Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rapamune (sirolimus) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L04AA10

Updated on site: 09-Oct-2017

Názov liekuRapamune
Kód ATC klasifikácieL04AA10
Látkasirolimus
VýrobcaPfizer Limited

1.NÁZOV LIEKU

Rapamune 1 mg/ml perorálny roztok

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml obsahuje 1 mg sirolimu.

Každá 60 ml fľaša obsahuje 60 mg sirolimu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každý ml obsahuje 20 mg etanolu a 20 mg sójového oleja.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok.

Bledožltý až žltý roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Rapamune je určený pre dospelých pacientov na profylaxiu orgánovej rejekcie s nízkym alebo stredným stupňom imunologického rizika po transplantácii obličky. Odporúča sa iniciálne používať Rapamune v kombinácii s cyklosporínom v mikroemulzii a kortikosteroidmi 2 až 3 mesiace. Rapamune sa môže ďalej používať ako udržiavacia terapia spolu s kortikosteroidmi iba v prípade, ak môže byť cyklosporín v mikroemulzii postupne vysadený (pozri časti 4.2 a 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu musí začať a ďalej viesť špecialista kvalifikovaný v transplantológii.

Dávkovanie

Začiatočná terapia (2 až 3 mesiace posttransplantačného obdobia)

Obvyklá dávkovacia schéma pre Rapamune je jedna nárazová 6 mg perorálna dávka podaná čo najskôr po transplantácii, s následným užívaním 2 mg jedenkrát denne, až kým nie sú dostupné výsledky monitorovania lieku (pozri Monitorovanie lieku počas terapie a úprava dávky). Dávku Rapamunu treba individualizovať tak, aby boli v plnej krvi dosiahnuté hladiny 4 až 12 ng/ml (stanovené chromatograficky). Terapia Rapamunom sa má prispôsobiť úprave dávkovacej schémy steroidov a cyklosporínu v mikroemulzii. Navrhovaný rozsah koncentrácií cyklosporínu v krvi počas prvých 2 – 3 mesiacov po transplantácii je 150 – 400 ng/ml (stanovené monoklonálnymi protilátkami alebo ekvivalentným vyšetrením) (pozri časť 4.5).

S cieľom minimalizovať variabilitu sa Rapamune má užívať vždy v rovnakom časovom odstupe od dávky cyklosporínu, 4 hodiny po dávke cyklosporínu a vždy buď s jedlom, alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

Udržiavacia terapia

Cyklosporín sa má počas 4 až 8 týždňov vysadiť postupným znižovaním dávky a dávka Rapamunu sa musí upraviť tak, aby boli v plnej krvi dosiahnuté minimálne koncentrácie 12 až 20 ng/ml (stanovené chromatograficky; pozri Monitorovanie lieku počas terapie a úprava dávky). Rapamune sa má

podávať s kortikosteroidmi. Pacienti, u ktorých bolo vysadzovanie cyklosporínu neúspešné alebo sa o to nemožno pokúsiť, nemajú byť udržiavaní na kombinovanej terapii cyklosporínom a Rapamunom viac ako 3 mesiace po transplantácii. Ak je to z klinického hľadiska potrebné, u takýchto pacientov sa má terapia Rapamunom ukončiť a zaviesť alternatívna imunosupresívna terapeutická schéma.

Monitorovanie lieku počas terapie a úprava dávky

Hladiny sirolimu v plnej krvi sa musia dôkladne monitorovať u nasledujúcich skupín pacientov:

(1)u pacientov s poškodením funkcie pečene

(2)ak sú podávané induktory alebo inhibítory CYP3A4 a tiež po ukončení ich podávania (pozri časť 4.5) a/alebo

(3)ak je podávanie cyklosporínu významne redukované alebo prerušené, keďže tieto skupiny budú s veľkou pravdepodobnosťou vyžadovať špeciálny režim dávkovania.

Monitorovanie lieku počas terapie nemá byť jediným východiskom pre úpravu terapie sirolimom. Starostlivá pozornosť sa má venovať sledovaniu klinických prejavov/príznakov, výsledkom biopsie tkanív a laboratórnym parametrom.

Väčšina pacientov, ktorí dostávali 2 mg Rapamunu 4 hodiny po cyklosporíne, mala koncentráciu sirolimu v plnej krvi v rámci cieľového rozmedzia 4 až 12 ng/ml (stanovené chromatograficky). Optimálna terapia vyžaduje monitorovanie terapeutickej koncentrácie lieku u všetkých pacientov.

Optimálne má úprava dávky Rapamunu vychádzať z viac než jednej minimálnej hladiny stanovenej viac ako 5 dní po predchádzajúcej zmene dávkovania.

Pacienti môžu prejsť z liečby perorálnym roztokom Rapamunu na liečbu tabletami za dodržania ekvivalentnej dávky liečiva (mg za mg). Odporúča sa skontrolovať minimálnu koncentráciu 1 alebo

2 týždne po zmene liekovej formy alebo zmene sily tablety a ubezpečiť sa, že minimálna koncentrácia je v rámci odporučeného cieľového rozmedzia.

V období po ukončení liečby cyklosporínom sa odporúča cieľový rozsah minimálnych koncentrácií v krvi od 12 do 20 ng/ml (stanovené chromatograficky). Cyklosporín inhibuje metabolizmus sirolimu a v dôsledku toho budú po vysadení cyklosporínu koncentrácie sirolimu klesať, pokiaľ sa dávka sirolimu nezvýši. V priemere bude potrebná 4-krát vyššia dávka sirolimu, aby sa vykompenzovala neprítomnosť farmakokinetickej interakcie (2-násobné zvýšenie) a zvýšené nároky na imunosupresiu pri neprítomnosti cyklosporínu (2-násobné zvýšenie). Pomer, akým sa dávka sirolimu zvyšuje, má zodpovedať pomeru v akom sa eliminuje cyklosporín.

Ak je počas udržiavacej terapie potrebná ďalšia úprava dávky (dávok) (po prerušení dávkovania cyklosporínu), u väčšiny pacientov sa môžu tieto úpravy realizovať na základe jednoduchého vzorca: nová dávka Rapamunu = súčasná dávka x (cieľová koncentrácia/súčasná koncentrácia). Pri nasycovacej dávke sa má prihliadnuť aj na novú udržiavaciu dávku, ak je nevyhnutné výrazne zvýšiť koncentrácie sirolimu: Nasycovacia dávka Rapamunu = 3 x (nová udržiavacia dávka – súčasná udržiavacia dávka). Maximálna denná dávka Rapamunu nemá prekročiť 40 mg. Ak z dôvodu pridania nasycovacej dávky odhadovaná denná dávka prekročí 40 mg, nasycovacia dávka sa má podať počas dvoch dní. Koncentrácie sirolimu sa majú monitorovať minimálne 3 až 4 dni po nasycovacej dávke (dávkach).

Odporúčané dvadsaťštyrihodinové rozpätia minimálnych koncentrácií pre sirolimus vychádzajú

z chromatografických metód. Pri meraní celkových koncentrácií sirolimu v krvi sa použilo niekoľko metód. V súčasnej klinickej praxi sa celková koncentrácia sirolimu v krvi meria chromatografickými a aj imunologickými metódami. Hodnoty koncentrácii získané týmito rozdielnymi metódami nie sú zameniteľné. Všetky koncentrácie sirolimu uvedené v tomto súhrne charakteristických vlastností lieku boli získané buď použitím chromatografických metód alebo boli prepočítané do ekvivalentov chromatografických metód. V závislosti od druhu metódy, ktorá sa použije na stanovenie minimálnych koncentrácií sirolimu v krvi, je potrebné upraviť cieľové rozpätie. Keďže výsledky závisia od použitej metódy vyšetrenia a laboratória a môžu sa meniť v priebehu času, úpravy cieľového rozpätia

terapeutickej dávky sa majú robiť len za predpokladu detailnej znalosti analytickej metódy použitej v jednotlivých centrách. Lekár má byť preto neustále informovaný zodpovednými zástupcami lokálneho laboratória o charakteristikách lokálne používanej metódy na stanovenie koncentrácie sirolimu.

Osobitné skupiny pacientov

Populácia čiernej pleti

Sú len obmedzené údaje, ktoré poukazujú na to, že u recipientov obličkových transplantátov čiernej pleti (predovšetkým Afroameričania) sa vyžadujú vyššie dávky a koncentrácie sirolimu v krvi, aby bola dosiahnutá rovnaká účinnosť ako u pacientov inej než čiernej pleti. V súčasnosti sú údaje

o účinnosti a bezpečnosti príliš limitované na to, aby mohli byť vypracované osobitné odporúčania pre používanie sirolimu u recipientov čiernej pleti.

Starší pacienti

Klinické štúdie s perorálnym roztokom Rapamunu nezahŕňali dostatočný počet pacientov nad

65 rokov, aby mohlo byť stanovené, či budú odpovedať odlišne než mladší pacienti (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Klírens sirolimu môže byť znížený u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča znížiť udržiavaciu dávku Rapamunu približne o polovicu.

Odporúča sa prísne monitorovať minimálne hladiny sirolimu v plnej krvi u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri Monitorovanie lieku počas terapie a úprava dávky). Nie je potrebné upravovať nasycovaciu dávku Rapamunu.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa má monitorovanie vykonávať každých 5 až 7 dní, pokiaľ 3 následné minimálne hladiny nepreukážu stabilné koncentrácie sirolimu po úprave dávky alebo po začiatočnej dávke v dôsledku oneskorenia rovnovážneho stavu kvôli predĺženému polčasu rozpadu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Rapamunu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola hodnotená.

Dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale nie sú dostatočné na to, aby sa mohlo použitie Rapamunu odporučiť u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.

Spôsob podávania

Rapamune je určený len na perorálne použitie.

Kvôli minimalizácii variability sa Rapamune má užívať stále s jedlom alebo bez jedla.

Je potrebné sa vyhnúť užitiu grapefruitovej šťavy (pozri časť 4.5).

Pokyny na nariedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Rapamune perorálny roztok obsahuje sójový olej. Pacienti alergickí na arašidy alebo sóju nesmú tento liek užívať.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Rapamune nebol v potrebnej miere odskúšaný u pacientov s vysokým imunologickým rizikom, preto sa neodporúča používať v tejto skupine pacientov (pozri časť 5.1).

U pacientov s oneskorenou funkciou štepu môže sirolimus oddialiť obnovenie renálnej funkcie.

Hypersenzitívne reakcie

S podaním sirolimu boli spojené hypersenzitívne reakcie zahŕňajúce anafylaktické/anafylaktoidné reakcie, angioedém, exfoliatívnu dermatitídu a hypersenzitívnu vaskulitídu (pozri časť 4.8)

Súbežná terapia

Imunosupresíva

Sirolimus sa súčasne podával v klinických štúdiách s nasledujúcimi látkami:

takrolimus, cyklosporín, azatioprin, mykofenolát mofetil, kortikosteroidy a cytotoxické protilátky. Sirolimus v kombinácii s inými imunosupresívami sa extenzívne neskúmal.

Počas súbežného podávania Rapamunu a cyklosporínu sa majú monitorovať obličkové funkcie. U pacientov so zvýšenou koncentráciou kreatinínu v plazme sa má zvážiť vhodná úprava imunosupresívnej terapeutickej schémy. V prípade, že sú súčasne podávané aj iné lieky, ktoré sú známe svojím škodlivým účinkom na obličkové funkcie, je potrebná zvýšená opatrnosť.

Pacienti liečení cyklosporínom a Rapamunom dlhšie ako 3 mesiace mali vyššie hladiny kreatinínu

v plazme a nižšiu vypočítanú glomerulárnu filtráciu v porovnaní s kontrolnými pacientami liečenými cyklosporínom a placebom alebo azatioprinom. Pacienti, u ktorých sa úspešne podarilo cyklosporín postupne vysadiť, mali nižšie hladiny plazmatického kreatinínu a vyššiu vypočítanú glomerulárnu filtráciu ako aj nižšiu incidenciu malignít v porovnaní s pacientami, ktorí zostali na cyklosporíne. Nie je možné odporučiť pokračovanie v kombinovanom podávaní cyklosporínu a Rapamunu ako udržiavacej terapie.

Na základe informácií z následných klinických štúdií sa v prípade de novo transplantácie obličky neodporúča použitie Rapamunu, mykofenolátu mofetilu a kortikosteroidov v kombinácii s indukciou protilátok proti IL-2 receptoru (pozri časť 5.1).

Odporúča sa periodické kvantitatívne monitorovanie exkrécie proteínov močom. V štúdii hodnotiacej konverziu z kalcineurínových inhibítorov na Rapamune u pacientov s transplantáciou obličky

a udržiavacou liečbou bola bežne pozorovaná zvýšená exkrécia proteínov močom v období 6 až 24 mesiacov po konverzii na Rapamune (pozri časť 5.1). Nový vznik nefrózy (nefrotického syndrómu) bol hlásený u 2 % pacientov štúdie (pozri časť 4.8). Na základe údajov z otvorenej randomizovanej štúdie bola konverzia z kalcineurínového inhibítora takrolimu na Rapamune pri udržiavacej liečbe pacientov po transplantácii obličiek spojená s nepriaznivým bezpečnostným profilom bez

zvýšenia účinnosti, a preto sa nemôže odporúčať (pozri časť 5.1).

Súbežné užívanie Rapamunu s kalcineurínovým inhibítorom môže zvýšiť riziko hemolyticko-uremického syndrómu/trombotickej trombocytopenickej purpury/trombotickej mikroangiopatie (HUS/TTP/TMA) indukovaných kalcineurínovým inhibítorom.

Inhibítory HMG-CoA reduktázy

V klinických štúdiách bolo súčasné podávanie Rapamunu a inhibítorov HMG-CoA reduktázy a/alebo fibrátov dobre tolerované. Počas terapie Rapamunom s CsA alebo bez neho sa u pacientov má monitorovať zvýšenie lipidov a pacienti užívajúci inhibítor HMG-CoA reduktázy a/alebo fibrát sa majú monitorovať z hľadiska možného vývinu rabdomyolýzy a ďalších nežiaducich účinkov, ktoré sú popísané v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku pre tieto lieky.

Izoenzýmy cytochrómu P450

Súčasné podanie sirolimu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol, vorikonazol, itraconazol, telitromycín alebo klaritromycín) alebo s induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, rifabutín) sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Angioedém

Súbežné podávanie Rapamunu a ACE inhibítorov viedlo k reakciám typu angioneurotického edému. Zvýšené koncentrácie sirolimu, napríklad kvôli interakcii so silnými inhibítormi CYP3A4, (so/bez súbežného užívania inhibítorov ACE) môžu tiež potencovať vznik angioedému (pozri časť 4.5).

V niektorých prípadoch angioedém odoznel po prerušení liečby alebo znížení dávky Rapamunu.

Pri súbežnom užívaní sirolimu s ACE inhibítormi sa pozorovala zvýšená miera biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie (BCAR) (pozri časť 5.1). Pacienti, ktorí súbežne užívajú sirolimus s ACE inhíbitormi, sa majú dôkladne sledovať.

Vakcinácia

Imunosupresíva môžu ovplyvňovať odpoveď na vakcináciu. Počas liečby imunosupresívami vrátane Rapamunu môže byť vakcinácia menej účinná. Počas liečby Rapamunom sa nemajú podávať živé vakcíny.

Malignity

Dôsledkom imunosupresie môže byť zvýšená náchylnosť k infekciám a možný rozvoj lymfómu

a iných malignít, predovšetkým kože (pozri časť 4.8). Zvyčajne majú pacienti so zvýšeným rizikom rakoviny kože obmedziť vystavovanie sa slnku a ultrafialovému (UV) žiareniu nosením ochranného oblečenia a používaním opaľovacích krémov s vysokým ochranným faktorom.

Infekcie

Nadmerné potlačenie imunitného systému môže tiež zvýšiť náchylnosť na infekcie vrátane oportúnnych infekcií (bakteriálnych, mykotických, vírusových a protozoárnych), fatálnych infekcií a sepsy.

Medzi takéto ochorenia patrí aj nefropatia v súvislosti s BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) súvisiaca s JC vírusom. Tieto infekcie sú často spojené s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným alebo až fatálnym stavom, ktoré majú lekári zohľadniť pri diferenciálnej diagnóze u imunosuprimovaných pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo s neurologickými symptómami.

Boli hlásené prípady pneumónie spôsobenej infekciou Pneumocystis carinii u pacientov, ktorí nedostávali antimikrobiálnu profylaxiu. Preto sa má počas prvých 12 mesiacov po transplantácii podávať antibiotická profylaxia proti pneumónii zapríčinenej Pneumocystis carinii.

Tri mesiace po transplantácii sa odporúča profylaxia proti cytomegalovírusu (CMV) hlavne u pacientov s vysokým rizikom CMV ochorenia.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča prísne monitorovať minimálne koncentrácie sirolimu v plnej krvi. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča zníženie udržiavacej

dávky o polovicu na základe zníženého klírensu (pozri časti 4.2 a 5.2). Pretože u týchto pacientov je predĺžený polčas rozpadu, má sa po začiatočnej dávke alebo po úprave dávky monitorovať liek počas dlhšieho obdobia, až pokiaľ sa nedosiahnu stabilné koncentrácie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Populácie s transplantátom pľúc a pečene

Bezpečnosť a účinnosť Rapamunu, ako imunosupresívnej terapie, nebola stanovená u pacientov s transplantáciou pečene alebo pľúc, a preto sa takéto použitie neodporúča.

V dvoch klinických štúdiách u pacientov s de novo transplantáciou pečene bolo použitie sirolimu plus cyklosporínu alebo takrolimu spojené s vyšším výskytom trombózy hepatálnej artérie, väčšinou vedúce ku strate štepu alebo smrti.

Klinická štúdia u pacientov s transplantáciou pečene, ktorí boli randomizovaní na skupinu

s konverziou liečby založenej na kalcineurínovom inhibítore (CNI) na liečbu založenú na sirolime a na skupinu s pokračovaním liečby založenej na CNI 6 – 144 mesiacov po transplantácii pečene nepreukázala superioritu v GFR upravenej podľa východiskového stavu v 12. mesiaci (-4,45 ml/min

a -3,07 ml/min). Štúdia taktiež nepreukázala non-inferioritu v kombinovanej miere straty štepu, chýbajúcich údajoch o prežití alebo úmrtia v skupine s konverziou na sirolimus v porovnaní so skupinou s pokračovaním liečby založenej na CNI. Výskyt úmrtí v skupine s konverziou na sirolimus bol vyšší ako v skupine s pokračovaním liečby založenej na CNI, aj keď nebol signifikantne rozdielny. V predčasne ukončenej štúdii bol výskyt celkových nežiaducich udalostí (konkrétne infekcií) a akútnej rejekcie pečeňového štepu potvrdenej biopsiou v 12. mesiaci signifikantne vyšší v skupine

s konverziou na sirolimus v porovnaní so skupinou s pokračovaním CNI.

U pacientov s de novo transplantáciou pľúc boli hlásené prípady dehiscencie bronchiálnej anastomózy, väčšinou fatálne, pri použití sirolimu ako súčasti imunosupresívneho režimu.

Systémové účinky

U pacientov užívajúcich Rapamune boli hlásené prípady zhoršeného alebo oneskoreného hojenia rán vrátane lymfokély a dehiscencie rany. Na základe údajov z literatúry, pacienti s indexom telesnej hmotnosti (body mass index, BMI) vyšším ako 30 kg/m2 môžu mať zvýšené riziko abnormálneho hojenia rán.

U pacientov užívajúcich Rapamune boli hlásené prípady nahromadenia tekutiny vrátane periférneho edému, lymfedému, pleurálneho výpotku a perikardiálneho výpotku (vrátane hemodynamicky signifikantného výpotku u detí a dospievajúcich).

U pacientov po transplantácii obličky bolo používanie Rapamunu spojené so zvýšením koncentrácií cholesterolu a triglyceridov v sére, ktoré si vyžadovalo liečbu. Pacienti, ktorým sa podáva Rapamune, majú byť sledovaní z hľadiska hyperlipidémie pomocou laboratórnych vyšetrení a v prípade zistenia hyperlipidémie sa má začať s diétnymi opatreniami, cvičením a nasadením hypolipidemík. Pomer rizika/prínosu sa má brať do úvahy u pacientov, ktorým bola diagnostikovaná hyperlipidémia ešte pred začatím imunosupresívnej terapie obsahujúcej Rapamune. Podobne sa má prehodnotiť riziko/prínos pokračovania v terapii Rapamunom u pacientov s ťažkou hyperlipidémiou nereagujúcou na liečbu.

Etanol

Perorálny roztok Rapamunu obsahuje do 2,5 obj. etanolu (alkohol). Nasycovacia 6 mg dávka obsahuje do 150 mg alkoholu, čo zodpovedá 3 ml piva alebo 1,25 ml vína. Táto dávka môže byť potenciálne škodlivá pre pacientov trpiacich alkoholizmom a má sa zohľadňovať u tehotných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou. Udržiavacie 4 mg dávky alebo nižšie obsahujú malé množstvo etanolu (100 mg alebo menej), ktoré sú pravdepodobne veľmi nízke na to, aby boli škodlivé.

4.5Liekové a iné interakcie

Sirolimus je značne metabolizovaný izoenzýmom CYP3A4 v stene čreva a v pečeni. Sirolimus je tiež substrátom pre viacliekovú efluxnú pumpu, P-glykoproteín (P-gp), ktorá je lokalizovaná v tenkom čreve. Preto môže byť absorpcia a následná eliminácia sirolimu ovplyvnená látkami, ktoré pôsobia na tieto proteíny. Inhibítory CYP3A4 (ako sú ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycín alebo klaritromycín) znižujú metabolizmus sirolimu a zvyšujú hladiny sirolimu. Induktory CYP3A4 (ako sú rifampicín alebo rifabutín) zvyšujú metabolizmus sirolimu a znižujú hladiny sirolimu. Súčasné podávanie sirolimu so silnými inhibítormi CYP3A4 alebo induktormi CYP3A4 sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Rifampicín (CYP3A4 induktor)

Podanie viacerých dávok rifampicínu znížilo koncentráciu sirolimu v plnej krvi po jednorazovej

10 mg dávke perorálneho roztoku Rapamunu. Rifampicín zvýšil klírens sirolimu približne 5,5-násobne a spôsobil asi 82 % zníženie AUC a asi 71 % zníženie Cmax. Súčasné podanie sirolimu a rifampicínu sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Ketokonazol (CYP3A4 inhibítor)

Podanie viacerých dávok ketokonazolu významne ovplyvnilo rýchlosť a rozsah absorpcie a expozície sirolimu z perorálneho roztoku Rapamunu, ako to odráža zvýšenie Cmax sirolimu 4,4-krát, tmax 1,4-krát a AUC sirolimu 10,9-krát. Súčasné podanie sirolimu a ketonazolu sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Vorikonazol (CYP3A4 inhibítor)

Pri súčasnom podaní sirolimu (2 mg jednorazová dávka) s podaním viacerých dávok perorálneho vorikonazolu (400 mg každých 12 hodín v 1. deň, potom 100 mg každých 12 hodín počas 8 dní) u zdravých osôb bol hlásený vzostup Cmax a AUC sirolimu v priemere o 7-násobok a 11-násobok. Súčasné podanie sirolimu a vorikonazolu sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Diltiazem (CYP3A4 inhibítor)

Súčasné perorálne podávanie 10 mg roztoku Rapamunu a 120 mg diltiazemu významne ovplyvnilo biologickú dostupnosť sirolimu. Zvýšila sa Cmax sirolimu 1,4-krát, tmax 1,3-krát a AUC 1,6-krát. Sirolimus neovplyvnil farmakokinetiku diltiazemu ani jeho metabolitov desacetyldiltiazemu

a desmetyldiltiazemu. Pri podávaní diltiazemu sa majú monitorovať koncentrácie sirolimu v krvi a môže byť potrebná úprava dávky.

Verapamil (CYP3A4 inhibítor)

Podanie viacerých dávok verapamilu a perorálneho roztoku sirolimu signifikantne ovplyvnilo rýchlosť a rozsah absorpcie oboch liekov. Cmax, tmax, a AUC sirolimu v plnej krvi boli zvýšené 2,3-násobne, 1,1-násobne a 2,2-násobne. Cmax a AUC S-(-) verapamilu v plazme boli oboje zvýšené 1,5-násobne

a tmax bolo znížené o 24 %. Hladiny sirolimu sa majú monitorovať a má sa zvážiť vhodná redukcia dávok oboch liekov.

Erytromycín (CYP3A4 inhibítor)

Podanie viacerých dávok erytromycínu a perorálneho roztoku sirolimu signifikantne zvyšuje rýchlosť a rozsah absorpcie oboch liekov. Cmax, tmax, a AUC sirolimu v plnej krvi boli zvýšené 4,4-násobne, 1,4-násobne a 4,2-násobne. Cmax, tmax, a AUC erytromycínovej bázy v plazme boli zvýšené 1,6-násobne, 1,3-násobne a 1,7-násobne. Hladiny sirolimu sa majú monitorovať a má sa zvážiť vhodná redukcia dávok oboch liekov.

Cyklosporín (substrát pre CYP3A4)

Rýchlosť a rozsah absorpcie sirolimu bol signifikantne zvýšený cyklosporínom A (CsA). Podávanie sirolimu (5 mg) súčasne a 2 hodiny (5 mg) a 4 hodiny (10 mg) po CsA (300 mg) viedlo k zvýšeniu AUC sirolimu o približne 183 %, 141 % a 80 %. Pôsobenie CsA bolo tiež vyjadrené vzostupmi Cmax a tmax sirolimu. Pri podaní 2 hodiny pred podaním CsA neboli Cmax a AUC sirolimu ovplyvnené. Jednorazová dávka sirolimu neovplyvnila farmakokinetiku cyklosporínu (mikroemulzia) u zdravých dobrovoľníkov, keď bola podaná súčasne alebo s rozdielom 4 hodín. Odporúča sa podávať Rapamune 4 hodiny po cyklosporíne (mikroemulzia).

Perorálne kontraceptíva

Nepozorovala sa žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia medzi perorálnym roztokom Rapamunu a 0,3 mg norgestrelu/0,03 mg etinylestradiolu. Aj keď výsledky štúdie interakcie

s perorálnymi kontraceptívami po jednorazovej dávke svedčia o tom, že farmakokinetická interakcia nie je prítomná, výsledky nemôžu vylúčiť možnosť zmien vo farmakokinetike, ktoré by mohli ovplyvniť účinnosť perorálnych kontraceptív počas dlhodobej liečby Rapamunom.

Ďalšie možné interakcie

Inhibítory CYP3A4 môžu znižovať metabolizmus sirolimu a zvyšovať jeho koncentrácie v krvi. Tieto inhibítory zahŕňajú niektoré antimykotiká (napr. klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), niektoré antibiotiká (napr. troleandomycín; telitromycín, klaritromycín), niektoré inhibítory proteáz (nap. ritonavir, indinavir, boceprevir a telaprevir), nikardipín, bromokryptín, cimetidín a danazol.

Induktory CYP3A4 môžu zvyšovať metabolizmus sirolimu a znížiť jeho koncentrácie v krvi (napr. ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), antikonvulzíva: karbamazepín, fenobarbital, fenytoín.

Aj keď sirolimus in vitro inhibuje ľudské pečeňové mikrozómové enzýmy cytochrómu P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4/5, neočakáva sa, že by inhiboval aktivitu týchto izoenzýmov in vivo, keďže koncentrácie sirolimu potrebné na vyvolanie inhibície sú oveľa vyššie než tie, ktoré boli sledované u pacientov dostávajúcich terapeutické dávky Rapamunu. Inhibítory P-gp môžu znižovať eflux sirolimu z črevných buniek a zvyšovať tak jeho koncentrácie.

Grapefruitová šťava ovplyňuje metabolizmus sprostredkovaný CYP3A4 a preto sa jej treba vyhnúť.

Pri gastrointestinálnych prokinetických látkach, ako sú cisaprid a metoklopramid sa môžu pozorovať farmakokinetické interakcie.

Nepozorovala sa žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia medzi sirolimom

a nasledujúcimi látkami: acyklovir, atorvastatín, digoxín, glibenklamid, metylprednizolón, nifedipín, prednizolón a trimetoprim/sulfametoxazol.

Deti a dospievajúci

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Počas liečby Rapamunom a 12 týždňov po ukončení liečby Rapamunom sa musí používať účinná antikoncepcia (pozri časť 4.5).

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje alebo je dostupné iba obmedzené množstvo údajov o použití sirolimu u

gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Rapamune sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch. Počas terapie Rapamunom a 12 týždňov po jej ukončení sa musí používať účinná antikoncepcia.

Laktácia

Po podaní rádioaktívne značeného sirolimu sa rádioaktivita vylučovala do mlieka u dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa sirolimus vylučuje do ľudského mlieka. Kvôli možným nežiaducim účinkom sirolimu u dojčených detí sa musí počas liečby Rapamunom dojčenie ukončiť.

Fertilita

U niektorých pacientov liečených Rapamunom sa pozorovalo zníženie parametrov spermií, ktoré bolo vo väčšine prípadov reverzibilné po prerušení užívania Rapamunu (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rapamune nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (vyskytujúcimi sa u >10 % pacientov) sú trombocytopénia, anémia, horúčka, hypertenzia, hypokaliémia, hypofosfatémia, infekcia močového traktu, hypercholesterolémia, hyperglykémia, hypertriglyceridémia, abdominálna bolesť, lymfokéla, periférny edém, artralgia, akné, hnačka, bolesť, zápcha, nauzea, bolesť hlavy, zvýšená hladina kreatinínu v krvi a zvýšená hodnota laktátdehydrogenázy (LDH) v krvi.

Incidencia akejkoľvek nežiaducej reakcie (reakcií) sa môže zvyšovať so zvyšujúcimi sa minimálnymi hladinami sirolimu v krvi.

Nasledujúci zoznam nežiaducich reakcií je založený na skúsenostiach z klinických štúdií a skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie rozdelené podľa tried orgánových systémov a frekvencie ich výskytu (počet pacientov u ktorých možno očakávať výskyt nežiaducej reakcie) s použitím nasledovných kategórií: veľmi časté ( 1/10), časté (1/100 až <1/10) , menej časté ( 1/1000 až <1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až <1/1000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Väčšina pacientov bola nastavená na imunosupresívny režim, ktorý zahŕňal Rapamune v kombinácii s inými imunosupresívnymi látkami.

Trieda

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Neznáma

orgánových

(≥1/10)

(≥1/100 až

(≥1/1000 až

(≥1/10000 až

frekvencia

systémov

 

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

(nedá sa

 

 

 

 

 

odhadnúť

 

 

 

 

 

z dostupných

 

 

 

 

 

údajov)

Infekcie

Pneumónia

Sepsa

Clostridium

 

 

a nákazy

Mykotická

Pyelonefritída

difficile kolitída

 

 

 

infekcia

Infekcia

Mykobakteriál-

 

 

 

Vírusová infekcia

cytomegalo-

ne infekcie

 

 

 

Bakteriálna

vírusom

(vrátane

 

 

 

infekcia

Herpes zoster

tuberkulózy)

 

 

 

Infekcia vírusom

spôsobený

Infekcia

 

 

 

Herpes simplex

vírusom

vírusom

 

 

 

Infekcia

varicella zoster

Epstein-

 

 

 

močového traktu

 

Barrovej

 

 

 

 

 

 

 

 

Benígne

 

Nemelanómová

Lymfóm*

 

Neuroendok-

a malígne

 

rakovina kože*

Malígny

 

rinný

nádory, vrátane

 

 

melanóm*

 

karcinóm

nešpecifických

 

 

Post

 

kože*

novotvarov

 

 

transplantačné

 

 

(cysty a polypy)

 

 

lymfoprolifera-

 

 

 

 

 

tívne ochorenie

 

 

Poruchy krvi

Trombocytopénia

Hemolyticko-

Pancytopénia

 

 

a lymfatického

Anémia

uremický

Tromboticko-

 

 

systému

Leukopénia

syndróm

trombocytope-

 

 

 

 

Neutropénia

nická purpura

 

 

Poruchy

 

Hypersenzitivi-

 

 

 

imunitného

 

ta (vrátane

 

 

 

systému

 

angioedému,

 

 

 

 

 

anafylaktic-

 

 

 

 

 

kých

 

 

 

 

 

a anafylak-

 

 

 

 

 

toidných

 

 

 

 

 

reakcií)

 

 

 

Poruchy

Hypokaliémia

 

 

 

 

metabolizmu

Hypofosfatémia

 

 

 

 

a výživy

Hyperlipidémia

 

 

 

 

 

(vrátane

 

 

 

 

 

hypercholestero-

 

 

 

 

 

lémie)

 

 

 

 

 

Hyperglykémia

 

 

 

 

 

Hypertriglyceri-

 

 

 

 

 

démia

 

 

 

 

 

Diabetes mellitus

 

 

 

 

Poruchy

Bolesť hlavy

 

 

 

Syndróm

nervového

 

 

 

 

reverzibilnej

systému

 

 

 

 

posteriórnej

 

 

 

 

 

encefalopatie

Poruchy srdca

Tachykardia

Perikardiálny

 

 

 

a srdcovej

 

výpotok

 

 

 

činnosti

 

 

 

 

 

Trieda

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Neznáma

orgánových

(≥1/10)

(≥1/100 až

(≥1/1000 až

(≥1/10000 až

frekvencia

systémov

 

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

(nedá sa

 

 

 

 

 

odhadnúť

 

 

 

 

 

z dostupných

 

 

 

 

 

údajov)

Poruchy ciev

Lymfokéla

Žilová

Lymfoedém

 

 

 

Hypertenzia

trombóza

 

 

 

 

 

(vrátane

 

 

 

 

 

hlbokej žilovej

 

 

 

 

 

trombózy)

 

 

 

Poruchy

 

Pľúcna embólia

Pulmonálne

Alveolárna

 

dýchacej

 

Pneumonitída*

krvácanie

proteinóza

 

sústavy,

 

Pleurálny

 

 

 

hrudníka

 

výpotok

 

 

 

a mediastína

 

Epistaxa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Abdominálna

Pankreatitída

 

 

 

gastrointestinál-

bolesť

Stomatitída

 

 

 

neho traktu

Hnačka

Ascites

 

 

 

 

Zápcha

 

 

 

 

 

Nauzea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy pečene

 

 

Zlyhanie

 

 

a žlčových ciest

 

 

pečene*

 

 

Poruchy kože a

Vyrážka

 

Exfoliatívna

Hypersenzi-

 

podkožného

Akné

 

dermatitída

tívna

 

tkaniva

 

 

 

vaskulitída

 

Poruchy

Artralgia

Osteonekróza

 

 

 

kostrovej

 

 

 

 

 

a svalovej

 

 

 

 

 

sústavy

 

 

 

 

 

a spojivového

 

 

 

 

 

tkaniva

 

 

 

 

 

Poruchy obličiek

Proteinúria

 

Nefrotický

 

 

a močových

 

 

syndróm (pozri

 

 

ciest

 

 

časť 4.4)

 

 

 

 

 

Fokálna

 

 

 

 

 

segmentálna

 

 

 

 

 

glomerulo-

 

 

 

 

 

skleróza*

 

 

Poruchy

Poruchy

Cysty ovária

 

 

 

reprodukčného

menštruácie

 

 

 

 

systému a

(vrátane amenorey

 

 

 

 

prsníkov

a menoragie)

 

 

 

 

Celkové poruchy

Edém

 

 

 

 

a reakcie v

Periférny edém

 

 

 

 

mieste podania

Horúčka

 

 

 

 

 

Bolesť

 

 

 

 

 

Poruchy hojenia*

 

 

 

 

Trieda

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Neznáma

orgánových

(≥1/10)

(≥1/100 až

(≥1/1000 až

(≥1/10000 až

frekvencia

systémov

 

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

(nedá sa

 

 

 

 

 

odhadnúť

 

 

 

 

 

z dostupných

 

 

 

 

 

údajov)

Laboratórne

Zvýšenie laktát-

 

 

 

 

a funkčné

dehydrogenázy

 

 

 

 

vyšetrenia

v krvi

 

 

 

 

 

Zvýšenie

 

 

 

 

 

kreatinínu v krvi

 

 

 

 

 

Abnormálne

 

 

 

 

 

výsledky

 

 

 

 

 

pečeňových testov

 

 

 

 

 

(vrátane zvýšenia

 

 

 

 

 

alanínaminotrans-

 

 

 

 

 

ferázy

 

 

 

 

 

a aspartátamino-

 

 

 

 

 

transferázy)

 

 

 

 

*Pozri časť nižšie.

 

 

 

 

 

Opis niektorých nežiaducich reakcií

Imunosupresia zvyšuje náchylnosť na rozvoj lymfómov a iných malignít, predovšetkým kože (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane Rapamunu boli hlásené prípady nefropatie

v súvislosti s BK vírusom ako aj prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) súvisiacej s JC vírusom.

Zaznamenala sa hepatotoxicita, riziko jej vzniku sa môže zvyšovať so zvyšujúcimi sa minimálnymi hladinami sirolimu v krvi. Pri zvýšených minimálnych hladinách sirolimu v krvi sa zaznamenali zriedkavé prípady fatálnej hepatálnej nekrózy.

U pacientov, ktorí boli nastavení na imunosupresívny terapeutický režim vrátane Rapamunu sa vyskytli prípady intersticiálneho pľúcneho ochorenia (vrátane pneumonitídy, zriedkavo organizujúcej pneumónie s obliterujúcou bronchiolitídou (BOOP) a pľúcnej fibrózy), niektoré fatálne bez preukázateľnej infekčnej etiológie. V niektorých prípadoch sa intersticiálne pľúcne ochorenie po prerušení liečby Rapamunom, resp. po znížení jeho dávky, upravilo. Riziko môže byť zvýšené pri zvýšených minimálnych hladinách sirolimu v krvi.

Bolo hlásené zhoršené hojenie po transplantácii vrátane fasciálnej dehiscencie, incizionálnej hernie a disrupcie anastomózy (napr. rany, cievy, dýchacích ciest, urétera, žlčových ciest).

U niektorých pacientov liečených Rapamunom sa pozorovalo zníženie parametrov spermií, ktoré bolo vo väčšine prípadov reverzibilné po prerušení užívania Rapamunu (pozri časť 5.3).

U pacientov s oneskorenou funkciou štepu môže sirolimus oddialiť obnovenie renálnej funkcie.

Súbežné užívanie Rapamunu s kalcineurínovým inhibítorom môže zvýšiť riziko HUS/TTP/TMA indukovaných kalcioneurínovým inhibítorom.

Bola hlásená fokálna segmentálna glomeruloskleróza.

Rovnako boli hlásené prípady nahromadenia tekutiny vrátane periférnych edémov, lymfedémov, pleurálneho aj perikardiálneho výpotku (zahŕňajúc hemodynamicky signifikantné výpotky u detí aj dospelých) u pacientov užívajúcich Rapamune.

V štúdii hodnotiacej bezpečnosť a účinnosť konverzie z kalcineurínových inhibítorov

na sirolimus (cieľová hladina 12 – 20 ng/ml) u pacientov s transplantovanou obličkou a udržiavacou liečbou bol zastavený nábor v podskupine pacientov (n=90) s východiskovou glomerulárnou filtráciou menej ako 40 ml/min (pozri časť 5.1).V tomto liečebnom ramene sirolimu bol vyšší počet závažných nežiaducich udalostí vrátane pneumónie, akútnej rejekcie, straty transplantátu a smrti (n=60, stredný post – transplantačný čas 36 mesiacov).

Boli hlásené prípady cysty ovária a poruchy menštruácie (vrátane amenorey a menoragie). U pacientov so symptomatickými cystami ovária by mali byť zvážené ďalšie vyšetrenia. Incidencia cysty ovária môže byť vyššia u žien pred menopauzou v porovnaní so ženami po menopauze. V niektorých prípadoch viedli cysty ovária a menštruačné poruchy k prerušeniu liečby Rapamunom.

Pediatrická populácia

Kontrolované klinické štúdie s dávkovaním porovnateľným s dávkovaním indikovaným pre použitie Rapamunu u dospelých neboli vykonané u detí alebo dospievajúcich (mladších ako 18 rokov).

Bezpečnosť bola hodnotená v kontrolovanej klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov s transplantovanou obličkou mladších ako 18 rokov s vysokým stupňom imunologického rizika, definovaným ako anamnéza jednej alebo viac epizód akútnej rejekcie alotransplantátu a/alebo ako prítomnosť chronickej nefropatie transplantátu na základe renálnej biopsie (pozri časť 5.1). Použitie Rapamunu v kombinácii s kalcineurínovými inhibítormi a kortikosteroidmi bolo spojené so zvýšeným rizikom zhoršenia funkcie obličiek, s abnormalitami lipidov v plazme (vrátane ale nielen zvýšenia hladiny triglyceridov a cholesterolu v plazme) a s infekciami močových ciest. Sledovaná terapeutická schéma (kontinuálne užívanie Rapamunu v kombinácii s kalcineurínovým inhibítorom ) nie je indikovaná u dospelých

a pediatrických pacientov (pozri časť 4.1).

V ďalšej štúdii zahŕňajúcej pacientov s transplantovanou obličkou vo veku 20 rokov a mladších zameranej na zhodnotenie bezpečnosti postupného vysadzovania kortikosteroidov (so začiatkom po šiestich mesiacoch po transplantácii) z imunosupresívneho liečebného režimu začatého pri transplantácii, ktorý zahŕňa plnodávkovú imunosupresiu pozostávajúcu z Rapamunu

a kalcineurínového inhibítora v kombinácii s indukciou basiliximabu, z 274 zahrnutých pacientov bol u 19 (6,9 %) hlásený rozvoj post-transplantačného lymfoproliferatívneho ochorenia (PTLD). Spomedzi 89 pacientov, o ktorých bolo známe pred transplantáciou, že sú séronegatívni voči vírusu Epstein-Barrovej (EBV), rozvoj PTLD bol hlásený u 13 (15,6 %). Všetci pacienti, u ktorých sa rozvinulo PTLD boli mladší ako 18 rokov.

Nie sú dostatočné skúsenosti, aby sa mohlo použitie Rapamunu odporučiť deťom a dospievajúcim (pozri časť 4.2).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V súčasnosti sú len minimálne skúsenosti s predávkovaním. Jeden pacient dostal záchvat fibrilácie predsiení po užití 150 mg Rapamunu. Celkovo, nežiaduce účinky pri predávkovaní zodpovedajú nežiaducim účinkom uvedeným v časti 4.8. Vo všetkých prípadoch predávkovania sa má začať so všeobecnými podpornými opatreniami. Vzhľadom na slabú rozpustnosť Rapamunu vo vode a jeho vysokú väzbu na erytrocyty a proteíny v plazme sa očakáva, že Rapamune nebude vo významnejšej miere dialyzovateľný.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA10.

Sirolimus inhibuje aktiváciu T-buniek vyvolávanú väčšinou podnetov tak, že blokuje od vápnika závislý a od vápnika nezávislý vnútrobunkový prenos signálov. Štúdie ukazujú, že jeho účinky sú sprostedkované mechanizmom, ktorý je odlišný od mechanizmu pôsobenia cyklosporínu, takrolimu

a iných imunosupresív. Experimentálne dôkazy naznačujú, že sirolimus sa viaže na špecifický proteín cytosólu FKPB-12 a že komplex FKPB 12-sirolimus inhibuje aktiváciu cicavčej cieľovej kinázy rapamycínu (mTOR), ktorá je kritická pre priebeh bunkového cyklu. Inhibícia mTOR vedie

k blokovaniu niekoľkých špecifických ciest prenosu signálu. Konečným výsledkom je inhibícia aktivácie lymfocytov, ktorá má za následok imunosupresiu.

U zvierat mal sirolimus priamy účinok na potlačenie imunitných reakcií sprostredkovaných aktiváciou T- a B-buniek, akou je rejekcia alogénneho štepu.

Klinické štúdie

Pacienti s nízkym až stredným stupňom imunologického rizika boli sledovaní vo fáze 3 v štúdii, v ktorej sa Rapamune podával v udržiavacej terapii s vysadením cyklosporínu. Štúdia zahŕňala

pacientov, ktorí dostali obličkový alotransplantát od kadaverózneho alebo živého darcu. Navyše boli zaradení retransplantovaní príjemcovia, ktorých predchádzajúci štep prežil aspoň 6 mesiacov po transplantácii. Cyklosporín nebol vysadený u pacientov s akútnou rejekciou 3. stupňa (podľa Banffskej klasifikácie), u závislých na dialýze, u tých, ktorí mali sérový kreatinín > 400 mol/l alebo u tých, ktorí nemali zodpovedajúce renálne funkcie na to, aby mohol byť cyklosporín vysadený. Pacienti s vysokým imunologickým rizikom straty štepu neboli v dostatočne veľkom počte sledovaní v štúdii

s vysadením cyklosporínu pri udržiavacej dávke Rapamunu, a preto sa tento terapeutický režim pre nich neodporúča.

V 12, 24 a 36 mesiacoch bolo prežívanie štepu a pacientov podobné v obidvoch skupinách.

V 48. mesiaci bol pozorovaný štatisticky signifikantný rozdiel v prežívaní štepu v prospech skupiny užívajúcej Rapamune následne po eliminácii cyklosporínu v porovnaní so skupinou užívajúcou Rapamune súčasne s cyklosporínom (včítane i bez započítania pacientov, ktorí vypadli v priebehu dosledovania). Počas obdobia po randomizácii až do 12 mesiacov bola pozorovaná signifikantne vyššia miera rejekcie potvrdenej prvou biopsiou v skupine s elimináciou cyklosporínu v porovnaní so skupinou s udržiavacou liečbou cyklosporínom (9,8 % vs. 4,2 %). Z toho dôvodu nebol rozdiel medzi dvomi skupinami signifikantný.

Priemerná vypočítaná glomerulárna filtrácia (GFR) v 12, 24, 36, 48 a 60 mesiaci bola signifikantne vyššia u pacientov užívajúcich Rapamune následne po eliminácii cyklosporínu v porovnaní

s pacientmi v skupine užívajúcej súbežne Rapamune a cysklosporín. Na základe analýzy údajov od 36. mesiaca a neskôr, ktorá preukázala rastúci rozdiel v prežívaní štepu a funkcie obličky, ako aj signifikantne nižší tlak krvi v skupine s elimináciou cyklosporínu, bolo rozhodnuté prerušiť štúdiu u pacientov v skupine užívajúcej Rapamune spolu s cyklosporínom. Do 60. mesiaca bola incidencia

nekožných malignít signifikantne vyššia v skupine pacientov, ktorí pokračovali v užívaní cyklosporínu v porovnaní so skupinou, u ktorej bol cyklosporín vysadený (8,4 % vs. 3,8 %). Pre rakovinu kože bola stredná doba do prvého výskytu rakoviny signifikantne oneskorená.

Bezpečnosť a účinnosť konverzie z kalcineurínových inhibítorov na Rapamune u pacientov

s transplantáciou obličky a udržiavaciou liečbou (6 – 120 mesiacov po transplantácii) bola hodnotená v randomizovanej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii, stratifikovanej podľa východiskovej GFR (20 – 40 ml/min vs. >40 ml/min). Súbežné imunosupresívne látky zahŕňali mykofenolát mofetil, azatioprim a kortikosteroidy. Nábor pacientov s východiskovou vypočítanou GFR nižšou ako

40 ml/min bol prerušený z dôvodu nerovnováhy v nežiaducich účinkoch (pozri časť 4.8).

V súbore pacientov s východiskovou vypočítanou GFR vyššou ako 40 ml/min nebola celkovo funkcia obličky zlepšená. Miery akútnej rejekcie, strapy štepu a úmrtia boli podobné v 1. a v 2. roku. Nežiaduce účinky vyžadujúce si liečbu sa vyskytli častejšie počas prvých 6 mesiacoch po konverzii na Rapamune. V súbore s východiskovou vypočítanou GFR vyššou ako 40 ml/min boli pomery priemeru a mediánu proteínov v moči ku kreatinínu signifikantne vyššie v skupine s konverziou na Rapamune v porovnaní s pacientmi v skupine s pokračujúcou liečbou kalcineurínovými inhibítormi v 24. mesiaci (pozri časť 4.4). Nový nástup nefrózy (nefrotického syndrómu) bol tiež hlásený (pozri časť 4.8).

V 2. roku bola miera kožných malignít iných ako melanóm signifikantne nižšia v skupine s konverziou na Rapamune v porovnaní so skupinou s pokračovacou liečbou kalcineurínovými inhibítormi (1,8 %

a 6.9 %). V podskupine pacientov štúdie s východiskovou GFR vyššou ako 40 ml/min a normálnou exkréciou proteínov močom, bola vypočítaná GFR vyššia v 1. a 2. roku u pacientov s konverziou na Rapamune v porovnaní s porovnateľnou podskupinou pacientov s pokračujúcou liečbou kalcineurínovými inhibítormi. Miery akútnej rejekcie, straty štepu a úmrtí boli podobné, ale exkrécia proteínov močom bola zvýšená v ramene s liečbou Rapamunom.

V otvorenej randomizovanej porovnávacej multicentrickej štúdii u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí prešli z takrolimu na sirolimus 3 až 5 mesiacov po transplantácii alebo boli naďalej liečení takrolimom, nebol po 2 rokoch signifikantný rozdiel vo funkcii obličiek. V skupine

s konverziou na sirolimus bolo v porovnaní so skupinou liečenou takrolimom viac nežiaducich účinkov (99,2 % vs. 91,1 %; p = 0,002*) a viac ukončení liečby kvôli nežiaducim účinkom (26,7 % vs. 4,1 %; p < 0.001*). Výskyt biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie počas 2 rokov bol vyšší

(p = 0,020*) u pacientov v skupine liečenej sirolimom (11; 8,4 %) v porovnaní so skupinou liečenou takrolimom (2; 1,6 %); väčšina rejekcií v skupine liečenej sirolimom bola mierne závažná (8 z 9 [89 %] T-bunková BCAR, 2 zo 4 [50 %] protilátkami sprostredkovaná BCAR). Pacienti, u ktorých došlo k protilátkami sprostredkovanej rejekcii a aj T-bunkami sprostredkovanej rejekcii v rovnakej

biopsii, sa jedenkrát započítali do každej kategórie. U viacerých pacientov s konverziou na sirolimus sa vyvinul nový diabetes mellitus definovaný 30-dňovým alebo dlhším kontinuálnym alebo aspoň 25- dňovým nepretržitým (bez prestávky) používaním akejkoľvek liečby cukrovky po randomizácii, preprandiálnou hladinou glukózy v krvi (nalačno) ≥ 126 mg/dl alebo postprandiálnou hladinou glukózy v krvi (po jedle) ≥ 200 mg/dl po randomizácii (18,3 % vs. 5,6 %; p = 0,025*). Nižší výskyt skvamocelulárneho karcinómu kože bol pozorovaný v skupine liečenej sirolimom (0 % vs. 4,9 %). *Poznámka: p-hodnoty nekontrolované pre viacnásovné testovanie.

V dvoch multicentrických klinických štúdiách de novo transplantovaných pacientov liečených sirolimom, mali mykofenolát mofetil (MMF), kortikosteroidy a antagonisty IL-2 signifikantne vyššiu mieru akútnej rejekcie a počtom vyššiu mieru úmrtia v porovnaní s pacientmi liečenými kalcineurínovými inhibítormi, MMF, kortikosteroidmi a antagonistami IL-2 (pozri časť 4.4). Funkcia obličky nebola lepšia v liečebnom ramene s de novo sirolimom bez kalcineurínového inhibítora.

V jednej štúdii bol použitý skrátený dávkovací režim daklizumabu.

V randomizovanom komparatívnom hodnotení ramiprilu oproti placebu na prevenciu proteinúrie sa u pacientov s transplantovanou obličkou, ktorí prešli z kalcineurínových inhibítorov na sirolimus, pozoroval počas 52 týždňov rozdiel v počte pacientov s BCAR [13 (9,5 %) oproti 5 (3,2 %), v danom poradí; p = 0,073]. U pacientov, ktorí začali s ramiprilom 10 mg bola vyššia miera BCAR (15 %)

v porovnaní s pacientmi, ktorí začali s ramiprilom 5 mg (5 %). Najviac rejekcií sa vyskytlo počas prvých šiestich mesiacov po konverzii a boli mierne závažné. Počas štúdie nebola hlásená žiadna strata štepu (pozri časť. 4.4).

Pediatrická populácia

Rapamune sa hodnotil v 36-mesačnej kontrolovanej klinickej štúdii zahrňujúcej pacientov

s transplantovanou obličkou vo veku menej ako 18 rokov s vysokým stupňom imunologického rizika definovaným ako anamnéza jednej alebo viac epizód akútnej rejekcie transplantátu a/alebo prítomnosť chronickej nefropatie transplantátu na základe renálnej biopsie. Pacienti dostávali Rapamune (sirolimus s cieľovou koncentráciou od 5 do 15 ng/ml) v kombinácii s kalcineurínovým inhibítorom

a kortikosteroidmi, alebo dostávali imunosupresívnu terapiu na báze kalcineurínového inhibítora bez

Rapamunu. Skupina Rapamunu nepreukázala lepšie výsledky v porovnaní s kontrolnou skupinou v zmysle prvého výskytu akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou, straty štepu alebo smrti. V oboch skupinách sa vyskytol jeden prípad smrti. Použitie Rapamunu v kombinácii s kalcineurínovými inhibítormi a kortikosteroidmi bolo spojené so zvýšeným rizikom zhoršenia funkcie obličiek,

s abnormalitami lipidov v plazme (vrátane ale nielen zvýšenie hladiny triglyceridov a celkového cholesterolu v plazme) a s infekciami močových ciest (pozri časť 4.8).

Neprijateľne vysoká frekvencia rozvoja PTLD sa pozorovala v pediatrickej transplantačnej štúdii, v ktorej bola deťom a dospievajúcim podávaná plná dávka Rapamunu spolu s plnou dávkou kalcineurínových inhibítorov s basiliximabom a kortikosteroidmi (pozri časť 4.8).

Pri spätnej kontrole pečeňovej venostatickej choroby (veno-occlusive disease, VOD) u pacientov, ktorí podstúpili myeloablatívnu transplantáciu kmeňových buniek, ktorí užívali cyklofosfamid

a absolvovali celotelovém ožiarenie sa vyskytla zvýšená incidencia VOD u pacientov liečených Rapamunom, najmä v kombinácii s metotrexátom.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Perorálny roztok

Po podaní perorálneho roztoku Rapamunu sa sirolimus rýchlo absorbuje a dosahuje maximálnu koncentráciu do 1 hodiny od podania jednorazovej dávky u zdravých subjektov a po 2 hodinách

u pacientov so stabilným obličkovým alotransplantátom po podaní viacnásobných dávok. Systémová dostupnosť sirolimu v kombinácii so súčasne podávaným cyklosporínom (Sandimmun) je približne 14 %. Po opakovaných podaniach sa priemerná koncentrácia sirolimu v krvi zvýši približne 3-násobne. Terminálny polčas u pacientov so stabilizovaným obličkovým transplantátom po viacnásobných dávkach bol 62 16 hodín. Avšak efektívny polčas je kratší a priemerná stabilná koncentrácia sa dosiahla až po 5 až 7 dňoch. Pomer krvi ku plazme (B/V) 36 poukazuje na to, že sa sirolimus vo výraznej miere viaže na formované krvné elementy.

Sirolimus je substrátom ako pre cytochróm P450 IIIA4 (CYP3A4), tak aj pre P-glykoproteín. Sirolimus je výraznou mierou metabolizovaný O-demetyláciou a/alebo hydroxyláciou. V plnej krvi je identifikovateľných sedem hlavných metabolitov vrátane hydroxylu, demetylu a hydroxydemetylu. V ľudskej plnej krvi je najsilnejšie zastúpený sirolimus, ktorý zodpovedá za viac ako 90 % imunosupresívnej aktivity. Po jednorazovej dávke [14C] sirolimu u zdravých dobrovoľníkov sa väčšina rádioaktivity (91,1 %) objavila v stolici a len malá časť (2,2 %) sa vylúčila močom.

Klinické štúdie s Rapamunom nezahŕňali dostatočný počet pacientov starších 65 rokov, aby sa mohlo stanoviť, či budú odpovedať odlišne než mladší pacienti. Údaje o minimálnych koncentráciách sirolimu v krvi u 35 pacientov po obličkovej transplantácii starších ako 65 rokov boli podobné ako

u dospelých pacientov (n=822) vo veku od 18 do 65 rokov.

U pediatrických pacientov na dialýze (30 % až 50 % zníženie glomerulárnej filtrácie) vo veku od 5 do 11 rokov a od 12 do 18 rokov bol priemerný klírens vzhľadom na kg telesnej hmotnosti CL/F vyšší

u mladších detských pacientov (580 ml/hod/kg) ako u starších detských pacientov (450 ml/hod/kg) v porovnaní s dospelými (287 ml/hod/kg). Medzi jednotlivcami v rámci vekových skupín bola veľká variabilita.

Koncentrácie sirolimu boli stanovené v kontrolovaných klinických štúdiách hodnotiacich koncentrácie u pediatrických pacientov s transplantovanou obličkou, ktorí dostávali tiež cyklosporín

a kortikosteroidy. Cielené minimálne koncentrácie boli 10 – 20 ng/ml. V rovnovážnom stave dostávalo 8 detí vo veku 6 – 11 rokov priemernú dávku ±SD 1,75 ±0,71 mg/deň (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2 ), kým 14 dospievajúcich vo veku 12 – 18 rokov dostávalo priemernú dávku ±SD 2,79 ± 1,25 mg/deň (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2). Mladšie deti mali vyšší klírens normalizovaný na telesnú hmotnosť CL/F (214 ml/hod/kg) v porovnaní s dospievajúcimi

(136 ml/hod/kg). Tieto údaje naznačujú, že u mladších detí môžu byť potrebné vyššie dávky upravené podľa telesnej hmotnosti ako u dospievajúcich a dospelých pacientov na dosiahnutie odpovedajúcich

cieľových koncentrácií. Avšak vypracovanie odporúčaní so špeciálnym dávkovaním pre deti si vyžaduje definitívne potvrdenie väčšieho množstva údajov.

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (A alebo B podľa klasifikácie Child-Pugh) boli stredné hodnoty AUC sirolimu zvýšené o 61 % a t1/2 o 43 % a CL/F bol znížený o 33 % v porovnaní so zdravými subjektami. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (C podľa klasifikácie Child-Pugh) boli stredné hodnoty AUC sirolimu zvýšené o 210 % a t1/2 o 170 % a CL/F bol znížený o 67 % v porovnaní so zdravými subjektami. Dlhšie polčasy rozpadu pozorované

u pacientov s poruchou funkcie pečene oneskorili dosiahnutie rovnovážneho stavu.

Farmakokinetika sirolimu bola podobná v rozličných skupinách populácies rozsahom obličkových funkcií od normálnych až po chýbajúce (dialyzovaní pacienti).

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Nasledovné nežiaduce účinky s možným významom pre klinické použitie sa nepozorovali

v klinických štúdiách, ale pozorovali sa u zvierat s expozičnými hladinami podobnými klinickým: vakuolizácia buniek pankreatických ostrovčekov, degenerácia testikulárnych tubulov, gastrointestinálne ulcerácie, fraktúry kostí a kalusy, hepatálna hematopoéza a pľúcna fosfolipidóza.

Sirolimus nebol mutagénny in vitro v testoch bakteriálnej reverznej mutácie, v teste chromozomálnych aberácií na ovariálnych bunkách čínskych škrečkov, v teste následných mutácií na bunkách myšieho lymfómu alebo in vivo v mikronukleovom teste u myší.

Štúdie karcinogenity na myšiach a potkanoch preukázali zvýšenú incidenciu lymfómov (u myších samčekov aj samičiek), hepatocelulárneho adenómu (u myších samčekov) a granulocytovej leukémie (u myších samičiek). Je známe, že sa sekundárne v dôsledku chronického užívania imunosupresívnych látok môžu vyskytnúť malignity (lymfómy), ktoré boli v zriedkavých prípadoch hlásené aj

u pacientov. U myší sa zvýšil počet chronických kožných ulcerácií. Tieto zmeny môžu súvisieť s chronickou imunosupresiou. U potkanov adenómy testikulárnych intersticiálnych buniek

pravdepodobne svedčia o druhovo závislej odpovedi na hladinu luteinizačného hormónu a ich klinický význam sa považuje za limitovaný.

V štúdiách reprodukčnej toxicity sa pozorovala znížená fertilita u potkaních samčekov.

V 13-týždňovej štúdii na potkanoch bolo zaznamenané čiastočne reverzibilné zníženie v počte spermií. V štúdiách na potkanoch a opiciach sa pozorovalo zníženie hmotnosti semenníkov a/alebo histologické lézie semenníkov (napr. tubulárna atrofia a obrovské tubulárne bunky). U potkanov spôsobil sirolimus embryo/fetotoxicitu, čo sa prejavilo mortalitou a zníženou hmotnosťou plodov (spojenou s oneskorením osifikácie skeletu) (pozri časť 4.6).

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

polysorbát 80 (E433)

fosal 50 PG (lecitín, propylénglykol, monoglycerid a diglycerid, etanol, sójové mastné kyseliny a askorbylpalmitát).

6.2Inkompatibility

Rapamune sa nesmie riediť grapefruitovou šťavou alebo nejakou inou tekutinou okrem vody alebo pomarančovej šťavy (pozri časť 6.6).

Perorálny roztok Rapamunu obsahuje polysorbát 80, o ktorom je známe, že zvyšuje mieru extrakcie

di-(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Je dôležité postupovať podľa pokynov a vypiť perorálny roztok Rapamunu ihneď, keď je na riedenie a/alebo podávanie použitá plastová nádoba (pozri časť 6.6).

6.3Čas použiteľnosti

3 roky.

30 dní pre otvorenú fľašu.

24 hodín pre dávkovaciu striekačku (pri izbovej teplote, ktorá neprevyšuje 25 °C).

Po rozriedení (pozri časť 6.6) sa liek musí ihneď užiť.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 C – 8 ºC).

Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred svetlom.

Ak je to nevyhnutné, pacient môže fľaše uchovávať pri izbovej teplote do 25 C počas krátkeho časového obdobia (24 hodín).

Podmienky na uchovávanie po nariedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

Každé balenie obsahuje: jednu fľašu (zo skla jantárovej farby) obsahujúcu 60 ml roztoku Rapamunu, jeden adaptér na striekačku, 30 dávkovacích striekačiek (z polypropylénu jantárovej farby) a jedno prenosné puzdro.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom:

Dávkovacia striekačka sa má použiť na odobratie predpísaného množstva Rapamunu z fľaše. Vyprázdnite správne množstvo Rapamune zo striekačky do skleneného alebo plastového pohára s najmenej 60 ml vody alebo pomarančového džúsu. Žiadne iné tekutiny vrátane grapefruitovej šťavy sa na rozriedenie nesmú používať. Poriadne premiešajte a vypite naraz. Potom znovu naplňte pohár vodou alebo pomarančovou šťavou (najmenej 120 ml), poriadne zamiešajte a vypite naraz.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/01/171/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. marca 2001

Dátum posledného predĺženia: 13. marca 2011

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Rapamune 0,5 mg obalené tablety

Rapamune 1 mg obalené tablety

Rapamune 2 mg obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Rapamune 0,5 mg obalené tablety

Každá obalená tableta obsahuje 0,5 mg sirolimu.

Rapamune 1 mg obalené tablety

Každá obalená tableta obsahuje 1 mg sirolimu.

Rapamune 2 mg obalené tablety

Každá obalená tableta obsahuje 2 mg sirolimu.

Pomocné látky so známym účinkom

Rapamune 0,5 mg obalené tablety

Každá tableta obsahuje 86,4 mg monohydrátu laktózy a 215,7 mg sacharózy.

Rapamune 1 mg obalené tablety

Každá tableta obsahuje 86,4 mg monohydrátu laktózy a 215,8 mg sacharózy.

Rapamune 2 mg obalené tablety

Každá tableta obsahuje 86,4 mg monohydrátu laktózy a 214,4 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Obalená tableta (tableta).

Rapamune 0,5 mg obalené tablety

Svetlohnedé, obalené tablety v tvare trojuholníka, na jednej strane označené “RAPAMUNE 0,5 mg“.

Rapamune 1 mg obalené tablety

Biele, obalené tablety v tvare trojuholníka, na jednej strane označené “ RAPAMUNE 1 mg“.

Rapamune 2 mg obalené tablety

Žlté až béžové, obalené tablety v tvare trojuholníka, na jednej strane označené “RAPAMUNE 2 mg“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Rapamune je určený pre dospelých pacientov na profylaxiu orgánovej rejekcie s nízkym alebo stredným stupňom imunologického rizika po transplantácii obličky. Odporúča sa iniciálne používať Rapamune v kombinácii s cyklosporínom v mikroemulzii a kortikosteroidmi 2 až 3 mesiace. Rapamune sa môže ďalej používať ako udržiavacia terapia spolu s kortikosteroidmi iba v prípade, ak môže byť cyklosporín v mikroemulzii postupne vysadený (pozri časti 4.2 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu musí začať a ďalej viesť špecialista kvalifikovaný v transplantológii.

Dávkovanie

Začiatočná terapia (2 až 3 mesiace posttransplantačného obdobia)

Obvyklá dávkovacia schéma pre Rapamune je jedna nárazová 6 mg perorálna dávka podaná čo najskôr po transplantácii, s následným užívaním 2 mg jedenkrát denne, až kým nie sú dostupné výsledky monitorovania lieku (pozri Monitorovanie lieku počas terapie a úprava dávky). Dávku Rapamunu treba individualizovať tak, aby boli v plnej krvi dosiahnuté hladiny 4 až 12 ng/ml (stanovené chromatograficky). Terapia Rapamunom sa má prispôsobiť úprave dávkovacej schémy steroidov a cyklosporínu v mikroemulzii. Navrhovaný rozsah koncentrácií cyklosporínu v krvi počas prvých 2 – 3 mesiacov po transplantácii je 150 – 400 ng/ml (stanovené monoklonálnymi protilátkami alebo ekvivalentným vyšetrením) (pozri časť 4.5).

S cieľom minimalizovať variabilitu sa Rapamune má užívať vždy v rovnakom časovom odstupe od dávky cyklosporínu, 4 hodiny po dávke cyklosporínu a vždy buď s jedlom, alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

Udržiavacia terapia

Cyklosporín sa má počas 4 až 8 týždňov vysadiť postupným znižovaním dávky a dávka Rapamunu sa musí upraviť tak, aby boli v plnej krvi dosiahnuté minimálne koncentrácie 12 až 20 ng/ml (stanovené chromatograficky; pozri Monitorovanie lieku počas terapie a úprava dávky). Rapamune sa má podávať s kortikosteroidmi. Pacienti, u ktorých bolo vysadzovanie cyklosporínu neúspešné alebo sa o to nemožno pokúsiť, nemajú byť udržiavaní na kombinovanej terapii cyklosporínom a Rapamunom viac ako 3 mesiace po transplantácii. Ak je to z klinického hľadiska potrebné, u takýchto pacientov sa má terapia Rapamunom ukončiť a zaviesť alternatívna imunosupresívna terapeutická schéma.

Monitorovanie lieku počas terapie a úprava dávky

Hladiny sirolimu v plnej krvi sa musia dôkladne monitorovať u nasledujúcich skupín pacientov:

(1)u pacientov s poškodením funkcie pečene

(2)ak sú podávané induktory alebo inhibítory CYP3A4 a tiež po ukončení ich podávania (pozri časť 4.5) a/alebo

(3)ak je podávanie cyklosporínu významne redukované alebo prerušené, keďže tieto skupiny budú s veľkou pravdepodobnosťou vyžadovať špeciálny režim dávkovania

Monitorovanie lieku počas terapie nemá byť jediným východiskom pre úpravu terapie sirolimom. Starostlivá pozornosť sa má venovať sledovaniu klinických prejavov/príznakov, výsledkom biopsie tkanív a laboratórnym parametrom.

Väčšina pacientov, ktorí dostávali 2 mg Rapamunu 4 hodiny po cyklosporíne, mala koncentráciu sirolimu v plnej krvi v rámci cieľového rozmedzia 4 až 12 ng/ml (stanovené chromatograficky). Optimálna terapia vyžaduje monitorovanie terapeutickej koncentrácie lieku u všetkých pacientov.

Optimálne má úprava dávky Rapamunu vychádzať z viac než jednej minimálnej hladiny stanovenej viac ako 5 dní po predchádzajúcej zmene dávkovania.

Pacienti môžu prejsť z liečby perorálnym roztokom Rapamunu na liečbu tabletami za dodržania ekvivalentnej dávky liečiva (mg za mg). Odporúča sa skontrolovať minimálnu koncentráciu 1 alebo

2 týždne po zmene liekovej formy alebo zmene sily tablety a ubezpečiť sa, že minimálna koncentrácia je v rámci odporučeného cieľového rozmedzia.

V období po ukončení liečby cyklosporínom sa odporúča cieľový rozsah minimálnych koncentrácií v krvi od 12 do 20 ng/ml (stanovené chromatograficky). Cyklosporín inhibuje metabolizmus sirolimu a v dôsledku toho budú po vysadení cyklosporínu koncentrácie sirolimu klesať, pokiaľ sa dávka

sirolimu nezvýši. V priemere bude potrebná 4-krát vyššia dávka sirolimu, aby sa vykompenzovala neprítomnosť farmakokinetickej interakcie (2-násobné zvýšenie) a zvýšené nároky na imunosupresiu pri neprítomnosti cyklosporínu (2-násobné zvýšenie). Pomer, akým sa dávka sirolimu zvyšuje, má zodpovedať pomeru v akom sa eliminuje cyklosporín.

Ak je počas udržiavacej terapie potrebná ďalšia úprava dávky (dávok) (po prerušení dávkovania cyklosporínu), u väčšiny pacientov sa môžu tieto úpravy realizovať na základe jednoduchého vzorca: nová dávka Rapamunu = súčasná dávka x (cieľová koncentrácia/súčasná koncentrácia). Pri nasycovacej dávke sa má prihliadnuť aj na novú udržiavaciu dávku, ak je nevyhnutné výrazne zvýšiť koncentrácie sirolimu: Nasycovacia dávka Rapamunu = 3 x (nová udržiavacia dávka – súčasná udržiavacia dávka). Maximálna denná dávka Rapamunu nemá prekročiť 40 mg. Ak z dôvodu pridania nasycovacej dávky odhadovaná denná dávka prekročí 40 mg, nasycovacia dávka sa má podať počas dvoch dní. Koncentrácie sirolimu sa majú monitorovať minimálne 3 až 4 dni po nasycovacej dávke (dávkach).

Odporúčané dvadsaťštyrihodinové rozpätia minimálnych koncentrácií pre sirolimus vychádzajú

z chromatografických metód. Pri meraní celkových koncentrácií sirolimu v krvi sa použilo niekoľko metód. V súčasnej klinickej praxi sa celková koncentrácia sirolimu v krvi meria chromatografickými a aj imunologickými metódami. Hodnoty koncentrácii získané týmito rozdielnymi metódami nie sú zameniteľné. Všetky koncentrácie sirolimu uvedené v tomto súhrne charakteristických vlastností lieku boli získané buď použitím chromatografických metód alebo boli prepočítané do ekvivalentov chromatografických metód. V závislosti od druhu metódy, ktorá sa použije na stanovenie minimálnych koncentrácií sirolimu v krvi, je potrebné upraviť cieľové rozpätie. Keďže výsledky závisia od použitej metódy vyšetrenia a laboratória a môžu sa meniť v priebehu času, úpravy cieľového rozpätia terapeutickej dávky sa majú robiť len za predpokladu detailnej znalosti analytickej metódy použitej

v jednotlivých centrách. Lekár má byť preto neustále informovaný zodpovednými zástupcami lokálneho laboratória o charakteristikách lokálne používanej metódy na stanovenie koncentrácie sirolimu.

Osobitné skupiny pacientov

Populácia čiernej pleti

Sú len obmedzené údaje, ktoré poukazujú na to, že u recipientov obličkových transplantátov čiernej pleti (predovšetkým Afroameričania) sa vyžadujú vyššie dávky a koncentrácie sirolimu v krvi, aby bola dosiahnutá rovnaká účinnosť ako u pacientov inej než čiernej pleti. V súčasnosti sú údaje

o účinnosti a bezpečnosti príliš limitované na to, aby mohli byť vypracované osobitné odporúčania pre používanie sirolimu u recipientov čiernej pleti.

Starší pacienti

Klinické štúdie s perorálnym roztokom Rapamunu nezahŕňali dostatočný počet pacientov nad

65 rokov, aby mohlo byť stanovené, či budú odpovedať odlišne než mladší pacienti (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Klírens sirolimu môže byť znížený u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča znížiť udržiavaciu dávku Rapamunu približne o polovicu.

Odporúča sa prísne monitorovať minimálne hladiny sirolimu v plnej krvi u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri Monitorovanie lieku počas terapie a úprava dávky). Nie je potrebné upravovať nasycovaciu dávku Rapamunu.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa má monitorovanie vykonávať každých 5 až 7 dní, pokiaľ 3 následné minimálne hladiny nepreukážu stabilné koncentrácie sirolimu po úprave dávky

alebo po začiatočnej dávke v dôsledku oneskorenia rovnovážneho stavu kvôli predĺženému polčasu rozpadu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Rapamunu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola hodnotená.

Dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale nie sú dostatočné na to, aby sa mohlo použitie Rapamunu odporučiť u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.

Spôsob podávania

Rapamune je určený len na perorálne použitie.

Biologická dostupnosť lieku z tabliet, ktoré boli rozdrvené, požuté alebo delené, nebola stanovená, preto sa použitie takýchto tabliet neodporúča.

Kvôli minimalizácii variability sa Rapamune má užívať stále s jedlom alebo bez jedla.

Je potrebné sa vyhnúť užitiu grapefruitovej šťavy (pozri časť 4.5).

Násobky 0,5 mg tabliet sa nemajú užívať ako náhrada pre 1 mg tablety alebo iné sily (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Rapamune nebol v potrebnej miere odskúšaný u pacientov s vysokým imunologickým rizikom, preto sa neodporúča používať v tejto skupine pacientov (pozri časť 5.1).

U pacientov s oneskorenou funkciou štepu môže sirolimus oddialiť obnovenie renálnej funkcie.

Hypersenzitívne reakcie

S podaním sirolimu boli spojené hypersenzitívne reakcie zahŕňajúce anafylaktické/anafylaktoidné reakcie, angioedém, exfoliatívnu dermatitídu a hypersenzitívnu vaskulitídu (pozri časť 4.8)

Súbežná terapia

Imunosupresíva

Sirolimus sa súčasne podával v klinických štúdiách s nasledujúcimi látkami:

takrolimus, cyklosporín, azatioprin, mykofenolát mofetil, kortikosteroidy a cytotoxické protilátky. Sirolimus v kombinácii s inými imunosupresívami sa extenzívne neskúmal.

Počas súbežného podávania Rapamunu a cyklosporínu sa majú monitorovať obličkové funkcie. U pacientov so zvýšenou koncentráciou kreatinínu v plazme sa má zvážiť vhodná úprava imunosupresívnej terapeutickej schémy. V prípade, že sú súčasne podávané aj iné lieky, ktoré sú známe svojím škodlivým účinkom na obličkové funkcie, je potrebná zvýšená opatrnosť.

Pacienti liečení cyklosporínom a Rapamunom dlhšie ako 3 mesiace mali vyššie hladiny kreatinínu

v plazme a nižšiu vypočítanú glomerulárnu filtráciu v porovnaní s kontrolnými pacientami liečenými cyklosporínom a placebom alebo azatioprinom. Pacienti, u ktorých sa úspešne podarilo cyklosporín postupne vysadiť, mali nižšie hladiny plazmatického kreatinínu a vyššiu vypočítanú glomerulárnu filtráciu ako aj nižšiu incidenciu malignít v porovnaní s pacientami, ktorí zostali na cyklosporíne. Nie

je možné odporučiť pokračovanie v kombinovanom podávaní cyklosporínu a Rapamunu ako udržiavacej terapie.

Na základe informácii z následných klinických štúdií sa v prípade de novo transplantácie obličky neodporúča použitie Rapamunu, mykofenolátu mofetilu a kortikosteroidov v kombinácii s indukciou protilátok proti IL-2 receptoru (pozri časť 5.1).

Odporúča sa periodické kvantitatívne monitorovanie exkrécie proteínov močom. V štúdii hodnotiacej konverziu z kalcineurínových inhibítorov na Rapamune u pacientov s transplantáciou obličky

a udržiavacou liečbou bola bežne pozorovaná zvýšená exkrécia proteínov močom v období 6 až

24 mesiacov po konverzii na Rapamune (pozri časť 5.1). Nový vznik nefrózy (nefrotického syndrómu) bol hlásený u 2 % pacientov štúdie (pozri časť 4.8). Na základe údajov z otvorenej randomizovanej štúdie bola konverzia z kalcineurínového inhibítora takrolimu na Rapamune pri udržiavacej liečbe pacientov po transplantácii obličiek spojená s nepriaznivým bezpečnostným profilom bez

zvýšenia účinnosti, a preto sa nemôže odporúčať (pozri časť 5.1).

Súbežné užívanie Rapamunu s kalcineurínovým inhibítorom môže zvýšiť riziko hemolyticko-uremického syndrómu/trombotickej trombocytopenickej purpury/trombotickej mikroangiopatie (HUS/TTP/TMA) indukovaných kalcineurínovým inhibítorom.

Inhibítory HMG-CoA reduktázy

V klinických štúdiách bolo súčasné podávanie Rapamunu a inhibítorov HMG-CoA reduktázy a/alebo fibrátov dobre tolerované. Počas terapie Rapamunom s CsA alebo bez neho sa u pacientov má monitorovať zvýšenie lipidov a pacienti užívajúci inhibítor HMG-CoA reduktázy a/alebo fibrát sa majú monitorovať z hľadiska možného vývinu rabdomyolýzy a ďalších nežiaducich účinkov, ktoré sú popísané v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku pre tieto lieky.

Izoenzýmy cytochrómu P450

Súčasné podanie sirolimu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol, vorikonazol, itraconazol, telitromycín alebo klaritromycín) alebo s induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, rifabutín) sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Angioedém

Súbežné podávanie Rapamunu a ACE inhibítorov viedlo k reakciám typu angioneurotického edému. Zvýšené koncentrácie sirolimu, napríklad kvôli interakcii so silnými inhibítormi CYP3A4, (so/bez súbežného užívania inhibítorov ACE) môžu tiež potencovať vznik angioedému (pozri časť 4.5).

V niektorých prípadoch angioedém odoznel po prerušení liečby alebo znížení dávky Rapamunu.

Pri súbežnom užívaní sirolimu s ACE inhibítormi sa pozorovala zvýšená miera biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie (BCAR) (pozri časť 5.1). Pacienti, ktorí súbežne užívajú sirolimus s ACE inhíbitormi, sa majú dôkladne sledovať.

Vakcinácia

Imunosupresíva môžu ovplyvňovať odpoveď na vakcináciu. Počas liečby imunosupresívami vrátane Rapamunu môže byť vakcinácia menej účinná. Počas liečby Rapamunom sa nemajú podávať živé vakcíny.

Malignity

Dôsledkom imunosupresie môže byť zvýšená náchylnosť k infekciám a možný rozvoj lymfómu

a iných malignít, predovšetkým kože (pozri časť 4.8). Zvyčajne majú pacienti so zvýšeným rizikom rakoviny kože obmedziť vystavovanie sa slnku a ultrafialovému (UV) žiareniu nosením ochranného oblečenia a používaním opaľovacích krémov s vysokým ochranným faktorom.

Infekcie

Nadmerné potlačenie imunitného systému môže tiež zvýšiť náchylnosť na infekcie vrátane oportúnnych infekcií (bakteriálnych, mykotických, vírusových a protozoárnych), fatálnych infekcií a sepsy.

Medzi takéto ochorenia patrí aj nefropatia v súvislosti s BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) súvisiaca s JC vírusom. Tieto infekcie sú často spojené s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným alebo až fatálnym stavom, ktoré majú lekári zohľadniť pri diferenciálnej diagnóze u imunosuprimovaných pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo s neurologickými symptómami.

Boli hlásené prípady pneumónie spôsobenej infekciou Pneumocystis carinii u pacientov, ktorí nedostávali antimikrobiálnu profylaxiu. Preto sa má počas prvých 12 mesiacov po transplantácii podávať antibiotická profylaxia proti pneumónii zapríčinenej Pneumocystis carinii.

Tri mesiace po transplantácii sa odporúča profylaxia proti cytomegalovírusu (CMV) hlavne u pacientov s vysokým rizikom CMV ochorenia.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča prísne monitorovať minimálne koncentrácie sirolimu v plnej krvi. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča zníženie udržiavacej dávky o polovicu na základe zníženého klírensu (pozri časti 4.2 a 5.2). Pretože u týchto pacientov je predĺžený polčas rozpadu, má sa po začiatočnej dávke alebo po úprave dávky monitorovať liek počas dlhšieho obdobia, až pokiaľ sa nedosiahnu stabilné koncentrácie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Populácie s transplantátom pľúc a pečene

Bezpečnosť a účinnosť Rapamunu, ako imunosupresívnej terapie, nebola stanovená u pacientov s transplantáciou pečene alebo pľúc, a preto sa takéto použitie neodporúča.

V dvoch klinických štúdiách u pacientov s de novo transplantáciou pečene bolo použitie sirolimu plus cyklosporínu alebo takrolimu spojené s vyšším výskytom trombózy hepatálnej artérie, väčšinou vedúce ku strate štepu alebo smrti.

Klinická štúdia u pacientov s transplantáciou pečene, ktorí boli randomizovaní na skupinu

s konverziou liečby založenej na kalcineurínovom inhibítore (CNI) na liečbu založenú na sirolime a na skupinu s pokračovaním liečby založenej na CNI 6 – 144 mesiacov po transplantácii pečene nepreukázala superioritu v GFR upravenej podľa východiskového stavu v 12. mesiaci (-4,45 ml/min

a -3,07 ml/min). Štúdia taktiež nepreukázala non-inferioritu v kombinovanej miere straty štepu, chýbajúcich údajoch o prežití alebo úmrtia v skupine s konverziou na sirolimus v porovnaní so skupinou s pokračovaním liečby založenej na CNI. Výskyt úmrtí v skupine s konverziou na sirolimus bol vyšší ako v skupine s pokračovaním liečby založenej na CNI, aj keď nebol signifikantne rozdielny. V predčasne ukončenej štúdii bol výskyt celkových nežiaducich udalostí (konkrétne infekcií) a akútnej rejekcie pečeňového štepu potvrdenej biopsiou v 12. mesiaci signifikantne vyšší v skupine

s konverziou na sirolimus v porovnaní so skupinou s pokračovaním CNI.

U pacientov s de novo transplantáciou pľúc boli hlásené prípady dehiscencie bronchiálnej anastomózy, väčšinou fatálne, pri použití sirolimu ako súčasti imunosupresívneho režimu.

Systémové účinky

U pacientov užívajúcich Rapamune boli hlásené prípady zhoršeného alebo oneskoreného hojenia rán vrátane lymfokély a dehiscencie rany. Na základe údajov z literatúry, pacienti s indexom telesnej hmotnosti (body mass index, BMI) vyšším ako 30 kg/m2 môžu mať zvýšené riziko abnormálneho hojenia rán.

U pacientov užívajúcich Rapamune boli hlásené prípady nahromadenia tekutiny vrátane periférneho edému, lymfedému, pleurálneho výpotku a perikardiálneho výpotku (vrátane hemodynamicky signifikantného výpotku u detí a dospievajúcich).

U pacientov po transplantácii obličky bolo používanie Rapamunu spojené so zvýšením koncentrácií cholesterolu a triglyceridov v sére, ktoré si vyžadovalo liečbu. Pacienti, ktorým sa podáva Rapamune, majú byť sledovaní z hľadiska hyperlipidémie pomocou laboratórnych vyšetrení a v prípade zistenia hyperlipidémie sa má začať s diétnymi opatreniami, cvičením a nasadením hypolipidemík. Pomer rizika/prínosu sa má brať do úvahy u pacientov, ktorým bola diagnostikovaná hyperlipidémia ešte pred začatím imunosupresívnej terapie obsahujúcej Rapamune. Podobne sa má prehodnotiť riziko/prínos pokračovania v terapii Rapamunom u pacientov s ťažkou hyperlipidémiou nereagujúcou na liečbu.

Sacharóza a laktóza

Sacharóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami fruktózovej intolerancie, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo sacharózo-izomaltázovej insuficiencie nesmú užívať tento liek.

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Sirolimus je značne metabolizovaný izoenzýmom CYP3A4 v stene čreva a v pečeni. Sirolimus je tiež substrátom pre viacliekovú efluxnú pumpu, P-glykoproteín (P-gp), ktorá je lokalizovaná v tenkom čreve. Preto môže byť absorpcia a následná eliminácia sirolimu ovplyvnená látkami, ktoré pôsobia na tieto proteíny. Inhibítory CYP3A4 (ako sú ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycín alebo klaritromycín) znižujú metabolizmus sirolimu a zvyšujú hladiny sirolimu. Induktory CYP3A4 (ako sú rifampicín alebo rifabutín) zvyšujú metabolizmus sirolimu a znižujú hladiny sirolimu. Súčasné podávanie sirolimu so silnými inhibítormi CYP3A4 alebo induktormi CYP3A4 sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Rifampicín (CYP3A4 induktor)

Podanie viacerých dávok rifampicínu znížilo koncentráciu sirolimu v plnej krvi po jednorazovej

10 mg dávke perorálneho roztoku Rapamunu. Rifampicín zvýšil klírens sirolimu približne 5,5-násobne a spôsobil asi 82 % zníženie AUC a asi 71 % zníženie Cmax. Súčasné podanie sirolimu a rifampicínu sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Ketokonazol (CYP3A4 inhibítor)

Podanie viacerých dávok ketokonazolu významne ovplyvnilo rýchlosť a rozsah absorpcie a expozície sirolimu z perorálneho roztoku Rapamunu, ako to odráža zvýšenie Cmax sirolimu 4,4-krát, tmax 1,4-krát a AUC sirolimu 10,9-krát. Súčasné podanie sirolimu a ketonazolu sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Vorikonazol (CYP3A4 inhibítor)

Pri súčasnom podaní sirolimu (2 mg jednorazová dávka) s podaním viacerých dávok perorálneho vorikonazolu (400 mg každých 12 hodín v 1. deň, potom 100 mg každých 12 hodín počas 8 dní) u zdravých osôb bol hlásený vzostup Cmax a AUC sirolimu v priemere o 7-násobok a 11-násobok. Súčasné podanie sirolimu a vorikonazolu sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Diltiazem (CYP3A4 inhibítor)

Súčasné perorálne podávanie 10 mg roztoku Rapamunu a 120 mg diltiazemu významne ovplyvnilo

biologickú dostupnosť sirolimu. Zvýšila sa Cmax sirolimu 1,4-krát, tmax 1,3-krát a AUC 1,6-krát. Sirolimus neovplyvnil farmakokinetiku diltiazemu ani jeho metabolitov desacetyldiltiazemu

a desmetyldiltiazemu. Pri podávaní diltiazemu sa majú monitorovať koncentrácie sirolimu v krvi a môže byť potrebná úprava dávky.

Verapamil (CYP3A4 inhibítor)

Podanie viacerých dávok verapamilu a perorálneho roztoku sirolimu signifikantne ovplyvnilo rýchlosť a rozsah absorpcie oboch liekov. Cmax, tmax, a AUC sirolimu v plnej krvi boli zvýšené 2,3-násobne, 1,1-násobne a 2,2-násobne. Cmax a AUC S-(-) verapamilu v plazme boli oboje zvýšené 1,5-násobne

a tmax bolo znížené o 24 %. Hladiny sirolimu sa majú monitorovať a má sa zvážiť vhodná redukcia dávok oboch liekov.

Erytromycín (CYP3A4 inhibítor)

Podanie viacerých dávok erytromycínu a perorálneho roztoku sirolimu signifikantne zvyšuje rýchlosť a rozsah absorpcie oboch liekov. Cmax, tmax a AUC sirolimu v plnej krvi boli zvýšené 4,4-násobne, 1,4-násobne a 4,2-násobne. Cmax, tmax a AUC erytromycínovej bázy v plazme boli zvýšené 1,6-násobne, 1,3-násobne a 1,7-násobne. Hladiny sirolimu sa majú monitorovať a má sa zvážiť vhodná redukcia dávok oboch liekov.

Cyklosporín (substrát pre CYP3A4)

Rýchlosť a rozsah absorpcie sirolimu bol signifikantne zvýšený cyklosporínom A (CsA). Podávanie sirolimu (5 mg) súčasne a 2 hodiny (5 mg) a 4 hodiny (10 mg) po CsA (300 mg) viedlo k zvýšeniu AUC sirolimu o približne 183 %, 141 % a 80 %. Pôsobenie CsA bolo tiež vyjadrené vzostupmi Cmax a tmax sirolimu. Pri podaní 2 hodiny pred podaním CsA neboli Cmax a AUC sirolimu ovplyvnené. Jednorazová dávka sirolimu neovplyvnila farmakokinetiku cyklosporínu (mikroemulzia) u zdravých dobrovoľníkov, keď bola podaná súčasne alebo s rozdielom 4 hodín. Odporúča sa podávať Rapamune 4 hodiny po cyklosporíne (mikroemulzia).

Perorálne kontraceptíva

Nepozorovala sa žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia medzi perorálnym roztokom Rapamunu a 0,3 mg norgestrelu/0,03 mg etinylestradiolu. Aj keď výsledky štúdie interakcie s perorálnymi kontraceptívami po jednorazovej dávke svedčia o tom, že farmakokinetická interakcia nie je prítomná, výsledky nemôžu vylúčiť možnosť zmien vo farmakokinetike, ktoré by mohli ovplyvniť účinnosť perorálnych kontraceptív počas dlhodobej liečby Rapamunom.

Ďalšie možné interakcie

Inhibítory CYP3A4 môžu znižovať metabolizmus sirolimu a zvyšovať jeho koncentrácie v krvi Tieto inhibítory zahŕňajú niektoré antimykotiká (napr. klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), niektoré antibiotiká (napr. troleandomycín, telitromycín, klaritromycín), niektoré inhibítory proteáz (nap. ritonavir, indinavir, boceprevir a telaprevir), nikardipín, bromokryptín, cimetidín a danazol.

Induktory CYP3A4 môžu zvyšovať metabolizmus sirolimu a znížiť jeho koncentrácie v krvi, napr. ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), antikonvulzíva: karbamazepín, fenobarbital, fenytoín.

Aj keď sirolimus in vitro inhibuje ľudské pečeňové mikrozómové enzýmy cytochrómu P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4/5, neočakáva sa, že by inhiboval aktivitu týchto izoenzýmov in vivo, keďže koncentrácie sirolimu potrebné na vyvolanie inhibície sú oveľa vyššie než tie, ktoré boli sledované u pacientov dostávajúcich terapeutické dávky Rapamunu. Inhibítory P-gp môžu znižovať eflux sirolimu z črevných buniek a zvyšovať tak jeho koncentrácie.

Grapefruitová šťava ovplyňuje metabolizmus sprostredkovaný CYP3A4 a preto sa jej treba vyhnúť.

Pri gastrointestinálnych prokinetických látkach, ako sú cisaprid a metoklopramid sa môžu pozorovať farmakokinetické interakcie.

Nepozorovala sa žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia medzi sirolimom

a nasledujúcimi látkami: acyklovir, atorvastatín, digoxín, glibenklamid, metylprednizolón, nifedipín, prednizolón a trimetoprim/sulfametoxazol.

Deti a dospievajúci

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Počas liečby Rapamunom a 12 týždňov po ukončení liečby Rapamunom sa musí používať účinná antikoncepcia (pozri časť 4.5).

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje alebo je dostupné iba obmedzené množstvo údajov o použití sirolimu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Rapamune sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch. Počas terapie Rapamunom a 12 týždňov po jej ukončení sa musí používať účinná antikoncepcia.

Laktácia

Po podaní rádioaktívne značeného sirolimu sa rádioaktivita vylučovala do mlieka u dojčiacich potkanov . Nie je známe, či sa sirolimus vylučuje do ľudského mlieka. Kvôli možným nežiaducim účinkom sirolimu u dojčených detí sa musí počas liečby Rapamunom dojčenie ukončiť.

Fertilita

U niektorých pacientov liečených Rapamunom sa pozorovalo zníženie parametrov spermií, ktoré bolo vo väčšine prípadov reverzibilné po prerušení užívania Rapamunu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rapamune nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidla a obsluhovať stroje. Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (vyskytujúcimi sa u >10 % pacientov) sú trombocytopénia, anémia, horúčka, hypertenzia, hypokaliémia, hypofosfatémia, infekcia močového traktu, hypercholesterolémia, hyperglykémia, hypertriglyceridémia, abdominálna bolesť, lymfokéla, periférny edém, artralgia, akné, hnačka, bolesť, zápcha, nauzea, bolesť hlavy, zvýšená hladina kreatinínu v krvi a zvýšená hodnota laktátdehydrogenázy (LDH) v krvi.

Incidencia akejkoľvek nežiaducej reakcie (reakcií) sa môže zvyšovať so zvyšujúcimi sa minimálnymi hladinami sirolimu v krvi.

Nasledujúci zoznam nežiaducich reakcií je založený na skúsenostiach z klinických štúdií a skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie rozdelené podľa tried orgánových systémov a frekvencie ich výskytu (počet pacientov u ktorých možno očakávať výskyt nežiaducej reakcie)

s použitím nasledovných kategórií: veľmi časté ( 1/10), časté (1/100 až <1/10) , menej časté ( 1/1000 až <1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až <1/1000), neznáme (z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Väčšina pacientov bola nastavená na imunosupresívny režim, ktorý zahŕňal Rapamune v kombinácii s inými imunosupresívnymi látkami.

Trieda

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Neznáma

orgánových

(≥1/10)

(≥1/100 až

(≥1/1000 až

(≥1/10000 až

frekvencia

systémov

 

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

(nedá sa

 

 

 

 

 

odhadnúť

 

 

 

 

 

z dostupných

 

 

 

 

 

údajov)

Infekcie

Pneumónia

Sepsa

Clostridium

 

 

a nákazy

Mykotická

Pyelonefritída

difficile kolitída

 

 

 

infekcia

Infekcia

Mykobakteriál-

 

 

 

Vírusová

cytomegalo-

ne infekcie

 

 

 

infekcia

vírusom

(vrátane

 

 

 

Bakteriálna

Herpes zoster

tuberkulózy)

 

 

 

infekcia

spôsobený

Infekcia

 

 

 

Infekcia vírusom

vírusom

vírusom

 

 

 

Herpes simplex

varicella zoster

Epstein-

 

 

 

Infekcia

 

Barrovej

 

 

 

močového traktu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Benígne

 

Nemelanómová

Lymfóm*

 

Neuroendok-

a malígne

 

rakovina kože*

Malígny

 

rinný

nádory vrátane

 

 

melanóm*

 

karcinóm

nešpecifických

 

 

Post

 

kože*

novotvarov

 

 

transplantačné

 

 

(cysty a polypy)

 

 

lymfoprolifera-

 

 

 

 

 

tívne ochorenie

 

 

Poruchy krvi

Trombocytopé-

Hemolyticko-

Pancytopénia

 

 

a lymfatického

nia

uremický

Tromboticko-

 

 

systému

Anémia

syndróm

trombocytope-

 

 

 

Leukopénia

Neutropénia

nická purpura

 

 

Poruchy

 

Hypersenzitivi-

 

 

 

imunitného

 

ta (vrátane

 

 

 

systému

 

angioedému,

 

 

 

 

 

anafylaktic-

 

 

 

 

 

kých a

 

 

 

 

 

anafylaktoid-

 

 

 

 

 

ných reakcií)

 

 

 

Poruchy

Hypokaliémia

 

 

 

 

metabolizmu

Hypofosfatémia

 

 

 

 

a výživy

Hyperlipidémia

 

 

 

 

 

(vrátane

 

 

 

 

 

hypercholeste-

 

 

 

 

 

rolémie)

 

 

 

 

 

Hyperglykémia

 

 

 

 

 

Hypertriglyce-

 

 

 

 

 

ridémia

 

 

 

 

 

Diabetes

 

 

 

 

 

mellitus

 

 

 

 

Trieda

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Neznáma

orgánových

(≥1/10)

(≥1/100 až

(≥1/1000 až

(≥1/10000 až

frekvencia

systémov

 

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

(nedá sa

 

 

 

 

 

odhadnúť

 

 

 

 

 

z dostupných

 

 

 

 

 

údajov)

Poruchy

Bolesť hlavy

 

 

 

Syndróm

nervového

 

 

 

 

reverzibilnej

systému

 

 

 

 

posteriórnej

 

 

 

 

 

encefalopatie

Poruchy srdca

Tachykardia

Perikardiálny

 

 

 

a srdcovej

 

výpotok

 

 

 

činnosti

 

 

 

 

 

Poruchy ciev

Lymfokéla

Žilová

Lymfoedém

 

 

 

Hypertenzia

trombóza

 

 

 

 

 

(vrátane

 

 

 

 

 

hlbokej žilovej

 

 

 

 

 

trombózy)

 

 

 

Poruchy

 

Pľúcna embólia

Pulmonálne

Alveolárna

 

dýchacej

 

Pneumonitída*

krvácanie

proteinóza

 

sústavy,

 

Pleurálny

 

 

 

hrudníka

 

výpotok

 

 

 

a mediastína

 

Epistaxa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Abdominálna

Pankreatitída

 

 

 

gastrointestinál-

bolesť

Stomatitída

 

 

 

neho traktu

Hnačka

Ascites

 

 

 

 

Zápcha

 

 

 

 

 

Nauzea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy pečene

 

 

Zlyhanie

 

 

a žlčových ciest

 

 

pečene*

 

 

Poruchy kože

Vyrážka

 

Exfoliatívna

Hypersenzitívna

 

a podkožného

Akné

 

dermatitída

vaskulitída

 

tkaniva

 

 

 

 

 

Poruchy

Artralgia

Osteonekróza

 

 

 

kostrovej

 

 

 

 

 

a svalovej

 

 

 

 

 

sústavy

 

 

 

 

 

a spojivového

 

 

 

 

 

tkaniva

 

 

 

 

 

Poruchy

Proteinúria

 

Nefrotický

 

 

obličiek a

 

 

syndróm (pozri

 

 

močových ciest

 

 

časť 4.4)

 

 

 

 

 

Fokálna

 

 

 

 

 

segmentálna

 

 

 

 

 

glomerulo-

 

 

 

 

 

skleróza*

 

 

Poruchy

Poruchy

Cysty ovária

 

 

 

reprodukčného

menštruácie

 

 

 

 

systému a

(vrátane

 

 

 

 

prsníkov

amenorey a

 

 

 

 

 

menoragie)

 

 

 

 

Trieda

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Neznáma

orgánových

(≥1/10)

(≥1/100 až

(≥1/1000 až

(≥1/10000 až

frekvencia

systémov

 

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

(nedá sa

 

 

 

 

 

odhadnúť

 

 

 

 

 

z dostupných

 

 

 

 

 

údajov)

Celkové

Edém

 

 

 

 

poruchy a

Periférny edém

 

 

 

 

reakcie v mieste

Horúčka

 

 

 

 

podania

Bolesť

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

hojenia*

 

 

 

 

Laboratórne

Zvýšenie laktát-

 

 

 

 

a funkčné

dehydrogenázy

 

 

 

 

vyšetrenia

v krvi

 

 

 

 

 

Zvýšenie

 

 

 

 

 

kreatinínu v krvi

 

 

 

 

 

Abnormálne

 

 

 

 

 

výsledky

 

 

 

 

 

pečeňových

 

 

 

 

 

testov (vrátane

 

 

 

 

 

zvýšenia

 

 

 

 

 

alanínamino-

 

 

 

 

 

transferázy a

 

 

 

 

 

aspartátamino-

 

 

 

 

 

transferázy)

 

 

 

 

*Pozri časť nižšie.

 

 

 

 

 

Opis niektorých nežiaducich reakcií

Imunosupresia zvyšuje náchylnosť na rozvoj lymfómov a iných malignít, predovšetkým kože (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane Rapamunu boli hlásené prípady nefropatie

v súvislosti s BK vírusom ako aj prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) súvisiacej s JC vírusom.

Zaznamenala sa hepatotoxicita, riziko jej vzniku sa môže zvyšovať so zvyšujúcimi sa minimálnymi hladinami sirolimu v krvi. Pri zvýšených minimálnych hladinách sirolimu v krvi sa zaznamenali zriedkavé prípady fatálnej hepatálnej nekrózy.

U pacientov, ktorí boli nastavení na imunosupresívny terapeutický režim vrátane Rapamunu sa vyskytli prípady intersticiálneho pľúcneho ochorenia (vrátane pneumonitídy, zriedkavo organizujúcej pneumónie s obliterujúcou bronchiolitídou (BOOP) a pľúcnej fibrózy), niektoré fatálne bez preukázateľnej infekčnej etiológie. V niektorých prípadoch sa intersticiálne pľúcne ochorenie po prerušení liečby Rapamunom, resp. po znížení jeho dávky, upravilo. Riziko môže byť zvýšené pri zvýšených minimálnych hladinách sirolimu v krvi.

Bolo hlásené zhoršené hojenie po transplantácii vrátane fasciálnej dehiscencie, incizionálnej hernie a disrupcie anastomózy (napr. rany, cievy, dýchacích ciest, urétera, žlčových ciest).

U niektorých pacientov liečených Rapamunom bolo pozorované zníženie parametrov spermií, ktoré bolo vo väčšine prípadov reverzibilné po prerušení užívania Rapamunu (pozri časť 5.3).

U pacientov s oneskorenou funkciou štepu môže sirolimus oddialiť obnovenie renálnej funkcie.

Súbežné užívanie Rapamunu s kalcineurínovým inhibítorom môže zvýšiť riziko HUS/TTP/TMA indukovaných kalcioneurínovým inhibítorom.

Bola hlásená fokálna segmentálna glomeruloskleróza.

Rovnako boli hlásené prípady nahromadenia tekutiny vrátane periférnych edémov, lymfedémov, pleurálneho aj perikardiálneho výpotku (zahŕňajúc hemodynamicky signifikantné výpotky u detí aj dospelých) u pacientov užívajúcich Rapamune.

V štúdii hodnotiacej bezpečnosť a účinnosť konverzie z kalcineurínových inhibítorov

na sirolimus (cieľová hladina 12 – 20 ng/ml) u pacientov s transplantovanou obličkou a udržiavacou liečbou bol zastavený nábor v podskupine pacientov (n=90) s východiskovou glomerulárnou filtráciou menej ako 40 ml/min (pozri časť 5.1).V tomto liečebnom ramene sirolimu bol vyšší počet závažných nežiaducich udalostí vrátane pneumónie, akútnej rejekcie, straty transplantátu a smrti (n=60, stredný post – transplantačný čas 36 mesiacov).

Boli hlásené prípady cysty ovária a poruchy menštruácie (vrátane amenorey a menoragie). U pacientov so symptomatickými cystami ovária by mali byť zvážené ďalšie vyšetrenia. Incidencia cysty ovária môže byť vyššia u žien pred menopauzou v porovnaní so ženami po menopauze. V niektorých prípadoch viedli cysty ovária a menštruačné poruchy k prerušeniu liečby Rapamunom.

Pediatrická populácia

Kontrolované klinické štúdie s dávkovaním porovnateľným s dávkovaním indikovaným pre použitie Rapamunu u dospelých neboli vykonané u detí alebo dospievajúcich (mladších ako 18 rokov).

Bezpečnosť bola hodnotená v kontrolovanej klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov s transplantovanou obličkou mladších ako 18 rokov s vysokým stupňom imunologického rizika, definovaným ako anamnéza jednej alebo viac epizód akútnej rejekcie alotransplantátu a/alebo ako prítomnosť chronickej nefropatie transplantátu na základe renálnej biopsie (pozri časť 5.1). Použitie Rapamunu v kombinácii s kalcineurínovými inhibítormi a kortikosteroidmi bolo spojené so zvýšeným rizikom zhoršenia funkcie obličiek, s abnormalitami lipidov v plazme (vrátane ale nielen zvýšenia hladiny triglyceridov a cholesterolu v plazme) a s infekciami močových ciest. Sledovaná terapeutická schéma (kontinuálne užívanie Rapamunu v kombinácii s kalcineurínovým inhibítorom ) nie je indikovaná u dospelých

a pediatrických pacientov (pozri časť 4.1).

V ďalšej štúdii zahrňujúcej pacientov s transplantovanou obličkou vo veku 20 rokov a mladších zameranej na zhodnotenie bezpečnosti postupného vysadzovania kortikosteroidov (so začiatkom po šiestich mesiacoch po transplantácii) z imunosupresívneho liečebného režimu zahájeného pri transplantácii, ktorý zahŕňa plnodávkovú imunosupresiu pozostávajúcu z Rapamunu

a kalcineurínového inhibítora v kombinácii s indukciou basiliximabu, z 274 zahrnutých pacientov bol u 19 (6,9 %) hlásený rozvoj post-transplantačného lymfoproliferatívneho ochorenia (PTLD). Spomedzi 89 pacientov, o ktorých bolo známe pred transplantáciou, že sú séronegatívni voči vírusu Epstein-Barrovej (EBV), rozvoj PTLD bol hlásený u 13 (15,6 %). Všetci pacienti, u ktorých sa rozvinulo PTLD boli mladší ako 18 rokov.

Nie sú dostatočné skúsenosti, aby sa mohlo použitie Rapamunu odporučiť deťom a dospievajúcim (pozri časť 4.2).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V súčasnosti sú len minimálne skúsenosti s predávkovaním. Jeden pacient dostal záchvat fibrilácie predsiení po užití 150 mg Rapamunu. Celkovo, nežiaduce účinky pri predávkovaní zodpovedajú nežiaducim účinkom uvedeným v časti 4.8. Vo všetkých prípadoch predávkovania sa má začať so všeobecnými podpornými opatreniami. Vzhľadom na slabú rozpustnosť Rapamunu vo vode a jeho vysokú väzbu na erytrocyty a proteíny v plazme sa očakáva, že Rapamune nebude vo významnejšej miere dialyzovateľný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA10.

Sirolimus inhibuje aktiváciu T-buniek vyvolávanú väčšinou podnetov tak, že blokuje od vápnika závislý a od vápnika nezávislý vnútrobunkový prenos signálov. Štúdie ukazujú, že jeho účinky sú sprostedkované mechanizmom, ktorý je odlišný od mechanizmu pôsobenia cyklosporínu, takrolimu

a iných imunosupresív. Experimentálne dôkazy naznačujú, že sirolimus sa viaže na špecifický proteín cytosólu FKPB-12 a že komplex FKPB 12-sirolimus inhibuje aktiváciu cicavčej cieľovej kinázy rapamycínu (mTOR), ktorá je kritická pre priebeh bunkového cyklu. Inhibícia mTOR vedie

k blokovaniu niekoľkých špecifických ciest prenosu signálu. Konečným výsledkom je inhibícia aktivácie lymfocytov, ktorá má za následok imunosupresiu.

U zvierat mal sirolimus priamy účinok na potlačenie imunitných reakcií sprostredkovaných aktiváciou T- a B-buniek, akou je rejekcia alogénneho štepu.

Klinické štúdie

Pacienti s nízkym až stredným stupňom imunologického rizika boli sledovaní vo fáze 3 v štúdii, v ktorej sa Rapamune podával v udržiavacej terapii s vysadením cyklosporínu. Štúdia zahŕňala

pacientov, ktorí dostali obličkový alotransplantát od kadaverózneho alebo živého darcu. Navyše boli zaradení retransplantovaní príjemcovia, ktorých predchádzajúci štep prežil aspoň 6 mesiacov po transplantácii. Cyklosporín nebol vysadený u pacientov s akútnou rejekciou 3. stupňa (podľa Banffskej klasifikácie), u závislých na dialýze, u tých, ktorí mali sérový kreatinín > 400 mol/l alebo u tých, ktorí nemali zodpovedajúce renálne funkcie na to, aby mohol byť cyklosporín vysadený. Pacienti s vysokým imunologickým rizikom straty štepu neboli v dostatočne veľkom počte sledovaní v štúdii

s vysadením Rapamune pri udržiavacej dávke Rapamunu, a preto sa tento terapeutický režim pre nich neodporúča.

V 12, 24 a 36 mesiacoch bolo prežívanie štepu a pacientov podobné v obidvoch skupinách.

V 48. mesiaci bol pozorovaný štatisticky signifikantný rozdiel v prežívaní štepu v prospech skupiny užívajúcej Rapamune následne po eliminácii cyklosporínu v porovnaní so skupinou užívajúcou Rapamune súčasne s cyklosporínom (včítane i bez započítania pacientov, ktorí vypadli v priebehu dosledovania). Počas obdobia po randomizácii až do 12 mesiacov bola pozorovaná signifikantne vyššia miera rejekcie potvrdenej prvou biopsiou v skupine s elimináciou cyklosporínu v porovnaní so skupinou s udržiavacou liečbou cyklosporínom (9,8 % vs. 4,2 %). Z toho dôvodu nebol rozdiel medzi dvomi skupinami signifikantný.

Priemerná vypočítaná glomerulárna filtrácia (GFR) v 12, 24, 36, 48 a 60 mesiaci bola signifikantne vyššia u pacientov užívajúcich Rapamune následne po eliminácii cyklosporínu v porovnaní

s pacientmi v skupine užívajúcej súbežne Rapamune a cysklosporín. Na základe analýzy údajov od 36. mesiaca a neskôr, ktorá preukázala rastúci rozdiel v prežívaní štepu a funkcie obličky, ako aj signifikantne nižší tlak krvi v skupine s elimináciou cyklosporínu, bolo rozhodnuté prerušiť štúdiu u pacientov v skupine užívajúcej Rapamune spolu s cyklosporínom. Do 60. mesiaca bola incidencia

nekožných malignít signifikantne vyššia v skupine pacientov, ktorí pokračovali v užívaní cyklosporínu v porovnaní so skupinou, u ktorej bol cyklosporín vysadený (8,4 % vs. 3,8 %). Pre rakovinu kože bola stredná doba do prvého výskytu rakoviny signifikantne oneskorená.

Bezpečnosť a účinnosť konverzie z kalcineurínových inhibítorov na Rapamune u pacientov

s transplantáciou obličky a udržiavaciou liečbou (6 – 120 mesiacov po transplantácii) bola hodnotená v randomizovanej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii, stratifikovanej podľa východiskovej GFR (20 – 40 ml/min vs. >40 ml/min). Súbežné imunosupresívne látky zahŕňali mykofenolát mofetil, azatioprim a kortikoidy. Nábor pacienov s východiskovou vypočítanou GFR nižšou ako 40 ml/min bol prerušený z dôvodu nerovnováhy v nežiaducich účinkoch (pozri časť 4.8)

V súbore pacientov s východiskovou vypočítanou GFR vyššou ako 40 ml/min nebola celkovo funkcia obličky zlepšená. Miery akútnej rejekcie, strapy štepu a úmrtia boli podobné v 1. a v 2. roku. Nežiaduce účinky vyžadujúce si liečbu sa vyskytli častejšie počas prvých 6 mesiacoch po konverzii na Rapamune. V súbore s východiskovou vypočítanou GFR vyššou ako 40 ml/min boli pomery priemeru a mediánu proteínov v moči ku kreatinínu signifikantne vyššie v skupine s konverziou na Rapamune v porovnaní s pacientmi v skupine s pokračujúcou liečbou kalcineurínovými inhibítormi v 24. mesiaci (pozri časť 4.4). Nový nástup nefrózy (nefrotického syndrómu) bol tiež hlásený (pozri časť 4.8).

V 2. roku bola miera kožných malignít iných ako melanóm signifikantne nižšia v skupine s konverziou na Rapamune v porovnaní so skupinou s pokračovacou liečbou kalcineurínovými inhibítormi (1,8 %

a 6,9 %). V podskupine pacientov štúdie s východiskovou GFR vyššou ako 40 ml/min a normálnou exkréciou proteínov močom, bola vypočítaná GFR vyššia v 1. a 2. roku u pacientov s konverziou na Rapamune v porovnaní s porovnateľnou podskupinou pacientov s pokračujúcou liečbou kalcineurínovými inhibítormi. Miery akútnej rejekcie, straty štepu a úmrtí boli podobné, ale exkrécia proteínov močom bola zvýšená v ramene s liečbou Rapamunom.

V otvorenej randomizovanej porovnávacej multicentrickej štúdii u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí prešli z takrolimu na sirolimus 3 až 5 mesiacov po transplantácii alebo boli naďalej liečení takrolimom, nebol po 2 rokoch signifikantný rozdiel vo funkcii obličiek. V skupine

s konverziou na sirolimus bolo v porovnaní so skupinou liečenou takrolimom viac nežiaducich účinkov (99,2 % vs. 91,1 %; p = 0,002*) a viac ukončení liečby kvôli nežiaducim účinkom (26,7 % vs. 4,1 %; p < 0.001*). Výskyt biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie počas 2 rokov bol vyšší

(p = 0,020*) u pacientov v skupine liečenej sirolimom (11; 8,4 %) v porovnaní so skupinou liečenou takrolimom (2; 1,6 %); väčšina rejekcií v skupine liečenej sirolimom bola mierne závažná (8 z 9 [89 %] T-bunková BCAR, 2 zo 4 [50 %] protilátkami sprostredkovaná BCAR). Pacienti, u ktorých došlo k protilátkami sprostredkovanej rejekcii a aj T-bunkami sprostredkovanej rejekcii v rovnakej

biopsii, sa jedenkrát započítali do každej kategórie. U viacerých pacientov s konverziou na sirolimus sa vyvinul nový diabetes mellitus definovaný 30-dňovým alebo dlhším kontinuálnym alebo aspoň 25- dňovým nepretržitým (bez prestávky) používaním akejkoľvek liečby cukrovky po randomizácii, preprandiálnou hladinou glukózy v krvi (nalačno) ≥ 126 mg/dl alebo postprandiálnou hladinou glukózy v krvi (po jedle) ≥ 200 mg/dl po randomizácii (18,3 % vs. 5,6 %; p = 0,025*). Nižší výskyt skvamocelulárneho karcinómu kože bol pozorovaný v skupine liečenej sirolimom (0 % vs. 4,9 %). *Poznámka: p-hodnoty nekontrolované pre viacnásovné testovanie.

V dvoch multicentrických klinických štúdiách de novo transplantovaných pacientov liečených sirolimom, mali mykofenolát mofetil (MMF), kortikosteroidy a antagonisty IL-2 signifikantne vyššiu mieru akútnej rejekcie a počtom vyššiu mieru úmrtia v porovnaní s pacientmi liečenými kalcineurínovými inhibítormi, MMF, kortikosteroidmi a antagonistami IL-2 (pozri časť 4.4). Funkcia obličky nebola lepšia v liečebnom ramene s de novo sirolimom bez kalcineurínového inhibítora.

V jednej štúdií bol použitý skrátený dávkovací režim daklizumabu.

V randomizovanom komparatívnom hodnotení ramiprilu oproti placebu na prevenciu proteinúrie sa u pacientov s transplantovanou obličkou, ktorí prešli z kalcineurínových inhibítorov na sirolimus, pozoroval počas 52 týždňov rozdiel v počte pacientov s BCAR [13 (9,5 %) oproti 5 (3,2 %), v danom poradí; p = 0,073]. U pacientov, ktorí začali s ramiprilom 10 mg bola vyššia miera BCAR (15 %)

v porovnaní s pacientmi, ktorí začali s ramiprilom 5 mg (5 %). Najviac rejekcií sa vyskytlo počas

prvých šiestich mesiacov po konverzii a boli mierne závažné. Počas štúdie nebola hlásená žiadna strata štepu (pozri časť. 4.4).

Pediatrická populácia

Rapamune sa hodnotil v 36-mesačnej kontrolovanej klinickej štúdii zahrňujúcej pacientov

s transplantovanou obličkou vo veku menej ako 18 rokov s vysokým stupňom imunologického rizika definovaným ako anamnéza jednej alebo viac epizód akútnej rejekcie transplantátu a/alebo prítomnosť chronickej nefropatie transplantátu na základe renálnej biopsie. Pacienti dostávali Rapamune (sirolimus s cieľovou koncentráciou od 5 do 15 ng/ml) v kombinácii s kalcineurínovým inhibítorom

a kortikosteroidmi, alebo dostávali imunosupresívnu terapiu na báze kalcineurínového inhibítora bez Rapamunu. Skupina Rapamunu nepreukázala lepšie výsledky v porovnaní s kontrolnou skupinou

v zmysle prvého výskytu akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou, straty štepu alebo smrti. V oboch skupinách sa vyskytol jeden prípad smrti. Použitie Rapamunu v kombinácii s kalcineurínovými inhibítormi a kortikosteroidmi bolo spojené so zvýšeným rizikom zhoršenia funkcie obličiek,

s abnormalitami lipidov v plazme (vrátane ale nielen zvýšenie hladiny triglyceridov a celkového cholesterolu v plazme) a s infekciami močových ciest (pozri časť 4.8).

Neprijateľne vysoká frekvencia rozvoja PTLD sa pozorovala v pediatrickej transplantačnej štúdii, v ktorej bola deťom a dospievajúcim podávaná plná dávka Rapamunu spolu s plnou dávkou kalcineurínových inhibítorov s basiliximabom a kortikosteroidmi (pozri časť 4.8).

Pri spätnej kontrole pečeňovej venostatickej choroby (veno-occlusive disease, VOD) u pacientov, ktorí podstúpili myeloablatívnu transplantáciu kmeňových buniek, ktorí užívali cyklofosfamid

a absolvovali celotelovém ožiarenie sa vyskytla zvýšená incidencia VOD u pacientov liečených Rapamunom, najmä v kombinácii s metotrexátom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Väčšina všeobecných údajov o farmakokinetike sa získala pri používaní perorálneho roztoku Rapamunu, ktorý bol sumarizovaný ako prvý. Údaje týkajúce sa priamo tabletovej formy sú konkrétne zhrnuté v časti Perorálna tableta.

Perorálny roztok

Po podaní perorálneho roztoku Rapamunu sa sirolimus rýchlo absorbuje a dosahuje maximálnu koncentráciu do 1 hodiny od podania jednorazovej dávky u zdravých subjektov a po 2 hodinách

u pacientov so stabilným obličkovým alotransplantátom po podaní viacnásobných dávok. Systémová dostupnosť sirolimu v kombinácii so súčasne podávaným cyklosporínom (Sandimmun) je približne 14 %. Po opakovaných podaniach sa priemerná koncentrácia sirolimu v krvi zvýši približne 3-násobne. Terminálny polčas u pacientov so stabilizovaným obličkovým transplantátom po viacnásobných dávkach bol 62 16 hodín. Avšak efektívny polčas je kratší a priemerná stabilná koncentrácia sa dosiahla až po 5 až 7 dňoch. Pomer krvi ku plazme (B/V) 36 poukazuje na to, že sa sirolimus vo výraznej miere viaže na formované krvné elementy.

Sirolimus je substrátom ako pre cytochróm P450 IIIA4 (CYP3A4), tak aj pre P-glykoproteín. Sirolimus je výraznou mierou metabolizovaný O-demetyláciou a/alebo hydroxyláciou. V plnej krvi je identifikovateľných sedem hlavných metabolitov vrátane hydroxylu, demetylu a hydroxydemetylu. Sirolimus je v ľudskej plnej krvi hlavnou zložkou a zodpovedá za viac ako 90 % imunosupresívnej aktivity. Po jednorazovej dávke 14C sirolimu u zdravých dobrovoľníkov sa väčšina

rádioaktivity (91,1 %) zachytila v stolici a iba malá časť (2,2 %) sa vylúčila močom.

Klinické štúdie s Rapamunom nezahŕňali dostatočný počet pacientov starších ako 65 rokov nato, aby sa mohlo stanoviť, či budú odpovedať odlišne ako mladší pacienti. Údaje o minimálnych koncentráciách sirolimu v krvi u 35 pacientov po transplantácii obličky starších ako 65 rokov boli podobné ako u dospelých pacientov (n=822) vo veku od 18 do 65 rokov.

U pediatrických pacientov na dialýze (s 30 % až 50 % znížením glomerulárnej filtrácie) vo veku od 5 do 11 rokov a od 12 do 18 rokov bol priemerný klírens v prepočte na kilogram telesnej hmotnosti vyšší u mladších pediatrických pacientov (580 ml/hod/kg) ako u starších pediatrických pacientov (450 ml/hod/kg), v porovnaní s dospelými (287 ml/hod/kg). Medzi jednotlivcami v rámci vekových skupín bola veľká variabilita.

Koncentrácie sirolimu boli stanovené v kontrolovaných klinických štúdiách hodnotiacich koncentrácie u pediatrických pacientov s transplantovanou obličkou, ktorí dostávali tiež cyklosporín

a kortikosteroidy. Cielené minimálne koncentrácie boli 10 – 20 ng/ml. V rovnovážnom stave dostávalo 8 detí vo veku 6 – 11 rokov priemernú dávku ±SD 1,75 ±0,71 mg/deň (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2), kým 14 dospievajúcich vo veku 12 – 18 rokov dostávalo priemernú dávku

±SD 2,79 ± 1,25 mg/deň (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2). Mladšie deti mali vyšší klírens normalizovaný na telesnú hmotnosť CL/F (214 ml/hod/kg) v porovnaní s dospievajúcimi

(136 ml/hod/kg). Tieto údaje naznačujú, že u mladších detí môžu byť potrebné vyššie dávky upravené podľa telesnej hmotnosti ako u dospievajúcich a dospelých pacientov na dosiahnutie odpovedajúcich cieľových koncentrácií. Avšak vypracovanie odporúčaní so špeciálnym dávkovaním pre deti si vyžaduje definitívne potvrdenie väčšieho množstva údajov.

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (A alebo B podľa klasifikácie Child-Pugh) boli stredné hodnoty AUC sirolimu zvýšené o 61 % a t1/2 o 43 % a CL/F bol znížený

o 33 % v porovnaní so zdravými subjektami. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (C podľa klasifikácie Child-Pugh) boli stredné hodnoty AUC sirolimu zvýšené o 210 % a t1/2 o 170 % a CL/F bol znížený o 67 % v porovnaní so zdravými subjektami. Dlhšie polčasy rozpadu pozorované

u pacientov s poruchou funkcie pečene oneskorili dosiahnutie rovnovážneho stavu.

Farmakokinetika sirolimu sa nehodnotila u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah.

Farmakokinetika sirolimu bola podobná v rozličných skupinách populácie s rozsahom obličkových funkcií od normálných až po chýbajúce (dialyzovaní pacienti).

Perorálna tableta

0,5 mg tableta nie je úplne bioekvivalentná 1 mg, 2 mg a 5 mg tabletám, ak porovnávame Cmax. Násobky 0,5 mg tabliet sa nemajú užívať ako náhrada pre 1 mg tablety alebo iné sily.

U zdravých subjektov je priemerný rozsah biologickej dostupnosti sirolimu po podaní jednorazovej dávky v tabletovej forme asi o 27 % vyšší v porovnaní s perorálnym roztokom. Priemerná Cmax sa znížila o 35 % a priemerný tmax sa zvýšil o 82 %. Rozdiel v biologickej dostupnosti bol menej výrazný u pacientov po transplantácii obličky pri pravidelnom podávaní lieku, terapeutická ekvivalencia sa preukázala v randomizovanej štúdii so 477 pacientmi. Pri zmene liečby z formy perorálneho roztoku na perorálne tablety sa odporúča podávať rovnakú dávku a o 1 až 2 týždne po tejto zmene verifikovať minimálne koncentrácie sirolimu v krvi, aby sa potvrdilo, že zostávajú v medziach odporúčaného cieľového rozsahu. Tiež pri zmene liečby tabletami rôznej sily sa odporúča verifikovať minimálnu koncentráciu.

U 24 zdravých dobrovoľníkov, ktorí užívali tablety Rapamunu spolu s jedlom bohatým na tuky sa zistilo, že Cmax stúpla o 65 %, tmax o 32 % a AUC o 23 %. Aby sa minimalizovala variabilita, tablety Rapamunu sa majú konštantne užívať buď s jedlom alebo bez jedla. Grapefruitová šťava ovplyvňuje metabolizmus sprostredkovaný CYP3A4, preto sa jej treba vyhnúť.

Koncentrácie sirolimu v krvi po podaní tabliet (5 mg) Rapamunu zdravým subjektom vo forme jednorazovej dávky boli úmerné dávke od 5 do 40 mg.

Klinické štúdie s Rapamunom zahŕňali pacientov starších ako 65 rokov, počet týchto pacientov však nebol dostatočný nato, aby sa mohlo stanoviť, či budú odpovedať odlišne ako mladší pacienti. Podanie

tabliet Rapamunu 12 pacientom po transplantácii obličky starších ako 65 rokov ukázalo podobné výsledky ako u dospelých pacientov (n=167) vo veku 18 až 65 rokov.

Začiatočná terapia (2 až 3 mesiace po transplantácii): U väčšiny pacientov, ktorí dostávali tablety Rapamunu najprv ako nárazovú 6 mg dávku a následne 2 mg úvodnú udržiavaciu dávku, dosiahli minimálne koncentrácie sirolimu v plnej krvi stabilné hodnoty rýchlo, v rozmedzí odporúčaného cieľového rozsahu (4 až 12 ng/ml, stanovené chromatograficky). Farmakokinetické parametre sirolimu po opakovaných denných dávkach 2 mg tabliet Rapamunu, podávaných v kombinácii

s mikroemulziou cyklosporínu (4 hodiny pred podaním tabliet Rapamunu) a kortikosteroidmi 13. pacientom po transplantácii obličky, založené na údajoch získaných po 1 a 3 mesiacoch po

transplantácii boli nasledovné: Cmin,ss 7,39 2,18 ng/ml; Cmax,ss 15,0 4,9 ng/ml; tmax,ss 3,46 2,40 hodín; AUC ,ss 230 67 ng.h/ml; CL/FWT 139 63 ml/h/kg (parametre vypočítané z výsledkov vyšetrenia LC-MS/MS). Zodpovedajúce výsledky pre perorálny roztok v tej istej klinickej štúdii boli

nasledovné: Cmin,ss 5,40 2,50 ng/ml; Cmax,ss 14,4 5,3 ng/ml; tmax,ss 2,12 0,84 hodín; AUC ,ss

194 78 ng.h/ml; CL/F/WT 173 50 ml/h/kg. Minimálne koncentrácie sirolimu v plnej krvi, merané pomocou LC/MS/MS, signifikantne korelovali (r2 = 0,85) s AUC ,ss.

Na základe monitorovania všetkých pacientov počas obdobia súbežnej liečby s cyklosporínom boli priemerné (10. a 90.percentil) minimálne koncentrácie (vyjadrené chromatografickými hodnotami) 8,6 3.0 ng/ml (5,0 až 13 ng/ml) a denné dávky 2,1 0,70 mg (1,5 až 2,7 mg) (pozri časť 4.2).

Udržiavacia terapia: V období od 3. do 12. mesiaca po vysadení cyklosporínu boli priemerné (10. a 90.percentil) minimálne koncentrácie (vyjadrené chromatografickými hodnotami)

19 4.1 ng/ml (14 až 24 ng/ml) a denné dávky 8,2 4,2 mg (3,6 až 13,6 mg) (pozri časť 4.2). Teda, dávka sirolimu bola približne 4-krát vyššia, a to jednak z dôvodu absencie farmakokinetickej interakcie s cyklosporínom (2-násobné zvýšenie) a jednak z dôvodu zvýšených požiadaviek na imunosupresiu za neprítomnosti cyklosporínu (2-násobné zvýšenie).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nasledovné nežiaduce účinky s možným významom pre klinické použitie sa nepozorovali

v klinických štúdiách, ale pozorovali sa u zvierat s expozičnými hladinami podobnými klinickým: vakuolizácia buniek pankreatických ostrovčekov, degenerácia testikulárnych tubulov, gastrointestinálne ulcerácie, fraktúry kostí a kalusy, hepatálna hematopoéza a pľúcna fosfolipidóza.

Sirolimus nebol mutagénny in vitro v testoch bakteriálnej reverznej mutácie, v teste chromozomálnych aberácií na ovariálnych bunkách čínskych škrečkov, v teste následných mutácií na bunkách myšieho lymfómu alebo in vivo v mikronukleovom teste u myší.

Štúdie karcinogenity na myšiach a potkanoch preukázali zvýšenú incidenciu lymfómov (u myších samčekov aj samičiek), hepatocelulárneho adenómu (u myších samčekov) a granulocytovej leukémie (u myších samičiek). Je známe, že sa sekundárne v dôsledku chronického užívania imunosupresívnych látok môžu vyskytnúť malignity (lymfómy), ktoré boli v zriedkavých prípadoch hlásené aj

u pacientov. U myší sa zvýšil počet chronických kožných ulcerácií. Tieto zmeny môžu súvisieť s chronickou imunosupresiou. U potkanov adenómy testikulárnych intersticiálnych buniek

pravdepodobne svedčia o druhovo závislej odpovedi na hladinu luteinizačného hormónu a ich klinický význam sa považuje za limitovaný.

V štúdiách reprodukčnej toxicity sa pozorovala znížená fertilita u potkaních samčekov.

V 13-týždňovej štúdii na potkanoch bolo zaznamenané čiastočne reverzibilné zníženie v počte spermií. V štúdiách na potkanoch a opiciach sa pozorovalo zníženie hmotnosti semenníkov a/alebo histologické lézie semenníkov (napr. tubulárna atrofia a obrovské tubulárne bunky). U potkanov spôsobil sirolimus embryo/fetotoxicitu, čo sa prejavilo mortalitou a zníženou hmotnosťou plodov (spojenou s oneskorením osifikácie skeletu) (pozri časť 4.6).

6 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

monohydrát laktózy makrogol

stearan horečnatý mastenec

Obal tablety:

Rapamune 0,5 mg obalené tablety makrogol

glycerolmonooleát farmaceutická glazúra (šelak) síran vápenatý mikrokryštalická celulóza sacharóza

oxid titaničitý

hnedý oxid železitý (E172) žltý oxid železitý (E172) poloxamér 188-tokoferol

povidón karnaubský vosk

farba potlače (šelak, červený oxid železitý, propylénglykol, hydroxid amónny, simetikón)

Rapamune 1 mg obalené tablety makrogol

glycerolmonooleátfarmaceutická glazúra (šelak) síran vápenatý

mikrokryštalická celulóza sacharóza

oxid titaničitý poloxamér 188-tokoferol povidón karnaubský vosk

farba potlače (šelak, červený oxid železitý, propylénglykol, hydroxid amónny, simetikón)

Rapamune 2 mg obalené tablety makrogol

glycerolmonooleátfarmaceutická glazúra (šelak) síran vápenatý

mikrokryštalická celulóza sacharóza

oxid titaničitý

žltý oxid železitý (E172) hnedý oxid železitý (E172) poloxamér 188-tokoferol

povidón karnaubský vosk

farba potlače(šelak, červený oxid železitý, propylénglykol, hydroxid amónny, simetikón)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

Rapamune 0,5 mg obalené tablety 2 roky

Rapamune 1 mg obalené tablety 3 roky

Rapamune 2 mg obalené tablety 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ºC.

Blister uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

Blistrové balenia z číreho polyvinylchloridu (PVC)/polyetylénu (PE)/polychlórtrifluoroetylénu (Aclar) alumínia po 30 a 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Rapamune 0,5 mg obalené tablety

EU/1/01/171/013-14

Rapamune 1 mg obalené tablety

Rapamune 2 mg obalené tablety

EU/1/01/171/009-010

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. marca 2001

Dátum posledného predĺženia: 13. marca 2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis