Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Názov liekuPaglitaz
Kód ATC klasifikácieA10BG03
Látkapioglitazone hydrochloride
VýrobcaKrka, d.d., Novo mesto

1.NÁZOV LIEKU

Paglitaz 15 mg tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 15 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu).

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 88,83 mg laktózy (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

registrácie

 

Tablety sú biele až takmer biele, okrúhle so skosenými hranami s označením „15“ na jednej strane (priemer 7,0 mm).

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

 

 

 

 

 

ou

 

intolerancie;

 

 

ť

 

 

 

platnos

 

Pioglitazón je indikovaný na druhú a tretiu líniu liečby diabetes mellitus 2. typu, ako je opísané nižšie:

ako monoterapia

 

 

 

 

-

u dospelých pacientov (hlavne u pacientov s n dváhou) nedostatočne kompenzovaných diétou a

 

fyzickou aktivitou, pre ktorých nie je metformín vhodný z dôvodu kontraindikácie alebo

 

 

enou

 

 

ako dvojitá perorálna liečba v kombi ácii

 

 

-

s metformínom, u dospelých paci

tov (hlavne u pacientov s nadváhou) s nedostatočnou

 

 

č

 

 

 

 

glykemickou kompenzáciou i napriek maximálnej tolerovanej dávke monoterapie

metformínom;

-so sulfonylmočovin u, iba u dospelých pacientov s intoleranciou metformínu alebo pre ktorých

je metformín kontraindikovaný, s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek maximálnej tolerovanej dávke monoterapie sulfonylmočovinou;ukon

s ako trojitá perorálna liečba v kombinácii

-s metformínom a sulfonylmočovinou, u dospelých pacientov (hlavne u pacientov s nadváhou) s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek dvojitej perorálnej liečbe.

-Pioglitazón je tiež indikovaný na kombináciu s inzulínom u dospelých pacientov s diabetes

mellitus 2. typu s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou inzulínom, pre ktorých je metformín z dôvodu kontraindikácie alebo intolerancie nevhodný (pozri časť 4.4).Liek

Po začatí liečby pioglitazónom má byť odpoveď pacientov posúdená po 3-6 mesiacoch (napr. zníženie HbA1c). Pokiaľ u pacientov nebola dosiahnutá adekvátna odpoveď, liečba pioglitazónom má byť ukončená. Vzhľadom k potenciálnemu riziku pri dlhodobej liečbe, má byť potvrdené pretrvávanie dosiahnutého prínosu liečby pri nasledujúcich bežných kontrolách (pozri časť 4.4).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Úvodná dávka pioglitazónu môže byť 15 mg alebo 30 mg raz denne. Dávka sa môže postupne

zvyšovať až do 45 mg raz denne.

V prípade kombinácie s inzulínom je možné pokračovať v súčasnej dávke inzulínu aj po začatí liečby pioglitazónom. Ak sa u pacientov objaví hypoglykémia, dávka inzulínu sa má znížiť.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Lekári majú liečbu začať s najnižšou dostupnou dávkou a postupne ju zvyšovať, najmä ak sa pioglitazón užíva spolu

s inzulínom (pozri časť 4.4 Retencia tekutín a srdcové zlyhanie).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu >4 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2). O použití u dialyzovaných pacientov nie sú k dispozícii žiadne údaje, preto sa pioglitazón nemá používať v tejto skupine pacientov.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa pioglitazón nemá používať (pozri časť 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť pioglitazónu u detí mladších ako 18 rokov sa dot raz nestanovovala.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

 

ou

registrácie

 

 

Spôsob podávania

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

platnos

 

 

Tablety s obsahom pioglitazónu sa užívajú perorálne raz denne bez ohľadu na príjem potravy. Tablety sa majú zapiť pohárom vody.

4.3Kontraindikácie

Pioglitazón je kontraindikovaný u pacient v s:

-

precitlivenosťou na liečivo al bo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.,

-

 

 

č

srdcovým zlyhaním alebo anamnézouenousrdcového zlyhania (štádiá NYHA I až IV),

-

 

ukon

poruchou funkcie peče

e,

-

diabetickou ketoacidóz

u.

-

s prebiehajúcou ra ovinou močového mechúra alebo anamnézou rakoviny močového

 

mechúra,

s

 

 

 

 

-

s nepreskúmanou makroskopickou hematúriou.

4.4

Liek

 

 

Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Retencia tekutín a srdcové zlyhanie

Pioglitazón môže spôsobiť retenciu tekutín, ktorá môže viesť k exacerbácii alebo precipitácii srdcového zlyhania. V prípade liečby pacientov s aspoň jedným rizikovým faktorom pre vznik kongestívneho srdcového zlyhania (napr. predchádzajúci infarkt myokardu alebo symptomatická ischemická choroba srdca, alebo starší pacienti), by mali lekári začať s najnižšou dostupnou dávkou a postupne dávku zvyšovať. U pacientov sa majú sledovať známky a príznaky srdcového zlyhania, prírastok hmotnosti alebo edém, najmä u osôb so zníženou srdcovou rezervou. U pacientov liečených pioglitazónom v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov s anamnézou srdcového zlyhania boli hlásené postmarketingové prípady srdcového zlyhania. U pacientov, u ktorých sa pioglitazón používa v kombinácii s inzulínom, by sa mali sledovať známky a príznaky srdcového zlyhania, prírastok hmotnosti a edém. Keďže inzulín a pioglitazón môžu viesť k retencii tekutín, ich súčasné podanie môže zvyšovať riziko opuchov. Bol hlásený postregistračný výskyt periférnych edémov a srdcového zlyhania u pacientov, ktorí užívali súčasne pioglitazón s nesteroidnými protizápalovými liekmi,

Rakovina močového mechúra

vrátane selektívnych inhibítorov COX-02. V prípade zhoršenia funkcie srdca sa musí pioglitazón vysadiť.

S pacientami vo veku do 75 rokov s diabetes mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bola vykonaná štúdia s pioglitazónom sledujúca kardiovaskulárne výsledky liečby. Pioglitazón alebo placebo boli pridané k už existujúcej antidiabetickej alebo kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Táto štúdia preukázala zvýšenie hlásení o srdcovom zlyhaní, ktoré však neviedlo k zvýšeniu mortality v tejto štúdii.

Staršie osoby

Kvôli zvýšenému nebezpečenstvu vážneho srdcového zlyhania treba u starších pacientov zvážiť súčasné užívanie spolu s inzulínom.

S ohľadom na riziká súvisiace s vekom (najmä riziko rakoviny močového mechúra, zlomenín a

srdcového zlyhania) treba u starších osôb pred liečbou a počas nej zvážiť pomer prínosu a rizika

liečby.

registrácie

 

Prípady karcinómu močového mechúra boli v meta-analýzach kontrolovaných klinických štúdiách hlásené častejšie v skupinách s pioglitazónom (19 prípadov z 12 506 pacientov, 0,15 %), než

v kontrolných skupinách (7 prípadov z 10 212 pacientov, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31

P=0,029). Po vylúčení pacientov, u ktorých bola expozícia sledovanému lieku menšia než 1 rok

 

 

ou

v okamžiku diagnózy karcinómu močového mechúra, bolo 7 prípadov (0,06 %) v skupine pioglitazónu

 

ť

a 2 prípady (0,02 %) v kontrolnej skupine. Dostupné epidemi l gické údaje tiež naznačujú nízke

 

platnos

 

zvýšenie rizika karcinómu močového mechúra u diabetických pacientov liečených pioglitazónom,

hlavne u pacientov liečených najdlhšiu dobu najvyššími kumulatívnymi dávkami. Po krátkodobej

liečbe možné riziko nemôže byť vylúčené.

 

 

Pred začatím liečby pioglitazónom treba vyhodnotiť rizikové faktory rakoviny močového mechúra (medzi riziká patria vek, fajčenie v anamnéze, expozícia niektorých pracovných alebo chemoterapeutických prípravkov, napr. cykl fosfamidom alebo ak je pacient pred liečbou ožarovaný v oblasti panvy). Pred začatím liečby pioglitazónom treba vyšetriť akúkoľvek makroskopickú hematúriu.

čenou Pri výskyte symptómov makroskopickej hematúrie alebo iných symptómov (napr. dyzúrie alebo

 

ukon

Sledovanie funkcie pečene

s

 

nutkania na močenie) vys ytujúcich sa počas liečby majú pacienti bezodkladne kontaktovať svojho lekára.

Počas postmarkLiektingového sledovania sa opísali zriedkavé prípady hepatocelulárnej dysfunkcie (pozri časť 4.8). Z toho dôvodu sa u pacientov liečených pioglitazónom odporúča pravidelné monitorovanie pečeňových enzýmov. Pečeňové enzýmy sa majú skontrolovať pred liečbou pioglitazónom u všetkých pacientov. Liečbu pioglitazónom nie je možné začať u pacientov so zvýšenými východiskovými hladinami pečeňových enzýmov (ALT >2,5-násobok horného limitu normy) alebo s akýmikoľvek inými prejavmi ochorenia pečene.

Po začatí liečby pioglitazónom sa odporúča kontrolovať hladiny pečeňových enzýmov v pravidelných intervaloch podľa klinickej potreby. Ak počas liečby pioglitazónom dôjde k zvýšeniu hodnôt ALT na 3-násobok hornej hranice normy, hladiny pečeňových enzýmov sa majú čím skôr znovu skontrolovať. Ak hodnoty ALT zostanú >3-násobok hornej hranice normy, liečbu je nutné ukončiť. V prípade rozvoja príznakov dysfunkcie pečene, ako je napr. nevysvetliteľná nevoľnosť, vracanie, bolesti brucha, únava, nechutenstvo a/alebo tmavý moč, sa musia skontrolovať hladiny pečeňových enzýmov. O tom, či bude pacient naďalej užívať pioglitazón, rozhodne klinické zhodnotenie stavu a laboratórne vyšetrenia. Ak sa u pacienta spozoruje žltačka, liek je nutné vysadiť.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

V klinických štúdiách s pioglitazónom sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie telesnej hmotnosti, ktoré mohlo nastať kvôli hromadeniu tuku a v niektorých prípadoch v spojení s retenciou tekutín. V niektorých prípadoch môže byť zvýšenie telesnej hmotnosti príznakom srdcového zlyhania, a preto sa má u pacientov starostlivo sledovať ich hmotnosť. Súčasťou liečby cukrovky je aj diéta. Pacientov je potrebné poučiť o nutnosti prísneho dodržiavania diéty s obmedzeným príjmom kalórií.

Hematológia

Počas liečby pioglitazónom sa pozorovalo mierne zníženie hladiny hemoglobínu (relatívne zníženie o 4%) a hematokritu (relatívne zníženie o 4,1%) v súlade s hemodilúciou. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov liečených metformínom (relatívne zníženie hemoglobínu o 3-4% a hematokritu o 3,6-4,1%) a v menšom rozsahu pre sulfonylmočovinu a inzulín (relatívne zníženie hemoglobínu o 1-2% a hematokritu o 1-3,2%) v porovnávacích kontrolovaných štúdiách s pioglitazónom.

Hypoglykémia

registrácie

 

Ako následok zvýšenia inzulínovej senzitivity existuje u pacientov, ktorí sa liečia pioglitazónom v rámci dvojitej alebo trojitej perorálnej liečby so sulfonylmočovinou alebo dvoj tej liečby s inzulínom, riziko vzniku hypoglykémie závislej od dávky, preto môže byť potrebné zníženie dávky sulfonylmočoviny alebo inzulínu.

Ochorenia oka

ou

 

 

ť

Pri liečbe thiazolidindiónmi, vrátane pioglitazónu, boli v rámci postmarketingového sledovania

hlásené nové prípady vzniku, prípadne zhoršeniaplatnosdiabetického makulárneho edému so znížením

zrakovej ostrosti. Mnohí z týchto pacientov hlásili súčas ý výskyt periférnych opuchov. Nie je jasné,

či existuje priama súvislosť medzi pioglitazónom m kulárnym edémom, predpisujúci lekári si však

majú byť vedomí možnosti vzniku makulárneho edému, pokiaľ pacienti udávajú poruchy zrakovej

ostrosti; v týchto prípadoch by mala byť zvážená príslušná oftalmologická starostlivosť.

Iné

 

enou

 

č

Zvýšený výskyt zlomenín u žien bol pozorovaný v súhrnnej analýze zlomenín ako nežiaducich

 

ukon

 

účinkov z randomizovaných, ko trolovaných dvojito zaslepených klinických štúdií, ktoré zahŕňali

8 100 pacientov liečených pi glitazónom a 7 400 pacientov liečených komparátorom po dobu až

3,5 roka.

s

 

 

 

Zlomeniny boli pozorované u 2,6% žien liečených pioglitazónom v porovnaní s 1,7% žien liečených komparátorom.LiekZvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3%) oproti komparátoru (1,5%).

Vypočítaná incidencia zlomenín bola 1,9 fraktúr na 100 rok liečených pacientok pioglitazónom oproti 1,1 fraktúr na 100 rok liečených pacientok komparátorom. Pozorované navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónom v tomto súbore je teda 0,8 fraktúr na 100 rok liečených pacientok.

V 3,5 ročnej štúdii kardiovaskulárneho rizika PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1%; 1 fraktúra na 100 rok liečených pacientok) v porovnaní s 23

z 905 pacientok liečených komparátorom (2,5%; 0,5 fraktúr na 100 rok liečených pacientok). U mužov liečených pioglitazónom nebolo pozorované zvýšenie početnosti výskytu zlomenín (1,7%) oproti komparátoru (2,1%).

Niektoré epidemiologické štúdie naznačujú, že zvýšené riziko zlomenín u mužov a žien je približne rovnaké.

Pri dlhodobej liečbe pacientov pioglitazónom sa má zvážiť riziko zlomenín.

V dôsledku zvýšenia účinku inzulínu môže liečba pioglitazónom viesť k obnoveniu ovulácie u pacientiek so syndrómom polycystických ovárií. U týchto pacientiek môže existovať riziko otehotnenia. Pacientky si musia byť vedomé rizika tehotenstva a ak si ho želajú alebo ak nastane, liečbu pioglitazónom je nutné ukončiť (pozri časť 4.6).

Pioglitazón sa má užívať opatrne počas súbežného podávania inhibítorov (napr. gemfibrozil) alebo induktorov (napr. rifampicín) cytochrómu P450 2C8. Glykemickú kompenzáciu je potrebné starostlivo monitorovať. Je potrebné tiež zvážiť úpravu dávky pioglitazónu v rámci odporúčaného dávkovania alebo zmeny v liečbe diabetu (pozri časť 4.5).

Tablety Paglitazu obsahujú monohydrát laktózy a preto sa nesmú predpisovať pacientom so zriedkavou vrodenou galaktózovou intoleranciou, Lapp-laktázovou deficienciou alebo glukózo- galaktózovou malabsorpciou.

4.5Liekové a iné interakcie

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón neovplyvňuje významne farmakok n tiku a farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumonu a metformínu. Nezdá sa, že by súčasné podanie pioglitazónu so sulfonylmočovinou ovplyvnilo jej farmakokinetiku.

V štúdiách vykonaných u človeka sa nezistila indukcia hlavných indukovateľných podtypov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro štúdiách sa nezistila inhibíc a ž adneho podtypu cytochrómu P450. Z toho dôvodu sa nepredpokladajú interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami, napr. perorálne kontraceptíva, cyklosporín, antagonisti kalciového kanála a

účinkov závislých na dávke, môže byť potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súčasnom podávaní s

inhibítory HMGCoA reduktázy.

 

 

registrácie

 

 

 

Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cyt chrómu P450 2C8) vedie k

 

 

ou

 

 

ť

 

trojnásobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Keďže existuje možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich

 

platnos

 

 

gemfibrozilom. Glykemická kompenzácia sa má staros livo monitorovať (pozri časť 4.4). Súčasné

podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k 54%-nému zníženiu

AUC pioglitazónu. Pri súčasnom podávaní s rifam icínom môže byť potrebné zvýšiť dávku

pioglitazónu. Glykemická kompenzácia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4).

4.6

 

 

enou

Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

č

 

 

ukon

 

Nie sú k dispozícii žiadne linické údaje o bezpečnom použití pioglitazónu počas tehotenstva. V štúdiách s pioglitazónom vy onaných na zvieratách sa pozorovalo obmedzenie rastu plodu, čo je

možné pripísať zníženius hyperinzulinémie u matky a zvýšeniu inzulínovej rezistencie počas

tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov potrebných pre rast plodu. Význam Liek

tohto mechanizmu u ľudí nie je známy, a preto sa pioglitazón nesmie používať počas tehotenstva. Laktácia

Pioglitazón sa nachádzal v mlieku laktujúcich potkanov. Nie je známe, či sa pioglitazón vylučuje do ľudského mlieka. Z toho dôvodu sa pioglitazón nesmie podávať dojčiacim ženám.

Fertilita

V štúdiách fertility vykonaných na zvieratách nebol zaznamenaný žiadny vplyv na párenie, impregnáciu alebo index fertility.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pioglitazón nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak pacienti, ktorí majú skúsenosti s poruchou videnia, majú byť upozornení pred riadením vozidiel alebo obsluhou strojov.

4.8Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli častejšie ako pri placebe (≥0,5%) a ktoré nepredstavovali ojedinelý prípad u pacientov užívajúcich pioglitazón v dvojito zaslepených štúdiách, sú zoradené v súlade s MedDRA podľa tried orgánových systémov a absolútnej frekvencie výskytu. Výskyt je definovaný nasledovne:

-Veľmi časté (≥1/10)

-Časté (≥1/100 až <1/10)

-Menej časté (≥1/1 000 až <1/100)

-Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)

-Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

-Neznáme (z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej incidencie a závažnosti.

Tabuľka nežiaducich účinkov

 

 

 

 

 

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nežiaduce

 

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov pioglitazónu podľa liečebného režimu

účinky

 

Monoterapia

 

 

 

 

 

 

Kombinácia

 

 

 

 

 

 

 

 

s metfor-

so sulfonyl-

metformínom

s

 

 

 

 

 

 

 

mínom

močovinou

a sulfonyl-

inzulínom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

močovinou

 

Infekcie a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

nákazy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infekcie horných

časté

 

 

 

časté

 

 

ť

 

časté

časté

 

 

 

 

platnos

časté

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dýchacích ciest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchitída

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

časté

sinusitída

 

menej časté

 

 

 

menej časté

menej časté

menej časté

menej časté

Poruchy krvi a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfatického

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anémia

 

 

 

 

 

enou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

časté

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

imunitného

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Precitlivenosť

neznáme

 

 

 

neznáme

neznáme

 

neznáme

neznáme

a alergické

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcie1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liek

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

metabolizmu a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

výživy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoglykémia

 

 

 

 

 

 

 

 

menej časté

veľmi časté

časté

zvýšenie chuti do

 

 

 

 

 

 

 

 

menej časté

 

 

jedla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nervového

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypestézia

 

 

časté

 

 

 

 

časté

 

časté

 

časté

časté

bolesť hlavy

 

 

 

 

 

 

časté

menej časté

 

 

točenie hlavy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

časté

 

 

 

insomnia

 

menej časté

 

 

menej časté

menej časté

menej časté

menej časté

Poruchy oka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poruchy videnia2

 

časté

 

 

 

 

časté

menej časté

 

 

makulárny edém3

neznáme

 

 

 

neznáme

neznáme

 

neznáme

neznáme

Poruchy ucha a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vertigo

 

menej časté

Poruchy srdca a

 

 

srdcovej činnosti

 

 

srdcové zlyhanie4

Benígne a malígne

nádory, vrátane nešpecifikovaný ch novotvarov (cysty a polypy)

rakovina močového mechúra

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

dyspnoe

Poruchy gastrointestináln eho traktu

flatulencia

Poruchy kože a podkožného tkaniva

potenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

zlomenina kosti5

artralgia

bolesť chrbta

Poruchy obličiek a močových ciest

hematúria

glykozúria

proteinúria

systému a prsníkov

Poruchy Liek reprodukčného

erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

edém

únava

menej časté

menej časté

menej časté

menej časté

 

 

 

 

 

 

 

 

menej časté

časté

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

 

 

 

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

menej časté

 

 

časté

 

enou

 

časté

 

časté

 

 

 

časté

 

 

 

č

časté

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

ukon

 

časté

menej časté

 

 

 

 

 

 

s

 

 

 

 

 

 

menej časté

časté

menej časté

časté

menej časté

časté

časté

časté

časté

veľmi časté

Laboratórne a

 

 

 

 

 

funkčné

 

 

 

 

 

vyšetrenia

 

 

 

 

 

zvýšenie telesnej

časté

časté

časté

časté

časté

hmotnosti6

 

 

 

 

 

zvýšená hladina

 

 

 

časté

 

kreatinín-

 

 

 

 

 

fosfokinázy

 

 

 

 

 

zvýšená hladina

 

 

menej časté

 

 

laktátdehydroge-

 

 

 

 

 

názy

 

 

 

 

 

zvýšená hladina

neznáme

neznáme

neznáme

neznáme

neznáme

alanínaminotrans-

 

 

 

 

 

ferázy 7

 

 

 

 

 

Popis vybraných nežiaducich účinkov

1 Po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie precitlivenosti u pacientov liečených pioglitazónom. Tieto reakcie zahrňujú anafylaxiu, angioedém a žihľavku.

2 Boli hlásené poruchy zraku, najmä na začiatku liečby, a súviseli so zmenami hladiny glukózy v krvi

kvôli dočasnej zmene pružnosti a indexu lomu šošoviek tak, ako je to vidieť aj u iných

hypoglykemických liečebných postupoch.

registrácie

 

3 V kontrolovaných klinických štúdiách bol pozorovaný výskyt edémov u 6-9% pacientov liečených pioglitazónom viac ako rok. Výskyt edémov v porovnávacích skupinách (sulfonylmočovina,

metformín) bol 2-5%. Opuchy boli mierne až stredne závažné a zvyčajne si nevyžadovali ukončenie

liečby.

 

4 V kontrolovaných klinických štúdiách bol výskyt srdcového zlyhania p i liečbe pioglitazónom

 

ou

rovnaký ako pri placebe alebo v skupine liečenej metformínom alebo sulfonylmočovinou, ale bol

ť

zvýšený pri podávaní v kombinovanej liečbe s inzulínom. V štúdii s pacientami s preexistujúcim

platnos

 

významným makrovaskulárnym ochorením bol výskyt závažného srdcového zlyhania o 1,6% vyšší s

pioglitazónom ako s placebom, keď boli tieto pridané k liečbe zahrnujúcej inzulín. V tejto štúdii to však neviedlo k zvýšeniu mortality. V tejto štúdii u pacie tov liečených pioglitazónom a inzulínom vo veku 65 rokov bolo vyššie percento so srdcovým zlyhaním v porovnaní s pacientmi, ktorí mali menej ako 65 rokov (9,7% oproti 4%).U pacientov liečených inzulínom bez pioglitazónu bol výskyt srdcového zlyhania 8,2% vo veku ≥ 65 rokov oproti 4,0 % pacientov, ktorí boli mladší ako 65 rokov. Pri podávaní pioglitazónu bolo pozorované srdcové zlyhanie v praxi a častejšie, keď sa pioglitazón podával v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov so srdcovým zlyhaním v anamnéze.

5 Bola vykonaná súhrnná analýzačzlomenínenouhlásených ako nežiaduci účinok v randomizovaných, dvojito zaslepených klinickýchukonštúdiách kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali

8 100 pacientov liečených pi glitazónom a 7 400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5 roka.

Bol pozorovaný zvýšenýs výskyt zlomenín u žien užívajúcich pioglitazón (2,6%) v porovnaní s komparátorom (1,7%). Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónomLiek(1,3%) oproti komparátoru (1,5%).

V 3,5 ročnej štúdii PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 (5,1%) pacientok liečených pioglitazónom v porovnaní so zlomeninami u 23 z 905 (2,5%) pacientok liečených komparátorom. U mužov liečených pioglitazónom (1,7%) nebolo pozorované zvýšenie rizika zlomenín oproti komparátoru (2,1%).

6 V porovnávacích kontrolovaných štúdiách s iným liekom bol pri podávaní pioglitazónu ako monoterapie priemerný prírastok telesnej hmotnosti 2-3 kg za rok. Toto bolo podobne pozorované v aktívnej porovnávacej skupine so sulfonylmočovinou. V kombinovaných štúdiách pioglitazónu pridávaného k metformínu bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 1,5 kg za rok a v kombinácii pioglitazónu so sulfonylmočovinou 2,8 kg. V porovnávacích skupinách po pridaní sulfonylmočoviny k metformínu sa telesná hmotnosť zvýšila v priemere o 1,3 kg a po pridaní metformínu k sulfonylmočovine sa znížila v priemere o 1,0 kg.

7 V klinických štúdiách s pioglitazónom bol výskyt zvýšenia ALT nad trojnásobok horného limitu normy rovnaký ako po placebe, ale nižší ako v porovnávacích skupinách s metformínom alebo sulfonylmočovinou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov boli pri liečbe pioglitazónom znížené. Počas postmarketingového sledovania sa zriedkavo vyskytli prípady zvýšenia hodnôt pečeňových

enzýmov a hepatocelulárnej dysfunkcie. Veľmi zriedkavo boli zaznamenané fatálne prípady, avšak príčinný vzťah nebol potvrdený.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Symptómy

V klinických štúdiách pacienti užívali vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka 45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.

Pri kombinovanej liečbe so sulfonylmočovinou alebo inzulínom môžeregistráciedôjsť k hypoglykémii.

Liečba

V prípade predávkovania je nutné začať symptomatickú liečbu a všeobecné podpo né opatrenia.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

ťou Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu diabetes mellitu , antidiabetikum, vrátane inzulínu;

Účinky pioglitazónu sú pravdepodobne sprostredkovanéplatnosznížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor

ATC kód: A10BG03.

Mechanizmus účinku

aktivovaný proliferátorom peroxizómu), kt rá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene,

tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj

glukózy v pečeni a zvyšuje periférnu limináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.

 

enou

č

Farmakodynamické účinky

 

ukon

 

U pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle. Lepšia ontrola glykémie je spojená so znížením plazmatických koncentrácií inzulínu nalačno aj spo jedle.

Klinická účinnosťLieka bezpečnosť

Na stanoven času, po ktorom dochádza k zlyhaniu liečby (definovaný výskytom HbA1C ≥8% po prvých 6 mesiacoch liečby), bolo predĺžené trvanie klinickej štúdie porovnávajúcej monoterapiu pioglitazónom s monoterapiou gliklazidom. Analýza podľa Kaplana-Meyera preukázala kratší čas do zlyhania liečby u pacientov liečených gliklazidom v porovnaní s pioglitazónom. Kontrola glykémie (definovaná ako HbA1C ≤8%) sa po dvoch rokoch udržala u 69% pacientov liečených pioglitazónom v porovnaní s 50% pacientov liečených gliklazidom. V dvojročnej štúdii porovnávajúcej kombinované podávanie metformínu spolu s pioglitazónom alebo gliklazidom bola kontrola glykémie meraná ako priemerná zmena HbA1C od počiatočnej hodnoty podobná v prvom roku liečby v obidvoch skupinách. V druhom roku bolo zhoršenie HbA1C menšie u pioglitazónu v porovnaní s gliklazidom.

V placebom kontrolovanej štúdii boli pacienti s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek trojmesačnému obdobiu optimalizácie liečby inzulínom randomizovaní k liečbe pioglitazónom alebo placebom podávaným po dobu 12 mesiacov. Pacienti užívajúci pioglitazón mali priemerné zníženie HbA1c o 0,45% v porovnaní s pacientami, ktorí pokračovali v podávaní samotného inzulínu a v skupine pacientov liečených pioglitazónom došlo ku zníženiu dávky inzulínu.

Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu beta-buniek a rovnako zvyšuje senzitivitu na

inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali pretrvávanie tohto účinku.

V jednoročných klinických štúdiách pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s počiatočným stavom.

Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v malej štúdii trvajúcej 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným zvýšením telesnej hmotnosti. Viscerálny tuk bol významne znížený, zatiaľčo podiel extra-abdominálneho tuku bol zvýšený. Zmeny distribúcie telového tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením inzulínovej senzitivity. Vo väčšine klinických štúdií sa v porovnaní s placebom pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu, s malým, ale klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu.

Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických štúdiách trvajúcich až 2 roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, zatiaľčo u metformínu a gliklazidu bolo pozorované j j zníženie. V 20-týždňovej štúdii pioglitazón redukoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepš l postprandiálnu hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli š a isticky významne odlišné od účinkov glibenklamidu.

V štúdii PROactive so sledovaním kardiovaskulárnych výsledkov liečby bolo 5 238 pacientov s

diabetes mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulá nym ochorením

 

registrácie

randomizovaných k podávaniu pioglitazónu alebo placeba k už exist júcej antidiabetickej a

kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Populácia štúdie mala vekový priemer 62 rokov;

ou

 

ť

 

priemerné trvanie diabetu bolo 9,5 roka. Približne tretina pacientov dostávala inzulín v kombinácii s

metformínom a/alebo sulfonylmočovinou. Vhodníplatnospacienti museli trpieť na jedno alebo viacero s nasledovných ochorení: infarkt myokardu, mozgová príhoda, perkutánny kardiálny zákrok alebo

bypass koronárnej artérie, akútny koronárny syndróm, ischemické ochorenie srdca alebo periférne

arteriálne obštrukčné ochorenie. Takmer polovica acientov mala už v minulosti infarkt myokardu a približne 20% malo mozgovú príhodu. Približne polovica populácie štúdie spĺňala aspoň dve z kardiovaskulárnych vstupných kritérií.enouTakmer všetci (95%) dostávali kardiovaskulárne lieky (beta- blokátory, ACE inhibítory, antagonisti a gi tenzínu II, blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká, aspirín, statíny, fibráty).

Hoci štúdia zlyhala z hľadiska primárnehoč endpointu, ktorým bola kombinácia mortality z rôznych príčin, nefatálneho infar tu my kardu, mozgovej príhody, akútneho koronárneho syndrómu, amputácie nohy, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie nohy, výsledky naznačujú, že

neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne problémy súvisiace s podávaním pioglitazónu. Avšak,

s

ukon

výskyt edému, príra tku na hmotnosti a srdcového zlyhania sa zvýšil. Nebolo pozorované žiadne zvýšenie mortalityLiekzo srdcového zlyhania.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s poiglotazónom s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich s diabetes mellitus 2. typu. Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie nezmeneného pioglitazónu v plazme sa obyčajne dosiahnu 2 hodiny po jeho podaní. V dávkovom intervale 2-60 mg sa zistilo proporcionálne zvyšovanie koncentrácie liečiva v plazme v závislosti od veľkosti podanej dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po 4-7 dňoch podávania lieku. Opakované podávanie lieku nevedie ku kumulácii liečiva ani jeho metabolitov. Príjem potravy neovplyvňuje vstrebávanie liečiva. Absolútna biologická dostupnosť pioglitazónu je vyššia ako 80%.

Distribúcia

Odhadovaný distribučný objem pioglitazónu u ľudí je 0,25 l/kg.

Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny (>99%).

Biotransformácia

Pioglitazón sa rozsiahle metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických metylénových skupín, k čomu dochádza prevažne prostredníctvom cytochrómov P450 2C8, hoci v malom rozsahu sa týchto procesov môžu zúčastniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov sú aktívne (M- II, M-III a M-IV). Ak vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie a väzbu na plazmatické bielkoviny, pioglitazón a metabolit M-III majú rovnakú účinnosť. Príspevok metabolitu M-IV k účinnosti je približne trojnásobný v porovnaní s pioglitazónom, kým aktivita metabolitu M-II je minimálna.

V in vitro štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval niektorý podtyp cytochrómu P450. U registrácie

ľudí sa nedokázala indukcia hlavných indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na fa makokinetiku alebo farmakodynamiku digoxinu, warfarínu, fenprokumonu a metformínu. Súbežné podávanie pioglitazónu s gemfibrozilom (inhibítor cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k zvýšeniu resp. zníženiu plazmatickej koncentrácie pioglitazónu (pozri časť 4.5).

Eliminácia

 

ou

 

ť

 

platnos

 

U ľudí sa po perorálnom podaní rádioaktívne označeného pioglitazónu vyššia úroveň rádioaktivity

zachytila v stolici (55%) a nižšia úroveň v moči (45%). U zvierat je možné stanoviť v moči alebo v stolici len malé množstvo nezmeneného pioglitazónu. U človeka je priemerný polčas eliminácie nezmeneného pioglitazónu z plazmy 5–6 hodín a jeho ktívnych metabolitov 16–23 hodín.

Staršie osoby

U 65-ročných a starších osôb je farmak ki etika pioglitazónu v rovnovážnom stave podobná ako u mladých osôb.

 

 

enou

Poruchy funkcie obličiek

č

ukon

 

Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú nižšie plazmatické koncentrácie pioglitazónu a jeho

metabolitov ako osoby normálnou funkciou obličiek, hoci hodnota perorálneho klírensu

východiskovej nemetabolizovanejs

látky je podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného

Liek

 

 

(neviazaného) pioglitazónu.

 

 

Poruchy funkcie pečene

Celková plazmatická koncentrácia pioglitazónu sa mení iba pri zväčšení distribučného objemu. Z toho dôvodu je vlastný klírens znížený spolu s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách sa po opakovanom podávaní pioglitazónu myšiam, potkanom, psom a opiciam konštantne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené s hemodilúciou, anémiou a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca. Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie tuku a infiltrácia. Tieto nálezy boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách ≤4- násobok expozície voči lieku v klinickej praxi. V štúdiách na zvieratách sa zistilo obmedzenie rastu plodu, čo je možné pripísať účinku pioglitazónu na zníženie hyperinzulinémie u matky a zvýšenie inzulínovej rezistencie počas tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov potrebných pre rast plodu.

V početných in vitro aj in vivo štúdiách skúmajúcich genotoxický potenciál sa táto vlastnosť u pioglitazónu nepotvrdila. U potkanov dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 2 roky sa pozoroval zvýšený výskyt hyperplázie (u samcov a samíc) a nádorov močového mechúra (u samcov).

Vznik a prítomnosť močových kameňov s následným podráždením a hyperpláziou boli stanovené ako mechanický základ pre pozorovanie tumorogénnej odpovede u samčích potkanov. 24-mesačná mechanická štúdia u samčích potkanov preukázala, že podávanie pioglitazónu vplýva na zvýšený výskyt hyperplastických zmien v močovom mechúre. Diétna acidifikácia výrazne znížila, ale neodstránila výskyt nádorov. Prítomnosť mikrokryštálov zhoršil hyperplastickú odpoveď, ale nebol považovaný za primárnu príčinu hyperplastických zmien. Vplyv na ľudí, vzhľadom na tumorogénnu odpoveď u samcov potkanov, nemožno vylúčiť.

U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumorogénna odpoveď na pioglitazón. Hyperplázia močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac

12 mesiacov.

Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP) viedlaregistrácieliečba ďalšími dvoma

tiazolidíndiónmi k zvýšenému počtu nádorov v hrubom čreve. Význam tohto nálezu n e je známy.

Hodnotenie environmentálneho rizika (ERA): klinickým použitím pioglizatónu sa nepredpokladajú žiadne vplyvy na životné prostredie.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

 

 

 

 

 

 

ou

6.1

Zoznam pomocných látok

 

ť

 

platnos

 

Monohydrát laktózy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hyprolóza (E463)

 

 

 

 

 

Sodná soľ karmelózy

 

 

 

 

 

Magnéziumstearát (E572)

 

 

 

 

6.2

Inkompatibility

 

enou

 

 

Neaplikovateľné.

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

6.3

 

ukon

 

 

 

Čas použiteľnosti

 

 

 

 

5 rokov.

 

 

 

 

 

6.4

s

 

 

 

 

 

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

 

Tento liek n vyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5

DruhLiekobalu a obsah balenia

Blistrové balenie (OPA/Al/PVC – Al fólia): 14, 28, 30, 56, 60, 90 a 98 tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

14 tabliet: EU/1/11/721/001

28 tabliet: EU/1/11/721/002

30 tabliet: EU/1/11/721/003

56 tabliet: EU/1/11/721/004

60 tabliet: EU/1/11/721/005

90 tabliet: EU/1/11/721/006

98 tabliet: EU/1/11/721/007

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21.marec 2012

registrácie

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

 

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európ kej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

ť

 

 

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

1. NÁZOV LIEKU

Paglitaz 30 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 30 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu).

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 176,46 mg laktózy (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Tablety sú biele až takmer biele, okrúhle so skosenými hranami (priemer 8,0 mm).

registrácie

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

 

 

 

ou

 

 

ť

Pioglitazón je indikovaný na druhú a tretiu líniu liečby diabetes mellitus 2. typu, ako je opísané nižšie:

ako monoterapia

platnos

 

 

 

-

u dospelých pacientov (hlavne u pacientov s nadváhou) nedostatočne kompenzovaných diétou a

 

fyzickou aktivitou, pre ktorých nie je metformín vhodný z dôvodu kontraindikácie alebo

 

intolerancie;

 

 

ako dvojitá perorálna liečba v kombinácii

-s metformínom, u dospelých pacie t v (hlavne u pacientov s nadváhou) s nedostatočnou

glykemickou kompenzáciou i apriek maximálnej tolerovanej dávke monoterapie metformínom;č

-so sulfonylmočovinou, iba u dospelých pacientov s intoleranciou metformínu alebo pre ktorých

je metformín kontraindik vaný, s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek maximálnej tolerovanej dávke monoterapie sulfonylmočovinou;ukon enou

ako trojitá perorálnasliečba v kombinácii

-s metformínom a sulfonylmočovinou, u dospelých pacientov (hlavne u pacientov s nadváhou) s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek dvojitej perorálnej liečbe.

-Pioglitazón je tiež indikovaný na kombináciu s inzulínom u dospelých pacientov s diabetes

mellitus 2. typu s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou inzulínom, pre ktorých je metformín z dôvodu kontraindikácie alebo intolerancie nevhodný (pozri časť 4.4).Liek

Po začatí liečby pioglitazónom má byť odpoveď pacientov posúdená po 3-6 mesiacoch (napr. zníženie HbA1c). Pokiaľ u pacientov nebola dosiahnutá adekvátna odpoveď, liečba pioglitazónom má byť ukončená. Vzhľadom k potenciálnemu riziku pri dlhodobej liečbe, má byť potvrdené pretrvávanie dosiahnutého prínosu liečby pri nasledujúcich bežných kontrolách (pozri časť 4.4).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Úvodná dávka pioglitazónu môže byť 15 mg alebo 30 mg raz denne. Dávka sa môže postupne zvyšovať až do 45 mg raz denne.

V prípade kombinácie s inzulínom je možné pokračovať v súčasnej dávke inzulínu aj po začatí liečby pioglitazónom. Ak sa u pacientov objaví hypoglykémia, dávka inzulínu sa má znížiť.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Lekári majú liečbu začať s najnižšou dostupnou dávkou a postupne ju zvyšovať, najmä ak sa pioglitazón užíva spolu

s inzulínom (pozri časť 4.4 Retencia tekutín a srdcové zlyhanie).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu >4 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2). O použití u dialyzovaných pacientov nie sú k dispozícii žiadne údaje, preto sa pioglitazón nemá používať v tejto skupine pacientov.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Spôsob podania

 

ou

registrácie

 

 

 

 

 

 

ť

 

Tablety s obsahom pioglitazónu sa užívajú perorálne raz denne bez ohľadu na príjem potravy. Tablety

sa majú zapiť pohárom vody.

platnos

 

 

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa pioglitazón nemá používať (pozri časť 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť pioglitazónu u detí mladších ako 18 rokov sa doteraz nestanovovala. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

4.3Kontraindikácie

Pioglitazón je kontraindikovaný u pacientov s:

-

precitlivenosťou na liečivo alebo a ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.,

-

srdcovým zlyhaním alebo anamnézou srdcového zlyhania (štádiá NYHA I až IV),

-

 

č

poruchou funkcie pečene,

enou

-

 

ukon

 

diabetickou ketoacidózou.

 

-

s prebiehajúcou ra vin u močového mechúra alebo anamnézou rakoviny močového

-

mechúra,

s

 

s nepreskúmanou makroskopickou hematúriou.

4.4Osobopatrenia pri používanítné upozornenia a

Retencia tekutínLieka srdcové zlyhanie

Pioglitazón môže spôsobiť retenciu tekutín, ktorá môže viesť k exacerbácii alebo precipitácii srdcového zlyhania. V prípade liečby pacientov s aspoň jedným rizikovým faktorom pre vznik kongestívneho srdcového zlyhania (napr. predchádzajúci infarkt myokardu alebo symptomatická ischemická choroba srdca, alebo starší pacienti), by mali lekári začať s najnižšou dostupnou dávkou a postupne dávku zvyšovať. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky srdcového zlyhania, prírastok hmotnosti alebo edém, najmä u osôb so zníženou srdcovou rezervou. U pacientov liečených pioglitazónom v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov s anamnézou srdcového zlyhania boli hlásené postmarketingové prípady srdcového zlyhania. U pacientov, u ktorých sa pioglitazón používa v kombinácii s inzulínom, by sa mali sledovať známky a príznaky srdcového zlyhania, prírastok hmotnosti a edém. Keďže inzulín a pioglitazón môžu viesť k retencii tekutín, ich súčasné podanie môže zvyšovať riziko opuchov. Bol hlásený postregistračný výskyt periférnych edémov a srdcového zlyhania u pacientov, ktorí užívali súčasne pioglitazón s nesteroidnými protizápalovými liekmi, vrátane selektívnych inhibítorov COX-02. V prípade zhoršenia funkcie srdca sa musí pioglitazón

vysadiť.

S pacientami vo veku do 75 rokov s diabetes mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bola vykonaná štúdia s pioglitazónom sledujúca kardiovaskulárne výsledky liečby. Pioglitazón alebo placebo boli pridané k už existujúcej antidiabetickej alebo kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Táto štúdia preukázala zvýšenie hlásení o srdcovom zlyhaní, ktoré však neviedlo k zvýšeniu mortality v tejto štúdii.

Staršie osoby

Kvôli zvýšenému nebezpečenstvu vážneho srdcového zlyhania treba u starších pacientov zvážiť súčasné užívanie spolu s inzulínom.

S ohľadom na riziká súvisiace s vekom (najmä riziko rakoviny močového mechúra, zlomenín a srdcového zlyhania) treba u starších osôb pred liečbou a počas nej zvážiť pomer prínosu a rizika liečby.

v okamžiku diagnózy karcinómu močového mechúra, bolo 7 prípadovregistrácie(0,06 %) v skupine pioglitazónu a 2 prípady (0,02 %) v kontrolnej skupine. Dostupné epidemiologické údaje tiež naznačujú nízke

Rakovina močového mechúra

Prípady karcinómu močového mechúra boli v meta-analýzach kontrolovaných klinických štúdiách hlásené častejšie v skupinách s pioglitazónom (19 prípadov z 12 506 pacientov, 0,15 %), než

v kontrolných skupinách (7 prípadov z 10 212 pacientov, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31

P=0,029). Po vylúčení pacientov, u ktorých bola expozícia sledovanému li ku menšia než 1 rok

zvýšenie rizika karcinómu močového mechúra u diabetických pacientov liečených pioglitazónom,

 

 

ou

 

ť

hlavne u pacientov liečených najdlhšiu dobu najvyššími kumulatívnymi dávkami. Po krátkodobej

liečbe možné riziko nemôže byť vylúčené.

platnos

 

 

 

Pred začatím liečby pioglitazónom treba vyhodnotiť rizikové faktory rakoviny močového mechúra (medzi riziká patria vek, fajčenie v anamnéze, ex ozícia niektorých pracovných alebo

chemoterapeutických prípravkov, napr. cyklofosfamidom alebo ak je pacient pred liečbou ožarovaný v

 

 

 

enou

oblasti panvy). Pred začatím liečby pioglitazónom treba vyšetriť akúkoľvek makroskopickú

hematúriu.

 

č

Pri výskyte symptómov makroskopickej hematúrie alebo iných symptómov (napr. dyzúrie alebo

 

 

ukon

 

nutkania na močenie) vyskytujúcich sa počas liečby majú pacienti bezodkladne kontaktovať svojho

lekára.

s

 

 

Sledovanie funkcie pečene

 

Počas postmarLieketingového sledovania sa opísali zriedkavé prípady hepatocelulárnej dysfunkcie (pozri časť 4.8). Z toho dôvodu sa u pacientov liečených pioglitazónom odporúča pravidelné monitorovanie pečeňových enzýmov. Pečeňové enzýmy sa majú skontrolovať pred liečbou pioglitazónom u všetkých pacientov. Liečbu pioglitazónom nie je možné začať u pacientov so zvýšenými východiskovými hladinami pečeňových enzýmov (ALT >2,5-násobok horného limitu normy) alebo s akýmikoľvek inými prejavmi ochorenia pečene.

Po začatí liečby pioglitazónom sa odporúča kontrolovať hladiny pečeňových enzýmov v pravidelných intervaloch podľa klinickej potreby. Ak počas liečby pioglitazónom dôjde k zvýšeniu hodnôt ALT na 3-násobok hornej hranice normy, hladiny pečeňových enzýmov sa majú čím skôr znovu skontrolovať. Ak hodnoty ALT zostanú >3-násobok hornej hranice normy, liečbu je nutné ukončiť. V prípade rozvoja príznakov dysfunkcie pečene, ako je napr. nevysvetliteľná nevoľnosť, vracanie, bolesti brucha, únava, nechutenstvo a/alebo tmavý moč, sa musia skontrolovať hladiny pečeňových enzýmov. O tom, či bude pacient naďalej užívať pioglitazón, rozhodne klinické zhodnotenie stavu a laboratórne vyšetrenia. Ak sa u pacienta spozoruje žltačka, liek je nutné vysadiť.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

V klinických štúdiách s pioglitazónom sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie telesnej hmotnosti, ktoré mohlo nastať kvôli hromadeniu tuku a v niektorých prípadoch v spojení s retenciou tekutín. V niektorých prípadoch môže byť zvýšenie telesnej hmotnosti príznakom srdcového zlyhania, a preto sa má u pacientov starostlivo sledovať ich hmotnosť. Súčasťou liečby cukrovky je aj diéta. Pacientov je potrebné poučiť o nutnosti prísneho dodržiavania diéty s obmedzeným príjmom kalórií.

Hematológia

Počas liečby pioglitazónom sa pozorovalo mierne zníženie hladiny hemoglobínu (relatívne zníženie o 4%) a hematokritu (relatívne zníženie o 4,1%) v súlade s hemodilúciou. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov liečených metformínom (relatívne zníženie hemoglobínu o 3-4% a hematokritu o 3,6-4,1%) a v menšom rozsahu pre sulfonylmočovinu a inzulín (relatívne zníženie hemoglobínu o 1-2% a hematokritu o 1-3,2%) v porovnávacích kontrolovaných štúdiách s pioglitazónom.

Hypoglykémia

registrácie

 

Ako následok zvýšenia inzulínovej senzitivity existuje u pacientov, ktorí sa liečia pioglitazónom v rámci dvojitej alebo trojitej perorálnej liečby so sulfonylmočovinou alebo dvoj tej liečby s inzulínom, riziko vzniku hypoglykémie závislej od dávky, preto môže byť potrebné zníženie dávky sulfonylmočoviny alebo inzulínu.

Ochorenia oka

ou

 

 

ť

Pri liečbe thiazolidindiónmi, vrátane pioglitazónu, boli v rámci postmarketingového sledovania

hlásené nové prípady vzniku, prípadne zhoršeniaplatnosdiabetického makulárneho edému so znížením

zrakovej ostrosti. Mnohí z týchto pacientov hlásili súčas ý výskyt periférnych opuchov. Nie je jasné,

či existuje priama súvislosť medzi pioglitazónom m kulárnym edémom, predpisujúci lekári si však

majú byť vedomí možnosti vzniku makulárneho edému, pokiaľ pacienti udávajú poruchy zrakovej

ostrosti; v týchto prípadoch by mala byť zvážená príslušná oftalmologická starostlivosť.

Iné

 

enou

 

č

Zvýšený výskyt zlomenín u žien bol pozorovaný v súhrnnej analýze zlomenín ako nežiaducich

 

ukon

 

účinkov z randomizovaných, ko trolovaných dvojito zaslepených klinických štúdií, ktoré zahŕňali

8 100 pacientov liečených pi glitazónom a 7 400 pacientov liečených komparátorom po dobu až

3,5 roka.

s

 

 

 

Zlomeniny boli pozorované u 2,6% žien liečených pioglitazónom v porovnaní s 1,7% žien liečených komparátorom.LiekZvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3%) oproti komparátoru (1,5%).

Vypočítaná incidencia zlomenín bola 1,9 fraktúr na 100 rok liečených pacientok pioglitazónom oproti 1,1 fraktúr na 100 rok liečených pacientok komparátorom. Pozorované navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónom v tomto súbore je teda 0,8 fraktúr na 100 rok liečených pacientok.

V 3,5 ročnej štúdii kardiovaskulárneho rizika PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1%; 1 fraktúra na 100 rok liečených pacientok) v porovnaní s 23

z 905 pacientok liečených komparátorom (2,5%; 0,5 fraktúr na 100 rok liečených pacientok). U mužov liečených pioglitazónom nebolo pozorované zvýšenie početnosti výskytu zlomenín (1,7%) oproti komparátoru (2,1%).

Niektoré epidemiologické štúdie naznačujú, že zvýšené riziko zlomenín u mužov a žien je približne rovnaké.

Pri dlhodobej liečbe pacientov pioglitazónom sa má zvážiť riziko zlomenín.

V dôsledku zvýšenia účinku inzulínu môže liečba pioglitazónom viesť k obnoveniu ovulácie u pacientiek so syndrómom polycystických ovárií. U týchto pacientiek môže existovať riziko otehotnenia. Pacientky si musia byť vedomé rizika tehotenstva a ak si ho želajú alebo ak nastane, liečbu pioglitazónom je nutné ukončiť (pozri časť 4.6).

Pioglitazón sa má užívať opatrne počas súbežného podávania inhibítorov (napr. gemfibrozil) alebo induktorov (napr. rifampicín) cytochrómu P450 2C8. Glykemickú kompenzáciu je potrebné starostlivo monitorovať. Je potrebné tiež zvážiť úpravu dávky pioglitazónu v rámci odporúčaného dávkovania alebo zmeny v liečbe diabetu (pozri časť 4.5).

Tablety Paglitazu obsahujú monohydrát laktózy a preto sa nesmú predpisovať pacientom so zriedkavou vrodenou galaktózovou intoleranciou, Lapp-laktázovou deficienciou alebo glukózo- galaktózovou malabsorpciou.

4.5 Liekové a iné interakcie

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón neovplyvňuje významne farmakok netiku a farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumonu a metformínu. Nezdá sa, že by súčasné podanie pioglitazónu so sulfonylmočovinou ovplyvnilo jej farmakokinetiku.

V štúdiách vykonaných u človeka sa nezistila indukcia hlavných indukovateľných podtypov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro štúdiách sa nezistila inhibícia žiadneho podtypu cytochrómu P450. Z toho dôvodu sa nepredpokladajú interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované

týmito enzýmami, napr. perorálne kontraceptíva, cyklosporín, antagonisti kalciového kanála a

inhibítory HMGCoA reduktázy.

 

ou

registrácie

 

 

 

 

 

 

ť

 

Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cytochrómu P450 2C8) vedie k

 

platnos

 

 

trojnásobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Keďže existuje možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich

účinkov závislých na dávke, môže byť potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súčasnom podávaní s

gemfibrozilom. Glykemická kompenzácia sa má st rostlivo monitorovať (pozri časť 4.4). Súčasné

podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k 54%-nému zníženiu

AUC pioglitazónu. Pri súčasnom podávaní s rifampicínom môže byť potrebné zvýšiť dávku

 

 

 

 

 

enou

pioglitazónu. Glykemická kompenzácia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4).

4.6

Fertilita, gravidita a laktácia

 

 

 

 

č

Gravidita

 

 

ukon

 

 

 

 

 

Nie sú k dispozícii žiadne linické údaje o bezpečnom použití pioglitazónu počas tehotenstva. V

 

 

 

s

 

 

štúdiách s pioglitazónom vykonaných na zvieratách sa pozorovalo obmedzenie rastu plodu, čo je

možné pripísať zníženiu hyperinzulinémie u matky a zvýšeniu inzulínovej rezistencie počas

Laktácia

Liek

 

 

 

tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov potrebných pre rast plodu. Význam tohto mechan zmu u ľudí nie je známy, a preto sa pioglitazón nesmie používať počas tehotenstva.

Pioglitazón sa nachádzal v mlieku laktujúcich potkanov. Nie je známe, či sa pioglitazón vylučuje do ľudského mlieka. Z toho dôvodu sa pioglitazón nesmie podávať dojčiacim ženám.

Fertilita

V štúdiách fertility vykonaných na zvieratách nebol zaznamenaný žiadny vplyv na párenie, impregnáciu alebo index fertility.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pioglitazón nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak pacienti, ktorí majú skúsenosti s poruchou videnia majú byť upozornení pred riadením vozidiel alebo obsluhou strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli častejšie ako pri placebe (≥0,5%) a ktoré nepredstavovali ojedinelý prípad u pacientov užívajúcich pioglitazón v dvojito zaslepených štúdiách, sú zoradené v súlade s MedDRA podľa tried orgánových systémov a absolútnej frekvencie výskytu. Výskyt je definovaný nasledovne:

-Veľmi časté (≥1/10)

-Časté (≥1/100 až <1/10)

-Menej časté (≥1/1 000 až <1/100)

-Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)

-Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

-Neznáme (z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej

 

incidencie a závažnosti.

 

 

 

 

 

 

 

registrácie

 

Tabuľka nežiaducich účinkov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nežiaduce

 

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov pioglitazónu podľa liečebného režimu

účinky

 

Monoterapia

 

 

 

 

 

Kombinác a

 

 

 

 

 

 

s metfor-

so sulfonyl-

s metformínom

s

 

 

 

 

 

mínom

močovinou

a sulfonyl-

inzulínom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

močovinou

 

Infekcie a

 

 

 

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

nákazy

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfatického

časté

 

časté

 

platnos

časté

 

časté

časté

infekcie horných

 

 

 

 

 

dýchacích ciest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchitída

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

časté

sinusitída

 

menej časté

 

menej časté

menej časté

menej časté

menej časté

Poruchy krvi a

 

 

enou

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anémia

 

 

 

 

 

časté

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

reakcie1

 

 

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

imunitného

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Precitlivenosť

neznáme

 

neznáme

neznáme

 

neznáme

neznáme

a alergické

 

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Liek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

metabolizmu a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

výživy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoglykémia

 

 

 

 

 

 

menej časté

veľmi časté

časté

zvýšenie chuti do

 

 

 

 

 

 

menej časté

 

 

jedla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nervového

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypestézia

 

 

časté

 

 

časté

 

časté

 

časté

časté

bolesť hlavy

 

 

 

 

časté

menej časté

 

 

točenie hlavy

 

 

 

 

 

 

 

časté

 

 

 

insomnia

 

menej časté

 

menej časté

menej časté

menej časté

menej časté

Poruchy oka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poruchy videnia2

 

časté

 

 

časté

menej časté

 

 

makulárny edém3

neznáme

 

neznáme

neznáme

 

neznáme

neznáme

Poruchy ucha a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labyrintu

vertigo menej časté

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

srdcové zlyhanie4

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaný ch novotvarov (cysty a polypy)

rakovina močového mechúra

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

dyspnoe

Poruchy gastrointestináln eho traktu

flatulencia

Poruchy kože a podkožného tkaniva

potenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

zlomenina kosti5

artralgia

bolesť chrbta

Poruchy obličiek a močových ciest

hematúria

glykozúria Liek

proteinúria

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

edém

menej časté

menej časté

menej časté

menej časté

 

 

 

 

 

 

 

 

menej časté

ou

registrácie

 

 

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

 

 

 

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

menej časté

 

 

časté

 

enou

 

časté

 

časté

 

 

 

časté

 

 

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

č

časté

 

 

časté

s

 

 

 

časté

menej časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

menej časté

 

časté

únava

 

 

menej časté

 

Laboratórne a

 

 

 

 

funkčné

 

 

 

 

vyšetrenia

 

 

 

 

zvýšenie telesnej

časté

časté

časté

časté

časté

menej časté

časté

časté

časté

časté

veľmi časté

časté

hmotnosti6

 

 

 

 

 

zvýšená hladina

 

 

 

časté

 

kreatinín-

 

 

 

 

 

fosfokinázy

 

 

 

 

 

zvýšená hladina

 

 

menej časté

 

 

laktátdehydroge-

 

 

 

 

 

názy

 

 

 

 

 

zvýšená hladina

neznáme

neznáme

neznáme

neznáme

neznáme

alanínaminotrans-

 

 

 

 

 

ferázy 7

 

 

 

 

 

Popis vybraných nežiaducich účinkov

1 Po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie precitlivenosti u pacientov liečených pioglitazónom. Tieto reakcie zahrňujú anafylaxiu, angioedém a žihľavku.

registrácie

Boli hlásené poruchy zraku, najmä na začiatku liečby, a súviseli so zmenamihladiny glukózy v krvi

kvôli dočasnej zmene pružnosti a indexu lomu šošoviek ako je to vidieť aj u iných hypoglykemických liečebných postupov.

3 V kontrolovaných klinických štúdiách bol pozorovaný výskyt edémov u 6-9% pacientov liečených pioglitazónom viac ako rok. Výskyt edémov v porovnávacích skupinách (sulfonylmočovina,

metformín) bol 2-5%. Opuchy boli mierne až stredne závažné a zvyčajne si nevyžadovali ukončenie

liečby.

 

4 V kontrolovaných klinických štúdiách bol výskyt srdcového zlyhania pri liečbe pioglitazónom

 

ou

 

ť

rovnaký ako pri placebe alebo v skupine liečenej metformínom alebo sulfonylmočovinou, ale bol

však neviedlo k zvýšeniu mortality. V tejto štúdiiplatnosu pacientov liečených pioglitazónom a inzulínom vo veku ≥ 65 rokov bolo vyššie percento so srdcovým zlyhaním v porovnaní s pacientmi, ktorí mali menej ako 65 rokov (9,7% oproti 4%). U pacientov liečených inzulínom bez pioglitazónu bol výskyt

zvýšený pri podávaní v kombinovanej liečbe s inzulí om. V štúdii s pacientami s preexistujúcim

významným makrovaskulárnym ochorením bol výskyt závažného srdcového zlyhania o 1,6% vyšší s

pioglitazónom ako s placebom, keď boli tieto prid né k liečbe zahrnujúcej inzulín. V tejto štúdii to

Pri podávaní pioglitazónu bolo pozorovanéenousrdcové zlyhanie v praxi a častejšie, keď sa pioglitazón podával v kombinácii s inzulínomčalebo u pacientov so srdcovým zlyhaním v anamnéze.

srdcového zlyhania 8,2% vo veku ≥ 65 rokov oproti 4,0 % pacientov, ktorí boli mladší ako 65 rokov.

5 Bola vykonaná súhrnná analýza zlomenín hlásených ako nežiaduci účinok v randomizovaných, dvojito zaslepených klinic ých štúdiách kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali

8 100 pacientov liečených pioglitazónom a 7 400 pacientov liečených komparátorom po dobu až

3,5 roka.

s

ukon

Bol pozorovanýLiekzvýšený výskyt zlomenín u žien užívajúcich pioglitazón (2,6%) v porovnaní s

komparátorom (1,7%). Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3%) oproti komparátoru (1,5%).

V 3,5 ročnej štúdii PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 (5,1%) pacientok liečených pioglitazónom v porovnaní so zlomeninami u 23 z 905 (2,5%) pacientok liečených komparátorom. U mužov liečených pioglitazónom (1,7%) nebolo pozorované zvýšenie rizika zlomenín oproti komparátoru (2,1%).

6 V porovnávacích kontrolovaných štúdiách s iným liekom bol pri podávaní pioglitazónu ako monoterapie priemerný prírastok telesnej hmotnosti 2-3 kg za rok. Toto bolo podobne pozorované v aktívnej porovnávacej skupine so sulfonylmočovinou. V kombinovaných štúdiách pioglitazónu pridávaného k metformínu bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 1,5 kg za rok a v kombinácii pioglitazónu so sulfonylmočovinou 2,8 kg. V porovnávacích skupinách po pridaní sulfonylmočoviny k metformínu sa telesná hmotnosť zvýšila v priemere o 1,3 kg a po pridaní metformínu k sulfonylmočovine sa znížila v priemere o 1,0 kg.

7 V klinických štúdiách s pioglitazónom bol výskyt zvýšenia ALT nad trojnásobok horného limitu normy rovnaký ako po placebe, ale nižší ako v porovnávacích skupinách s metformínom alebo

sulfonylmočovinou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov boli pri liečbe pioglitazónom znížené. Počas postmarketingového sledovania sa zriedkavo vyskytli prípady zvýšenia hodnôt pečeňových enzýmov a hepatocelulárnej dysfunkcie. Veľmi zriedkavo boli zaznamenané fatálne prípady, avšak príčinný vzťah nebol potvrdený.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

V klinických štúdiách pacienti užívali vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka

45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň

počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.

registrácie

 

Pri kombinovanej liečbe so sulfonylmočovinou alebo inzulínom môže dôjsť k hypoglykémii.

Liečba

V prípade predávkovania je nutné začať symptomatickú liečbu a všeobecné podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

ťou

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu diabe es mellitus, antidiabetikum, vrátane inzulínu; ATC kód: A10BG03.

Mechanizmus účinku

platnos

Účinky pioglitazónu sú pravdepodobneenouspr stredkované znížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene, tukového tkaniva a kostrového svalstvač u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšujeukonperifér u elimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.

Farmakodynamické účin y

U pacientov s diabetessmellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle. Lepšia kontrola glykémie je spojená so znížením plazmatických koncentrácií inzulínu nalačnoLiekaj po jedle.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Na stanovenie času, po ktorom dochádza k zlyhaniu liečby (definovaný výskytom HbA1C ≥8% po prvých 6 mesiacoch liečby), bolo predĺžené trvanie klinickej štúdie porovnávajúcej monoterapiu pioglitazónom s monoterapiou gliklazidom. Analýza podľa Kaplana-Meyera preukázala kratší čas do zlyhania liečby u pacientov liečených gliklazidom v porovnaní s pioglitazónom. Kontrola glykémie (definovaná ako HbA1C ≤8%) sa po dvoch rokoch udržala u 69% pacientov liečených pioglitazónom v porovnaní s 50% pacientov liečených gliklazidom. V dvojročnej štúdii porovnávajúcej kombinované podávanie metformínu spolu s pioglitazónom alebo gliklazidom bola kontrola glykémie meraná ako priemerná zmena HbA1C od počiatočnej hodnoty podobná v prvom roku liečby v obidvoch skupinách. V druhom roku bolo zhoršenie HbA1C menšie u pioglitazónu v porovnaní s gliklazidom.

V placebom kontrolovanej štúdii boli pacienti s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek trojmesačnému obdobiu optimalizácie liečby inzulínom randomizovaní k liečbe pioglitazónom alebo placebom podávaným po dobu 12 mesiacov. Pacienti užívajúci pioglitazón mali priemerné zníženie HbA1c o 0,45% v porovnaní s pacientami, ktorí pokračovali v podávaní samotného inzulínu a v skupine pacientov liečených pioglitazónom došlo ku zníženiu dávky inzulínu.

Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu beta-buniek a rovnako zvyšuje senzitivitu na inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali pretrvávanie tohto účinku.

V jednoročných klinických štúdiách pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s počiatočným stavom.

Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v malej štúdii trvajúcej 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným zvýšením telesnej hmotnosti. Viscerálny tuk bol významne znížený, zatiaľčo podiel extra-abdominálneho tuku bol zvýšený. Zmeny distribúcie telového tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením inzulínovej senzitivity. Vo väčšine klinických štúdií sa v porovnaní s placebom pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu, s malým, ale klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu.

Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických štúdiách trvajúcich až 2 roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kys lín a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, zatiaľčo u metformínu a gliklazidu bolo pozorované jej zníženie. V 20-týždňovej štúdii pioglitazón redukoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významne odlišné od účinkov glibenklamidu.

 

registrácie

V štúdii PROactive so sledovaním kardiovaskulárnych výsledkov liečby bolo 5 238 pacientov s

diabetes mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením

ou

 

ť

 

randomizovaných k podávaniu pioglitazónu alebo placeba k už existujúcej antidiabetickej a

kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Populáciaplatnosštúdie mala vekový priemer 62 rokov;

priemerné trvanie diabetu bolo 9,5 roka. Približne tre i a pacientov dostávala inzulín v kombinácii s

metformínom a/alebo sulfonylmočovinou. Vhodní p cienti museli trpieť na jedno alebo viacero z nasledujúcich ochorení: infarkt myokardu, mozgová príhoda, perkutánny kardiálny zákrok alebo

bypass koronárnej artérie, akútny koronárny syndróm, ischemické ochorenie srdca alebo periférne

arteriálne obštrukčné ochorenie. Takmer p l vica pacientov mala už v minulosti infarkt myokardu a približne 20% malo mozgovú príhodu. Približne polovica populácie štúdie spĺňala aspoň dve z

kardiovaskulárnych vstupných kritérií. Takmer všetci (95%) dostávali kardiovaskulárne lieky (beta-

blokátory, ACE inhibítory, antagonisti angiotenzínu II, blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká,

 

 

 

enou

aspirín, statíny, fibráty).

č

 

ukon

 

Hoci štúdia zlyhala z hľadis a primárneho endpointu, ktorým bola kombinácia mortality z rôznych

 

s

 

 

príčin, nefatálneho infarktu myokardu, mozgovej príhody, akútneho koronárneho syndrómu,

amputácie nohy, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie nohy, výsledky naznačujú, že

Liek

 

 

 

neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne problémy súvisiace s podávaním pioglitazónu. Avšak,

výskyt edému, prírastku na hmotnosti a srdcového zlyhania sa zvýšil. Nebolo pozorované žiadne

zvýšenie mortality zo srdcového zlyhania.

Pediatrická populácia

 

 

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s poiglotazónom s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich s diabetes mellitus 2. typu. Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie nezmeneného pioglitazónu v plazme sa obyčajne dosiahnu 2 hodiny po jeho podaní. V dávkovom intervale 2-60 mg sa zistilo proporcionálne zvyšovanie koncentrácie liečiva v plazme v závislosti od veľkosti podanej dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po 4-7 dňoch podávania lieku. Opakované podávanie lieku

nevedie ku kumulácii liečiva ani jeho metabolitov. Príjem potravy neovplyvňuje vstrebávanie liečiva. Absolútna biologická dostupnosť pioglitazónu je vyššia ako 80%.

Distribúcia

Odhadovaný distribučný objem pioglitazónu u ľudí je 0,25 l/kg.

Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny (>99%).

Biotransformácia

Pioglitazón sa rozsiahle metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických metylénových skupín, k čomu dochádza prevažne prostredníctvom cytochrómov P450 2C8, hoci v malom rozsahu sa týchto procesov môžu zúčastniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov sú aktívne (M- II, M-III a M-IV). Ak vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie a väzbu na plazmatické bielkoviny, pioglitazón a metabolit M-III majú rovnakú účinnosť. Príspevok metabolitu M-IV k účinnosti je približne trojnásobný v porovnaní s pioglitazónom, kým aktivita metabolitu M-II je minimálna.

V in vitro štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval niektorý podtyp cyto hrómu P450. U ľudí sa nedokázala indukcia hlavných indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku digoxinu, warfarínu, fenprokumonu a metformínu. Súb žné podávanie pioglitazónu

U ľudí sa po perorálnom podaní rádioaktívne označe ého pioglitazónu vyššia úroveň rádioaktivity

s gemfibrozilom (inhibítor cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu P450

 

 

 

registrácie

2C8) vedie k zvýšeniu resp. zníženiu plazmatickej koncentrácie pioglitazónu (pozri časť 4.5).

 

 

ou

 

Eliminácia

ť

 

platnos

 

 

 

 

 

zachytila v stolici (55%) a nižšia úroveň v moči (45%). U zvierat je možné stanoviť v moči alebo v

stolici len malé množstvo nezmeneného pioglitazónu. U človeka je priemerný polčas eliminácie nezmeneného pioglitazónu z plazmy 5–6 hodín a jeho aktívnych metabolitov 16–23 hodín.

Staršie osoby

U 65-ročných a starších osôb je farmakokinetika pioglitazónu v rovnovážnom stave podobná ako u

 

 

 

enou

mladých osôb.

 

č

 

 

 

Poruchy funkcie obličiek

 

 

 

ukon

 

Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú nižšie plazmatické koncentrácie pioglitazónu a jeho

 

s

 

 

metabolitov ako osoby s normálnou funkciou obličiek, hoci hodnota perorálneho klírensu

Liek

 

 

 

východiskov j n metabolizovanej látky je podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného (neviazaného) pioglitazónu.

Poruchy funkcie pečene

Celková plazmatická koncentrácia pioglitazónu sa mení iba pri zväčšení distribučného objemu. Z toho dôvodu je vlastný klírens znížený spolu s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách sa po opakovanom podávaní pioglitazónu myšiam, potkanom, psom a opiciam konštantne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené s hemodilúciou, anémiou a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca. Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie tuku a infiltrácia. Tieto nálezy boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách ≤4- násobok expozície voči lieku v klinickej praxi. V štúdiách na zvieratách sa zistilo obmedzenie rastu plodu, čo je možné pripísať účinku pioglitazónu na zníženie hyperinzulinémie u matky a zvýšenie inzulínovej rezistencie počas tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov

potrebných pre rast plodu.

V početných in vitro aj in vivo štúdiách skúmajúcich genotoxický potenciál sa táto vlastnosť u pioglitazónu nepotvrdila. U potkanov dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 2 roky sa pozoroval zvýšený výskyt hyperplázie (u samcov a samíc) a nádorov močového mechúra (u samcov).

Vznik a prítomnosť močových kameňov s následným podráždením a hyperpláziou boli stanovené ako mechanický základ pre pozorovanie tumorogénnej odpovede u samčích potkanov. 24-mesačná mechanická štúdia u samčích potkanov preukázala, že podávanie pioglitazónu vplýva na zvýšený výskyt hyperplastických zmien v močovom mechúre. Diétna acidifikácia výrazne znížila, ale neodstránila výskyt nádorov. Prítomnosť mikrokryštálov zhoršil hyperplastickú odpoveď, ale nebol považovaný za primárnu príčinu hyperplastických zmien. Vplyv na ľudí, vzhľadom na tumorogénnu odpoveď u samcov potkanov, nemožno vylúčiť.

U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumorogénna odpoveď na pioglitazón. Hyperplázia

močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac

12 mesiacov.

registrácie

 

Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP) viedla liečba ďalšími dvoma tiazolidíndiónmi k zvýšenému počtu nádorov v hrubom čreve. Význam tohto nálezu nie je známy.

Hodnotenie environmentálneho rizika (ERA): klinickým použitím pioglizatónu sa nepredpokladajú žiadne vplyvy na životné prostredie.

 

 

 

 

 

 

 

ou

6.

FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

ť

6.1

Zoznam pomocných látok

 

platnos

 

 

 

 

 

Monohydrát laktózy

 

 

 

 

 

 

Hyprolóza (E463)

 

 

 

 

 

 

Sodná soľ karmelózy

 

 

enou

 

 

 

Magnéziumstearát (E572)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.2

Inkompatibility

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neaplikovateľné.

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.3Čas použiteľnosti

5 rokov.

s

 

 

6.4

Špec álne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžadujeLiek

žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (OPA/Al/PVC – Al fólia): 14, 28, 30, 56, 60, 90 a 98 tabliet v škatuľke. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

27

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

14 tabliet: EU/1/11/721/008

28 tabliet: EU/1/11/721/009

30 tabliet: EU/1/11/721/010

56 tabliet: EU/1/11/721/011

60 tabliet: EU/1/11/721/012

90 tabliet: EU/1/11/721/013

98 tabliet: EU/1/11/721/014

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21.marec2012

registrácie

 

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

ť

 

 

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

1. NÁZOV LIEKU

Paglitaz 45 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 45 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu).

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 264,68 mg laktózy (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

registrácie

 

Tablety sú biele až takmer biele, okrúhle so skosenými hranami s označením „45“ na jednej strane (priemer 10,0 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

ť

Pioglitazón je indikovaný na druhú a tretiu líniu liečby diabetes mellitus 2. typu, ako je opísané nižšie:

ako monoterapia

 

 

 

 

-

u dospelých pacientov (hlavne u pacientov s n dváhou) nedostatočne kompenzovaných diétou a

 

fyzickou aktivitou, pre ktorých nie je metformín vhodný z dôvodu kontraindikácie alebo

 

intolerancie;

 

 

platnos

 

ako dvojitá perorálna liečba v kombi ácii

 

 

-

s metformínom, u dospelých paci

tov (hlavne u pacientov s nadváhou) s nedostatočnou

 

glykemickou kompenzáciou i napriek maximálnej tolerovanej dávke monoterapie

 

 

enou

 

 

 

metformínom;

č

 

 

 

 

 

 

 

 

-so sulfonylmočovin u, iba u dospelých pacientov s intoleranciou metformínu alebo pre ktorých

je metformín kontraindikovaný, s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek maximálnej tolerovanej dávke monoterapie sulfonylmočovinou;ukon

s ako trojitá perorálna liečba v kombinácii

-s metformínom a sulfonylmočovinou, u dospelých pacientov (hlavne u pacientov s nadváhou) s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek dvojitej perorálnej liečby.

-Pioglitazón je tiež indikovaný na kombináciu s inzulínom u dospelých pacientov s diabetes

mellitus 2. typu s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou inzulínom, pre ktorých je metformín z dôvodu kontraindikácie alebo intolerancie nevhodný (pozri časť 4.4).Liek

Po začatí liečby pioglitazónom má byť odpoveď pacientov posúdená po 3-6 mesiacoch (napr. zníženie HbA1c). Pokiaľ u pacientov nebola dosiahnutá adekvátna odpoveď, liečba pioglitazónom má byť ukončená. Vzhľadom k potenciálnemu riziku pri dlhodobej liečbe, má byť potvrdené pretrvávanie dosiahnutého prínosu liečby pri nasledujúcich bežných kontrolách (pozri časť 4.4).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Úvodná dávka pioglitazónu môže byť 15 mg alebo 30 mg raz denne. Dávka sa môže postupne

zvyšovať až do 45 mg raz denne.

V prípade kombinácie s inzulínom je možné pokračovať v súčasnej dávke inzulínu aj po začatí liečby pioglitazónom. Ak sa u pacientov objaví hypoglykémia, dávka inzulínu sa má znížiť.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Lekári majú liečbu začať s najnižšou dostupnou dávkou a postupne ju zvyšovať, najmä ak sa pioglitazón užíva spolu

s inzulínom (pozri časť 4.4 Retencia tekutín a srdcové zlyhanie).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu >4 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2). O použití u dialyzovaných pacientov nie sú k dispozícii žiadne údaje, preto sa pioglitazón nemá používať v tejto skupine pacientov.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa pioglitazón nemá používať (pozri časť 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť pioglitazónu u detí mladších ako 18 rokov sa dot raz nestanovovala.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

 

ou

registrácie

 

 

Spôsob podávania

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

platnos

 

 

Tablety s obsahom pioglitazónu sa užívajú perorálne raz denne bez ohľadu na príjem potravy. Tablety sa majú zapiť pohárom vody.

4.3 Kontraindikácie

Pioglitazón je kontraindikovaný u pacient v s:

-

precitlivenosťou na liečivo al bo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

-

 

 

č

srdcovým zlyhaním alebo anamnézouenousrdcového zlyhania (štádiá NYHA I až IV),

-

 

ukon

poruchou funkcie peče

e,

-

diabetickou ketoacidóz

u.

-

s prebiehajúcou ra ovinou močového mechúra alebo anamnézou rakoviny močového

 

mechúra,

s

 

 

 

 

-

s nepreskúmanou makroskopickou hematúriou.

4.4

Liek

 

 

Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Retencia tekutín a srdcové zlyhanie

Pioglitazón môže spôsobiť retenciu tekutín, ktorá môže viesť k exacerbácii alebo precipitácii srdcového zlyhania. V prípade liečby pacientov s aspoň jedným rizikovým faktorom pre vznik kongestívneho srdcového zlyhania (napr. predchádzajúci infarkt myokardu alebo symptomatická ischemická choroba srdca, alebo starší pacienti), by mali lekári začať s najnižšou dostupnou dávkou a postupne dávku zvyšovať. U pacientov sa majú sledovať známky a príznaky srdcového zlyhania, prírastok hmotnosti alebo edém, najmä u osôb so zníženou srdcovou rezervou. U pacientov liečených pioglitazónom v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov s anamnézou srdcového zlyhania boli hlásené postmarketingové prípady srdcového zlyhania. U pacientov, u ktorých sa pioglitazón používa v kombinácii s inzulínom, by sa mali sledovať známky a príznaky srdcového zlyhania, prírastok hmotnosti a edém. Keďže inzulín a pioglitazón môžu viesť k retencii tekutín, ich súčasné podanie môže zvyšovať riziko opuchov. Bol hlásený postregistračný výskyt periférnych edémov a srdcového zlyhania u pacientov, ktorí užívali súčasne pioglitazón s nesteroidnými protizápalovými liekmi,

Rakovina močového mechúra

vrátane selektívnych inhibítorov COX-02. V prípade zhoršenia funkcie srdca sa musí pioglitazón vysadiť.

S pacientami vo veku do 75 rokov s diabetes mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bola vykonaná štúdia s pioglitazónom sledujúca kardiovaskulárne výsledky liečby. Pioglitazón alebo placebo boli pridané k už existujúcej antidiabetickej alebo kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Táto štúdia preukázala zvýšenie hlásení o srdcovom zlyhaní, ktoré však neviedlo k zvýšeniu mortality v tejto štúdii.

Staršie osoby

Kvôli zvýšenému nebezpečenstvu vážneho srdcového zlyhania treba u starších pacientov zvážiť súčasné užívanie spolu s inzulínom.

S ohľadom na riziká súvisiace s vekom (najmä riziko rakoviny močového mechúra, zlomenín a

srdcového zlyhania) treba u starších osôb pred liečbou a počas nej zvážiť pomer prínosu a rizika

liečby.

registrácie

 

Prípady karcinómu močového mechúra boli v meta-analýzach kontrolovaných klinických štúdiách hlásené častejšie v skupinách s pioglitazónom (19 prípadov z 12 506 pacientov, 0,15 %), než

v kontrolných skupinách (7 prípadov z 10 212 pacientov, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31

P=0,029). Po vylúčení pacientov, u ktorých bola expozícia sledovanému lieku menšia než 1 rok

 

 

ou

v okamžiku diagnózy karcinómu močového mechúra, bolo 7 prípadov (0,06 %) v skupine pioglitazónu

 

ť

a 2 prípady (0,02 %) v kontrolnej skupine. Dostupné epidemi l gické údaje tiež naznačujú nízke

 

platnos

 

zvýšenie rizika karcinómu močového mechúra u diabetických pacientov liečených pioglitazónom,

hlavne u pacientov liečených najdlhšiu dobu najvyššími kumulatívnymi dávkami. Po krátkodobej

liečbe možné riziko nemôže byť vylúčené.

 

 

Pred začatím liečby pioglitazónom treba vyhodnotiť rizikové faktory rakoviny močového mechúra (medzi riziká patria vek, fajčenie v anamnéze, expozícia niektorýcm pracovným alebo chemoterapeutickým prípravkom, napr. cykl fosfamidu alebo ak je pacient pred liečbou ožarovaný v oblasti panvy). Pred začatím liečby pioglitazónom treba vyšetriť akúkoľvek makroskopickú hematúriu.

čenou Pri výskyte symptómov makroskopickej hematúrie alebo iných symptómov (napr. dyzúrie alebo

 

ukon

Sledovanie funkcie pečene

s

 

nutkania na močenie) vys ytujúcich sa počas liečby majú pacienti bezodkladne kontaktovať svojho lekára.

Počas postmarkLiektingového sledovania sa opísali zriedkavé prípady hepatocelulárnej dysfunkcie (pozri časť 4.8). Z toho dôvodu sa u pacientov liečených pioglitazónom odporúča pravidelné monitorovanie pečeňových enzýmov. Pečeňové enzýmy sa majú skontrolovať pred liečbou pioglitazónom u všetkých pacientov. Liečbu pioglitazónom nie je možné začať u pacientov so zvýšenými východiskovými hladinami pečeňových enzýmov (ALT >2,5-násobok horného limitu normy) alebo s akýmikoľvek inými prejavmi ochorenia pečene.

Po začatí liečby pioglitazónom sa odporúča kontrolovať hladiny pečeňových enzýmov v pravidelných intervaloch podľa klinickej potreby. Ak počas liečby pioglitazónom dôjde k zvýšeniu hodnôt ALT na 3-násobok hornej hranice normy, hladiny pečeňových enzýmov sa majú čím skôr znovu skontrolovať. Ak hodnoty ALT zostanú >3-násobok hornej hranice normy, liečbu je nutné ukončiť.

V prípade rozvoja príznakov dysfunkcie pečene, ako je napr. nevysvetliteľná nevoľnosť, vracanie, bolesti brucha, únava, nechutenstvo a/alebo tmavý moč, sa musia skontrolovať hladiny pečeňových enzýmov. O tom, či bude pacient naďalej užívať pioglitazón, rozhodne klinické zhodnotenie stavu a laboratórne vyšetrenia. Ak sa u pacienta spozoruje žltačka, liek je nutné vysadiť.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

V klinických štúdiách s pioglitazónom sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie telesnej hmotnosti, ktoré mohlo nastať kvôli hromadeniu tuku a v niektorých prípadoch v spojení s retenciou tekutín. V niektorých prípadoch môže byť zvýšenie telesnej hmotnosti príznakom srdcového zlyhania, a preto sa má u pacientov starostlivo sledovať ich hmotnosť. Súčasťou liečby cukrovky je aj diéta. Pacientov je potrebné poučiť o nutnosti prísneho dodržiavania diéty s obmedzeným príjmom kalórií.

Hematológia

Počas liečby pioglitazónom sa pozorovalo mierne zníženie hladiny hemoglobínu (relatívne zníženie o 4%) a hematokritu (relatívne zníženie o 4,1%) v súlade s hemodilúciou. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov liečených metformínom (relatívne zníženie hemoglobínu o 3-4% a hematokritu o 3,6-4,1%) a v menšom rozsahu pre sulfonylmočovinu a inzulín (relatívne zníženie hemoglobínu o 1-2% a hematokritu o 1-3,2%) v porovnávacích kontrolovaných štúdiách s pioglitazónom.

Hypoglykémia

registrácie

 

Ako následok zvýšenia inzulínovej senzitivity existuje u pacientov, ktorí sa liečia pioglitazónom v rámci dvojitej alebo trojitej perorálnej liečby so sulfonylmočovinou alebo dvoj tej liečby s inzulínom, riziko vzniku hypoglykémie závislej od dávky, preto môže byť potrebné zníženie dávky sulfonylmočoviny alebo inzulínu.

Ochorenia oka

ou

 

 

ť

Pri liečbe thiazolidindiónmi, vrátane pioglitazónu, boli v rámci postmarketingového sledovania

hlásené nové prípady vzniku, prípadne zhoršeniaplatnosdiabetického makulárneho edému so znížením

zrakovej ostrosti. Mnohí z týchto pacientov hlásili súčas ý výskyt periférnych opuchov. Nie je jasné,

či existuje priama súvislosť medzi pioglitazónom m kulárnym edémom, predpisujúci lekári si však

majú byť vedomí možnosti vzniku makulárneho edému, pokiaľ pacienti udávajú poruchy zrakovej

ostrosti; v týchto prípadoch by mala byť zvážená príslušná oftalmologická starostlivosť.

Iné

 

enou

 

č

Zvýšený výskyt zlomenín u žien bol pozorovaný v súhrnnej analýze zlomenín ako nežiaducich

 

ukon

 

účinkov z randomizovaných, ko trolovaných dvojito zaslepených klinických štúdií, ktoré zahŕňali

8 100 pacientov liečených pi glitazónom a 7 400 pacientov liečených komparátorom po dobu až

3,5 roka.

s

 

 

 

Zlomeniny boli pozorované u 2,6% žien liečených pioglitazónom v porovnaní s 1,7% žien liečených komparátorom.LiekZvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3%) oproti komparátoru (1,5%).

Vypočítaná incidencia zlomenín bola 1,9 fraktúr na 100 rok liečených pacientok pioglitazónom oproti 1,1 fraktúr na 100 rok liečených pacientok komparátorom. Pozorované navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónom v tomto súbore je teda 0,8 fraktúr na 100 rok liečených pacientok.

V 3,5 ročnej štúdii kardiovaskulárneho rizika PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1%; 1 fraktúra na 100 rok liečených pacientok) v porovnaní s 23

z 905 pacientok liečených komparátorom (2,5%; 0,5 fraktúr na 100 rok liečených pacientok). U mužov liečených pioglitazónom nebolo pozorované zvýšenie početnosti výskytu zlomenín (1,7%) oproti komparátoru (2,1%).

Niektoré epidemiologické štúdie naznačujú, že zvýšené riziko zlomenín u mužov a žien je približne rovnaké.

Pri dlhodobej liečbe pacientov pioglitazónom sa má zvážiť riziko zlomenín.

V dôsledku prehĺbenia účinku inzulínu môže liečba pioglitazónom viesť k obnoveniu ovulácie u pacientiek so syndrómom polycystických ovárií. U týchto pacientiek môže existovať riziko otehotnenia. Pacientky si musia byť vedomé rizika tehotenstva a ak si ho želajú alebo ak nastane, liečbu pioglitazónom je nutné ukončiť (pozri časť 4.6).

Pioglitazón sa má užívať opatrne počas súbežného podávania inhibítorov (napr. gemfibrozil) alebo induktorov (napr. rifampicín) cytochrómu P450 2C8. Glykemickú kompenzáciu je potrebné starostlivo monitorovať. Je potrebné tiež zvážiť úpravu dávky pioglitazónu v rámci odporúčaného dávkovania alebo zmeny v liečbe diabetu (pozri časť 4.5).

Tablety Paglitazu obsahujú monohydrát laktózy a preto sa nesmú predpisovať pacientom so zriedkavou vrodenou galaktózovou intoleranciou, Lapp-laktázovou deficienciou alebo glukózo- galaktózovou malabsorpciou.

4.5 Liekové a iné interakcie

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón neovplyvňuje významne farmakok n tiku a farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumonu a metformínu. Nezdá sa, že by súčasné podanie pioglitazónu so sulfonylmočovinou ovplyvnilo jej farmakokinetiku.

V štúdiách vykonaných u človeka sa nezistila indukcia hlavných indukovateľných podtypov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro štúdiách sa nezistila inhibíc a ž adneho podtypu cytochrómu P450. Z toho dôvodu sa nepredpokladajú interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami, napr. perorálne kontraceptíva, cyklosporín, antagonisti kalciového kanála a

inhibítory HMGCoA reduktázy.

 

 

registrácie

 

 

 

Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cyt chrómu P450 2C8) vedie k

 

 

ou

 

 

ť

 

trojnásobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Keďže existuje možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich

 

platnos

 

 

účinkov závislých na dávke, môže byť potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súčasnom podávaní s gemfibrozilom. Glykemická kompenzácia sa má staros livo monitorovať (pozri časť 4.4). Súčasné podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k 54%-nému zníženiu AUC pioglitazónu. Pri súčasnom podávaní s rifam icínom môže byť potrebné zvýšiť dávku pioglitazónu. Glykemická kompenzácia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4).

4.6

Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

 

č

ukon

enou

Nie sú k dispozícii žiadne

linické údaje o bezpečnom použití pioglitazónu počas tehotenstva. V

štúdiách s pioglitazónom vy onaných na zvieratách sa pozorovalo obmedzenie rastu plodu, čo je možné pripísať zníženius hyperinzulinémie u matky a zvýšeniu inzulínovej rezistencie počas

tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov potrebných pre rast plodu. Význam Liek

tohto mechanizmu u ľudí nie je známy, a preto sa pioglitazón nesmie používať počas tehotenstva. Laktácia

Pioglitazón sa nachádzal v mlieku laktujúcich potkanov. Nie je známe, či sa pioglitazón vylučuje do ľudského mlieka. Z toho dôvodu sa pioglitazón nesmie podávať dojčiacim ženám.

Fertilita

V štúdiách fertility vykonaných na zvieratách nebol zaznamenaný žiadny vplyv na párenie, impregnáciu alebo index fertility.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pioglitazón nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak pacienti, ktorí majú skúsenosti s poruchou videnia majú byť upozornení pred riadením vozidiel alebo obsluhou strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli častejšie ako pri placebe (≥0,5%) a ktoré nepredstavovali ojedinelý prípad u pacientov užívajúcich pioglitazón v dvojito zaslepených štúdiách, sú zoradené v súlade s MedDRA podľa tried orgánových systémov a absolútnej frekvencie výskytu. Výskyt je definovaný nasledovne:

-Veľmi časté (≥1/10)

-Časté (≥1/100 až <1/10)

-Menej časté (≥1/1 000 až <1/100)

-Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)

-Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

-Neznáme (z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej incidencie a závažnosti.

Tabuľka nežiaducich účinkov

 

 

 

 

 

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nežiaduce

 

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov pioglitazónu podľa liečebného režimu

účinky

 

Monoterapia

 

 

 

 

 

 

Kombinácia

 

 

 

 

 

 

 

 

s metfor-

so sulfonyl-

metformínom

s

 

 

 

 

 

 

 

mínom

močovinou

a sulfonyl-

inzulínom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

močovinou

 

Infekcie a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

nákazy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infekcie horných

časté

 

 

 

časté

 

 

ť

 

časté

časté

 

 

 

 

platnos

časté

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dýchacích ciest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchitída

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

časté

sinusitída

 

menej časté

 

 

 

menej časté

menej časté

menej časté

menej časté

Poruchy krvi a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfatického

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anémia

 

 

 

 

 

enou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

časté

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

imunitného

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Precitlivenosť

neznáme

 

 

 

neznáme

neznáme

 

neznáme

neznáme

a alergické

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcie1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liek

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

metabolizmu a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

výživy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoglykémia

 

 

 

 

 

 

 

 

menej časté

veľmi časté

časté

zvýšenie chuti do

 

 

 

 

 

 

 

 

menej časté

 

 

jedla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nervového

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypestézia

 

 

časté

 

 

 

 

časté

 

časté

 

časté

časté

bolesť hlavy

 

 

 

 

 

 

časté

menej časté

 

 

točenie hlavy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

časté

 

 

 

insomnia

 

menej časté

 

 

menej časté

menej časté

menej časté

menej časté

Poruchy oka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poruchy videnia2

 

časté

 

 

 

 

časté

menej časté

 

 

makulárny edém3

neznáme

 

 

 

neznáme

neznáme

 

neznáme

neznáme

Poruchy ucha a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vertigo

 

menej časté

 

 

Poruchy srdca a

 

 

 

 

srdcovej činnosti

 

 

 

 

srdcové zlyhanie4

 

 

 

časté

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaný ch novotvarov (cysty a polypy)

rakovina močového mechúra

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

dyspnoe

Poruchy gastrointestináln eho traktu

flatulencia

Poruchy kože a podkožného tkaniva

potenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

zlomenina kosti5

artralgia

bolesť chrbta

Poruchy obličiek a močových ciest

hematúria

glykozúria

proteinúriaLiek

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

edém

únava

menej časté

menej časté

menej časté

menej časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

menej časté

 

ou

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

 

 

 

 

 

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

menej časté

 

 

 

časté

 

 

enou

 

 

časté

 

 

časté

 

č

 

časté

 

 

 

 

 

 

časté

 

 

 

 

časté

 

ukon

 

 

 

 

 

 

s

 

 

časté

 

menej časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

menej časté

 

 

 

 

 

 

 

časté

 

menej časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

menej časté

časté

časté

časté

časté

veľmi časté

Laboratórne a

 

 

 

 

 

funkčné

 

 

 

 

 

vyšetrenia

 

 

 

 

 

zvýšenie telesnej

časté

časté

časté

časté

časté

hmotnosti6

 

 

 

 

 

zvýšená hladina

 

 

 

časté

 

kreatinín-

 

 

 

 

 

fosfokinázy

 

 

 

 

 

zvýšená hladina

 

 

menej časté

 

 

laktátdehydroge-

 

 

 

 

 

názy

 

 

 

 

 

zvýšená hladina

neznáme

neznáme

neznáme

neznáme

neznáme

alanínaminotrans-

 

 

 

 

 

ferázy 7

 

 

 

 

 

Popis vybraných nežiaducich účinkov

1 Po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie precitlivenosti u pacientov liečených pioglitazónom. Tieto reakcie zahrňujú anafylaxiu, angioedém a žihľavku.

2 Boli hlásené poruchy zraku, najmä na začiatku liečby, a súviseli so zmenami hladiny glukózy v krvi registrácie

kvôli dočasnej zmene pružnosti a indexu lomu šošoviek ako je vidieť u iných hypoglyk mických liečebných postupoch.

3 V kontrolovaných klinických štúdiách bol pozorovaný výskyt edémov u 6-9% pacientov liečených pioglitazónom viac ako rok. Výskyt edémov v porovnávacích skupinách (sulfonylmočovina, metformín) bol 2-5%. Opuchy boli mierne až stredne závažné a zvyčajne si nevyžadovali ukončenie liečby.

 

ou

V kontrolovaných klinických štúdiách bol výskyt srdcového zlyhania pri liečbe pioglitazónom

 

ť

rovnaký ako pri placebe alebo v skupine liečenej metformínom alebo sulfonylmočovinou, ale bol

 

platnos

 

zvýšený pri podávaní v kombinovanej liečbe s inzulínom. V štúdii s pacientami s preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bol výskyt závažného srdcového zlyhania o 1,6% vyšší s pioglitazónom ako s placebom, keď boli tieto pridané k liečbe zahrnujúcej inzulín. V tejto štúdii to však neviedlo k zvýšeniu mortality. V tejto štúdii u p cientov liečených pioglitazónom a inzulínom vo veku ≥ 65 rokov bolo vyššie percento so srdcovým zlyhaním v porovnaní s pacientmi, ktorí mali

menej ako 65 rokov (9,7% oproti 4%). U pacientov liečených inzulínom bez pioglitazónu bol výskyt

 

 

 

enou

srdcového zlyhania 8,2% vo veku ≥ 65 r

k v oproti 4,0 % pacientov, ktorí boli mladší ako 65 rokov.

Pri podávaní pioglitazónu bolo pozorova

é srdcové zlyhanie v praxi a častejšie, keď sa pioglitazón

podával v kombinácii s inzulínom al bo u pacientov so srdcovým zlyhaním v anamnéze.

 

č

 

 

ukon

 

 

 

Bola vykonaná súhrnná analýza zlomenín hlásených ako nežiaduci účinok v randomizovaných,

dvojito zaslepených klinic

ých štúdiách kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali

8 100 pacientov liečených pioglitazónom a 7 400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5 roka.s

Bol pozorovaný zvýšený výskyt zlomenín u žien užívajúcich pioglitazón (2,6%) v porovnaní s komparátoromLiek(1,7%). Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3%) oproti komparátoru (1,5%).

V 3,5 ročnej štúdii PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 (5,1%) pacientok liečených pioglitazónom v porovnaní so zlomeninami u 23 z 905 (2,5%) pacientok liečených komparátorom. U mužov liečených pioglitazónom (1,7%) nebolo pozorované zvýšenie rizika zlomenín oproti komparátoru (2,1%).

6 V porovnávacích kontrolovaných štúdiách s iným liekom bol pri podávaní pioglitazónu ako monoterapie priemerný prírastok telesnej hmotnosti 2-3 kg za rok. Toto bolo podobne pozorované v aktívnej porovnávacej skupine so sulfonylmočovinou. V kombinovaných štúdiách pioglitazónu pridávaného k metformínu bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 1,5 kg za rok a v kombinácii pioglitazónu so sulfonylmočovinou 2,8 kg. V porovnávacích skupinách po pridaní sulfonylmočoviny k metformínu sa telesná hmotnosť zvýšila v priemere o 1,3 kg a po pridaní metformínu k sulfonylmočovine sa znížila v priemere o 1,0 kg.

7 V klinických štúdiách s pioglitazónom bol výskyt zvýšenia ALT nad trojnásobok horného limitu normy rovnaký ako po placebe, ale nižší ako v porovnávacích skupinách s metformínom alebo sulfonylmočovinou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov boli pri liečbe pioglitazónom znížené.

Počas postmarketingového sledovania sa zriedkavo vyskytli prípady zvýšenia hodnôt pečeňových enzýmov a hepatocelulárnej dysfunkcie. Veľmi zriedkavo boli zaznamenané fatálne prípady, avšak príčinný vzťah nebol potvrdený.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

V klinických štúdiách pacienti užívali vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka 45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.

Pri kombinovanej liečbe so sulfonylmočovinou alebo inzulínom môžeregistráciedôjsť k hypoglykémii.

Liečba

V prípade predávkovania je nutné začať symptomatickú liečbu a všeobecné podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

ou

 

 

ť

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu diabetesplatnosmellitus, antidiabetikum, vrátane inzulínu; ATC kód: A10BG03.

Mechanizmus účinku

Účinky pioglitazónu sú pravdepodobneenousprostredkované znížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene, tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšuje periférnučelimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.

Farmakodynamické účinukony

U pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle.sLepšia kontrola glykémie je spojená so znížením plazmatických koncentrácií inzulínu nalačno aj po jedle.

Klinická účLieknnosť a bezpečnosť

Na stanovenie času, po ktorom dochádza k zlyhaniu liečby (definovaný výskytom HbA1C ≥8% po prvých 6 mesiacoch liečby), bolo predĺžené trvanie klinickej štúdie porovnávajúcej monoterapiu pioglitazónom s monoterapiou gliklazidom. Analýza podľa Kaplana-Meyera preukázala kratší čas do zlyhania liečby u pacientov liečených gliklazidom v porovnaní s pioglitazónom. Kontrola glykémie (definovaná ako HbA1C ≤8%) sa po dvoch rokoch udržala u 69% pacientov liečených pioglitazónom v porovnaní s 50% pacientov liečených gliklazidom. V dvojročnej štúdii porovnávajúcej kombinované podávanie metformínu spolu s pioglitazónom alebo gliklazidom bola kontrola glykémie meraná ako priemerná zmena HbA1C od počiatočnej hodnoty podobná v prvom roku liečby v obidvoch skupinách. V druhom roku bolo zhoršenie HbA1C menšie u pioglitazónu v porovnaní s gliklazidom.

V placebom kontrolovanej štúdii boli pacienti s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek trojmesačnému obdobiu optimalizácie liečby inzulínom randomizovaní k liečbe pioglitazónom alebo placebom podávaným po dobu 12 mesiacov. Pacienti užívajúci pioglitazón mali priemerné zníženie HbA1c o 0,45% v porovnaní s pacientami, ktorí pokračovali v podávaní samotného inzulínu a v skupine pacientov liečených pioglitazónom došlo ku zníženiu dávky inzulínu.

Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu beta-buniek a rovnako zvyšuje senzitivitu na inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali pretrvávanie tohto účinku.

V jednoročných klinických štúdiách pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s počiatočným stavom.

Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v malej štúdii trvajúcej 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným zvýšením telesnej hmotnosti. Viscerálny tuk bol významne znížený, zatiaľčo podiel extra-abdominálneho tuku bol zvýšený. Zmeny distribúcie telového tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením inzulínovej senzitivity. Vo väčšine klinických štúdií sa v porovnaní s placebom pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu, s malým, ale klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu.

Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických štúdiách trvajúcich až 2 roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, zatiaľčo u metformínu a gliklazidu bolo pozorované jej zníženie. V 20-týždňovej štúdii pioglitazón redukoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyce idy syntetizované v

priemerné trvanie diabetu bolo 9,5 roka. Približne tretina pacientov dostávala inzulín v kombinácii s

pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významne

odlišné od účinkov glibenklamidu.

 

 

 

V štúdii PROactive so sledovaním kardiovaskulárnych výsledkov liečby bolo 5 238 pacientov s

 

 

 

registrácie

diabetes mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovask lárnym ochorením

randomizovaných k podávaniu pioglitazónu alebo placeba k už existujúcej antidiabetickej a

 

 

ou

 

 

ť

 

kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Populácia štúdie mala vekový priemer 62 rokov;

 

platnos

 

 

metformínom a/alebo sulfonylmočovinou. Vhodní pacie ti museli trpieť na jedno alebo viacero z

nasledujúcich ochorení: infarkt myokardu, mozgová príhoda, perkutánny kardiálny zákrok alebo

bypass koronárnej artérie, akútny koronárny syndróm, ischemické ochorenie srdca alebo periférne

arteriálne obštrukčné ochorenie. Takmer polovica pacientov mala už v minulosti infarkt myokardu a približne 20% malo mozgovú príhodu. Približne polovica populácie štúdie spĺňala aspoň dve z kardiovaskulárnych vstupných kritérií. Takmer všetci (95%) dostávali kardiovaskulárne lieky (beta- blokátory, ACE inhibítory, antagonisti a giotenzínu II, blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká,

aspirín, statíny, fibráty).

enou

 

č

Hoci štúdia zlyhala z hľadis a primárneho endpointu, ktorým bola kombinácia mortality z rôznych

príčin, nefatálneho infar tu myokardu, mozgovej príhody, akútneho koronárneho syndrómu,

amputácie nohy, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie nohy, výsledky naznačujú, že

s

ukon

neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne problémy súvisiace s podávaním pioglitazónu. Avšak, výskyt edému,Liekprírastku na hmotnosti a srdcového zlyhania sa zvýšil. Nebolo pozorované žiadne zvýšenie mortal ty zo srdcového zlyhania.

Pediatrická populácia

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s poiglotazónom s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich s diabetes mellitus 2. typu. Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie nezmeneného pioglitazónu v plazme sa obyčajne dosiahnu 2 hodiny po jeho podaní. V dávkovom intervale 2-60 mg sa zistilo proporcionálne zvyšovanie koncentrácie liečiva v plazme v závislosti od veľkosti podanej dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po 4-7 dňoch podávania lieku. Opakované podávanie lieku nevedie ku kumulácii liečiva ani jeho metabolitov. Príjem potravy neovplyvňuje vstrebávanie liečiva.

Absolútna biologická dostupnosť pioglitazónu je vyššia ako 80%.

Distribúcia

Odhadovaný distribučný objem pioglitazónu u ľudí je 0,25 l/kg.

Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny (>99%).

Biotransformácia

Pioglitazón sa rozsiahle metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických metylénových skupín, k čomu dochádza prevažne prostredníctvom cytochrómov P450 2C8, hoci v malom rozsahu sa týchto procesov môžu zúčastniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov sú aktívne (M- II, M-III a M-IV). Ak vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie a väzbu na plazmatické bielkoviny, pioglitazón a metabolit M-III majú rovnakú účinnosť. Príspevok metabolitu M-IV k účinnosti je približne trojnásobný v porovnaní s pioglitazónom, kým aktivita metabolitu M-II je minimálna.

V in vitro štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval niektorý podtyp cytochrómu P450. U ľudí sa nedokázala indukcia hlavných indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku digoxinu, warfarínu, fenprokumonu a metformínu. Súbežné podávanie pioglitazónu

s gemfibrozilom (inhibítor cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu P450

2C8) vedie k zvýšeniu resp. zníženiu plazmatickej koncentrácie pioglitazónu (pozri časť 4.5).

 

ou

registrácie

Eliminácia

 

 

 

 

ť

 

U ľudí sa po perorálnom podaní rádioaktívne označenéhoplatnospi glitazónu vyššia úroveň rádioaktivity

zachytila v stolici (55%) a nižšia úroveň v moči (45%). U zvierat je možné stanoviť v moči alebo v stolici len malé množstvo nezmeneného pioglitazónu. U človeka je priemerný polčas eliminácie nezmeneného pioglitazónu z plazmy 5–6 hodín a jeho aktívnych metabolitov 16–23 hodín.

Staršie osoby

U 65-ročných a starších osôb je farmakokinetika pioglitazónu v rovnovážnom stave podobná ako u

mladých osôb.

 

 

 

enou

 

 

 

č

Poruchy funkcie obličiek

 

 

Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú nižšie plazmatické koncentrácie pioglitazónu a jeho

 

 

ukon

 

metabolitov ako o oby normálnou funkciou obličiek, hoci hodnota perorálneho klírensu

 

s

 

 

 

východiskovejLieknemetabolizovanej látky je podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného (neviazaného) p oglitazónu.

Poruchy funkcie pečene

Celková plazmatická koncentrácia pioglitazónu sa mení iba pri zväčšení distribučného objemu. Z toho dôvodu je vlastný klírens znížený spolu s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách sa po opakovanom podávaní pioglitazónu myšiam, potkanom, psom a opiciam konštantne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené s hemodilúciou, anémiou a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca. Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie tuku a infiltrácia. Tieto nálezy boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách ≤4- násobok expozície voči lieku v klinickej praxi. V štúdiách na zvieratách sa zistilo obmedzenie rastu plodu, čo je možné pripísať účinku pioglitazónu na zníženie hyperinzulinémie u matky a zvýšenie inzulínovej rezistencie počas tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov potrebných pre rast plodu.

V početných in vitro aj in vivo štúdiách skúmajúcich genotoxický potenciál sa táto vlastnosť u pioglitazónu nepotvrdila. U potkanov dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 2 roky sa pozoroval zvýšený výskyt hyperplázie (u samcov a samíc) a nádorov močového mechúra (u samcov).

Vznik a prítomnosť močových kameňov s následným podráždením a hyperpláziou boli stanovené ako mechanický základ pre pozorovanie tumorogénnej odpovede u samčích potkanov. 24-mesačná mechanická štúdia u samčích potkanov preukázala, že podávanie pioglitazónu vplýva na zvýšený výskyt hyperplastických zmien v močovom mechúre. Diétna acidifikácia výrazne znížila, ale neodstránila výskyt nádorov. Prítomnosť mikrokryštálov zhoršil hyperplastickú odpoveď, ale nebol považovaný za primárnu príčinu hyperplastických zmien. Vplyv na ľudí, vzhľadom na tumorogénnu odpoveď u samcov potkanov, nemožno vylúčiť.

U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumorogénna odpoveď na pioglitazón. Hyperplázia močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac

12 mesiacov.

Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP) viedlaregistrácieliečba ďalšími dvoma

tiazolidíndiónmi k zvýšenému počtu nádorov v hrubom čreve. Význam tohto nálezu nie je známy.

Hodnotenie environmentálneho rizika (ERA): klinickým použitím pioglizatónu a nepredpokladajú žiadne vplyvy na životné prostredie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

 

 

ou

 

ť

6.1 Zoznam pomocných látok

platnos

 

 

 

Monohydrát laktózy

Hyprolóza (E463)

Sodná soľ karmelózy

Magnéziumstearát (E572)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

 

 

enou

 

 

 

č

6.3

Čas použiteľnosti

 

3 roky.

 

s

ukon

 

 

 

 

6.4

 

 

 

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

 

Liek

 

 

 

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (OPA/Al/PVC – Al fólia): 14, 28, 30, 56, 60, 90 a 98 tabliet v škatuľke. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

14 tabliet: EU/1/11/721/015

28 tabliet: EU/1/11/721/016

30 tabliet: EU/1/11/721/017

56 tabliet: EU/1/11/721/018

60 tabliet: EU/1/11/721/019

90 tabliet: EU/1/11/721/020

98 tabliet: EU/1/11/721/021

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21.marec 2012

registrácie

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

 

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európ kej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

ť

 

 

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis