa nefyziologické cholestatické a hepatotoxické metabolity žlčových kyselín nachádzajú hlavne v pečeni, sére a moči. Racionálny podklad liečby spočíva v obnovení zložky toku žlče závislej od žlčových kyselín, čo umožňuje obnovenie sekrécie žlče a vylučovania toxických metabolitov žlčou; v inhibícii tvorby toxických metabolitov žlčových kyselín negatívnou spätnou väzbou na cholesterol 7α-hydroxylázu, čo je enzým obmedzujúci rýchlosť syntézy žlčových kyselín; a v zlepšení nutričného stavu pacienta nápravou črevnej malabsorpcie tukov a vitamínov rozpustných v tukoch.

V literatúre sa uvádzajú klinické skúsenosti od malých skupín pacientov a hlásenia jednotlivých prípadov; absolútny počet pacientov je vzhľadom na zriedkavosť tohto stavu malý. V dôsledku tejto zriedkavosti tiež nie je možné uskutočniť kontrolované klinické štúdie. V literatúre sú uvedené výsledky liečby kyselinou cholovou v prípade celkovo asi 60 pacientov s deficienciou 3β—hydroxy- 5-C27 steroid-oxidoreduktázy. V prípade 14 pacientov sledovaných 12,9 roka sú dostupné podrobné dlhodobé údaje o liečbe kyselinou cholovou v monoterapii. V literatúre sú uvedené výsledky liečby kyselinou cholovou v prípade siedmich pacientov s deficienciou 4—3—oxosteroid-5β-reduktázy liečených

14 rokov. V prípade 5 z týchto pacientov, z ktorých 1 bol liečený kyselinou cholovou v monoterapii, sú dostupné podrobné strednodobé až dlhodobé údaje. Dokázalo sa, že perorálna liečba kyselinou cholovou: odďaľuje potrebu alebo predchádza potrebe transplantovať pečeň, obnovuje normálne laboratórne parametre, zlepšuje histologické lézie pečene a významne zlepšuje všetky symptómy pacienta. Analýza moču pomocou hmotnostnej spektrometrie počas liečby kyselinou cholovou dokazuje prítomnosť kyseliny cholovej a značné zníženie alebo úplné vylúčenie toxických metabolitov žlčových kyselín. To odzrkadľuje obnovenie účinnej kontroly syntézy žlčových kyselín pomocou spätnej väzby a metabolickú rovnováhu. Koncentrácia kyseliny cholovej v krvi bola tiež normálna a vitamíny rozpustné v tukoch sa obnovili v normálnom rozsahu.

Pediatrická skupina pacientov

Klinické skúsenosti uvedené v literatúre pochádzajú od skupiny pacientov s vrodenou deficienciou 3β— hydroxy- 5-C27—steroid-oxidoreduktázy alebo 4—3—oxosteroid-5β-reduktázy a zahŕňajú najmä dojčatá vo veku od jedného mesiaca, deti a dospievajúcich. Absolútny počet prípadov je však malý.

Tento liek bol povolený za „mimoriadnych okolností“.

To znamená, že v dôsledku zriedkavosti ochorenia a z etických dôvodov nebolo možné získať kompletné informácie o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky bude každý rok posudzovať nové informácie o lieku, ktoré budú k dispozícii, a tento súhrn charakteristických vlastností sa bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina cholová, primárna žlčová kyselina, sa čiastočne absorbuje v ileu. Zvyšná časť sa prostredníctvom črevných baktérií mení redukciou 7α-hydroxylovej skupiny na kyselinu deoxycholovú (3α, 12α-dihydroxy). Kyselina deoxycholová je sekundárna žlčová kyselina. Viac ako 90 % primárnych a sekundárnych žlčových kyselín sa reabsorbuje v ileu pomocou špecifického aktívneho prenášača

a recykluje sa do pečene prostredníctvom portálnej žily; zvyšok sa vylúči stolicou. Malý zlomok žlčových kyselín sa vylúči močom.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Dostupné neklinické údaje v literatúre získané na základe farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu alebo reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Tieto štúdie však neboli také podrobné ako v prípade farmaceutického lieku, pretože kyselina cholová je fyziologická látka nachádzajúca sa v tele zvierat

a ľudí.

Intravenózna LD50 kyseliny cholovej v prípade myší je 350 mg/kg telesnej hmotnosti. Parenterálne podanie môže spôsobiť hemolýzu a zástavu srdca. Perorálne podávané žlčové kyseliny a soli majú zvyčajne len mierny toxický potenciál. Perorálna LD50 v prípade myší je 1 520 mg/kg. K často hláseným účinkom kyseliny cholovej v štúdiách skúmajúcich opakované podávanie patrilo zníženie telesnej hmotnosti, hnačka a poškodenie pečene so zvýšenými hladinami transamináz. V štúdiách skúmajúcich

opakované podávanie, v ktorých sa kyselina cholová podávala súbežne s cholesterolom, bola hlásená zvýšená hmotnosť pečene a žlčové kamene.

Kyselina cholová nepreukázala významnú mutagénnu aktivitu v sérii testov genotoxicity, ktoré sa uskutočnili in vitro. Štúdie na zvieratách dokázali, že kyselina cholová nemá teratogénny účinok, ani nevyvoláva fetálnu toxicitu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly: monohydrát laktózy,

bezvodý koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát.

Obal kapsuly: želatína,

oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132), žltý oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje sa.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-hliníkové pretlačovacie balenie obsahujúce 10 kapsúl.

Veľkosť balenia: 30, 60, 120.

Nie všetky veľkosti balenia sa musia uvádzať na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Použitie v prípade pediatrickej skupiny pacientov

Pozri tiež časť 4.2. Pre dojčatá a deti, ktoré nemôžu kapsuly prehltnúť, sa kapsuly môžu otvoriť a obsah možno pridať do dojčenského mlieka či do jablkovo-pomarančového alebo jablkovo-marhuľového džúsu, ktorý je prispôsobený pre dojčatá. Na podávanie môžu byť vhodné aj iné potraviny, napríklad ovocný kompót alebo jogurt, ale nie sú dostupné žiadne údaje o kompatibilite alebo chutnosti.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/870/004

EU/1/13/870/005

EU/1/13/870/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. septembra 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky: http://www.ema.europa.eu/

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis