Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Perjeta (pertuzumab) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XC13

Updated on site: 09-Oct-2017

Názov liekuPerjeta
Kód ATC klasifikácieL01XC13
Látkapertuzumab
VýrobcaRoche Registration Limited  

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Perjeta 420 mg infúzny koncentrát

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna 14 ml injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 420 mg pertuzumabu v koncentrácii 30 mg/ml. Po nariedení jeden ml roztoku obsahuje približne 3,02 mg pertuzumabu v úvodnej dávke a približne 1,59 mg pertuzumabu v udržiavacej dávke (pozri časť 6.6).

Pertuzumab je humanizovaná monoklonálna protilátka IgG1 vytvorená v cicavčích (vaječník čínskeho škrečka) bunkách rekombinantnou DNA technológiou.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číra až jemne opalizujúca, bezfarebná až bledožltá tekutina.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Metastatický karcinóm prsníka

Perjeta je indikovaná na použitie v kombinácii s trastuzumabom a docetaxelom dospelým pacientom s HER2-pozitívnym metastatickým alebo lokálne rekurentným neresekovateľným karcinómom prsníka, ktorí nedostali predchádzajúcu anti-HER2 liečbu ani chemoterapiu na ich metastatické ochorenie.

Neoadjuvantná liečba karcinómu prsníka

Perjeta je indikovaná v kombinácii s trastuzumabom a chemoterapiou na neoadjuvantnú liečbu dospelým pacientom s HER2-pozitívnym, lokálne pokročilým, inflamatórnym alebo včasným karcinómom prsníka s vysokým rizikom recidívy (pozri časť 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Výdaj Perjety je viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania a liečba sa má začať len pod dohľadom lekára so skúsenosťami v podávaní protinádorových látok. Perjetu má podávať zdravotnícky pracovník pripravený zvládnuť anafylaxiu a má sa podávať v zariadení, kde je možná okamžitá resuscitácia.

Pacienti liečení Perjetou musia mať HER2-pozitívny nádorový status, definovaný ako skóre 3+ pomocou imunohistochémie (IHC) a/alebo pomer ≥ 2,0 pomocou in situ hybridizácie (ISH) hodnotené validovaným testom.

Aby sa zaručili presné a opakovateľné výsledky, testovanie sa musí uskutočniť v špecializovanom laboratóriu, ktoré môže zabezpečiť validáciu testovacích postupov. Kompletné inštrukcie na vykonanie a interpretáciu testov si, prosím, pozrite v písomnej informácii validovaných HER2 testov.

Dávkovanie

Odporúčaná začiatočná nasycovacia dávka Perjety je 840 mg podaná vo forme 60-minútovej intravenóznej infúzie, po ktorej nasleduje udržiavacia dávka 420 mg každé 3 týždne podávaná po dobu 30 až 60 minút.

Ak sa s Perjetou podáva trastuzumab, je odporúčaná začiatočná nasycovacia dávka trastuzumabu 8 mg/kg telesnej hmotnosti podaná ako intravenózna infúzia, po ktorej nasleduje udržiavacia dávka 6 mg/kg telesnej hmotnosti každé 3 týždne.

Ak sa s Perjetou podáva docetaxel, je odporúčaná začiatočná dávka docetaxelu je 75 mg/m2 podávaná následne každé 3 týždne. Dávka docetaxelu sa môže zvýšiť na 100 mg/m2 v nasledujúcich cykloch, ak je začiatočná dávka dobre tolerovaná (dávka docetaxelu sa nemá zvýšiť, keď sa používa v kombinácii s karboplatinou, trastuzumabom a Perjetou).

Lieky sa majú podávať postupne a nemajú sa miešať v jednom infúznom vaku. Perjeta a trastuzumab sa môžu podať v akomkoľvek poradí. Ak pacient dostáva docetaxel, má sa podať po Perjete a trastuzumabe. Po každej infúzii Perjety a pred začatím akejkoľvek ďalšej infúzie trastuzumabu alebo docetaxelu sa odporúča pozorovanie počas 30 až 60 minút (pozri časť 4.4).

Metastatický karcinóm prsníka

Pacienti sa majú liečiť Perjetou a trastuzumabom až do progresie ochorenia alebo do nezvládnuteľnej toxicity.

Neoadjuvantná liečba karcinómu prsníka

Perjeta sa má podávať počas 3 až 6 cyklov v kombinácii s neoadjuvantne podávaným trastuzumabom a chemoterapiou, ako súčasť režimu liečby včasného karcinómu prsníka.

Po operácii majú byť pacienti liečení adjuvantne trastuzumabom až do ukončenia 1 roka liečby (pozri časť 5.1).

Oneskorené alebo vynechané dávky

Ak je doba medzi dvomi následnými infúziami kratšia ako 6 týždňov, je potrebné podať čo najskôr dávku 420 mg Perjety bez ohľadu na ďalšiu plánovanú dávku.

Ak je čas medzi dvomi následnými infúziami 6 týždňov alebo viac, má sa znovu podať začiatočná nasycovacia dávka 840 mg Perjety ako 60-minútová intravenózna infúzia, po ktorej nasleduje udržiavacia dávka 420 mg každé 3 týždne podávaná po dobu 30 až 60 minút.

Úprava dávky

Zníženie dávky sa pri Perjete neodporúča.

Pacienti môžu pokračovať v liečbe počas obdobia reverzibilnej, chemoterapiou indukovanej myelosupresie, v priebehu tohto obdobia treba však u nich dôkladne sledovať možné komplikácie neutropénie. Pre úpravy dávky docetaxelu a inej chemoterapie pozri príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku (SmPC).

Zníženie dávky sa pri trastuzumabe neodporúča, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku (SmPC) trastuzumabu.

Ak sa preruší liečba trastuzumabom, má sa prerušiť aj liečba Perjetou.

Ak sa preruší liečba docetaxelom, liečba metastatického ochorenia Perjetou a trastuzumabom môže pokračovať až do progresie ochorenia alebo do nezvládnuteľnej toxicity.

Dysfunkcia ľavej komory

Podávanie Perjety a trastuzumabu sa má prerušiť minimálne počas 3 týždňov z ktoréhokoľvek z nasledovných dôvodov:

-prejavy a príznaky naznačujúce kongestívne zlyhávanie srdca (Perjeta sa má vysadiť po potvrdení symptomatického srdcového zlyhávania)

-pokles ejekčnej frakcie ľavej komory (left ventricular ejection fraction - LVEF) na menej ako 40 %

-LVEF 40 % - 45 % spojená s poklesom o ≥ 10 % bodov pod hodnotami pred liečbou.

Perjeta a trastuzumab sa môžu opätovne nasadiť, ak sa LVEF obnoví na > 45 % alebo 40 - 45 % v spojení s < 10 % bodov pod hodnotami pred liečbou.

Ak sa po opakovanom hodnotení v priebehu približne 3 týždňov LVEF nezlepšila alebo ďalej poklesla, má sa dôkladne zvážiť ukončenie liečby Perjetou a trastuzumabom, ak prínosy liečby pre individuálneho pacienta neprevýšia jej riziká (pozri časť 4.4).

Infúzne reakcie

Rýchlosť infúzie sa môže spomaliť alebo prerušiť, ak sa u pacienta vyvinie infúzna reakcia (pozri časť 4.8). Po ústupe symptómov sa môže pokračovať v infúzii. Liečba pozostávajúca z kyslíka, beta-agonistov, antihistaminík a antipyretík, rýchlych i.v. tekutín môže tiež pomôcť zmierniť symptómy.

Hypersenzitívne reakcie/anafylaxia

Infúzia sa má ukončiť okamžite a natrvalo, ak sa u pacienta vyskytne reakcia NCI-CTCAE 4. stupňa (anafylaxia), bronchospazmus alebo syndróm akútnej respiračnej tiesne (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

K dispozícii sú obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti Perjety u pacientov vo veku ≥ 65 rokov. Nepozorovali sa žiadne významné rozdiely v bezpečnosti a účinnosti Perjety medzi staršími pacientmi vo veku 60 až 75 rokov a dospelými pacientmi vo veku < 65 rokov. U staršej populácie vo veku

≥ 65 rokov nie je potrebná úprava dávky. U pacientov vo veku > 75 rokov sú k dispozícii len veľmi obmedzené údaje.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Úpravy dávky Perjety nie sú potrebné u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. Z dôvodu obmedzených dostupných farmakokinetických údajov nie je možné uviesť pre pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek žiadne odporúčania na dávkovanie (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť Perjety sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie pečene. Nie je možné stanoviť špecifické odporúčania na dávkovanie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Perjety u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov nebola stanovená. Použitie Perjety sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu karcinómu prsníka.

Spôsob podávania

Perjeta sa podáva intravenózne infúziou. Nesmie sa podávať ako intravenózna injekcia ani ako bolusová injekcia. Pokyny na riedenie Perjety pred podaním, pozri časti 6.2 a 6.6.

Pre začiatočnú dávku je odporúčaná doba infúzie 60 minút. Ak je prvá infúzia dobre tolerovaná, ďalšie infúzie sa môžu podávať po dobu 30 minút až 60 minút (pozri časť 4.4).

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na pertuzumab alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kvôli zlepšeniu sledovanosti biologických liekov sa má v zázname pacienta zreteľne zaznamenávať (alebo uvádzať) obchodný názov a číslo šarže podaného lieku.

Dysfunkcia ľavej komory (vrátane kongestívneho srdcového zlyhávania)

Pri liekoch, ktoré blokujú aktivitu HER2, vrátane Perjety, sa zaznamenali poklesy LVEF. Pacienti, ktorí predtým dostali antracyklíny alebo rádioterapiu v oblasti hrudníka, môžu byť vystavení vyššiemu riziku poklesov LVEF. V pivotnom klinickom skúšaní CLEOPATRA u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka nebola Perjeta v kombinácii s trastuzumabom a docetaxelom spojená s väčšou incidenciou symptomatickej systolickej dysfunkcie ľavej komory (left ventricular systolic dysfunction - LVSD) ani s poklesmi LVEF, v porovnaní s placebom a trastuzumabom a docetaxelom (pozri časť 4.8).

V neoadjuvantnej fáze liečby v NEOSPHERE bola incidencia LVSD vyššia v skupinách liečených Perjetou ako v skupinách, ktoré nedostávali Perjetu. Zvýšená incidencia poklesov LVEF sa pozorovala aj u pacientov liečených Perjetou v kombinácii s trastuzumabom a docetaxelom; LVEF sa obnovila na ≥ 50 % u všetkých pacientov. Závery boli podobné ako v iných neoadjuvantných skúšaniach (pozri časť 5.1).

Perjeta sa neskúmala u pacientov: s hodnotu LVEF ≤ 50 % pred liečbou; s predchádzajúcou anamnézou kongestívneho srdcového zlyhávania (congestive heart failure - CHF); s poklesom LVEF na < 50 % v priebehu predchádzajúcej adjuvantnej liečby trastuzumabom; alebo s ochoreniami, ktoré mohli porušiť funkciu ľavej komory, ako je nekontrolovaná hypertenzia, nedávny infarkt myokardu, závažná srdcová arytmia vyžadujúca liečbu alebo kumulatívna predchádzajúca expozícia antracyklínom > 360 mg/m2 doxorubicínu alebo jeho ekvivalentu.

Pred nasadením Perjety a v priebehu liečby Perjetou (v 3-mesačných cykloch pri liečbe metastatického ochorenia a v 2-mesačných cykloch pri neoadjuvantnej liečbe) vyšetrite LVEF, aby sa zaistilo, že LVEF bude v rozmedzí ústavných normálnych limitov. Ak je LVEF < 40 % alebo 40% - 45 % spojená s > 10 % bodov pod hodnotami pred liečbou, podávanie Perjety a trastuzumabu sa má prerušiť

a zopakovať vyšetrenie LVEF v priebehu približne 3 týždňov. Ak sa LVEF nezlepšila alebo ďalej poklesla, má sa dôkladne zvážiť vysadenie liečby Perjetou a trastuzumabom, pokiaľ prínosy pre jednotlivého pacienta neprevýšia riziká (pozri časť 4.2).

Pred každým podaním Perjety s antracyklínmi je potrebné starostlivo zvážiť riziko kardiologických udalostí a tiež prínos, individuálne u každého pacienta. Zo štúdie TRYPHAENA je k dispozícii len obmedzené množstvo údajov, ktoré sa týkajú sekvenčného alebo súbežného podávania Perjety

s epirubicínom, ako súčasť FEC liečby (pozri časť 4.8 a 5.1). Údaje o kardiálnej bezpečnosti zo štúdie BERENICE, v ktorej bol pacientom v rámci sekvenčnej liečby podávaný buď epirubicín alebo doxorubicín, po ktorom nasledovalo podávanie Perjety a trastuzumabu, sa zhodovali

s predchádzajúcimi údajmi z neoadjuvantnej fázy liečby (pozri časť 4.8).

Na základe farmakologického účinku pertuzumabu a antracyklínov je možné očakávať z tejto súbežnej liečby zvýšené riziko kardiotoxicity, v porovnaní so sekvenčným podávaním, napriek tomu, že to nebolo pozorované v štúdii TRYPHAENA. V tejto štúdii boli len pacienti bez histórie predchádzajúcej chemoterapeutickej liečby a bez užívania ďalšej chemoterapie po operácii, liečení nízkou kumulatínou dávkou epirubicínu, t.j. do 300 mg/m2.

Infúzne reakcie

Perjeta bola spojená s infúznymi reakciami (pozri časť 4.8). V priebehu prvej infúzie Perjety a ešte 60 minút po nej a v priebehu a tiež 30-60 minút po ďalších infúziách Perjety sa odporúča starostlivé pozorovanie pacienta. Ak sa vyskytne významná infúzna reakcia, infúzia sa má spomaliť alebo prerušiť a majú sa podať vhodné liečby. Pacienti sa majú vyšetriť a pozorne sledovať až do úplného ústupu prejavov a symptómov. U pacientov so závažnou infúznou reakciou sa má zvážiť trvalé vysadenie Perjety. Klinické hodnotenie má vychádzať zo závažnosti predchádzajúcej reakcie

a odpovede na podanú liečbu nežiaducej reakcie (pozri časť 4.2).

Hypersenzitívne reakcie/anafylaxia

Pacienti musia byť na hypersenzitívne reakcie starostlivo sledovaní. V klinických skúšaniach

s Perjetou (pozri časť 4.8) bola pozorovaná závažná hypersenzitivita, vrátane anafylaxie. Liečba na zvládnutie takejto reakcie ako aj pohotovostné vybavenie majú byť k dispozícii na okamžité použitie. Perjeta sa musí natrvalo vysadiť v prípade hypersenzitívnych reakcií NCI-CTCAE 4. stupňa (anafylaxia), bronchospazmu alebo syndrómu akútnej respiračnej tiesne (pozri časť 4.2). Perjeta je kontraindikovaná u pacientov so známou hypersenzitivitou na pertuzumab alebo na ktorúkoľvek jeho pomocnú látku (pozri časť 4.3).

Febrilná neutropénia

Pacienti liečení Perjetou, trastuzumabom a docetaxelom sú vystavení zvýšenému riziku febrilnej neutropénie v porovnaní s pacientmi liečenými placebom, trastuzumabom a docetaxelom, obzvlášť počas prvých 3 cyklov liečby (pozri časť 4.8). V klinickom skúšaní CLEOPATRA s metastatickým karcinómom prsníka boli najnižšie hodnoty počtu neutrofilov podobné u pacientov liečených Perjetou a u pacientov liečených placebom. Vyšší výskyt febrilnej neutropénie u pacientov liečených Perjetou súvisel s vyšším výskytom mukozitídy a hnačky u týchto pacientov. Treba zvážiť symptomatickú liečba mukozitídy a hnačky. Neboli hlásené žiadne príhody febrilnej neutropénie po vysadení docetaxelu.

Hnačka

Pertuzumab môže vyvolať závažnú hnačku. V prípade vypuknutia závažnej hnačky sa má nasadiť liečba proti hnačke, a má sa zvážiť prerušenie liečby pertuzumabom, ak sa nedosiahne zlepšenie stavu. Ak je hnačka pod kontrolou, liečba pertuzumabom môže byť znova nasadená.

4.5Liekové a iné interakcie

Žiadne farmakokinetické (FK) interakcie sa nepozorovali medzi pertuzumabom a trastuzumabom, ani medzi pertuzumabom a docetaxelom v podštúdii s 37 pacientmi v randomizovanom, pivotnom klinickom skúšaní CLEOPATRA s metastatickým karcinómom prsníka. Okrem toho, v populačnej FK analýze sa nepreukázal žiaden dôkaz o interakcii liečivo-liečivo medzi pertuzumabom

a trastuzumabom ani medzi pertuzumabom a docetaxelom. Neprítomnosť tejto interakcie liečivo-liečivo potvrdili farmakokinetické údaje získané v klinickom skúšaní NEOSPHERE s neoadjuvantnou liečbou.

Štyri štúdie hodnotili účinky pertuzumabu na FK súbežne podávaných cytotoxických látok, docetaxelu, gemcitabínu, erlotinibu a kapecitabínu. Neexistuje dôkaz o žiadnej FK interakcii medzi pertuzumabom a ktoroukoľvek z týchto látok. FK pertuzumabu bola v týchto štúdiách porovnateľná s tými, ktoré sa pozorovali v štúdiách s jednotlivými liečivami.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby Perjetou a 6 mesiacov po poslednej dávke Perjety.

Gravidita

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o použití pertuzumabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Perjeta sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Keďže humánny IgG sa vylučuje do ľudského mlieka a potenciál pre absorpciu a poškodenie dojčaťa nie je známy, rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby Perjetou pre ženu (pozri časť 5.2).

Fertilita

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie fertility u zvierat na hodnotenie účinku pertuzumabu. K dispozícii je len veľmi obmedzené množstvo údajov zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní týkajúcich sa rizika nežiaducich účinkov na samčí reprodukčný systém. U pohlavne dospelých samíc opíc rodu cynomolgus vystavených pertuzumabu sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe zaznamenaných nežiaducich reakcií sa nepredpokladá, že by Perjeta ovplyvňovala schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientom, u ktorých sa vyskytnú infúzne reakcie, sa má odporučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje do ústupu symptómov.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť Perjety sa hodnotila u viac ako 2 000 pacientov v randomizovaných klinických skúšaniach CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n= 417) a TRYPHAENA (n = 225) a v klinických skúšaniach fázy I a fázy II uskutočnených u pacientov s rôznymi malignitami, ktorí boli liečení prevažne Perjetou v kombinácii s inými antineoplastickými látkami. Bezpečnosť Perjety v štúdiách fázy I a fázy II (vrátane klinického skúšania BERENICE) sa vo všeobecnosti zhodovala

s bezpečnosťou, ktorá sa pozorovala v klinických skúšaniach CLEOPATRA, NEOSPHERE

a TRYPHAENA (zhodnotených súhrnne v tabuľke 1), hoci incidencia a najčastejšie nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions - ADRs) sa odlišovali v závislosti od toho, či sa Perjeta podávala

v monoterapii alebo súbežne s antineoplastickými látkami.

Metastatický karcinóm prsníka

V pivotnom klinickom skúšaní CLEOPATRA dostalo 408 pacientov minimálne jednu dávku Perjety v kombinácii s trastuzumabom a docetaxelom. Najčastejšie ADRs (≥ 50 %) pozorované pri Perjete

v kombinácii s trastuzumabom a docetaxelom boli hnačka, alopécia a neutropénia. Najčastejšie ADRs 3 - 4. stupňa (> 10 %) podľa NCI-CTCAE v. 3 boli neutropénia, febrilná neutropénia a leukopénia

a najčastejšie závažné nežiaduce príhody boli febrilná neutropénia, neutropénia a hnačka. Úmrtia súvisiace s liečbou sa vyskytli u 1,2 % pacientov v skupine liečenej Perjetou a u 1,5 % pacientov v skupine liečenej placebom a boli zapríčinené hlavne febrilnou neutropéniou a/alebo infekciou.

V pivotnom klinickom skúšaní CLEOPATRA boli ADRs hlásené menej často po ukončení liečby docetaxelom. Po vysadení docetaxelu sa ADRs v skupine liečenej Perjetou a trastuzumabom vyskytli u < 10 % pacientov s výnimkou hnačky (28,1 %), infekcie horných dýchacích ciest (18,3 %), vyrážky (18,3 %), bolesti hlavy (17,0 %), únavy (13,4 %), nazofaryngitídy (17,0 %), asténie (13,4 %), pruritu (13,7 %), artralgie (11,4 %), nauzey (12,7 %), bolesti končatiny (13,4 %), bolesti chrbta (12,1 %)

a kašľa (12,1 %).

Neoadjuvantná liečba karcinómu prsníka

V klinickom skúšaní NEOSPHERE s neoadjuvantnou liečbou boli najčastejšie ADRs (≥ 50%) pozorované pri Perjete v kombinácii s trastuzumabom a docetaxelom alopécia a neutropénia. Najčastejšia ADR 3 - 4. stupňa (≥ 10 %) podľa NCI-CTCAE v. 3 bola neutropénia.

V klinickom skúšaní TRYPHAENA s neoadjuvantou liečbou, kde bola Perjeta podávaná v kombinácii

strastuzumabom a FEC (5-fluóruracil, epirubicín, cyklofosfamid) počas 3 cyklov, po ktorých nasledovali 3 cykly Perjety, trastuzumabu a docetaxelu, boli najčastejšie ADRs (≥ 50 %) neutropénia, hnačka a nauzea. Najčastejšie ADRs 3 - 4. stupňa (≥ 10 %) podľa NCI-CTCAE v. 3 boli neutropénia, febrilná neutropénia a leukopénia. Keď bola Perjeta podávaná v kombinácii s trastuzumabom a docetaxelom počas 3 cyklov po 3 cykloch FEC (5-fluóruracil, epirubicín, cyklofosfamid) boli najčastejšie ADRs (≥ 50 %) hnačka, nauzea a alopécia. Najčastejšie ADRs 3 - 4. stupňa (≥ 10 %) podľa NCI-CTCAE v. 3 boli neutropénia a leukopénia. Podobne aj pri Perjete podávanej v kombinácii

sTCH (docetaxel, karboplatina a trastuzumab) počas 6 cyklov boli najčastejšie ADRs (≥ 50 %) hnačka a alopécia. Najčastejšie ADRs 3 - 4. stupňa (≥ 10 %) podľa NCI-CTCAE v. 3 boli neutropénia, febrilná neutropénia, anémia, leukopénia a hnačka. Bezpečnosť Perjety v neoadjuvantnej liečbe podávanej dlhšie než 6 cyklov nebola stanovená.

V klinickom skúšaní BERENICE, v ktorom bola Perjeta podávaná v kombinácii s trastuzumabom

a paklitaxelom počas štyroch cyklov po štyroch cykloch doxorubicínu a cyklofosfamidu podávaných každé dva týždne (dávkovo denzný režim AC), boli najčastejšie ADRs (≥ 50 %) nauzea, hnačka, únava a alopécia. Najčastejšia ADR 3 - 4. stupňa (≥ 10 %) podľa NCI-CTCAE (v. 4) bola neutropénia. Keď bola Perjeta podávaná v kombinácii s trastuzumabom a docetaxelom počas štyroch cyklov

po štyroch cykloch FEC, najčastejšie ADRs (≥ 50 %) boli nauzea, hnačka a alopécia. Najčastejšie ADRs 3 - 4. stupňa (≥ 10 %) podľa NCI-CTCAE (v. 4) boli febrilná neutropénia a hnačka. Celkový bezpečnostný profil pozorovaný v BERENICE sa zhodoval s profilom zisteným na základe predchádzajúcich údajov z neoadjuvantnej fázy liečby v NEOSPHERE a TRYPHAENA.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

Tabuľka 1 sumarizuje ADRs z pivotného skúšania CLEOPATRA, v ktorom sa Perjeta podávala v kombinácii s docetaxelom a trastuzumabom pacientom s metastatickým karcinómom prsníka a z klinických skúšaní s neoadjuvantnou liečbou - NEOSPHERE a TRYPHAENA, v ktorých sa

Perjeta podávala v kombinácii s trastuzumabom a chemoterapiou pacientom s včasným karcinómom prsníka. Keďže sa Perjeta používa s trastuzumabom a chemoterapiou, je ťažké určiť kauzálny vzťah nežiaducej príhody ku konkrétnemu lieku.

ADRs sú vymenované nižšie podľa triedy orgánových systémov (TOS) MedDRA a kategórií frekvencie:

Veľmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Neznáme (z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií a TOS sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1

Súhrn ADRs u pacientov, ktorí dostávali Perjetu na liečbu metastatického

ochorenia alebo na neoadjuvantnú liečbu^

 

 

 

 

 

Trieda orgánových

Veľmi časté

Časté

Menej časté

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcia horných

Paronychia

 

 

 

dýchacích ciest

 

 

 

 

Nazofaryngitída

 

 

Poruchy krvi a

 

Febrilná neutropénia*

 

 

lymfatického systému

Neutropénia

 

 

 

 

Leukopénia

 

 

 

 

Anémia

 

 

Poruchy imunitného

Hypersenzitivita/

 

 

systému

 

anafylaktická reakcia°

 

 

 

 

Infúzna reakcia /syndróm

 

 

 

 

uvoľnenia cytokínov°°

 

 

Poruchy metabolizmu a

Znížená chuť do jedla

 

 

výživy

 

 

 

 

Psychické poruchy

Insomnia

 

 

 

 

 

 

Poruchy nervového

Periférna neuropatia

Periférna senzorická

 

systému

 

Bolesť hlavy

neuropatia

 

 

 

Dysgeúzia

Závrat

 

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

Zvýšená lakrimácia

 

 

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej

 

Dysfunkcia ľavej

 

činnosti

 

 

komory

 

 

 

 

(vrátane kongestívneho

 

 

 

 

srdcového

 

 

 

 

zlyhávania)**

 

Poruchy dýchacej

Kašeľ

Pleurálny výpotok

Intersticiálna pľúcna

sústavy, hrudníka a

 

Dyspnoe

choroba

mediastína

 

 

 

 

Poruchy

 

Hnačka

 

 

gastrointestinálneho

Vracanie

 

 

traktu

 

Stomatitída

 

 

 

 

Nauzea

 

 

 

 

Zápcha

 

 

 

 

Dyspepsia

 

 

Poruchy kože a

 

Alopécia

Pruritus

 

podkožného tkaniva

Vyrážka

Suchá koža

 

 

 

Porucha nechtov

 

 

 

 

 

 

Poruchy kostrovej a

Myalgia

 

 

svalovej sústavy a

Artralgia

 

 

spojivového tkaniva

 

 

 

Trieda orgánových

Veľmi časté

Časté

Menej časté

systémov

 

 

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a

Mukozitída/zápal slizníc

Zimnica

 

reakcie v mieste podania

Bolesť

 

 

 

Edém

 

 

 

Pyrexia

 

 

 

Únava

 

 

 

Asténia

 

 

^Tabuľka 1 zobrazuje kombinované údaje z celého obdobia liečby v CLEOPATRA (ukončenie zberu údajov k 11. februáru 2014; medián počtu cyklov Perjety bol 24); a z neoadjuvantnej fázy liečby v NEOSPHERE (medián počtu cyklov Perjety bol 4, naprieč všetkými liečebnými skupinami) a TRYPHAENA (medián počtu cyklov Perjety bol 3 - 6, naprieč liečebnými skupinami).

* Vrátane nežiaducich reakcií s fatálnymi následkami.

**V priebehu celého obdobia liečby naprieč 3 štúdiami.

Okrem febrilnej neutropénie, neutropénie, leukopénie, zvýšenej lakrimácie, intersticiálnej pľúcnej choroby, paronychie a alopécie boli všetky príhody v tejto tabuľke zaznamenané aj u minimálne 1 % pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických skúšaní s monoterapiou Perjetou, hoci skúšajúci ich nepovažoval za nevyhnutne príčinne

súvisiace s Perjetou. Veľmi časté príhody (zaznamenané u ≥ 10 % pacientov liečených monoterapiou Perjetou) sú označené v tabuľke znakom †.

°Hypersenzitívna/anafylaktická reakcia je založená na skupine termínov.

°°Infúzna reakcia/syndróm uvoľnenia cytokínov zahŕňa škálu rozdielnych termínov v rámci časového okna, pozri “Popis vybraných nežiaducich reakcií” nižšie.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Dysfunkcia ľavej komory (LVD)

V pivotnom klinickom skúšaní CLEOPATRA s metastatickým karcinómom prsníka bola incidencia LVD počas liečby v rámci štúdie vyššia v skupine liečenej placebom ako v skupine liečenej Perjetou (8,6 % voči 6,6 %). V skupine liečenej Perjetou bola tiež nižšia incidencia symptomatickej LVD (1,8 % v skupine liečenej placebom voči 1,5 % v skupine liečenej Perjetou) (pozri časť 4.4).

V klinickom skúšaní NEOSPHERE s neoadjuvantnou liečbou, v ktorom pacienti dostali 4 cykly Perjety ako neoadjuvantnej liečby, bola incidencia LVD (v priebehu celého obdobia liečby) vyššia

v skupine liečenej Perjetou, trastuzumabom a docetaxelom (7,5 %) v porovnaní so skupinou liečenou trastuzumabom a docetaxelom (1,9 %). V skupine liečenej Perjetou a trastuzumabom sa vyskytol jeden prípad symptomatickej LVD.

V klinickom skúšaní TRYPHAENA s neoadjuvantnou liečbou bola incidencia LVD (v priebehu celého obdobia liečby) 8,3 % v skupine liečenej Perjetou plus trastuzumabom a FEC (po ktorých nasledovalo podávanie Perjety plus trastuzumabu a docetaxelu); 9,3 % v skupine liečenej Perjetou plus trastuzumabom a docetaxelom po FEC; a 6,6 % v skupine liečenej Perjetou v kombinácii s TCH. Incidencia symptomatickej LVD (kongestívne srdcové zlyhávanie) bola 1,3 % v skupine liečenej Perjetou plus trastuzumabom a docetaxelom po FEC (s vylúčením pacienta, u ktorého sa vyskytla symptomatická LVD v priebehu liečby FEC predtým, ako začal dostávať Perjetu plus trastuzumab a docetaxel) a tiež 1,3 % v skupine liečenej Perjetou v kombinácii s TCH. U žiadneho pacienta

v skupine liečenej Perjetou plus trastuzumabom a FEC, po ktorých nasledovalo podávanie Perjety plus trastuzumabu a docetaxelu, sa nevyskytla symptomatická LVD.

V neoadjuvantnej fáze liečby v klinickom skúšaní BERENICE bola incidencia symptomatickej LVD triedy III/IV NYHA (kongestívne srdcové zlyhávanie podľa NCI-CTCAE v. 4) 1,5 % v skupine liečenej dávkovo denzným režimom doxorubicínu a cyklofosfamidu (AC), po ktorom nasledovalo podávanie Perjety plus trastuzumabu a paklitaxelu, a symptomatická LVD sa nevyskytla u žiadneho pacienta (0 %) v skupine liečenej FEC, po ktorých nasledovalo podávanie Perjety v kombinácii

s trastuzumabom a docetaxelom. Incidencia asymptomatickej LVD (pokles ejekčnej frakcie podľa NCI-CTCAE v. 4) bola 7 % v skupine liečenej dávkovo denzným režimom AC, po ktorom nasledovalo podávanie Perjety plus trastuzumabu a paklitaxelu, a 3,5 % v skupine liečenej FEC, po ktorých nasledovalo podávanie Perjety plus trastuzumabu a docetaxelu.

Infúzne reakcie

Infúzna reakcia sa definovala v pivotnom klinickom skúšaní CLEOPATRA s metastatickým karcinómom prsníka ako akákoľvek príhoda zaznamenaná ako hypersenzitivita, anafylaktická reakcia, akútna infúzna reakcia alebo syndróm uvoľnenia cytokínov vyskytujúca sa v priebehu infúzie alebo

v ten istý deň ako infúzia. V pivotnom klinickom skúšaní CLEOPATRA sa začiatočná dávka Perjety podala deň pred trastuzumabom a docetaxelom, aby sa umožnilo vyšetrenie reakcií súvisiacich

s Perjetou. V prvý deň, kedy bola podávaná len Perjeta, bola celková frekvencia infúznych reakcií 9,8 % v skupine liečenej placebom a 13,2 % v skupine liečenej Perjetou, pričom väčšina infúznych reakcií bola mierna alebo stredne závažná. Najčastejšie infúzne reakcie (≥ 1,0 %) v skupine liečenej Perjetou boli pyrexia, zimnica, únava, bolesť hlavy, asténia, hypersenzitivita a vracanie.

V priebehu druhého cyklu, kedy sa podávali všetky lieky v ten istý deň, boli najčastejšie infúzne reakcie v skupine liečenej Perjetou (≥ 1,0 %) únava, dysgeúzia, lieková hypersenzitivita, myalgia a vracanie (pozri časť 4.4.).

V klinických skúšaniach NEOSPHERE a TRYPHAENA s neoadjuvantnou liečbou sa Perjeta podávala vo všetkých cykloch v ten istý deň ako iné lieky podávané v rámci skúšanej liečby. Infúzne reakcie sa zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali v CLEOPATRA v tých cykloch, v ktorých sa Perjeta podávala v ten istý deň ako trastuzumab a docetaxel, pričom väčšina reakcií bola mierna alebo stredne závažná.

Hypersenzitívne reakcie/anafylaxia

V pivotnom klinickom skúšaní CLEOPATRA s metastatickým karcinómom prsníka bola celková frekvencia hypersenzitívnych/anafylaktických príhod zaznamenaných skúšajúcimi v priebehu celého obdobia liečby 9,3 % v skupine liečenej placebom a 11,3 % v skupine liečenej Perjetou, z ktorých 2,5 % a 2,0 % boli NCI-CTCAE 3. - 4. stupňa, v uvedenom poradí. Celkovo sa u 2 pacientov

v skupine liečenej placebom a u 4 pacientov v skupine liečenej Perjetou vyskytli príhody popísané skúšajúcim ako anafylaxia (pozri časť 4.4).

Celkovo bola väčšina hypersenzitívnych reakcií mierna alebo stredne závažná a ustúpila po skončení liečby. Na základe modifikácií prevedených v skúmanej liečbe sa väčšina reakcií hodnotila ako dôsledok infúzií docetaxelu.

V klinických skúšaniach NEOSPHERE a TRYPHAENA s neoadjuvantnou liečbou sa hypersenzitívne/anafylaktické príhody zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali v CLEOPATRA.

V NEOSPHERE sa u dvoch pacientov v skupine liečenej Perjetou a docetaxelom vyskytla anafylaxia. V TRYPHAENA bola celková frekvencia hypersenzitívnych/anafylaktických príhod najvyššia

v skupine liečenej Perjetou a TCH (13,2 %), z ktorých 2,6 % bolo 3. - 4. stupňa podľa NCI-CTCAE v. 3.

Febrilná neutropénia

V pivotnom klinickom skúšaní CLEOPATRA sa u väčšiny pacientov v oboch liečebných skupinách vyskytla minimálne jedna leukopenická príhoda (63,0 % pacientov v skupine liečenej Perjetou

a 58,3 % pacientov v skupine liečenej placebom), pričom väčšina z nich boli neutropenické príhody. Febrilná neutropénia sa vyskytla u 13,7 % pacientov liečených Perjetou a 7,6 % pacientov liečených placebom. V oboch liečebných skupinách bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia, najvyšší v prvom cykle liečby a potom stále klesal. Zvýšená incidencia febrilnej neutropénie sa pozorovala u ázijských pacientov v oboch liečebných skupinách v porovnaní

s pacientmi iných rás a z iných geografických oblastí. U ázijských pacientov bola incidencia febrilnej neutropénie vyššia v skupine liečenej Perjetou (25,8 %) v porovnaní so skupinou liečenou placebom (11,3 %).

V klinickom skúšaní NEOSPHERE sa febrilná neutropénia vyskytla u 8,4 % pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnú liečbu Perjetou, trastuzumabom a docetaxelom, v porovnaní so 7,5 % pacientov liečených trastuzumabom a docetaxelom. V klinickom skúšaní TRYPHAENA sa febrilná neutropénia vyskytla u 17,1 % pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnú liečbu Perjetou + TCH,

a u 9,3 % pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnú liečbu Perjetou, trastuzumabom a docetaxelom

po FEC. V klinickom skúšaní TRYPHAENA bola incidencia febrilnej neutropénie vyššia u pacientov, ktorí dostali šesť cyklov Perjety, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali tri cykly Perjety, nezávisle

od podávanej chemoterapie. Tak ako v klinickom skúšaní CLEOPATRA sa vyššia incidencia neutropénie a febrilnej neutropénie pozorovala u ázijských pacientov v porovnaní s inými pacientmi v oboch klinických skúšaniach s neoadjuvantnou liečbou. V klinickom skúšaní NEOSPHERE sa febrilná neutropénia vyskytla u 8,3 % ázijských pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnú liečbu Perjetou, trastuzumabom a docetaxelom, v porovnaní so 4,0 % ázijských pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnú liečbu trastuzumabom a docetaxelom.

Hnačka

V pivotnom skúšaní CLEOPATRA s metastatickým karcinómom prsníka sa hnačka vyskytla u 68,4 % pacientov liečených Perjetou a 48,7 % pacientov liečených placebom. Väčšina príhod bola mierna až stredne závažná a vyskytovala sa v prvých niekoľkých cykloch liečby. Incidencia hnačky NCI- CTCAE 3. – 4. stupňa bola 9,3 % u pacientov liečených Perjetou oproti 5,1 % u pacientov liečených placebom. Medián trvania najdlhšej epizódy bol 18 dní u pacientov liečených Perjetou a 8 dní

u pacientov liečených placebom. Hnačkové príhody dobre odpovedali na proaktívnu liečbu antidiaroikami.

V klinickom skúšaní NEOSPHERE sa hnačka vyskytla u 45,8 % pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnú liečbu Perjetou, trastuzumabom a docetaxelom, v porovnaní s 33,6 % pacientov liečených trastuzumabom a docetaxelom. V klinickom skúšaní TRYPHAENA sa hnačka vyskytla

u 72,3 % pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnú liečbu Perjetou + TCH, a u 61,4 % pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnú liečbu Perjetou, trastuzumabom a docetaxelom po FEC. V oboch štúdiách bola väčšina príhod mierna až stredne závažná.

Vyrážka

V pivotnom klinickom skúšaní CLEOPATRA s metastatickým karcinómom prsníka sa vyrážka vyskytla u 51,7 % pacientov liečených Perjetou v porovnaní s 38,9 % pacientov liečených placebom. Väčšina príhod bola 1. alebo 2. stupňa závažnosti, vyskytli sa v prvých dvoch cykloch a odpovedali na štandardné liečby, ako je topická alebo perorálna liečba akné.

V klinickom skúšaní NEOSPHERE sa vyrážka vyskytla u 40,2 % pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnú liečbu Perjetou, trastuzumabom a docetaxelom, v porovnaní s 29,0 % pacientov liečených trastuzumabom a docetaxelom. V klinickom skúšaní TRYPHAENA sa vyrážka vyskytla

u 36,8 % pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnú liečbu Perjetou + TCH, a u 20,0 % pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnú liečbu Perjetou, trastuzumabom a docetaxelom po FEC. Incidencia vyrážky bola vyššia u pacientov, ktorí dostali šesť cyklov Perjety, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali tri cykly Perjety, nezávisle od podávanej chemoterapie.

Laboratórne abnormality

V pivotnom klinickom skúšaní CLEOPATRA s metastatickým karcinómom prsníka bola incidencia neutropénie 3. - 4. stupňa podľa NCI-CTCAE v. 3 vyrovnaná v dvoch liečebných skupinách (u 86,3 % pacientov liečených Perjetou a 86,6 % pacientov liečených placebom, vrátane 60,7 % a 64,8 % s neutropéniou 4. stupňa, v uvedenom poradí).

V klinickom skúšaní NEOSPHERE bola incidencia neutropénie 3. - 4. stupňa podľa NCI-CTCAE v. 3 74,5 % u pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnú liečbu Perjetou, trastuzumabom a docetaxelom,

v porovnaní s 84,5 % pacientov liečených trastuzumabom a docetaxelom, vrátane 50,9 % a 60,2 % s neutropéniou 4. stupňa, v uvedenom poradí. V klinickom skúšaní TRYPHAENA bola incidencia

neutropénie 3. - 4. stupňa podľa NCI-CTCAE v. 3 85,3 % u pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnú liečbu Perjetou + TCH, a 77,0 % u pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnú liečbu Perjetou, trastuzumabom a docetaxelom po FEC, vrátane 66,7 % a 59,5 % s neutropéniou 4. stupňa,

v uvedenom poradí.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Maximálna tolerovaná dávka Perjety sa nestanovila. V klinických skúšaniach sa neskúšali jednorazové dávky vyššie ako 25 mg/kg (1 727 mg).

V prípade predávkovania sa musia u pacienta pozorne sledovať potenciálne prejavy a symptómy nežiaducich reakcií a má sa začať primeraná symptomatická liečba.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC13 pertuzumab

Mechanizmus účinku

Perjeta je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa špecificky zameriava na extracelulárnu doménu dimerizácie (subdoménu II) proteínu receptora 2 ľudského epidermálneho rastového faktora (HER2) a tým blokuje heterodimerizáciu HER2 závislú od ligandu spolu s ďalšími členmi skupiny HER, vrátane EGFR, HER3 a HER4. V dôsledku toho Perjeta inhibuje ligandom aktivovanú intracelulárnu signalizáciu prostredníctvom dvoch hlavných signálnych dráh, mitogénom aktivovanej proteín (MAP) kinázy a fosfoinozitid 3-kinázy (PI3K). Inhibícia týchto signálnych dráh môže mať za následok zastavenie rastu bunky a apoptózu, v uvedenom poradí. Okrem toho Perjeta sprostredkováva od protilátky závislú bunkou sprostredkovanú cytotoxicitu (antibody-dependent cell- mediated cytotoxicity - ADCC).

Zatiaľ čo samotná Perjeta inhibuje proliferáciu ľudských nádorových buniek, kombinácia Perjety

a trastuzumabu významne zosilňuje protinádorovú aktivitu v modeloch xenoimplantátov s nadmernou expresiou HER2.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť Perjety pri HER2-pozitívnom karcinóme prsníka podporilo randomizované, porovnávacie klinické skúšanie fázy III s metastatickým karcinómom prsníka a dve štúdie fázy II (jedno klinické skúšanie s jednou skupinou s metastatickým karcinómom prsníka a jedno randomizované, porovnávacie klinické skúšanie s neoadjuvantnou liečbou).

Metastatický karcinóm prsníka

Perjeta v kombinácii s trastuzumabom a docetaxelom

CLEOPATRA (WO20698) je multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie fázy III uskutočnené u 808 pacientov s HER2-pozitívnym metastatickým alebo lokálne rekurentným neresekovateľným karcinómom prsníka. Pacienti s klinicky významnými srdcovými rizikovými faktormi neboli zahrnutí (pozri časť 4.4). Z dôvodu vylúčenia pacientov s metastázami v mozgu nie sú dostupné žiadne údaje o aktivite Perjety na mozgové metastázy. K dispozícii sú len veľmi obmedzené údaje u pacientov s neresekovateľným lokálne rekurentným ochorením. Pacienti boli randomizovaní 1:1 na podávanie placebo + trastuzumab + docetaxel alebo Perjeta + trastuzumab + docetaxel.

Perjeta a trastuzumab sa podávali v štandardných dávkach každé 3 týždne. Pacienti sa liečili Perjetou a trastuzumabom až do progresie ochorenia, stiahnutia súhlasu s liečbou alebo nezvládnuteľnej toxicity. Docetaxel sa podával ako začiatočná dávka 75 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie každé tri týždne počas minimálne 6 cyklov. Dávka docetaxelu sa mohla podľa uváženia skúšajúceho zvýšiť na 100 mg/m2, ak bola začiatočná dávka dobre tolerovaná.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené nezávislou skupinou posudzovateľov (independent review facility - IRF) a definované ako čas od dátumu randomizácie do dátumu progresie ochorenia alebo úmrtia (z akejkoľvek príčiny), ak úmrtie nastalo v rámci 18 týždňov od posledného hodnotenia nádoru. Sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS), PFS (hodnotené skúšajúcim), miera objektívnej odpovede (ORR), trvanie odpovede a čas do progresie príznakov hodnotený podľa dotazníka Kvality života FACT B.

Približne polovica pacientov v každej liečebnej skupine mala ochorenie s pozitívnymi hormonálnymi receptormi (definované ako pozitívne estrogénové receptory (ER) a/alebo pozitívne progesterónové receptory (PgR)) a približne polovica pacientov v každej liečebnej skupine dostala predchádzajúcu adjuvantnú alebo neoadjuvantnú liečbu .Väčšina týchto pacientov dostávala predchádzajúcu liečbu antracyklínom a 11 % všetkých pacientov dostávalo predchádzajúcu liečbu trastuzumabom. Celkovo 43 % pacientov v oboch liečebných skupinách dostávalo v predchádzajúcom období rádioterapiu. Medián LVEF pacientov bol na začiatku 65,0 % (rozsah 50 % – 88 %) v oboch skupinách.

Výsledky účinnosti zo štúdie CLEOPATRA sú sumarizované v tabuľke 2. Štatisticky významné zlepšenie PFS hodnotené IRF sa preukázalo v skupine liečenej Perjetou v porovnaní so skupinou liečenou placebom. Výsledky PFS hodnotené skúšajúcim boli podobné ako tie, ktoré sa pozorovali pri PFS hodnotenom IRF.

Tabuľka 2: Súhrn účinnosti pre štúdiu CLEOPATRA

Parameter

Placebo +

Perjeta +

HR (pomer

p-

 

trastuzumab

trastuzumab

rizika)

hodnota

 

+ docetaxel

+ docetaxel

(95 % IS)

 

 

n = 406

n = 402

 

 

 

 

 

 

 

 

Prežívanie bez progresie

 

 

 

 

 

(nezávislé posúdenie) -

 

 

 

 

 

primárny koncový

 

 

 

 

 

ukazovateľ*

 

 

 

 

 

počet pacientov s príhodou

242 (59 %)

191 (47,5 %)

0,62

< 0,0001

Medián mesiacov

 

12,4

18,5

[0,51;0,75]

 

Celkové prežívanie –

 

 

 

 

 

sekundárny koncový

 

 

 

 

 

ukazovateľ**

 

 

 

 

 

počet pacientov s príhodou*

221 (54,4%)

168 (41,8%)

0,68

0,0002

Medián mesiacov

 

40,8

56,5

[0,56; 0,84]

 

Miera objektívnej odpovede

 

 

 

 

 

(ORR)^- sekundárny koncový

 

 

 

 

 

ukazovateľ

 

 

 

 

 

počet pacientov s merateľným

 

Rozdiel

0,0011

ochorením

 

 

 

v ORR:

 

Respondéri***

(69,3 %)

275 (80,2 %)

10,8 %

 

95 % IS pre ORR

[64,1; 74,2]

[75,6; 84,3]

[4,2; 17,5]

 

Úplná odpoveď (CR)

(4,2 %)

19 (5,5 %)

 

 

Čiastočná odpoveď (PR)

(65,2 %)

256 (74,6 %)

 

 

Stabilné ochorenie (SD)

70 (20,8 %)

50 (14.6 %)

 

 

Progresívne ochorenie (PD)

(8,3 %)

13 (3,8 %)

 

 

Trvanie odpovede ^

 

 

 

 

 

n =

 

 

 

Medián týždňov

 

54,1

87,6

 

 

95 % IS pre medián

[46; 64]

[71; 106]

 

 

* Primárna analýza prežívania bez progresie ku dňu 13. máj 2011. **Finálna analýza celkového prežívania ku dňu 11. február 2014.

** *Pacienti s najlepšou celkovou odpoveďou potvrdenou CR alebo PR prostredníctvom RECIST.

† Hodnotené u pacientov s najlepšou celkovou odpoveďou CR alebo PR.

^ Miera objektívnej odpovede a trvanie odpovede sú založené na hodnoteniach hodnotených IRF.

Zhodné výsledky boli pozorované vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov vrátane podskupín na základe stratifikačných faktorov geografickej oblasti a predchádzajúcej adjuvantnej/neoadjuvantnej liečby alebo de novo metastázujúceho karcinómu prsníka (pozri obrázok 1). Post hoc exploračná analýza ukázala, že u pacientov, ktorí podstúpili predchádzajúcu liečbu trastuzumabom (n = 88), pomer rizík PFS hodnotený IRF bol 0,62 (95 % IS 0,35; 1,07),

v porovnaní s 0,60 (95 % IS 0,43; 0,83) u pacientov, ktorí podstúpili predchádzajúcu liečbu, ktorá nezahŕňala trastuzumab (n = 288).

Obrázok 1 PFS hodnotené IRF podľa podskupín pacientov

Finálne analýzy OS sa vykonali po úmrtí 389 pacientov (z toho 221 v skupine liečenej placebom a 168

v skupine liečenej Perjetou). Štatisticky významný prínos OS v prospech skupiny liečenej Perjetou,

sledovaný predtým pri predbežnej analýze OS (vykonanej 1 rok po primárnych analýzach), bol

udržaný (HR 0,68, p = 0,0002 podľa log-rank testu). Priemerný čas do úmrtia bol 40,8 mesiaca

v skupine liečenej placebom a 56,5 mesiaca v skupine liečenej Perjetou (pozri Tabuľku 2, obrázok 2).

Obrázok 2

Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania

 

 

 

 

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

udalosti

0.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Podiel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

HR=0.68

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

95% IS (0,56; 0,84)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

t=0,0002

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Počet v riziku

 

 

 

 

 

 

 

Mesiac

 

 

 

 

 

 

 

 

Ptz + T + D

Pla + T + D

Randomizovaná liečba

 

 

 

Ptz + T + D

 

 

Pla + T + D

 

HR= pomer rizík ; IS = interval spoľahlivosti ; Pla = placebo ; Ptz = pertuzumab (Perjeta) ; T = trastuzumab

(Herceptin) ; D = docetaxel

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepozorovali sa žiadne štatisticky významné rozdiely medzi dvoma liečebnými skupinami v kvalite života súvisiacej so zdravím hodnotenej pomocou skóre FACT-B TOI-PFB.

Ďalšie podporné informácie o klinickom skúšaní

BO17929 – klinické skúšanie s jednou skupinou s metastatickým karcinómom prsníka

BO17929 bola nerandomizovaná štúdia fázy II, ktorá sa uskutočnila u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka, ktorých nádory progredovali počas liečby trastuzumabom. Miera odpovede pri liečbe kombináciou Perjeta a trastuzumab bola 24,2 % s ďalším zvýšením na 25,8 % u pacientov so stabilizáciou ochorenia trvajúcou najmenej 6 mesiacov, čo poukazuje na to, že Perjeta je účinná pri progresii na trastuzumabe.

Neoadjuvantná liečba karcinómu prsníka

V neoadjuvantnej liečbe je lokálne pokročilý, inflamatórny karcinóm prsníka, bez ohľadu na status hormonálnych receptorov, považovaný za vysokorizikový. Vo včasnom štádiu karcinómu prsníka sa má pri hodnotení rizika zvážiť veľkosť a štádium tumoru, stav hormonálnych receptorov a metastázy v lymfatických uzlinách.

Indikácia neoadjuvantnej liečby karcinómu prsníka vychádza z preukázania zlepšenia výskytu kompletnej patologickej odpovede a z tendencie zlepšenia prežívania bez ochorenia, napriek tomu však nestanovuje alebo presne nemeria prínos s ohľadom na dlhotrvajúce výsledky ako celkové prežívanie alebo prežívanie bez ochorenia.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE je medzinárodné, multicentrické, randomizované, kontrolované klinické skúšanie fázy II skúmajúce Perjetu a uskutočnilo sa u 417 dospelých pacientov ženského pohlavia

s novodiagnostikovaným, včasným, inflamatórnym alebo lokálne pokročilým HER2-pozitívnym karcinómom prsníka (T2-4d; primárny nádor s priemerom > 2 cm), ktorí nedostávali predchádzajúcu liečbu trastuzumabom, chemoterapiu ani rádioterapiu. Pacienti s metastázami, bilaterálnym karcinómom prsníka, klinicky významnými srdcovými rizikovými faktormi (pozri časť 4.4) alebo

s LVEF < 55 % neboli zahrnutí. Väčšina pacientov mala menej ako 65 rokov.

Pacienti boli randomizovaní na podávanie jedného z nasledujúcich neoadjuvantných režimov počas

4cyklov pred operáciou:

trastuzumab plus docetaxel,

Perjeta plus trastuzumab a docetaxel,

Perjeta plus trastuzumab,

Perjeta plus docetaxel.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa typu karcinómu prsníka (operabilný, lokálne pokročilý alebo inflamatórny) a pozitivity ER alebo PgR.

Perjeta sa podala intravenózne v začiatočnej dávke 840 mg, po ktorej nasledovalo podávanie 420 mg každé tri týždne. Trastuzumab sa podal intravenózne v začiatočnej dávke 8 mg/kg, po ktorej nasledovalo podávanie 6 mg/kg každé tri týždne. Docetaxel sa podal intravenózne v začiatočnej dávke 75 mg/m2, po ktorej nasledovalo podávanie 75 mg/m2 alebo 100 mg/m2 (ak boli tolerované) každé

3 týždne. Po operácii dostali všetci pacienti 3 cykly 5-fluóruracilu (600 mg/m2), epirubicínu (90 mg/m2), cyklofosfamidu (600 mg/m2) (FEC) podávaných intravenózne každé tri týždne

a trastuzumab podávaný intravenózne každé tri týždne až do absolvovania jedného roku liečby. Pacienti, ktorí pred operáciou dostávali len Perjetu plus trastuzumab, po operácii následne dostávali FEC aj docetaxel.

Primárnym cieľom štúdie bol výskyt patologickej kompletnej remisie (pathological complete response - pCR) v tkanive prsníka (ypT0/is). Sekundárne ciele účinnosti boli výskyt klinickej odpovede, podiel operácií zachovávajúcich prsník (len T2-3 nádory), prežívanie bez prejavov ochorenia (disease-free survival - DFS) a PFS. Dodatočná exploračná analýza výskytu pCR zahŕňala stav uzlín (ypT0/isN0

a ypT0N0).

Demografické charakteristiky boli dobre vyvážené (medián veku bol 49 - 50 rokov, väčšinu pacientov tvorili belosi [71 %]) a všetci pacienti boli ženského pohlavia. Celkovo 7 % pacientov malo inflamatórny karcinóm prsníka, 32 % malo lokálne pokročilý karcinóm prsníka a 61 % malo operabilný karcinóm prsníka. Približne polovica pacientov v každej liečebnej skupine mala ochorenie s pozitivitou hormonálnych receptorov (definované ako ochorenie s pozitivitou ER a/alebo

s pozitivitou PgR).

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 3. Štatisticky významné zlepšenie výskytu pCR (ypT0/is) sa pozorovalo u pacientov, ktorí dostávali Perjetu plus trastuzumab a docetaxel, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali trastuzumab a docetaxel (45,8 % voči 29,0 %, p-hodnota = 0,0141). Pozoroval sa konzistentný charakter výsledkov bez ohľadu na definíciu pCR. Usudzuje sa, že rozdiel vo výskyte pCR sa pravdepodobne premietne do klinicky významného rozdielu v dlhodobých výsledkoch

a podporia ho pozitívne trendy v PFS (HR 0,69, 95% IS 0,34; 1,40) a v DFS (HR 0,60, 95% IS 0,28; 1,27).

Výskyt pCR ako aj veľkosť prínosu pri Perjete (Perjeta plus trastuzumab a docetaxel v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali trastuzumab a docetaxel) boli nižšie v podskupine pacientov s nádormi s pozitivitou hormonálnych receptorov (rozdiel vo výskyte pCR v tkanive prsníka o 6%) ako

u pacientov s nádormi s negativitou hormonálnych receptorov (rozdiel vo výskyte pCR v tkanive prsníka o 26,4%). Výskyt pCR bol podobný u pacientov s operabilným v porovnaní s pacientmi s lokálne pokročilým ochorením. Počet pacientov s inflamatórnym karcinómom prsníka bol príliš

nízky na to, aby bolo možné vyvodiť nejaké definitívne závery, ale výskyt pCR bol vyšší u pacientov, ktorí dostávali Perjetu plus trastuzumab a docetaxel.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA je multicentrické, randomizované, klinické skúšanie fázy II, ktoré sa uskutočnilo

u 225 dospelých pacientov ženského pohlavia s HER2-pozitívnym, lokálne pokročilým, operabilným alebo inflamatórnym karcinómom prsníka (T2-4d; primárny nádor s priemerom > 2 cm), ktorí nedostávali predchádzajúcu liečbu trastuzumabom, chemoterapiu ani rádioterapiu. Pacienti

s metastázami, bilaterálnym karcinómom prsníka, klinicky významnými srdcovými rizikovými faktormi (pozri časť 4.4) alebo s LVEF < 55 % neboli zahrnutí. Väčšina pacientov mala menej ako 65 rokov. Pacienti boli randomizovaní na podávanie jedného z troch nasledujúcich neoadjuvantných režimov pred operáciou.

3 cykly FEC, po ktorých nasledovali 3 cykly docetaxelu, pričom všetky lieky sa podávali súbežne s Perjetou a trastuzumabom,

3 cykly samotnej liečby FEC, po ktorej nasledovali 3 cykly docetaxelu, so súbežne podávaným trastuzumabom a Perjetou,

6 cyklov TCH v kombinácii s Perjetou.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa typu karcinómu prsníka (operabilný, lokálne pokročilý alebo inflamatórny) a pozitivity ER a/alebo PgR.

Perjeta sa podala intravenózne v začiatočnej dávke 840 mg, po ktorej nasledovalo podávanie 420 mg každé tri týždne. Trastuzumab sa podal intravenózne v začiatočnej dávke 8 mg/kg, po ktorej nasledovalo podávanie 6 mg/kg každé tri týždne. FEC (5-fluóruracil [500 mg/m2], epirubicín

[100 mg/m2], cyklofosfamid [600 mg/m2]) sa podávali intravenózne každé tri týždne počas 3 cyklov. Docetaxel sa podával ako začiatočná dávka 75 mg/m2 i.v. infúziou každé tri týždne s možnosťou zvýšenia na 100 mg/m2 podľa uváženia skúšajúceho, ak bola začiatočná dávka dobre tolerovaná.

V skupine liečenej Perjetou v kombinácii s TCH sa však docetaxel podával intravenózne v dávke

75 mg/m2 (zvýšenie dávky nebolo povolené) a karboplatina (AUC 6) sa podávala intravenózne každé tri týždne. Po operácii dostávali všetci pacienti trastuzumab až do absolvovania jedného roku liečby.

Primárnym cieľom tejto štúdie bola kardiálna bezpečnosť v priebehu neoadjuvantnej fázy liečby v štúdii. Sekundárne ciele účinnosti boli výskyt pCR v tkanive prsníka (ypT0/is), DFS, PFS a OS.

Demografické charakteristiky boli medzi skupinami dobre vyvážené (medián veku bol 49 - 50 rokov, väčšinu pacientov tvorili belosi [77 %]) a všetci pacienti boli ženského pohlavia. Celkovo

6 % pacientov malo inflamatórny karcinóm prsníka, 25 % malo lokálne pokročilý karcinóm prsníka a 69 % malo operabilný karcinóm prsníka. Približne polovica pacientov v každej liečebnej skupine mala ochorenie s pozitivitou ER a/alebo s pozitivitu PgR.

V porovnaní s publikovanými údajmi o podobných režimoch bez pertuzumabu bol vo všetkých

3 liečebných skupinách pozorovaný vysoký výskyt pCR (pozri tabuľku 3). Pozoroval sa konzistentný charakter výsledkov bez ohľadu na použitú definíciu pCR. Výskyt pCR bol nižší v podskupine pacientov s nádormi s pozitivitou hormonálnych receptorov (rozmedzie 46,2 % až 50,0 %) ako

u pacientov s nádormi s negativitou hormonálnych receptorov (rozmedzie 65,0 % až 83,8 %).

Výskyt pCR bol podobný u pacientov s operabilným a s lokálne pokročilým ochorením. Počet pacientov s inflamatórnym karcinómom prsníka bol príliš nízky na to, aby bolo možné vyvodiť nejaké definitívne závery.

Tabuľka 3 NEOSPHERE (WO20697) a TRYPHAENA (BO22280): Prehľad účinnosti (populácia so zámerom liečiť)

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

Trastuzumab+

FEC

 

 

Trastuzu-

Perjeta+

Perjeta

FEC

Perjeta+

Perjeta

 

Trastuzu-

 

mab

Trastuzu-

Perjeta+

Trastuzumab

Parameter

mab+

+Docetaxel

+TCH

+Docetaxel

mab

Trastuzumab

+

Docetaxel

 

N = 107

N = 107

N = 96

+

Docetaxel

N = 77

 

N = 107

 

 

 

 

 

 

Docetaxel

N = 75

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Výskyt

 

 

 

 

 

 

 

pCR v

 

 

 

 

 

 

 

tkanive

31 (29,0 %)

49 (45,8 %)

18 (16,8 %)

23 (24,0 %)

45 (61,6 %)

43 (57,3 %)

51 (66,2 %)

prsníka

[20,6; 38,5]

[36,1; 55,7]

[10,3; 25,3]

[15,8; 33,7]

[49,5; 72,8]

[45,4; 68,7]

[54,6; 76,6]

(ypT0/is)

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

[95 % IS]1

 

 

 

 

 

 

 

Rozdiel vo

 

 

 

 

 

 

 

výskyte

 

+16,8 %

-12,2 %

-21,8 %

NA

NA

NA

pCR2

 

[3,5; 30,1]

[-23,8; -0,5]

[-35,1; -8,5]

[95 % IS]3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-hodnota

 

 

 

0,0030

 

 

 

(s

 

0,0141

0,0198

 

 

 

korekciou

 

(vs.

(vs.

(vs Perjeta+

NA

NA

NA

podľa

 

Trastuzumab

Trastuzumab

Trastuzumab+

 

 

 

 

Simesa pre

 

+Docetaxel)

+Docetaxel)

Docetaxel)

 

 

 

CMH test)4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

Trastuzumab+

FEC

 

 

Trastuzu-

Perjeta+

Perjeta

FEC

Perjeta+

Perjeta

 

Trastuzu-

 

mab

Trastuzu-

Perjeta+

Trastuzumab

Parameter

mab+

+Docetaxel

+TCH

+Docetaxel

mab

Trastuzumab

+

Docetaxel

 

N = 107

N = 107

N = 96

+

Docetaxel

N = 77

 

N = 107

 

 

 

 

 

 

Docetaxel

N = 75

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Výskyt

 

 

 

 

 

 

 

pCR v

 

 

 

 

 

 

 

tkanive

 

 

 

 

 

 

 

prsníka a v

 

 

 

 

 

 

 

lymfatic-

23 (21,5 %)

42 (39,3 %)

12 (11,2 %)

17 (17,7 %)

41 (56,2 %)

41 (54,7 %)

49 (63,6 %)

kých

[14,1; 30,5]

[30,3; 49,2]

[5,9; 18,8]

[10,7; 26,8]

[44,1; 67,8]

[42,7; 66,2]

[51,9; 74,3]

uzlinách

 

 

 

 

 

 

 

(ypT0/is

 

 

 

 

 

 

 

N0)

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

[95 % IS]

 

 

 

 

 

 

 

ypT0 N0

13 (12,1 %)

35 (32,7 %)

6 (5,6 %)

13 (13,2 %)

37 (50,7 %)

34 (45,3 %)

40 (51,9 %)

n (%)

[6,6; 19,9]

[24,0; 42,5]

[2,1; 11,8]

[7,4; 22,0]

[38,7; 62,6]

[33,8; 57,3]

[40,3; 63,5]

[95 % IS]

 

 

 

 

 

 

 

Klinická

79 (79,8 %)

89 (88,1 %)

69 (67,6 %)

65 (71,4 %)

67 (91,8 %)

71 (94,7 %)

69 (89,6 %)

odpoveď5

 

 

 

 

 

 

 

FEC: 5-

fluóruracil,

epirubicín, cyklofosfamid; TCH: docetaxel, karboplatina a trastuzumab,

 

CMH: Cochranov–Mantelov–Haenszelov

 

 

 

 

1.95 % IS dvojčlenný pre jednu vzorku pomocou Pearsonovej-Clopperovej metódy.

2.Liečba Perjetou+trastuzumabom+docetaxelom a liečba Perjetou+trastuzumabom sa porovnávajú s liečbou trastuzumabom+docetaxelom, kým liečba Perjetou+docetaxelom sa porovnáva s liečbou Perjetou+trastuzumabom+docetaxelom.

3.Približný 95 % IS pre rozdiel dvoch mier odpovedí za použitia Hauckovej-Andersonovej metódy.

4.p-hodnota z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu s prispôsobením na rôznorodosť podľa Simesa.

5.Klinická odpoveď predstavuje pacientov s najlepšou celkovou odpoveďou, ktorou je CR alebo PR dosiahnutá

vpriebehu neoadjuvantnej fázy liečby (v primárnej lézii prsníka).

BERENICE (WO29217)

BERENICE je nerandomizované, otvorené, multicentrické, medzinárodné klinické skúšanie fázy II, ktoré sa uskutočnilo u 401 pacientov s HER2-pozitívnym, lokálne pokročilým, inflamatórnym karcinómom prsníka alebo s karcinómom prsníka vo včasnom štádiu (s primárnymi nádormi

s priemerom > 2 cm alebo s uzlinovo pozitívnym ochorením).

Štúdia BERENICE zahŕňala dve paralelné skupiny pacientov. Pacientom, ktorí sa považovali za vhodných na neoadjuvantnú liečbu trastuzumabom plus chemoterapiou na báze antracyklínov/taxánov, bolo pridelené podávanie jedného z dvoch nasledujúcich režimov pred operáciou:

Kohorta A - 4 cykly dávkovo denzného režimu doxorubicínu a cyklofosfamidu podávaných každé dva týždne, po ktorých nasledovali 4 cykly Perjety v kombinácii s trastuzumabom

a paklitaxelom

Kohorta B - 4 cykly FEC, po ktorých nasledovali 4 cykly Perjety v kombinácii s trastuzumabom a docetaxelom.

Po operácii dostávali všetci pacienti Perjetu a trastuzumab, podávané intravenózne každé 3 týždne až do absolvovania jedného roku liečby.

Primárnym cieľom štúdie BERENICE bola kardiálna bezpečnosť v priebehu neoadjuvantnej fázy liečby v štúdii. Primárny cieľ kardiálnej bezpečnosti, t.j. incidencia poklesu LVD a LVEF triedy III/IV NYHA, bola zhodná s predošlými údajmi z neoadjuvantnej fázy liečby (pozri časť 4.4 a 4.8).

Imunogenicita

Pacienti v pivotnom klinickom skúšaní CLEOPATRA boli vo viacerých časových bodoch testovaní na prítomnosť protilátok proti Perjete (anti-drug antibodies, ADA). U 3,3 % (13/389 pacientov) pacientov liečených Perjetou a u 6,7 % (25/372 pacientov) pacientov liečených placebom sa zistila pozitivita ADA. U žiadneho z týchto 38 pacientov sa nevyskytli závažné (NCI-CTCAE 4. stupňa) infúzne reakcie ani hypersenzitívne reakcie (anafylaxia), ktoré boli jednoznačne spojené s ADA.

V neoadjuvantnej fáze liečby v klinickom skúšaní BERENICE sa pozitivita ADA zistila

u 0,3 % (1/383) pacientov liečených Perjetou. U tohto jedného pacienta sa nevyskytli žiadne anafylaktické ani hypersenzitívne reakcie. Hypersenzitívne reakcie 3. stupňa spojené

s detegovateľnými ADA sa však vyskytli u 2 z 366 (0,5 %) pacientov liečených Perjetou v štúdiách fázy I a II. V súčasnosti existujú len nedostatočné údaje na hodnotenie účinkov ADA na účinnosť Perjety v kombinácii s trastuzumabom a docetaxelom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Perjetou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri karcinóme prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Populačná farmakokinetická analýza sa uskutočnila s údajmi od 481 pacientov vo všetkých rozdielnych klinických skúšaniach (fázy I, II a III) s rôznymi typmi pokročilých malignít, ktorí dostávali samotnú Perjetu alebo Perjetu v kombinácii v dávkach v rozmedzí od 2 do 25 mg/kg podávaných každé 3 týždne ako 30 - 60 minútová intravenózna infúzia.

Absorpcia

Perjeta sa podáva ako intravenózna infúzia. Neuskutočnili sa žiadne štúdie s inými cestami podania.

Distribúcia

Vo všetkých klinických skúšaniach bol distribučný objem centrálneho (Vc) a periférneho (Vp) kompartmentu u typického pacienta 3,11 litra a 2,46 litra, v uvedenom poradí.

Biotransformácia

Metabolizmus Perjety sa priamo neskúmal. Protilátky sa vylučujú predovšetkým prostredníctvom katabolizmu.

Eliminácia

Medián klírensu (CL) Perjety bol 0,235 litra/deň a medián polčasu bol 18 dní.

Linearita/nelinearita

Perjeta vykazuje lineárnu farmakokinetiku v rámci odporúčaného rozsahu dávky.

Starší pacienti

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa nepozoroval žiadny významný rozdiel vo farmakokinetike Perjety medzi pacientmi vo veku < 65 rokov (n = 306) a pacientmi vo

veku ≥ 65 rokov (n = 175).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Neuskutočnilo sa žiadne klinické skúšanie s Perjetou zamerané na poruchu funkcie obličiek. Na základe výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy bola expozícia Perjety u pacientov s miernou (klírens kreatinínu [CLcr] 60 až 90 ml/min, N = 200) a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr 30 až 60 ml/min, N = 71) podobná expozícii u pacientov s normálnou funkciou obličiek (CLcr väčšie ako 90 ml/min, N = 200). Nepozoroval sa žiadny vzťah medzi CLcr a expozíciou Perjete v rozsahu CLcr (27 až 244 ml/min).

Osobitné skupiny pacientov

Populačná FK analýza nenaznačila žiadne FK rozdiely založené na veku, pohlaví a etnicite (Japonskej oproti inej ako Japonskej). Východiskový albumín a ideálna telesná hmotnosť boli najvýznamnejšie kovariáty ovplyvňujúce CL. CL klesol u pacientov s vyššími východiskovými koncentráciami albumínu a zvýšil sa u pacientov s väčšou ideálnou telesnou hmotnosťou. Analýzy citlivosti vykonané pri odporúčanej dávke a schéme Perjety však preukázali, že pri extrémnych hodnotách týchto dvoch kovariátov sa nezistil žiadny významný účinok na schopnosť dosiahnuť cieľové rovnovážne koncentrácie identifikované v predklinických modeloch so xenoimplantátmi nádorov. Z toho dôvodu nie je potrebná úprava dávkovania Perjety na základe týchto kovariátov.

FK výsledky pertuzumabu získané v štúdii NEOSPHERE sa zhodujú s predpoveďami vychádzajúcimi z predchádzajúceho populačného FK modelu.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie fertility u zvierat na hodnotenie účinku pertuzumabu.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u opíc rodu cynomolgus nie je možné určiť definitívny záver o nežiaducich účinkoch na samčie reprodukčné orgány.

Štúdie reprodukčnej toxicity sa uskutočnili u gravidných opíc rodu cynomolgus (od 19. gestačného dňa (GD) až do 50. GD) pri začiatočných dávkach 30 až 150 mg/kg nasledovaných dávkami

10 až 100 mg/kg každé dva týždne. Tieto hladiny dávky viedli ku klinicky dôležitým expozíciám 2,5- až 20-násobne vyšším ako je odporúčaná dávka u ľudí na základe Cmax. Intravenózne podávania pertuzumabu od 19. GD až do 50. GD (obdobie organogenézy) bolo embryotoxické, so zvýšením embryofetálneho úmrtia v závislosti od dávky medzi 25. GD až 70. GD. Incidencie embryofetálnej

straty boli 33; 50 a 85 % u gravidných samíc opíc liečených dávkami pertuzumabu 10; 30 a 100 mg/kg každé dva týždne, v uvedenom poradí (2,5- až 20-násobne vyššie ako je odporúčaná dávka u ľudí na základe Cmax. Pri cisárskom reze v 100. GD boli identifikované oligohydramnióny, znížené relatívne hmotnosti pľúc a obličky a mikroskopický dôkaz renálnej hypoplázie, ktoré zodpovedali oneskorenému renálnemu vývoju u všetkých dávkových skupín pertuzumabu. Okrem toho sa sekundárne k oligohydramniónom zaznamenala aj hypoplázia pľúc (1 zo 6 v skupine s 30 mg/kg a 1 z 2 v skupine s 100 mg/kg), defekty komorového septa (1 zo 6 v skupine s 30 mg/kg), tenká komorová stena (1 z 2 v skupine so 100 mg/kg) a mierne skeletálne defekty (vonkajšie - 3 zo 6 v skupine s

30 mg/kg) zodpovedajúce obmedzeniam fetálneho vývoja. Expozícia pertuzumabu sa zaznamenala u potomstva vo všetkých liečených skupinách pri hladinách 29 % až 40 % sérových hladín matky

v 100. GD.

U opíc rodu cynomolgus bolo intravenózne podávanie pertuzumabu v dávkach 150 mg/kg/dávka jedenkrát týždenne celkovo dobre tolerované. Pri dávkach 15 mg/kg a vyšších sa zaznamenala intermitentná mierna hnačka súvisiaca s liečbou. V podskupine opíc chronické podávanie

(7 až 26 týždenných dávok) viedlo k epizódam závažnej sekrečnej hnačky. Hnačka bola liečená (s výnimkou eutanázie jedného zo zvierat, 50 mg/kg/dávka) pomocou podpornej liečby zahŕňajúcej intravenóznu liečbu náhradou tekutín.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Kyselina octová, ľadová

L-histidín

Sacharóza

Polysorbát 20

Voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Nepozorovali sa žiadne inkompatibility medzi Perjetou a polyvinylchloridovými (PVC) alebo ne-PVC polyolefínovými vakmi vrátane polyetylénových. Roztok glukózy (5 %) sa nemá používať na riedenie Perjety, pretože v týchto roztokoch je chemicky a fyzikálne nestabilná.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka 2 roky.

Zriedený roztok

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa stanovila na 24 hodín pri 30°C.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C, pokiaľ sa riedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C-8°C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka (zo skla typu I) so zátkou (butylovou gumovou) obsahujúca 14 ml roztoku.

Balenie s 1 injekčnou liekovkou.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Perjeta neobsahuje žiadnu antimikrobiálnu konzervačnú látku. Preto je potrebná opatrnosť na zaistenie sterility pripravovaného infúzneho roztoku a pripravovať ju má zdravotnícky pracovník.

Perjeta je určená len na jednorazové použitie a podáva sa intravenóznou infúziou.

Injekčná liekovka sa nesmie pretrepávať. 14 ml koncentrátu Perjety sa má vybrať z injekčnej liekovky a riediť v 250 ml PVC alebo ne-PVC polyeolefínovom infúznom vaku s infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Po riedení má jeden ml roztoku obsahovať približne 3,02 mg pertuzumabu

(840 mg/278 ml) na začiatočnú dávku, kde sú potrebné dve injekčné liekovky a približne 1,59 mg pertuzumabu (420 mg/264 ml) na udržiavaciu dávku, kde je potrebná jedna injekčná liekovka.

Na premiešanie roztoku sa má vak jemne prevracať, aby sa zabránilo speneniu.

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice alebo či nezmenili farbu. Ak obsahujú častice alebo zmenili farbu, roztok sa nemá používať. Po príprave infúzie sa má liek okamžite podať (pozri časť 6.3).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/813/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 4. marca 2013

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis