Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Názov liekuQtern
Kód ATC klasifikácieA10BD21
Látkasaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
VýrobcaAstra Zeneca AB

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Qtern 5 mg/10 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje saxagliptíniumchlorid, čo zodpovedá 5 mg saxagliptínu a monohydrát dapagliflozíniumpropándiolu, čo zodpovedá 10 mg dapagliflozínu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 40 mg laktózy (bezvodej).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Svetlohnedá až hnedá, bikonvexná 0,8 cm okrúhla filmom obalená tableta s modrým atramentovým označením „5/10“ na jednej strane a „1122“ na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Qtern (fixná kombinácia saxagliptínu a dapagliflozínu) je indikovaný dospelým vo veku 18 rokov a starším s diabetes mellitus typu 2:

-na zlepšenie kontroly glykémie, kedy metformín a/alebo sulfonylmočovina (SU) a jeden z monokomponentov Qternu neposkytujú dostatočnú kontrolu glykémie,

-keď už sú liečení voľnou kombináciou dapagliflozínu a saxagliptínu.

(Pozri časti 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1 dostupné údaje o sledovaných kombináciách).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je jedna tableta 5 mg saxagliptínu/10 mg dapagliflozínu jedenkrát denne (pozri časti 4.5 a 4.8).

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Qtern sa môže používať u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek.

Tento liek sa nemá používať u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (pacienti s klírensom kreatinínu [CrCl] < 60 ml/min alebo odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2, pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2). Nemá sa tiež používať

u pacientov s renálnym zlyhaním v terminálnom štádiu (end stage renal disease, ESRD) (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Tento liek sa môže použiť u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene majú byť vyšetrení pred začatím liečby a počas liečby. Neodporúča sa používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4).

Staršie osoby

Neexistuje žiadne obmedzenie výlučne na základe veku. U starších pacientov (≥ 65 rokov) sa má však vziať do úvahy funkcia obličiek a riziko deplécie objemu. Na základe veľmi obmedzených skúseností u pacientov vo veku 75 rokov a starších sa začatie liečby Qternom v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku u detí a dospievajúcich vo veku 0 až < 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Qtern sa užíva perorálne jedenkrát denne. Môže sa užívať kedykoľvek počas dňa, s jedlom alebo bez jedla. Tableta sa má prehltnúť celá.

Ak pacient zabudne užiť dávku a do ďalšej dávky je ≥ 12 hodín, dávka má sa užiť. Pri vynechaní dávky, keď je do ďalšej dávky < 12 hodín, sa zabudnutá dávka nemá užiť a ďalšiu dávku má pacient užiť v obvyklom čase.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, alebo závažná hypersenzitívna reakcia v anamnéze, vrátane anafylaktickej reakcie, anafylaktického šoku a angioedému, na ktorýkoľvek inhibítor dipeptidyl 4 (DPP-4) peptidázy alebo ktorýkoľvek inhibítor kotransportéra sodíka a glukózy 2 (SGLT2) (pozri časti 4.4, 4.8 a 6.1).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Qtern sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus typu 1 alebo na liečbu diabetickej ketoacidózy.

Akútna pankreatitída

Použitie inhibítorov DPP-4 sa spájalo s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. Pacienti majú byť informovaní o charakteristických príznakoch akútnej pankreatitídy; pretrvávajúcej silnej bolesti brucha. Pri podozrení na pankreatitídu sa má užívanie tohto lieku prerušiť; v prípade, že sa potvrdí akútna pankreatitída, v liečbe sa nesmie pokračovať. U pacientov s pankreatitídou v anamnéze je potrebná opatrnosť.

Po uvedení saxagliptínu na trh boli spontánne hlásené prípady nežiaducich reakcií akútnej pankreatitídy.

Sledovanie funkcie obličiek

Účinnosť dapagliflozínu závisí od funkcie obličiek a účinnosť je znížená u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a pravdepodobne je nedostatočná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2). U osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (pacienti s CrCl < 60 ml/min alebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) mal vyšší podiel osôb liečených dapagliflozínom

v porovnaní s placebom nežiaduce reakcie zvýšenia kreatinínu, fosforu, parathormónu (PTH)

a hypotenzie. Qtern sa nemá používať u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (pacienti s CrCl < 60 ml/min alebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Tento liek sa neskúmal

u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min alebo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) alebo s renálnym zlyhaním v terminálnom štádiu (end-stage renal disease, ESRD).

Sledovanie funkcie obličiek sa odporúča nasledovne:

Pred začatím liečby týmto liekom a potom najmenej raz ročne (pozri časti 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).

Pred začatím súbežného užívania liekov, ktoré môžu znížiť funkciu obličiek a potom v pravidelných intervaloch.

Pri funkcii obličiek približujúcej sa k stredne ťažkej poruche funkcie obličiek, najmenej 2

4-krát za rok. Ak funkcia obličiek klesne pod CrCl < 60 ml/min alebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, liečba Qternom sa má ukončiť.

Použitie u pacientov s rizikom deplécie objemu, hypotenziou a/alebo nerovnováhou elektrolytov Vzhľadom na mechanizmus účinku dapagliflozínu Qtern zvyšuje diurézu spojenú s miernym poklesom krvného tlaku (pozri časť 5.1), ktorá môže byť výraznejšia u pacientov s veľmi vysokými koncentráciami glukózy v krvi.

Tento liek sa neodporúča používať u pacientov s rizikom deplécie objemu (napr. užívajúcich slučkové diuretiká) (pozri časť 4.5), alebo u pacientov s depléciou objemu, napr. z dôvodu akútneho ochorenia (ako je akútne gastrointestinálne ochorenie s nauzeou, vracaním alebo hnačkou).

Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých by dapagliflozínom navodený pokles krvného tlaku mohol predstavovať riziko, ako sú pacienti so známym kardiovaskulárnym ochorením, pacienti na antihypertenznej liečbe s hypotenziou v anamnéze alebo starší pacienti.

U pacientov užívajúcich Qtern, v prípade pridružených stavov, ktoré môžu viesť k deplécii objemu, sa odporúča starostlivé sledovanie stavu objemu (napr. fyzikálne vyšetrenie, merania krvného tlaku, laboratórne testy vrátane hematokritu) a elektrolytov. U pacientov, u ktorých sa vyvinula deplécia objemu, sa odporúča dočasné prerušenie liečby týmto liekom, až kým sa deplécia neupraví (pozri časť 4.8).

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene

K dispozícii sú obmedzené skúsenosti z klinických skúšaní u pacientov s poruchou funkcie pečene. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene je zvýšená expozícia dapagliflozínu a saxagliptínu (pozri časti 4.2 a 5.2). Qtern sa môže používať u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene majú byť vyšetrení pred začatím liečby a počas liečby. Tento liek sa neodporúča používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Diabetická ketoacidóza

V klinickom skúšaní a po uvedení lieku na trh u pacientov liečených inhibítormi SGLT2, vrátane dapagliflozínu, boli hlásené zriedkavé prípady diabetickej ketoacidózy (DKA), vrátane život ohrozujúcich prípadov. V mnohých prípadoch bol prejav tohto stavu atypický s len mierne zvýšenými hodnotami glukózy v krvi, do 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie je známe, či sa DKA vyskytuje s vyššou pravdepodobnosťou pri vyšších dávkach dapagliflozínu.

Riziko výskytu diabetickej ketoacidózy sa musí zvážiť v prípade nešpecifických symptómov ako sú nauzea, vracanie, anorexia, bolesť brucha, nadmerný smäd, ťažkosti s dýchaním, zmätenosť, neobvyklá únava alebo ospalosť. Ak sa vyskytnú tieto príznaky, pacienti majú byť okamžite vyšetrení na ketoacidózu, bez ohľadu na hladinu glukózy v krvi.

U pacientov so suspektnou alebo diagnostikovanou DKA sa má liečba Qternom okamžite prerušiť.

Liečba sa má prerušiť u pacientov hospitalizovaných kvôli závažným chirurgickým zákrokom alebo akútnym závažným ochoreniam. V obidvoch prípadoch je možné liečbu dapagliflozínom obnoviť po stabilizovaní stavu pacienta.

Pred začatím liečby Qternom sa majú zvážiť faktory v anamnéze pacienta, ktoré by ho mohli predisponovať ku ketoacidóze.

Pacienti, u ktorých môže byť vyššie riziko DKA, zahŕňajú pacientov s nízkou funkčnou rezervou beta- buniek (napr. pacienti s diabetom typu 2 s nízkou hladinou C-peptidu alebo s latentným autoimunitným diabetom u dospelých (LADA) alebo pacienti s pankreatitídou v anamnéze), pacientov s ochoreniami vedúcimi k obmedzenému príjmu potravy alebo závažnej dehydratácii, pacientov,

u ktorých sú dávky inzulínu znížené a pacientov so zvýšenou potrebou inzulínu z dôvodu akútneho ochorenia, chirurgického zákroku alebo nadmerného požívania alkoholu. U týchto pacientov sa majú používať inhibítory SGLT2 s opatrnosťou.

Obnovenie liečby inhibítormi SGLT2 u pacientov s anamnézou DKA počas liečby inhibítormi SGLT2 sa neodporúča, s výnimkou prípadov, keď bol identifikovaný a vyriešený iný jednoznačný spúšťací faktor DKA.

Bezpečnosť a účinnosť dapagliflozínu u pacientov s diabetom typu 1 sa nestanovili a Qtern sa nemá používať na liečbu pacientov s diabetom typu 1. Obmedzené údaje z klinických skúšaní

s dapagliflozínom naznačujú, že DKA sa vyskytuje často u pacientov s diabetom typu 1 liečených inhibítormi SGLT2.

Hypersenzitívne reakcie

Qtern sa nesmie používať u pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytla akákoľvek závažná hypersenzitívna reakcia na inhibítor DPP-4 alebo inhibítor SGLT2 (pozri časť 4.3).

Pri používaní saxagliptínu po uvedení na trh, vrátane spontánnych hlásení a klinických skúšaní, boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie: závažné hypersenzitívne reakcie, vrátane anafylaktickej reakcie, anafylaktického šoku a angioedému. Pri podozrení na závažnú hypersenzitívnu reakciu sa má užívanie Qternu prerušiť. Udalosť sa má posúdiť a má sa začať s alternatívnou liečbou diabetu (pozri časť 4.8).

Infekcie močových ciest

V združených bezpečnostných údajoch boli infekcie močových ciest po 52 týždňoch hlásené často vo všetkých 3 liečebných skupinách: 5,7 % v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín, 7,4 % v skupine so saxagliptínom plus metformín a 5,6 % v skupine s dapagliflozínom plus metformín (pozri časť 4.8). Infekcie močových ciest boli hlásené často aj v klinických programoch so saxagliptínom a dapagliflozínom.

Urosepsa a pyelonefritída

U pacientov užívajúcich dapagliflozín a iné inhibítory SGLT2 boli po uvedení lieku na trh hlásené závažné infekcie močových ciest, vrátane urosepsy a pyelonefritídy vyžadujúcich hospitalizáciu. Liečba inhibítormi SGLT2 zvyšuje riziko infekcií močových ciest. Pacienti s prejavmi a príznakmi infekcií močových ciest sa majú vyšetriť a okamžite liečiť, ak je tak indikované (pozri časť 4.8).

Staršie osoby

U starších pacientov je väčšia pravdepodobnosť, že majú poruchu funkcie obličiek a môžu mať väčšie riziko deplécie objemu. Okrem toho sú starší pacienti s väčšou pravdepodobnosťou liečení antihypertenzívami, ktoré môžu spôsobiť depléciu objemu a/alebo zmeny funkcie obličiek [napr. inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE-I) a blokátory receptorov typu 1 pre angiotenzín II (ARB)]. Preto sa má pred začatím liečby Qternom vziať do úvahy funkcia obličiek a riziko deplécie objemu. Na starších pacientov sa vzťahujú tie isté odporúčania sledovania funkcie obličiek ako na ostatných pacientov (pozri časti 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1).

U osôb vo veku ≥ 65 rokov mal väčší podiel osôb liečených dapagliflozínom v porovnaní so skupinou s placebom nežiaduce reakcie súvisiace s depléciou objemu a poruchou funkcie obličiek alebo so zlyhaním obličiek (pozri časť 4.8). Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou súvisiacou s funkciou obličiek boli zvýšenia hladín kreatinínu v sére, z ktorých väčšina bola prechodná a reverzibilná (pozri časť 4.8).

Terapeutická skúsenosť s Qternom u pacientov vo veku 65 rokov a starších je obmedzená a veľmi obmedzená u pacientov vo veku 75 rokov a starších. Začatie liečby týmto liekom sa v tejto populácii (˃ 75 rokov) neodporúča (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Poruchy kože

V predklinických toxikologických štúdiách so saxagliptínom sa hlásili ulceratívne a nekrotické kožné lézie na končatinách opíc (pozri časť 5.3). V klinických skúšaniach so saxagliptínom sa zvýšený výskyt kožných lézií nepozoroval. Hlásenia po uvedení lieku na trh uvádzajú pre triedu inhibítorov DPP-4 výskyt vyrážky. Vyrážka je tiež zaznamenaná ako nežiaduca reakcia tohto lieku (pozri časť 4.8). V rámci rutinnej starostlivosti o diabetického pacienta sa preto odporúča monitorovanie porúch kože, ako sú tvorba pľuzgierov, ulcerácia alebo vyrážka.

Srdcové zlyhávanie

Skúsenosti s použitím dapagliflozínu u pacientov so zlyhávaním srdca triedy I-II podľa klasifikácie New York Heart Association (NYHA) sú obmedzené. Nie sú žiadne skúsenosti z klinických skúšaní

s dapagliflozínom u pacientov so zlyhávaním srdca triedy III-IV podľa klasifikácie NYHA. Skúsenosti s použitím saxagliptínu u pacientov so zlyhávaním srdca triedy III-IV podľa klasifikácie NYHA sú obmedzené.

V skúšaní SAVOR sa pozorovalo malé zvýšenie miery hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie

u pacientov liečených saxagliptínom v porovnaní s placebom, hoci príčinná súvislosť sa nestanovila (pozri časť 5.1). Ďalšia analýza nenaznačila odlišný účinok medzi triedami NYHA.

Pri používaní Qternu u pacientov so známymi rizikovými faktormi hospitalizácie pre zlyhávanie srdca, ako sú zlyhávanie srdca v anamnéze alebo stredne ťažká až ťažká porucha funkcie obličiek, je potrebná opatrnosť. Pacientov treba upozorniť na charakteristické príznaky zlyhávania srdca a na to, aby okamžite hlásili výskyt týchto príznakov.

Artralgia

V hláseniach po uvedení inhibítorov DPP-4 na trh sa zaznamenala bolesť kĺbov, ktorá môže byť silná (pozri časť 4.8). U pacientov sa po vysadení liečby príznaky zmiernili a u niektorých sa tieto príznaky vyskytli znova po opätovnom nasadení toho istého alebo iného inhibítora DPP-4. Nástup týchto príznakov môže byť po začatí liečby rýchly, alebo sa môžu objaviť po dlhodobejšej liečbe. Ak sa

u pacienta objaví silná bolesť kĺbov, je potrebné individuálne posúdiť pokračovanie v liečbe.

Použitie u pacientov liečených pioglitazónom

Aj keď príčinná súvislosť medzi dapagliflozínom a rakovinou močového mechúra nie je pravdepodobná (pozri časti 4.8 a 5.3), ako preventívne opatrenie sa neodporúča použitie Qternu u pacientov súbežne liečených pioglitazónom. Dostupné epidemiologické údaje pre pioglitazón

naznačujú mierne zvýšené riziko rakoviny močového mechúra u diabetikov liečených pioglitazónom.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

Pacienti s oslabeným imunitným systémom, ako sú pacienti podstupujúci transplantáciu orgánov alebo pacienti, ktorým bol diagnostikovaný syndróm ľudskej imunodeficiencie, neboli skúmaní v klinickom programe so saxagliptínom. Profil účinnosti a bezpečnosti Qternu nebol u takýchto pacientov stanovený.

Zvýšený hematokrit

Pri liečbe dapagliflozínom sa pozoroval nárast hematokritu (pozri časť 4.8), preto je u pacientov s už zvýšeným hematokritom opodstatnená opatrnosť.

Použitie s liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu

Saxagliptín aj dapagliflozín môžu pri kombinácii s inzulínovým sekretagógom individuálne zvýšiť riziko hypoglykémie. Ak sa Qtern použije v kombinácii s inzulínovým sekretagógom (sulfonylmočovina), môže byť potrebné zníženie dávky sulfonylmočoviny na minimalizáciu rizika hypoglykémie (pozri časť 4.8).

Laboratórne vyšetrenia moču

Vzhľadom na mechanizmus účinku, budú mať pacienti užívajúci Qtern pozitívny výsledok testu na prítomnosť glukózy v moči.

Použitie so silnými induktormi CYP3A4

Použitie induktorov CYP3A4 ako sú karbamazepín, dexametazón, fenobarbital, fenytoín a rifampicín môže znížiť glykemický účinok Qternu. Pri súbežnom používaní so silným induktorom CYP3A4/5 sa má hodnotiť kontrola glykémie (pozri časť 4.5).

Laktóza

Tablety obsahujú bezvodú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Diuretiká

Dapagliflozín môže prispieť k diuretickému účinku tiazidových a slučkových diuretík a môže zvýšiť riziko dehydratácie a hypotenzie (pozri časť 4.4).

Použitie s liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu

Ak sa Qtern použije v kombinácii s inzulínovým sekretagógom (sulfonylmočovina), môže byť potrebné zníženie dávky sulfonylmočoviny na minimalizáciu rizika hypoglykémie (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Saxagliptín: Metabolizmus saxagliptínu je primárne sprostredkovaný cytochrómom P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozín: Dapagliflozín sa metabolizuje hlavne konjugáciou na glukuronid sprostredkovanou UDP glukuronozyltransferázou 1A9 (UGT1A9).

Interakcie s inými perorálnymi antidiabetikami alebo kardiovaskulárnymi liekmi Saxagliptín: Saxagliptín významne nemenil farmakokinetiku dapagliflozínu, metformínu, glibenklamidu, pioglitazónu, digoxínu, diltiazemu alebo simvastatínu. Tieto lieky nemenili farmakokinetiku saxagliptínu alebo jeho hlavného aktívneho metabolitu.

Dapagliflozín: Dapagliflozín významne nemenil farmakokinetiku saxagliptínu, metformínu, pioglitazónu, sitagliptínu, glimepiridu, voglibózy, hydrochlorotiazidu, bumetanidu, valsartanu alebo simvastatínu. Tieto lieky nemenili farmakokinetiku dapagliflozínu.

Účinok iných liekov na saxagliptín alebo dapagliflozín

Saxagliptín: Súbežné podávanie saxagliptínu so stredne silným inhibítorom CYP3A4/5 diltiazemom zvýšilo Cmax saxagliptínu o 63 % a AUC saxagliptínu 2,1-krát a zodpovedajúce hodnoty pre aktívny metabolit sa znížili o 44 % a 34 % v uvedenom poradí. Tieto farmakokinetické účinky nie sú klinicky významné a nevyžadujú úpravu dávky.

Súbežné podávanie saxagliptínu so silným inhibítorom CYP3A4/5 ketokonazolom zvýšilo Cmax saxagliptínu o 62 % a AUC saxagliptínu 2,5-krát a zodpovedajúce hodnoty pre aktívny metabolit sa znížili o 95 % a 88 % v uvedenom poradí. Tieto farmakokinetické účinky nie sú klinicky významné a nevyžadujú úpravu dávky.

Súbežné podávanie saxagliptínu so silným induktorom CYP3A4/5 rifampicínom znížilo Cmax saxagliptínu o 53 % a AUC saxagliptínu o 76 %. Expozícia aktívnemu metabolitu a inhibícia plazmatickej aktivity DPP-4 počas dávkového intervalu neboli ovplyvnené rifampicínom (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie saxagliptínu a induktorov CYP3A4/5, iných ako rifampicín (ako sú karbamazepín, dexametazón, fenobarbital a fenytoín) sa neskúmalo a môže mať za následok zníženie plazmatických koncentrácií saxagliptínu a zvýšenie koncentrácií jeho hlavného metabolitu. Pri súbežnom používaní saxagliptínu so silným induktorom CYP3A4/5 sa má starostlivo hodnotiť kontrola glykémie.

V štúdiách vykonaných u zdravých osôb nebola farmakokinetika saxagliptínu, ani jeho hlavného metabolitu, významne zmenená metformínom, glibenklamidom, pioglitazónom, digoxínom, simvastatínom, omeprazolom, antacidami alebo famotidínom.

Dapagliflozín: Po súbežnom podávaní dapagliflozínu s rifampicínom (induktor rôznych aktívnych transportérov a enzýmov metabolizujúcich liečivá) sa pozorovalo 22 % zníženie systémovej expozície dapagliflozínu (AUC), ale bez klinicky významného účinku na 24-hodinové vylučovanie glukózy močom. Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Neočakáva sa klinicky významný účinok s inými induktormi (napr. karbamazepín, fenytoín, fenobarbital).

Po súbežnom podávaní dapagliflozínu s kyselinou mefenamovou (inhibítor UGT1A9) sa pozorovalo 55 % zvýšenie systémovej expozície dapagliflozínu, ale bez klinicky významného účinku na 24- hodinové vylučovanie glukózy močom.

Účinok saxagliptínu alebo dapagliflozínu na iné lieky

Saxagliptín: Saxagliptín významne nemenil farmakokinetiku metformínu, glibenklamidu (substrát CYP2C9), pioglitazónu [substrát CYP2C8 (hlavný) a CYP3A4 (vedľajší)], digoxínu (substrát P-gp), simvastatínu (substrát CYP3A4), liečiv kombinovaných perorálnych kontraceptív (etinylestradiol

a norgestimát), diltiazemu alebo ketokonazolu.

Dapagliflozín: V interakčných štúdiách vykonaných u zdravých osôb, väčšinou s použitím režimu s jednorazovou dávkou, dapagliflozín nemenil farmakokinetiku metformínu, pioglitazónu [substrát CYP2C8 (hlavný) a CYP3A4 (vedľajší)], sitagliptínu, glimepiridu (substrát CYP2C9), hydrochlorotiazidu, bumetanidu, valsartanu, digoxínu (substrát P-gp) alebo warfarínu (S-warfarín, substrát CYP2C9), alebo antikoagulačné účinky warfarínu stanovené ako INR. Kombinácia

jednorazovej dávky dapagliflozínu 20 mg a simvastatínu (substrát CYP3A4) viedla k 19 % zvýšeniu AUC simvastatínu a 31 % zvýšeniu AUC kyseliny simvastatínovej. Zvýšenia expozícií simvastatínu a kyseline simvastatínovej sa nepovažujú za klinicky významné.

Ďalšie interakcie

Vplyv fajčenia, stravy, rastlinných prípravkov a užívania alkoholu na farmakokinetiku saxagliptínu, dapagliflozínu alebo tablety s kombináciou fixnej dávky sa nesledoval.

Interferencia s testom s 1,5-anhydroglucitolom (1,5-AG)

Monitorovanie glykemickej kontroly testom s 1,5-AG sa neodporúča, pretože merania s 1,5-AG sú nespoľahlivé pri hodnotení glykemickej kontroly u pacientov užívajúcich inhibítory SGLT2. Na monitorovanie glykemickej kontroly používajte alternatívne metódy.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití saxagliptínu a dapagliflozínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách so saxagliptínom preukázali pri vysokých dávkach reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Štúdie na potkanoch s dapagliflozínom preukázali toxicitu na vývoj obličiek v období, ktoré zodpovedá druhému a tretiemu trimestru ľudskej gravidity (pozri časť 5.3). Qtern sa preto nemá užívať počas gravidity. Ak sa potvrdí gravidita, liečba Qternom sa má ukončiť.

Dojčenie

Nie je známe, či sa saxagliptín a dapagliflozín a/alebo ich metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie saxagliptínu a/alebo metabolitu do mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie dapagliflozínu/metabolitov

do mlieka, ako aj farmakologicky sprostredkované účinky u dojčených potomkov (pozri časti 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Qtern sa nemá užívať počas dojčenia.

Fertilita

Účinok saxagliptínu a dapagliflozínu na fertilitu u ľudí sa neskúmal. U samcov a samíc potkanov nepreukázal dapagliflozín pri žiadnej z testovaných dávok účinky na fertilitu. Pri vysokých dávkach saxagliptínu sa u samcov a samíc potkanov pozorovali účinky na fertilitu so zjavnými prejavmi toxicity (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Qtern nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov sa má vziať do úvahy, že v štúdiách kombinovaného užívania saxagliptínu a dapagliflozínu boli hlásené závraty. Okrem toho majú byť pacienti upozornení na riziko hypoglykémie pri užívaní v kombinácii s inými antidiabetikami, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu (napr. sulfonylmočovina).

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu saxagliptínu plus dapagliflozín

Kombinácia 5 mg saxagliptínu a 10 mg dapagliflozínu sa hodnotila u 1 169 dospelých s diabetes mellitus typu 2 (T2DM) a s nedostatočnou kontrolou glykémie metformínom až počas 52 týždňov v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických klinických skúšaniach fázy 3,

s aktívnou kontrolou/kontrolou placebom, s paralelnými skupinami (pozri časť 5.1). Združená bezpečnostná analýza pozostávala z 3 liečebných skupín: saxagliptín plus dapagliflozín plus metformín (492 osôb), saxagliptín plus metformín (336 osôb) a dapagliflozín plus metformín (341 osôb). Bezpečnostný profil kombinovaného použitia saxagliptínu plus dapagliflozín plus metformín bol porovnateľný s nežiaducimi reakciami zistenými pri jednotlivých zložkách.

Výskyt hypoglykémie u osôb v liečebnej skupine saxagliptín plus dapagliflozín plus metformín bol nízky (1,4 %). Nehlásili sa žiadne významné epizódy hypoglykémie a žiadna osoba neukončila liečbu v štúdii kvôli hypoglykémii.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie Qternu sú uvedené v tabuľke 1 na základe súhrnných údajov zo združených údajov o bezpečnosti z klinických skúšaní kombinácie saxagliptín/dapagliflozín. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánového systému a frekvencie. Kategórie frekvencií sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabuľka 1. Súbor hlásených nežiaducich reakcií Qternu

Trieda orgánového

Veľmi časté

ČastéA

Menej častéB

Zriedkavé

systému

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

infekcia horných

infekcia močových

hubová infekcia

 

 

dýchacích ciest1

ciest2

 

 

 

 

vulvovaginitída,

 

 

 

 

balanitída

 

 

 

 

a súvisiace genitálne

 

 

 

 

infekcie3

 

 

 

 

gastroenteritídaD

 

 

Poruchy imunitného

 

 

hypersenzitívne

anafylaktické

systému

 

 

reakcieC

reakcie vrátane

 

 

 

 

anafylaktického

 

 

 

 

šokuC

Trieda orgánového

Veľmi časté

ČastéA

Menej častéB

Zriedkavé

systému

 

 

 

 

Poruchy metabolizmu

hypoglykémiaD (keď

dyslipidémia4

deplécia objemuF,

diabetická

a výživy

sa použil so SU alebo

 

smäd

ketoacidózaC

 

inzulínom)

 

 

 

Poruchy nervového

 

bolesť hlavy, závrat

 

 

systému

 

 

 

 

Poruchy

 

abdominálna

zápcha, sucho

 

gastrointestinálneho

 

bolesťC, hnačka,

v ústach,

 

traktu

 

dyspepsiaD,

pankreatitídaC

 

 

 

gastritídaD, nauzeaD,

 

 

 

 

vracanieD

 

 

Poruchy obličiek

 

dyzúria, polyúriaD,5

noktúria, porucha

 

a močových ciest

 

 

funkcie obličiekF

 

Poruchy kože

 

vyrážka6

dermatitídaC,

angioedémC

a podkožného tkaniva

 

 

pruritusC, urtikáriaC

 

Poruchy kostrovej

 

artralgia, bolesť

 

 

a svalovej sústavy

 

chrbta, myalgiaD

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

 

Poruchy

 

 

erektilná dysfunkcia,

 

reprodukčného systému

 

 

genitálny pruritus,

 

a prsníkov

 

 

vulvovaginálny

 

 

 

 

pruritus

 

Celkové poruchy

 

únavaD, periférny

 

 

a reakcie v mieste

 

edémD

 

 

podania

 

 

 

 

Laboratórne a funkčné

 

znížený renálny

zvýšený kreatinín

 

vyšetrenia

 

klírens kreatinínuF,

v krviF, zvýšená

 

 

 

zvýšený hematokritE

močovina v krvi,

 

 

 

 

zníženie telesnej

 

 

 

 

hmotnosti

 

ANežiaduce reakcie hlásené u ≥ 2 % osôb liečených kombinovaným použitím saxagliptínu + dapagliflozín

vzdruženej bezpečnostnej analýze, alebo založené na údajoch pre jednotlivé zložky individuálne v prípade, že boli hlásené u < 2 % osôb v združenej bezpečnostnej analýze.

BFrekvencie všetkých menej častých nežiaducich reakcií boli založené na údajoch pre jednotlivé zložky individuálne.

CNežiaduca reakcia pochádza z údajov získaných počas sledovania po uvedení saxagliptínu alebo dapagliflozínu na trh.

DNežiaduce reakcie boli hlásené u ≥ 2 % osôb pri ktorejkoľvek z jednotlivých zložiek a ≥ 1 % viac než u placeba, ale neboli hlásené v združenej analýze.

EHodnoty hematokritu > 55 % sa zaznamenali u 1,3 % osôb liečených dapagliflozínom 10 mg v porovnaní

s0,4 % osôb liečených placebom.

FPozri nižšie zodpovedajúce podsekcie udalostí v programe dapagliflozínu.

1Infekcia horných dýchacích ciest zahŕňa nasledujúce hlásené preferované názvy: nazofaryngitída, chrípka, infekcia horných dýchacích ciest, faryngitída, rinitída, sinusitída, bakteriálna faryngitída, tonzilitída, akútna tonzilitída, laryngitída, vírusová faryngitída a vírusová infekcia horných dýchacích ciest.

2Infekcia močových ciest zahŕňa nasledujúce preferované názvy: infekcia močových ciest, infekcia močových ciest zapríčinená baktériami Escherichia, pyelonefritída a prostatitída.

3Vulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie zahŕňajú nasledujúce preferované názvy: vulvovaginálna mykotická infekcia, balanopostitída, genitálna hubová infekcia, vaginálna infekcia a vulvovaginitída.

4Dyslipidémia zahŕňa nasledujúce preferované názvy: dyslipidémia, hyperlipidémia, hypercholesterolémia a hypertriglyceridémia.

5Polyúria zahŕňa nasledujúce hlásené preferované názvy: polyúria a polakizúria.

6Vyrážka bola hlásená po uvedení saxagliptínu a dapagliflozínu na trh. Preferované termíny hlásené

v klinických štúdiách s dapagliflozínom v poradí podľa frekvencie zahŕňajú: vyrážku, generalizovanú

vyrážku, pruritickú vyrážku, makulárnu vyrážku, makulopapulárnu vyrážku, pustulárnu vyrážku, vezikulárnu vyrážku a erytematóznu vyrážku.

SU = sulfonylmočovina

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hypoglykémia

Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Výskyt hypoglykémie bol v liečebnej skupine saxagliptín plus dapagliflozín plus metformín nízky (1,4 %), v liečebnej skupine saxagliptín plus metformín 0,3 %

a 1,8 % v liečebnej skupine dapagliflozín plus metformín. Nehlásili sa žiadne významné epizódy hypoglykémie a žiadna osoba neukončila liečbu v štúdii kvôli hypoglykémii (pozri časti 4.4 a 4.5).

Deplécia objemu

Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Udalosti súvisiace s depléciou objemu (hypotenzia, dehydratácia a hypovolémia) odrážali nežiaduce udalosti spojené s dapagliflozínom a boli hlásené u dvoch osôb (0,4 %) v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín (závažná

nežiaduca udalosť [serious adverse event, SAE] synkopy a nežiaduca udalosť zníženého vylučovania moču) a u 3 osôb (0,9 %) v skupine s dapagliflozínom plus metformín (2 nežiaduce udalosti synkopy a 1 hypotenzia).

Udalosti súvisiace so zníženou funkciou obličiek

Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: V združenej bezpečnostnej analýze bol výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich so zníženou funkciou obličiek 2,0 % u osôb v liečebnej skupine saxagliptín plus dapagliflozín plus metformín, 1,8 % u osôb v liečebnej skupine saxagliptín plus metformín a 0,6 % u osôb v liečebnej skupine dapagliflozín plus metformín. Osoby s nežiaducimi udalosťami poruchy

funkcie obličiek mali nižšie priemerné východiskové hodnoty eGFR 61,8 ml/min/1,73 m2 v porovnaní s 93,6 ml/min/1,73 m2 v celkovej populácii. Väčšina udalostí bola považovaná za nezávažné, miernej alebo strednej intenzity a odznela. Zmena priemernej eGFR v 24. týždni oproti východiskovej hodnote bola −1,17 ml/min/1,73 m2 v liečebnej skupine saxagliptín plus dapagliflozín plus metformín,

−0,46 ml/min/1,73 m2 v liečebnej skupine saxagliptín plus metformín a 0,81 ml/min/1,73 m2 v liečebnej skupine dapagliflozín plus metformín.

Dapagliflozín: V združených údajoch krátkodobej, placebom kontrolovanej štúdie 13 boli hlásené príhody vzťahujúce sa na udalosti súvisiace so zníženou funkciou obličiek zoskupené (napr. znížený renálny klírens kreatinínu, porucha funkcie obličiek, zvýšený kreatinín v krvi a znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie). Táto skupina udalostí sa hlásila u 3,2 % pacientov, ktorí dostali 10 mg dapagliflozínu a u 1,8 % pacientov, ktorí dostali placebo. U pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo miernou poruchou funkcie obličiek (východisková eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2) sa udalosti súvisiace so zníženou funkciou obličiek hlásili u 1,3 % pacientov, ktorí dostali 10 mg dapagliflozínu a u 0,8 % pacientov, ktorí dostali placebo. U pacientov s východiskovou eGFR ≥ 30

a < 60 ml/min/1,73 m2 sa tieto udalosti zaznamenali u 18,5 % pri dapagliflozíne 10 mg a 9,3 % pri placebe. U pacientov s udalosťami súvisiacimi so zníženou funkciou obličiek sa ďalej hodnotil kreatinín v sére a najviac pozorované zvýšenia kreatinínu boli ≤ 0,5 mg/dl oproti východiskovej hodnote. Zvýšenia kreatinínu boli vo všeobecnosti prechodné počas pretrvávajúcej liečby alebo reverzibilné po ukončení liečby.

Vulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie

Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Hlásené nežiaduce udalosti vulvovaginitídy, balanitídy

a súvisiacich genitálnych infekcií zo združenej bezpečnostnej analýzy odrážali bezpečnostný profil dapagliflozínu. Nežiaduce udalosti genitálnych infekcií boli hlásené u 3,0 % osôb v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín, 0,9 % osôb v skupine so saxagliptínom plus metformín a 5,9 % osôb v skupine s dapagliflozínom plus metformín. Väčšina nežiaducich udalostí genitálnych infekcií bola hlásená u žien (84 % osôb s genitálnou infekciou), boli miernej alebo strednej intenzity, vyskytla sa jednorazovo a väčšina pacientov pokračovala v liečbe.

Infekcie močových ciest

Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: V združenej bezpečnostnej analýze bol výskyt infekcií močových ciest (urinary tract infections, UTI) vyvážený vo všetkých 3 liečebných skupinách: 5,7 % v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín, 7,4 % v skupine so saxagliptínom plus metformín a 5,6 % v skupine s dapagliflozínom plus metformín. U jedného pacienta v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín sa objavila závažná nežiaduca udalosť pyelonefritídy

a ukončil liečbu. Väčšina nežiaducich udalostí infekcií močových ciest bola hlásená u žien (81 % osôb s UTI); všetky boli miernej alebo strednej intenzity, vyskytla sa jednorazovo a väčšina pacientov pokračovala v liečbe.

Kardiovaskulárna bezpečnosť

Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Kardiovaskulárne (KV) udalosti, ktoré boli posúdené a potvrdené ako KV udalosti, sa hlásili u celkovo 1,0 % osôb v skupine so saxagliptínom plus

dapagliflozín plus metformín, 0,6 % osôb v skupine so saxagliptínom plus metformín a 0,9 % osôb v skupine s dapagliflozínom plus metformín.

Malignity

Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Malígne a nešpecifikované novotvary sa hlásili u 3 osôb zahrnutých v združených bezpečnostných údajoch. Zahŕňali udalosti ako nádor žalúdka, karcinóm pankreasu s metastázami do pečene a invazívny duktálny karcinóm prsníka v skupine saxagliptín plus dapagliflozín plus metformín. Vzhľadom na krátke obdobie latencie medzi prvou expozíciou lieku

a diagnostikovaním nádoru sa príčinná súvislosť s akýmkoľvek špecifickým typom nádoru považuje za nepravdepodobnú.

Dapagliflozín: V združených údajoch štúdie 21 s aktívnou kontrolou a s kontrolou placebom bol celkový podiel osôb s malígnymi alebo nešpecifikovanými nádormi podobný u osôb liečených dapagliflozínom (1,50 %) ako u osôb dostávajúcich placebo/komparátor (1,50 %) a údaje u zvierat nenaznačili karcinogenitu alebo mutagenitu (pozri časť 5.3). Pri zvažovaní prípadov nádorov vyskytujúcich sa v rôznych orgánových systémoch, bolo relatívne riziko spojené s dapagliflozínom viac ako 1 u niektorých typov nádorov (močový mechúr, prostata, prsník) a menej ako 1 pre iné (napr. krv a lymfatický systém, ováriá, renálny trakt), pričom celkové riziko nádoru spojené

s dapagliflozínom nebolo zvýšené. Zvýšenie/zníženie rizika nebolo štatisticky významné v žiadnom z orgánových systémov. Z dôvodu nedostatku nálezov nádorov v predklinických štúdiách, rovnako

ako aj krátkeho obdobia latencie medzi prvou expozíciou lieku a diagnostikovaním nádoru, je príčinná súvislosť považovaná za nepravdepodobnú. Vzhľadom na číselný nepomer je potrebné nádory prsníka, močového mechúra a prostaty posudzovať opatrne; ďalej sa to bude skúmať v štúdiách po registrácii.

Laboratórne nálezy Zníženie počtu lymfocytov

Saxagliptín: V združených údajoch 5 placebom kontrolovaných štúdií sa pozoroval malý pokles celkového počtu lymfocytov, približne 100 buniek/μl v porovnaní s placebom. Priemerný celkový počet lymfocytov ostal stabilný pri dennom dávkovaní v trvaní až do 102 týždňov. Tento pokles priemerného celkového počtu lymfocytov nebol spojený s klinicky relevantnými nežiaducimi reakciami.

Lipidy

Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Údaje z liečebných ramien so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín v 3 skúšaniach fázy 3 preukázali oproti východiskovej hodnote trendy priemerných percentuálnych zvýšení (zaokrúhlené na najbližšiu desatinu) celkového cholesterolu (celkový CH)

(v rozsahu od 0,4 % do 3,8 %), LDL-CH (v rozsahu od 2,1 % do 6,9 %) a HDL-CH (v rozsahu od 2,3 % do 5,2 %) spolu s priemernými percentuálnymi zníženiami triglyceridov oproti východiskovej hodnote (v rozsahu od −3,0 % do −10,8 %).

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Z 1 169 liečených osôb v združených bezpečnostných údajoch z 3 klinických skúšaní bolo 1 007 osôb (86,1 %) vo veku < 65 rokov, 162 osôb (13,9 %) bolo vo veku ≥ 65 rokov a 9 osôb (0,8 %) bolo vo veku ≥ 75 rokov. Vo všeobecnosti boli najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti u ≥ 65-ročných podobné ako u < 65-ročných. Terapeutická skúsenosť u pacientov vo veku 65 rokov a starších je obmedzená a veľmi obmedzená u pacientov vo veku 75 rokov

a starších.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: K dispozícii nie sú žiadne informácie o predávkovaní Qternom. V prípade predávkovania sa má v závislosti od klinického stavu pacienta zahájiť vhodná podporná liečba. Saxagliptín a jeho hlavný metabolit je možné odstrániť hemodialýzou (23 % dávky v priebehu štyroch hodín). Odstránenie dapagliflozínu hemodialýzou sa neskúmalo.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácia perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD21.

Mechanizmus účinku Qternu

Qtern je kombináciou liečiv saxagliptín a dapagliflozín s dopĺňajúcim sa mechanizmom účinku, ktorý zlepšuje kontrolu glykémie. Saxagliptín zvyšuje sekréciu inzulínu sprostredkovanú glukózou (inkretínový účinok), prostredníctvom selektívnej inhibície dipeptidyl 4 (DPP-4) peptidázy. Dapagliflozín, selektívny inhibítor kotransportéra sodíka a glukózy 2 (SGLT2), inhibuje renálnu reabsorpciu glukózy nezávisle od inzulínu. Účinok oboch liečiv je regulovaný hladinou glukózy

v plazme.

Mechanizmus účinku saxagliptínu

Saxagliptín je vysoko účinný (Ki: 1,3 nM), selektívny, reverzibilný a kompetitívny inhibítor enzýmu DPP-4, ktorý je zodpovedný za rozklad inkretínových hormónov. Výsledkom je zvýšenie sekrécie inzulínu závislé od glukózy, a tým zníženie koncentrácií glukózy v krvi nalačno a postprandiálne.

Mechanizmus účinku dapagliflozínu

Dapagliflozín je vysoko účinný (Ki: 0,55 nM), selektívny a reverzibilný inhibítor kotransportéra sodíka a glukózy 2 (SGLT2). Dapagliflozín blokuje reabsorpciu glukózy prefiltrovanej v segmente S1 renálneho tubulu, čím účinne znižuje hladinu glukózy v krvi závisle od glukózy a nezávisle od inzulínu. Dapagliflozín zlepšuje hladiny glukózy v plazme nalačno aj postprandiálne znižovaním renálnej reabsorpcie glukózy, čo vedie k vylučovaniu glukózy močom. Zvýšené vylučovanie glukózy močom vďaka inhibícii SGLT2 navodzuje osmotickú diurézu a môže viesť k zníženiu systolického tlaku krvi.

Farmakodynamické účinky

Podanie saxagliptínu pacientom s diabetes mellitus typu 2 inhibovalo aktivitu enzýmu DPP-4 počas 24 hodín. Inhibícia aktivity plazmatickej DPP-4 saxagliptínom na minimálne 24 hodín po perorálnom podaní saxagliptínu sa pripisuje jeho vysokej účinnosti, vysokej afinite a predĺženej väzbe na aktívne miesto. Po perorálnom podaní glukózy to viedlo k 2- až 3-násobnému zvýšeniu hladín cirkulujúceho glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) a glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP), zníženiu koncentrácií glukagónu a zvýšenej vnímavosti beta buniek, čo viedlo k zvýšeniu koncentrácií inzulínu a C-peptidu. Zvýšenie inzulínu z beta buniek a zníženie glukagónu z alfa buniek pankreasu bolo spojené so zníženými koncentráciami glukózy nalačno a zníženými fluktuáciami glykémie po perorálnom podaní glukózy alebo po jedle.

Glukuretický účinok dapagliflozínu možno pozorovať po prvej dávke, pretrváva počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu a udržiava sa počas trvania liečby. U zdravých osôb a osôb s diabetes mellitus typu 2 sa po podaní dapagliflozínu pozorovali zvýšenia v množstve glukózy vylúčenej močom. U osôb s diabetes mellitus typu 2 sa pri dávke dapagliflozínu 10 mg/deň počas 12 týždňov vylúčilo močom

približne 70 g glukózy denne (čo zodpovedá 280 kcal/deň). U osôb s diabetes mellitus typu 2, ktoré dostávali dapagliflozín v dávke 10 mg/deň v priebehu až 2 rokov, sa pozoroval dôkaz pretrvávajúceho vylučovania glukózy. Vylučovanie kyseliny močovej močom bolo tiež prechodne zvýšené (počas 3 – 7 dní) a sprevádzané pretrvávajúcim znížením koncentrácie kyseliny močovej v sére. Po 24 týždňoch bolo rozmedzie zníženia koncentrácií kyseliny močovej v sére od –48,3 do –18,3 mikromólov/l (–0,87–0,33 mg/dl).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť kombinácie fixnej dávky 5 mg saxagliptínu/10 mg dapagliflozínu sa hodnotila u 1 169 dospelých osôb s diabetes mellitus typu 2 v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, klinických skúšaniach fázy 3 s aktívnou kontrolou/kontrolou placebom. Jedno skúšanie so saxagliptínom a dapagliflozínom pridaných súbežne k metformínu trvalo 24 týždňov. Dve skúšania prídavnej liečby, v ktorých sa pridal buď dapagliflozín k saxagliptínu plus metformín, alebo saxagliptín k dapagliflozínu plus metformín, trvali tiež 24 týždňov s následným 28-týždňovým predĺžením obdobia liečby. Bezpečnostný profil kombinovaného použitia saxagliptínu plus dapagliflozín v týchto skúšaniach až do 52 týždňov bol porovnateľný s bezpečnostnými profilmi jednotlivých zložiek.

Kontrola glykémie

Súbežná liečba saxagliptínom a dapagliflozínom u pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom

Celkovo 534 dospelých pacientov s diabetes mellitus typu 2 a nedostatočnou kontrolu glykémie samotným metformínom (HbA1c ≥ 8 % a ≤ 12 %) bolo účastníkmi 24-týždňového randomizovaného, dvojito zaslepeného skúšania superiority, kontrolovaného aktívnym komparátorom, porovnávajúceho kombináciu saxagliptínu a dapagliflozínu pridanú súbežne k metformínu, oproti saxagliptínu (inhibítor DPP-4) alebo dapagliflozínu (inhibítor SGLT2) pridanému k metformínu. Pacienti boli randomizovaní do jednej z troch dvojito zaslepených liečebných skupín na dostávanie 5 mg saxagliptínu a 10 mg dapagliflozínu pridanému k metformínu, 5 mg saxagliptínu a placebo pridané k metformínu, alebo

10 mg dapagliflozínu a placebo pridané k metformínu.

Skupina so saxagliptínom a dapagliflozínom dosiahla významne väčšie zníženia HbA1c v 24. týždni oproti skupine so saxagliptínom alebo skupine s dapagliflozínom (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2. HbA1c v 24. týždni v aktívne kontrolovanej štúdii porovnávajúcej kombináciu saxagliptínu a dapagliflozínu pridanú súbežne k metformínu, oproti saxagliptínu alebo dapagliflozínu pridanému k metformínu

 

 

Saxagliptín 5 mg

Saxagliptín 5 mg

Dapagliflozín 10 mg

 

 

+ dapagliflozín 10 mg

Parameter účinnosti

 

+ metformín

+ metformín

 

+ metformín

 

 

N = 176

N = 179

 

 

N = 1792

 

 

HbA1c (%) v 24. týždni1

 

 

 

 

 

Východisková hodnota

 

8,93

9,03

 

8,87

 

(priemer)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmena od

 

 

 

 

 

 

východiskovej hodnoty

 

−1,47

−0,88

 

−1,20

 

(upravený priemer3)

 

 

 

(95 % interval

 

(−1,62; −1,31)

(−1,03; −0,72)

(−1,35; −1,04)

 

 

 

 

 

 

spoľahlivosti [IS])

 

 

 

 

 

 

Rozdiel medzi

 

 

 

 

 

 

skupinou saxagliptín

 

−0,594

-

 

-

 

+ metformín (upravený

 

(−0,81; −0,37)

 

 

priemer3)

 

 

 

 

 

(95 % IS)

 

 

 

 

 

 

Rozdiel medzi

 

−0,275

-

 

-

 

skupinou dapagliflozín

 

(−0,48; −0,05)

 

 

+ metformín (upravený

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

priemer3) (95 % IS)

1LRM = longitudinálne opakované merania (s použitím hodnôt pred odstúpením zo štúdie)

2Randomizovaní a liečení pacienti s východiskovou hodnotou a aspoň 1 meraním účinnosti po stanovení východiskovej hodnoty

3Priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu

4p-hodnota < 0,0001

5p-hodnota = 0,0166

Väčšina pacientov v tejto štúdii mala východiskovú hodnotu HbA1c ˃ 8 % (pozri tabuľku 3). Kombinácia saxagliptínu a dapagliflozínu pridaná k metformínu preukázala konzistentne väčšie zníženia HbA1c bez ohľadu na východiskovú hodnotu HbA1c v porovnaní so samotným saxagliptínom alebo dapagliflozínom pridaným k metformínu. V osobitnej vopred špecifikovanej analýze podskupiny boli priemerné zníženia HbA1c oproti východiskovej hodnote všeobecne väčšie u pacientov s vyššími východiskovými hodnotami HbA1c.

Tabuľka 3. HbA1c analýza podskupiny podľa východiskovej hodnoty HbA1c v 24. týždni u randomizovaných osôb

 

Upravený priemer zmeny od východiskovej hodnoty podľa

Liečby

 

východiskovej hodnoty HbA1c

 

 

< 8,0 %

 

≥ 8,0 až < 9,0 %

 

≥ 9,0 %

Saxagliptín + dapagliflozín

 

 

 

 

 

+ metformín

 

 

 

 

 

Upravený priemer zmeny

−0,80

 

−1,17

 

−2,03

od východiskovej hodnoty

(n = 37)

 

(n = 56)

 

(n = 65)

(95 % IS)

(−1,12; −0,47)

 

(−1,44; −0,90)

 

(−2,27; −1,80)

Saxagliptín + metformín

 

 

 

 

 

Upravený priemer zmeny

−0,69

 

−0,51

 

−1,32

od východiskovej hodnoty

(n = 29)

 

(n = 51)

 

(n = 63)

(95 % IS)

(−1,06; −0,33)

 

(−0,78; −0,25)

 

(−1,56; −1,09)

Dapagliflozín + metformín

 

 

 

 

 

Upravený priemer zmeny

−0,45

 

−0,84

 

−1,87

od východiskovej hodnoty

(n = 37)

 

(n = 52)

 

(n = 62)

(95 % IS)

(−0,77; −0,13)

 

(−1,11; −0,57)

 

(−2,11; −1,63)

n = počet osôb bez chýbajúcej východiskovej hodnoty a hodnotou v 24. týždni

Podiel pacientov, ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7 %

41,4 % pacientov (95 % IS [34,5; 48,2]) v skupine s kombináciou saxagliptín a dapagliflozín dosiahlo hladiny HbA1c nižšie ako 7 % v porovnaní s 18,3 % pacientov (95% IS [13,0; 23,5]) v skupine so saxagliptínom a 22,2 % pacientov (95 % IS [16,1; 28,3]) v skupine s dapagliflozínom.

Prídavná liečba dapagliflozínom u pacientov nedostatočne kontrolovaných kombináciou saxagliptín a metformín

V 24-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii sa postupné pridanie 10 mg dapagliflozínu k 5 mg saxagliptínu a metformínu porovnávalo s pridaním placeba k 5 mg saxagliptínu (inhibítor DPP-4) a metformínu u pacientov s diabetes mellitus typu 2

a nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c ≥ 7 % a ≤ 10,5 %). 320 osôb bolo rovnomerne randomizovaných buď do liečebnej skupiny s pridaním dapagliflozínu ku kombinácii saxagliptín plus metformín, alebo do liečebnej skupiny placebo plus saxagliptín plus metformín. Pacienti, ktorí absolvovali úvodné 24-týždňové obdobie liečby boli vhodní na vstup do kontrolovaného dlhodobého 28-týždňového predĺženia štúdie (52 týždňov).

Skupina s dapagliflozínom postupne pridaným k saxagliptínu a metformínu dosiahla štatisticky významne (p-hodnota < 0,0001) väčšie zníženia HbA1c oproti skupine s placebom postupne pridaným

k saxagliptínu plus metformín v 24. týždni (pozri tabuľku 4). Účinok na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával do 52. týždňa.

Prídavná liečba saxagliptínom u pacientov nedostatočne kontrolovaných kombináciou dapagliflozín a metformín

V 24-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s diabetes mellitus typu 2 a nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c ≥ 7 % a ≤ 10,5 %) pri

metformíne a samotnom dapagliflozíne, porovnávajúcej postupné pridanie 5 mg saxagliptínu k 10 mg dapagliflozínu a metformínu s pridaním placeba k 10 mg dapagliflozínu a metformínu, bolo 153 pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny s pridaním saxagliptínu k dapagliflozínu plus metformín a 162 pacientov bolo randomizovaných do liečebnej skupiny s pridaním placeba ku dapagliflozínu plus metformín. Pacienti, ktorí absolvovali úvodné 24-týždňové obdobie liečby, boli vhodní na vstup do kontrolovaného dlhodobého 28-týždňového predĺženia štúdie (52 týždňov). Bezpečnostný profil saxagliptínu pridaného ku dapagliflozínu plus metformín v období dlhodobej liečby bol konzistentný s profilom pozorovaným v predchádzajúcom klinickom skúšaní súbežnej liečby a tým, ktorý bol pozorovaný v 24-týždňovom období liečby v tejto štúdii.

Skupina so saxagliptínom postupne pridaným k dapagliflozínu a metformínu dosiahla štatisticky významne (p-hodnota < 0,0001) väčšie zníženia HbA1c oproti skupine s placebom postupne pridaným k dapagliflozínu a metformínu v 24. týždni (pozri tabuľku 4). Účinok na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával do 52. týždňa.

Tabuľka 4. Zmena HbA1c od východiskovej hodnoty v 24. týždni s vylúčením údajov po záchrannej liečbe randomizovaných osôb– štúdie MB102129 a CV181168

 

Klinické skúšania s postupným pridaním liečby

 

Štúdia MB102129

 

Štúdia CV181168

Parameter

Dapagliflozín

 

Placebo

 

Saxagliptín 5 mg

Placebo

10 mg pridaný

 

+ saxagliptín

 

pridaný

+ dapagliflozín

účinnosti

k saxagliptínu

 

5 mg

 

k dapagliflozínu

10 mg

 

5 mg

 

+ metformín

 

10 mg +

+ metformín

 

+ metformín

 

 

 

metformín

 

 

(N = 160)

 

(N = 160)

 

(N = 153)

(N = 162)

HbA1c (%) v 24. týždni*

 

 

 

 

Východisková

8,24

 

8,16

7,95

7,85

hodnota (priemer)

 

 

 

 

 

 

 

Zmena

 

 

 

 

 

 

od východiskovej

−0,82

 

−0,10

 

−0,51

−0,16

hodnoty (upravený

 

 

 

 

 

 

 

 

priemer)

(−0,96; 0,69)

 

(−0,24; 0,04)

 

(−0,63; −0,39)

(−0,28; −0,04)

(95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

 

Rozdiel v účinku

 

 

 

 

 

 

na HbA1c

 

 

 

 

 

 

Upravený priemer

−0,72

 

 

−0,35

(95 % IS)

(−0,91; −0,53)

 

(−0,52; −0,18)

p-hodnota

< 0,0001

< 0,0001

*LRM = longitudinálne opakované merania (s použitím hodnôt pred záchrannou liečbou)

N je počet randomizovaných a liečených pacientov s východiskovou hodnotou a aspoň 1 meraním účinnosti po

stanovení východiskovej hodnoty

priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu Saxa=saxagliptín; dapa=dapagliflozín; met=metformín

Podiel pacientov, ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7 %

Podiel pacientov, ktorí v 24. týždni dosiahli hodnotu HbA1c < 7,0 % v skúšaní s prídavnou liečbou dapagliflozínom k saxagliptínu plus metformín, bol vyšší v skupine s dapagliflozínom plus saxagliptín plus metformín, 38,0 % (95 % IS [30,9; 45,1]), v porovnaní s 12,4 % (95 % IS [7,0; 17,9]) v skupine s placebom plus saxagliptín plus metformín. Účinok na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával do 52. týždňa. Podiel pacientov, ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7 % v 24. týždni skúšania pri použití

prídavnej liečby saxagliptínom ku dapagliflozínu plus metformín bol vyšší v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín, 35,3 % (95 % IS [28,2; 42,2]), v porovnaní s 23,1 % (95 % IS [16,9; 29,3]) v skupine s placebom plus dapagliflozín plus metformín. Účinok na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával do 52. týždňa.

Telesná hmotnosť

V súbežnej štúdii bol upravený priemer zmeny od východiskovej hodnoty telesnej hmotnosti v 24. týždni (vynímajúc údaje po záchrannej liečbe) −2,05 kg (95 % IS [−2,52; −1,58]) v skupine s 5 mg saxagliptínu plus 10 mg dapagliflozín plus metformín, a −2,39 kg (95 % IS [−2,87; −1,91]) v skupine s 10 mg dapagliflozínu plus metformín, zatiaľ čo v skupine s 5 mg saxagliptínu plus metformín nebola žiadna zmena (0,00 kg) (95 % IS [−0,48; 0,49]).

Krvný tlak

Liečba Qternom viedla k zmene systolického krvného tlaku oproti východiskovým hodnotám

v rozsahu od −1,3 do −2,2 mmHg a pre diastolický krvný tlak v rozsahu od −0,5 do −1,2 mmHg

z dôvodu mierneho diuretického účinku Qternu. Mierne účinky znižujúce krvný tlak boli v priebehu času konzistentné a podobný počet osôb v liečebných skupinách mal v 24. týždni systolický krvný tlak < 130 mmHg alebo diastolický krvný tlak < 80 mmHg.

Kardiovaskulárna bezpečnosť

Dapagliflozín: Uskutočnila sa metaanalýza kardiovaskulárnych udalostí v klinickom programe. 34,4 % osôb malo v klinickom programe východiskové kardiovaskulárne ochorenie v anamnéze (okrem hypertenzie) a 67,9 % malo hypertenziu. Pomer rizika pri porovnávaní dapagliflozínu

s komparátorom bol 0,79 (95 % IS: 0,58; 1,07), čo naznačuje, že v tejto analýze sa dapagliflozín nespájal so zvýšením kardiovaskulárneho rizika u pacientov s diabetes mellitus typu 2. Kardiovaskulárna smrť, IM a cievna mozgová príhoda sa pozorovali s pomerom rizika 0,77 (95 % IS: 0,54; 1,10).

Hodnotenie saxagliptínu z hľadiska vaskulárnych následkov zaznamenaných u pacientov s diabetes mellitus – štúdia trombolýzy pri infarkte myokardu (štúdia SAVOR)

SAVOR bolo skúšanie s kardiovaskulárnymi (KV) závermi so 16 492 pacientmi s HbA1c ≥ 6,5 %

a < 12 % (12 959 s prítomným KV ochorením; 3 533 iba s viacerými rizikovými faktormi), ktorí boli popri štandardnej zdravotnej starostlivosti pri HbA1c a KV rizikových faktoroch, randomizovaní na užívanie saxagliptínu (n = 8 280) alebo placeba (n = 8 212). Populácia štúdie zahŕňala pacientov vo veku ≥ 65 rokov (n = 8 561) a ≥ 75 rokov (n = 2 330), s normálnou funkciou obličiek alebo miernou poruchou funkcie obličiek (n = 13 916), rovnako ako aj stredne ťažkou (n = 2 240) alebo ťažkou (n = 336) poruchou funkcie obličiek.

Primárnym koncovým ukazovateľom bezpečnosti (non-inferiority) a účinnosti (superiority) bol kombinovaný koncový ukazovateľ, skladajúci sa z času do prvého výskytu niektorej z nasledujúcich hlavných nežiaducich KV udalostí (major adverse cardiovascular events, MACE): KV úmrtie, nefatálny infarkt myokardu (IM) alebo nefatálna ischemická cievna mozgová príhoda.

Po priemernej dobe sledovania až do 2 rokov štúdia dosiahla svoj primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti, čo preukazuje, že saxagliptín nezvyšuje kardiovaskulárne riziko u pacientov s diabetom typu 2 v porovnaní s placebom po jeho pridaní k súčasnej základnej liečbe.

Nepozoroval sa prínos pre MACE alebo úmrtnosť z akejkoľvek príčiny.

Jedna zložka sekundárneho združeného koncového ukazovateľa, hospitalizácia pre zlyhávanie srdca, sa vyskytovala vo vyššej miere v skupine so saxagliptínom (3,5 %) v porovnaní so skupinou

s placebom (2,8 %), so zanedbateľnou štatistickou významnosťou v prospech placeba [pomer rizika = 1,27; (95 % IS: 1,07; 1,51); P = 0,007]. Nebolo možné jednoznačne identifikovať klinicky relevantné faktory naznačujúce zvýšené relatívne riziko pri liečbe saxagliptínom. Osoby s vyšším rizikom hospitalizácie pre zlyhávanie srdca, bez ohľadu na pridelenú liečbu, mohli byť identifikované podľa známych rizikových faktorov pre zlyhávanie srdca, ako sú východiskové zlyhávanie srdca v anamnéze alebo porucha funkcie obličiek. Osoby liečené saxagliptínom so zlyhávaním srdca v anamnéze alebo

východiskovou poruchou funkcie obličiek však v porovnaní s placebom nemali zvýšené riziko pre primárne alebo sekundárne združené koncové ukazovatele alebo úmrtnosť z akejkoľvek príčiny.

Ďalší sekundárny koncový ukazovateľ, úmrtnosť z akejkoľvek príčiny sa vyskytla u 5,1 % v skupine so saxagliptínom a 4,6 % v skupine s placebom. Kardiovaskulárne úmrtia boli rozložené rovnomerne vo všetkých liečebných skupinách. Numerická nerovnováha bola v non-kardiovaskulárnych úmrtiach, s udalosťami viac pre saxagliptín (1,8 %) v porovnaní s placebom (1,4 %) [HR = 1,27; (95 % CI 1,00, 1,62); P = 0,051].

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Qternom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe diabetu typu 2 (informácie o použití

v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Vo všeobecnosti nebola farmakokinetika saxagliptínu

a dapagliflozínu ovplyvnená klinicky relevantným spôsobom, keď sa podávali vo forme lieku Qtern v porovnaní so samostatnými dávkami saxagliptínu a dapagliflozínu.

Nasledujúce údaje odrážajú farmakokinetické vlastnosti Qternu, pokiaľ nie je uvedené, že uvedené údaje sa vzťahujú na podávanie saxagliptínu alebo dapagliflozínu.

Medzi tabletou Qtern 5 mg/10 mg a samotnými tabletami 5 mg saxagliptínu a 10 mg dapagliflozínu bola po podaní jednorazovej dávky nalačno u zdravých osôb potvrdená bioekvivalencia. Farmakokinetika dapagliflozínu a saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu bola podobná u zdravých osôb a u pacientov s diabetom typu 2.

Podanie Qternu s jedlom s vysokým obsahom tuku znižuje Cmax dapagliflozínu až o 35 % a predlžuje Tmax približne o 1,5 hodiny, nemení však AUC v porovnaní s podaním nalačno. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné. Pri saxagliptíne sa nepozoroval žiadny vplyv jedla. Qtern sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Liekové interakcie:

Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Nevykonali sa žiadne interakčné štúdie s Qternom a inými liekmi. Tieto štúdie sa vykonali s jednotlivými liečivami.

Saxagliptín: V štúdiách in vitro saxagliptín a jeho hlavný metabolit neinhibovali ani CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4, ani neindukovali CYP1A2, 2B6, 2C9 alebo 3A4.

Dapagliflozín: V štúdiách in vitro dapagliflozín neinhiboval ani cytochróm P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani neindukoval CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A4. Preto sa nepredpokladá, že by dapagliflozín menil metabolický klírens súbežne podávaných liekov, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami.

Absorpcia

Saxagliptín: Po perorálnom podaní nalačno sa saxagliptín rýchlo absorboval, maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) saxagliptínu sa dosiahli v priebehu 2 hodín (Tmax) a pre jeho hlavný metabolit

v priebehu 4 hodín. Hodnoty Cmax a AUC saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu sa zvýšili úmerne so zvyšovaním dávky saxagliptínu a táto dávková úmernosť sa zistila pri dávkach do 400 mg. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 5 mg saxagliptínu zdravým osobám boli priemerné hodnoty plazmatickej AUC pre saxagliptín 78 ng h/ml a 214 ng h/ml pre jeho hlavný metabolit. Zodpovedajúce hodnoty plazmatických Cmax boli 24 ng/ml a 47 ng/ml, v uvedenom poradí. Koeficienty variability Cmax a AUC saxagliptínu medzi osobami boli nižšie ako 12 %.

Dapagliflozín: Po perorálnom podaní sa dapagliflozín rýchlo a dobre absorboval. Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) dapagliflozínu sa zvyčajne dosiahli v priebehu 2 hodín po podaní

nalačno. Geometrický priemer hodnôt Cmax a AUCτ dapagliflozínu v rovnovážnom stave po dávkach dapagliflozínu 10 mg jedenkrát denne bol 158 ng/ml a 628 ng h/ml, v uvedenom poradí. Absolútna perorálna biologická dostupnosť dapagliflozínu po podaní dávky 10 mg je 78 %.

Distribúcia

Saxagliptín: Väzba saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu na proteíny ľudského séra in vitro je zanedbateľná. Neočakáva sa preto, že zmeny v hladinách krvných proteínov pri rôznych chorobných stavoch (napr. porucha funkcie obličiek alebo pečene) ovplyvnia dostupnosť saxagliptínu.

Dapagliflozín: Dapagliflozín sa približne v 91 % viaže na bielkoviny. Väzba na bielkoviny ostala pri rôznych chorobných stavoch nezmenená (napr. porucha funkcie obličiek alebo pečene). Priemerný distribučný objem dapagliflozínu v rovnovážnom stave bol 118 l. Distribučný objem saxagliptínu bol 205 l.

Biotransformácia

Saxagliptín: Biotransformácia saxagliptínu je primárne sprostredkovaná cytochrómom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Hlavný aktívny metabolit saxagliptínu 5-OH saxagliptín je tiež selektívnym, reverzibilným, kompetitívnym inhibítorom DPP-4 s polovičnou účinnosťou v porovnaní so saxagliptínom.

Dapagliflozín: Dapagliflozín sa v rozsiahlej miere metabolizuje, predovšetkým za vzniku dapagliflozín 3-O-glukuronidu, ktorý je neaktívnym metabolitom. Dapagliflozín 3-O-glukuronid alebo ďalšie metabolity sa nepodieľajú na účinkoch znižujúcich hladinu glukózy. Tvorba dapagliflozín 3-O-glukuronidu je sprostredkovaná UGT1A9, enzýmom prítomným v pečeni a obličkách,

a metabolizmus sprostredkovaný CYP bol menej významnou cestou eliminácie u ľudí.

Eliminácia

Saxagliptín: Priemerné hodnoty plazmatického terminálneho polčasu (t1/2) saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu sú 2,5 hodiny a 3,1 hodín, v uvedenom poradí, a priemerná hodnota t1/2 pre inhibíciu DPP-4 v plazme bola 26,9 hodín. Saxagliptín je eliminovaný renálnou aj hepatálnou cestou. Po podaní jednorazovej dávky 50 mg 14C-saxagliptínu sa 24 % podanej dávky vylúčilo močom ako saxagliptín, 36 % ako jeho hlavný metabolit a 75 % ako celková rádioaktivita. Priemerný renálny klírens saxagliptínu (~ 230 ml/min) bol vyšší ako priemerná odhadovaná miera glomerulárnej filtrácie (~ 120 ml/min), čo naznačuje určitú aktívnu renálnu exkréciu.

Dapagliflozín: Priemerný plazmatický terminálny polčas (t1/2) dapagliflozínu po podaní jednorazovej perorálnej dávky 10 mg dapagliflozínu zdravým osobám bol 12,9 hodín. Priemerný celkový systémový klírens dapagliflozínu podaného intravenózne bol 207 ml/min. Dapagliflozín a príbuzné metabolity sú eliminované predovšetkým urinárnou exkréciou s menej ako 2 % nezmeneného dapagliflozínu.

Linearita

Saxagliptín: Cmax a AUC saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu sa zvýšili úmerne dávke saxagliptínu. Pri opakovanom dávkovaní jedenkrát denne pri akejkoľvek hladine dávky nebola pozorovaná zjavná akumulácia saxagliptínu, ani jeho hlavného metabolitu. Nezistila sa dávková a časová závislosť klírensu saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu po 14 dňoch pri dávkovaní saxagliptínu jedenkrát denne pri dávkach v rozmedzí od 2,5 mg až 400 mg.

Dapagliflozín: Expozícia dapagliflozínu sa zvýšila úmerne nárastu dávky dapagliflozínu v rozmedzí od 0,1 do 500 mg a jeho farmakokinetika sa nezmenila s časom pri opakovanom dennom podávaní až 24 týždňov.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Saxagliptín: Po jednorazovej dávke saxagliptínu u osôb s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (alebo ESRD), klasifikovanou na základe klírensu kreatinínu, boli priemerné hodnoty AUC saxagliptínu 1,2- a až 2,1- a 4,5-krát vyššie (v uvedenom poradí) ako

hodnoty AUC u osôb s normálnou funkciou obličiek. Hodnoty AUC 5-OH saxagliptínu boli tiež zvýšené. Stupeň poruchy funkcie obličiek nemal vplyv na Cmax saxagliptínu ani jeho metabolitu.

Dapagliflozín: V rovnovážnom stave (dapagliflozín v dávke 20 mg jedenkrát denne počas 7 dní) mali osoby s diabetes mellitus typu 2 a miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (stanovené podľa plazmatického klírensu johexolu) priemerné systémové expozície dapagliflozínu

o 32 %, 60 % a 87 % vyššie, v uvedenom poradí, ako expozície u osôb s diabetes mellitus typu 2 a normálnou funkciou obličiek. 24-hodinové vylučovanie glukózy močom v rovnovážnom stave

značne záviselo od funkcie obličiek a u osôb s diabetes mellitus typu 2 s normálnou funkciou obličiek sa vylúčilo 85 g glukózy/deň, u osôb s miernou poruchou funkcie obličiek 52 g/deň, so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek 18 g/deň a s ťažkou poruchou funkcie obličiek 11 g/deň. Vplyv hemodialýzy na expozíciu dapagliflozínu nie je známy.

Porucha funkcie pečene

Saxagliptín: U osôb s miernou (Childovo-Pughovo skóre A), stredne ťažkou (Childovo-Pughovo skóre B) alebo ťažkou (Childovo-Pughovo skóre C) poruchou funkcie pečene boli expozície saxagliptínu 1,1-; 1,4- a 1,8-násobne vyššie, v uvedenom poradí, a expozície BMS-510849 (metabolit saxagliptínu) boli o 22 %, 7 % a 33 % nižšie, v uvedenom poradí, ako expozície pozorované u zdravých osôb.

Dapagliflozín: U osôb s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A a B) boli priemerné Cmax a AUC dapagliflozínu až o 12 % a 36 % vyššie, v uvedenom poradí, v porovnaní so zodpovedajúcimi kontrolnými zdravými osobami. Tieto rozdiely neboli považované za klinicky významné. U osôb s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C) boli priemerné Cmax a AUC dapagliflozínu o 40 % a 67 % vyššie, v uvedenom poradí, ako

u zodpovedajúcich kontrolných zdravých osôb.

Staršie osoby

Saxagliptín: Starší pacienti (65 – 80 rokov) mali približne o 60 % vyššie AUC saxagliptínu ako mladí pacienti (18 – 40 rokov). Nie je to považované za klinicky významné a preto sa na základe samotného veku neodporúča žiadna úprava dávky saxagliptínu.

Dapagliflozín: U osôb vo veku do 70 rokov nie je žiadny klinicky významný nárast expozície na základe samotného veku. Možno však očakávať zvýšenie expozície v dôsledku zníženia funkcie obličiek spojeného s vekom. K dispozícii nie je dostatok údajov na stanovenie záverov týkajúcich sa expozície u pacientov vo veku ˃ 70 rokov.

Pohlavie

Saxagliptín: Ženy mali približne o 25 % vyššiu systémovú expozíciu saxagliptínu. Nepozorovali sa žiadne klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike saxagliptínu u mužov a žien.

Dapagliflozín: Odhaduje sa, že priemerná AUCss dapagliflozínu u žien je približne o 22 % vyššia ako u mužov.

Rasa

Saxagliptín: Rasa nebola identifikovaná ako štatisticky významný kovariát zdanlivého klírensu saxagliptínu a jeho metabolitu.

Dapagliflozín: Medzi bielou, čiernou alebo ázijskou rasou neboli žiadne klinicky relevantné rozdiely v systémových expozíciách.

Telesná hmotnosť

Dapagliflozín: Zistilo sa, že expozícia dapagliflozínu sa znižuje so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou. U pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou preto môže byť expozícia o trochu zvýšená a u pacientov s vyššou telesnou hmotnosťou o trochu znížená. Rozdiely v expozícii však neboli považované za klinicky významné.

Saxagliptín: Telesná hmotnosť mala malý a neklinicky významný vplyv na expozíciu saxagliptínu. Ženy mali približne o 25 % vyššiu systémovú expozíciu saxagliptínu. Tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky relevantný.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické štúdie saxagliptínu alebo dapagliflozínu na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Saxagliptín spôsobil reverzibilné kožné lézie (chrasty, ulcerácie a nekrózu) na končatinách (chvost, prsty, miešok a/alebo nos) u opíc rodu Cynomolgus. Hladina bez pozorovaného účinku (no effect level, NOEL) pre lézie je 1- a 2-násobok expozície saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu u ľudí, v uvedenom poradí, pri odporúčanej dávke u ľudí (recommended human dose, RHD) 5 mg/deň. Klinická relevantnosť kožných lézií nie je známa a kožné lézie neboli pozorované u ľudí.

Pri všetkých skúmaných druhoch sa hlásili nálezy minimálnej, neprogresívnej lymfoidnej hyperplázie v slezine, lymfatických uzlinách a kostnej dreni, súvisiace s imunitou, bez akýchkoľvek nežiaducich následkov pri expozíciách začínajúcich na 7-násobku RHD.

Saxagliptín vyvolal gastrointestinálnu toxicitu u psov, vrátane krvavej/hlienovitej stolice a enteropatie, pri dávkach s NOEL 4-krát vyššou a 2-krát vyššou ako expozícia saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu u ľudí pri RHD, v uvedenom poradí. Účinok na telesnú hmotnosť mláďat bol zaznamenaný až v 92. deň po narodení u samíc a 120. deň u samcov.

Reprodukčná a vývinová toxicita

Saxagliptín má účinky na fertilitu u samcov a samíc potkanov pri vysokých dávkach, ktoré vedú k zjavným prejavom toxicity. Saxagliptín nebol teratogénny pri žiadnej z dávok testovaných na

potkanoch alebo králikoch. Pri vysokých dávkach u potkanov spôsobil saxagliptín zníženú osifikáciu (oneskorený vývin) panvy plodu a zníženú telesnú hmotnosť plodu (za prítomnosti materskej toxicity), s NOEL vo výške 303- a 30-násobku expozície u ľudí pri RHD pre saxagliptín a jeho hlavný metabolit, v uvedenom poradí. U králikov boli účinky saxagliptínu obmedzené na menej významné zmeny skeletu, pozorované len pri dávkach toxických pre matky (NOEL vo výške 158- a 224-násobku expozície u ľudí pri RHD pre saxagliptín a jeho hlavný metabolit, v uvedenom poradí). V štúdii pre-

a postnatálneho vývinu u potkanov spôsobil saxagliptín zníženú telesnú hmotnosť mláďat pri dávkach toxických pre matky, s NOEL vo výške 488- a 45-násobku expozície u ľudí pri RHD pre saxagliptín a jeho hlavný metabolit, v uvedenom poradí. Účinok na telesnú hmotnosť mláďat bol zaznamenaný až v 92. deň po narodení u samíc a 120. deň u samcov.

Priame podanie dapagliflozínu mladým odstaveným potkanom a nepriama expozícia v neskorom štádiu gravidity (zodpovedajúcemu druhému a tretiemu trimestru gravidity s ohľadom na renálne dozrievanie u ľudí) a počas laktácie sa spájajú so zvýšeným výskytom a/alebo závažnosťou dilatácie obličkových panvičiek a tubulov u potomstva.

V skúšaní juvenilnej toxicity, v ktorej sa dapagliflozín podával priamo mladým potkanom od 21. dňa po narodení až do 90. dňa po narodení, boli hlásené dilatácie obličkových panvičiek a tubulov

(s dávkovo súvisiacimi zvýšeniami hmotnosti obličiek a makroskopickým zväčšením obličiek) pri všetkých hladinách dávky; expozície mláďat pri najnižšej testovanej dávke boli ≥ 15-násobok maximálnej RHD. Dilatácie obličkových panvičiek a tubulov pozorované u mláďat zvierat úplne neustúpili po približne 1-mesačnom období zotavovania.

Dapagliflozín sa podával matkám potkanov od 6. dňa gestácie až do 21. dňa po pôrode a mláďatá boli exponované nepriamo in utero a počas laktácie. Bol pozorovaný zvýšený výskyt alebo závažnosť dilatácie obličkových panvičiek u dospelých potomkov liečených samíc, aj keď iba pri najvyššej testovanej dávke (pri expozíciách dapagliflozínu u matiek a mláďat vo výške 1 415- a 137-násobku hodnoty u ľudí pri maximálnych odporúčaných dávkach u ľudí, v uvedenom poradí). Ďalšia vývinová toxicita bola obmedzená na zníženia telesnej hmotnosti mláďat súvisiace s dávkou a pozorovala sa len pri dávkach ≥ 15 mg/kg/deň (expozície mláďat ≥ 29-násobok hodnoty u ľudí pri maximálnych

odporúčaných dávkach u ľudí). Materská toxicita bola zjavná len pri najvyššej testovanej dávke

a obmedzená na prechodné zníženia telesnej hmotnosti a prijímania potravy. NOAEL pre vývinovú toxicitu sa spája so systémovou expozíciou u matiek, ktorá je 19-násobkom hodnoty u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí.

V štúdiách embryofetálneho vývinu u králikov dapagliflozín nespôsobil materskú ani vývinovú toxicitu pri žiadnej z testovaných dávok; najvyššia testovaná dávka zodpovedala systémovej expozícii vo výške 1 191-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí. Dapagliflozín nebol embryoletálny, ani teratogénny u potkanov pri expozíciách až do 1 441-násobku hodnoty u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza (E460i) sodná soľ kroskarmelózy (E468) laktóza, bezvodá

stearan horečnatý (E470b) oxid kremičitý (E551)

Filmový obal polyvinylalkohol (E1203) makrogol 3350

oxid titaničitý (E171) mastenec (E553b)

žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)

Atramentová potlač šelak

hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

PA/Al/PVC-Al blister

Veľkosti balenia po 14, 28 a 98 filmom obalených tabliet v kalendárových blistroch. Veľkosť balenia po 30 filmom obalených tabliet v blistroch.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/16/1108/001 14 filmom obalených tabliet

EU/1/16/1108/002 28 filmom obalených tabliet

EU/1/16/1108/003 98 filmom obalených tabliet

EU/1/16/1108/004 30 filmom obalených tabliet

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. júla 2016

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis