Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Panretin (alitretinoin) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XX22

Updated on site: 09-Oct-2017

Názov liekuPanretin
Kód ATC klasifikácieL01XX22
Látkaalitretinoin
VýrobcaEisai Ltd

1.NÁZOV LIEKU

Panretin 0,1% gél

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 g gélu obsahuje 1 mg alitretinoínu (0,1%).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Gél

Číry, žltý gél

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Panretin gél je indikovaný pre lokálnu liečbu kožných lézií u pacientov s Kaposiho sarkómom (KS) súvisiacim s AIDS, pokiaľ:

-lézie nie sú vredovité ani lymfedematózne a

-nevyžaduje sa liečba viscerálneho KS a

-lézie nereagujú na celkovú antiretrovírusovú terapiu a

-rádioterapia ani chemoterapia nie sú vhodné.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Liečbu Panretinom môže predpísať a udržiavať iba lekár špecializovaný na liečbu KS.

Muži

Panretin sa nanáša na kožné lézie KS v dostačujúcom množstve tak, aby všetky lézie boli pokryté bohatou vrstvou.

Dávkovanie

Spočiatku sa Panretin nanáša dvakrát denne na kožné KS lézie. Neskôr možno frekvenciu používania postupne zvýšiť na tri až štyrikrát denne, podľa individuálnej znášanlivosti lézií, pričom dávku možno zvyšovať najskôr po uplynutí dvoch týždňov. Dávkovanie je treba určiť pre každú léziu samostatne.

Pokiaľ sa v mieste aplikácie objavia príznaky toxicity, dávkovanie treba znížiť podľa nižšie uvedených pokynov. O účinnosti Panretinu aplikovaného menej ako dvakrát denne nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Lokálne podráždenie pokožky možno klasifikovať podľa päťstupňovej škály uvedenej v Tabuľke 1. Pokyny na úpravu liečby podľa lokálnej toxicity vyvolanej liečbou sú popísané v Tabuľke 2.

Tabuľka 1: Klasifikácia lokálneho podráždenia pokožky

STUPEŇ

DEFINÍCIA KLINICKÝCH PRÍZNAKOV

= bez reakcie

Žiadne

= mierny

Ohraničené ružové až červené zafarbenie

= stredný

Výrazné očervenenie, možný opuch

= závažný

Intenzívne očervenenie s opuchom, s drobnými pľuzgiermi alebo bez

= veľmi závažný

Tmavočervená farba, opuch a zdurenina s možnými známkami

 

 

vytvárania pľuzgierov a nekrotických zmien

Tabuľka 2: Pokyny k úprave liečby podľa toxicity

MIESTNE PODRÁŽDENIE

 

POKOŽKY

ÚPRAVA LIEČBY

(stupeň podľa Tabuľky 1)

 

Stupeň 0, 1 alebo 2

Žiadne úpravy okrem trvalého sledovania.

Stupeň 3

Liečebnú frekvenciu pre túto léziu je treba znížiť alebo

 

pozastaviť. Po zlepšení kožného podráždenia na stupeň 0

 

alebo 1 je možné obnoviť liečbu na dávkovanie dva razy

 

denne a podľa tolerancie dávku každé dva týždne zvyšovať.

Stupeň 4

Rovnako ako u podráždenia 3. stupňa. Avšak liečbu nemožno

 

obnoviť ak sa toxicita 4. stupňa objavila pri frekvencii

 

podávania nižšej ako dvakrát denne.

Trvanie aplikácie

Odporúčaná počiatočná doba aplikácie Panretinu na lézie je 12 týždňov.

U lézií, u ktorých nedôjde po 12. týždni liečby ku zmenšeniu plochy alebo výšky, má byť liečba zastavená.

U lézií, u ktorých došlo po 12. týždni liečby ku zmenšeniu plochy alebo výšky, možno v aplikáciách pokračovať za predpokladu trvalého zlepšovania stavu lebo aspoň pretrvávania odpovede na liečbu a pretrvávajúcej tolerancie lieku.

Liečba lézií, ktoré podľa klinického posúdenia úplne vymizli, má byť zastavená.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Pacienti si musia pred a po aplikácii umyť ruky. Nie je nutné používať rukavice.

Gél sa nechá tri až päť minút zaschnúť a iba potom je možné ho zakryť oblečením. Nezakrývať obväzmi ani náplasťami.

Gél je treba nanášať tak, aby sa nedostal na zdravú pokožku okolo lézie.

Gél sa nesmie nanášať do očí ani do ich okolia, ani na slizničné tkanivá na tele. Najmenej tri hodiny po aplikácii je potrebné sa vyhnúť sprchovaniu, kúpaniu aj plávaniu.

Ženy

Bezpečnosť a účinnosť u žien nebola stanovená v dôsledku nedostatku klinických údajov. Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS je u žien vzácny.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť Panretin gélu u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Panretin nie je schválený na používanie u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov.

Starší muži

Neexistujú žiadne osobitné odporúčania pre použitie lieku u starších pacientov (nad 65 rokov). Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS je u tejto populácie vzácny.

Poškodenie obličiek alebo pečene

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Panretin gélu u pacientov s nedostatočnosťou obličiek alebo s chorobou pečene. Podľa farmakokinetických štúdií boli rozsah a početnosť detekcie merateľných koncentrácií kyseliny 9-cis-retinovej v plazme pacientov s KS po aplikácii tohto lieku porovnateľné

s rozsahom a početnosťou detekcie merateľných plazmatických koncentrácií kyseliny 9-cis-retinovej, ktorá sa prirodzene vyskytuje v krvnom obehu u neliečených jedincov (pozri časť 5.2). Teoreticky nie je nutné žiadnym spôsobom upravovať dávku u pacientov s renálnou alebo hepatálnou insuficienciou; týchto pacientov je však nutné starostlivo sledovať, a pokiaľ sa u nich vyskytnú známky nežiaducich účinkov, liečbu treba obmedziť alebo zastaviť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosťou na retinoidy všeobecne, na alitretinoín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok;gravidita a laktácia (pozri časť 4.6);

liečba lézií KS nachádzajú v tesnej blízkosti iných kožných defektov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Bola zistená súvislosť medzi retinoidmi ako skupinou látok a fotosenzitivitou. V klinických štúdiách neboli hlásené správy o fotosenzitivite súvisiace s používaním gélu Panretin. Napriek tomu treba pacientov upozorniť, aby obmedzili na minimum vystavovanie ošetrených partií slnečnému žiareniu alebo iným zdrojom ultrafialového (UV) svetla (pozri časť 5.3.).

Odporúča sa, aby denný príjem vitamínu A neprekročil hodnotu odporúčanej dennej dávky.

Alitretinoín môže poškodiť plod. Ženy vo fertilnom veku musia v priebehu liečby Panretin gélom (pozri časť 4.6) a po dobu jedného mesiaca po skončení liečby užívať spoľahlivú formu antikoncepcie.

4.5Liekové a iné interakcie

Na Panretinom ošetrovaných léziách KS sa treba vyhýbať používaniu iných lokálnych liekov. Medzi aplikáciami Panretinu možno použiť minerálny olej, ktorý pomôže predchádzať prílišnej suchosti alebo svrbeniu. Minerálny olej však nemá byť aplikovaný skôr ako dve hodiny pred aplikáciou alebo po aplikácii Panretinu.

Pacientom sa neodporúča aplikovať gél Panretin súčasne s výrobkami obsahujúcimi N,N-dietyl-m- toluamid (DEET), ktorý je bežnou súčasťou repelentných prípravkov. Toxikologické štúdie na zvieratách preukázali zvýšenú toxicitu DEET, keď bol DEET zahrnutý do zloženia prípravku.

Rozsah a početnosť detekcie merateľných koncentrácií kyseliny 9-cis-retinovej v plazme pacientov s KS, ktorým bol aplikovaný tento liek až na 64 lézií, boli porovnateľné s príslušnými hodnotami

u neliečených pacientov. Pravdepodobnosť liekových interakcií s celkovo podávanými liekmi je preto nízka.

V štúdiách kontrolovaných vehikulom neboli zistené žiadne klinické dôkazy liekových interakcií s celkovými antiretrovirálnymi preparátmi vrátane inhibítorov proteáz, makrolidových antibiotík a azolových antimykotík. Napriek tomu, že o tom nejestvujú žiadne údaje, je možné, že spoločné podávanie liekov indukujúcich izoenzýmy CYP môže znižovať hladiny alitretinoínu v obehu

s možnosťou negatívneho vplyvu na účinnosť Panretin gélu.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do jedného mesiaca po ukončení liečby.

Muži, ktorí používajú Panretin, majú prijať také opatrenia, aby ich partnerky neotehotneli.

Gravidita

Panretin je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3), pretože alitretinoín môže spôsobiť poškodenie plodu, pokiaľ je systémovo podávaný gravidným ženám. Pokusy s laboratórnymi králikmi ukázali, že alitretinoín je teratogénny v dávke, ktorá vyvolá koncentráciu látky v plazme 60-krát vyššiu, ako je koncentrácia pozorovaná v plazme pacientov mužského pohlavia s KS po lokálnej aplikácii gélu. Avšak doposiaľ nie je jasné, do akej miery lokálna liečba prípravkom Panretin gél zvyšuje obsah kyseliny 9-cis retinovej v plazme u žien s KS oproti prirodzenej hladine; preto gravidné ženy nesmú Panretin gél používať.

Laktácia

Nie je známe, či sa tento liek vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na hodnoty koncentrácie v plazme, pozorované u pacientov, predstavuje koncentrácia kyseliny 9-cis-retinovej v mlieku

pravdepodobne iba malé riziko pre dieťa. Kvôli možnému nežiaducemu pôsobeniu lieku Panretin gél na dojčené deti však musí matka prerušiť dojčenie predtým, než tento liek začne používať,

a v priebehu liečby nesmie začať dojčiť.

Je nutné vylúčiť možnosť kontaktu pokožky novorodenca s miestami, ktoré sú nedávno ošetrené Panretinom. HIV-pozitívnym matkám sa odporúča, aby svoje deti nedojčili, aby sa eliminovalo riziko prenosu vírusu materinským mliekom.

Fertilita

U mužov ani u žien sa neuskutočnili žiadne špecifické štúdie fertility. Alitretinoín je však teratogénny, preto muži aj ženy majú prijať vhodné opatrenia na zabránenie otehotnenia partneriek.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Panretin gél je určený k vonkajšiemu použitiu a nie je pravdepodobné, že by mal vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky spojené s použitím Panretin gélu u KS súvisiaceho s AIDS sa prejavujú takmer výhradne na mieste aplikácie. Kožná toxicita zvyčajne začína erytémom, ktorý sa pri pokračujúcom používaní Panretin gélu môže zväčšiť a byť sprevádzaný opuchom. Kožná toxicita môže byť príčinou obmedzujúcou liečbu; k prejavom môže patriť erytém, opuch a tvorba pľuzgierikov. Počas používania Panretin gélu sa u 69,1 % pacientov prejavili nežiaduce účinky lieku na mieste aplikácie.

V priebehu klinických štúdií boli u pacientov s KS hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie v mieste aplikácie, ktoré mali súvislosť s týmto liekom. Nežiaduce udalosti sú podľa početnosti svojho výskytu klasifikované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10000 až <1/1000) a veľmi zriedkavé (<1/10000). Nežiaduce udalosti zahŕňajú doslovný popis v zátvorkách.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Ochorenia krvi a lymfatického systému

Menej časté:

Lymfadenopatia

Poruchy nervového systému

Časté:

Parestézia (pichanie, mravčenie)

Poruchy ciev

 

Časté:

Hemorágia (krvácanie v léziách alebo v ich okolí), edém (edém, opuch, zápal),

 

periférny edém

Menej časté:

Flebitída, cievna porucha

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté:

Kožné defekty (praskanie, vytváranie chrást, vytváranie krúst, odrenina,

 

presakovanie, mokvanie), Vyrážky (erytém, sčervenanie, olupovanie, podráždenie,

 

dermatitída), Pruritus (svrbenie, pruritus)

Časté:

Kožná ulcerácia, Serózne mokvanie, Exfoliatívna dermatitída (olupovanie,

 

deskvamácia, exfoliácia), Diskolorácia kože (zhnednutie, hyperpigmentácia okolia,

 

zblednutie), Suchosť kože

Menej časté:

Celulitída, Vezikulobulózna vyrážka , Makulopapulózna vyrážka, Alergická reakcia

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania

Veľmi časté:

Bolesť (pálenie, bolesť, bolestivosť).

Menej časté:

Infekcie vrátane bakteriálnych infekcií

Bezpečnosť Panretin gélu bola vyhodnotená v klinických štúdiách na viac ako 469 pacientoch s KS súvisiacim s AIDS, z ktorých bolo 439 liečených alitretinoínom v koncentrácii prevyšujúcej 0,1%.

Kožných zmien, kožných vredov, bolestí a výskyt vyrážky, súvisiaci s týmto liekom, bol vyšší u pacientov, ktorí si aplikovali Panretin gél štyrikrát denne, ako u tých, ktorí si ho aplikovali menej často. Avšak výskyt iných rovnako častých nepriaznivých udalostí súvisiacich s týmto liekom, ako je svrbenie, edém, exfoliatívna dermatitída a suchosť pokožky, nevykazoval vzrastajúcu tendenciu úmernú početnosti aplikácie.

Výskyt miernej až strednej formy vyrážky (vo všetkých prípadoch bez ohľadu na kauzalitu) bol menší u pacientov liečených po dobu kratšiu ako 16 týždňov ako u tých, ktorí boli liečení 16 týždňov alebo dlhšie (mierna forma 33% prípadov alebo 63%; stredná forma 29% prípadov alebo 43%). Výskyt závažnej formy kožnej vyrážky bol nezávislý na trvaní liečby (10% v oboch prípadoch).

Lokálna kožná toxicita súvisiaca s liečbou Panretin gélom všeobecne vymizla po úprave alebo prerušení liečby (pozri časť 4.2).

Boli hlásené iba dva prípady závažnej nežiaducej reakcie (sepsa a celulitída u rovnakého pacienta).

Nežiaduce udalosti pozorované u Panretin gélu sú podobné ako u iných lokálnych retinoidov. Nie je pravdepodobné, že nežiaduce celkové vedľajšie účinky spojené s perorálne podávanými retinoidmi budú pozorované aj v súvislosti s použitím Panretin gélu, pretože rozsah a početnosť detekcie merateľných koncentrácií kyseliny 9-cis-retinovej v plazme po aplikácii tohto prípravku boli porovnateľné s rozsahom a početnosťou detekcie merateľných plazmatických koncentrácií kyseliny 9- cis-retinovej, ktorá sa prirodzene vyskytuje v krvnom obehu neliečených jedincov.

4.9Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.

Systémová toxicita po akútnom predávkovaní lokálnou aplikáciou Panretin gélu je nepravdepodobná.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antineoplastiká, ATC kód: LO1XX22

Aj keď sa predpokladá, že molekulárne pôsobenie alitretinoínu je sprostredkované interakciou

s retinoidovými receptormi, presný mechanizmus účinku tohto lieku pri lokálnej liečbe kožných lézií KS súvisiaceho s AIDS nie je známy. Alitretinoín (kyselina 9-cis-retinová), prirodzený endogénny hormón príbuzný vitamínu A, sa viaže na všetky známe intracelulárne podtypy retinoidových receptorov (RAR , RAR , RAR , RXR , RXR , RXR ) a aktivuje ich. Potom čo sú tieto receptory aktivované, fungujú ako transkripčné faktory závislé na ligandoch, ktoré regulujú expresiu špecifických génov. Regulácia expresie génov alitretinoínom riadi proces bunkovej diferenciácie

a proliferácie normálnych buniek aj novotvarov. Účinnosť Panretin gélu pri liečbe lézií KS môže súvisieť s preukázanou schopnosťou alitretinoínu inhibovať rast buniek KS in vitro.

Dá sa očakávať, že Panretin gél bude mať iba lokálne terapeutické účinky a nebude hrať žiadnu úlohu v prevencii alebo liečbe viscerálneho KS.

Údaje o použití Panretin gélu na liečbu indexovaných kožných lézií u KS poskytli dve kontrolované, multicentrické, randomizované, dvojito slepé štúdie Fázy III, realizované v paralelných skupinách (Tabuľka 3). Pre vyhodnotenie miery odpovede pacienta boli použité kritériá Skupiny pre klinické skúšky AIDS (AIDS Clinical Trials Group, ACTG) pre odpoveď lézie u KS. Štúdia č. 1 zahŕňala fázu s otvoreným označením, v ktorej pacienti sami rozhodovali o svojom prihlásení. Po Štúdii č. 2 nasledovala štúdia s otvoreným označením (Štúdia 2a), do ktorej boli zahrnutí iba tí pacienti, ktorí si zvolili pokračovanie po Štúdii č. 2.

Tabuľka 3: Najlepšia odpoveď podľa kritérií ACTG pre fázu s vehikulom ako kontrolou

 

Štúdia č. 1 (TID, QID)1

Štúdia č. 2 (BD)2

 

 

 

 

 

 

Panretin

Vehikulum

Panretin

Vehikulum

 

N= 134

N=134

N=62

N=72

 

 

 

 

 

Kompletná klinická

0,7

0,0

1,6

0,0

odpoveď (CCR) %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čiastočná odpoveď

34,3

17,9

35,5

6,9

(PR) %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stabilná choroba %

50,0

59,0

43,5

58,3

 

 

 

 

 

Progresívna choroba %

14,9

23,1

19,4

34,7

 

 

 

 

 

Celková odpoveď %

35,1

17,9

37,1

6,9

 

 

p = 0,002

 

p = 0,00003

1.Dávkovacia schéma, daná protokolom, bola aplikácia trikrát denne (TID) zvyšujúca sa po dvoch týždňoch na štyrikrát denne (QID), s úpravami smerom dolu kvôli toxicite.

2.Dávkovacia schéma, daná protokolom, bola aplikácia iba dvakrát denne (BD), s úpravami smerom dolu kvôli toxicite.

Vo fáze s otvoreným označením Štúdie č. 1 (N = 184) bol vzrast miery celkovej odpovede 66,7%. V Štúdii č. 2a (N = 99) bol vzrast miery celkovej odpovede 56,1%.

V štúdii č. 1 došlo u 36 (33%) zo 110 pozitívne reagujúcich pacientov k recidíve, pričom všetci okrem štyroch pacientov boli stále ešte v aktívnej liečbe.

Percentá odpovede boli analyzované vzhľadom na pacientov ako analyzované jednotky, ako aj vzhľadom na lézie. Tabuľka 4 uvádza percentá odpovedí jednotlivých lézií u pacientov ošetrovaných Panretin gélom pri štúdiách Fázy III.

Tabuľka 4: Odpovede indexovaných/indikujúcich lézií1 u pacientov počas prvých 12 týždňov štúdie v počiatočnej fáze slepého pokusu

 

Pacienti s daným počtom odpovedí indexovaných/indikujúcich lézií

 

 

 

(CCR alebo PR)

 

 

 

Štúdia č. 1

 

Štúdia č. 2

 

 

Počet kladne

Panretin

Vehikulum

Panretin

 

Vehikulum

odpovedajúcich

N=134

(N=134)

(N=62)

 

(N=72)

lézií2,3

N %4

 

N %4

N %4

 

 

N %4

aspoň jedna

73 (54,5 %)

(31,3 %)

33 (53,2 %)

 

(29,2 %)

aspoň štyri

27 (20,1 %)

(6,0 %)

8 (12,9 %)

 

(2,8 %)

1.Štúdia č. 1, 6 indexovaných lézií; Štúdia č. 2, až 8 indexovaných lézií.

2.Odpoveď každej z indexovaných lézií bola vyhodnocovaná individuálne.

3.Lézie odpovedajúce počas prvých 12 týždňov štúdie, v počiatočnej fáze slepého pokusu, potvrdené v priebehu aspoň štyroch týždňov štúdie (u niektorých lézií v Štúdii č. 1 mohlo dôjsť k potvrdeniu odpovede po 12 týždňoch).

4.Percentá vypočítané ako počet pacientov s odpovedajúcou léziou delený celkovým počtom pacientov v počiatočnej fáze slepého pokusu.

V jednom pokuse sa u 29% lézií, u ktorých bola v priebehu prvých 12 týždňov liečby dosiahnutá čiastočná odpoveď (partial response, PR), avšak nebola dosiahnutá klinická kompletná odpoveď (clinical complete response, CCR), vyvinula CCR počas pokračovania liečby po dobu dlhšiu ako

12 týždňov. Doba potrebná k tomu, aby lézie spadajúce do čiastočných odpovedí (PR) dosiahli neskôr kompletnú klinickú odpoveď (CCR), bola 168 dní. V priebehu počiatočného obdobia sa odporúča aplikovať Panretin gél na lézie po dobu až 12 týždňov. U lézií, ktoré počas tohoto obdobia reagujú

na liečbu, môže aplikácia pokračovať za predpokladu zlepšovania alebo udržovania odpovede a trvajúcej tolerancie lieku. Ak dôjde ku kompletnej odpovede lézie, Panretin gél nemá už byť na príslušnú léziu ďalej aplikovaný.

O účinnosti gélu Panretin, keď je aplikovaný na komplikované lézie (napr. pri lymfedéme), nie sú žiadne údaje.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

V priebehu klinických štúdií boli u pacientov s kožnými léziami KS, súvisiacimi s AIDS, hodnotené koncentrácie kyseliny 9-cis-retinovej v plazme po opakovanej aplikácii Panretin gélu niekoľkokrát denne počas až 60 týždňov. Podskupina týchto pacientov bola sledovaná v priebehu liečby až 64 lézií (rozsah 4-64 lézií , medián 11,5 lézií) až do 44 týždňov (rozsah 2-44 týždňov, medián 15 týždňov). V poslednej menovanej podskupine pacientov boli rozsah a početnosť detekcie merateľných koncentrácií kyseliny 9-cis-retinovej v plazme pacientov s KS po aplikácii tohto lieku porovnateľné s rozsahom a početnosťou detekcie merateľných plazmatických koncentrácií kyseliny 9-cis-retinovej, ktorá sa prirodzene vyskytuje v krvnom obehu u neliečených jedincov.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikológia

V 28-dňovej kožnej toxikologickej štúdii boli krysám aplikované tri dávky alitretinoínu (0,01%, 0,05% alebo 0,5%) v gélovom prípravku k lokálnemu použitiu. V mieste aplikácie boli pozorované tieto účinky: sčervenanie kože, zhrubnutie pokožky, odlupovanie a uvoľňovanie rohovitej vrstvy.

Vyhodnotenie z hľadiska klinickej patológie, vykonané 29. deň, ukázalo u krýs ošetrených 0,5% gélom alitretinoínu významný vzrast absolútneho počtu polymorfonukleárnych leukocytov a počtu aj percenta monocytov a zníženie percenta lymfocytov v diferenciálnom počte bielych krviniek. Po 28- dňovej liečbe ukázalo hodnotenie z hľadiska klinickej chémie biologicky relevantný významný vzrast priemerných hodnôt BUN a alkalickej fosfatázy u samíc. Hodnoty LDL v sére boli na 29. deň zvýšené v skupinách samčích aj samičích. Po 14 dňoch neboli pozorované žiadne biologicky relevantné hematologické odchýlky ani odchýlky v chemickom zložení séra. Pozorovaný nárast rozdielov

v pomere priemernej hmotnosti srdca k finálnej telesnej hmotnosti bol pripisovaný hlavne rozdielom v konečných telesných hmotnostiach. Po liečbe 0,5% gélom alitretinoínu boli jeho priemerné koncentrácie v plazme samíc všeobecne pod limitom kvantitatívneho stanovenia (5 nMol) a priemerné koncentrácie v plazme samcov dosahovali približne 200 nMol. Na rozdiel od týchto zistení u krýs, koncentrácie kyseliny 9-cis-retinovej v plazme pacientov s KS, ktorým bol aplikovaný Panretin gél, nikdy neprekročili hodnotu 0,638 ng/ml (2,13 nMol). Táto úroveň je približne 1/100 priemernej koncentrácie nameranej u samcov krýs.

Genotoxicita

Genotoxický potenciál alitretinoínu bol zisťovaný pomocou Amesovho testu, skúšky myšieho jadierka in vivo, testu na chromozomálne aberácie ľudských lymfocytov a testu mutácie CHO buniek. Tento liek nebol genotoxický.

Karcinogenéza, mutagenéza, poškodenie plodnosti

Štúdie stanovujúce karcinogénny potenciál alitretinoínu neboli vykonané. Mutagénny potenciál alitretinoínu však bol zisťovaný a výsledky Amesovho testu, skúšky myšieho jadierka in vivo, testu na chromozomálne aberácie ľudských lymfocytov a testu mutácie CHO buniek boli negatívne.

Teratogenita

V štúdii vymedzujúcej perorálne dávky, ktorá bola realizovaná na králikoch, indukoval alitretinoín makroskopické malformácie v dávke 35krát vyššej, ako je lokálna dávka u ľudí. Táto dávka sa

u králikov prejavila plazmatickými koncentráciami viac ako 60krát vyššími oproti najvyššej pozorovanej koncentrácii v plazme pacientov s KS po lokálnej aplikácii gélu Panretin. Pri perorálnom podávaní dávok 12krát prevyšujúcich humánnu lokálnu dávku králikom (čo spôsobilo koncentráciu

v plazme viac ako 60krát vyššiu ako najvyššia koncentrácia v plazme, pozorovaná u pacientov s KS po lokálnej aplikácii gélu), neboli pozorované žiadne makroskopické malformácie. Bola však pozorovaná zvýšená miera zrastov častí hrudnej kosti.

Fototoxicita

Fototoxický potenciál alitretinoínu bol posudzovaný na základe jeho chemických vlastností a údajov zo súboru testov in vitro. Výsledky naznačujú, že alitretinoín absorbuje svetlo v UV oblasti a podlieha fotodegradácii na ostatné izoméry (predovšetkým na kyselinu all-trans-retinovú). Ukázalo sa, že alitretinoín má na základe väzieb na histidín a fotoproteín slabý dráždivý potenciál pri pôsobení svetla. Skúšky bunkovej aktivity in vitro ukázali slabý fototoxický potenciál alitretinoínu.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Etanol

Makrogol 400

Hydroxypropylcelulóza

Butylhydroxytoluén

6.2Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi. Je nutné sa vyvarovať používania iných lokálnych prípravkov na ošetrovaných KS léziách. Panretin gél nesmie byť používaný súčasne s výrobkami obsahujúcimi DEET.

6.3Čas použiteľnosti

Neotvorený: 3 roky.

Pri používaní: Akákoľvek nepoužitá tuba sa má zlikvidovať 90 dní po prvom otvorení.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 C.

Uchovávajte v pôvodnom obale, aby bol liek chránený pred svetlom. Tubu udržujte pevne uzatvorenú.

Otvorenú tubu treba po aplikácii gélu opäť uzatvoriť viečkom a dobre utiahnuť tak, aby sa zamedzilo prenikaniu vzduchu. Tuby Panretin gélu, ktoré už boli otvorené, uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 C a chráňte pred silným svetlom a pred teplom (napr. pred priamym slnečným žiarením).

6.5Druh obalu a obsah balenia

Panretin gél je dodávaný v hliníkovej tube na viacnásobné použitie s vnútornou ochrannou vrstvou z epoxidovej živice, s obsahom 60 g.

Každá skladačka obsahuje jednu tubu gélu.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

Panretin gél obsahuje alkohol; chráňte ho pred otvoreným ohňom.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eisai Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/00/149/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. október 2000

Dátum posledného predĺženie registrácie:

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis