Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Voľba jazykovej verzie

Ranexa (Latixa) (ranolazine) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - C01EB18

Updated on site: 09-Oct-2017

Názov liekuRanexa (Latixa)
Kód ATC klasifikácieC01EB18
Látkaranolazine
VýrobcaMenarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)

1.NÁZOV LIEKU

Ranexa 375 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 375 mg ranolazínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Bledomodrá tableta oválneho tvaru s vygravírovaným 375 na jednej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Ranexa je indikovaná u dospelých ako doplnková terapia pri symptomatickej liečbe pacientov so stabilnou angínou pectoris, u ktorých sa nedosahuje adekvátna kontrola alebo ktorí sú intolerantní k prvolíniovým antianginóznym terapiám (ako sú beta-blokátory a/alebo antagonisti vápnika).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Pacienti musia dostať písomnú informáciu pre používateľa Ranexa a pohotovostnú kartu pacienta a musia byť poučení, aby pri každej návšteve predložili svojmu zdravotníckemu pracovníkovi pohotovostnú kartu pacienta a zoznam liekov.

Dávkovanie

Ranexa sa dodáva ako tablety s predĺženým uvoľňovaním 375 mg, 500 mg a 750 mg.

Dospelí: Odporúčaná východisková dávka Ranexy je 375 mg dvakrát denne. Po 2–4 týždňoch sa dávka musí titrovať na 500 mg dvakrát denne a v závislosti od odpovede pacienta sa ďalej titruje na odporúčané maximálne dávkovanie 750 mg dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Ak pacient pocíti nežiaduce účinky súvisiace s touto terapiou (napr. závrat, nevoľnosť alebo vracanie), môže byť potrebná titrácia Ranexy na 500 mg alebo na 375 mg dvakrát denne. Ak po znížení dávkovania príznaky neustúpia, terapia sa musí vysadiť.

Súčasná terapia s inhibítormi CYP3A4 a P-glykoproteínu (P-gp): Opatrné titrovanie dávky sa odporúča u pacientov liečených miernymi inhibítormi CYP3A4 (napr. diltiazem, flukonazol, erytromycín) alebo inhibítormi P-gp (napr. verapamil, cyklosporín) (pozri časti 4.4 a 4.5).

Súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5).

Porucha funkcie obličiek: Opatrné titrovanie dávkovania sa odporúča u pacientov so slabou až miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–80 ml/min) (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2). Ranexa je kontraindikovaná u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časti 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie pečene: Opatrné titrovanie dávkovania sa odporúča u pacientov so slabou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Ranexa je kontraindikovaná u pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3 a 5.2).

Starší pacienti: U starších pacientov je potrebné pri titrovaní dávky postupovať obozretne (pozri časť 4.4). Expozícia ranolazínu u starších pacientov sa môže zvýšiť v dôsledku zníženia funkcie obličiek súvisiacej s vekom (pozri časť 5.2). Výskyt nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov (pozri časť 4.8).

Nízka telesná hmotnosť: Výskyt nežiaducich účinkov bol vyšší u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou ( 60 kg). U pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou je potrebné pri titrovaní dávky postupovať obozretne (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Kongestívne srdcové zlyhanie (CHF): U pacientov s miernym až závažným CHF (trieda NYHA III– IV) je potrebné pri titrovaní dávky postupovať obozretne (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Ranexy u detí do 18 rokov nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tablety Ranexa sa musia prehltnúť vcelku, nerozdrobené, nerozlomené a bez žuvania. Môžu sa užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.2 a 5.2). Mierna alebo závažná porucha funkcie pečene (pozri časť 4.2 a 5.2).

Súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, inhibítorov proteázy HIV, klaritromycínu, telitromycínu, nefazodonu) (pozri časť 4.2 a

4.5).

Súčasné podávanie antiarytmík triedy Ia (napr. chinidín) alebo triedy III (napr. dofetilid, sotalol) iných ako amiodaronu.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri predpisovaní ranolazínu alebo jeho titrácii smerom nahor je potrebné postupovať obozretne u pacientov, u ktorých sa očakáva zvýšená expozícia:

Súčasné podávanie miernych inhibítorov CYP3A4 (pozri časti 4.2 a 4.5).

Súčasné podávanie so silno účinnými inhibítormi P-gp (pozri časti 4.2 a 4.5)

Slabá porucha funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2).

Slabá až mierna porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–80 ml/min) (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Starší pacienti (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Pacienti s nízkou telesnou hmotnosťou ( 60 kg) (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Pacienti s miernym až závažným CHF (trieda NYHA III–IV) (pozri časti 4.2 a 5.2).

U pacientov s kombináciou týchto faktorov možno očakávať ďalšie zvýšenie expozície. Pravdepodobný je výskyt vedľajších účinkov závislých od dávkovania. Ak sa Ranexa používa u pacientov s kombináciou viacerých hore uvedených faktorov, je potrebné časté monitorovanie nežiaducich účinkov, zníženie dávky a v prípade potreby aj vysadenie tejto terapie.

Riziko zvýšenej expozície, ktorá vedie k nežiaducim účinkom u týchto rôznych podskupín, je zvýšené u pacientov so stratou aktivity CYP2D6 (pomalí metabolizátori, PM) ako probandi s metabolizačnou schopnosťou CYP2D6 (extenzívni metabolizátori, EM) (pozri časť 5.2). Hore uvedené preventívne opatrenia vychádzajú z rizika u pacienta CYP2D6 PM a sú nevyhnutné, ak stav CYP2D6 nie je známy. Potreba preventívnych opatrení u pacientov so stavom CYP2D6 EM je nižšia. Ak bol stanovený stav CYP2D6 pacienta (napr. stanovením genotypu) alebo ak je vopred známy ako EM, u

týchto pacientov možno Ranexu použiť so zvýšenou opatrnosťou, ak vykazujú kombináciu viacerých hore uvedených rizikových faktorov.

Predĺženie intervalu QT: Analýza kombinovaných údajov pacientov a zdravých dobrovoľníkov, založená na populácii preukázala, že odhadovaný sklon závislosti medzi koncentráciou v plazme a QTc bol 2,4 ms na 1000 ng/ml, čo približne zodpovedá 2- až 7-ms zvýšeniu nad rozsah koncentrácie v plazme u ranolazínu v dávke 500 až 1000 mg dva razy denne. Pri liečbe pacientov s anamnézou kongenitálneho alebo dedičného syndrómu dlhého QT intervalu, u pacientov so zisteným druhotným predĺžením intervalu QT a u pacientov liečených liekmi, ktoré majú vplyv na interval QTc, je preto potrebné postupovať obozretne (pozri aj časť 4.5).

Liekové interakcie: Predpokladá sa, že súčasné podávanie s induktormi CYP3A4 povedie k strate účinnosti. Ranexa sa nesmie používať u pacientov liečených induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, ľubovník) (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie obličiek: S vekom dochádza k poklesu renálnej funkcie, preto je dôležité kontrolovať počas terapie ranolazínom v pravidelných intervaloch renálnu funkciu (pozri časti 4.2, 4.3, 4.8 a 5.2).

4.5Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na ranolazín

Inhibítory CYP3A4 alebo P-gp: Ranolazín je substrát cytochrómu CYP3A4. Inhibítory CYP3A4 zvyšujú koncentrácie ranolazínu v plazme. Potenciálne nežiaduce účinky závislé od dávky (napr. nevoľnosť, závrat) sa môžu zvyšovať aj so zvyšovaním koncentrácií v plazme. Súčasná liečba ketokonazolom 200 mg dva razy denne pri liečbe ranolazínom zvýšila plochu pod krivkou (AUC) ranolazínu na 3,0- až 3,9-násobok. Kombinovanie ranolazínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibítory proteázy HIV, klaritromycín, telitromycín, nefazodon) je kontraindikované (pozri časť 4.3). Silným inhibítorom CYP3A4 je aj grapefruitová šťava.

Diltiazem (180 až 360 mg raz denne), mierne účinný inhibítor CYP3A4, spôsobuje zvýšenie priemerných koncentrácií ranolazínu v rovnovážnom stave v závislosti od dávkovania na 1,5- až 2,4- násobok. U pacientov liečených diltiazemom a inými stredne silno účinnými inhibítormi CYP3A4 (napr. erytromycín, flukonazol) sa odporúča starostlivá titrácia dávky Ranexy. Titrácia Ranexy smerom k nižším dávkam môže byť potrebná (pozri časti 4.2 a 4.4).

Ranolazín je substrát pre P-gp. Inhibítory P-gp (napr. cyklosporín, verapamil) zvyšujú hladiny ranolazínu v plazme. Verapamil (120 mg trikrát denne) zvyšuje koncentrácie ranolazínu v rovnovážnom stave na 2,2-násobok. U pacientov liečených inhibítormi P-gp je potrebná starostlivá titrácia dávky Ranexy. Titrácia Ranexy smerom k nižším dávkam môže byť potrebná (pozri časti 4.2 a

4.4).

Induktory CYP3A4: Rifampicín (600 mg raz denne) znižuje rovnovážne koncentrácie ranolazínu približne o 95 %. Je potrebné vyhýbať sa nasadeniu liečby Ranexou pri podávaní induktorov CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, ľubovník) (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP2D6: Ranolazín je čiastočne metabolizovaný CYP2D6, preto inhibítory tohto enzýmu môžu zvyšovať koncentrácie ranolazínu v plazme. Silne účinný inhibítor CYP2D6 paroxetín v dávke 20 mg raz denne zvyšoval koncentrácie ranolazínu v plazme v rovnovážnom stave 1000 mg dva razy denne priemerne na 1,2-násobok. Nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pri dávke 500 mg dva razy denne by súčasné podávanie silne účinného inhibítora CYP2D6 mohlo spôsobiť zvýšenie AUC ranolazínu o 62 %.

Účinky ranolazínu na iné lieky

Ranolazín je mierne až silno účinný inhibítor P-gp a slabý inhibítor CYP3A4. Môže zvyšovať koncentrácie substrátov P-gp alebo CYP3A4 v plazme. Distribúcia liekov transportovaných P-gp v tkanivách sa môže zvýšiť.

Môže byť potrebná úprava dávky citlivých substrátov CYP3A4 (napr. simvastatín, lovastatín) a substrátov CYP3A4 s úzkym terapeutickým rozsahom (napr. cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus), pretože RANEXA môže zvyšovať plazmatické koncentrácie týchto liekov.

Dostupné údaje nasvedčujú, že ranolazín je slabý inhibítor CYP2D6. Pri súčasnom podávaní Ranexy 750 mg 2x denne s metoprololom môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie metoprololu v plazme

v priemer na 1,8 násobok. Preto sa môže expozícia metoprololu ako i iných inhibítorov CYP2D6 (napr. propafenon a flecainid alebo v menšej miere i tricyklické antidepresíva a antipsychotiká) pri súčasnom užívaní Ranexy zvýšiť, preto sa odporúča zníženie dávkovania týchto liekov.

Inhibičný potenciál CYP2B6 nebol hodnotený. Pri súčasnom podávaní so substrátmi CYP2B6 (napr. bupropion, efavirenz, cyklofosfamid) sa odporúča zvýšená opatrnosť.

Digoxín: Pri súčasnom podávaní Ranexy a digoxínu bolo zaznamenané zvýšenie koncentrácií digoxínu v plazme v priemere na 1,5-násobok. Z tohto dôvodu sa pri nasadzovaní a vysadzovaní liečby Ranexou musia monitorovať hladiny digoxínu.

Simvastatín: Metabolizmus a klírens simvastatínu silno závisia od CYP3A4. Pri podávaní Ranexy v dávke 1000 mg dvakrát denne sa zvýšili koncentrácie simvastatínlaktónu, kyseliny simvastatínovej v plazmecca na 2 násobok. Rabdomyolýza bola spojená s vysokými dávkami simvastatínu a počas postmarketingových skúseností boli pozorované prípady rabdomyolýzy u pacientov užívajúcich Ranexu a simvastatín. U pacientov, ktorí užívajú akúkoľvek dávku Ranexy, je limit dávky simvastatínu 20 mg jedenkrát denne.

Atorvastatín: podávanie Ranexy 1000 mg dvakrát denne zvýšilo Cmax a AUC atorvastatínu podávaného v dávke 80 mg jedenkrát denne 1,4 a 1,3 násobne a zmenilo Cmax a AUC metabolitov atorvastatínu menej ako 35 %. Môže sa zvážiť limitovanie dávky atorvastatínu a vhodné klinické monitorovanie pacienta, ktorý užíva Ranexu.

Pri liečbe Ranexou sa môže zvážiť obmedzenie dávky iných statínov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 (napr. lovastatínu).

Takrolimus, cyklosporín, sirolimus, everolimus: Po podaní ranolazínu sa u pacientov pozorovali zvýšené plazmatické koncentrácie takrolímusu, CYP3A4 substrátu. Pri súčasnom podávaní Ranexy a takrolimusu sa odporúča sledovanie hladín takrolimusu v krvi a podľa toho úprava dávky takrolimusu. Toto sa odporúča aj pre iné CYP3A4 substráty s úzkym terapeutickým rozsahom (napr. cyklosporín, sirolimus, everolimus).

Lieky transportované organickými katiónovými transportérmi - 2 (OCT2): Pri podávaní Ranexy 500 mg a 1000 mg dvakrát denne pacientom s diabetom mellitom sa zvýšila plazmatická expozícia metformínu (1000 mg dvakrát denne) 1,4 a 1,8 krát v uvedenom poradí. Expozícia iným OCT2 substrátom, vrátane ale nie obmedzene, pindololu a vareniklínu, môže byť ovplyvnená podobným spôsobom.

Existuje teoretické riziko, že súčasná liečba ranolazínom a inými liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú interval QTc, môže spôsobiť farmakodynamickú interakciu a zvýšenie možného rizika ventrikulárnych arytmií. Príkladom takýchto liekov sú aj určité antihistaminiká (napr. terfenadín, astemizol, mizolastin), niektoré antiarytmiká (napr. chinidín, disopyramid, prokainamid), erytromycín, a tricyklické antidepresíva (napr. imipramín, doxepín, amitriptylín).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita: Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o používaní ranolazínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity a embryonálneho/fetálneho vývoja (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Ranexa má byť užívaná počas gravidity iba

v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie: Nie je známe, či sa ranolazín vylučuje do ľudského materského mlieka. Exkrécia ranolazínu do mlieka na zvieratách nebola študovaná. Ranexa sa nesmie používať počas dojčenia.

Fertilita: Reprodukčné štúdie na zvieratách neindikovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Účinok ranolazínu na fertilitu u ľudí nie je známy.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie účinkov Ranexy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ranexa môže spôsobiť závrat, rozmazané videnie, diplopia, stav zmätenosti , abnormálna koordinácia, halucinácie (pozri časť 4.8), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky u pacientov užívajúcich Ranexu sú vo všeobecnosti slabé až mierne závažné a často sa prejavujú v prvých 2 týždňoch liečby. Boli zaznamenané počas 3. fázy programu klinického vývoja, do ktorého sa zapojilo celkom 1030 pacientov s chronickou angínou liečenou Ranexou.

Prehľad vedľajších účinkov, považovaných prinajmenšom za potenciálne súvisiace s liečbou, sa uvádza ďalej v členení podľa telesného systému, triedy orgánových systémov a absolútnej početnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až 1/10), menej časté ( 1/1000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté: anorexia, znížená chuť do jedla, dehydratácia

Zriedkavé: hyponatrémia

Psychiatrické poruchy a ochorenia

Menej časté: úzkosť, nespavosť, stav zmätenosti, halucinácie.

Zriedkavé: dezorientácia.

Poruchy nervového systému Časté: závrat, bolesti hlavy.

Menej časté: letargia, synkopa, hypoestézia, somnolencia, tras, polohový závrat, parestézie. Zriedkavé: amnézia, znížená úroveň vedomia, strata vedomia, abnormálna koordinácia, poruchy chôdze, parosmia.

Poruchy oka

Menej časté: rozmazané videnie, poruchy videnia, diplopia.

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: vertigo, hučanie v ušiach (tinnitus).

Zriedkavé: zhoršený sluch.

Cievne poruchy

Menej časté: návaly horúčavy, hypotenzia.

Zriedkavé: periférny chlad, ortostatická hypotenzia.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: dyspnoe, kašeľ, epistaxia.

Zriedkavé: znížená priechodnosť hrdla.

Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: zápcha, vracanie, nevoľnosť.

Menej časté: bolesti žalúdka, sucho v ústach, dyspepsia, plynatosť, žalúdočné ťažkosti. Zriedkavé: pankreatitída, erozívna duodenitída, orálna hypoestézia.

Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté: svrbenie, hyperhydróza.

Zriedkavé: angioedém, alergická dermatitída, žihľavka, studený pot, ekzantém.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: bolesti končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov, muskulárna slabosť.

Poruchy obličiek a močovej sústavy

Menej časté: dyzúria, hematúria, chromatúria.

Zriedkavé: akútne zlyhanie obličiek, retencia moču.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Zriedkavé: erektílna dysfunkcia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: asténia.

Menej časté: únava, periférny edém.

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia

Menej časté: zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšený obsah močoviny v krvi, predĺžený korigovaný interval QT, zvýšený počet krvných platničiek alebo bielych krviniek, pokles hmotnosti.

Zriedkavé: zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.

Profil nežiaducich účinkov bol celkovo podobný ako v štúdii MERLIN-TIMI 36. V tejto dlhodobej štúdii bolo tiež hlásené akútne zlyhanie obličiek s incidenciou menej ako 1 % u pacientov liečených placebom a ranolazínom. Hodnotenia u pacientov, ktorí môžu byť považovaní za pacientov s vyšším rizikom nežiaducich účinkov pri liečbe inými liekmi proti angíne, napr. pacientov s diabetes, srdcovou poruchou I a II triedy, alebo obštruktívnou chorobou dýchacích ciest, potvrdili, že tieto stavy nesúviseli s klinicky významným zvýšením výskytu nežiaducich účinkov.

Zvýšený výskyt nežiaducich účinkov bol pozorovaný u pacientov liečených ranolazínom v štúdii RIVER-PCI (pozri časť 5.1), v ktorej pacienti s nekompletnou revaskularizáciou po PCI (perkutánna koronárna intervencia) dostávali ranolazín až do 1 000 mg dvakrát denne alebo placebo po dobu cca 70 týždňov. V tejto štúdii bol hlásený vyšší výskyt kongestívneho zlyhania srdca v skupine s ranolazínom (2,2 % verzus 1,0 % v skupine s placebom). Aj výskyt tranzitórneho ischemického ataku bol častejší u pacientov s ranolazínom v dávke 1 000 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom

(1,0 % verzus 0,2 %, v uvedenom poradí), avšak incidencia mozgovej príhody bola podobná v obidvoch skupinách pacientov (ranolazín 1,7 % verzus 1,5 % placebo).

Starší pacienti, porucha funkcie obličiek a nízka telesná hmotnosť: Vo všeobecnosti sa nežiaduce účinky vyskytovali častejšie medzi staršími pacientmi a pacientmi s poruchou funkcie obličiek; typy udalostí v týchto podskupinách však boli podobné tým, ktoré boli zaznamenané vo všeobecnej populácii. Spomedzi najčastejšie hlásených sa nasledujúce udalosti vyskytli častejšie s Ranexou (početnosti skorigované s ohľadom na početnosti pri podávaní placeba) u starších pacientov (vek 75 rokov) ako u mladších pacientov (< 75 rokov): zápcha (8 % verzus 5 %), nevoľnosť (6 % verzus 3 %), hypotenzia (5 % verzus 1 %) a vracanie (4 % verzus 1 %).

U pacientov so slabou alebo miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–80 ml/min) boli v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu > 80 ml/min), najčastejšie zaznamenané udalosti a ich početností upravené s ohľadom na početnosti pri podávaní

placeba nasledovné: zápcha (8 % verzus 4 %), závrat (7 % verzus 5 %), a nevoľnosť (4 % verzus 2

%).

Vo všeobecnosti bol typ a početnosť nežiaducich účinkov hlásených u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou ( 60 kg) podobný typu a účinnosti u pacientov s vyššou hmotnosťou (> 60 kg); avšak početnosti nasledujúcich častých nežiaducich účinkov upravené s ohľadom na početnosti pri podávaní placeba boli vyššie pri nízkej telesnej hmotnosti ako u ťažších pacientov: nevoľnosť (14 % oproti 2

%), vracanie (6 % oproti 1 %), a hypotenzia (4 % oproti 2 %).

Nálezy v laboratórnych testoch: U zdravých probandov a u pacientov liečených Ranexou boli pozorované malé, klinicky nevýznamné, vratné zvýšenia hladiny kreatinínu v sére. S týmito nálezmi nesúvisela žiadna renálna toxicita. V štúdii funkcií obličiek u zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo zníženie klírensu kreatinínu bez zmeny rýchlosti glomerulárnej filtrácie, čo zodpovedá inhibícii renálnej tubulárnej sekrécie kreatiníny.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V štúdii perorálnej znášanlivosti vysokých dávok na pacientoch s angínou sa výskyt závratu, nevoľnosti a vracania zvyšoval v závislosti od dávky. Okrem týchto nežiaducich účinkov bola v štúdii intravenózneho predávkovania so zdravými dobrovoľníkmi pozorovaná diplopia, letargia, a synkopa. V prípade predávkovania je potrebné pacienta starostlivo monitorovať a terapia musí byť symptomatická a podporná.

Približne 62 % ranolazínu sa viaže na proteíny plazmy, preto úplný klírens po hemodialýze nie je pravdepodobný.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné kardiaká, kód ATC: C01EB18

Mechanizmus pôsobenia: Mechanizmus pôsobenia ranolazínu je vo veľkej miere neznámy. Ranolazín môže mať určité antianginózne účinky vďaka inhibícii neskorého sodíkového prúdu v bunkách srdca. Tá znižuje vnútrobunkovú akumuláciu sodíka a následne znižuje aj vnútrobunkové preťaženie vápnikom. Predpokladá sa, že ranolazín svojim účinkom znižujúcim neskorý sodíkový prúd znižuje pri ischémii tieto vnútrobunkové poruchy iónovej rovnováhy. Očakáva sa, že takéto zníženie preťaženia celulárnym vápnikom zlepšuje uvoľnenie myokardu a znižuje tak diastolickú tuhosť ľavej srdcovej komory. Klinické dôkazy inhibície neskorého sodíkového prúdu ranolazínom poskytuje významné skrátenie intervalu QTc a zlepšenie diastolického uvoľnenia v otvorenej štúdii na

5 pacientoch so syndrómom dlhého intervalu QT (génová mutácia LQT3 je SCN5A ∆KPQ).

Tieto účinky nie sú závislé od zmien tepovej frekvencie, krvného tlaku ani vazodilatácie.

Farmakodynamické účinky

Hemodynamické účinky: Minimálne znížene priemerného srdcového tepu (< 2 tepy za minútu) a priemerného systolického krvného tlaku (< 3 mm Hg) bolo pozorované u pacientov liečených v kontrolovaných štúdiách samotným ranolazínom, alebo v kombinácii s inými antianginóznymi liekmi.

Elektrokardiografické účinky: U pacientov liečených Ranexou bolo pozorované zvýšenie intervalu QTc súvisiace s dávkovaním a koncentráciou v plazme (o 6 ms pri 1000 mg dva razy denne), zníženie amplitúdy T vlny, a v niektorých prípadoch aj zálomoch T vlny. Prevláda názor, že tieto účinky ranolazínu na povrch elektrokardiogramu sú dôsledkom inhibície rýchleho draslíkového rektifikačného prúdu, ktorý predlžuje ventrikulárny akčný potenciál, a inhibície neskorého sodíkového prúdu, ktorý skracuje ventrikulárny akčný potenciál. Populačná analýza kombinovaných údajov

1308 pacientov a zdravých dobrovoľníkov preukázala priemerné zvýšenie QTc oproti východiskovej hodnote o 2,4 ms na 1000 ng/ml koncentrácie ranolazínu v plazme. Táto hodnota je konzistentná s údajmi z hlavnej klinickej štúdie, kde stredné zmeny QTcF (korekcie podľa Fridericii) oproti počiatočnému stavu po dávkach 500 a 750 mg dva razy denne dosiahli 1,9 a 4,9 ms, v zodpovedajúcom poradí. Sklon je vyšší u pacientov s klinicky významným zhoršením funkcie pečene.

V rozsiahlej štúdii mortality (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacientoch s nestabilnou angínou bez elevácie ST segmentu u myokardiálneho infarktu (UA/NSTEMI ACS), nebol medzi Ranexou a placebom rozdiel v riziku mortality spôsobenej všetkými príčinami (relatívne riziko ranolazín : placebo 0,99), náhla srdcová smrť (relatívne riziko ranolazín : placebo 0,87), ani vo frekvencii symptomatickej dokumentovanej arytmie (3,0 % v porovnaní s 3,1 %).

Podľa 7-dňového Holterovho monitorovania v štúdii MERLIN-TIMI 36 neboli u 3162 pacientov liečených Ranexou pozorované žiadne proarytmické účinky. Výskyt arytmií u pacientov liečených Ranexou bol významne nižší (80 %) v porovnaní s placebom (87 %), vrátane ventrikulárnej tachykardie 8 úderov (5 % v porovnaní s 8 %).

Klinická účinnosť a bezpečnosť: Klinické štúdie preukázali účinnosť a bezpečnosť pri liečbe pacientov s chronickou angínou, a to ako pri liečbe Ranexou samotnou, alebo ak bol prínos iných liekov na angínu nižší ako optimálny.

V hlavnej štúdii CARISA bola Ranexa doplnená k liečbe atenololom 50 mg raz denne, amlodipinom 5 mg raz denne alebo diltiazemom 180 mg raz denne. Osemstodvadsaťtri pacientov (23 % žien) bolo randomizovaných do 12-týždennej liečby dvakrát denne podávanou Ranexou 750 mg dvakrát denne, 1000 mg dvakrát denne, alebo placebom. Ranexa preukázala vyššiu účinnosť ako placebo pri oboch skúmaných dávkach predĺžením času telesného cvičenia s minimom pri 12 týždňoch, keď bola použitá ako doplnková terapia. Medzi dĺžkami času telesného cvičenia pri oboch dávkach však nebol žiadny rozdiel (24 sekúnd v porovnaní s placebom; p ≤ 0.03).

Ranexa mala v porovnaní s placebom za následok významné zníženie počtu záchvatov angíny za týždeň a spotreby krátko účinkujúceho nitroglycerínu. Počas liečby sa nevyvinula tolerancia na ranolazín a ani po náhlom ukončení liečby nebolo pozorované spontánne zvýšenie záchvatov angíny. Zlepšenie dĺžky telesného cvičenia u žien dosiahlo približne 33 % zlepšenia u mužov pri úrovni dávkovania 1000 mg dva razy denne. Zníženie frekvencie záchvatov angíny a spotreby nitroglycerínu však bolo podobné u mužov i žien. S ohľadom na vedľajšie účinky závislé od dávky a podobnú účinnosť pri 750 a 1000 mg dva razy denne sa odporúča maximálna dávka 750 mg dva razy denne.

V druhej štúdii – ERICA, sa Ranexa doplnila k liečbe amlodipinom 10 mg raz denne (maximálna dávka uvedená na etikete). Bolo randomizovaných 565 pacientov, ktorí dostali úvodnú dávku Ranexa 500 mg dvakrát denne alebo placebo v priebehu 1 týždňa, po čom nasledovalo 6 týždňov liečby s Ranexou 1000 mg dvakrát denne alebo placebom, spolu so súčasnou liečbou amlodipinom 10 mg raz denne. Okrem toho 45% populácia v štúdii dostávala aj dlhodobo pôsobiace nitráty. Ranexa mala v porovnaní s placebom za následok významné zníženie počtu záchvatov angíny za týždeň (p = 0,028) a spotreby krátko účinkujúceho nitroglycerínu (p = 0,014). Priemerný počet záchvatov angíny a spotrebovaných tabliet nitroglycerínu sa znížil približne o jeden za týždeň.

V hlavnej štúdii na stanovenie dávkovania MARISA sa ranolazín používal ako monoterapia. Na liečbu Ranexou podávanou v dávke 500 mg dvakrát denne, 1000 mg dvakrát denne, 1500 mg dvakrát denne a placebom v zodpovedajúcich skupinách, vždy v trvaní jedného týždňa, bolo randomizovaných do raz prekríženej skúšky 191 pacientov. Ranexa významne predstihla placebo z hľadiska predĺženia času telesného cvičenia, času do nástupu angíny a času depresie segmentu ST o 1 mm pri všetkých

študovaných dávkach, pričom bol pozorovaný vzťah medzi dávkou a odpoveďou. Zlepšenie dĺžky telesného cvičenia bolo štatisticky významné v porovnaní s placebom pre všetky tri dávky ranolazínu, od 24 sekúnd pri 500 mg dva razy denne do 46 sekúnd pri 1500 mg dva razy denne, čo preukazuje odpoveď súvisiacu s dávkou. V tejto štúdii bola dĺžka času telesného cvičenia najdlhšia v skupine s 1500 mg, avšak tu bolo pozorované neúmerné zvýšenie vedľajších účinkov a dávka 1500 mg už nebola ďalej študovaná.

V štúdii s veľkým výstupom (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacientoch s UA/NSTEMI ACS, neboli zistené žiadne rozdiely rizika mortality spôsobenej všetkými príčinami (relatívne riziko ranolazín:placebo 0,99), náhlou srdcovou smrťou (relatívne riziko ranolazín:placebo 0,87), ani frekvencie symptomaticky dokumentovaných arytmií (3,0 % oproti 3,1 %) medzi Ranexou a placebom, bola Ranexa doplnená k štandardnej lekárskej terapii (zahŕňajúcej betablokátory, blokátory vápnikového kanála, nitráty, antitrombocytické prípravky, lieky znižujúce sériové lipidy a inhibítory ACE). Približne polovica pacientov v štúdii MERLIN-TIMI 36 malo anamnézu angíny. Výsledky preukazujú, že dĺžka telesného cvičenia bola o 31 sekúnd dlhšie u pacientov užívajúcich ranolazín oproti pacientom užívajúcim placebo (p = 0,002). Dotazník Seattle Angina Questionnaire preukázal významné účinky na viaceré parametre, vrátane frekvencie angíny (p < 0,001), v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo.

Do kontrolovaných klinických štúdií bola zaradená len malá časť osôb, ktorá nepatrila do bielej etnickej rasy. Preto nie je možné urobiť žiadne závery z hľadiska účinku a bezpečnosti pre príslušníkov iných etnických rás.

Vo fáze 3 dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii (RIVER-PCI) s 2 604 pacientmi staršími ako 18 rokov s anamnézou chronickej angíny a inkompletnej revaskularizácie po perkutánnej koronárnej intervencii (PCI) s dávkou až do 1 000 mg dvakrát denne (dávka nie je schválená v aktuálnom SPC). Nebol štatisticky významný rozdiel v primárnom cieľovom parametri (čas do prvého výskytu revaskularizácie na základe ischémie alebo hospitalizácie na základe ischémie bez revaskularizácie) medzi skupinou s ranolazínom (26,2 %) a skupinou s placebom (28,3 %), pomer rizika 0,95, 95 % CI 0,82-1,10 p = 0,48. Riziko mortality z akejkoľvek príčiny, z kardiovaskulárnej smrti alebo závažných kardiovaskulárnych príhod (MACE, major adverse cardiovascular events) a hospitalizácie pre srdcové zlyhanie bolo podobné medzi skupinami v celkovej populácii, avšak MACE boli hlásené častejšie u pacientov starších ako 75 rokov liečených ranolazínom v porovnaní s placebom (17,0 % verzus 11,3 %, v uvedenom poradí), navyše bol zvýšený počet mortality z akejkoľvek príčiny u pacientov starších ako 75 rokov (9,2 % verzus 5,1 %, p = 0,074).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Maximálne koncentrácie v plazme (Cmax) po perorálnom podávaní Ranexy sa spravidla pozorujú po 2 až 6 hodinách. Rovnovážny stav sa spravidla dosahuje v priebehu 3 dní pri dávkovaní dvakrát denne.

Absorpcia: Priemerná absolútna biologická dostupnosť ranolazínu po perorálnom podávaní tabliet ranolazínu s okamžitým uvoľňovaním sa nachádza v rozsahu od 35 do 50 %, s veľkou variabilitou medzi jednotlivcami. Expozícia Ranexy sa zvyšuje viac ako úmerne dávke. Pri zvýšení dávky z 500 mg na 1000 mg dva razy denne došlo v rovnovážnom stave k 2,5 až 3-násobnému zväčšeniu AUC. Pri farmakokinetických štúdiách na zdravých dobrovoľníkoch sa hodnota Cmax v rovnovážnom stave pohybovala v priemere na úrovni približne 1770 (SD 1040) ng/ml, AUC0-12 v rovnovážnom stave bola v priemere 13 700 (SD 8290) ng x h/ml, po podaní dávky 500 mg dva razy denne. Jedlo neovplyvňuje rýchlosť ani rozsah absorpcie ranolazínu.

Rozdelenie: Približne 62 % ranolazínu sa viaže na plazmové proteíny, hlavne na kyslý glykoproteín alfa-1, a slabo na albumín. Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) je približne 180 l.

Vylučovanie: Ranolazín sa vylučuje predovšetkým metabolizmom. Menej ako 5 % dávka sa vylučuje v nezmenenej podobe v moči a stolici. Po podaní jednej perorálnej dávky 500 mg [14C] označeného ranolazínu zdravým probandom bolo 73 % rádioaktivity zistenej v moči a 25% v stolici.

Klírens ranolazínu závisí od dávkovania, znižuje sa so zvyšovaním dávky. Polčas vylučovania po intravenóznom podaní je približne 2–3 hodiny. Pri rovnovážnom stave po perorálnom podávaní ranolazínu je konečný polčas vylučovania približne 7 hodín, s ohľadom na vylučovanie limitované rýchlosťou absorpcie.

Biotransformácia: Ranolazín podstupuje rýchly a rozsiahly metabolizmus. U zdravých mladých dospelých pripadá na ranolazín približne 13 % rádioaktivity v plazme po jednej perorálnej 500 mg dávke [14C] označeného ranolazínu. Veľký počet metabolitov bol zistený v ľudskej plazme (47 metabolitov), v moči ( 100 metabolitov) a v stolici (25 metabolitov). Bolo identifikovaných štrnásť primárnych ciest, z ktorých sú najdôležitejšie O-demetylácia a N-dealkylácia. Štúdie in vitro s použitím mikrozómov ľudskej pečene naznačujú, že ranolazín je metabolizovaný predovšetkým CYP3A4, avšak takisto aj CYP2D6. Pri 500 mg dvakrát denne mali probandi s absenciou aktivity CYP2D6 (pomalí metabolizátori, PM) o 62 % vyššiu AUC ako probandi s metabolizačnou schopnosťou CYP2D6 (extenzívni metabolizátori, EM). Príslušný rozdiel pri dávkovaní 1000 mg dvakrát denne predstavoval 25 %.

Špeciálne populácie

Vplyv rôznych faktorov na farmakokinetiku ranolazínu bol zisťovaný v populačnom farmakokinetickom hodnotení na 928 pacientoch s angínou a zdravých probandoch.

Vplyv pohlavia: Pohlavie nemá klinicky významný účinok na farmakokinetické parametre.

Pacienti vo vyššom veku: Samotný vek nemá klinicky významný účinok na farmakokinetické parametre. Expozícia ranolazínu u pacientov vo vyššom veku sa však môže zvýšiť v súvislosti so znížením funkcie obličiek.

Telesná hmotnosť: V porovnaní s probandami vážiacimi 70 kg bola odhadovaná expozícia približne 1,4-násobne vyššia u probandov vážiacich 40 kg.

CHF: U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním triedy NYHA III a IV boli odhadované koncentrácie v plazme 1,3-násobne vyššie.

Porucha funkcie obličiek: V štúdii hodnotiacej vplyv funkcie obličiek na farmakokinetiku ranolazínu bola AUC ranolazínu v priemere 1,7- až 2-násobne vyššia u probandov so slabou, miernou a závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s probandmi s normálnou renálnou funkciou. Veľké rozdiely v AUC boli zaznamenané u rôznych probandov s poruchou funkcie obličiek. AUC metabolitov sa zvyšovala so znížením funkcie obličiek. AUC jedného farmakologicky aktívneho metabolitu ranolazínu bola 5-násobne zvýšená u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

V populačnej farmakokinetickej analýze sa odhadovaná expozícia ranolazínu 1,2-násobne zvýšila u probandov s miernou poruchou (klírens kreatinínu 40 ml/min). U probandov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 10-30 ml/min) sa zvýšenie expozície ranolazínu odhadovalo na 1,3- až 1,8-násobok.

Vplyv dialýzy na farmakokinetiku ranolazínu nebol hodnotený.

Porucha funkcie pečene: Farmakokinetika ranolazínu sa vyhodnocovala u pacientov so slabou až miernou poruchou funkcie pečene. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene. AUC ranolazínu zostala nezmenená u pacientov so slabou poruchou funkcie pečene, zvýšila sa však na 1,8-násobok u pacientov s miernou poruchou. Predlženie intervalu QT bolo u týchto pacientov zreteľnejšie.

Pediatrická populácia: Farmakokinetické parametre ranolazínu neboli študované u detí a dospievajúcich (< 18 rokov).

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce účinky neboli počas klinických štúdií zaznamenané, avšak u zvierat s úrovňami podobnými klinickým úrovniam expozície išlo o tieto nežiaduce účinky: Ranolazín bol spojovaný s kŕčovitými záchvatmi a zvýšenou mortalitou u potkanov a psov pri približne trojnásobne vyšších koncentráciách v plazme ako pri navrhovaných maximálnych klinických dávkach.

Štúdie chronickej toxicity na potkanoch naznačili, že pri expozíciách mierne vyšších ako sú pozorované u klinických pacientov bola liečba spojená s účinkami na nadobličky. Tento účinok je spojovaný so zvýšenými koncentráciami cholesterolu v plazme. U ľudí neboli zistené žiadne podobné zmeny. Žiadny účinok na adrenokortikálnu os nebol zaznamenaný u ľudí.

V dlhodobých štúdiách karcinogenity pri dávkach ranolazínu do 50 mg/kg/deň (150 mg/m2/deň) na myšiach a 150 mg/kg/deň (900 mg/m2/deň) na potkanoch neboli pozorované žiadne významné zvýšenia výskytu tumorov akéhokoľvek typu. Tieto dávky sú ekvivalentné 0,1 resp. 0,8 násobku maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí, ktorá zodpovedá 2 gramom na základe mg/m2, a predstavujú maximálne tolerované dávky u týchto druhov.

Príznaky embryonálnej a materskej toxicity, nie však teratogenicity, boli zaznamenané pri dávkach ranolazínu do 400 mg/kg/deň (2400 mg/m2/deň) u potkanov a 150 mg/kg/deň (1800 mg/m2/deň) u králikov. Tieto dávky sú ekvivalentné 2,7- resp. 2-násobku maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky ranolazínu s ohľadom na samčiu alebo samičiu fertilitu.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Pomocné látky pre všetky tablety ranolazínu s predĺženým uvoľňovaním:

Karnaubský vosk

Hypromelóza

Stearát horečnatý

Kopolymér etylakrylátu kyseliny metakrylovej (1:1)

Mikrokryštalická celulóza

Hydroxid sodný

Oxid titaničitý

Ďalšie pomocné látky pre tabletu 375 mg: Makrogol

Polysorbát 80

Modrá #2/ Indigokarmín Hliníkový lak (E132)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

Pretlačovacie balenie: 5 rokov

Fľaša: 4°roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/hliníkové pretlačovacie balenia po 15 alebo 20 tabliet na jednu kartu pretlačovacieho balenia. Každý obal obsahuje 2, 3alebo 5 pretlačovacích balení (30, 60, alebo 100 tabliet) alebo jedna fľaša HDPE obsahujúca 60 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxembursko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/08/462/001 60 tabliet v pretlačovacom balení

EU/1/08/462/002 60 tabliet vo fľaši

EU/1/08/462/007 30 tabliet v pretlačovacom balení

EU/1/08/462/008 100 tabliet v pretlačovacom balení

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. júla 2008

Dátumj predĺženia registrácie: 3. marca 2013

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry: http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Ranexa 500 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 500 mg ranolazínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Svetlooranžová tableta oválneho tvaru s vygravírovaným 500 na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ranexa je indikovaná u dospelých ako doplnková terapia pri symptomatickej liečbe pacientov so stabilnou angínou pectoris, u ktorých sa nedosahuje adekvátna kontrola alebo ktorí sú intolerantní k prvolíniovým antianginóznym terapiám (ako sú beta-blokátory a/alebo antagonisti vápnika).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pacienti musia dostať písomnú informáciu pre používateľa Ranexy a pohotovostnú kartu pacienta a musia byť poučení, aby pri každej návšteve predložili svojmu zdravotníckemu pracovníkovi pohotovostnú kartu pacienta a zoznam liekov.

Dávkovanie

Ranexa sa dodáva ako tablety s predĺženým uvoľňovaním 375 mg, 500 mg a 750 mg.

Dospelí: Odporúčaná východisková dávka Ranexy je 375 mg dvakrát denne. Po 2–4 týždňoch sa dávka musí titrovať na 500 mg dvakrát denne a v závislosti od odpovede pacienta sa ďalej titruje na odporúčané maximálne dávkovanie 750 mg dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Ak pacient pocíti nežiaduce účinky súvisiace s touto terapiou (napr. závrat, nevoľnosť alebo vracanie), môže byť potrebná titrácia Ranexy na 500 mg alebo na 375 mg dvakrát denne. Ak po znížení dávkovania príznaky neustúpia, terapia sa musí vysadiť.

Súčasná terapia s inhibítormi CYP3A4 a P-glykoproteínu (P-gp): Opatrné titrovanie dávky sa odporúča u pacientov liečených miernymi inhibítormi CYP3A4 (napr. diltiazem, flukonazol, erytromycín) alebo inhibítormi P-gp (napr. verapamil, cyklosporín) (pozri časti 4.4 a 4.5).

Súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5).

Porucha funkcie obličiek: Opatrné titrovanie dávkovania sa odporúča u pacientov so slabou až miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–80 ml/min) (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2). Ranexa je kontraindikovaná u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časti 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie pečene: Opatrné titrovanie dávkovania sa odporúča u pacientov so slabou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Ranexa je kontraindikovaná u pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3 a 5.2).

Starší pacienti: U starších pacientov je potrebné pri titrovaní dávky postupovať obozretne (pozri časť 4.4). Expozícia ranolazínu u starších pacientov sa môže zvýšiť v dôsledku zníženia funkcie obličiek súvisiacej s vekom (pozri časť 5.2). Výskyt nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov (pozri časť 4.8).

Nízka telesná hmotnosť: Výskyt nežiaducich účinkov bol vyšší u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou ( 60 kg). U pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou je potrebné pri titrovaní dávky postupovať obozretne (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Kongestívne srdcové zlyhanie (CHF): U pacientov s miernym až závažným CHF (trieda NYHA III– IV) je potrebné pri titrovaní dávky postupovať obozretne (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Ranexi u detí do 18 rokov nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tablety Ranexa sa musia prehltnúť vcelku, nerozdrobené, nerozlomené a bez žuvania. Môžu sa užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.2 a 5.2). Mierna alebo závažná porucha funkcie pečene (pozri časť 4.2 a 5.2).

Súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, inhibítorov proteázy HIV, klaritromycínu, telitromycínu, nefazodonu) (pozri časť 4.2 a

4.5).

Súčasné podávanie antiarytmík triedy Ia (napr. chinidín) alebo triedy III (napr. dofetilid, sotalol) iných ako amiodaronu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri predpisovaní ranolazínu alebo jeho titrácii smerom nahor je potrebné postupovať obozretne u pacientov, u ktorých sa očakáva zvýšená expozícia:

Súčasné podávanie miernych inhibítorov CYP3A4 (pozri časti 4.2 a 4.5).

Súčasné podávanie so silno účinnými inhibítormi P-gp (pozri časti 4.2 a 4.5)

Slabá porucha funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2).

Slabá až mierna porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–80 ml/min) (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Starší pacienti (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Pacienti s nízkou telesnou hmotnosťou ( 60 kg) (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Pacienti s miernym až závažným CHF (trieda NYHA III–IV) (pozri časti 4.2 a 5.2).

U pacientov s kombináciou týchto faktorov možno očakávať ďalšie zvýšenie expozície. Pravdepodobný je výskyt vedľajších účinkov závislých od dávkovania. Ak sa Ranexa používa u pacientov s kombináciou viacerých hore uvedených faktorov, je potrebné časté monitorovanie nežiaducich účinkov, zníženie dávky a v prípade potreby aj vysadenie tejto terapie.

Riziko zvýšenej expozície, ktorá vedie k nežiaducim účinkom u týchto rôznych podskupín, je zvýšené u pacientov so stratou aktivity CYP2D6 (pomalí metabolizátori, PM) ako probandi s metabolizačnou schopnosťou CYP2D6 (extenzívni metabolizátori, EM) (pozri časť 5.2). Hore uvedené preventívne opatrenia vychádzajú z rizika u pacienta CYP2D6 PM a sú nevyhnutné, ak stav CYP2D6 nie je známy. Potreba preventívnych opatrení u pacientov so stavom CYP2D6 EM je nižšia. Ak bol stanovený stav CYP2D6 pacienta (napr. stanovením genotypu) alebo ak je vopred známy ako EM, u

týchto pacientov možno Ranexu použiť so zvýšenou opatrnosťou, ak vykazujú kombináciu viacerých hore uvedených rizikových faktorov.

Predĺženie intervalu QT: Analýza kombinovaných údajov pacientov a zdravých dobrovoľníkov, založená na populácii preukázala, že odhadovaný sklon závislosti medzi koncentráciou v plazme a QTc bol 2,4 ms na 1000 ng/ml, čo približne zodpovedá 2- až 7-ms zvýšeniu nad rozsah koncentrácie v plazme u ranolazínu v dávke 500 až 1000 mg dva razy denne. Pri liečbe pacientov s anamnézou kongenitálneho alebo dedičného syndrómu dlhého QT intervalu, u pacientov so zisteným druhotným predĺžením intervalu QT a u pacientov liečených liekmi, ktoré majú vplyv na interval QTc, je preto potrebné postupovať obozretne (pozri aj časť 4.5).

Liekové interakcie: Predpokladá sa, že súčasné podávanie s induktormi CYP3A4 povedie k strate účinnosti. Ranexa sa nesmie používať u pacientov liečených induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, ľubovník) (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie obličiek: S vekom dochádza k poklesu renálnej funkcie, preto je dôležité kontrolovať počas terapie ranolazínom v pravidelných intervaloch renálnu funkciu (pozri časti 4.2, 4.3, 4.8 a 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na ranolazín

Inhibítory CYP3A4 alebo P-gp: Ranolazín je substrát cytochrómu CYP3A4. Inhibítory CYP3A4 zvyšujú koncentrácie ranolazínu v plazme. Potenciálne nežiaduce účinky závislé od dávky (napr. nevoľnosť, závrat) sa môžu zvyšovať aj so zvyšovaním koncentrácií v plazme. Súčasná liečba ketokonazolom 200 mg dva razy denne pri liečbe ranolazínom zvýšila plochu pod krivkou (AUC) ranolazínu na 3,0- až 3,9-násobok. Kombinovanie ranolazínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibítory proteázy HIV, klaritromycín, telitromycín, nefazodon) je kontraindikované (pozri časť 4.3). Silným inhibítorom CYP3A4 je aj grapefruitová šťava.

Diltiazem (180 až 360 mg raz denne), mierne účinný inhibítor CYP3A4, spôsobuje zvýšenie priemerných koncentrácií ranolazínu v rovnovážnom stave v závislosti od dávkovania na 1,5- až 2,4- násobok. U pacientov liečených diltiazemom a inými stredne silno účinnými inhibítormi CYP3A4 (napr. erytromycín, flukonazol) sa odporúča starostlivá titrácia dávky Ranexy. Titrácia Ranexy smerom k nižším dávkam môže byť potrebná (pozri časti 4.2 a 4.4).

Ranolazín je substrát pre P-gp. Inhibítory P-gp (napr. cyklosporín, verapamil) zvyšujú hladiny ranolazínu v plazme. Verapamil (120 mg trikrát denne) zvyšuje koncentrácie ranolazínu v rovnovážnom stave na 2,2-násobok. U pacientov liečených inhibítormi P-gp je potrebná starostlivá titrácia dávky Ranexy. Titrácia Ranexy smerom k nižším dávkam môže byť potrebná (pozri časti 4.2 a

4.4).

Induktory CYP3A4: Rifampicín (600 mg raz denne) znižuje rovnovážne koncentrácie ranolazínu približne o 95 %. Je potrebné vyhýbať sa nasadeniu liečby Ranexou pri podávaní induktorov CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, ľubovník) (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP2D6: Ranolazín je čiastočne metabolizovaný CYP2D6, preto inhibítory tohto enzýmu môžu zvyšovať koncentrácie ranolazínu v plazme. Silne účinný inhibítor CYP2D6 paroxetín v dávke 20 mg raz denne zvyšoval koncentrácie ranolazínu v plazme v rovnovážnom stave 1000 mg dva razy denne priemerne na 1,2-násobok. Nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pri dávke 500 mg dva razy denne by súčasné podávanie silne účinného inhibítora CYP2D6 mohlo spôsobiť zvýšenie AUC ranolazínu o 62 %.

Účinky ranolazínu na iné lieky

Ranolazín je mierne až silno účinný inhibítor P-gp a slabý inhibítor CYP3A4. Môže zvyšovať koncentrácie substrátov P-gp alebo CYP3A4 v plazme. Distribúcia liekov transportovaných P-gp v tkanivách sa môže zvýšiť.

Môže byť potrebná úprava dávky citlivých substrátov CYP3A4 (napr. simvastatín, lovastatín) a substrátov CYP3A4 s úzkym terapeutickým rozsahom (napr. cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus), pretože RANEXA môže zvyšovať plazmatické koncentrácie týchto liekov.

Dostupné údaje nasvedčujú, že ranolazín je slabý inhibítor CYP2D6. Pri súčasnom podávaní Ranexy 750 mg 2x denne s metoprololom môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie metoprololu v plazme

v priemer na 1,8 násobok. Preto sa môže expozícia metoprololu ako i iných inhibítorov CYP2D6 (napr. propafenon a flecainid alebo v menšej miere i tricyklické antidepresíva a antipsychotiká) pri súčasnom užívaní Ranexy zvýšiť, preto sa odporúča zníženie dávkovania týchto liekov.

Inhibičný potenciál CYP2B6 nebol hodnotený. Pri súčasnom podávaní so substrátmi CYP2B6 (napr. bupropion, efavirenz, cyklofosfamid) sa odporúča zvýšená opatrnosť.

Digoxín: Pri súčasnom podávaní Ranexy a digoxínu bolo zaznamenané zvýšenie koncentrácií digoxínu v plazme v priemere na 1,5-násobok. Z tohto dôvodu sa pri nasadzovaní a vysadzovaní liečby Ranexou musia monitorovať hladiny digoxínu.

Simvastatín: Metabolizmus a klírens simvastatínu silno závisia od CYP3A4. Pri podávaní Ranexy v dávke 1000 mg dvakrát denne sa zvýšili koncentrácie simvastatínlaktónu, kyseliny simvastatínovej v plazme cca na 2 násobok. Rabdomyolýza bola spojená s vysokými dávkami simvastatínu a počas postmarketingových skúseností boli pozorované prípady rabdomyolýzy u pacientov užívajúcich Ranexu a simvastatín. U pacientov, ktorí užívajú akúkoľvek dávku Ranexy, je limit dávky simvastatínu 20 mg jedenkrát denne.

Atorvastatín: podávanie Ranexy 1000 mg dvakrát denne zvýšilo Cmax a AUC atorvastatínu podávaného v dávke 80 mg jedenkrát denne 1,4 a 1,3 násobne a zmenilo Cmax a AUC metabolitov atorvastatínu menej ako 35 %. Môže sa zvážiť limitovanie dávky atorvastatínu a vhodné klinické monitorovanie pacienta, ktorý užíva Ranexu.

Pri liečbe Ranexou sa môže zvážiť obmedzenie dávky iných statínov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 (napr. lovastatínu).

Takrolimus, cyklosporín, sirolimus, everolimus: Po podaní ranolazínu sa u pacientov pozorovali zvýšené plazmatické koncentrácie takrolímusu, CYP3A4 substrátu. Pri súčasnom podávaní Ranexya takrolimusu sa odporúča sledovanie hladín takrolimusu v krvi a podľa toho úprava dávky takrolimusu. Toto sa odporúča aj pre iné CYP3A4 substráty s úzkym terapeutickým rozsahom (napr. cyklosporín, sirolimus, everolimus).

Lieky transportované organickými katiónovými transportérmi - 2 (OCT2): Pri podávaní Ranexy 500 mg a 1000 mg dvakrát denne pacientom s diabetom mellitom sa zvýšila plazmatická expozícia metformínu (1000 mg dvakrát denne) 1,4 a 1,8 krát v uvedenom poradí. Expozícia iným OCT2 substrátom, vrátane, ale nie obmedzene, pindololu a vareniklínu, môže byť ovplyvnená podobným spôsobom.

Existuje teoretické riziko, že súčasná liečba ranolazínom a inými liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú interval QTc, môže spôsobiť farmakodynamickú interakciu a zvýšenie možného rizika ventrikulárnych arytmií. Príkladom takýchto liekov sú aj určité antihistaminiká (napr. terfenadín, astemizol, mizolastin), niektoré antiarytmiká (napr. chinidín, disopyramid, prokainamid), erytromycín, a tricyklické antidepresíva (napr. imipramín, doxepín, amitriptylín).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita: Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o používaní ranolazínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity a embryonálneho/fetálneho vývoja (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Ranexa má byť užívaná počas gravidity iba

v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie: Nie je známe, či sa ranolazín vylučuje do ľudského materského mlieka. Exkrécia ranolazínu do mlieka na zvieratách nebola študovaná. Ranexa sa nesmie používať počas dojčenia.

Fertilita: Reprodukčné štúdie na zvieratách neindikovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Účinok ranolazínu na fertilitu u ľudí nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie účinkov Ranexy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ranexa môže spôsobiť závrat, rozmazané videnie,diplopia, stav zmätenosti, abnormálna koordinácia, halucinácie (pozri časť 4.8), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky u pacientov užívajúcich Ranexu sú vo všeobecnosti slabé až mierne závažné a často sa prejavujú v prvých 2 týždňoch liečby. Boli zaznamenané počas 3. fázy programu klinického vývoja, do ktorého sa zapojilo celkom 1030 pacientov s chronickou angínou liečenou Ranexou.

Prehľad vedľajších účinkov, považovaných prinajmenšom za potenciálne súvisiace s liečbou, sa uvádza ďalej v členení podľa telesného systému, triedy orgánových systémov a absolútnej početnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až 1/10), menej časté ( 1/1000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté: anorexia, znížená chuť do jedla, dehydratácia

Zriedkavé: hyponatrémia

Psychiatrické poruchy a ochorenia

Menej časté: úzkosť, nespavosť, stav zmätenosti, halucinácie.

Zriedkavé: dezorientácia.

Poruchy nervového systému Časté: závrat, bolesti hlavy.

Menej časté: letargia, synkopa, hypoestézia, somnolencia, tras, polohový závrat, parestézie. Zriedkavé: amnézia, znížená úroveň vedomia, strata vedomia, abnormálna koordinácia, poruchy chôdze, parosmia.

Poruchy oka

Menej časté: rozmazané videnie, poruchy videnia, diplopia.

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: vertigo, hučanie v ušiach (tinnitus).

Zriedkavé: zhoršený sluch.

Cievne poruchy

Menej časté: návaly horúčavy, hypotenzia.

Zriedkavé: periférny chlad, ortostatická hypotenzia.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: dyspnoe, kašeľ, epistaxia.

Zriedkavé: znížená priechodnosť hrdla.

Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: zápcha, vracanie, nevoľnosť.

Menej časté: bolesti žalúdka, sucho v ústach, dyspepsia, plynatosť, žalúdočné ťažkosti. Zriedkavé: pankreatitída, erozívna duodenitída, orálna hypoestézia.

Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté: svrbenie, hyperhydróza.

Zriedkavé: angioedém, alergická dermatitída, žihľavka, studený pot, ekzantém.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: bolesti končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov, muskulárna slabosť.

Poruchy obličiek a močovej sústavy

Menej časté: dyzúria, hematúria, chromatúria.

Zriedkavé: akútne zlyhanie obličiek, retencia moču.

poruchy reprodukčného systému a prsníkov Zriedkavé: erektílna dysfunkcia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: asténia.

Menej časté: únava, periférny edém.

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia

Menej časté: zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšený obsah močoviny v krvi, predĺžený korigovaný interval QT, zvýšený počet krvných platničiek alebo bielych krviniek, pokles hmotnosti.

Zriedkavé: zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.

Profil nežiaducich účinkov bol celkovo podobný ako v štúdii MERLIN-TIMI 36. V tejto dlhodobej štúdii bolo akútne zlyhanie obličiek hlásené s incidenciou menej ako 1 % u pacientov liečených placebom a ranolazínom. Hodnotenia u pacientov, ktorí môžu byť považovaní za pacientov s vyšším rizikom nežiaducich účinkov pri liečbe inými liekmi proti angíne, napr. pacientov s diabetes, srdcovou poruchou I a II triedy, alebo obštruktívnou chorobou dýchacích ciest, potvrdili, že tieto stavy nesúviseli s klinicky významným zvýšením výskytu nežiaducich účinkov.

Zvýšený výskyt nežiaducich účinkov bol pozorovaný u pacientov liečených ranolazínom v štúdii RIVER-PCI (pozri časť 5.1), v ktorej pacienti s nekompletnou revaskularizáciou po PCI (perkutánna koronárna intervencia) dostávali ranolazín až do 1 000 mg dvakrát denne alebo placebo po dobu cca 70 týždňov. V tejto štúdii bol hlásený vyšší výskyt kongestívneho zlyhania srdca v skupine s ranolazínom (2,2 % verzus 1,0 % v skupine s placebom). Aj výskyt tranzitórneho ischemického ataku bol častejší u pacientov s ranolazínom v dávke 1 000 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom

(1,0 % verzus 0,2 %, v uvedenom poradí), avšak incidencia mozgovej príhody bola podobná v obidvoch skupinách pacientov (ranolazín 1,7 % verzus 1,5 % placebo).

Starší pacienti, porucha funkcie obličiek a nízka telesná hmotnosť: Vo všeobecnosti sa nežiaduce účinky vyskytovali častejšie medzi staršími pacientmi a pacientmi s poruchou funkcie obličiek; typy udalostí v týchto podskupinách však boli podobné tým, ktoré boli zaznamenané vo všeobecnej populácii. Spomedzi najčastejšie hlásených sa nasledujúce udalosti vyskytli častejšie s Ranexou (početnosti skorigované s ohľadom na početnosti pri podávaní placeba) u starších pacientov (vek 75 rokov) ako u mladších pacientov (< 75 rokov): zápcha (8 % verzus 5 %), nevoľnosť (6 % verzus 3 %), hypotenzia (5 % verzus 1 %) a vracanie (4 % verzus 1 %).

U pacientov so slabou alebo miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–80 ml/min) boli v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu > 80 ml/min), najčastejšie zaznamenané udalosti a ich početností upravené s ohľadom na početnosti pri podávaní

placeba nasledovné: zápcha (8 % verzus 4 %), závrat (7 % verzus 5 %), a nevoľnosť (4 % verzus 2

%).

Vo všeobecnosti bol typ a početnosť nežiaducich účinkov hlásených u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou ( 60 kg) podobný typu a účinnosti u pacientov s vyššou hmotnosťou (> 60 kg); avšak početnosti nasledujúcich častých nežiaducich účinkov upravené s ohľadom na početnosti pri podávaní placeba boli vyššie pri nízkej telesnej hmotnosti ako u ťažších pacientov: nevoľnosť (14 % oproti 2

%), vracanie (6 % oproti 1 %), a hypotenzia (4 % oproti 2 %).

Nálezy v laboratórnych testoch: U zdravých probandov a u pacientov liečených Ranexou boli pozorované malé, klinicky nevýznamné, vratné zvýšenia hladiny kreatinínu v sére. S týmito nálezmi nesúvisela žiadna renálna toxicita. V štúdii funkcií obličiek u zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo zníženie klírensu kreatinínu bez zmeny rýchlosti glomerulárnej filtrácie, čo zodpovedá inhibícii renálnej tubulárnej sekrécie kreatiníny.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V štúdii perorálnej znášanlivosti vysokých dávok na pacientoch s angínou sa výskyt závratu, nevoľnosti a vracania zvyšoval v závislosti od dávky. Okrem týchto nežiaducich účinkov bola v štúdii intravenózneho predávkovania so zdravými dobrovoľníkmi pozorovaná diplopia, letargia, a synkopa. V prípade predávkovania je potrebné pacienta starostlivo monitorovať a terapia musí byť symptomatická a podporná.

Približne 62 % ranolazínu sa viaže na proteíny plazmy, preto úplný klírens po hemodialýze nie je pravdepodobný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné kardiaká, kód ATC: C01EB18

Mechanizmus pôsobenia: Mechanizmus pôsobenia ranolazínu je vo veľkej miere neznámy. Ranolazín môže mať určité antianginózne účinky vďaka inhibícii neskorého sodíkového prúdu v bunkách srdca. Tá znižuje vnútrobunkovú akumuláciu sodíka a následne znižuje aj vnútrobunkové preťaženie vápnikom. Predpokladá sa, že ranolazín svojim účinkom znižujúcim neskorý sodíkový prúd znižuje pri ischémii tieto vnútrobunkové poruchy iónovej rovnováhy. Očakáva sa, že takéto zníženie preťaženia celulárnym vápnikom zlepšuje uvoľnenie myokardu a znižuje tak diastolickú tuhosť ľavej srdcovej komory. Klinické dôkazy inhibície neskorého sodíkového prúdu ranolazínom poskytuje významné skrátenie intervalu QTc a zlepšenie diastolického uvoľnenia v otvorenej štúdii na

5 pacientoch so syndrómom dlhého intervalu QT (génová mutácia LQT3 je SCN5A ∆KPQ).

Tieto účinky nie sú závislé od zmien tepovej frekvencie, krvného tlaku ani vazodilatácie.

Farmakodynamické účinky

Hemodynamické účinky: Minimálne znížene priemerného srdcového tepu (< 2 tepy za minútu) a priemerného systolického krvného tlaku (< 3 mm Hg) bolo pozorované u pacientov liečených v kontrolovaných štúdiách samotným ranolazínom, alebo v kombinácii s inými antianginóznymi liekmi.

Elektrokardiografické účinky: U pacientov liečených Ranexou bolo pozorované zvýšenie intervalu QTc súvisiace s dávkovaním a koncentráciou v plazme (o 6 ms pri 1000 mg dva razy denne), zníženie amplitúdy T vlny, a v niektorých prípadoch aj zálomoch T vlny. Prevláda názor, že tieto účinky ranolazínu na povrch elektrokardiogramu sú dôsledkom inhibície rýchleho draslíkového rektifikačného prúdu, ktorý predlžuje ventrikulárny akčný potenciál, a inhibície neskorého sodíkového prúdu, ktorý skracuje ventrikulárny akčný potenciál. Populačná analýza kombinovaných údajov

1308 pacientov a zdravých dobrovoľníkov preukázala priemerné zvýšenie QTc oproti východiskovej hodnote o 2,4 ms na 1000 ng/ml koncentrácie ranolazínu v plazme. Táto hodnota je konzistentná s údajmi z hlavnej klinickej štúdie, kde stredné zmeny QTcF (korekcie podľa Fridericii) oproti počiatočnému stavu po dávkach 500 a 750 mg dva razy denne dosiahli 1,9 a 4,9 ms, v zodpovedajúcom poradí. Sklon je vyšší u pacientov s klinicky významným zhoršením funkcie pečene.

V rozsiahlej štúdii mortality (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacientoch s nestabilnou angínou bez elevácie ST segmentu u myokardiálneho infarktu (UA/NSTEMI ACS), nebol medzi Ranexou a placebom rozdiel v riziku mortality spôsobenej všetkými príčinami (relatívne riziko ranolazín : placebo 0,99), náhla srdcová smrť (relatívne riziko ranolazín : placebo 0,87), ani vo frekvencii symptomatickej dokumentovanej arytmie (3,0 % v porovnaní s 3,1 %).

Podľa 7-dňového Holterovho monitorovania v štúdii MERLIN-TIMI 36 neboli u 3162 pacientov liečených Ranexou pozorované žiadne proarytmické účinky. Výskyt arytmií u pacientov liečených Ranexou bol významne nižší (80 %) v porovnaní s placebom (87 %), vrátane ventrikulárnej tachykardie 8 úderov (5 % v porovnaní s 8 %).

Klinická účinnosť a bezpečnosť: Klinické štúdie preukázali účinnosť a bezpečnosť pri liečbe pacientov s chronickou angínou, a to ako pri liečbe Ranexou samotnou, alebo ak bol prínos iných liekov na angínu nižší ako optimálny.

V hlavnej štúdii CARISA bola Ranexa doplnená k liečbe atenololom 50 mg raz denne, amlodipinom 5 mg raz denne alebo diltiazemom 180 mg raz denne. Osemstodvadsaťtri pacientov (23 % žien) bolo randomizovaných do 12-týždennej liečby dvakrát denne podávanou Ranexou 750 mg dvakrát denne, 1000 mg dvakrát denne, alebo placebom. Ranexa preukázala vyššiu účinnosť ako placebo pri oboch skúmaných dávkach predĺžením času telesného cvičenia s minimom pri 12 týždňoch, keď bola použitá ako doplnková terapia. Medzi dĺžkami času telesného cvičenia pri oboch dávkach však nebol žiadny rozdiel (24 sekúnd v porovnaní s placebom; p ≤ 0.03).

Ranexa mala v porovnaní s placebom za následok významné zníženie počtu záchvatov angíny za týždeň a spotreby krátko účinkujúceho nitroglycerínu. Počas liečby sa nevyvinula tolerancia na ranolazín a ani po náhlom ukončení liečby nebolo pozorované spontánne zvýšenie záchvatov angíny. Zlepšenie dĺžky telesného cvičenia u žien dosiahlo približne 33 % zlepšenia u mužov pri úrovni dávkovania 1000 mg dva razy denne. Zníženie frekvencie záchvatov angíny a spotreby nitroglycerínu však bolo podobné u mužov i žien. S ohľadom na vedľajšie účinky závislé od dávky a podobnú účinnosť pri 750 a 1000 mg dva razy denne sa odporúča maximálna dávka 750 mg dva razy denne.

V druhej štúdii – ERICA, sa Ranexa doplnila k liečbe amlodipinom 10 mg raz denne (maximálna dávka uvedená na etikete). Bolo randomizovaných 565 pacientov, ktorí dostali úvodnú dávku Ranexa 500 mg dvakrát denne alebo placebo v priebehu 1 týždňa, po čom nasledovalo 6 týždňov liečby s Ranexou 1000 mg dvakrát denne alebo placebom, spolu so súčasnou liečbou amlodipinom 10 mg raz denne. Okrem toho 45% populácia v štúdii dostávala aj dlhodobo pôsobiace nitráty. Ranexa mala v porovnaní s placebom za následok významné zníženie počtu záchvatov angíny za týždeň (p = 0,028) a spotreby krátko účinkujúceho nitroglycerínu (p = 0,014). Priemerný počet záchvatov angíny a spotrebovaných tabliet nitroglycerínu sa znížil približne o jeden za týždeň.

V hlavnej štúdii na stanovenie dávkovania MARISA sa ranolazín používal ako monoterapia. Na liečbu Ranexou podávanou v dávke 500 mg dvakrát denne, 1000 mg dvakrát denne, 1500 mg dvakrát denne a placebom v zodpovedajúcich skupinách, vždy v trvaní jedného týždňa, bolo randomizovaných do raz prekríženej skúšky 191 pacientov. Ranexa významne predstihla placebo z hľadiska predĺženia času telesného cvičenia, času do nástupu angíny a času depresie segmentu ST o 1 mm pri všetkých

študovaných dávkach, pričom bol pozorovaný vzťah medzi dávkou a odpoveďou. Zlepšenie dĺžky telesného cvičenia bolo štatisticky významné v porovnaní s placebom pre všetky tri dávky ranolazínu, od 24 sekúnd pri 500 mg dva razy denne do 46 sekúnd pri 1500 mg dva razy denne, čo preukazuje odpoveď súvisiacu s dávkou. V tejto štúdii bola dĺžka času telesného cvičenia najdlhšia v skupine s 1500 mg, avšak tu bolo pozorované neúmerné zvýšenie vedľajších účinkov a dávka 1500 mg už nebola ďalej študovaná.

V štúdii s veľkým výstupom (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacientoch s UA/NSTEMI ACS, neboli zistené žiadne rozdiely rizika mortality spôsobenej všetkými príčinami (relatívne riziko ranolazín:placebo 0,99), náhlou srdcovou smrťou (relatívne riziko ranolazín:placebo 0,87), ani frekvencie symptomaticky dokumentovaných arytmií (3,0 % oproti 3,1 %) medzi Ranexou a placebom, bola Ranexa doplnená k štandardnej lekárskej terapii (zahŕňajúcej betablokátory, blokátory vápnikového kanála, nitráty, antitrombocytické prípravky, lieky znižujúce sériové lipidy a inhibítory ACE). Približne polovica pacientov v štúdii MERLIN-TIMI 36 malo anamnézu angíny. Výsledky preukazujú, že dĺžka telesného cvičenia bola o 31 sekúnd dlhšie u pacientov užívajúcich ranolazín oproti pacientom užívajúcim placebo (p = 0,002). Dotazník Seattle Angina Questionnaire preukázal významné účinky na viaceré parametre, vrátane frekvencie angíny (p < 0,001), v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo.

Do kontrolovaných klinických štúdií bola zaradená len malá časť osôb, ktorá nepatrila do bielej etnickej rasy. Preto nie je možné urobiť žiadne závery z hľadiska účinku a bezpečnosti pre príslušníkov iných etnických rás.

Vo fáze 3 dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii (RIVER-PCI) s 2 604 pacientmi staršími ako 18 rokov s anamnézou chronickej angíny a inkompletnej revaskularizácie po perkutánnej koronárnej intervencii (PCI) s dávkou až do 1 000 mg dvakrát denne (dávka nie je schválená v aktuálnom SPC). Nebol štatisticky významný rozdiel v primárnom cieľovom parametri (čas do prvého výskytu revaskularizácie na základe ischémie alebo hospitalizácie na základe ischémie bez revaskularizácie) medzi skupinou s ranolazínom (26,2 %) a skupinou s placebom (28,3 %), pomer rizika 0,95, 95 % CI 0,82-1,10 p = 0,48. Riziko mortality z akejkoľvek príčiny, z kardiovaskulárnej smrti alebo závažných kardiovaskulárnych príhod (MACE, major adverse cardiovascular events) a hospitalizácie pre srdcové zlyhanie bolo podobné medzi skupinami v celkovej populácii, avšak MACE boli hlásené častejšie u pacientov starších ako 75 rokov liečených ranolazínom v porovnaní s placebom (17,0 % verzus 11,3 %, v uvedenom poradí), navyše bol zvýšený počet mortality z akejkoľvek príčiny u pacientov starších ako 75 rokov (9,2 % verzus 5,1 %, p = 0,074).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Maximálne koncentrácie v plazme (Cmax) po perorálnom podávaní Ranexy sa spravidla pozorujú po 2 až 6 hodinách. Rovnovážny stav sa spravidla dosahuje v priebehu 3 dní pri dávkovaní dvakrát denne.

Absorpcia: Priemerná absolútna biologická dostupnosť ranolazínu po perorálnom podávaní tabliet ranolazínu s okamžitým uvoľňovaním sa nachádza v rozsahu od 35 do 50 %, s veľkou variabilitou medzi jednotlivcami. Expozícia Ranexy sa zvyšuje viac ako úmerne dávke. Pri zvýšení dávky z 500 mg na 1000 mg dva razy denne došlo v rovnovážnom stave k 2,5 až 3-násobnému zväčšeniu AUC. Pri farmakokinetických štúdiách na zdravých dobrovoľníkoch sa hodnota Cmax v rovnovážnom stave pohybovala v priemere na úrovni približne 1770 (SD 1040) ng/ml, AUC0-12 v rovnovážnom stave bola v priemere 13 700 (SD 8290) ng x h/ml, po podaní dávky 500 mg dva razy denne. Jedlo neovplyvňuje rýchlosť ani rozsah absorpcie ranolazínu.

Rozdelenie: Približne 62 % ranolazínu sa viaže na plazmové proteíny, hlavne na kyslý glykoproteín alfa-1, a slabo na albumín. Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) je približne 180 l.

Vylučovanie: Ranolazín sa vylučuje predovšetkým metabolizmom. Menej ako 5 % dávka sa vylučuje v nezmenenej podobe v moči a stolici. Po podaní jednej perorálnej dávky 500 mg [14C] označeného ranolazínu zdravým probandom bolo 73 % rádioaktivity zistenej v moči a 25% v stolici.

Klírens ranolazínu závisí od dávkovania, znižuje sa so zvyšovaním dávky. Polčas vylučovania po intravenóznom podaní je približne 2–3 hodiny. Pri rovnovážnom stave po perorálnom podávaní ranolazínu je konečný polčas vylučovania približne 7 hodín, s ohľadom na vylučovanie limitované rýchlosťou absorpcie.

Biotransformácia: Ranolazín podstupuje rýchly a rozsiahly metabolizmus. U zdravých mladých dospelých pripadá na ranolazín približne 13 % rádioaktivity v plazme po jednej perorálnej 500 mg dávke [14C] označeného ranolazínu. Veľký počet metabolitov bol zistený v ľudskej plazme (47 metabolitov), v moči ( 100 metabolitov) a v stolici (25 metabolitov). Bolo identifikovaných štrnásť primárnych ciest, z ktorých sú najdôležitejšie O-demetylácia a N-dealkylácia. Štúdie in vitro s použitím mikrozómov ľudskej pečene naznačujú, že ranolazín je metabolizovaný predovšetkým CYP3A4, avšak takisto aj CYP2D6. Pri 500 mg dvakrát denne mali probandi s absenciou aktivity CYP2D6 (pomalí metabolizátori, PM) o 62 % vyššiu AUC ako probandi s metabolizačnou schopnosťou CYP2D6 (extenzívni metabolizátori, EM). Príslušný rozdiel pri dávkovaní 1000 mg dvakrát denne predstavoval 25 %.

Špeciálne populácie

Vplyv rôznych faktorov na farmakokinetiku ranolazínu bol zisťovaný v populačnom farmakokinetickom hodnotení na 928 pacientoch s angínou a zdravých probandoch.

Vplyv pohlavia: Pohlavie nemá klinicky významný účinok na farmakokinetické parametre.

Pacienti vo vyššom veku: Samotný vek nemá klinicky významný účinok na farmakokinetické parametre. Expozícia ranolazínu u pacientov vo vyššom veku sa však môže zvýšiť v súvislosti so znížením funkcie obličiek.

Telesná hmotnosť: V porovnaní s probandami vážiacimi 70 kg bola odhadovaná expozícia približne 1,4-násobne vyššia u probandov vážiacich 40 kg.

CHF: U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním triedy NYHA III a IV boli odhadované koncentrácie v plazme 1,3-násobne vyššie.

Porucha funkcie obličiek: V štúdii hodnotiacej vplyv funkcie obličiek na farmakokinetiku ranolazínu bola AUC ranolazínu v priemere 1,7- až 2-násobne vyššia u probandov so slabou, miernou a závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s probandmi s normálnou renálnou funkciou. Veľké rozdiely v AUC boli zaznamenané u rôznych probandov s poruchou funkcie obličiek. AUC metabolitov sa zvyšovala so znížením funkcie obličiek. AUC jedného farmakologicky aktívneho metabolitu ranolazínu bola 5-násobne zvýšená u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

V populačnej farmakokinetickej analýze sa odhadovaná expozícia ranolazínu 1,2-násobne zvýšila u probandov s miernou poruchou (klírens kreatinínu 40 ml/min). U probandov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 10-30 ml/min) sa zvýšenie expozície ranolazínu odhadovalo na 1,3- až 1,8-násobok.

Vplyv dialýzy na farmakokinetiku ranolazínu nebol hodnotený.

Porucha funkcie pečene: Farmakokinetika ranolazínu sa vyhodnocovala u pacientov so slabou až miernou poruchou funkcie pečene. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene. AUC ranolazínu zostala nezmenená u pacientov so slabou poruchou funkcie pečene, zvýšila sa však na 1,8-násobok u pacientov s miernou poruchou. Predlženie intervalu QT bolo u týchto pacientov zreteľnejšie.

Pediatrická populácia: Farmakokinetické parametre ranolazínu neboli študované u detí a dospievajúcich (< 18 rokov).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce účinky neboli počas klinických štúdií zaznamenané, avšak u zvierat s úrovňami podobnými klinickým úrovniam expozície išlo o tieto nežiaduce účinky: Ranolazín bol spojovaný s kŕčovitými záchvatmi a zvýšenou mortalitou u potkanov a psov pri približne trojnásobne vyšších koncentráciách v plazme ako pri navrhovaných maximálnych klinických dávkach.

Štúdie chronickej toxicity na potkanoch naznačili, že pri expozíciách mierne vyšších ako sú pozorované u klinických pacientov bola liečba spojená s účinkami na nadobličky. Tento účinok je spojovaný so zvýšenými koncentráciami cholesterolu v plazme. U ľudí neboli zistené žiadne podobné zmeny. Žiadny účinok na adrenokortikálnu os nebol zaznamenaný u ľudí.

V dlhodobých štúdiách karcinogenity pri dávkach ranolazínu do 50 mg/kg/deň (150 mg/m2/deň) na myšiach a 150 mg/kg/deň (900 mg/m2/deň) na potkanoch neboli pozorované žiadne významné zvýšenia výskytu tumorov akéhokoľvek typu. Tieto dávky sú ekvivalentné 0,1 resp. 0,8 násobku maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí, ktorá zodpovedá 2 gramom na základe mg/m2, a predstavujú maximálne tolerované dávky u týchto druhov.

Príznaky embryonálnej a materskej toxicity, nie však teratogenicity, boli zaznamenané pri dávkach ranolazínu do 400 mg/kg/deň (2400 mg/m2/deň) u potkanov a 150 mg/kg/deň (1800 mg/m2/deň) u králikov. Tieto dávky sú ekvivalentné 2,7- resp. 2-násobku maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky ranolazínu s ohľadom na samčiu alebo samičiu fertilitu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Pomocné látky pre všetky tablety ranolazínu s predĺženým uvoľňovaním:

Karnaubský vosk

Hypromelóza

Stearát horečnatý

Kopolymér etylakrylátu kyseliny metakrylovej (1:1)

Mikrokryštalická celulóza

Hydroxid sodný

Oxid titaničitý

Ďalšie pomocné látky pre tabletu 500 mg: Makrogol

Polyvinyl alkohol-čiastočne hydrolizovaný Oxid železitý žltý (E172)

Oxid železitý červený (E172)

Talok

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Pretlačovacie balenie: 5 rokov

Fľaša: 4°roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/hliníkové pretlačovacie balenia po 15 alebo 20 tabliet na jednu kartu pretlačovacieho balenia. Každý obal obsahuje 2, 3, alebo 5 pretlačovacích balení (30, 60, alebo 100 tabliet) alebo jedna fľaša HDPE obsahujúca 60 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxembursko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/08/462/003 60 tabliet v pretlačovacom balení

EU/1/08/462/004 60 tabliet vo fľaši

EU/1/08/462/009 30 tabliet v pretlačovacom balení

EU/1/08/462/010 100 tabliet v pretlačovacom balení

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. júla 2008

Dátumj predĺženia registrácie: 3. marca 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry: http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Ranexa 750 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 750 mg ranolazínu.

Pomocné látky: Každá tableta obsahuje 0,04 mg azofarbivo E102 a 12,0 mg monohydrát laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Bledozelená tableta oválneho tvaru s vygravírovaným 750 na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ranexa je indikovaná u dospelých ako doplnková terapia pri symptomatickej liečbe pacientov so stabilnou angínou pectoris, u ktorých sa nedosahuje adekvátna kontrola alebo ktorí sú intolerantní k prvolíniovým antianginóznym terapiám (ako sú beta-blokátory a/alebo antagonisti vápnika).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pacienti musia dostať písomnú informáciu pre používateľa Ranexy a pohotovostnú kartu pacienta a musia byť poučení, aby pri každej návšteve predložili svojmu zdravotníckemu pracovníkovi pohotovostnú kartu pacienta a zoznam liekov.

Dávkovanie

Ranexa sa dodáva ako tablety s predĺženým uvoľňovaním 375 mg, 500 mg a 750 mg.

Dospelí: Odporúčaná východisková dávka Ranexy je 375 mg dvakrát denne. Po 2–4 týždňoch sa dávka musí titrovať na 500 mg dvakrát denne a v závislosti od odpovede pacienta sa ďalej titruje na odporúčané maximálne dávkovanie 750 mg dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Ak pacient pocíti nežiaduce účinky súvisiace s touto terapiou (napr. závrat, nevoľnosť alebo vracanie), môže byť potrebná titrácia Ranexy na 500 mg alebo na 375 mg dvakrát denne. Ak po znížení dávkovania príznaky neustúpia, terapia sa musí vysadiť.

Súčasná terapia s inhibítormi CYP3A4 a P-glykoproteínu (P-gp): Opatrné titrovanie dávky sa odporúča u pacientov liečených miernymi inhibítormi CYP3A4 (napr. diltiazem, flukonazol, erytromycín) alebo inhibítormi P-gp (napr. verapamil, cyklosporín) (pozri časti 4.4 a 4.5).

Súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5).

Porucha funkcie obličiek: Opatrné titrovanie dávkovania sa odporúča u pacientov so slabou až miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–80 ml/min) (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2). Ranexa je kontraindikovaná u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časti 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie pečene: Opatrné titrovanie dávkovania sa odporúča u pacientov so slabou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Ranexa je kontraindikovaná u pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3 a 5.2).

Starší pacienti: U starších pacientov je potrebné pri titrovaní dávky postupovať obozretne (pozri časť 4.4). Expozícia ranolazínu u starších pacientov sa môže zvýšiť v dôsledku zníženia funkcie obličiek súvisiacej s vekom (pozri časť 5.2). Výskyt nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov (pozri časť 4.8).

Nízka telesná hmotnosť: Výskyt nežiaducich účinkov bol vyšší u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou ( 60 kg). U pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou je potrebné pri titrovaní dávky postupovať obozretne (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Kongestívne srdcové zlyhanie (CHF): U pacientov s miernym až závažným CHF (trieda NYHA III– IV) je potrebné pri titrovaní dávky postupovať obozretne (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Ranexi u detí do 18 rokov nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tablety Ranexa sa musia prehltnúť vcelku, nerozdrobené, nerozlomené a bez žuvania. Môžu sa užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.2 a 5.2). Mierna alebo závažná porucha funkcie pečene (pozri časť 4.2 a 5.2).

Súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, inhibítorov proteázy HIV, klaritromycínu, telitromycínu, nefazodonu) (pozri časť 4.2 a

4.5).

Súčasné podávanie antiarytmík triedy Ia (napr. chinidín) alebo triedy III (napr. dofetilid, sotalol) iných ako amiodaronu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri predpisovaní ranolazínu alebo jeho titrácii smerom nahor je potrebné postupovať obozretne u pacientov, u ktorých sa očakáva zvýšená expozícia:

Súčasné podávanie miernych inhibítorov CYP3A4 (pozri časti 4.2 a 4.5).

Súčasné podávanie so silno účinnými inhibítormi P-gp (pozri časti 4.2 a 4.5)

Slabá porucha funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2).

Slabá až mierna porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–80 ml/min) (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Starší pacienti (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Pacienti s nízkou telesnou hmotnosťou ( 60 kg) (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Pacienti s miernym až závažným CHF (trieda NYHA III–IV) (pozri časti 4.2 a 5.2).

U pacientov s kombináciou týchto faktorov možno očakávať ďalšie zvýšenie expozície. Pravdepodobný je výskyt vedľajších účinkov závislých od dávkovania. Ak sa Ranexa používa u pacientov s kombináciou viacerých hore uvedených faktorov, je potrebné časté monitorovanie nežiaducich účinkov, zníženie dávky a v prípade potreby aj vysadenie tejto terapie.

Riziko zvýšenej expozície, ktorá vedie k nežiaducim účinkom u týchto rôznych podskupín, je zvýšené u pacientov so stratou aktivity CYP2D6 (pomalí metabolizátori, PM) ako probandi s metabolizačnou schopnosťou CYP2D6 (extenzívni metabolizátori, EM) (pozri časť 5.2). Hore uvedené preventívne opatrenia vychádzajú z rizika u pacienta CYP2D6 PM a sú nevyhnutné, ak stav CYP2D6 nie je

známy. Potreba preventívnych opatrení u pacientov so stavom CYP2D6 EM je nižšia. Ak bol stanovený stav CYP2D6 pacienta (napr. stanovením genotypu) alebo ak je vopred známy ako EM, u týchto pacientov možno Ranexu použiť so zvýšenou opatrnosťou, ak vykazujú kombináciu viacerých hore uvedených rizikových faktorov.

Predĺženie intervalu QT: Analýza kombinovaných údajov pacientov a zdravých dobrovoľníkov, založená na populácii preukázala, že odhadovaný sklon závislosti medzi koncentráciou v plazme a QTc bol 2,4 ms na 1000 ng/ml, čo približne zodpovedá 2- až 7-ms zvýšeniu nad rozsah koncentrácie v plazme u ranolazínu v dávke 500 až 1000 mg dva razy denne. Pri liečbe pacientov s anamnézou kongenitálneho alebo dedičného syndrómu dlhého QT intervalu, u pacientov so zisteným druhotným predĺžením intervalu QT a u pacientov liečených liekmi, ktoré majú vplyv na interval QTc, je preto potrebné postupovať obozretne (pozri aj časť 4.5).

Liekové interakcie: Predpokladá sa, že súčasné podávanie s induktormi CYP3A4 povedie k strate účinnosti. Ranexa sa nesmie používať u pacientov liečených induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, ľubovník) (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie obličiek: S vekom dochádza k poklesu renálnej funkcie, preto je dôležité kontrolovať počas terapie ranolazínom v pravidelných intervaloch renálnu funkciu (pozri časti 4.2, 4.3, 4.8 a 5.2).

Laktóza: Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so vzácnymi dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú tento liek užívať.

Azofarbivo E102: tento liek obsahuje azofarbivo E102, ktoré môže vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na ranolazín

Inhibítory CYP3A4 alebo P-gp: Ranolazín je substrát cytochrómu CYP3A4. Inhibítory CYP3A4 zvyšujú koncentrácie ranolazínu v plazme. Potenciálne nežiaduce účinky závislé od dávky (napr. nevoľnosť, závrat) sa môžu zvyšovať aj so zvyšovaním koncentrácií v plazme. Súčasná liečba ketokonazolom 200 mg dva razy denne pri liečbe ranolazínom zvýšila plochu pod krivkou (AUC) ranolazínu na 3,0- až 3,9-násobok. Kombinovanie ranolazínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibítory proteázy HIV, klaritromycín, telitromycín, nefazodon) je kontraindikované (pozri časť 4.3). Silným inhibítorom CYP3A4 je aj grapefruitová šťava.

Diltiazem (180 až 360 mg raz denne), mierne účinný inhibítor CYP3A4, spôsobuje zvýšenie priemerných koncentrácií ranolazínu v rovnovážnom stave v závislosti od dávkovania na 1,5- až 2,4- násobok. U pacientov liečených diltiazemom a inými stredne silno účinnými inhibítormi CYP3A4 (napr. erytromycín, flukonazol) sa odporúča starostlivá titrácia dávky Ranexy. Titrácia Ranexy smerom k nižším dávkam môže byť potrebná (pozri časti 4.2 a 4.4).

Ranolazín je substrát pre P-gp. Inhibítory P-gp (napr. cyklosporín, verapamil) zvyšujú hladiny ranolazínu v plazme. Verapamil (120 mg trikrát denne) zvyšuje koncentrácie ranolazínu v rovnovážnom stave na 2,2-násobok. U pacientov liečených inhibítormi P-gp je potrebná starostlivá titrácia dávky Ranexy. Titrácia Ranexy smerom k nižším dávkam môže byť potrebná (pozri časti 4.2 a

4.4).

Induktory CYP3A4: Rifampicín (600 mg raz denne) znižuje rovnovážne koncentrácie ranolazínu približne o 95 %. Je potrebné vyhýbať sa nasadeniu liečby Ranexou pri podávaní induktorov CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, ľubovník) (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP2D6: Ranolazín je čiastočne metabolizovaný CYP2D6, preto inhibítory tohto enzýmu môžu zvyšovať koncentrácie ranolazínu v plazme. Silne účinný inhibítor CYP2D6 paroxetín v dávke

20 mg raz denne zvyšoval koncentrácie ranolazínu v plazme v rovnovážnom stave 1000 mg dva razy denne priemerne na 1,2-násobok. Nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pri dávke 500 mg dva razy denne by súčasné podávanie silne účinného inhibítora CYP2D6 mohlo spôsobiť zvýšenie AUC ranolazínu o 62 %.

Účinky ranolazínu na iné lieky

Ranolazín je mierne až silno účinný inhibítor P-gp a slabý inhibítor CYP3A4. Môže zvyšovať koncentrácie substrátov P-gp alebo CYP3A4 v plazme. Distribúcia liekov transportovaných P-gp v tkanivách sa môže zvýšiť.

Môže byť potrebná úprava dávky citlivých substrátov CYP3A4 (napr. simvastatín, lovastatín) a substrátov CYP3A4 s úzkym terapeutickým rozsahom (napr. cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus), pretože RANEXA môže zvyšovať plazmatické koncentrácie týchto liekov.

Dostupné údaje nasvedčujú, že ranolazín je slabý inhibítor CYP2D6. Pri súčasnom podávaní Ranexy

750 mg 2x denne s metoprololom dôjsť k zvýšeniu koncentrácie metoprololu v plazme v priemer na

1,8 násobok. Preto sa môže expozícia metoprololu ako i iných inhibítorov CYP2D6 (napr. propafenon a flecainid alebo v menšej miere i tricyklické antidepresíva a antipsychotiká) pri súčasnom užívaní Ranexy zvýšiť, preto sa odporúča zníženie dávkovania týchto liekov.

Inhibičný potenciál CYP2B6 nebol hodnotený. Pri súčasnom podávaní so substrátmi CYP2B6 (napr. bupropion, efavirenz, cyklofosfamid) sa odporúča zvýšená opatrnosť.

Digoxín: Pri súčasnom podávaní Ranexy a digoxínu bolo zaznamenané zvýšenie koncentrácií digoxínu v plazme v priemere na 1,5-násobok. Z tohto dôvodu sa pri nasadzovaní a vysadzovaní liečby Ranexou musia monitorovať hladiny digoxínu.

Simvastatín: Metabolizmus a klírens simvastatínu silno závisia od CYP3A4. Pri podávaní Ranexy v dávke 1000 mg dvakrát denne sa zvýšili koncentrácie simvastatínlaktónu, kyseliny simvastatínovej v plazmecca na 2 násobok. Rabdomyolýza bola spojená s vysokými dávkami simvastatínu a počas postmarketingových skúseností boli pozorované prípady rabdomyolýzy u pacientov užívajúcich Ranexu a simvastatín. U pacientov, ktorí užívajú akúkoľvek dávku Ranexy, je limit dávky simvastatínu 20 mg jedenkrát denne.

Atorvastatín: podávanie Ranexy 1000 mg dvakrát denne zvýšilo Cmax a AUC atorvastatínu podávaného v dávke 80 mg jedenkrát denne 1,4 a 1,3 násobne a zmenilo Cmax a AUC metabolitov atorvastatínu menej ako 35 %. Môže sa zvážiť limitovanie dávky atorvastatínu a vhodné klinické monitorovanie pacienta, ktorý užíva Ranexu.

Pri liečbe Ranexou sa môže zvážiť obmedzenie dávky iných statínov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 (napr. lovastatínu).

Takrolimus, cyklosporín, sirolimus, everolimus: Po podaní ranolazínu sa u pacientov pozorovali zvýšené plazmatické koncentrácie takrolímusu, CYP3A4 substrátu. Pri súčasnom podávaní Ranexy a takrolimusu sa odporúča sledovanie hladín takrolimusu v krvi a podľa toho úprava dávky takrolimusu. Toto sa odporúča aj pre iné CYP3A4 substráty s úzkym terapeutickým rozsahom (napr. cyklosporín, sirolimus, everolimus).

Lieky transportované organickými katiónovými transportérmi - 2 (OCT2): Pri podávaní Ranexy 500 mg a 1000 mg dvakrát denne pacientom s diabetom mellitom sa zvýšila plazmatická expozícia metformínu (1000 mg dvakrát denne) 1,4 a 1,8 krát v uvedenom poradí. Expozícia iným OCT2 substrátom, vrátane, ale nie obmedzene, pindololu a vareniklínu, môže byť ovplyvnená podobným spôsobom.

Existuje teoretické riziko, že súčasná liečba ranolazínom a inými liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú interval QTc, môže spôsobiť farmakodynamickú interakciu a zvýšenie možného rizika ventrikulárnych arytmií. Príkladom takýchto liekov sú aj určité antihistaminiká (napr. terfenadín, astemizol, mizolastin), niektoré antiarytmiká (napr. chinidín, disopyramid, prokainamid), erytromycín, a tricyklické antidepresíva (napr. imipramín, doxepín, amitriptylín).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita: Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o používaní ranolazínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity a embryonálneho/fetálneho vývoja (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Ranexa má byť užívaná počas gravidity iba

v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie: Nie je známe, či sa ranolazín vylučuje do ľudského materského mlieka. Exkrécia ranolazínu do mlieka na zvieratách nebola študovaná. Ranexa sa nesmie používať počas dojčenia.

Fertilita: Reprodukčné štúdie na zvieratách neindikovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Účinok ranolazínu na fertilitu u ľudí nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie účinkov Ranexy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ranexa môže spôsobiť závrat, rozmazané videnie,diplopia, stav zmätenosti, abnormálna koordinácia, halucinácie (pozri časť 4.8), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky u pacientov užívajúcich Ranexu sú vo všeobecnosti slabé až mierne závažné a často sa prejavujú v prvých 2 týždňoch liečby. Boli zaznamenané počas 3. fázy programu klinického vývoja, do ktorého sa zapojilo celkom 1030 pacientov s chronickou angínou liečenou Ranexou.

Prehľad vedľajších účinkov, považovaných prinajmenšom za potenciálne súvisiace s liečbou, sa uvádza ďalej v členení podľa telesného systému, triedy orgánových systémov a absolútnej početnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až 1/10), menej časté ( 1/1000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté: anorexia, znížená chuť do jedla, dehydratácia

Zriedkavé: hyponatrémia

Psychiatrické poruchy a ochorenia

Menej časté: úzkosť, nespavosť, stav zmätenosti, halucinácie.

Zriedkavé: dezorientácia.

Poruchy nervového systému Časté: závrat, bolesti hlavy.

Menej časté: letargia, synkopa, hypoestézia, somnolencia, tras, polohový závrat, parestézie. Zriedkavé: amnézia, znížená úroveň vedomia, strata vedomia, abnormálna koordinácia, poruchy chôdze, parosmia.

Poruchy oka

Menej časté: rozmazané videnie, poruchy videnia, diplopia.

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: vertigo, hučanie v ušiach (tinnitus).

Zriedkavé: zhoršený sluch.

Cievne poruchy

Menej časté: návaly horúčavy, hypotenzia.

Zriedkavé: periférny chlad, ortostatická hypotenzia.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: dyspnoe, kašeľ, epistaxia.

Zriedkavé: znížená priechodnosť hrdla.

Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: zápcha, vracanie, nevoľnosť.

Menej časté: bolesti žalúdka, sucho v ústach, dyspepsia, plynatosť, žalúdočné ťažkosti. Zriedkavé: pankreatitída, erozívna duodenitída, orálna hypoestézia.

Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté: svrbenie, hyperhydróza.

Zriedkavé: angioedém, alergická dermatitída, žihľavka, studený pot, ekzantém.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: bolesti končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov, muskulárna slabosť.

Poruchy obličiek a močovej sústavy

Menej časté: dyzúria, hematúria, chromatúria.

Zriedkavé: akútne zlyhanie obličiek, retencia moču.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Zriedkavé: erektílna dysfunkcia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: asténia.

Menej časté: únava, periférny edém.

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia

Menej časté: zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšený obsah močoviny v krvi, predĺžený korigovaný interval QT, zvýšený počet krvných platničiek alebo bielych krviniek, pokles hmotnosti.

Zriedkavé: zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.

Profil nežiaducich účinkov bol celkovo podobný ako v štúdii MERLIN-TIMI 36. V tejto dlhodobej štúdii bolo akútne zlyhanie obličiek hlásené s incidenciou menej ako 1 % u pacientov liečených placebom a ranolazínom. Hodnotenia u pacientov, ktorí môžu byť považovaní za pacientov s vyšším rizikom nežiaducich účinkov pri liečbe inými liekmi proti angíne, napr. pacientov s diabetes, srdcovou poruchou I a II triedy, alebo obštruktívnou chorobou dýchacích ciest, potvrdili, že tieto stavy nesúviseli s klinicky významným zvýšením výskytu nežiaducich účinkov.

Zvýšený výskyt nežiaducich účinkov bol pozorovaný u pacientov liečených ranolazínom v štúdii RIVER-PCI (pozri časť 5.1), v ktorej pacienti s nekompletnou revaskularizáciou po PCI (perkutánna koronárna intervencia) dostávali ranolazín až do 1 000 mg dvakrát denne alebo placebo po dobu cca 70 týždňov. V tejto štúdii bol hlásený vyšší výskyt kongestívneho zlyhania srdca v skupine s ranolazínom (2,2 % verzus 1,0 % v skupine s placebom). Aj výskyt tranzitórneho ischemického ataku bol častejší u pacientov s ranolazínom v dávke 1 000 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom

(1,0 % verzus 0,2 %, v uvedenom poradí), avšak incidencia mozgovej príhody bola podobná v obidvoch skupinách pacientov (ranolazín 1,7 % verzus 1,5 % placebo).

Starší pacienti, porucha funkcie obličiek a nízka telesná hmotnosť: Vo všeobecnosti sa nežiaduce účinky vyskytovali častejšie medzi staršími pacientmi a pacientmi s poruchou funkcie obličiek; typy udalostí v týchto podskupinách však boli podobné tým, ktoré boli zaznamenané vo všeobecnej populácii. Spomedzi najčastejšie hlásených sa nasledujúce udalosti vyskytli častejšie s Ranexou (početnosti skorigované s ohľadom na početnosti pri podávaní placeba) u starších pacientov (vek 75

rokov) ako u mladších pacientov (< 75 rokov): zápcha (8 % verzus 5 %), nevoľnosť (6 % verzus 3 %), hypotenzia (5 % verzus 1 %) a vracanie (4 % verzus 1 %).

U pacientov so slabou alebo miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–80 ml/min) boli v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu > 80 ml/min), najčastejšie zaznamenané udalosti a ich početností upravené s ohľadom na početnosti pri podávaní placeba nasledovné: zápcha (8 % verzus 4 %), závrat (7 % verzus 5 %), a nevoľnosť (4 % verzus 2

%).

Vo všeobecnosti bol typ a početnosť nežiaducich účinkov hlásených u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou ( 60 kg) podobný typu a účinnosti u pacientov s vyššou hmotnosťou (> 60 kg); avšak početnosti nasledujúcich častých nežiaducich účinkov upravené s ohľadom na početnosti pri podávaní placeba boli vyššie pri nízkej telesnej hmotnosti ako u ťažších pacientov: nevoľnosť (14 % oproti 2

%), vracanie (6 % oproti 1 %), a hypotenzia (4 % oproti 2 %).

Nálezy v laboratórnych testoch: U zdravých probandov a u pacientov liečených Ranexou boli pozorované malé, klinicky nevýznamné, vratné zvýšenia hladiny kreatinínu v sére. S týmito nálezmi nesúvisela žiadna renálna toxicita. V štúdii funkcií obličiek u zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo zníženie klírensu kreatinínu bez zmeny rýchlosti glomerulárnej filtrácie, čo zodpovedá inhibícii renálnej tubulárnej sekrécie kreatiníny.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V štúdii perorálnej znášanlivosti vysokých dávok na pacientoch s angínou sa výskyt závratu, nevoľnosti a vracania zvyšoval v závislosti od dávky. Okrem týchto nežiaducich účinkov bola v štúdii intravenózneho predávkovania so zdravými dobrovoľníkmi pozorovaná diplopia, letargia, a synkopa. V prípade predávkovania je potrebné pacienta starostlivo monitorovať a terapia musí byť symptomatická a podporná.

Približne 62 % ranolazínu sa viaže na proteíny plazmy, preto úplný klírens po hemodialýze nie je pravdepodobný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné kardiaká, kód ATC: C01EB18

Mechanizmus pôsobenia: Mechanizmus pôsobenia ranolazínu je vo veľkej miere neznámy. Ranolazín môže mať určité antianginózne účinky vďaka inhibícii neskorého sodíkového prúdu v bunkách srdca. Tá znižuje vnútrobunkovú akumuláciu sodíka a následne znižuje aj vnútrobunkové preťaženie vápnikom. Predpokladá sa, že ranolazín svojim účinkom znižujúcim neskorý sodíkový prúd znižuje pri ischémii tieto vnútrobunkové poruchy iónovej rovnováhy. Očakáva sa, že takéto zníženie preťaženia celulárnym vápnikom zlepšuje uvoľnenie myokardu a znižuje tak diastolickú tuhosť ľavej srdcovej komory. Klinické dôkazy inhibície neskorého sodíkového prúdu ranolazínom poskytuje významné skrátenie intervalu QTc a zlepšenie diastolického uvoľnenia v otvorenej štúdii na

5 pacientoch so syndrómom dlhého intervalu QT (génová mutácia LQT3 je SCN5A ∆KPQ).

Tieto účinky nie sú závislé od zmien tepovej frekvencie, krvného tlaku ani vazodilatácie.

Farmakodynamické účinky

Hemodynamické účinky: Minimálne znížene priemerného srdcového tepu (< 2 tepy za minútu) a priemerného systolického krvného tlaku (< 3 mm Hg) bolo pozorované u pacientov liečených v kontrolovaných štúdiách samotným ranolazínom, alebo v kombinácii s inými antianginóznymi liekmi.

Elektrokardiografické účinky: U pacientov liečených Ranexou bolo pozorované zvýšenie intervalu QTc súvisiace s dávkovaním a koncentráciou v plazme (o 6 ms pri 1000 mg dva razy denne), zníženie amplitúdy T vlny, a v niektorých prípadoch aj zálomoch T vlny. Prevláda názor, že tieto účinky ranolazínu na povrch elektrokardiogramu sú dôsledkom inhibície rýchleho draslíkového rektifikačného prúdu, ktorý predlžuje ventrikulárny akčný potenciál, a inhibície neskorého sodíkového prúdu, ktorý skracuje ventrikulárny akčný potenciál. Populačná analýza kombinovaných údajov

1308 pacientov a zdravých dobrovoľníkov preukázala priemerné zvýšenie QTc oproti východiskovej hodnote o 2,4 ms na 1000 ng/ml koncentrácie ranolazínu v plazme. Táto hodnota je konzistentná s údajmi z hlavnej klinickej štúdie, kde stredné zmeny QTcF (korekcie podľa Fridericii) oproti počiatočnému stavu po dávkach 500 a 750 mg dva razy denne dosiahli 1,9 a 4,9 ms, v zodpovedajúcom poradí. Sklon je vyšší u pacientov s klinicky významným zhoršením funkcie pečene.

V rozsiahlej štúdii mortality (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacientoch s nestabilnou angínou bez elevácie ST segmentu u myokardiálneho infarktu (UA/NSTEMI ACS), nebol medzi Ranexou a placebom rozdiel v riziku mortality spôsobenej všetkými príčinami (relatívne riziko ranolazín : placebo 0,99), náhla srdcová smrť (relatívne riziko ranolazín : placebo 0,87), ani vo frekvencii symptomatickej dokumentovanej arytmie (3,0 % v porovnaní s 3,1 %).

Podľa 7-dňového Holterovho monitorovania v štúdii MERLIN-TIMI 36 neboli u 3162 pacientov liečených Ranexou pozorované žiadne proarytmické účinky. Výskyt arytmií u pacientov liečených Ranexou bol významne nižší (80 %) v porovnaní s placebom (87 %), vrátane ventrikulárnej tachykardie 8 úderov (5 % v porovnaní s 8 %).

Klinická účinnosť a bezpečnosť: Klinické štúdie preukázali účinnosť a bezpečnosť pri liečbe pacientov s chronickou angínou, a to ako pri liečbe Ranexou samotnou, alebo ak bol prínos iných liekov na angínu nižší ako optimálny.

V hlavnej štúdii CARISA bola Ranexa doplnená k liečbe atenololom 50 mg raz denne, amlodipinom 5 mg raz denne alebo diltiazemom 180 mg raz denne. Osemstodvadsaťtri pacientov (23 % žien) bolo randomizovaných do 12-týždennej liečby dvakrát denne podávanou Ranexou 750 mg dvakrát denne, 1000 mg dvakrát denne, alebo placebom. Ranexa preukázala vyššiu účinnosť ako placebo pri oboch skúmaných dávkach predĺžením času telesného cvičenia s minimom pri 12 týždňoch, keď bola použitá ako doplnková terapia. Medzi dĺžkami času telesného cvičenia pri oboch dávkach však nebol žiadny rozdiel (24 sekúnd v porovnaní s placebom; p ≤ 0.03).

Ranexa mala v porovnaní s placebom za následok významné zníženie počtu záchvatov angíny za týždeň a spotreby krátko účinkujúceho nitroglycerínu. Počas liečby sa nevyvinula tolerancia na ranolazín a ani po náhlom ukončení liečby nebolo pozorované spontánne zvýšenie záchvatov angíny. Zlepšenie dĺžky telesného cvičenia u žien dosiahlo približne 33 % zlepšenia u mužov pri úrovni dávkovania 1000 mg dva razy denne. Zníženie frekvencie záchvatov angíny a spotreby nitroglycerínu však bolo podobné u mužov i žien. S ohľadom na vedľajšie účinky závislé od dávky a podobnú účinnosť pri 750 a 1000 mg dva razy denne sa odporúča maximálna dávka 750 mg dva razy denne.

V druhej štúdii – ERICA, sa Ranexa doplnila k liečbe amlodipinom 10 mg raz denne (maximálna dávka uvedená na etikete). Bolo randomizovaných 565 pacientov, ktorí dostali úvodnú dávku Ranexa 500 mg dvakrát denne alebo placebo v priebehu 1 týždňa, po čom nasledovalo 6 týždňov liečby s Ranexou 1000 mg dvakrát denne alebo placebom, spolu so súčasnou liečbou amlodipinom 10 mg raz denne. Okrem toho 45% populácia v štúdii dostávala aj dlhodobo pôsobiace nitráty. Ranexa mala v porovnaní s placebom za následok významné zníženie počtu záchvatov angíny za týždeň (p = 0,028) a spotreby krátko účinkujúceho nitroglycerínu (p = 0,014). Priemerný počet záchvatov angíny a spotrebovaných tabliet nitroglycerínu sa znížil približne o jeden za týždeň.

V hlavnej štúdii na stanovenie dávkovania MARISA sa ranolazín používal ako monoterapia. Na liečbu Ranexou podávanou v dávke 500 mg dvakrát denne, 1000 mg dvakrát denne, 1500 mg dvakrát denne a placebom v zodpovedajúcich skupinách, vždy v trvaní jedného týždňa, bolo randomizovaných do raz prekríženej skúšky 191 pacientov. Ranexa významne predstihla placebo z hľadiska predĺženia času telesného cvičenia, času do nástupu angíny a času depresie segmentu ST o 1 mm pri všetkých študovaných dávkach, pričom bol pozorovaný vzťah medzi dávkou a odpoveďou. Zlepšenie dĺžky telesného cvičenia bolo štatisticky významné v porovnaní s placebom pre všetky tri dávky ranolazínu, od 24 sekúnd pri 500 mg dva razy denne do 46 sekúnd pri 1500 mg dva razy denne, čo preukazuje odpoveď súvisiacu s dávkou. V tejto štúdii bola dĺžka času telesného cvičenia najdlhšia v skupine s 1500 mg, avšak tu bolo pozorované neúmerné zvýšenie vedľajších účinkov a dávka 1500 mg už nebola ďalej študovaná.

V štúdii s veľkým výstupom (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacientoch s UA/NSTEMI ACS, neboli zistené žiadne rozdiely rizika mortality spôsobenej všetkými príčinami (relatívne riziko ranolazín:placebo 0,99), náhlou srdcovou smrťou (relatívne riziko ranolazín:placebo 0,87), ani frekvencie symptomaticky dokumentovaných arytmií (3,0 % oproti 3,1 %) medzi Ranexou a placebom, bola Ranexa doplnená k štandardnej lekárskej terapii (zahŕňajúcej betablokátory, blokátory vápnikového kanála, nitráty, antitrombocytické prípravky, lieky znižujúce sériové lipidy a inhibítory ACE). Približne polovica pacientov v štúdii MERLIN-TIMI 36 malo anamnézu angíny. Výsledky preukazujú, že dĺžka telesného cvičenia bola o 31 sekúnd dlhšie u pacientov užívajúcich ranolazín oproti pacientom užívajúcim placebo (p = 0,002). Dotazník Seattle Angina Questionnaire preukázal významné účinky na viaceré parametre, vrátane frekvencie angíny (p < 0,001), v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo.

Do kontrolovaných klinických štúdií bola zaradená len malá časť osôb, ktorá nepatrila do bielej etnickej rasy. Preto nie je možné urobiť žiadne závery z hľadiska účinku a bezpečnosti pre príslušníkov iných etnických rás.

Vo fáze 3 dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii (RIVER-PCI) s 2 604 pacientmi staršími ako 18 rokov s anamnézou chronickej angíny a inkompletnej revaskularizácie po perkutánnej koronárnej intervencii (PCI) s dávkou až do 1 000 mg dvakrát denne (dávka nie je schválená v aktuálnom SPC). Nebol štatisticky významný rozdiel v primárnom cieľovom parametri (čas do prvého výskytu revaskularizácie na základe ischémie alebo hospitalizácie na základe ischémie bez revaskularizácie) medzi skupinou s ranolazínom (26,2 %) a skupinou s placebom (28,3 %), pomer rizika 0,95, 95 % CI 0,82-1,10 p = 0,48. Riziko mortality z akejkoľvek príčiny, z kardiovaskulárnej smrti alebo závažných kardiovaskulárnych príhod (MACE, major adverse cardiovascular events) a hospitalizácie pre srdcové zlyhanie bolo podobné medzi skupinami v celkovej populácii, avšak MACE boli hlásené častejšie u pacientov starších ako 75 rokov liečených ranolazínom v porovnaní s placebom (17,0 % verzus 11,3 %, v uvedenom poradí), navyše bol zvýšený počet mortality z akejkoľvek príčiny u pacientov starších ako 75 rokov (9,2 % verzus 5,1 %, p = 0,074).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Maximálne koncentrácie v plazme (Cmax) po perorálnom podávaní Ranexy sa spravidla pozorujú po 2 až 6 hodinách. Rovnovážny stav sa spravidla dosahuje v priebehu 3 dní pri dávkovaní dvakrát denne.

Absorpcia: Priemerná absolútna biologická dostupnosť ranolazínu po perorálnom podávaní tabliet ranolazínu s okamžitým uvoľňovaním sa nachádza v rozsahu od 35 do 50 %, s veľkou variabilitou medzi jednotlivcami. Expozícia Ranexy sa zvyšuje viac ako úmerne dávke. Pri zvýšení dávky z 500 mg na 1000 mg dva razy denne došlo v rovnovážnom stave k 2,5 až 3-násobnému zväčšeniu AUC. Pri farmakokinetických štúdiách na zdravých dobrovoľníkoch sa hodnota Cmax v rovnovážnom stave pohybovala v priemere na úrovni približne 1770 (SD 1040) ng/ml, AUC0-12 v rovnovážnom stave bola v priemere 13 700 (SD 8290) ng x h/ml, po podaní dávky 500 mg dva razy denne. Jedlo neovplyvňuje rýchlosť ani rozsah absorpcie ranolazínu.

Rozdelenie: Približne 62 % ranolazínu sa viaže na plazmové proteíny, hlavne na kyslý glykoproteín alfa-1, a slabo na albumín. Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) je približne 180 l.

Vylučovanie: Ranolazín sa vylučuje predovšetkým metabolizmom. Menej ako 5 % dávka sa vylučuje v nezmenenej podobe v moči a stolici. Po podaní jednej perorálnej dávky 500 mg [14C] označeného ranolazínu zdravým probandom bolo 73 % rádioaktivity zistenej v moči a 25% v stolici.

Klírens ranolazínu závisí od dávkovania, znižuje sa so zvyšovaním dávky. Polčas vylučovania po intravenóznom podaní je približne 2–3 hodiny. Pri rovnovážnom stave po perorálnom podávaní ranolazínu je konečný polčas vylučovania približne 7 hodín, s ohľadom na vylučovanie limitované rýchlosťou absorpcie.

Biotransformácia: Ranolazín podstupuje rýchly a rozsiahly metabolizmus. U zdravých mladých dospelých pripadá na ranolazín približne 13 % rádioaktivity v plazme po jednej perorálnej 500 mg dávke [14C] označeného ranolazínu. Veľký počet metabolitov bol zistený v ľudskej plazme (47 metabolitov), v moči ( 100 metabolitov) a v stolici (25 metabolitov). Bolo identifikovaných štrnásť primárnych ciest, z ktorých sú najdôležitejšie O-demetylácia a N-dealkylácia. Štúdie in vitro s použitím mikrozómov ľudskej pečene naznačujú, že ranolazín je metabolizovaný predovšetkým CYP3A4, avšak takisto aj CYP2D6. Pri 500 mg dvakrát denne mali probandi s absenciou aktivity CYP2D6 (pomalí metabolizátori, PM) o 62 % vyššiu AUC ako probandi s metabolizačnou schopnosťou CYP2D6 (extenzívni metabolizátori, EM). Príslušný rozdiel pri dávkovaní 1000 mg dvakrát denne predstavoval 25 %.

Špeciálne populácie

Vplyv rôznych faktorov na farmakokinetiku ranolazínu bol zisťovaný v populačnom farmakokinetickom hodnotení na 928 pacientoch s angínou a zdravých probandoch.

Vplyv pohlavia: Pohlavie nemá klinicky významný účinok na farmakokinetické parametre.

Pacienti vo vyššom veku: Samotný vek nemá klinicky významný účinok na farmakokinetické parametre. Expozícia ranolazínu u pacientov vo vyššom veku sa však môže zvýšiť v súvislosti so znížením funkcie obličiek.

Telesná hmotnosť: V porovnaní s probandami vážiacimi 70 kg bola odhadovaná expozícia približne 1,4-násobne vyššia u probandov vážiacich 40 kg.

CHF: U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním triedy NYHA III a IV boli odhadované koncentrácie v plazme 1,3-násobne vyššie.

Porucha funkcie obličiek: V štúdii hodnotiacej vplyv funkcie obličiek na farmakokinetiku ranolazínu bola AUC ranolazínu v priemere 1,7- až 2-násobne vyššia u probandov so slabou, miernou a závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s probandmi s normálnou renálnou funkciou. Veľké rozdiely v AUC boli zaznamenané u rôznych probandov s poruchou funkcie obličiek. AUC metabolitov sa zvyšovala so znížením funkcie obličiek. AUC jedného farmakologicky aktívneho metabolitu ranolazínu bola 5-násobne zvýšená u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

V populačnej farmakokinetickej analýze sa odhadovaná expozícia ranolazínu 1,2-násobne zvýšila u probandov s miernou poruchou (klírens kreatinínu 40 ml/min). U probandov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 10-30 ml/min) sa zvýšenie expozície ranolazínu odhadovalo na 1,3- až 1,8-násobok.

Vplyv dialýzy na farmakokinetiku ranolazínu nebol hodnotený.

Porucha funkcie pečene: Farmakokinetika ranolazínu sa vyhodnocovala u pacientov so slabou až miernou poruchou funkcie pečene. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene. AUC ranolazínu zostala nezmenená u pacientov so slabou poruchou funkcie

pečene, zvýšila sa však na 1,8-násobok u pacientov s miernou poruchou. Predlženie intervalu QT bolo u týchto pacientov zreteľnejšie.

Pediatrická populácia: Farmakokinetické parametre ranolazínu neboli študované u detí a dospievajúcich (< 18 rokov).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce účinky neboli počas klinických štúdií zaznamenané, avšak u zvierat s úrovňami podobnými klinickým úrovniam expozície išlo o tieto nežiaduce účinky: Ranolazín bol spojovaný s kŕčovitými záchvatmi a zvýšenou mortalitou u potkanov a psov pri približne trojnásobne vyšších koncentráciách v plazme ako pri navrhovaných maximálnych klinických dávkach.

Štúdie chronickej toxicity na potkanoch naznačili, že pri expozíciách mierne vyšších ako sú pozorované u klinických pacientov bola liečba spojená s účinkami na nadobličky. Tento účinok je spojovaný so zvýšenými koncentráciami cholesterolu v plazme. U ľudí neboli zistené žiadne podobné zmeny. Žiadny účinok na adrenokortikálnu os nebol zaznamenaný u ľudí.

V dlhodobých štúdiách karcinogenity pri dávkach ranolazínu do 50 mg/kg/deň (150 mg/m2/deň) na myšiach a 150 mg/kg/deň (900 mg/m2/deň) na potkanoch neboli pozorované žiadne významné zvýšenia výskytu tumorov akéhokoľvek typu. Tieto dávky sú ekvivalentné 0,1 resp. 0,8 násobku maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí, ktorá zodpovedá 2 gramom na základe mg/m2, a predstavujú maximálne tolerované dávky u týchto druhov.

Príznaky embryonálnej a materskej toxicity, nie však teratogenicity, boli zaznamenané pri dávkach ranolazínu do 400 mg/kg/deň (2400 mg/m2/deň) u potkanov a 150 mg/kg/deň (1800 mg/m2/deň) u králikov. Tieto dávky sú ekvivalentné 2,7- resp. 2-násobku maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky ranolazínu s ohľadom na samčiu alebo samičiu fertilitu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Pomocné látky pre všetky tablety ranolazínu s predĺženým uvoľňovaním:

Karnaubský vosk

Hypromelóza

Stearát horečnatý

Kopolymér etylakrylátu kyseliny metakrylovej (1:1)

Mikrokryštalická celulóza

Hydroxid sodný

Oxid titaničitý

Ďalšie pomocné látky pre tabletu 750 mg: Glyceroltriacetát

Monohydrát laktózy

Modrá #1/ Brilantná modrá FCF Hliníkový lak (E133) a žltá #5/ Tartrazín Hliníkový lak (E102)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Pretlačovacie balenie: 5 rokov Fľaša: 4° roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/hliníkové pretlačovacie balenia po 15 alebo 20 tabliet na jednu kartu pretlačovacieho balenia. Každý obal obsahuje 2, 3 alebo 5 pretlačovacích balení (30, 60, alebo 100 tabliet) alebo jedna fľaša HDPE obsahujúca 60 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxembursko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/08/462/005 60 tabliet v pretlačovacom balení

EU/1/08/462/006 60 tabliet vo fľaši

EU/1/08/462/011 30 tabliet v pretlačovacom balení

EU/1/08/462/012 100 tabliet v pretlačovacom balení

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. júla 2008

Dátumj predĺženia registrácie: 3. marca 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry: http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis