Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Voľba jazykovej verzie

Palonosetron Accord (palonosetron) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - A04AA05

Updated on site: 09-Oct-2017

Názov liekuPalonosetron Accord
Kód ATC klasifikácieA04AA05
Látkapalonosetron
VýrobcaAccord Healthcare Ltd

1.NÁZOV LIEKU

Palonosetron Accord 250 mikrogramov injekčný roztok

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml roztoku obsahuje 50 mikrogramov palonosetrónu (ako hydrochlorid).

Každá injekčná liekovka s objemom 5 ml roztoku obsahuje 250 mikrogramov palonosetrónu (ako hydrochlorid).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Číry, bezfarebný roztok.

pH: od 3,0 do 3,9

Osmolarita: 260-320 mOsm/l

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Palonosetron Accord je indikovaný u dospelých na:

prevenciu akútnej nauzey a vracania, ktoré sú spojené s vysoko emetogénnou chemoterapiou rakoviny,

prevenciu nauzey a vracania spojených so stredne emetogénnou chemoterapiou rakoviny.

Palonosetron Accord je indikovaný u pediatrických pacientov vo veku 1 mesiac a starších na:

prevenciu akútnej nauzey a vracania spojených s vysoko emetogénnou chemoterapiou rakoviny a prevenciu nauzey a vracania spojených so stredne emetogénnou chemoterapiou rakoviny.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Palonosetron Accord sa má používať len pred podaním chemoterapie. Tento liek má podávať len zdravotnícky pracovník pod príslušným odborným dohľadom.

Dávkovanie

Dospelí

Jednorazová dávka 250 mikrogramov sa podáva intravenózne ako bolus približne 30 minút pred začiatkom chemoterapie. Dávka Palonosetronu Accord sa musí podať v priebehu 30 sekúnd.

Účinok palonosetrónu v prevencii nauzey a vracania indukovaných vysoko emetogénnou chemoterapiou môže byť zvýšený podaním kortikosteroidov pred začiatkom chemoterapie.

Staršia populácia

Úprava dávky pre starších pacientov nie je nutná.

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci (vo veku od 1 mesiaca do 17 rokov):

20 mikrogramov/kg (maximálna celková dávka nemá prekročiť 1500 mikrogramov) palonosetrónu podávaných v jednorazovej 15 – minútovej intravenóznej infúzii začínajúcej približne 30 minút pred začiatkom chemoterapie.

Bezpečnosť a účinnosť palonosetrónu u detí vo veku menej ako 1 mesiac neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. K dispozícii sú obmedzené údaje o užívaní palonosetrónu v prevencii nauzey a vracania u detí do 2 rokov veku.

Porucha funkcie pečene

Úprava dávky pre pacientov s poruchou funkcie pečene nie je nutná.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky pre pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je nutná.

Nie sú známe údaje od pacientov s konečným štádiom zlyhania obličiek, ktorí sa podrobujú hemodialýze.

Spôsob podávania

Na intravenózne použitie.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Keďže palonosetrón môže predlžovať dobu prechodu hrubým črevom, pacienti so zápchou alebo príznakmi subakútnej črevnej obštrukcie musia byť po jeho podaní sledovaní. V spojitosti s používaním

750 mikrogramov palonosetrónu boli zaznamenané dva prípady zápchy s nahromadením stolice vyžadujúce hospitalizáciu.

Pri všetkých testovaných dávkach neindukoval palonosetrón klinicky významné predĺženie QTc intervalu.

U zdravých dobrovoľníkov sa uskutočnila špecifická QT/QTc štúdia na zistenie definitívnych údajov, ktoré preukazujú účinok palonosetrónu na QT/QTc (pozri časť 5.1).

Avšak, ako aj v prípade iných 5-HT3 antagonistov, sa musí pri používaní palonosetrónu u pacientov, ktorí majú, alebo sa u nich pravdepodobne rozvinie predĺženie QT intervalu, postupovať opatrne. Tieto podmienky zahŕňajú pacientov s osobnou alebo rodinnou anamnézou predĺženia QT intervalu, elektrolytovými abnormalitami, kongestívnym srdcovým zlyhaním, bradyarytmiami, poruchami prevodového systému srdca a pacientov, ktorí užívajú antiarytmiká alebo iné lieky, ktoré vedú

k predĺženiu QT intervalu alebo elektrolytovým abnormalitám. Hypokaliémia a hypomagneziémia by mali byť upravené pred podaním 5-HT3 antagonistu.

Boli hlásené prípady serotonínového syndrómu pri použití 5-HT3 antagonistov buď samostatne alebo

v kombinácii s inými serotonínergickými liekmi (vrátane selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI) a inhibítorov spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu (SNRI). U pacientov so symptómami podobnými serotonínovému syndrómu je odporúčané vhodné pozorovanie.

Palonosetron Accord sa nemá používať na prevenciu alebo liečbu nauzey a vracania v nasledujúcich dňoch po chemoterapii, ak nesúvisí s podávaním inej chemoterapie.

Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) v každej injekčnej liekovke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5Liekové a iné interakcie

Palonosetrón je prevažne metabolizovaný enzýmom CYP2D6, v menšej miere aj izoenzýmami CYP3A4 a CYP1A2. Na základe in vitro štúdií palonosetrón v klinicky účinných koncentráciách neinhibuje ani neindukuje cytochróm P450.

Chemoterapeutiká

V predklinických štúdiách neinhiboval palonosetrón protinádorovú aktivitu piatich testovaných chemoterapeutík (cisplatina, cyklofosfamid, cytarabín, doxorubicín a mitomycín C).

Metoklopramid

V klinickej štúdii sa nepreukázala žiadna významná farmakokinetická interakcia medzi jednou intravenóznou dávkou palonosetrónu a ustálenou koncentráciou perorálne podávaného metoklopramidu, ktorý je inhibítorom CYP2D6.

Induktory a inhibítory CYP2D6

Vo farmakokinetickej analýze populácie sa nepreukázal významný účinok na klírens palonosetrónu, ak bol podaný spolu s induktormi CYP2D6 (dexametazón a rifampicín) a inhibítormi CYP2D6 (amiodarón, celekoxib, chlórpromazín, cimetidín, doxorubicín, fluoxetín, haloperidol, paroxetín, chinidín, ranitidín, ritonavir, sertralín či terbinafín).

Kortikosteroidy

Palonosetrón bol bezpečne podávaný spoločne s kortikosteroidmi.

Serotonínergické lieky (napr. SSRI a SNRI)

Boli hlásené prípady serotonínového syndrómu pri súčasnom užívaní 5- HT3 antagonistov a iných serotonínergických liekov (vrátane SSRI a SNRI).

Iné lieky

Palonosetrón bol bezpečne podávaný spoločne s analgetikami, antiemetikami/ liekmi proti nauzee, antispazmotikami a anticholinergikami.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku palonosetrónu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Zo štúdii na zvieratách sú dostupné iba obmedzené údaje o prestupe placentou (pozri časť 5.3).

Nie sú žiadne skúsenosti s používaním palonosetrónu u ľudí počas gravidity. Z tohto dôvodu gravidné ženy nesmú palonosetrón používať, pokiaľ to ich lekár nepovažuje za nevyhnutné.

Laktácia

Keďže nie sú známe údaje o vylučovaní palonosetrónu do materského mlieka, musí sa dojčenie počas liečby prerušiť.

Fertilita

Žiadne údaje týkajúce sa účinku palonosetrónu na fertilitu nie sú k dispozícii.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Keďže palonosetrón môže vyvolať závraty, ospalosť alebo únavu, pacient musí byť na tieto účinky upozornený, ak vedie vozidlo alebo obsluhuje stroje.

4.8Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách u dospelých s dávkou 250 mikrogramov (celkom 633 pacientov) boli najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami, ktoré možno prinajmenšom spájať s palonosetrónom, bolesti hlavy (9 %) a zápcha (5 %).

V klinických štúdiách boli pozorované nasledujúce nežiaduce reakcie (NR), ktoré možno považovať za prípadne alebo pravdepodobne spojené s používaním palonosetrónu. Tieto boli klasifikované ako časté

(≥1/100 až <1/10) alebo menej časté (≥1/1 000 až <1/100). Veľmi zriedkavé (<1/10 000) nežiaduce reakcie boli hlásené na základe postmarketingových skúseností.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie zaznamenané nižšie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov

Časté NR

Menej časté NR

Veľmi

 

(1/100 až

(1/1 000 až < 1/100)

zriedkavé NR°

 

<1/10)

 

(<1/10 000)

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Hyperkaliémia, metabolické

Hypersenzitivita,

 

 

poruchy, hypokalciémia,

anafylaxia,

 

 

hypokaliémia, anorexia,

anafylaktické/ana

 

 

hyperglykémia, zníženie chuti do

fylaktoidné

 

 

jedla

reakcie a šok

Psychické poruchy

 

Úzkosť, euforická nálada

 

Poruchy nervového systému

Bolesti hlavy

Ospalosť, nespavosť, parestézia,

 

 

Závraty

nadmerná spavosť,

 

 

 

periférna senzorická neuropatia

 

Ochorenia oka

 

Podráždenie očí, amblyopia

 

Poruchy ucha a vnútorného

 

Kinetóza, tinnitus

 

ucha

 

 

 

Poruchy srdca

 

Tachykardia, bradykardia,

 

 

 

extrasystoly, myokardiálna

 

 

 

ischémia, sínusová tachykardia

 

 

 

sínusová arytmia,

 

 

 

supraventrikulárne extrasystoly

 

Cievne poruchy

 

Hypotenzia, hypertenzia, zmena

 

 

 

farby a rozšírenie žíl

 

Poruchy dýchacej sústavy

 

Čkanie

 

hrudníka a mediastína

 

 

 

Gastrointestinálne poruchy

Zápcha

Dyspepsia, bolesti brucha a

 

 

Hnačka

nadbruška, sucho v ústach,

 

 

 

plynatosť

 

Poruchy pečene a žlčových

 

Hyperbilirubinémia

 

ciest

 

 

 

Poruchy kože a podkožného

 

Alergická dermatitída, svrbiaca

 

tkaniva

 

vyrážka

 

Poruchy kostrového svalstva,

 

Bolesti kĺbov

 

spojivových tkanív a kostí

 

 

 

Poruchy obličiek a močových

 

Retencia moču, glykozúria

 

ciest

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie v

 

Asténia, pyrexia, únava, pocit

Reakcie v mieste

mieste podania

 

tepla, chrípke podobné ochorenie

podania*

Vyšetrenia

 

Zvýšené transaminázy, predĺženie

 

 

 

QT intervalu na

 

 

 

elektrokardiograme

 

° Z postmarketingových skúseností.

 

 

* Zahŕňajú nasledovné: pálenie, stvrdnutie, nepríjemné pocity a bolesť.

 

Pediatrická populácia

V pediatrických klinických štúdiách na prevenciu nauzey a vracania vyvolaných stredne alebo vysoko emetogénnou chemoterapiou, 402 pacientov dostávalo jednorazovú dávku palonosetrónu (3, 10 alebo 20 mikrogramov/kg). Boli hlásené nasledujúce časté alebo menej časté nežiaduce reakcie palonosetrónu,

žiadna z nich nebola hlásená s frekvenciou >1%.

Trieda orgánových systémov

Časté NR

Menej časté NR

 

(1/100 až <1/10)

(1/1 000 až <1/100)

Poruchy nervového systému

Bolesti hlavy

Závraty, dyskinéza

Porucha srdca

 

Predĺženie QT intervalu na

 

 

elektrokardiograme, poruchy

 

 

vedenia, sínusová tachykardia

Poruchy dýchacej sústavy,

 

Kašeľ, dyspnoe, epistaxa

hrudníka a mediastína

 

 

Poruchy kože a podkožného

 

Alergická dermatitída, svrbenie,

tkaniva

 

poruchy kože, urtikária

Celkové poruchy a reakcie v

 

Pyrexia, bolesť v mieste infúzie,

mieste podania

 

reakcia v mieste infúzie, bolesť

 

 

 

Nežiaduce účinky boli vyhodnotené u pediatrických pacientov užívajúcich palonosetrón až do 4 cyklov chemoterapie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.

V klinických štúdiách u dospelých boli použité dávky do 6 mg. Skupina používajúca najvyššiu dávku vykázala podobný rozsah nežiaducich účinkov v porovnaní so skupinami používajúcimi iné dávky

a neboli pozorované žiadne reakcie závislé na dávke. Nepravdepodobný prípad predávkovania je nutné riešiť podpornou starostlivosťou. Dialyzačné štúdie sa neuskutočnili, ale kvôli vysokému distribučnému objemu palonosetrónu nie je pravdepodobné, že by bola dialýza účinnou liečbou predávkovania palonosetrónom.

Pediatrická populácia

V pediatrických klinických štúdiách neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, antagonista serotonínu (5HT3). ATC kód: A04AA05.

Palonosetrón je selektívny vysokoafinitný antagonista 5HT3 receptoru. V dvoch randomizovaných, dvojito

zaslepených štúdiách, s celkovým počtom 1132 pacientov, ktorí dostali mierne emetogénnu chemoterapiu

zahŕňajúcu cisplatinu ≤50 mg/m2, karboplatinu, cyklofosfamid ≤1 500 mg/m2 a doxorubicín >25 mg/m2, bolo podanie 250 mikrogramov a 750 mikrogramov palonosetrónu porovnané s použitím 32 mg ondansetrónu (eliminačný polčas 4 hodiny) alebo 100 mg dolasetronu (eliminačný polčas 7,3 hodín) podanými intravenózne v deň 1, bez podania dexametazónu.

V randomizovanej dvojito-slepej štúdii s celkovým počtom 667 pacientov, ktorí dostali vysoko emetogénnu chemoterapiu zahŕňajúcu cisplatinu ≥60 mg/m2, cyklofosfamid >1 500 mg/m2 a dakarbazín, bolo podanie 250 mikrogramov a 750 mikrogramov palonosetrónu porovnané s použitím 32 mg ondansetrónu podaného intravenózne v deň 1. Dexametazón bol profylakticky podaný 67 % pacientom pred začatím chemoterapie.

Pivotné štúdie neboli navrhnuté tak, aby hodnotili účinnosť palonosetrónu v prípadoch oneskoreného nástupu nauzey a vracania. Antiemetická aktivita bola pozorovaná počas 0 – 24 hod, 24 – 120 hod

a 0 – 120 hod. Výsledky štúdií s mierne emetogénnou chemoterapiou a štúdií s vysoko emetogénnou chemoterapiou sú zhrnuté v nasledujúcich tabuľkách.

Palonosetrón nevykazoval neinferioritu oproti porovnávaným liekom v akútnej fáze vracania u stredne i vysoko emetogénneho súboru.

Aj keď v kontrolovaných klinických štúdiách nebola preukázaná porovnateľná účinnosť palonosetrónu vo viacerých cykloch chemoterapie, 875 pacientov zaradených vo fáze 3 troch štúdií pokračovalo v otvorenej bezpečnostnej štúdii a bolo liečených 750 mikrogramami palonosetrónu až do ďalších deviatich cyklov chemoterapie. Celková bezpečnosť bola zachovávaná počas všetkých cyklov.

Tabuľka 1: Percentuálne zastúpenie pacientova reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii s mierne emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s ondansetrónom.

 

 

Palonosetrón

Ondansetrón

 

 

 

 

250 mikrogramov

32 miligramov

 

 

 

 

(n= 189)

(n= 185)

Rozdiel

 

 

 

%

%

%

 

Úplná odpoveď na liečbu (Žiadne vracanie a žiadna záchranná medikácia)

97,5 % CI b

– 24 hodín

81,0

68,6

12,4

[1,8 %, 22,8 %]

– 120 hodín

74,1

55,1

19,0

[7,5 %, 30,3 %]

0 – 120 hodín

69,3

50,3

19,0

[7,4 %, 30,7 %]

 

 

 

Úplná kontrola (Úplná odpoveď a nie viac ako mierna nauzea)

 

hodnota pc

– 24 hodín

76,2

65,4

10,8

neuvádza sa

– 120 hodín

66,7

50,3

16,4

0,001

0 – 120 hodín

63,0

44,9

18,1

0,001

 

 

 

 

Žiadna nauzea (Likertova stupnica)

 

 

hodnota pc

– 24 hodín

60,3

56,8

3,5

neuvádza sa

– 120 hodín

51,9

39,5

12,4

neuvádza sa

0 – 120 hodín

45,0

36,2

8,8

neuvádza sa

askupina pacientov, ktorú je zámer liečiť (Intent-to-treat cohort)

bŠtúdie boli navrhnuté so zámerom preukázať neinferioritu. Dolná hranica vyššia než –15 % demonštruje neinferioritu medzi palonosetrónom a porovnávanou terapiou.

cChi-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05.

Tabuľka 2: Percentuálne zastúpenie pacientova reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii s mierne emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s dolasetrónom.

 

 

Palonosetrón

Dolasetrón

 

 

 

 

250 mikrogramov

100 miligramov

 

 

 

 

(n= 185)

(n= 191)

Rozdiel

 

 

 

%

%

%

 

Úplná odpoveď na liečbu (Žiadne vracanie a žiadna záchranná medikácia)

97,5 % CI b

– 24 hodín

63,0

52,9

10,1

[-1,7 %, 21,9 %]

– 120 hodín

54,0

38,7

15,3

[3,4 %, 27,1 %]

0 – 120 hodín

46,0

34,0

12,0

[0,3 %, 23,7 %]

 

 

 

Úplná kontrola (Úplná odpoveď a nie viac ako mierna nauzea)

 

hodnota pc

– 24 hodín

57,1

47,6

9,5

neuvádza sa

– 120 hodín

48,1

36,1

12,0

0,018

0 – 120 hodín

41,8

30,9

10,9

0,027

 

 

 

 

Žiadna nauzea (Likertova stupnica)

 

 

hodnota pc

– 24 hodín

48,7

41,4

7,3

neuvádza sa

– 120 hodín

41,8

26,2

15,6

0,001

0 – 120 hodín

33,9

22,5

11,4

0,014

askupina pacientov, ktorú je zámer liečiť

bŠtúdie boli navrhnuté so zámerom preukázať neinferioritu. Dolná hranica vyššia než –15 % demonštruje neinferioritu medzi palonosetrónom a porovnávanou terapiou

cChi-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05.

Tabuľka 3: Percentuálne zastúpenie pacientova reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii s vysoko emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s ondansetrónom.

 

 

Palonosetrón

Ondansetrón

 

 

 

 

250 mikrogramov

32 miligramov

 

 

 

 

(n= 223)

(n= 221)

Rozdiel

 

 

 

%

%

%

 

Úplná odpoveď na liečbu (Žiadne vracanie a žiadna záchranná medikácia)

97,5 % CI b

– 24 hodín

59,2

57,0

2,2

[-8,8 %, 13,1 %]

– 120 hodín

45,3

38,9

6,4

[-4,6 %, 17,3 %]

0 – 120 hodín

40,8

33,0

7,8

[-2,9 %, 18,5 %]

 

 

 

Úplná kontrola (Úplná odpoveď a nie viac ako mierna nauzea)

 

hodnota pc

– 24 hodín

56,5

51,6

4,9

neuvádza sa

– 120 hodín

40,8

35,3

5,5

neuvádza sa

0 – 120 hodín

37,7

29,0

8,7

neuvádza sa

 

 

 

 

Žiadna nauzea (Likertova stupnica)

 

 

hodnota pc

– 24 hodín

53,8

49,3

4,5

neuvádza sa

– 120 hodín

35,4

32,1

3,3

neuvádza sa

0 – 120 hodín

33,6

32,1

1,5

neuvádza sa

askupina pacientov, ktorú je zámer liečiť

bŠtúdie boli navrhnuté so zámerom preukázať neinferioritu. Dolná hranica vyššia než –15 % demonštruje neinferioritu medzi palonosetrónom a porovnávanou terapiou

cChí-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05.

Účinok palonosetrónu na krvný tlak, srdcový rytmus a parametre EKG, vrátane QTc, boli porovnateľné s ondansetrónom a dolasetrónom v CINV klinických štúdiách. V predklinických štúdiách vykazoval palonosetrón schopnosť blokovať iónové kanály, ktoré sa zúčastňujú ventrikulárnej depolarizácie

a repolarizácie a schopnosť predlžovať trvanie akčného potenciálu.

Účinok palonosetrónu na QTc interval bol hodnotený v dvojito zaslepenej, randomizovanej, paralelnej, placebom a pozitívne (moxifloxacínom) kontrolovanej štúdii u dospelých mužov a žien. Cieľom bolo zhodnotiť EKG účinky intravenózne podaného palonosetrónu v jednorazových dávkach 0,25, 0,75 alebo 2,25 mg 221 zdravým jedincom. Štúdia nepreukázala žiadny účinok na trvanie QT/QTc intervalu, rovnako ako na žiadny iný EKG interval v dávkach až do 2,25 mg. Žiadne klinicky významné zmeny na srdcový rytmus, atrioventrikulárne (AV) vedenie a repolarizáciu srdca sa nepreukázali.

Pediatrická populácia

Prevencia nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou (Chemoterapy Induced Nausea and Vomiting - CINV):

Bezpečnosť a účinnosť intravenózne podaného palonosetrónu i.v. v jednorazových dávkach 3 mcg/kg a 10 mcg/kg sa skúmali v prvej klinickej štúdii u 72 pacientov v nasledujúcich vekových skupinách, vo veku > 28 dní až 23 mesiacov (12 pacientov), 2 až 11 rokov (31 pacientov) a 12 až 17 rokov (29

pacientov), ktorí dostávali vysoko alebo stredne emetogénnu chemoterapiu. Pri žiadnej dávkovej hladine sa nezväčšili obavy o bezpečnosť. Primárnou premennou účinnosti bol podiel pacientov s úplnou odpoveďou (complete response - CR, definovaná ako žiadna emetogénna epizóda a žiadny záchranný liek) počas prvých 24 hodín po začatí podávania chemoterapie. Účinnosť po podaní 10 mcg/kg palonosetrónu bola 54,1 % v porovnaní s 37,1 % pri 3 mcg/kg palonosetrónu.

Účinnosť palonosetrónu v prevencii nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou u pediatrických pacientov s nádorovým ochorením bola preukázaná v druhej neinferiórnej pivotnej klinickej štúdii porovnávajúcej jednorazovú intravenóznu infúziu palonosetrónu verzus intravenózny ondansetrónový režim. Celkovo 493 pediatrických pacientov, vo veku 64 dní až 16,9 rokov, dostávajúcich stredne (69,2 %) až vysoko emetogénnu chemoterapiu (30,8 %), bolo liečených palonosetrónom 10 mcg/kg (maximum 0,75 mg), palonosetrónom 20 mcg/kg (maximum 1,5 mg) alebo ondansetrónom (3 x

0,15 mg/kg, maximálna celková dávka 32 mg) 30 minút pred začiatkom emetogénnej chemoterapie počas cyklu 1. V rámci všetkých liečebných skupín (78,5 %) väčšina pacientov nepodstupovala chemoterapiu prvý krát. Podávaná emetogénna chemoterapia zahŕ ňala doxorubicín, cyklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, cisplatinu, daktinomycín, karboplatinu a daunorubicín. Adjuvantné kortikosteroidy, vrátane

dexametazónu, boli podávané spolu s chemoterapiou u 55 % pacientov. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola úplná odpoveď (CR) v akútnej fáze prvého cyklu chemoterapie, definovaná ako žiadne vracanie, žiadne napínanie na vracanie a žiadny záchranný liek počas prvých 24 hodín po začatí chemoterapie. Účinnosť bola založená na preukázaní neinferiority intravenózneho palonosetrónu

v porovnaní s intravenóznym ondansetrónom. Kritériá neinferiority boli splnené, ak dolná hranica intervalu spoľahlivosti 97,5 %, pre rozdiel v mierach úplnej odpovede intravenózneho palonosetrónu mínus intravenózneho ondansetrónu, bola väčšia ako -15 %. V skupine s palonosetrónom 10 mcg/kg, 20 mcg/kg a v skupine s ondansetrónom bol podiel pacientov s CR0-24h 54,2 %, 59,4 % a 58,6%. Keďže interval spoľahlivosti 97,5 % (vrstvou upravený Mantel-Haenszel test) rozdielu v CR0-24h medzi palonosetrónom 20 mcg/kg a ondansetrónom bol [-11,7 %, 12,4 %], dávka palonosetrónu 20 mcg/kg preukázala neinferioritu voči ondansetrónu.

Hoci táto štúdia preukázala, že v prevencii nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou, pediatrickí pacienti vyžadujú vyššiu dávku palonosetrónu ako dospelí, bezpečnostný profil je konzistentný so stanoveným profilom u dospelých (pozri časť 4.8). Farmakokinetické informácie sú uvedené v časti 5.2.

Prevencia pooperačnej nauzey a vracania (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV): Boli vykonané dve pediatrické klinické štúdie. Bezpečnosť a účinnosť intravenózne podaného

palonosetrónu v jednorazových dávkach 1 mcg/kg a 3 mcg/kg sa porovnávali v prvej klinickej štúdii u 150 pacientov v nasledujúcich vekových skupinách, vo veku > 28 dní až 23 mesiacov (7 pacientov), 2 až 11 rokov (96 pacientov) a 12 až 16 rokov (47 pacientov), ktorí podstúpili elektívny chirurgický zákrok. Ani v jednej liečebnej skupine sa nezvýšili obavy o bezpečnosť. Podiel pacientov bez emézy počas 0-72 hodín po operácii bol podobný po podaní 1 mcg/kg palonosetrónu alebo 3 mcg/kg (88 % oproti 84 %).

Druhá pediatrická klinická štúdia bola multicentrická, dvojito zaslepená, dvojito maskovaná, randomizovaná, s paralelnými skupinami, aktívne kontrolovaná, jednodávková neinferiórna štúdia, porovnávajúca intravenózny palonosetrón (1 mcg/kg, maximum 0,075 mg) versus intravenózny

ondansetrón. Zúčastnilo sa celkovo 670 pediatrických chirurgických pacientov, vo veku od 30 dní do 16,9 rokov. Primárny ukazovateľ účinnosti, úplná odpoveď (CR – complete response: žiadne vracanie, žiadne napínanie na vracanie a žiadny antiemetický záchranný liek), bol počas prvých 24 hodín po operácii dosiahnutý u 78,2 % pacientov v skupine s palonosetrónom a u 82,7 % v skupine s s ondansetrónom. Vzhľadom na vopred stanovenú hranicu neinferiority – 10 %, vrstvou upravený Mantel-Haenszel interval spoľahlivosti štatistickej neinferiority pre rozdiel v primárnom ukazovateli, celkovej odpovedi (CR),

bol [-10,5, 1,7 %], preto neinferiorita nebola potvrdená. Žiadne nové bezpečnostné otázky neboli vznesené v žiadnej z liečebných skupín.

Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po intravenóznom podaní je začiatočný pokles plazmatickej koncentrácie nasledovaný pomalou elimináciou z tela s priemerným terminálnym eliminačným polčasom približne 40 hodín. Priemerná

maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a plocha pod krivkou závislosti koncentrácia-čas (AUC0-∞) sú spravidla úmerné dávke v rozsahu 0,3-90 mcg/kg u zdravých ľudí a u pacientov s rakovinou.

Po intravenóznom podaní 0,25 mg palonosetrónu jedenkrát každý druhý deň počas 3 dávok u 11 pacientov s testikulárnym karcinómom bolo priemerné (± SD) zvýšenie plazmatickej koncentrácie od 1. dňa do 5. dňa 42 ± 34 %. Po intravenóznom podaní 0,25 mg palonosetrónu jedenkrát denne počas 3 dní u 12 zdravých jedincov bolo priemerné (± SD) zvýšenie plazmatickej koncentrácie palonosetrónu od 1. dňa do 3. dňa 110 ± 45 %.

Farmakokinetické simulácie naznačujú, že celková expozícia (AUC-∞) 0,25 mg intravenózne podaného palonosetrónu jedenkrát denne počas 3 po sebe nasledujúcich dní bola rovnaká ako po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 0,75 mg, hoci Cmax jednorazovej dávky 0,75 mg bolo vyššie.

Distribúcia

Palonosetrón je pri odporúčanej dávke široko distribuovaný do tela s distribučným objemom približne

6,9 až 7,9 l/kg. Približne 62 % palonosetrónu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Palonosetrón je eliminovaný dvomi spôsobmi, asi 40 % sa eliminuje obličkami a približne 50 % sa metabolizuje za vzniku 2 primárnych metabolitov, ktoré majú menej ako 1 % antagonistickej aktivity palonosetrónu na receptor 5HT3. In vitro metabolické štúdie ukázali, že na metabolizme palonosetrónu sa podieľajú CYP2D6 a v menšej miere aj CYP3A4 a CYP1A2 izoenzýmy. Avšak klinické farmakokinetické parametre nie sú významne rozdielne medzi slabými a silnými metabolizérmi substrátov CYP2D6. Palonosetron v klinicky významných koncentráciách neinhibuje ani neindukuje izoenzýmy cytochrómu P450.

Eliminácia

Po podaní jednej intravenóznej dávky 10 mikrogramov/kg [14C ]-palonosetrónu sa približne 80 % dávky vylúčilo do moču počas 144 hodín, pričom približne 40 % predstavovalo nezmenenú aktívnu látku palonosetrón. Po jednom intravenóznom bolusovom podaní zdravým jedincom bol celkový telesný klírens palonosetrónu 173 + 73 ml/min a renálny klírens 53 + 29 ml/min. Nízky celkový telesný klírens a veľký distribučný objem viedli k terminálnemu eliminačnému polčasu v plazme asi 40 hodín. U desiatich percent pacientov je priemerný terminálny eliminačný polčas viac ako 100hodín.

Farmakokinetika v osobitných populáciách

Starší

Vek nemá vplyv na farmakokinetiku palonosetrónu. Úprava dávky nie je u starších pacientov nutná.

Pohlavie

Pohlavie nemá vplyv na farmakokinetiku palonosetrónu. Úprava dávky s ohľadom na pohlavie nie je nutná.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické údaje jednorazovej intravenóznej dávky palonosetrónu boli získané z podskupiny pediatrických pacientov s nádorovým ochorením (n=280), ktorí dostávali 10 mcg/kg alebo 20 mcg/kg. Keď bola dávka zvýšená z 10 mcg/kg na 20 mcg/kg bolo pozorované dávke – proporcionálne zvýšenie priemernej hodnoty AUC. Po jednorazovej intravenóznej infúzii Palonosetron Accord 20 mcg/kg boli maximálne plazmatické koncentrácie (CT) hlásené na konci 15 – minútovej infúzie veľmi variabilné vo všetkých vekových skupinách a mali tendenciu byť nižšie u pacientov vo veku < 6 rokov ako u starších pediatrických pacientov. Medián polčasu bol 29,5 hodín vo všetkých vekových skupinách a v rozmedzí od 20 do 30 hodín vo vekových skupinách po podaní 20 mcg/kg.

Celkový telesný klírens (l/h/kg) u pacientov vo veku od 12 do 17 rokov bol podobný ako u zdravých dospelých. Neexistujú žiadne zjavné rozdiely v objeme distribúcie vyjadrenom ako l/kg.

Tabuľka 4. Farmakokinetické parametre u pediatrických pacientov s nádorovým ochorením po intravenóznej infúzii palonosetrónu 20 mcg/kg počas 15 minút a u dospelých pacientov s nádorovým ochorením dostávajúcich dávku 3 a 10 mcg/kg palonosetrónu ako intravenózny bolus.

 

Pediatrickí pacienti s nádorovým

Dospelí pacienti s

 

nádorovým

 

 

ochoreníma

 

 

 

 

ochorenímb

 

 

 

 

 

 

<2 roky

2 až <6

6 až <12

12 až <17

3,0

 

 

rokov

rokov

rokov

mcg/kg

mcg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

N=3

N=5

N=7

N=10

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞, h·mcg/l

69,0

103,5

98,7

124,5

35,8

81,8

 

(49,5)

(40,4)

(47,7)

(19,1)

(20,9)

(23,9)

 

 

 

 

 

 

 

t½, hodiny

24,0

23,3

30,5

56,4

49,8

 

(5,81)

(14,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=6

N=14

N=13

N=19

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

Klírens c, l/h/kg

0,31

0,23

0,19

0,16

0,10

0,13

 

(34,7)

(51,3)

(46,8)

(27,8)

(0,04)

(0,05)

 

 

 

 

 

 

 

Distribučný objem c, d, l/kg

6,08

5,29

6,26

6,20

7,91

9,56

 

(36,5)

(57,8)

(40,0)

(29,0)

(2,53)

(4,21)

aPK parametre vyjadrené ako geometrický priemer (CV), s výnimkou T½, ktorý je mediánovou hodnotou.

bPK parametre sú vyjadrené ako aritmetický priemer (SD)

cKlírens a distribučný objem u pediatrických pacientov boli vypočítané s ohľadom na hmotnosť z oboch 10 mcg/kg

a20 mcg/kg dávkových skupín spolu. U dospelých sú rôzne úrovne dávky uvedené v názve stĺ pca.

dVss je hlásená u pediatrických pacientov s nádorovým ochorením, zatiaľ čo Vz je hlásená u dospelých pacientov s nádorovým ochorením.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredná porucha funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetické parametre palonosetrónu. Závažné poškodenie obličiek znižuje renálny klírens, avšak celkový telesný klírens je podobný ako u zdravých jedincov. Nie je nutná úprava dávky u pacientov s renálnou nedostatočnosťou. Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje od hemodialyzovaných pacientov.

Porucha funkcie pečene

V porovnaní so zdravými jedincami porucha funkcie pečene významne neovplyvňuje celkový telesný klírens palonosetrónu. Zatiaľ čo u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sú terminálny eliminačný polčas a priemerná systémová expozícia zvýšené, nie sú tieto údaje dôvodom pre zníženie dávky.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čopoukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

Neklinické štúdie naznačujú, že len pri veľmi vysokých koncentráciách môže palonosetrón blokovať iónové kanály zúčastňujúce sa ventrikulárnej de- a re-polarizácie a predlžovať trvanie akčného potenciálu.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Zo štúdií na zvieratách sú dostupné iba obmedzené údaje o transplacentárnom prestupe (pozri časť 4.6).

Palonosetrón nie je mutagénny. Vysoké dávky palonosetrónu (každá dávka spôsobujúca expozíciu aspoň 30 násobne vyššiu, ako je ľudská terapeutická expozícia), podávané denne počas dvoch rokov, zapríčinili zvýšenú frekvenciu výskytu nádorov pečene, endokrinných novotvarov (v štítnej žľaze, hypofýze, pankrease, dreni nadobličiek) a kožných nádorov u potkanov, ale nie u myší. Základné mechanizmy nie sú

úplne objasnené, ale keďže boli použité veľmi vysoké dávky a palonosetrón je určený na jednorazovú aplikáciu u ľudí, tieto nálezy sa nepovažujú za významné pre klinickú prax.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Manitol

Dinátriumedetát

Trinátriumcitrát

Monohydrát kyseliny citrónovej

Hydroxid sodný, koncentrovaný (na úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková, koncentrovaná (na úpravu pH)

Voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

Po otvorení injekčnej liekovky ihneď spotrebujte a nepoužitý roztok zlikvidujte.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

6 ml sklenená priehľadná rúrkovitá injekčná liekovka typu I uzatvorená chlorobutylovou gumovou zátkou s odklápacím hliníkovým uzáverom.

Dostupné v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku s objemom 5 ml roztoku.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a inú manipuláciu

Na jedno použitie, nepoužitý roztok má byť zlikvidovaný.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/16/1104/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis