Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Procysbi (mercaptamine bitartrate) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - A16AA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Názov liekuProcysbi
Kód ATC klasifikácieA16AA04
Látkamercaptamine bitartrate
VýrobcaHorizon Pharma Europe BV

1.NÁZOV LIEKU

PROCYSBI 25 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tvrdá kapsula obsahuje 25 mg cysteamínu (ako merkaptamíniumbitartarát)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá gastrorezistentná kapsula.

Svetlomodré tvrdé kapsuly veľkosti 3 potlačené bielou farbou „25 mg“ a svetlomodrým vrchnákom s logom spoločnosti Raptor vytlačeným bielou farbou.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Liek PROCYSBI je indikovaný na liečbu preukázanej nefropatickej cystinózy. Cysteamín znižuje akumuláciu cystínu v niektorých bunkách (napr. v leukocytoch, svalových a pečeňových bunkách) u pacientov s nefropatickou cystinózou. Ak sa liečba začne včas, cysteamín oddiali rozvoj zlyhania obličiek.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba liekom PROCYSBI sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou cystinózy.

Dávkovanie

Cieľom liečby, ktorý sa kontroluje meraním a následnou úpravou dávky, je udržať hladiny cystínu v leukocytoch (WBC) pod 1 nmól hemicystínu/mg proteínu 30 minút po podaní dávky. V prípade pacientov užívajúcich stabilnú dávku lieku PROCYSBI a pacientov, ktorí nemajú ľahký prístup k zariadeniu, kde si môžu dať zmerať hladinu cystínu v leukocytoch, má byť cieľom liečby udržanie plazmatickej koncentrácie cysteamínu ˃ 0,1 mg/l 30 minút po podaní dávky.

Prechod z tvrdých kapsúl s okamžitým uvoľňovaním obsahujúcich cysteamínbitartarát

Pacienti s cystinózou užívajúci cysteamínbitartarát s okamžitým uvoľňovaním môžu prejsť na celkovú dennú dávku lieku PROCYSBI rovnajúcu sa ich predchádzajúcej celkovej dennej dávke cysteamínbitartrátu s okamžitým uvoľňovaním. Pacientom prechádzajúcim z liečby cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním na liek PROCYSBI sa má zmerať hladina cystínu v leukocytoch po 2 týždňoch a potom každé 3 mesiace na posúdenie optimálneho dávkovania uvedeného v prechádzajúcom texte.

Načasovanie meraní: Stanovenie cystínu v leukocytoch a/alebo plazmatickej hladiny cysteamínu sa musí uskutočniť 12,5 hodiny po večernej dávke podanej deň predtým, teda 30 minút po podaní nasledujúcej rannej dávky.

Novodiagnostikovaní dospelí pacienti

Novodiagnostikovaní dospelí pacienti majú začať 1/6 až 1/4 cieľovej udržiavacej dávky lieku PROCYSBI. Cieľová udržiavacia dávka je 1,3 gramu/m2/deň rozdelená do dvoch dávok, podávaná

každých 12 hodín. Dávka sa má zvýšiť, pokiaľ je primeraná znášanlivosť a hladina cystínu v leukocytoch pretrváva >1 nmól hemicystínu/mg proteínu. Maximálna odporúčaná dávka cysteamínu je 1,95 g/m2/deň.

Používanie dávok vyšších ako 1,95 g/m2/deň sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Novodiagnostikovaná pediatrická populácia

Cieľová udržiavacia dávka 1,3 g/m2/deň sa môže prispôsobiť podľa nasledujúcej tabuľky zohľadňujúcej telesný povrch a hmotnosť pacienta.

Hmotnosť v kilogramoch

Odporúčaná dávka v mg

Každých 12 hodín

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

Špeciálne populácie

Pacienti so zlou znášanlivosťou

Pre pacientov s horšou znášanlivosťou je naďalej významným prínosom, ak hladina cystínu v leukocytoch je nižšia ako 2 nmóly hemicystínu/mg proteínu. Na dosiahnutie tejto hladiny sa dávka cysteamínu môže zvýšiť na maximálne 1,95 gramu/m2/deň. Dávka cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním

1,95 gramu/m2/deň bola spojená so zvýšenou mierou vysadenia liečby v dôsledku neznášanlivosti a zvýšeného výskytu nežiaducich udalostí. Ak je cysteamín spočiatku zle znášaný v dôsledku symptómov gastrointestinálneho (GI) traktu alebo prechodných kožných vyrážok, liečba sa má dočasne zastaviť a potom sa má začať znova nižšou dávkou, ktorá sa má postupne zvyšovať na príslušnú dávku (pozri časť

4.4).

Dialyzovaní pacienti alebo pacienti po transplantácii

Skúsenosti ukazujú, že príležitostne sú niektoré formy cysteamínu u dialyzovaných pacientov menej dobre znášané (t. j. viedli k vyššiemu počtu nežiaducich udalostí). U týchto pacientov sa odporúča starostlivé monitorovanie hladín cystínu v leukocytoch.

Pacienti s obličkovou insuficienciou

Úprava dávky nie je obvykle nutná, hladiny cystínu v leukocytoch sa však majú monitorovať.

Pacienti s pečeňovou insuficienciou

Úprava dávky nie je obvykle nutná, hladiny cystínu v leukocytoch sa však majú monitorovať.

Spôsob podania

Perorálne použitie. Cysteamínbitartarát sa nemá podávať spolu s jedlom, ktoré má vysoký obsah tuku alebo proteínov, alebo s mrazenými potravinami, ako je zmrzlina.

Vynechané dávky

Ak sa vynechá dávka lieku, má sa užiť čo najskôr. Ak to je v období štyroch hodín do ďalšej dávky, zabudnutú dávku si už neberte a vráťte sa k pravidelnému dávkovaciemu režimu. Neužite dvojnásobnú dávku.

Podávanie lieku spolu s jedlom

Pacienti majú dôsledne dbať nato, aby nekonzumovali jedlo vrátane mliečnych výrobkov najmenej 1 hodinu pred podaním dávky lieku PROCYSBI a 1 hodinu po podaní dávky. Ak počas tejto doby nie je

možný pôst, je prijateľné skonzumovať iba malé množstvo ( 100 gramov) jedla (najlepšie uhľohydráty) hodinu pred podaním lieku PROCYSBI a hodinu po podaní. V súvislosti s príjmom potravy je dôležité vždy podávať dávku lieku PROCYSBI takýmto spôsobom (pozri časť 5.2).

U pediatrických pacientov s rizikom vdýchnutia, ktorí sú vo veku približne 6 rokov alebo mladší, sa tvrdé kapsuly majú otvoriť a ich obsah zamiešať do jedla alebo tekutiny, ako je uvedené ďalej.

Zamiešanie do jedla

Kapsuly rannej alebo večernej dávky sa majú otvoriť a ich obsah sa má zamiešať do približne 100 gramov jablkového kompótu alebo džemu z bobuľového ovocia. Obsah kapsúl jemne zamiešajte do mäkkého jedla, čím sa vytvorí zmes cysteamínových granúl a jedla. Je potrebné skonzumovať celé množstvo zmesi. Potom sa môže vypiť 250 ml prijateľnej kyslastej tekutiny – ovocného džúsu (napr. pomarančový džús alebo akýkoľvek kyslý ovocný džús). Zmes sa musí skonzumovať do 2 hodín po príprave a musí sa uchovávať v chladničke od prípravy až do podania.

Podávanie prostredníctvom vyživovacích hadičiek

Kapsuly rannej alebo večernej dávky sa majú otvoriť a ich obsah sa zamieša do približne 100 gramov jablkového kompótu alebo džemu z bobuľového ovocia. Obsah kapsuly jemne zamiešajte do mäkkého jedla, čím sa vytvorí zmes cysteamínových granúl a mäkkého jedla. Zmes sa má podať cez gastrostomickú hadičku, nasogastrickú hadičku alebo gastrostomicko-jejunostomickú hadičku. Zmes sa musí podať do

2 hodín po príprave a môže sa uchovávať v chladničke od prípravy až do podania.

Zmiešanie s pomarančovým džúsom alebo akýmkoľvek kyslým ovocným džúsom

Kapsuly rannej alebo večernej dávky sa majú otvoriť a ich obsah sa zmieša so 100 až 150 ml kyslého ovocného džúsu. Ďalej sú uvedené možnosti podávania dávok:

1. možnosť/injekčná striekačka: Jemne miešajte 5 minút a potom do dávkovacej striekačky natiahnite zmes cysteamínových granúl a kyslého ovocného džúsu.

2. možnosť/pohár: Jemne miešajte 5 minút v pohári alebo jemne pretrepávajte 5 minút v uzavretom

pohári (napr. pohár so slamkou). Vypite zmes cysteamínových granúl a kyslého ovocného džúsu.

Zmes sa musí podať (vypiť) do 30 minút po príprave a musí sa uchovávať v chladničke od prípravy až do podania.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na ktorúkoľvek formu cysteamínu (merkaptamínu) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na penicilamín.

Laktácia.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba cysteamínom sa musí začať ihneď po potvrdení diagnózy (t. j. zvýšená hladina cystínu v leukocytoch), aby bol zabezpečený maximálny prínos tejto liečby.

Používanie dávok vyšších ako 1,9 g/m2/deň sa neodporúča (pozri časť 4.2).

Nebolo preukázané, že perorálne podávaný cysteamín zabraňuje ukladaniu kryštálov cystínu v oku. Ak sa preto očný roztok cysteamínu používa na tento účel, v jeho používaní sa má pokračovať.

Ak je zistená alebo plánovaná gravidita, musí sa liečba opäť starostlivo zvážiť a pacientka musí byť poučená o možnom teratogénnom riziku cysteamínu (pozri časť 4.6).

Intaktné kapsuly lieku PROCYSBI sa nemajú podávať deťom mladším ako približne 6 rokov vzhľadom na riziko vdýchnutia (pozri časť 4.2).

Dermatologické účinky

U pacientov liečených vysokými dávkami cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním alebo inými cysteamínovými soľami, ktorí odpovedali na zníženie dávky cysteamínu, boli hlásené závažné kožné lézie. Lekári musia pravidelne sledovať kožu a kosti pacientov užívajúcich cysteamín.

Ak sa objavia abnormality kože alebo kostí, dávka cysteamínu sa má znížiť alebo liečba sa má zastaviť. Liečba sa môže začať znova nižšou dávkou pod prísnym dohľadom, a potom sa dávka pomaly titruje na príslušnú terapeutickú dávku (pozri časť 4.2). Ak sa vytvorí závažná kožná vyrážka, napríklad multiformný bulózny erytém alebo toxická epidermálna nekrolýza, cysteamín sa nemá začať podávať znova (pozri časť 4.8).

Gastrointestinálne účinky

U pacientov užívajúcich cysteamínbitartarát s okamžitým uvoľňovaním boli hlásené gastrointestinálne vredy a krvácanie. Lekári musia naďalej pozorne sledovať príznaky vzniku vredov a krvácania a musia informovať pacientov a/alebo ich opatrovateľov o príznakoch a symptómoch závažnej gastrointestinálnej toxicity, a tiež o opatreniach, ktoré treba urobiť v prípade výskytu takýchto príznakov.

S cysteamínom sú spojené symptómy gastrointestinálneho traktu vrátane nauzey, vracania, anorexie a abdominálnej bolesti.

U pacientov s cystickou fibrózou, ktorí boli liečení vysokými dávkami pankreatických enzýmov vo forme tabliet s gastrorezistentným filmom z kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu, jednej z pomocných látok lieku PROCYSBI, bolo prvýkrát opísané ileocekálne zúženie a zúženie hrubého čreva (fibrotizujúca kolonopatia). Preto je potrebné preskúmať nezvyčajné abdominálne symptómy alebo zmeny abdominálnych symptómov, aby sa vylúčila možnosť vzniku fibrotizujúcej kolonopatie.

Účinky na centrálny nervový systém (CNS)

S cysteamínom sú spojené symptómy CNS, ako sú záchvaty, letargia, somnolencia, depresia a encefalopatia. Ak vzniknú symptómy CNS, pacient musí byť starostlivo vyhodnotený a v prípade potreby sa musí upraviť dávka lieku. Pacienti nesmú vykonávať potenciálne nebezpečné činnosti, kým sa u nich prejavujú účinky cysteamínu na duševnú výkonnosť (pozri časť 4.7).

Leukopénia a abnormálna funkcia pečene

Štúdie preukázali, že cysteamín je občas spojený s reverzibilnou leukopéniou a abnormálnou funkciou pečene. Preto je potrebné sledovať krvný obraz a funkciu pečene.

Benígna intrakraniálna hypertenzia

V súvislosti s liečbou cysteamínbitartarátom boli hlásené prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie (alebo pseudotumor mozgu (PTC)) a/alebo papiloedému, ktoré sa vytratili po diuretickej liečbe (skúsenosti s cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním po uvedení lieku na trh). Lekári musia poučiť pacientov, aby nahlásili akýkoľvek z týchto symptómov: bolesť hlavy, tinitus, závraty, nauzea, diplopia, neostré videnie, strata zraku, bolesť za okom alebo bolesť pri pohybe očí. Na včasné zistenie tohto stavu je potrebné pravidelné očné vyšetrenie. Ak sa vyskytne niektorý z týchto symptómov, je potrebné poskytnúť včasnú liečbu, aby sa zabránilo strate zraku.

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku PROCYSBI

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmól sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate bez obsahu sodíka.

4.5Liekové a iné interakcie

Nedá sa vylúčiť, že cysteamín je klinicky významný induktor enzýmov CYP, inhibítor proteínov P-gp a BCRP na črevnej úrovni a inhibítor prenášačov spätného vychytávania v pečeni (OATP1B1, OATP1B3 a

OCT1).

Súbežné podávanie spolu so substitúciou elektrolytmi a minerálmi

Cysteamín sa môže podávať spolu so substitúciou elektrolytmi (okrem hydrogénuhličitanu) a minerálmi, ktorá je potrebná na liečbu Fanconiho syndrómu, aj s vitamínom D a hormónmi štítnej žľazy. Hydrogénuhličitan sa má podať najmenej jednu hodinu pred podaním lieku PROCYSBI alebo jednu hodinu po podaní, čím sa zabráni možnému skoršiemu uvoľneniu cysteamínu.

U niektorých pacientov bol používaný spoločne indometacín a cysteamín. U pacientov po transplantácii obličiek sa spolu s cysteamínom používala tiež antirejekčná liečba.

Pri súbežnom podávaní inhibítora protónovej pumpy omeprazolu a lieku PROCYSBI sa in vivo nepozoroval žiadny účinok na expozíciu cysteamínbitartarátu.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití cysteamínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane teratogenézy (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Účinok na graviditu u neliečenej cystinózy nie je tiež známy. Cysteamínbitartarát sa preto nemá užívať počas gravidity, najmä v prvom trimestri, ak to nie je nevyhnutné (pozri časť 4.4).

Ak je zistená alebo plánovaná gravidita, musí sa liečba opäť starostlivo zvážiť a pacientka musí byť poučená o možných teratogénnych rizikách cysteamínu.

Laktácia

Vylučovanie cysteamínu do materského mlieka nie je známe. Vzhľadom na výsledky štúdií na zvieratách u laktujúcich samíc a novorodencov (pozri časť 5.3) je u žien užívajúcich liek PROCYSBI dojčenie kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa pozorovali účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). V prípade pacientov s cystinózou bola hlásená azoospermia.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Cysteamín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Cysteamín môže spôsobovať ospanlivosť. Pri začatí liečby pacienti nemajú vykonávať potenciálne nebezpečné činnosti, kým nebudú známe účinky lieku na každú osobu.

4.8Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostného profilu

Pri použití cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním je možné očakávať u približne 35 % pacientov nežiaduce účinky. Tie sa týkajú najmä gastrointestinálneho traktu a centrálneho nervového systému. Ak sa tieto účinky vyskytnú pri začatí liečby cysteamínom, môže byť na zlepšenie znášanlivosti vhodné dočasné prerušenie liečby a postupné nasadzovanie lieku.

V klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnili zdraví dobrovoľníci, k častým nežiaducim účinkom zvyčajne patrili veľmi časté gastrointestinálne symptómy (16 %), ktoré sa vyskytovali najmä ako ojedinelé epizódy a boli mierne alebo stredne závažné. Pokiaľ ide o gastrointestinálne poruchy (hnačka a abdominálna bolesť), profil nežiaducich účinkov u zdravých jedincov bol podobný ako profil nežiaducich účinkov u pacientov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nižšie sú uvedené nežiaduce účinky zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Frekvencia je definovaná ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10) a menej časté (≥1/1000, <1/100). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti:

Poruchy krvi a lymfatického

Menej časté : leukopénia

systému

 

Poruchy imunitného systému

Menej časté : anafylaktická reakcia

 

 

 

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté : anorexia

 

 

 

Psychické poruchy

Menej časté : nervozita, halucinácie

 

 

 

Poruchy nervového systému

Časté: bolesti hlavy, encefalopatia

 

 

 

Menej časté : somnolencia, kŕče

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté : vracanie, nauzea, hnačka

 

 

 

Časté: bolesti brucha, zápach z úst, dyspepsia,

 

gastroenteritída

 

 

 

 

Menej časté : gastrointestinálne vredy

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: zmena vône kože, vyrážka

 

Menej časté : zmeny sfarbenia vlasov, kožné strie,

 

fragilita kože (moluskulidný pseudotumor na

 

lakťoch)

Poruchy kostrovej a svalovej

Menej časté : hyperextenzia kĺbov, bolesti dolných

sústavy a spojivového tkaniva

končatín, genu valgum, osteopénia, kompresívna

 

fraktúra, skolióza

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté : nefrotický syndróm

Celkové poruchy a reakcie v mieste

Veľmi časté : letargia, pyrexia

podania

 

Časté: asténia

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: patologické hodnoty funkčných pečeňových

 

testov

Popis vybraných nežiaducich účinkov

 

Skúsenosti s liekom PROCYSBI v klinických štúdiách

V klinických štúdiách porovnávajúcich liek PROCYSBI s cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním sa v prípade jednej tretiny pacientov prejavili veľmi časté gastrointestinálne poruchy (nauzea, vracanie, abdominálna bolesť). Pozorovali sa tiež časté poruchy nervového systému (bolesť hlavy, somnolencia a letargia) a časté celkové poruchy (asténia).

Skúsenosti s cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním po uvedení na trh

Pri užívaní cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním bola hlásená benígna intrakraniálna hypertenzia (alebo pseudotumor mozgu (PTC)) s papiloedémom, kožné lézie, moluskulidné pseudotumory, kožné strie, fragilita kože, hyperextenzia kĺbov, bolesti dolných končatín, genu valgum, osteopénia, kompresívna fraktúra a skolióza (pozri časť 4.4).

Boli hlásené dva prípady nefrotického syndrómu v období do 6 mesiacov po začatí liečby s rýchlym uzdravením po vysadení liečby. Histologické vyšetrenie preukázalo membranóznu glomerulárnu nefritídu obličkového alotransplantátu v jednom prípade a hypersenzitívnu intersticiálnu nefritídu v druhom prípade.

U detí chronicky liečených vysokými dávkami rozdielnych prípravkov cysteamínu (cysteamínchlórhydrát alebo cystamín alebo cysteamínbitartarát), najmä pri dávkach vyšších ako maximálna dávka 1,95 g/m2/deň, bolo hlásených niekoľko prípadov syndrómu s príznakmi podobnými Ehlers-Danlosovmu syndrómu na lakťoch. V niektorých prípadoch sa tieto kožné lézie vyskytovali spolu s kožnými striami a kostnými léziami, ktoré boli najskôr zistené pri RTG vyšetrení. Pri poruchách kostí šlo o genu valgum, bolesti dolných končatín a hyperextenziu kĺbov, osteopéniu, kompresívne fraktúry a skoliózu.

V niekoľkých prípadoch, keď boli vykonané histopatologické vyšetrenia kože, výsledky týchto vyšetrení poukazovali na angioendoteliomatózu. Jeden pacient potom zomrel na akútnu mozgovú ischémiu so zreteľnou vaskulopatiou. U niektorých pacientov došlo po znížení dávky cysteamínu s okamžitým uvoľňovaním k regresii kožných lézií (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce účinky

Hlásenie podozrení na nežiaduce účinky po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce účinky prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Predávkovanie cysteamínom môže spôsobiť progresívnu letargiu.

Ak dôjde k predávkovaniu, musí byť príslušne podporovaný dýchací a kardiovaskulárny systém. Nie je známe žiadne špecifické antidotum. Nie je známe, či sa cysteamín odstráni hemodialýzou.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, ATC kód: A16AA04.

Cysteamín je najjednoduchší stabilný aminotiol a produkt rozkladu aminokyseliny cysteínu. V lyzozómoch cysteamín reaguje s cystínom, pričom sa tvorí zmes disulfidu cysteamínu-cysteínu a cysteínu. U pacientov s cystinózou je potom zmiešaný disulfid vynesený z lyzozómov.

Normálni jedinci a heterozygóti s cystinózou majú hladiny cystínu v leukocytoch < 0,2 a obvykle pod 1 nmól hemicystínu/mg proteínu. Jedinci s cystinózou majú zvýšenú hladinu cystínu v leukocytoch nad 2 nmóly hemicystínu/mg proteínu.

U týchto pacientov sa sleduje cystín v leukocytoch na stanovenie primeranej dávky, pričom hladiny sa zmerajú 30 minút po podaní dávky lieku PROCYSBI.

Hlavná randomizovaná skrížená farmakokinetická a farmakodynamická štúdia fázy 3 (ktorá bola tiež prvou randomizovanou štúdiou skúmajúcou cysteamínbitartarát s okamžitým uvoľňovaním) preukázala, že pacienti užívajúci liek PROCYSBI každých 12 hodín (Q12H) si v rovnovážnom stave udržali porovnateľnú depléciu hladín cystínu v leukocytoch v porovnaní s cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním podávaným každých 6 hodín (Q6H). Bolo randomizovaných štyridsaťtri (43) pacientov; dvadsaťsedem (27) detí (vo veku od 6 do 12 rokov), pätnásť (15) v pubertálnom veku (od 12 do 21 rokov) a jeden (1) dospelý s cystinózou a prirodzenou funkciou obličiek na základe odhadnutej hodnoty GFR (upravenej vzhľadom na telesný povrch) > 30 ml/minútu/1,73 m2. Z týchto štyridsiatich troch (43) pacientov vystúpili zo štúdie na konci prvého obdobia skríženia dvaja (2) súrodenci pre operáciu, ktorá už bola naplánovaná pre jedného (1) z nich; protokol dokončilo štyridsaťjeden (41) pacientov. Dvaja (2) pacienti boli vylúčení z analýzy podľa protokolu, pretože ich hladina cystínu v leukocytoch sa zvýšila nad 2 nmóly hemicystínu/mg proteínu počas obdobia liečby cysteamínom s okamžitým uvoľňovaním. Do konečnej primárnej analýzy účinnosti podľa protokolu bolo zahrnutých tridsaťdeväť (39) pacientov.

Populácia podľa protokolu (PP) (N = 39)

 

Cysteamínbitartarát

Liek PROCYSBI

 

s okamžitým uvoľňovaním

 

 

Hladina cystínu v leukocytoch

 

 

(priemerná hodnota LS ± SE) v nmól

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

hemicystínu/mg proteínu

 

 

Účinok liečby

 

 

(priemerná hodnota LS ± SE; 95,8 % IS;

0,08 ± 0,03 ; 0,01 až 0,15; < 0,0001

hodnota p)

 

 

Populácia všetkých vyhodnotiteľných pacientov (ITT) (N = 41)

 

Cysteamínbitartarát

Liek PROCYSBI

 

s okamžitým uvoľňovaním

 

 

Hladina cystínu v leukocytoch

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

(priemerná hodnota LS ± SE) v nmól

 

 

 

 

Populácia podľa protokolu (PP) (N = 39)

hemicystínu/mg proteínu

Účinok liečby

(priemerná hodnota LS ± SE; 95,8 % IS; –0,21 ± 0,14 ; –0,48 až 0,06; < 0,001 hodnota p)

Štyridsiati zo štyridsaťjeden (40/41) pacientov, ktorí dokončili hlavnú štúdiu fázy 3, vstúpili do prospektívnej štúdie skúmajúcej liek PROCYSBI, ktorá ostala otvorená dovtedy, kým liek PROCYSBI nemohol predpisovať ošetrujúci lekár. V tejto štúdii cystín v leukocytoch vždy dosahoval priemer za optimálnej kontroly pri < 1 nmól hemicystínu/mg proteínu. Odhadnutá rýchlosť glomerulárnej filtrácie

(eGFR) u skúmanej populácie sa v priebehu času nemenila.

5.2Farmakokinetickíé vlastnosti

Absorpcia

Relatívna biologická dostupnosť je asi 125 % v porovnaní s cysteamínom s okamžitým uvoľňovaním.

Príjem jedla znižuje absorpciu lieku PROCYSBI 30 minút pred dávkou (približne 35 % zníženie expozície) a 30 minút po dávke (približne 16 % zníženie expozície pre intaktné kapsuly a 45 % zníženie expozície pre otvorené kapsuly). Príjem jedla dve hodiny po podaní nezmenil absorpciu lieku PROCYSBI.

Distribúcia

Väzba cysteamínu na plazmatické proteíny in vitro, najmä na albumín, je približne 54 % a nezávisí od plazmatickej koncentrácie lieku v terapeutickom rozsahu.

Biotransformácia

U štyroch pacientov bolo preukázané, že vylučovanie nezmeneného cysteamínu do moču kolíše medzi 0,3 % a 1,7 % celkovej dennej dávky; väčšina cysteamínu sa vylúči vo forme sulfátu.

Z údajov in vitro vyplýva, že cysteamínbitartarát sa pravdepodobne metabolizuje prostredníctvom viacerých enzýmov CYP vrátane CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1. Enzýmy CYP2A6 a CYP3A4 sa nepodieľali na metabolizme cysteamínbitartarátu

v experimentálnych podmienkach.

Eliminácia

Terminálny polčas cysteamínbitartarátu je približne 4 hodiny.

Cysteamínbitartarát nie je inhibítorom enzýmov CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 in vitro.

In vitro: Cysteamínbitartarát je substrátom proteínu P-gp a OCT2, ale nie je substrátom pre BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 a OCT1. Cysteamínbitartarát neinhibuje OAT1, OAT3 a OCT2.

Špeciálne populácie

Farmakokinetika cysteamínbitartarátu sa neskúmala v špeciálnych populáciách.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Aj keď bola v publikovaných štúdiách genotoxicity používajúcich cysteamín popísaná indukcia chromozomálnych aberácií v kultúrach eukaryotických bunkových línií, špecifické štúdie s cysteamínom nepreukázali žiadne mutagénne účinky v Amesovom teste ani klastogénny účinok v mikronukleovom teste u myší. Uskutočnila sa štúdia testovania bakteriálnej reverznej mutácie (Amesov test) skúmajúca cysteamínbitartarát použitý pre liek PROCYSBI a cysteamínbitartarát nepreukázal v tomto teste žiadne mutagénne účinky.

Reprodukčné štúdie preukázali embryofetotoxické účinky (resorpcia a postimplantačné straty) u potkanov pri dávke 100 mg/kg/deň a u králikov, ktorým bol podávaný cysteamín v dávke 50 mg/kg/deň. Teratogénne účinky boli popísané u potkanov, ktorým bol podávaný cysteamín v období organogenézy

v dávke 100 mg/kg/deň.

Tato dávka je ekvivalentná dávke 0,6 g/m2/deň u potkana, čo je trochu menej ako odporúčaná klinická udržiavacia dávka cysteamínu, t. j. 1,3 g/m2/deň. Pokles fertility bol pozorovaný u potkanov pri dávke 375 mg/kg/deň, čo je dávka, pri ktorej došlo k spomaleniu prírastku hmotnosti. Pri tejto dávke sa tiež znížil prírastok hmotnosti a prežívanie potomkov v čase laktácie. Vysoké dávky cysteamínu zhoršujú schopnosť laktujúcich matiek kŕmiť svoje mláďatá. Jednorazové dávky lieku inhibujú u zvierat sekréciu prolaktínu.

Podávanie cysteamínu novorodeným potkanom indukovalo katarakty.

Vysoké dávky cysteamínu, či už podávané perorálne alebo parenterálne, vyvolali duodenálne vredy u potkanov a myší, nie však u opíc. Experimentálne podávanie lieku vedie k deplécii somatostatínu u niektorých zvieracích druhov. Dôsledok tohto javu pri klinickom používaní lieku nie je známy.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity skúmajúce cysteamínbitartarát gastrorezistentné tvrdé kapsuly.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

mikrokryštalická celulóza

kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu hypromelóza

mastenec trietylcitrát nátriumlaurylsulfát

Obal kapsuly

želatína

oxid titaničitý (E171) indigokarmín (E132)

Tlačiarenská farba

šelak

povidón

oxid titaničitý (E171)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

18 mesiacov

Čas použiteľnosti po otvorení: 30 dní.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Pred otvorením uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Nezmrazujte.

Po otvorení uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5Druh obalu a obsah balenia

50 ml biela fľaša z HDPE obsahujúca 60 kapsúl s jedným desikančným valčekom 2 v 1 a jedným valčekom na absorpciu kyslíka s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom

Každá fľaša obsahuje dva plastové valčeky na ďalšiu ochranu pred vlhkosťou a vzduchom.

Tieto dva valčeky nechajte vo fľaši počas doby jej používania. Valčeky sa môžu po použití zlikvidovať spolu s fľašou.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Holandsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/861/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 6.9.2013

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

PROCYSBI 75 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tvrdá kapsula obsahuje 75 mg cysteamínu (ako merkaptamíniumbitartarát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá gastrorezistentná kapsula.

Svetlomodré tvrdé kapsuly veľkosti 0 potlačené bielou farbou „75 mg“ a tmavomodrým vrchnákom s logom spoločnosti Raptor vytlačeným bielou farbou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek PROCYSBI je indikovaný na liečbu preukázanej nefropatickej cystinózy. Cysteamín znižuje akumuláciu cystínu v niektorých bunkách (napr. v leukocytoch, svalových a pečeňových bunkách) u pacientov s nefropatickou cystinózou. Ak sa liečba začne včas, cysteamín oddiali rozvoj zlyhania obličiek.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba liekom PROCYSBI sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou cystinózy.

Dávkovanie

Cieľom liečby, ktorý sa kontroluje meraním a následnou úpravou dávky, je udržať hladiny cystínu v leukocytoch (WBC) pod 1 nmól hemicystínu/mg proteínu 30 minút po podaní dávky. V prípade pacientov užívajúcich stabilnú dávku lieku PROCYSBI a pacientov, ktorí nemajú ľahký prístup k zariadeniu, kde si môžu dať zmerať hladinu cystínu v leukocytoch, má byť cieľom liečby udržanie plazmatickej koncentrácie cysteamínu ˃ 0,1 mg/l 30 minút po podaní dávky.

Prechod z tvrdých kapsúl s okamžitým uvoľňovaním obsahujúcich cysteamínbitartarát

Pacienti s cystinózou užívajúci cysteamínbitartarát s okamžitým uvoľňovaním môžu prejsť na celkovú dennú dávku lieku PROCYSBI rovnajúcu sa ich predchádzajúcej celkovej dennej dávke cysteamínbitartrátu s okamžitým uvoľňovaním. Pacientom prechádzajúcim z liečby cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním na liek PROCYSBI sa má zmerať hladina cystínu v leukocytoch po 2 týždňoch a potom každé 3 mesiace na posúdenie optimálneho dávkovania uvedeného v prechádzajúcom texte.

Načasovanie meraní: Stanovenie cystínu v leukocytoch a/alebo plazmatickej hladiny cysteamínu sa musí uskutočniť 12,5 hodiny po večernej dávke podanej deň predtým, teda 30 minút po podaní nasledujúcej rannej dávky.

Novodiagnostikovaní dospelí pacienti

Novodiagnostikovaní dospelí pacienti majú začať 1/6 až 1/4 cieľovej udržiavacej dávky lieku PROCYSBI. Cieľová udržiavacia dávka je 1,3 gramu/m2/deň rozdelená do dvoch dávok, podávaná

každých 12 hodín. Dávka sa má zvýšiť, pokiaľ je primeraná znášanlivosť a hladina cystínu v leukocytoch pretrváva >1 nmól hemicystínu/mg proteínu. Maximálna odporúčaná dávka cysteamínu je 1,95 g/m2/deň.

Používanie dávok vyšších ako 1,95 g/m2/deň sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Novodiagnostikovaná pediatrická populácia

Cieľová udržiavacia dávka 1,3 g/m2/deň sa môže prispôsobiť podľa nasledujúcej tabuľky zohľadňujúcej telesný povrch a hmotnosť pacienta.

Hmotnosť v kilogramoch

Odporúčaná dávka v mg

Každých 12 hodín

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

Špeciálne populácie

Pacienti so zlou znášanlivosťou

Pre pacientov s horšou znášanlivosťou je naďalej významným prínosom, ak hladina cystínu v leukocytoch je nižšia ako 2 nmóly hemicystínu/mg proteínu. Na dosiahnutie tejto hladiny sa dávka cysteamínu môže zvýšiť na maximálne 1,95 gramu/m2/deň. Dávka cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním

1,95 gramu/m2/deň bola spojená so zvýšenou mierou vysadenia liečby v dôsledku neznášanlivosti a zvýšeného výskytu nežiaducich udalostí. Ak je cysteamín spočiatku zle znášaný v dôsledku symptómov gastrointestinálneho (GI) traktu alebo prechodných kožných vyrážok, liečba sa má dočasne zastaviť a potom sa má začať znova nižšou dávkou, ktorá sa má postupne zvyšovať na príslušnú dávku (pozri časť

4.4).

Dialyzovaní pacienti alebo pacienti po transplantácii

Skúsenosti ukazujú, že príležitostne sú niektoré formy cysteamínu u dialyzovaných pacientov menej dobre znášané (t. j. viedli k vyššiemu počtu nežiaducich udalostí). U týchto pacientov sa odporúča starostlivé monitorovanie hladín cystínu v leukocytoch.

Pacienti s obličkovou insuficienciou

Úprava dávky nie je obvykle nutná, hladiny cystínu v leukocytoch sa však majú monitorovať.

Pacienti s pečeňovou insuficienciou

Úprava dávky nie je obvykle nutná, hladiny cystínu v leukocytoch sa však majú monitorovať.

Spôsob podania

Perorálne použitie. Cysteamínbitartarát sa nemá podávať spolu s jedlom, ktoré má vysoký obsah tuku alebo proteínov, alebo s mrazenými potravinami, ako je zmrzlina.

Vynechané dávky

Ak sa vynechá dávka lieku, má sa užiť čo najskôr. Ak to je v období štyroch hodín do ďalšej dávky, zabudnutú dávku si už neberte a vráťte sa k pravidelnému dávkovaciemu režimu. Neužite dvojnásobnú dávku.

Podávanie lieku spolu s jedlom

Pacienti majú dôsledne dbať nato, aby nekonzumovali jedlo vrátane mliečnych výrobkov najmenej 1 hodinu pred podaním dávky lieku PROCYSBI a 1 hodinu po podaní dávky. Ak počas tejto doby nie je

možný pôst, je prijateľné skonzumovať iba malé množstvo ( 100 gramov) jedla (najlepšie uhľohydráty) hodinu pred podaním lieku PROCYSBI a hodinu po podaní. V súvislosti s príjmom potravy je dôležité vždy podávať dávku lieku PROCYSBI takýmto spôsobom (pozri časť 5.2).

U pediatrických pacientov s rizikom vdýchnutia, ktorí sú vo veku približne 6 rokov alebo mladší, sa tvrdé kapsuly majú otvoriť a ich obsah zamiešať do jedla alebo tekutiny, ako je uvedené ďalej.

Zamiešanie do jedla

Kapsuly rannej alebo večernej dávky sa majú otvoriť a ich obsah sa má zamiešať do približne 100 gramov jablkového kompótu alebo džemu z bobuľového ovocia. Obsah kapsúl jemne zamiešajte do mäkkého jedla, čím sa vytvorí zmes cysteamínových granúl a jedla. Je potrebné skonzumovať celé množstvo zmesi. Potom sa môže vypiť 250 ml prijateľnej kyslastej tekutiny – ovocného džúsu (napr. pomarančový džús alebo akýkoľvek kyslý ovocný džús). Zmes sa musí skonzumovať do 2 hodín po príprave a musí sa uchovávať v chladničke od prípravy až do podania.

Podávanie prostredníctvom vyživovacích hadičiek

Kapsuly rannej alebo večernej dávky sa majú otvoriť a ich obsah sa zamieša do približne 100 gramov jablkového kompótu alebo džemu z bobuľového ovocia. Obsah kapsuly jemne zamiešajte do mäkkého jedla, čím sa vytvorí zmes cysteamínových granúl a mäkkého jedla. Zmes sa má podať cez gastrostomickú hadičku, nasogastrickú hadičku alebo gastrostomicko-jejunostomickú hadičku. Zmes sa musí podať do

2 hodín po príprave a môže sa uchovávať v chladničke od prípravy až do podania.

Zmiešanie s pomarančovým džúsom alebo akýmkoľvek kyslým ovocným džúsom

Kapsuly rannej alebo večernej dávky sa majú otvoriť a ich obsah sa zmieša so 100 až 150 ml kyslého ovocného džúsu. Ďalej sú uvedené možnosti podávania dávok:

1. možnosť/injekčná striekačka: Jemne miešajte 5 minút a potom do dávkovacej striekačky natiahnite zmes cysteamínových granúl a kyslého ovocného džúsu.

2. možnosť/pohár: Jemne miešajte 5 minút v pohári alebo jemne pretrepávajte 5 minút v uzavretom pohári (napr. pohár so slamkou). Vypite zmes cysteamínových granúl a kyslého ovocného džúsu.

Zmes sa musí podať (vypiť) do 30 minút po príprave a musí sa uchovávať v chladničke od prípravy až do podania.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na ktorúkoľvek formu cysteamínu (merkaptamínu) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na penicilamín.

Laktácia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba cysteamínom sa musí začať ihneď po potvrdení diagnózy (t. j. zvýšená hladina cystínu v leukocytoch), aby bol zabezpečený maximálny prínos tejto liečby.

Používanie dávok vyšších ako 1,9 g/m2/deň sa neodporúča (pozri časť 4.2).

Nebolo preukázané, že perorálne podávaný cysteamín zabraňuje ukladaniu kryštálov cystínu v oku. Ak sa preto očný roztok cysteamínu používa na tento účel, v jeho používaní sa má pokračovať.

Ak je zistená alebo plánovaná gravidita, musí sa liečba opäť starostlivo zvážiť a pacientka musí byť poučená o možnom teratogénnom riziku cysteamínu (pozri časť 4.6).

Intaktné kapsuly lieku PROCYSBI sa nemajú podávať deťom mladším ako približne 6 rokov vzhľadom na riziko vdýchnutia (pozri časť 4.2).

Dermatologické účinky

U pacientov liečených vysokými dávkami cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním alebo inými cysteamínovými soľami, ktorí odpovedali na zníženie dávky cysteamínu, boli hlásené závažné kožné lézie. Lekári musia pravidelne sledovať kožu a kosti pacientov užívajúcich cysteamín.

Ak sa objavia abnormality kože alebo kostí, dávka cysteamínu sa má znížiť alebo liečba sa má zastaviť. Liečba sa môže začať znova nižšou dávkou pod prísnym dohľadom, a potom sa dávka pomaly titruje na príslušnú terapeutickú dávku (pozri časť 4.2). Ak sa vytvorí závažná kožná vyrážka, napríklad multiformný bulózny erytém alebo toxická epidermálna nekrolýza, cysteamín sa nemá začať podávať znova (pozri časť 4.8).

Gastrointestinálne účinky

U pacientov užívajúcich cysteamínbitartarát s okamžitým uvoľňovaním boli hlásené gastrointestinálne vredy a krvácanie. Lekári musia naďalej pozorne sledovať príznaky vzniku vredov a krvácania a musia informovať pacientov a/alebo ich opatrovateľov o príznakoch a symptómoch závažnej gastrointestinálnej toxicity, a tiež o opatreniach, ktoré treba urobiť v prípade výskytu takýchto príznakov.

S cysteamínom sú spojené symptómy gastrointestinálneho traktu vrátane nauzey, vracania, anorexie a abdominálnej bolesti.

U pacientov s cystickou fibrózou, ktorí boli liečení vysokými dávkami pankreatických enzýmov vo forme tabliet s gastrorezistentným filmom z kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu, jednej z pomocných látok lieku PROCYSBI, bolo prvýkrát opísané ileocekálne zúženie a zúženie hrubého čreva

(fibrotizujúca kolonopatia). Preto je potrebné preskúmať nezvyčajné abdominálne symptómy alebo zmeny abdominálnych symptómov, aby sa vylúčila možnosť vzniku fibrotizujúcej kolonopatie.

Účinky na centrálny nervový systém (CNS)

S cysteamínom sú spojené symptómy CNS, ako sú záchvaty, letargia, somnolencia, depresia a encefalopatia. Ak vzniknú symptómy CNS, pacient musí byť starostlivo vyhodnotený a v prípade potreby sa musí upraviť dávka lieku. Pacienti nesmú vykonávať potenciálne nebezpečné činnosti, kým sa u nich prejavujú účinky cysteamínu na duševnú výkonnosť (pozri časť 4.7).

Leukopénia a abnormálna funkcia pečene

Štúdie preukázali, že cysteamín je občas spojený s reverzibilnou leukopéniou a abnormálnou funkciou pečene. Preto je potrebné sledovať krvný obraz a funkciu pečene.

Benígna intrakraniálna hypertenzia

V súvislosti s liečbou cysteamínbitartarátom boli hlásené prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie (alebo pseudotumor mozgu (PTC)) a/alebo papiloedému, ktoré sa vytratili po diuretickej liečbe (skúsenosti s cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním po uvedení lieku na trh). Lekári musia poučiť pacientov, aby nahlásili akýkoľvek z týchto symptómov: bolesť hlavy, tinitus, závraty, nauzea, diplopia, neostré videnie, strata zraku, bolesť za okom alebo bolesť pri pohybe očí. Na včasné zistenie tohto stavu je potrebné pravidelné očné vyšetrenie. Ak sa vyskytne niektorý z týchto symptómov, je potrebné poskytnúť včasnú liečbu, aby sa zabránilo strate zraku.

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku PROCYSBI

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmól sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate bez obsahu sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nedá sa vylúčiť, že cysteamín je klinicky významný induktor enzýmov CYP, inhibítor proteínov P-gp a BCRP na črevnej úrovni a inhibítor prenášačov spätného vychytávania v pečeni (OATP1B1, OATP1B3 a

OCT1).

Súbežné podávanie spolu so substitúciou elektrolytmi a minerálmi

Cysteamín sa môže podávať spolu so substitúciou elektrolytmi (okrem hydrogénuhličitanu) a minerálmi, ktorá je potrebná na liečbu Fanconiho syndrómu, aj s vitamínom D a hormónmi štítnej žľazy. Hydrogénuhličitan sa má podať najmenej jednu hodinu pred podaním lieku PROCYSBI alebo jednu hodinu po podaní, čím sa zabráni možnému skoršiemu uvoľneniu cysteamínu.

U niektorých pacientov bol používaný spoločne indometacín a cysteamín. U pacientov po transplantácii obličiek sa spolu s cysteamínom používala tiež antirejekčná liečba.

Pri súbežnom podávaní inhibítora protónovej pumpy omeprazolu a lieku PROCYSBI sa in vivo nepozoroval žiadny účinok na expozíciu cysteamínbitartarátu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití cysteamínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane teratogenézy (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Účinok na graviditu u neliečenej cystinózy nie je tiež známy. Cysteamínbitartarát sa preto nemá užívať počas gravidity, najmä v prvom trimestri, ak to nie je nevyhnutné (pozri časť 4.4).

Ak je zistená alebo plánovaná gravidita, musí sa liečba opäť starostlivo zvážiť a pacientka musí byť poučená o možných teratogénnych rizikách cysteamínu.

Laktácia

Vylučovanie cysteamínu do materského mlieka nie je známe. Vzhľadom na výsledky štúdií na zvieratách u laktujúcich samíc a novorodencov (pozri časť 5.3) je u žien užívajúcich liek PROCYSBI dojčenie kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa pozorovali účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). V prípade pacientov s cystinózou bola hlásená azoospermia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Cysteamín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Cysteamín môže spôsobovať ospanlivosť. Pri začatí liečby pacienti nemajú vykonávať potenciálne nebezpečné činnosti, kým nebudú známe účinky lieku na každú osobu.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostného profilu

Pri použití cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním je možné očakávať u približne 35 % pacientov nežiaduce účinky. Tie sa týkajú najmä gastrointestinálneho traktu a centrálneho nervového systému. Ak sa tieto účinky vyskytnú pri začatí liečby cysteamínom, môže byť na zlepšenie znášanlivosti vhodné dočasné prerušenie liečby a postupné nasadzovanie lieku.

V klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnili zdraví dobrovoľníci, k častým nežiaducim účinkom zvyčajne patrili veľmi časté gastrointestinálne symptómy (16 %), ktoré sa vyskytovali najmä ako ojedinelé epizódy a boli mierne alebo stredne závažné. Pokiaľ ide o gastrointestinálne poruchy (hnačka a abdominálna bolesť), profil nežiaducich účinkov u zdravých jedincov bol podobný ako profil nežiaducich účinkov u pacientov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nižšie sú uvedené nežiaduce účinky zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Frekvencia je definovaná ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10) a menej časté (≥1/1000, <1/100). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti:

Poruchy krvi a lymfatického

Menej časté : leukopénia

systému

 

Poruchy imunitného systému

Menej časté : anafylaktická reakcia

 

 

 

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté : anorexia

 

 

 

Psychické poruchy

Menej časté : nervozita, halucinácie

 

 

 

Poruchy nervového systému

Časté: bolesti hlavy, encefalopatia

 

 

 

Menej časté : somnolencia, kŕče

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté : vracanie, nauzea, hnačka

 

 

 

Časté: bolesti brucha, zápach z úst, dyspepsia,

 

gastroenteritída

 

 

 

 

Menej časté : gastrointestinálne vredy

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: zmena vône kože, vyrážka

 

Menej časté : zmeny sfarbenia vlasov, kožné strie,

 

fragilita kože (moluskulidný pseudotumor na

 

lakťoch)

Poruchy kostrovej a svalovej

Menej časté : hyperextenzia kĺbov, bolesti dolných

sústavy a spojivového tkaniva

končatín, genu valgum, osteopénia, kompresívna

 

fraktúra, skolióza

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté : nefrotický syndróm

Celkové poruchy a reakcie v mieste

Veľmi časté : letargia, pyrexia

podania

 

Časté: asténia

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: patologické hodnoty funkčných pečeňových

 

testov

Popis vybraných nežiaducich účinkov

 

Skúsenosti s liekom PROCYSBI v klinických štúdiách

V klinických štúdiách porovnávajúcich liek PROCYSBI s cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním sa v prípade jednej tretiny pacientov prejavili veľmi časté gastrointestinálne poruchy (nauzea, vracanie, abdominálna bolesť). Pozorovali sa tiež časté poruchy nervového systému (bolesť hlavy, somnolencia a letargia) a časté celkové poruchy (asténia).

Skúsenosti s cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním po uvedení na trh

Pri užívaní cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním bola hlásená benígna intrakraniálna hypertenzia (alebo pseudotumor mozgu (PTC)) s papiloedémom, kožné lézie, moluskulidné pseudotumory, kožné strie, fragilita kože, hyperextenzia kĺbov, bolesti dolných končatín, genu valgum, osteopénia, kompresívna fraktúra a skolióza (pozri časť 4.4).

Boli hlásené dva prípady nefrotického syndrómu v období do 6 mesiacov po začatí liečby s rýchlym uzdravením po vysadení liečby. Histologické vyšetrenie preukázalo membranóznu glomerulárnu nefritídu obličkového alotransplantátu v jednom prípade a hypersenzitívnu intersticiálnu nefritídu v druhom prípade.

U detí chronicky liečených vysokými dávkami rozdielnych prípravkov cysteamínu (cysteamínchlórhydrát alebo cystamín alebo cysteamínbitartarát), najmä pri dávkach vyšších ako maximálna dávka 1,95 g/m2/deň, bolo hlásených niekoľko prípadov syndrómu s príznakmi podobnými Ehlers-Danlosovmu syndrómu na lakťoch. V niektorých prípadoch sa tieto kožné lézie vyskytovali spolu s kožnými striami a kostnými léziami, ktoré boli najskôr zistené pri RTG vyšetrení. Pri poruchách kostí šlo o genu valgum, bolesti dolných končatín a hyperextenziu kĺbov, osteopéniu, kompresívne fraktúry a skoliózu.

V niekoľkých prípadoch, keď boli vykonané histopatologické vyšetrenia kože, výsledky týchto vyšetrení poukazovali na angioendoteliomatózu. Jeden pacient potom zomrel na akútnu mozgovú ischémiu so zreteľnou vaskulopatiou. U niektorých pacientov došlo po znížení dávky cysteamínu s okamžitým uvoľňovaním k regresii kožných lézií (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce účinky

Hlásenie podozrení na nežiaduce účinky po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce účinky prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie cysteamínom môže spôsobiť progresívnu letargiu.

Ak dôjde k predávkovaniu, musí byť príslušne podporovaný dýchací a kardiovaskulárny systém. Nie je známe žiadne špecifické antidotum. Nie je známe, či sa cysteamín odstráni hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, ATC kód: A16AA04.

Cysteamín je najjednoduchší stabilný aminotiol a produkt rozkladu aminokyseliny cysteínu. V lyzozómoch cysteamín reaguje s cystínom, pričom sa tvorí zmes disulfidu cysteamínu-cysteínu a cysteínu. U pacientov s cystinózou je potom zmiešaný disulfid vynesený z lyzozómov.

Normálni jedinci a heterozygóti s cystinózou majú hladiny cystínu v leukocytoch < 0,2 a obvykle pod 1 nmól hemicystínu/mg proteínu. Jedinci s cystinózou majú zvýšenú hladinu cystínu v leukocytoch nad 2 nmóly hemicystínu/mg proteínu.

U týchto pacientov sa sleduje cystín v leukocytoch na stanovenie primeranej dávky, pričom hladiny sa zmerajú 30 minút po podaní dávky lieku PROCYSBI.

Hlavná randomizovaná skrížená farmakokinetická a farmakodynamická štúdia fázy 3 (ktorá bola tiež prvou randomizovanou štúdiou skúmajúcou cysteamínbitartarát s okamžitým uvoľňovaním) preukázala,

že pacienti užívajúci liek PROCYSBI každých 12 hodín (Q12H) si v rovnovážnom stave udržali porovnateľnú depléciu hladín cystínu v leukocytoch v porovnaní s cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním podávaným každých 6 hodín (Q6H). Bolo randomizovaných štyridsaťtri (43) pacientov; dvadsaťsedem (27) detí (vo veku od 6 do 12 rokov), pätnásť (15) v pubertálnom veku (od 12 do 21 rokov) a jeden (1) dospelý s cystinózou a prirodzenou funkciou obličiek na základe odhadnutej hodnoty GFR (upravenej vzhľadom na telesný povrch) > 30 ml/minútu/1,73 m2. Z týchto štyridsiatich troch (43) pacientov vystúpili zo štúdie na konci prvého obdobia skríženia dvaja (2) súrodenci pre operáciu, ktorá už bola naplánovaná pre jedného (1) z nich; protokol dokončilo štyridsaťjeden (41) pacientov. Dvaja (2) pacienti boli vylúčení z analýzy podľa protokolu, pretože ich hladina cystínu v leukocytoch sa zvýšila nad 2 nmóly hemicystínu/mg proteínu počas obdobia liečby cysteamínom s okamžitým uvoľňovaním. Do konečnej primárnej analýzy účinnosti podľa protokolu bolo zahrnutých tridsaťdeväť (39) pacientov.

Populácia podľa protokolu (PP) (N = 39)

 

Cysteamínbitartarát

Liek PROCYSBI

 

s okamžitým uvoľňovaním

 

 

Hladina cystínu v leukocytoch

 

 

(priemerná hodnota LS ± SE) v nmól

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

hemicystínu/mg proteínu

 

 

Účinok liečby

 

 

(priemerná hodnota LS ± SE; 95,8 % IS;

0,08 ± 0,03 ; 0,01 až 0,15; < 0,0001

hodnota p)

 

 

Populácia všetkých vyhodnotiteľných pacientov (ITT) (N = 41)

 

Cysteamínbitartarát

Liek PROCYSBI

 

s okamžitým uvoľňovaním

 

 

Hladina cystínu v leukocytoch

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

 

 

Populácia podľa protokolu (PP) (N = 39)

(priemerná hodnota LS ± SE) v nmól hemicystínu/mg proteínu

Účinok liečby

(priemerná hodnota LS ± SE; 95,8 % IS; –0,21 ± 0,14 ; –0,48 až 0,06; < 0,001 hodnota p)

Štyridsiati zo štyridsaťjeden (40/41) pacientov, ktorí dokončili hlavnú štúdiu fázy 3, vstúpili do prospektívnej štúdie skúmajúcej liek PROCYSBI, ktorá ostala otvorená dovtedy, kým liek PROCYSBI nemohol predpisovať ošetrujúci lekár. V tejto štúdii cystín v leukocytoch vždy dosahoval priemer za optimálnej kontroly pri < 1 nmól hemicystínu/mg proteínu. Odhadnutá rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) u skúmanej populácie sa v priebehu času nemenila.

5.2 Farmakokinetickíé vlastnosti

Absorpcia

Relatívna biologická dostupnosť je asi 125 % v porovnaní s cysteamínom s okamžitým uvoľňovaním.

Príjem jedla znižuje absorpciu lieku PROCYSBI 30 minút pred dávkou (približne 35 % zníženie expozície) a 30 minút po dávke (približne 16 % zníženie expozície pre intaktné kapsuly a 45 % zníženie expozície pre otvorené kapsuly). Príjem jedla dve hodiny po podaní nezmenil absorpciu lieku PROCYSBI.

Distribúcia

Väzba cysteamínu na plazmatické proteíny in vitro, najmä na albumín, je približne 54 % a nezávisí od plazmatickej koncentrácie lieku v terapeutickom rozsahu.

Biotransformácia

U štyroch pacientov bolo preukázané, že vylučovanie nezmeneného cysteamínu do moču kolíše medzi 0,3 % a 1,7 % celkovej dennej dávky; väčšina cysteamínu sa vylúči vo forme sulfátu.

Z údajov in vitro vyplýva, že cysteamínbitartarát sa pravdepodobne metabolizuje prostredníctvom viacerých enzýmov CYP vrátane CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1. Enzýmy CYP2A6 a CYP3A4 sa nepodieľali na metabolizme cysteamínbitartarátu

v experimentálnych podmienkach.

Eliminácia

Terminálny polčas cysteamínbitartarátu je približne 4 hodiny.

Cysteamínbitartarát nie je inhibítorom enzýmov CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 in vitro.

In vitro: Cysteamínbitartarát je substrátom proteínu P-gp a OCT2, ale nie je substrátom pre BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 a OCT1. Cysteamínbitartarát neinhibuje OAT1, OAT3 a OCT2.

Špeciálne populácie

Farmakokinetika cysteamínbitartarátu sa neskúmala v špeciálnych populáciách.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Aj keď bola v publikovaných štúdiách genotoxicity používajúcich cysteamín popísaná indukcia chromozomálnych aberácií v kultúrach eukaryotických bunkových línií, špecifické štúdie s cysteamínom nepreukázali žiadne mutagénne účinky v Amesovom teste ani klastogénny účinok v mikronukleovom teste u myší. Uskutočnila sa štúdia testovania bakteriálnej reverznej mutácie (Amesov test) skúmajúca cysteamínbitartarát použitý pre liek PROCYSBI a cysteamínbitartarát nepreukázal v tomto teste žiadne mutagénne účinky.

Reprodukčné štúdie preukázali embryofetotoxické účinky (resorpcia a postimplantačné straty) u potkanov pri dávke 100 mg/kg/deň a u králikov, ktorým bol podávaný cysteamín v dávke 50 mg/kg/deň. Teratogénne účinky boli popísané u potkanov, ktorým bol podávaný cysteamín v období organogenézy

v dávke 100 mg/kg/deň.

Tato dávka je ekvivalentná dávke 0,6 g/m2/deň u potkana, čo je trochu menej ako odporúčaná klinická udržiavacia dávka cysteamínu, t. j. 1,3 g/m2/deň. Pokles fertility bol pozorovaný u potkanov pri dávke 375 mg/kg/deň, čo je dávka, pri ktorej došlo k spomaleniu prírastku hmotnosti. Pri tejto dávke sa tiež znížil prírastok hmotnosti a prežívanie potomkov v čase laktácie. Vysoké dávky cysteamínu zhoršujú schopnosť laktujúcich matiek kŕmiť svoje mláďatá. Jednorazové dávky lieku inhibujú u zvierat sekréciu prolaktínu.

Podávanie cysteamínu novorodeným potkanom indukovalo katarakty.

Vysoké dávky cysteamínu, či už podávané perorálne alebo parenterálne, vyvolali duodenálne vredy u potkanov a myší, nie však u opíc. Experimentálne podávanie lieku vedie k deplécii somatostatínu u niektorých zvieracích druhov. Dôsledok tohto javu pri klinickom používaní lieku nie je známy.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity skúmajúce cysteamínbitartarát gastrorezistentné tvrdé kapsuly.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

mikrokryštalická celulóza

kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu hypromelóza

mastenec trietylcitrát nátriumlaurylsulfát

Obal kapsuly

želatína

oxid titaničitý (E171) indigokarmín (E132)

Tlačiarenská farba

šelak

povidón

oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

Čas použiteľnosti po otvorení: 30 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Pred otvorením uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Nezmrazujte. Po otvorení uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

400 ml biela fľaša z HDPE obsahujúca 250 kapsúl s jedným desikančným valčekom 2 v 1 a dvoma valčekmi na absorpciu kyslíka s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom

Každá fľaša obsahuje tri plastové valčeky na ďalšiu ochranu pred vlhkosťou a vzduchom.

Tieto tri valčeky nechajte vo fľaši počas doby jej používania. Valčeky sa môžu po použití zlikvidovať spolu s fľašou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/861/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 6.9.2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis