Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pergoveris (follitropin alfa /lutropin alfa) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - G03GA30

Updated on site: 09-Oct-2017

Názov liekuPergoveris
Kód ATC klasifikácieG03GA30
Látkafollitropin alfa /lutropin alfa
VýrobcaMerck Serono Europe Ltd.  

1.NÁZOV LIEKU

Pergoveris 150 IU/75 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 150 IU (čo zodpovedá 11 mikrogramom) folitropínu alfa* (r-hFSH) a 75 IU (čo zodpovedá 3 mikrogramom) lutropínu alfa* (r-hLH).

Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje 150 IU r-hFSH a 75 IU r-hLH na mililiter

*produkované geneticky vyšľachtenými ovariálnymi bunkami čínskych škrečkov (CHO).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.

Prášok: biele až sivasté lyofilizované pelety.

Rozpúšťadlo: číry bezfarebný roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Pergoveris je indikovaný na stimuláciu vývoja folikulov u dospelých žien so závažnou deficienciou LH a FSH.

V klinických skúškach boli tieto pacientky definované endogénnou hladinou LH v sére < 1,2 IU/l.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Pergoverisom sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti sliečbou porúch fertility.

Dávkovanie

U žien s deficienciou LH a FSH (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby Pergoverisom vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní ľudského choriogonadotropínu (hCG) uvoľní vajíčko. Pergoveris sa má podávať v sérii denných injekcií. Keďže ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú nízku endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno začať kedykoľvek.

Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví meraním veľkosti folikulu ultrazvukom a odpoveďou estrogénov.

Odporúčaná schéma sa začína jednou injekčnou liekovkou Pergoverisu denne. Ak sa použije menej ako jedna injekčná liekovka denne, odpoveď folikulu nemusí byť uspokojivá, keďže množstvo lutropínu alfa môže byť nedostatočné (pozri časť 5.1).

Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku upravovať v 7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 IU-75 IU s použitím schváleného prípravku obsahujúceho folitropíno alfa.

Prijateľné je predĺženie trvania stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24-48 hodín po poslednej injekcii Pergoverisu sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5000 IU až do 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).

Keďže nedostatok substancií s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasné zlyhanie vzniku corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s nižšou dávkou FSH než v predchádzajúcom cykle.

Osobitná skupina pacientok

Staršie pacientky

V prípade lieku Pergoveris neexistuje žiadna relevantná indikácia na jeho použitie u staršej skupiny pacientok. Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku u starších pacientok neboli stanovené.

Pacientky s poruchou funkcie obličiek a pečene

Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti tohto lieku u pacientok s poruchou funkcie obličiek alebo pečene neboli stanovené.

Pediatrická populácia

Použitie tohto lieku sa netýka pediatrickej populácie.

Spôsob podávania

Pergoveris je určený na subkutánne použitie. Prvá injekcia sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom. Prášok sa musí rekonštituovať tesne pred použitím s priloženým rozpúšťadlom. Liek si majú samy podávať len riadne spolupracujúce, adekvátne zaškolené pacientky, ktoré majú možnosť poradiť sa s lekárom.

Ďalšie pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Pergoveris sa nesmie používať u pacientok:

s precitlivenosťou na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

s nádormi hypotalamu a hypofýzy,

so zväčšenými vaječníkmi alebo cystami na vaječníkochneznámeho pôvodu, ktoré nesúvisia so syndrómom polycystických ovárií,

s gynekologickým krvácaním neznámej príčiny,

s karcinómom ovárií, maternice alebo prsníkov.

Pergoveris sa nemá používať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako pri:

primárnom zlyhaní ovárií,

malformáciách pohlavných orgánov inkompatibilných s graviditou,

fibroidných nádoroch maternice inkompatibilných s graviditou.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pergoveris je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie a majú ju používať iba lekári, ktorí sú dôkladne oboznámení s problémami neplodnosti a ich liečbou.

Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekárov a ošetrujúcich zdravotníckych pracovníkov, ako i dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie Pergoverisu u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií buď iba ultrazvukom, alebo vhodnejšie v kombinácii s meraním hladiny estrogénov v sére na štandardnej úrovni. Jednotlivé pacientky môžu na

podávanie FSH/LH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď na FSH/LH nedostatočná. Pre ženy sa má použiť najnižšia účinná dávka vzhľadom na zámer liečby.

Porfýria

Pacientky s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze majú byť počas liečby Pergoverisom dôkladne monitorované. U týchto pacientok môže Pergoveris zvýšiť riziko vzniku akútneho záchvatu. Deteriorizácia alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.

Liečba u žien

Pred začiatkom liečby sa má u oboch partnerov vyšetriť neplodnosť, ako i zjavné aj údajné kontraindikácie gravidity. Pacientky sa osobitne majú vyšetriť na nasledovné: hypotyreoidizmus, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a má byť podaná primeraná špecifická liečba.

Pacientky, ktoré sa podrobujú stimulácii dozrievania folikulov, majú zvýšené riziko vzniku hyperstimulácie v dôsledku nadmernej estrogénovej odpovede a vývoja viacerých folikulov.

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS)

Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.

Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Predstavuje ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín v peritoneálnej, pleurálnej

a zriedkavo aj perikardiálnej dutine.

V závažných prípadoch OHSS možno pozorovať nasledovné symptómy: bolesti brucha, distenziu brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúriu a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky.

Klinické vyšetrenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálny výpotok, hydrotorax alebo akútnu dychovú tieseň.

Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torziu ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.

Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: mladý vek, slabá svalová hmota, syndróm polycystických ovárií, vyššie dávky exogénnych gonadotropínov, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére (napr. > 900 pg/ml alebo > 3 300 pmol/l pri anovulácii), predchádzajúci výskyt

OHSS a veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov (napr. > 3 folikuly s priemerom ≥ 14 mm pri anovulácii).

Dodržiavanie odporúčanej dávky Pergoverisu a dávkovania FSH a schém podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie. Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúčamonitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie hladiny estradiolu.

Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS aže vznik gravidity môže mať za následok závažnejší a dlhší priebeh syndrómu. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hypestimulácie ako napríklad hladina estradiolu v sére > 5 500 pg/ml alebo > 20 200 pmol/l a/alebo celkový počet folikulov ≥ 40, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže rýchlo (za 24 hodín) alebo v priebehu niekoľkých dní progredovať do závažného zdravotného stavu. Najčastejšie sa vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a dosahuje svoje maximum približne od siedmeho do desiateho dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG.

Ak sa vyskytne závažná forma OHSS, liečba gonadotropínom sa má ukončiť, ak stále prebieha. Pacientka má byť hospitalizovaná a má sa začať špecifická liečba OHSS. Tento syndróm sa častejšie vyskytuje u pacientok so syndrómom polycystických ovárií.

Ak sa predpokladá riziko OHSS, má sa zvážiť ukončenie liečby.

Torzia ovária

Torzia ovária bola hlásená po liečbe inými gonadotropínmi. To môže byť spojené sinými rizikovými faktormi, ako napríklad OHSS, tehotenstvo, predchádzajúci chirurgický zákrok v brušnej dutine, výskyt torzie ovária v minulosti, cysta na vaječníku v minulosti alebo v súčasnosti asyndróm

polycystických ovárií. Poškodenie vaječníka z dôvodu zníženého prívodu krvi sa môže obmedziť skorou diagnózou a okamžitou detorziou.

Mnohopočetná gravidita

U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je zvýšený výskyt mnohopočetnej gravidity v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá. Mnohopočetná gravidita, osobitne vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nepriaznivých následkov pre matku a perinatálnych následkov. Pre minimalizáciu rizika mnohopočetnej gravidity sa odporúča dôkladné monitorovanie reakcie vaječníkov.

Pacientky majú byť pred začiatkom liečby oboznámené s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity. Keď sa predpokladá riziko mnohopočetnej gravidity, má sa zvážiť prerušenie liečby.

Potrat

Incidencia vzniku spontánnych potratov alebo interupcií je vyššia u pacientok podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov na indukciu ovulácie než v zdravej populácii.

Mimomaternicová gravidita

U žien s ochorením vajíčkovodov v anamnéze je zvýšené riziko vzniku mimomaternicovej gravidity,

či už k tehotenstvu došlo po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe infertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po použití technológie asistovanej reprodukcie (ART) v porovnaní s ostatnou populáciou.

Nádory reprodukčného systému

Pozoroval sa vznik nádorov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako

i malígnych u žien, ktoré sa podrobili viacnásobným schémam v terapii infertility. Dosiaľ však nie je dokázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien.

Vrodené malformácie

Výskyt vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšený. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi v charakteristikách rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a mnohopočetnými graviditami.

Tromboembolické príhody

U žien s nedávnou alebo prebiehajúcou tromboembolickou chorobou so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, trombofília alebo ťažká obezita (BMI nad 30 kg/m2) môže liečba gonadotropínmi toto riziko ešte zvýšiť. U týchto žien je potrebné zvážiť prínosy podávania gonadotropínov oproti rizikám. Treba však poukázať aj na to, že samotná gravidita rovnako ako OHSS prináša tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.

Sodík

Pergoveris obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5Liekové a iné interakcie

Pergoveris sa nesmie podávať v jednej injekčnej striekačke ako zmes spolu s inými liekmi okrem folitropín alfa. Štúdie dokázali, že ich spoločná aplikácia významne nemení účinok, stabilitu, farmakokinetické ani farmakodynamické vlastnosti liečiv.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistuje indikácia na použitie Pergoverisu počas gravidity. Údaje získané na obmedzenom počte tehotných žien vystavených pôsobeniu folitropínu alfa a lutropínu alfa nepreukázali žiadne nežiaduce reakcie na priebeh gravidity, embryonálny a fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj po kontrolovanej ovariálnej stimulácii. V štúdiách na zvieratách neboli pozorované žiadne teratogénne

účinky gonadotropínov ako takých. V prípade expozície pacientky počas gravidity nie sú získané klinické údaje dostatočné na to, aby bolo možné jednoznačne vylúčiť teratogénny vplyv Pergoverisu.

Dojčenie

Pergoveris nie je indikovaný počas dojčenia.

Fertilita

Pergoveris je indikovaný na liečbu neplodnosti (pozri časť 4.1).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pergoveris nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).

Mierny alebo stredný OHSS bol hlásený často a je potrebné ho považovať za skutočné riziko stimulačnej procedúry. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť4.4).

Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS (pozri

časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcii

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú usporiadané podľa klasifikácie MedDRA tried podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Kategórie frekvencií výskytu sú nasledovné: veľmi časté (> 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé: mierna až závažná hypersenzitívna reakcia zahŕňajúca anafylatickú reakciu a šok.

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: bolesť hlavy.

Poruchy ciev

Veľmi zriedkavé: tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným ovariálnym hyperstimulačným syndrómom (OHSS).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé: exacerbácia alebo zhoršenie astmy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté:

bolesti brucha, distenzia brucha, ťažkosti v oblasti brucha, nauzea, vracanie, hnačka.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi časté:

ovariálne cysty.

Časté:

bolesť prsníkov, bolesť panvy, mierny až stredne závažný OHSS (vrátane

 

pridružených symptómov).

Menej časté:

závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov) (pozri časť 4.4).

Zriedkavé:

komplikácie závažného OHSS.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: mierne až závažné reakcie v mieste vpichu injekcie (bolesť, sčervenanie, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Symptómy

Účinky predávkovania Pergoverisom nie sú známe. Napriek tomu však môže dôjsť k OHSS, ktorý je viac opísaný v časti 4.4.

Manažment

Liečba závisí od symptómov.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: gonadotropíny, pohlavné hormóny a modulátory pohlavného systému, ATC kód: G03GA30.

Pergoveris je prípravok rekombinantného ľudského folikuly stimulujúceho hormónu (folitropín alfa, r-hFSH) a rekombinantného ľudského luteinizačného hormónu (lutropín alfa, r-hLH), ktoré sú produkované ovariálnymi bunkami čínskych škrečkov (CHO) technológiou rekombinantnej DNA.

Mechanizmus účinku

V klinických skúšaniach sa dokázala účinnosť kombinácie folitropínu alfa a lutropínu alfa u žien s hypogonadotropným hypogonadizmom.

Na stimuláciu vývoja folikulov u žien s anovuláciou s deficienciou LH a FSH je primárny účinok vyplývajúci z podania lutropínu alfa, zvýšenie sekrécie estradiolu folikulmi, ktorých rast je stimulovaný FSH.

Farmakodynamické účinky

V klinických štúdiách boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba vziať do úvahy, že

existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách. V týchto štúdiách bola miera ovulácie na jeden cyklus 70-75 %.

Klinická účinnosť

V jednej klinickej štúdii so ženami s hypogonadotropným hypogonadizmom a endogénnou hladinou LH v sére pod 1,2 IU/l, sa skúmala vhodná dávka r-hLH. Dávka 75 IU r-hLH denne (v kombinácii so 150 IU r-hFSH) znamenala vývin folikulu a produkciu estrogénov. Dávka 25 IU r-hLH denne (v kombinácii so 150 IU r-hFSH) mala za následok nedostatočný vývin folikulu. Preto podávanie menej ako jednej injekčnej liekovky Pergoverisu denne môže dodať primalú aktivitu LH na zabezpečenie adekvátneho vývinu folikulu.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Folitropín alfa a lutropín alfa vykazovali rovnaký farmakokinetický profil ako folitropín a lutropín alfa samostatne.

Folitropín alfa

Distribúcia

Po intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do priestoru extracelulárnej tekutiny so začiatočným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne jeden deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l.

Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70%. Po opakovanom podaní sa folitropín alfa 3-násobne kumuluje a v priebehu 3-4 dní sa dosiahne rovnovážny stav. U žien s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám LH ukázal ako účinný v stimulácii dozrievania folikulov a tvorby steroidov.

Eliminácia

Celkový klírens je 0,6 l/hod. a jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.

Lutropín alfa

Distribúcia

Po intravenóznom podaní je lutropín alfa rýchlo distribuovaný so začiatočným polčasom približne jedna hodina a eliminovaný z organizmu s terminálnym polčasom okolo 10-12 hodín. Distribučný objem

v rovnovážnom stave je asi 10-14 l. Lutropín alfa vykazuje lineárnu farmakokinetiku, ako ukázalo hodnotenie AUC, ktorá je priamo úmerná podanej dávke.

Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 60%; terminálny polčas je mierne predĺžený. Farmakokinetika lutropínu alfa po jednotlivej a opakovanej dávke lutropínu alfa je porovnateľná a miera kumulácie lutropínu alfa je minimálna. Priemerný čas pretrvávania v organizme je približne 5 hodín.

Eliminácia

Celkový klírens je okolo 2 l/h a menej ako 5% dávky sa vylúči močom.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Ak sa podáva súbežne s folitropínom alfa nedochádza k žiadnym farmakokinetickým interakciám.

Klinické štúdie s Pergoverisom sa vykonali s jeho lyofilizovanou formou. Porovnávacia klinická štúdia medzi lyofilizovanou a tekutou formou ukázala bioekvivalenciu medzi obomi formami.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Prášok

Sacharóza

Polysorbát 20

Metionín

Dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného

Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného

Koncentrovaná kyselina fosforečná (na úpravu pH)

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Rozpúšťadlo

Voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené včasti 6.6.

6.3Čas použiteľnosti

Neotvorené liekovky

3 roky.

Rekonštituovaný roztok

Pergoveris je určený na okamžité a jednorazové použitie po prvom otvorení a rekonštitúcii. Preto sa nesmie skladovať po otvorení a rekonštitúcii.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Prášok: 3 ml injekčné liekovky (sklo typu I) so zátkou (brombutylová guma) a hliníkovým vyklápacím viečkom.

1 injekčná liekovka obsahuje 11 mikrogramov r-hFSH a 3 mikrogramy r-hLH.

Rozpúšťadlo: 3 ml injekčné liekovky (sklo typu I) s gumenou zátkou potiahnutou teflónom a hliníkovým vyklápacím viečkom.

1 injekčná liekovka obsahuje 1 ml vody na injekciu.

Liek sa dodáva vo veľkostiach balení 1, 3 a 10 injekčných liekoviek so zodpovedajúcim množstvom (1, 3 a 10) injekčných liekoviek rozpúšťadla.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Liek je určený na okamžité jednorazové použitie po prvom otvorení a rekonštitúcii.

Rekonštitúcia

pH rekonštituovaného roztoku je 6,5-7,5.

Pergoveris sa musí pred použitím rekonštituovať v rozpúšťadle jemným krúživým pohybom. Rekonštituovaný roztok sa nesmie podávať, ak obsahuje častice alebo nie je číry.

Pergoveris možno zmiešať s folitropínom alfa a spoločne podávať ako jednu injekciu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/396/001

EU/1/07/396/002

EU/1/07/396/003

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. júna 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. mája 2012

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Pergoveris (300 IU + 150 IU)/0,48 ml injekčný roztok v naplnenom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každé viacdávkové naplnené pero obsahuje 300 IU (čo zodpovedá 22 mikrogramom) folitropínu alfa* (r-hFSH) a 150 IU (čo zodpovedá 6 mikrogramom) lutropínu alfa* (r-hLH) v 0,48 ml roztoku.

*Rekombinantný ľudský folitropín alfa a rekombinantný ľudský lutropín alfa sú produkované ovariálnymi bunkami čínskych škrečkov (CHO) technológiou rekombinantnej DNA.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia).

Číry, bezfarebný až bledožltý roztok.

pH roztoku je 6,5 - 7,5 a jeho osmolalita je 250 - 400 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Pergoveris je indikovaný na stimuláciu vývoja folikulov u dospelých žien so závažnou deficienciou LH a FSH.

V klinických skúškach boli tieto pacientky definované endogénnou hladinou LH v sére < 1,2 IU/l.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Pergoverisom sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch fertility.

Dávkovanie

U žien s deficienciou LH a FSH (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby Pergoverisom vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní ľudského choriogonadotropínu (hCG) uvoľní vajíčko. Pergoveris sa má podávať v sérii denných injekcií. Keďže ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú nízku endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno začať kedykoľvek.

Liečebný režim sa začína odporúčanou dávkou Pergoverisu obsahujúcou 150 IU r-hFSH/75 IU r-hLH denne. Ak sa použije menej ako odporúčaná dávka Pergoverisu denne, odpoveď folikulu nemusí byť uspokojivá, keďže množstvo lutropínu alfa môže byť nedostatočné (pozri časť 5.1).

Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku upravovať v 7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 IU-75 IU s použitím schváleného prípravku obsahujúceho folitropíno alfa.

Prijateľné je predĺženie trvania stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24-48 hodín po poslednej injekcii Pergoverisu sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5000 IU až do 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).

Keďže nedostatok substancií s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasné zlyhanie vzniku corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s nižšou dávkou FSH než v predchádzajúcom cykle.

Osobitná skupina pacientok

Staršie pacientky

V prípade lieku Pergoveris neexistuje žiadna relevantná indikácia na jeho použitie u staršej skupiny pacientok. Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku u starších pacientok neboli stanovené.

Pacientky s poruchou funkcie obličiek a pečene

Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti tohto lieku u pacientok s poruchou funkcie obličiek alebo pečene neboli stanovené.

Pediatrická populácia

Použitie tohto lieku sa netýka pediatrickej populácie.

Spôsob podávania

Pergoveris je určený na subkutánne použitie. Prvá injekcia sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom. Liek si majú samy podávať len riadne spolupracujúce, adekvátne zaškolené pacientky, ktoré majú možnosť poradiť sa s lekárom.

Pokyny na používanie tohto lieku, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Pergoveris sa nesmie používať u pacientok:

s precitlivenosťou na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

s nádormi hypotalamu a hypofýzy,

so zväčšenými vaječníkmi alebo cystami na vaječníkochneznámeho pôvodu, ktoré nesúvisia so syndrómom polycystických ovárií,

s gynekologickým krvácaním neznámej príčiny,

s karcinómom ovárií, maternice alebo prsníkov.

Pergoveris sa nemá používať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako pri:

primárnom zlyhaní ovárií,

malformáciách pohlavných orgánov inkompatibilných s graviditou,

fibroidných nádoroch maternice inkompatibilných s graviditou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pergoveris je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie a majú ju používať iba lekári, ktorí sú dôkladne oboznámení s problémami neplodnosti a ich liečbou.

Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekárov a ošetrujúcich zdravotníckych pracovníkov, ako i dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie Pergoverisu u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií buď iba ultrazvukom, alebo vhodnejšie v kombinácii s meraním hladiny estrogénov v sére na štandardnej úrovni. Jednotlivé pacientky môžu na podávanie FSH/LH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď na FSH/LH nedostatočná. Pre ženy sa má použiť najnižšia účinná dávka vzhľadom na zámer liečby.

Porfýria

Pacientky s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze majú byť počas liečby Pergoverisom dôkladne monitorované. U týchto pacientok môže Pergoveris zvýšiť riziko vzniku akútneho záchvatu. Deteriorizácia alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.

Liečba u žien

Pred začiatkom liečby sa má u oboch partnerov vyšetriť neplodnosť, ako i zjavné aj údajné kontraindikácie gravidity. Pacientky sa osobitne majú vyšetriť na nasledovné: hypotyreoidizmus, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a má byť podaná primeraná špecifická liečba.

Pacientky, ktoré sa podrobujú stimulácii dozrievania folikulov, majú zvýšené riziko vzniku hyperstimulácie v dôsledku nadmernej estrogénovej odpovede a vývoja viacerých folikulov.

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS)

Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.

Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Predstavuje ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť doakumulácie tekutín v peritoneálnej, pleurálnej

a zriedkavo aj perikardiálnej dutine.

V závažných prípadoch OHSS možno pozorovať nasledovné symptómy: bolesti brucha, distenziu brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúriu a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky.

Klinické vyšetrenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálny výpotok, hydrotorax alebo akútnu dychovú tieseň.

Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torziu ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.

Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: mladý vek, slabá svalová hmota, syndróm polycystických ovárií, vyššie dávky exogénnych gonadotropínov, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére (napr. > 900 pg/ml alebo > 3 300 pmol/l pri anovulácii), predchádzajúci výskyt OHSS a veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov (napr. > 3 folikuly s priemerom ≥ 14 mm pri anovulácii).

Dodržiavanie odporúčanej dávky Pergoverisu a dávkovania FSH a schém podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie. Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúča monitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie hladiny estradiolu.

Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS aže vznik gravidity môže mať za následok závažnejší a dlhší priebeh syndrómu. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hypestimulácie ako napríklad hladina estradiolu v sére > 5 500 pg/ml alebo > 20 200 pmol/l a/alebo celkový počet folikulov ≥ 40, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže rýchlo (za 24 hodín) alebo v priebehu niekoľkých dní progredovať do závažného zdravotného stavu. Najčastejšie sa vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a dosahuje svoje maximum približne od siedmeho do desiateho dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG.

Ak sa vyskytne závažná forma OHSS, liečba gonadotropínom sa má ukončiť, ak stále prebieha. Pacientka má byť hospitalizovaná a má sa začať špecifická liečba OHSS. Tento syndróm sa častejšie vyskytuje u pacientok so syndrómom polycystických ovárií.

Ak sa predpokladá riziko OHSS, má sa zvážiť ukončenie liečby.

Torzia ovária

Torzia ovária bola hlásená po liečbe inými gonadotropínmi. To môže byť spojené sinými rizikovými faktormi, ako napríklad OHSS, tehotenstvo, predchádzajúci chirurgický zákrok v brušnej dutine, výskyt torzie ovária v minulosti, cysta na vaječníku v minulosti alebo v súčasnosti asyndróm

polycystických ovárií. Poškodenie vaječníka z dôvodu zníženého prívodu krvi sa môže obmedziť skorou diagnózou a okamžitou detorziou.

Mnohopočetná gravidita

U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je zvýšený výskyt mnohopočetnej gravidity v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá. Mnohopočetná gravidita, osobitne vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nepriaznivých následkov pre matku a perinatálnych následkov. Pre minimalizáciu rizika mnohopočetnej gravidity sa odporúča dôkladné monitorovanie reakcie vaječníkov.

Pacientky majú byť pred začiatkom liečby oboznámené s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity. Keď sa predpokladá riziko mnohopočetnej gravidity, má sa zvážiť prerušenie liečby.

Potrat

Incidencia vzniku spontánnych potratov alebo interupcií je vyššia u pacientok podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov na indukciu ovulácie než v zdravej populácii.

Mimomaternicová gravidita

U žien s ochorením vajíčkovodov v anamnéze je zvýšené riziko vzniku mimomaternicovej gravidity,

či už k tehotenstvu došlo po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe infertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po použití technológie asistovanej reprodukcie (ART) v porovnaní s ostatnou populáciou.

Nádory reprodukčného systému

Pozoroval sa vznik nádorov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako

i malígnych u žien, ktoré sa podrobili viacnásobným schémam v terapii infertility. Dosiaľ však nie je dokázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien.

Vrodené malformácie

Výskyt vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšený. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi v charakteristikách rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a mnohopočetnými graviditami.

Tromboembolické príhody

U žien s nedávnou alebo prebiehajúcou tromboembolickou chorobou so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, trombofília alebo ťažká obezita (BMI nad 30 kg/m2) môže liečba gonadotropínmi toto riziko ešte zvýšiť. U týchto žien je potrebné zvážiť prínosy podávania gonadotropínov oproti rizikám. Treba však poukázať aj na to, že samotná gravidita rovnako ako OHSS prináša tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.

Sodík

Pergoveris obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pergoveris injekčný roztok v naplnenom pere sa nesmie podávať ako zmes s inými liekmi v rovnakej injekcii.

Pergoveris injekčný roztok v naplnenom pere sa smie podávať súbežne so schváleným prípravkom obsahujúcim folitropín alfa ako samostatné injekcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistuje indikácia na použitie Pergoverisu počas gravidity. Údaje získané na obmedzenom počte tehotných žien vystavených pôsobeniu folitropínu alfa a lutropínu alfa nepreukázali žiadne nežiaduce reakcie na priebeh gravidity, embryonálny a fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj po kontrolovanej ovariálnej stimulácii. V štúdiách na zvieratách neboli pozorované žiadne teratogénne

účinky gonadotropínov ako takých. V prípade expozície pacientky počas gravidity nie sú získané klinické údaje dostatočné na to, aby bolo možné jednoznačne vylúčiť teratogénny vplyv Pergoverisu.

Dojčenie

Pergoveris nie je indikovaný počas dojčenia.

Fertilita

Pergoveris je indikovaný na liečbu neplodnosti (pozri časť 4.1).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pergoveris nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).

Mierny alebo stredný OHSS bol hlásený často a je potrebné ho považovať za skutočné riziko stimulačnej procedúry. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť4.4).

Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembolizmus, zvyčajne spojenýso závažným OHSS (pozri

časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcii

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú usporiadané podľa klasifikácie MedDRA tried podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Kategórie frekvencií výskytu sú nasledovné: veľmi časté (> 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé: mierna až závažná hypersenzitívna reakcia zahŕňajúca anafylatickú reakciu a šok.

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: bolesť hlavy.

Poruchy ciev

Veľmi zriedkavé: tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným ovariálnym hyperstimulačným syndrómom (OHSS).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé: exacerbácia alebo zhoršenie astmy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté:

bolesti brucha, distenzia brucha, ťažkosti v oblasti brucha, nauzea, vracanie, hnačka.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi časté:

ovariálne cysty.

Časté:

bolesť prsníkov, bolesť panvy, mierny až stredne závažný OHSS (vrátane

 

pridružených symptómov).

Menej časté:

závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov) (pozri časť 4.4).

Zriedkavé:

komplikácie závažného OHSS.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: mierne až závažné reakcie v mieste vpichu injekcie (bolesť, sčervenanie, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Účinky predávkovania Pergoverisom nie sú známe. Napriek tomu však môže dôjsť k OHSS, ktorý je viac opísaný v časti 4.4.

Manažment

Liečba závisí od symptómov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: gonadotropíny, pohlavné hormóny a modulátory pohlavného systému, ATC kód: G03GA30.

Pergoveris je prípravok rekombinantného ľudského folikuly stimulujúceho hormónu (folitropín alfa, r-hFSH) a rekombinantného ľudského luteinizačného hormónu (lutropín alfa, r-hLH), ktoré sú produkované ovariálnymi bunkami čínskych škrečkov (CHO) technológiou rekombinantnej DNA.

Mechanizmus účinku

V klinických skúšaniach sa dokázala účinnosť kombinácie folitropínu alfa a lutropínu alfa u žien s hypogonadotropným hypogonadizmom.

Na stimuláciu vývoja folikulov u žien s anovuláciou s deficienciou LH a FSH je primárny účinok vyplývajúci z podania lutropínu alfa, zvýšenie sekrécie estradiolu folikulmi, ktorých rast je stimulovaný FSH.

Farmakodynamické účinky

V klinických štúdiách boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba vziať do úvahy, že

existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách. V týchto štúdiách bola miera ovulácie na jeden cyklus 70-75 %.

Klinická účinnosť

V jednej klinickej štúdii so ženami s hypogonadotropným hypogonadizmom a endogénnou hladinou LH v sére pod 1,2 IU/l, sa skúmala vhodná dávka r-hLH. Dávka 75 IU r-hLH denne (v kombinácii so 150 IU r-hFSH) znamenala vývin folikulu a produkciu estrogénov. Dávka 25 IU r-hLH denne (v kombinácii so 150 IU r-hFSH) mala za následok nedostatočný vývin folikulu. Preto podávanie Pergoverisu obsahujúceho menej než 75 IU r-hLH denne môže dodať primalú aktivitu LH na zabezpečenie adekvátneho vývinu folikulu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Folitropín alfa a lutropín alfa vykazovali rovnaký farmakokinetický profil ako folitropín a lutropín alfa samostatne.

Folitropín alfa

Distribúcia

Po intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do priestoru extracelulárnej tekutiny so začiatočným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne jeden deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l.

Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70%. Po opakovanom podaní sa folitropín alfa 3-násobne kumuluje a v priebehu 3-4 dní sa dosiahne rovnovážny stav. U žien s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám LH ukázal ako účinný v stimulácii dozrievania folikulov a tvorby steroidov.

Eliminácia

Celkový klírens je 0,6 l/hod. a jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.

Lutropín alfa

Distribúcia

Po intravenóznom podaní je lutropín alfa rýchlo distribuovaný so začiatočným polčasom približne jedna hodina a eliminovaný z organizmu s terminálnym polčasom okolo 10-12 hodín. Distribučný objem

v rovnovážnom stave je asi 10-14 l. Lutropín alfa vykazuje lineárnu farmakokinetiku, ako ukázalo hodnotenie AUC, ktorá je priamo úmerná podanej dávke.

Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 60%; terminálny polčas je mierne predĺžený. Farmakokinetika lutropínu alfa po jednotlivej a opakovanej dávke lutropínu alfa je porovnateľná a miera kumulácie lutropínu alfa je minimálna. Priemerný čas pretrvávania v organizme je približne 5 hodín.

Eliminácia

Celkový klírens je okolo 2 l/h a menej ako 5% dávky sa vylúči močom.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Ak sa podáva súbežne s folitropínom alfa nedochádza k žiadnym farmakokinetickým interakciám.

Klinické štúdie s Pergoverisom sa vykonali s jeho lyofilizovanou formou. Porovnávacia klinická štúdia medzi lyofilizovanou a tekutou formou ukázala bioekvivalenciu medzi obomi formami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sacharóza monohydrochlorid arginínu poloxamér 188

metionín fenol

dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného hydroxid sodný (na úpravu pH)

koncentrovaná kyselina fosforečná (na úpravu pH) voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Chemická a fyzikálna stabilita po otvorení lieku bola preukázaná po dobu 28 dní pri teplote 25 °C.

Po otvorení možno tento liek uchovávať po dobu maximálne 28dní pri teplote 25 °C. Za iné doby a podmienky uchovávania po otvorení lieku zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebná 3 ml sklenená náplň (bórosilikátové sklo typu I so sivou brómbutylovou gumenou piestovou zátkou a s hliníkovým viečkom so sivou gumenou zátkovou membránou) integrovaná v naplnenom pere.

Každé naplnené pero Pergoveris (300 IU + 150 IU)/0,48 ml obsahuje 0,48 ml injekčného roztoku a umožňuje podať dve dávky Pergoverisu 150 IU/75 IU.

Balenie obsahujúce 1 naplnené pero Pergoveris (300 IU + 150 IU)/0,48 ml a 5 injekčných ihiel.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Má sa použiť len číry roztok bez častíc.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Pokyny na používanie tohto lieku, pozri časť písomnej informácie pre používateľa s názvom „Návod na použitie.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/396/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. júna 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. mája 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Pergoveris (450 IU + 225 IU)/0,72 ml injekčný roztok v naplnenom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každé viacdávkové naplnené pero obsahuje 450 IU (čo zodpovedá 33 mikrogramom) folitropínu alfa* (r-hFSH) a 225 IU (čo zodpovedá 9 mikrogramom) lutropínu alfa* (r-hLH) v 0,72 ml roztoku.

*Rekombinantný ľudský folitropín alfa a rekombinantný ľudský lutropín alfa sú produkované ovariálnymi bunkami čínskych škrečkov (CHO) technológiou rekombinantnej DNA.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia).

Číry, bezfarebný až bledožltý roztok.

pH roztoku je 6,5 - 7,5 a jeho osmolalita je 250 - 400 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Pergoveris je indikovaný na stimuláciu vývoja folikulov u dospelých žien so závažnou deficienciou LH a FSH.

V klinických skúškach boli tieto pacientky definované endogénnou hladinou LH v sére < 1,2 IU/l.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Pergoverisom sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch fertility.

Dávkovanie

U žien s deficienciou LH a FSH (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby Pergoverisom vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní ľudského choriogonadotropínu (hCG) uvoľní vajíčko. Pergoveris sa má podávať v sérii denných injekcií. Keďže ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú nízku endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno začať kedykoľvek.

Liečebný režim sa začína odporúčanou dávkou Pergoverisu obsahujúcou 150 IU r-hFSH/75 IU r-hLH denne. Ak sa použije menej ako odporúčaná dávka Pergoverisu denne, odpoveď folikulu nemusí byť uspokojivá, keďže množstvo lutropínu alfa môže byť nedostatočné (pozri časť 5.1).

Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku upravovať v 7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 IU-75 IU s použitím schváleného prípravku obsahujúceho folitropíno alfa.

Prijateľné je predĺženie trvania stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24-48 hodín po poslednej injekcii Pergoverisu sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5000 IU až do 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).

Keďže nedostatok substancií s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasné zlyhanie vzniku corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s nižšou dávkou FSH než v predchádzajúcom cykle.

Osobitná skupina pacientok

Staršie pacientky

V prípade lieku Pergoveris neexistuje žiadna relevantná indikácia na jeho použitie u staršej skupiny pacientok. Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku u starších pacientok neboli stanovené.

Pacientky s poruchou funkcie obličiek a pečene

Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti tohto lieku u pacientok s poruchou funkcie obličiek alebo pečene neboli stanovené.

Pediatrická populácia

Použitie tohto lieku sa netýka pediatrickej populácie.

Spôsob podávania

Pergoveris je určený na subkutánne použitie. Prvá injekcia sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom. Liek si majú samy podávať len riadne spolupracujúce, adekvátne zaškolené pacientky, ktoré majú možnosť poradiť sa s lekárom.

Pokyny na používanie tohto lieku, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Pergoveris sa nesmie používať u pacientok:

s precitlivenosťou na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

s nádormi hypotalamu a hypofýzy,

so zväčšenými vaječníkmi alebo cystami na vaječníkochneznámeho pôvodu, ktoré nesúvisia so syndrómom polycystických ovárií,

s gynekologickým krvácaním neznámej príčiny,

s karcinómom ovárií, maternice alebo prsníkov.

Pergoveris sa nemá používať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako pri:

primárnom zlyhaní ovárií,

malformáciách pohlavných orgánov inkompatibilných s graviditou,

fibroidných nádoroch maternice inkompatibilných s graviditou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pergoveris je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie a majú ju používať iba lekári, ktorí sú dôkladne oboznámení s problémami neplodnosti a ich liečbou.

Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekárov a ošetrujúcich zdravotníckych pracovníkov, ako i dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie

Pergoverisu u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií buď iba ultrazvukom, alebo vhodnejšie v kombinácii s meraním hladiny estrogénov v sére na štandardnej úrovni. Jednotlivé pacientky môžu na podávanie FSH/LH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď na FSH/LH nedostatočná. Pre ženy sa má použiť najnižšia účinná dávka vzhľadom na zámer liečby.

Porfýria

Pacientky s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze majú byť počas liečby Pergoverisom dôkladne monitorované. U týchto pacientok môže Pergoveris zvýšiť riziko vzniku akútneho záchvatu. Deteriorizácia alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.

Liečba u žien

Pred začiatkom liečby sa má u oboch partnerov vyšetriť neplodnosť, ako i zjavné aj údajné kontraindikácie gravidity. Pacientky sa osobitne majú vyšetriť na nasledovné: hypotyreoidizmus, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a má byť podaná primeraná špecifická liečba.

Pacientky, ktoré sa podrobujú stimulácii dozrievania folikulov, majú zvýšené riziko vzniku hyperstimulácie v dôsledku nadmernej estrogénovej odpovede a vývoja viacerých folikulov.

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS)

Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.

Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Predstavuje ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín vperitoneálnej, pleurálnej

a zriedkavo aj perikardiálnej dutine.

V závažných prípadoch OHSS možno pozorovať nasledovné symptómy: bolesti brucha, distenziu brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúriu a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky.

Klinické vyšetrenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálny výpotok, hydrotorax alebo akútnu dychovú tieseň.

Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torziu ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.

Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: mladý vek, slabá svalová hmota, syndróm polycystických ovárií, vyššie dávky exogénnych gonadotropínov, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére (napr. > 900 pg/ml alebo > 3 300 pmol/l pri anovulácii), predchádzajúci výskyt

OHSS a veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov (napr. > 3 folikuly s priemerom ≥ 14 mm pri anovulácii).

Dodržiavanie odporúčanej dávky Pergoverisu a dávkovania FSH a schém podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie. Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúča monitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie hladiny estradiolu.

Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS aže vznik gravidity môže mať za následok závažnejší a dlhší priebeh syndrómu. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hypestimulácie ako napríklad hladina estradiolu v sére > 5 500 pg/ml alebo > 20 200 pmol/l a/alebo celkový počet folikulov ≥ 40, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže rýchlo (za 24 hodín) alebo v priebehu niekoľkých dní progredovať do závažného zdravotného stavu. Najčastejšie sa vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a dosahuje svoje maximum približne od siedmeho do desiateho dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG.

Ak sa vyskytne závažná forma OHSS, liečba gonadotropínom sa má ukončiť, ak stále prebieha. Pacientka má byť hospitalizovaná a má sa začať špecifická liečba OHSS. Tento syndróm sa častejšie vyskytuje u pacientok so syndrómom polycystických ovárií.

Ak sa predpokladá riziko OHSS, má sa zvážiť ukončenie liečby.

Torzia ovária

Torzia ovária bola hlásená po liečbe inými gonadotropínmi. To môže byť spojené s inými rizikovými faktormi, ako napríklad OHSS, tehotenstvo, predchádzajúci chirurgický zákrok v brušnej dutine, výskyt torzie ovária v minulosti, cysta na vaječníku v minulosti alebo v súčasnosti asyndróm

polycystických ovárií. Poškodenie vaječníka z dôvodu zníženého prívodu krvi sa môže obmedziť skorou diagnózou a okamžitou detorziou.

Mnohopočetná gravidita

U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je zvýšený výskyt mnohopočetnej gravidity v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá. Mnohopočetná gravidita, osobitne vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nepriaznivých následkov pre matku a perinatálnych následkov. Pre minimalizáciu rizika mnohopočetnej gravidity sa odporúča dôkladné monitorovanie reakcie vaječníkov.

Pacientky majú byť pred začiatkom liečby oboznámené s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity. Keď sa predpokladá riziko mnohopočetnej gravidity, má sa zvážiť prerušenie liečby.

Potrat

Incidencia vzniku spontánnych potratov alebo interupcií je vyššia u pacientok podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov na indukciu ovulácie než v zdravej populácii.

Mimomaternicová gravidita

U žien s ochorením vajíčkovodov v anamnéze je zvýšené riziko vzniku mimomaternicovej gravidity,

či už k tehotenstvu došlo po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe infertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po použití technológie asistovanej reprodukcie (ART) v porovnaní s ostatnou populáciou.

Nádory reprodukčného systému

Pozoroval sa vznik nádorov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako

i malígnych u žien, ktoré sa podrobili viacnásobným schémam v terapii infertility. Dosiaľ však nie je dokázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien.

Vrodené malformácie

Výskyt vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšený. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi v charakteristikách rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a mnohopočetnými graviditami.

Tromboembolické príhody

U žien s nedávnou alebo prebiehajúcou tromboembolickou chorobou so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, trombofília alebo ťažká obezita (BMI nad 30 kg/m2) môže liečba gonadotropínmi toto riziko ešte zvýšiť. U týchto žien je potrebné zvážiť prínosy podávania gonadotropínov oproti rizikám. Treba však poukázať aj na to, že samotná gravidita rovnako ako OHSS prináša tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.

Sodík

Pergoveris obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pergoveris injekčný roztok v naplnenom pere sa nesmie podávať ako zmes s inými liekmi v rovnakej injekcii.

Pergoveris injekčný roztok v naplnenom pere sa smie podávať súbežne so schváleným prípravkom obsahujúcim folitropín alfa ako samostatné injekcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistuje indikácia na použitie Pergoverisu počas gravidity. Údaje získané na obmedzenom počte tehotných žien vystavených pôsobeniu folitropínu alfa a lutropínu alfa nepreukázali žiadne nežiaduce reakcie na priebeh gravidity, embryonálny a fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj po kontrolovanej ovariálnej stimulácii. V štúdiách na zvieratách neboli pozorované žiadne teratogénne

účinky gonadotropínov ako takých. V prípade expozície pacientky počas gravidity nie sú získané klinické údaje dostatočné na to, aby bolo možné jednoznačne vylúčiť teratogénny vplyv Pergoverisu.

Dojčenie

Pergoveris nie je indikovaný počas dojčenia.

Fertilita

Pergoveris je indikovaný na liečbu neplodnosti (pozri časť 4.1).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pergoveris nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie v mieste vpichu injekcie

(napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).

Mierny alebo stredný OHSS bol hlásený často a je potrebné ho považovať za skutočné riziko stimulačnej procedúry. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť4.4).

Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcii

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú usporiadané podľa klasifikácie MedDRA tried podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Kategórie frekvencií výskytu sú nasledovné: veľmi časté (> 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé: mierna až závažná hypersenzitívna reakcia zahŕňajúca anafylatickú reakciu a šok.

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: bolesť hlavy.

Poruchy ciev

Veľmi zriedkavé: tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným ovariálnym hyperstimulačným syndrómom (OHSS).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé: exacerbácia alebo zhoršenie astmy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté:

bolesti brucha, distenzia brucha, ťažkosti v oblasti brucha, nauzea, vracanie, hnačka.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi časté:

ovariálne cysty.

Časté:

bolesť prsníkov, bolesť panvy, mierny až stredne závažný OHSS (vrátane

 

pridružených symptómov).

Menej časté:

závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov) (pozri časť 4.4).

Zriedkavé:

komplikácie závažného OHSS.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: mierne až závažné reakcie v mieste vpichu injekcie (bolesť, sčervenanie, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Účinky predávkovania Pergoverisom nie sú známe. Napriek tomu však môže dôjsť k OHSS, ktorý je viac opísaný v časti 4.4.

Manažment

Liečba závisí od symptómov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: gonadotropíny, pohlavné hormóny a modulátory pohlavného systému, ATC kód: G03GA30.

Pergoveris je prípravok rekombinantného ľudského folikuly stimulujúceho hormónu (folitropín alfa, r-hFSH) a rekombinantného ľudského luteinizačného hormónu (lutropín alfa, r-hLH), ktoré sú produkované ovariálnymi bunkami čínskych škrečkov (CHO) technológiou rekombinantnej DNA.

Mechanizmus účinku

V klinických skúšaniach sa dokázala účinnosť kombinácie folitropínu alfa a lutropínu alfa u žien s hypogonadotropným hypogonadizmom.

Na stimuláciu vývoja folikulov u žien s anovuláciou s deficienciou LH a FSH je primárny účinok vyplývajúci z podania lutropínu alfa, zvýšenie sekrécie estradiolu folikulmi, ktorých rast je stimulovaný FSH.

Farmakodynamické účinky

V klinických štúdiách boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba vziať do úvahy, že

existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách. V týchto štúdiách bola miera ovulácie na jeden cyklus 70-75 %.

Klinická účinnosť

V jednej klinickej štúdii so ženami s hypogonadotropným hypogonadizmom a endogénnou hladinou LH v sére pod 1,2 IU/l, sa skúmala vhodná dávka r-hLH. Dávka 75 IU r-hLH denne (v kombinácii so 150 IU r-hFSH) znamenala vývin folikulu a produkciu estrogénov. Dávka 25 IU r-hLH denne (v kombinácii so 150 IU r-hFSH) mala za následok nedostatočný vývin folikulu. Preto podávanie Pergoverisu obsahujúceho menej než 75 IU r-hLH denne môže dodať primalú aktivitu LH na zabezpečenie adekvátneho vývinu folikulu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Folitropín alfa a lutropín alfa vykazovali rovnaký farmakokinetický profil ako folitropín a lutropín alfa samostatne.

Folitropín alfa

Distribúcia

Po intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do priestoru extracelulárnej tekutiny so začiatočným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne jeden deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l.

Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70%. Po opakovanom podaní sa folitropín alfa 3-násobne kumuluje a v priebehu 3-4 dní sa dosiahne rovnovážny stav. U žien s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám LH ukázal ako účinný v stimulácii dozrievania folikulov a tvorby steroidov.

Eliminácia

Celkový klírens je 0,6 l/hod. a jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.

Lutropín alfa

Distribúcia

Po intravenóznom podaní je lutropín alfa rýchlo distribuovaný so začiatočným polčasom približne jedna hodina a eliminovaný z organizmu s terminálnym polčasom okolo 10-12 hodín. Distribučný objem

v rovnovážnom stave je asi 10-14 l. Lutropín alfa vykazuje lineárnu farmakokinetiku, ako ukázalo hodnotenie AUC, ktorá je priamo úmerná podanej dávke.

Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 60%; terminálny polčas je mierne predĺžený. Farmakokinetika lutropínu alfa po jednotlivej a opakovanej dávke lutropínu alfa je porovnateľná a miera kumulácie lutropínu alfa je minimálna. Priemerný čas pretrvávania v organizme je približne 5 hodín.

Eliminácia

Celkový klírens je okolo 2 l/h a menej ako 5% dávky sa vylúči močom.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Ak sa podáva súbežne s folitropínom alfa nedochádza k žiadnym farmakokinetickým interakciám.

Klinické štúdie s Pergoverisom sa vykonali s jeho lyofilizovanou formou. Porovnávacia klinická štúdia medzi lyofilizovanou a tekutou formou ukázala bioekvivalenciu medzi obomi formami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sacharóza monohydrochlorid arginínu poloxamér 188

metionín fenol

dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného hydroxid sodný (na úpravu pH)

koncentrovaná kyselina fosforečná (na úpravu pH) voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Chemická a fyzikálna stabilita po otvorení lieku bola preukázaná po dobu 28 dní pri teplote 25 °C.

Po otvorení možno tento liek uchovávať po dobu maximálne 28dní pri teplote 25 °C. Za iné doby a podmienky uchovávania po otvorení lieku zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebná 3 ml sklenená náplň (bórosilikátové sklo typu I so sivou brómbutylovou gumenou piestovou zátkou a s hliníkovým viečkom so sivou gumenou zátkovou membránou) integrovaná v naplnenom pere.

Každé naplnené pero Pergoveris (450 IU + 225 IU)/0,72 ml obsahuje 0,72 ml injekčného roztoku a umožňuje podať tri dávky Pergoverisu 150 IU/75 IU.

Balenie obsahujúce 1 naplnené pero Pergoveris (450 IU + 225 IU)/0,72 ml a 7 injekčných ihiel.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Má sa použiť len číry roztok bez častíc.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Pokyny na používanie tohto lieku, pozri časť písomnej informácie pre používateľa s názvom „Návod na použitie.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/396/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. júna 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. mája 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Pergoveris (900 IU + 450 IU)/1,44 ml injekčný roztok v naplnenom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každé viacdávkové naplnené pero obsahuje 900 IU (čo zodpovedá 66 mikrogramom) folitropínu alfa* (r-hFSH) a 450 IU (čo zodpovedá 18 mikrogramom) lutropínu alfa* (r-hLH) v 1,44 ml roztoku.

*Rekombinantný ľudský folitropín alfa a rekombinantný ľudský lutropín alfa sú produkované ovariálnymi bunkami čínskych škrečkov (CHO) technológiou rekombinantnej DNA.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia).

Číry, bezfarebný až bledožltý roztok.

pH roztoku je 6,5 - 7,5 a jeho osmolalita je 250 - 400 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Pergoveris je indikovaný na stimuláciu vývoja folikulov u dospelých žien so závažnou deficienciou LH a FSH.

V klinických skúškach boli tieto pacientky definované endogénnou hladinou LH v sére < 1,2 IU/l.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Pergoverisom sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti sliečbou porúch fertility.

Dávkovanie

U žien s deficienciou LH a FSH (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby Pergoverisom vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní ľudského choriogonadotropínu (hCG) uvoľní vajíčko. Pergoveris sa má podávať v sérii denných injekcií. Keďže ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú nízku endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno začať kedykoľvek.

Liečebný režim sa začína odporúčanou dávkou Pergoverisu obsahujúcou 150 IU r-hFSH/75 IU r-hLH denne. Ak sa použije menej ako odporúčaná dávka Pergoverisu denne, odpoveď folikulu nemusí byť uspokojivá, keďže množstvo lutropínu alfa môže byť nedostatočné (pozri časť 5.1).

Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku upravovať v 7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 IU-75 IU s použitím schváleného prípravku obsahujúceho folitropíno alfa.

Prijateľné je predĺženie trvania stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24-48 hodín po poslednej injekcii Pergoverisu sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5000 IU až do 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).

Keďže nedostatok substancií s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasné zlyhanie vzniku corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s nižšou dávkou FSH než v predchádzajúcom cykle.

Osobitná skupina pacientok

Staršie pacientky

V prípade lieku Pergoveris neexistuje žiadna relevantná indikácia na jeho použitie u staršej skupiny pacientok. Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku u starších pacientok neboli stanovené.

Pacientky s poruchou funkcie obličiek a pečene

Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti tohto lieku u pacientok s poruchou funkcie obličiek alebo pečene neboli stanovené.

Pediatrická populácia

Použitie tohto lieku sa netýka pediatrickej populácie.

Spôsob podávania

Pergoveris je určený na subkutánne použitie. Prvá injekcia sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom. Liek si majú samy podávať len riadne spolupracujúce, adekvátne zaškolené pacientky, ktoré majú možnosť poradiť sa s lekárom.

Pokyny na používanie tohto lieku, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Pergoveris sa nesmie používať u pacientok:

s precitlivenosťou na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

s nádormi hypotalamu a hypofýzy,

so zväčšenými vaječníkmi alebo cystami na vaječníkochneznámeho pôvodu, ktoré nesúvisia so syndrómom polycystických ovárií,

s gynekologickým krvácaním neznámej príčiny,

s karcinómom ovárií, maternice alebo prsníkov.

Pergoveris sa nemá používať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako pri:

primárnom zlyhaní ovárií,

malformáciách pohlavných orgánov inkompatibilných s graviditou,

fibroidných nádoroch maternice inkompatibilných s graviditou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pergoveris je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie a majú ju používať iba lekári, ktorí sú dôkladne oboznámení s problémami neplodnosti a ich liečbou.

Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekárov a ošetrujúcich zdravotníckych pracovníkov, ako i dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie Pergoverisu u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií buď iba ultrazvukom, alebo vhodnejšie v kombinácii s meraním hladiny estrogénov v sére na štandardnej úrovni. Jednotlivé pacientky môžu na podávanie FSH/LH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď na FSH/LH nedostatočná. Pre ženy sa má použiť najnižšia účinná dávka vzhľadom na zámer liečby.

Porfýria

Pacientky s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze majú byť počas liečby Pergoverisom dôkladne monitorované. U týchto pacientok môže Pergoveris zvýšiť riziko vzniku akútneho záchvatu.

Deteriorizácia alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.

Liečba u žien

Pred začiatkom liečby sa má u oboch partnerov vyšetriť neplodnosť, ako i zjavné aj údajné kontraindikácie gravidity. Pacientky sa osobitne majú vyšetriť na nasledovné: hypotyreoidizmus, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a má byť podaná primeraná špecifická liečba.

Pacientky, ktoré sa podrobujú stimulácii dozrievania folikulov, majú zvýšené riziko vzniku hyperstimulácie v dôsledku nadmernej estrogénovej odpovede a vývoja viacerých folikulov.

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS)

Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.

Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Predstavuje ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín vperitoneálnej, pleurálnej

a zriedkavo aj perikardiálnej dutine.

V závažných prípadoch OHSS možno pozorovať nasledovné symptómy: bolesti brucha, distenziu brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúriu a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky.

Klinické vyšetrenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálny výpotok, hydrotorax alebo akútnu dychovú tieseň.

Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torziu ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.

Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: mladý vek, slabá svalová hmota, syndróm polycystických ovárií, vyššie dávky exogénnych gonadotropínov, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére (napr. > 900 pg/ml alebo > 3 300 pmol/l pri anovulácii), predchádzajúci výskyt

OHSS a veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov (napr. > 3 folikuly s priemerom ≥ 14 mm pri anovulácii).

Dodržiavanie odporúčanej dávky Pergoverisu a dávkovania FSH a schém podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie. Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúča monitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie hladiny estradiolu.

Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS aže vznik gravidity môže mať za následok závažnejší a dlhší priebeh syndrómu. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hypestimulácie ako napríklad hladina estradiolu v sére > 5 500 pg/ml alebo > 20 200 pmol/l a/alebo celkový počet folikulov ≥ 40, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže rýchlo (za 24 hodín) alebo v priebehu niekoľkých dní progredovať do závažného zdravotného stavu. Najčastejšie sa vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a dosahuje svoje maximum približne od siedmeho do desiateho dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG.

Ak sa vyskytne závažná forma OHSS, liečba gonadotropínom sa má ukončiť, ak stále prebieha. Pacientka má byť hospitalizovaná a má sa začať špecifická liečba OHSS. Tento syndróm sa častejšie vyskytuje u pacientok so syndrómom polycystických ovárií.

Ak sa predpokladá riziko OHSS, má sa zvážiť ukončenie liečby.

Torzia ovária

Torzia ovária bola hlásená po liečbe inými gonadotropínmi. To môže byť spojené sinými rizikovými faktormi, ako napríklad OHSS, tehotenstvo, predchádzajúci chirurgický zákrok v brušnej dutine, výskyt torzie ovária v minulosti, cysta na vaječníku v minulosti alebo v súčasnosti asyndróm

polycystických ovárií. Poškodenie vaječníka z dôvodu zníženého prívodu krvi sa môže obmedziť skorou diagnózou a okamžitou detorziou.

Mnohopočetná gravidita

U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je zvýšený výskyt mnohopočetnej gravidity v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá. Mnohopočetná gravidita, osobitne vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nepriaznivých následkov pre matku a perinatálnych následkov. Pre minimalizáciu rizika mnohopočetnej gravidity sa odporúča dôkladné monitorovanie reakcie vaječníkov.

Pacientky majú byť pred začiatkom liečby oboznámené s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity. Keď sa predpokladá riziko mnohopočetnej gravidity, má sa zvážiť prerušenie liečby.

Potrat

Incidencia vzniku spontánnych potratov alebo interupcií je vyššia u pacientok podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov na indukciu ovulácie než v zdravej populácii.

Mimomaternicová gravidita

U žien s ochorením vajíčkovodov v anamnéze je zvýšené riziko vzniku mimomaternicovej gravidity,

či už k tehotenstvu došlo po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe infertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po použití technológie asistovanej reprodukcie (ART) v porovnaní s ostatnou populáciou.

Nádory reprodukčného systému

Pozoroval sa vznik nádorov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako

i malígnych u žien, ktoré sa podrobili viacnásobným schémam v terapii infertility. Dosiaľ však nie je dokázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien.

Vrodené malformácie

Výskyt vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšený. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi v charakteristikách rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a mnohopočetnými graviditami.

Tromboembolické príhody

U žien s nedávnou alebo prebiehajúcou tromboembolickou chorobou so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, trombofília alebo ťažká obezita (BMI nad 30 kg/m2) môže liečba gonadotropínmi toto riziko ešte zvýšiť. U týchto žien je potrebné zvážiť prínosy podávania gonadotropínov oproti rizikám. Treba však poukázať aj na to, že samotná gravidita rovnako ako OHSS prináša tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.

Sodík

Pergoveris obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pergoveris injekčný roztok v naplnenom pere sa nesmie podávať ako zmes s inými liekmi v rovnakej injekcii.

Pergoveris injekčný roztok v naplnenom pere sa smie podávať súbežne so schváleným prípravkom obsahujúcim folitropín alfa ako samostatné injekcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistuje indikácia na použitie Pergoverisu počas gravidity. Údaje získané na obmedzenom počte tehotných žien vystavených pôsobeniu folitropínu alfa a lutropínu alfa nepreukázali žiadne nežiaduce reakcie na priebeh gravidity, embryonálny a fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj po kontrolovanej ovariálnej stimulácii. V štúdiách na zvieratách neboli pozorované žiadne teratogénne

účinky gonadotropínov ako takých. V prípade expozície pacientky počas gravidity nie sú získané klinické údaje dostatočné na to, aby bolo možné jednoznačne vylúčiť teratogénny vplyv Pergoverisu.

Dojčenie

Pergoveris nie je indikovaný počas dojčenia.

Fertilita

Pergoveris je indikovaný na liečbu neplodnosti (pozri časť 4.1).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pergoveris nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).

Mierny alebo stredný OHSS bol hlásený často a je potrebné ho považovať za skutočné riziko stimulačnej procedúry. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť4.4).

Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcii

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú usporiadané podľa klasifikácie MedDRA tried podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Kategórie frekvencií výskytu sú nasledovné: veľmi časté (> 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé: mierna až závažná hypersenzitívna reakcia zahŕňajúca anafylatickú reakciu a šok.

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: bolesť hlavy.

Poruchy ciev

Veľmi zriedkavé: tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným ovariálnym hyperstimulačným syndrómom (OHSS).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé: exacerbácia alebo zhoršenie astmy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté:

bolesti brucha, distenzia brucha, ťažkosti v oblasti brucha, nauzea, vracanie, hnačka.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi časté:

ovariálne cysty.

Časté:

bolesť prsníkov, bolesť panvy, mierny až stredne závažný OHSS (vrátane

 

pridružených symptómov).

Menej časté:

závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov) (pozri časť 4.4).

Zriedkavé:

komplikácie závažného OHSS.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: mierne až závažné reakcie v mieste vpichu injekcie (bolesť, sčervenanie, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Účinky predávkovania Pergoverisom nie sú známe. Napriek tomu však môže dôjsť k OHSS, ktorý je viac opísaný v časti 4.4.

Manažment

Liečba závisí od symptómov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: gonadotropíny, pohlavné hormóny a modulátory pohlavného systému, ATC kód: G03GA30.

Pergoveris je prípravok rekombinantného ľudského folikuly stimulujúceho hormónu (folitropín alfa, r-hFSH) a rekombinantného ľudského luteinizačného hormónu (lutropín alfa, r-hLH), ktoré sú produkované ovariálnymi bunkami čínskych škrečkov (CHO) technológiou rekombinantnej DNA.

Mechanizmus účinku

V klinických skúšaniach sa dokázala účinnosť kombinácie folitropínu alfa a lutropínu alfa u žien s hypogonadotropným hypogonadizmom.

Na stimuláciu vývoja folikulov u žien s anovuláciou s deficienciou LH a FSH je primárny účinok vyplývajúci z podania lutropínu alfa, zvýšenie sekrécie estradiolu folikulmi, ktorých rast je stimulovaný FSH.

Farmakodynamické účinky

V klinických štúdiách boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba vziať do úvahy, že

existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách. V týchto štúdiách bola miera ovulácie na jeden cyklus 70-75 %.

Klinická účinnosť

V jednej klinickej štúdii so ženami s hypogonadotropným hypogonadizmom a endogénnou hladinou LH v sére pod 1,2 IU/l, sa skúmala vhodná dávka r-hLH. Dávka 75 IU r-hLH denne (v kombinácii so 150 IU r-hFSH) znamenala vývin folikulu a produkciu estrogénov. Dávka 25 IU r-hLH denne (v kombinácii so 150 IU r-hFSH) mala za následok nedostatočný vývin folikulu. Preto podávanie Pergoverisu obsahujúceho menej než 75 IU r-hLH denne môže dodať primalú aktivitu LH na zabezpečenie adekvátneho vývinu folikulu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Folitropín alfa a lutropín alfa vykazovali rovnaký farmakokinetický profil ako folitropín a lutropín alfa samostatne.

Folitropín alfa

Distribúcia

Po intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do priestoru extracelulárnej tekutiny so začiatočným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne jeden deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l.

Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70%. Po opakovanom podaní sa folitropín alfa 3-násobne kumuluje a v priebehu 3-4 dní sa dosiahne rovnovážny stav. U žien s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám LH ukázal ako účinný v stimulácii dozrievania folikulov a tvorby steroidov.

Eliminácia

Celkový klírens je 0,6 l/hod. a jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.

Lutropín alfa

Distribúcia

Po intravenóznom podaní je lutropín alfa rýchlo distribuovaný so začiatočným polčasom približne jedna hodina a eliminovaný z organizmu s terminálnym polčasom okolo 10-12 hodín. Distribučný objem

v rovnovážnom stave je asi 10-14 l. Lutropín alfa vykazuje lineárnu farmakokinetiku, ako ukázalo hodnotenie AUC, ktorá je priamo úmerná podanej dávke.

Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 60%; terminálny polčas je mierne predĺžený. Farmakokinetika lutropínu alfa po jednotlivej a opakovanej dávke lutropínu alfa je porovnateľná a miera kumulácie lutropínu alfa je minimálna. Priemerný čas pretrvávania v organizme je približne 5 hodín.

Eliminácia

Celkový klírens je okolo 2 l/h a menej ako 5% dávky sa vylúči močom.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Ak sa podáva súbežne s folitropínom alfa nedochádza k žiadnym farmakokinetickým interakciám.

Klinické štúdie s Pergoverisom sa vykonali s jeho lyofilizovanou formou. Porovnávacia klinická štúdia medzi lyofilizovanou a tekutou formou ukázala bioekvivalenciu medzi obomi formami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sacharóza monohydrochlorid arginínu poloxamér 188

metionín fenol

dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného hydroxid sodný (na úpravu pH)

koncentrovaná kyselina fosforečná (na úpravu pH) voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Chemická a fyzikálna stabilita po otvorení lieku bola preukázaná po dobu 28 dní pri teplote 25 °C.

Po otvorení možno tento liek uchovávať po dobu maximálne 28dní pri teplote 25 °C. Za iné doby a podmienky uchovávania po otvorení lieku zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebná 3 ml sklenená náplň (bórosilikátové sklo typu I so sivou brómbutylovou gumenou piestovou zátkou a s hliníkovým viečkom so sivou gumenou zátkovou membránou) integrovaná v naplnenom pere.

Každé naplnené pero Pergoveris (900 IU + 450 IU)/1,44 ml obsahuje 1,44 ml injekčného roztoku a umožňuje podať šesť dávok Pergoverisu 150 IU/75 IU.

Balenie obsahujúce 1 naplnené pero Pergoveris (900 IU + 450 IU)/1,44 ml a 14 injekčných ihiel.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Má sa použiť len číry roztok bez častíc.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Pokyny na používanie tohto lieku, pozri časť písomnej informácie pre používateľa s názvom „Návod na použitie.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/396/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. júna 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. mája 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis