Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Voľba jazykovej verzie

Repaglinide Accord (repaglinide) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - A10BX02

Updated on site: 09-Oct-2017

Názov liekuRepaglinide Accord
Kód ATC klasifikácieA10BX02
Látkarepaglinide
VýrobcaAccord Healthcare Ltd

1.NÁZOV LIEKU

Repaglinide Accord 0,5 mg tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 0,5 mg repaglinidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Biele až svetlo šedé, okrúhle, bikonvexné neobaľované tablety so skosenými hranami a vyrytým označením „R“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Repaglinid je indikovaný u dospelých s diabetes mellitus 2. typu , u ktorých sa hyperglykémiu už nedarí uspokojivoliečiť diétou, znižovaním hmotnosti a cvičením. Repaglinid je tiež indikovaný u dospelých s diabetes mellitus 2. typu v kombinácii s metformínom, keď samostatná liečba metformínom je nedostatočná.

Liečba má byť iniciovaná ako doplnok diéty a cvičení na zníženie glukózy v krvi v závislosti od jedla.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Repaglinid je podávaný tesne pred jedlom a je určený individuálne aby sa optimalizovala kontrola glykémie. Okrem toho obvykle pacient sám sleduje hladinu glukózy v krvi a/alebo v moči. Hladina glukózy v krvi pacienta musí byť pravidelne sledovaná lekárom, aby mohol určiť minimálnu účinnú dávku. Ako odpoveď na liečbu sa u pacienta sleduje hladina glykovaného hemoglobínu. Pravidelné sledovanie je potrebné na odhalenie neprimeraného zníženia glukózy v krvi pri odporúčanej maximálnej dávke (napr. primárne zlyhanie) a na detekciu straty adekvátnej odpovede zníženia glukózy v krvi po počiatočnom období účinnosti (napr. sekundárne zlyhanie).

Krátkodobé podávanie repaglinidu môže byť dostatočné počas obdobia prechodného poklesu kontroly u pacientov s diabetom 2. typu, obvykle dobre kompenzovaných diétou.

Začiatočná dávka

Dávka má byť určená lekárom podľa potreby pacienta.

Odporučená počiatočná dávka je 0,5 mg. Medzi dvomi titračnými krokmi musia byť jeden až dva týždne (čo je podmienené odpoveďou glukózy v krvi).

Ak sú pacienti prestavovaní z iného perorálneho antidiabetika, odporúčaná počiatočná dávka je 1 mg.

Udržiavacia dávka

Odporučená jednorazová maximálna dávka je 4 mg užitá s hlavným jedlom. Celková maximálna denná dávka nesmie prekročiť 16 mg.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie u pacientov >75 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Repaglinid nie je ovplyvnený ochorením obličiek (pozri časť 5.2).

Osem percent jednej dávky repaglinidu je vylučovaných obličkami a celkový klírens lieku v plazme je znížený u pacientov s poškodením funkcie obličiek. U diabetických pacientov

s poškodením funkcie obličiek je zvýšená citlivosť na inzulín, preto je potrebná opatrnosť pri titrovaní dávky u týchto pacientov.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou

Oslabení alebo podvyživení pacienti

U oslabených alebo podvyživených pacientov počiatočná a udržiavacia dávka musí byť opatrne titrovaná a požadovanú dávku treba starostlivo voliť tak, aby nedochádzalo ku hypoglykémiám.

Pacienti liečení inými perorálnymi antidiabetikami

Pacienti môžu byť priamo prestavení z iných perorálnych antidiabetík na repaglinid. Nie je stanovený presný vzťah medzi dávkovaním repaglinidu a ostatnými perorálnymi antidiabetikami. Odporučená maximálna počiatočná dávka u týchto pacientov je 1 mg užitá pred hlavným jedlom.

Repaglinid môže byť užívaný v kombinácii s metformínom v tých prípadoch, keď metformín sám nie je schopný dostatočne kontrolovať hladinu glukózy v krvi. V týchto prípadoch dávka metformínu má byť udržiavacia a repaglinid podávaný sprievodne. Počiatočná dávka repaglinidu je 0,5 mg podávaná pred hlavným jedlom, za sledovania hladiny glukózy v krvi, tak ako pri monoterapii.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť repaglinidu u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podania

Repaglinid sa užíva pred hlavným jedlom (t.j. tesne pred jedlom).

Dávky sa obyčajne užívajú 15 minút pred jedlom, ale možno ich užívať od 30 minút pred jedlom až tesne pred nadchádzajúcim jedlom (t. j. tesne druhým, tretím alebo štvrtým denným jedlom). Pacienti, ktorí vynechali jedlo (alebo pridali jedlo navyšše), musia byť poučení o vynechaní (alebo pridaní) dávky pri tomto jedle.

V prípade súbežného použitia iných liečiv pozri časti 4.4 a 4.5 na stanovenie dávky.

4.3

Kontraindikácie

Precitlivenosť na repaglinid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti

 

6.1.

Diabetes mellitus 1. typu , negatívny C- peptid

Diabetická ketoacidóza, s kómou alebo bez kómy

Vážne poruchy funkcie pečene

Súčasné užívanie gemfibrozilu (pozri časť 4.5).

4.4

Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecne

Repaglinid má byť predpísaný ak je slabá kontrola glukózy v krvi a symptómy diabetu trvajú aj napriek primeraným snahám s diétou, cvičením a redukciou hmotnosti.

Keď je pacient, stabilizovaný na niektorom perorálnom antidiabetiku, vystavený stresom ako horúčka, trauma, infekcia alebo operácia môže prísť ku strate kontroly nad glykémiou. V tomto období môže byť potrebné prerušiť liečbu repaglinidom a dočasne prejsť na liečbu inzulínom.

Hypoglykémia

Repaglinid podobne ako iné látky stimulujúce, sekréciu inzulínu môže spôsobiť hypoglykémiu.

Kombinácia so sekretagogami inzulínu

Účinok na pokles glukózy v krvi sa môže pri liečbe perorálnymi antidiabetikami u pacientov časom znížiť . Tento fakt môže byť zapríčinený postupujúcou závažnosťou cukrovky alebo zníženou odpoveďou na liek. Tento fenomén je známy ako sekundárne zlyhanie, na rozdiel od primárneho zlyhania liečby, kedy liek je neefektívny u pacientov, ktorým je podávaný prvý raz. Odhadnúť, či ide o pacienta so sekundárnym zlyhaním liečby je možné až po úprave dávky a pri dodržaní diéty a cvičení.

Repaglinid sa viaže na určité miesta s krátkodobým pôsobením na ß-bunky. Použitie repaglinidu v prípade sekundárneho zlyhania látok stimulujúcich sekréciu inzulínu nebolo klinicky sledované. Klinické testy skúmajúce kombinácie s inými látkami stimulujúcimi sekréciu inzulínu neboli robené.

Kombinácia s Neutrálnym Protamínom Hagedorn (NPH) inzulínom alebo tiazolidíndiónmi

Boli uskutočnené štúdie s kombinovanou liečbou s (NPH) inzulínom alebo tiazolidíndiónmi. Avšak profil prínosu rizika treba stanoviť v porovnaní s inými kombinovanými liečbami.

Kombinácia s metformínom

Kombinovaná liečba s metformínom je spojená so zvýšeným rizikom hypoglykémie.

Akútny koronárny syndróm

Použitie repaglinidu môže byť spojené so zvýšeným výskytom akútneho koronárneho syndrómu

(napr. infarkt myokardu) (pozri časti 4.8 a 5.1).

Súčasné podávanie

Repaglinid musí byť použitý s opatrnosťou alebo sa použitiu treba vyhnúť u pacientov, ktorí užívajú lieky s účinkom na metabolizmus repaglinidu (pozri časť 4.5). Ak je nevyhnutné

spoločné podávanie, musí sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a musí byť vykonávané dôsledné klinické sledovanie.

4.5Liekové a iné interakcie

O mnohých liekoch je známe, že, ovplyvňujú metabolizmus repaglinidu. Preto má lekár brať do

úvahy možné interakcie:

In vitro údaje ukazujú, že repaglinid je prednostne metabolizovaný CYP2C8, ale aj CYP3A4.

Klinické údaje u zdravých dobrovoľníkov podporujú predpoklad, že CYP2C8 je najdôležitejším enzýmom zahrnutým v metabolizme repaglinidu s CYP3A4, ktorý zohráva menšiu úlohu, ale relatívny prínos CYP3A4 môže byť zvýšený, ak CYP2C8 je inhibovaný. Teda metabolizmus, a tým klírens repaglinidu, môže byť zmenený látkami, ktoré ovplyvňujú enzýmy cytochrómu P- 450 inhibíciou alebo indukciou. Mimoriadna opatrnosť musí byť zabezpečená pri súčasnom podávaní oboch inhibítorov CYP2C8 a 3A4 spolu s repaglinidom.

Na základe in vitro údajov, repaglinid sa zdá byť substrátom pre účinnú pečeňovú absorpciu (organický anión transportujúci proteín OATP1B1). Látky, ktoré inhibujú OATP1B1, môžu mať tiež schopnosť zvýšiť plazmové koncentrácie repaglinidu, ako to bolo ukázané pre cyklosporín (pozri nižšie).

Nasledujúce látky môžu zvyšovať a/alebo predlžovať hypoglykemický vplyv repaglinidu: gemfibrozil, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporín, deferasirox, klopidogrel, iné antidiabetické liečivá, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), neselektívne betablokátory, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), salicyláty, NSAIDs, oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.

U zdravých dobrovoľníkov súčasné podávanie gemfibrozilu (600 mg dvakrát denne), inhibítora CYP2C8 a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg), zvyšuje AUC repaglinidu 8,1 násobne a Cmax

2,4 násobne. Biologický polčas sa predĺžil z 1,3 na 3,7 hodiny, čo môže viesť k zosilneniu a predĺženiu repaglinidového efektu zníženia hladiny glukózy v krvi a koncentrácia repaglinidu v plazme po 7. hodine sa účinkom gemfibrozilu zvýšila 28,6 násobne. Súčasné podávanie gemfibrozilu a repaglinidu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súčasné podávanie trimetoprimu (160 mg dvakrát denne), slabého inhibítora CYP2C8 a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg) spôsobuje zvýšenie AUC, Cmax and t½ (1,6 násobne,

1,4 násobne a 1,2 násobne) repaglinidu so štatisticky nevýznamným efektom na hladiny glukózy v krvi. Tento nedostatočný farmakodynamický efekt bol pozorovaný pri nižšej než terapeutickej dávke repaglinidu. Pretože bezpečnostný profil tejto kombinácie nebol stanovený pre dávky repaglinidu vyššie ako 0,25 mg a 320 mg pre trimetoprim, súčasnému používaniu trimetoprimu s repaglinidom by sa malo vyhnúť. Ak je nevyhnutné spoločné používanie, musí sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a musí byť vykonávané dôsledné klinické sledovanie (pozri časť

4.4).

Rifampicín, možný induktor CYP3A4 ale tiež CYP2C8 účinkuje aj ako induktor a aj inhibítor metabolizmu repaglinidu. Sedemdňová prípravná liečba s rifampicínom (600 mg), nasledovaná spoločným podávaním s repaglinidom (jednotlivá dávka 4 mg), mala na 7. deň za následok 50% zníženie AUC (kombinovaný účinok indukcie aj inhibície). Ak bol repaglinid podaný 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu, bola pozorovaná 80% redukcia AUC repaglinidu (účinok samotnej indukcie). Súčasné podávanie rifampicínu a repaglinidu by si preto mohlo vyžiadať úpravu dávky repaglinidu, ktorá musí byť založená na starostlivom sledovaní koncentrácií glukózy v krvi pri

oboch iniciáciách liečby rifampicínom (akútna inhibícia), pri nasledujúcom dávkovaní (zmiešaná inhibícia a indukcia) a pri ukončení liečby (indukcia samotná). Približne dva týždne po ukončení liečby rifampicínom, sa už induktívny efekt rifampicínu neprejavuje. Nie je možné vylúčiť, že iné induktory, napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný, môžu mať podobný účinok.

Bol sledovaný účinok ketokonazolu, prototypu účinného a kompetitívneho inhibítora CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu u zdravých jedincov. Súčasné podávanie 200 mg ketokonazolu zvýšilo repaglinid (AUC a Cmax) 1,2 násobne s profilmi koncentrácií glukózy v krvi zmenené o menej ako 8%, keď je podávaný súčasne (jednotlivá dávka 4 mg repaglinidu). Tiež bolo sledované súčasné podávanie 100 mg itrakonazolu, inhibítora CYP3A4 u zdravých dobrovoľníkov, pričom AUC vzrástla 1,4 násobne. Nepreukázal sa významný efekt na hladinu glukózy u zdravých dobrovoľníkov. V interakčnej štúdii na zdravých dobrovoľníkoch, súbežné podávanie 250 mg klaritromicínu, silného inhibítora mechanizmu CYP3A4 nepatrne zvýšilo AUC repaglinidu 1,4 násobne a Cmax 1,7 násobne a zvýšilo stredný prírastok AUC sérového inzulínu 1,5 násobne a maximálnu koncentráciu 1,6 násobne. Presný mechanizmus tejto interakcie nie je objasnený.

V štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch, súčasné podávanie repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg) a cyklosporínu (opakovaná dávka 100 mg) zvyšovalo AUC repaglinidu

2,5 násobne a Cmax repaglinidu 1,8 násobne. Pretože nebola stanovená interakcia pre dávky vyššie ako 0,25 mg pre repaglinid, musí byť zamedzené súčasnému použitiu cyklosporínu

s repaglinidom. Ak sa javí kombinácia ako nevyhnutná, musí byť vykonávaný starostlivý klinický monitoring a monitoring hladiny glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

V interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi viedlo súbežné podávanie deferasiroxu

(30 mg/kg/deň, 4 dni), slabého inhibítora CYP2C8 a CYP3A4 a repaglinidu (jednotlivá dávka, 0,5 mg) k zvýšeniu systémovej expozície repaglinidu (AUC) na 2,3-násobok (90% IS [2,03- 2,63]) kontroly, 1,6-násobnému (90% IS [1,42-1,84]) zvýšeniu Cmax a miernemu signifikantnému zníženiu glykémie. Vzhľadom nato, že interakcia nebola stanovená s dávkami repaglinidu vyššími ako 0,5 mg, súbežnému užívaniu deferasiroxu s repaglinidom sa treba vyhnúť. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, má sa vykonávať starostlivé klinické monitorovanie a monitorovanie glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

V interakčnej štúdií so zdravými dobrovoľníkmi, pri súbežnom podávaní klopidogrelu (300 mg počiatočná saturačná dávka), CYP2C8 inhibítora, sa zvýšila expozícia repaglinidu (AUC0–∞) 5,1- násobne a pri pokračovaní dávkou (75 mg denná dávka) sa zvýšila expozícia repaglinidu

(AUC0–∞) 3,9-násobne. Bolo pozorované malé, signifikantné zníženie hodnoty glykémie. Pretože nebol stanovený bezpečnostný profil pacientov pri súbežnej liečbe, je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu klopidogrelu a repaglinidu. Ak je nevyhnutné súbežné podávanie, má sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a má sa vykonávať dôsledné klinické sledovanie (pozri časť 4.4).

ß- blokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie.

Súčasné podávanie cimetidínu, nifedipínu, estrogénu alebo simvastatínu s repaglinidom, všetky substráty CYP3A4 nezmenili signifikantne farmakokinetické parametre repaglinidu.

Repaglinid nemal klinicky relevantný vplyv na farmakokinetické vlastnosti digoxínu, teofylínu alebo warfarínu v ustálenom stave, keď bol podávaný zdravým dobrovoľníkom. Preto nie je potrebná úprava dávkovania týchto látok, keď sú podávané spolu s repaglinidom.

Nasledujúce látky môžu znižovať hypoglykemický vplyv repaglinidu:

perorálne kontraceptíva, rifampicín, barbituráty, karbamazepín, tiazidy, kortikosteroidy, danazol, tyroidné hormóny a sympatikomimetiká.

Ak sú pacientovi užívajúcemu repaglinid tieto lieky predpísané alebo ich užívanie je zrušené, pacient musí byť dôkladne sledovaný kvôli zmenám hladiny cukru v krvi.

Keď je repaglinid užívaný spolu s inými liekmi ktoré sú prevažne vylučované žlčou, tak ako repaglinid, je potrebné vziať do úvahy ich možné interakcie.

Deti a dospievajúci

U detí a dospievajúcich sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U gravidných žien sa neuskutočnili štúdie s repaglinidom. Repaglinid sa nemá predpisovať gravidným ženám.

Laktácia

U dojčiacich žien sa neuskutočnili štúdie s repaglinidom. Repaglinid nemajú užívať dojčiace

ženy.

Fertilita

Údaje zo štúdií na zvieratách skúmajúcich účinky na embryonálny vývoj a na vývoj potomstva, ako aj vylučovanie do materského mlieka je popísaný v časti 5.3.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Repaglinide Accord nemá priamy vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale môže spôsobiť hypoglykémiu.

Pacienti majú posúdiť predbežné opatrenia, aby sa vyvarovali hypoglykémii pri vedení vozidla. Toto je obzvlášť dôležité u tých pacientov, ktorí majú zníženú alebo im chýba schopnosť uvedomiť si varovné signály hypoglykémie alebo sa hypoglykémia u nich často opakuje. Za týchto okolností má byť zvážená schopnosť viesť vozidlo.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú zmeny hladiny glukózy v krvi, napr. hypoglykémia. Výskyt týchto reakcií závisí od individuálnych faktorov, ako sú stravovacie návyky, dávkovanie, pohybová aktivita a stres.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Na základe skúseností s repaglinidom a inými antidiabetikami sa vyskytlinasledovné nežiaduce reakcie : frekvencie sú definované ako: časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1,000 až <1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); a neznáme

(z dostupných údajov).

Poruchy imunitného systému

Alergické reakcie*

Veľmi zriedkavé

 

 

 

Poruchy metabolizmu a výživy

Hypoglykémia

Časté

 

 

 

 

Hypoglykemická kóma a

Neznáme

 

hypoglykemické

 

 

bezvedomie

 

 

 

 

Poruchy oka

Refračné poruchy*

Veľmi zriedkavé

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Kardiovaskulárne ochorenie

Zriedkavé

 

 

 

Poruchy gastrointestinálneho

Bolesť brucha, hnačka

Časté

traktu

 

 

Vracanie, zácpa

Veľmi zriedkavé

 

 

 

 

 

Nauzea

Neznáme

 

 

 

Poruchy pečene a žlčových ciest

Abnormálna funkcia

Veľmi zriedkavé

 

pečene,zvýšenie

 

 

pečeňových enzýmov*

 

 

 

 

Poruchy kože a podkožného

Hypersenzitivita*

Neznáme

tkaniva

 

 

*pozri časť Opis vybraných nežiaducich reakcií nižšie

 

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Alergické reakcie

Generalizované reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaktická reakcia) alebo imunologické reakcie také ako vaskulitída.

Refrakčné poruchy

Je známe, že zmeny hladiny glukózy v krvi môžu viesť k prechodným poruchám zraku, najmä na začiatku liečby. Takéto poruchy boli hlásené iba v niekoľkých prípadoch po začatí liečby repaglinidom. Žiadny z takýchto prípadov neviedol v klinických štúdiách k ukončeniu liečby repaglinidom.

Abnormálna funkcia pečene,zvýšené hladiny pečeňových enzýmov

Ojedinelé prípady zvýšenia hladín pečeňových enzýmov boli hlásené počas liečby repaglinidom. Väčšina prípadov bola mierna a prechodná, a veľmi málo pacientov ukončilo liečbu kvôli zvýšeným hladinám pečeňových enzýmov. Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená závažná dysfunkcia pečene.

Hypersenzitivita

Môžu sa objaviť reakcie precitlivenosti na koži, ako je sčervenanie kože, svrbenie, vyrážky a žihľavka. Nie je dôvod na podozrenie na skríženú alergiu so sulfonylureou v dôsledku rozdielu v chemickej štruktúre.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Repaglinid bol podávaný so zvyšujúcou sa týždennou dávkou 4 - 20 mg štyrikrát denne, po dobu 6 týždňov. Neobjavili sa obavy ohľadom bezpečnosti. Výskyt hypoglykémie v tejto štúdii bol eliminovaný zvýšeným energetickým príjmom, relatívne predávkovanie môže mať za následok prehnané zníženie glukózy spojené so sprievodnými hypoglykemickými príznakmi (závrat, potenie, tremor, bolesť hlavy a pod.). Keď sa objavia tieto príznaky, adekvátnou reakciou na ne je zvýšenie nízkej hladiny glukózy v krvi (perorálne sacharidmi).Ťažká hypoglykémia spojená so záchvatmi, stratou vedomia alebo kómou musí byť liečená intravenózne podanou glukózou.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetiká, iné antidiabetiká s výnimkou inzulínov, ATC kód: A10B X02

Spôsob účinku

Repaglinid je perorálna látka stimulujúca vylučovanie inzulínu, s krátkodobým účinkom. Repaglinid znižuje hladinu glukózy v krvi náhlym uvoľnením inzulínu z pankreasu. Účinok je závislý na funkčnosti ß-buniek v ostrovčekoch pankreasu.

Na rozdiel od iných látok stimulujúcich sekréciu, repaglinid zatvára na ATP závislé draslíkové kanály cez cieľovú bielkovinu v ß-bunkách. Táto depolarizácia ß-buniek vedie k otvoreniu vápnikových kanálov. Výsledkom je zvýšenie prílevu vápnika, ktorý indukuje vylučovanie inzulínu z ß-bunky.

Farmakodynamické účinky

U pacientov s diabetom 2. typu sa inzulinotropná odpoveď na jedlo objavuje počas 30 minút po podaní perorálnej dávky repaglinidu. Výsledkom je zníženie glukózy počas jedla. Zvýšená hladina inzulínu nepretrváva v dobe medzi jedlami. Hladina repaglinidu v plazme sa rýchlo znižuje a u pacientov s diabetom 2. typu boli zistené nízke koncentrácie v plazme po 4 hodinách od užitia.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Na dávke závislé zníženie glukózy v krvi bolo dokázané u diabetikov 2. typu, ktorí dostávali repaglinid v dávkach 0,5 až 4 mg.

Výsledky klinických štúdií dokázali, že repaglinid je vhodné dávkovať v závislosti na hlavnom jedle (preprandiálne dávkovanie).

Dávky sú obvykle podávané 15 minút pred jedlom, ale čas sa môže meniť od doby bezprostredne pred jedlom až po 30 minút pred jedlom.

Jedna epidemiologická štúdia naznačila zvýšené riziko výskytu akútneho koronárneho syndrómu u pacientov liečených repaglinidom, v porovnaní s pacientami liečenými sulfonylureou (pozri časti 4.4 a 4.8).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Repaglinid je rýchlo vstrebávaný tráviacim traktom a rýchlo sa zvyšuje koncentrácia liečiva v plazme. Vrchol jeho hladiny v plazme sa dosahuje za hodinu po podaní. Po dosiahnutí maxima, hladina v plazme rýchlo klesá

Farmakokinetika repaglinidu je charakterizovaná priemernou absolútnou biologickou dostupnosťou, ktorá je 63% (CV 11%)

Nezistili sa žiadne klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike repaglinidu pri podávaní 0, 15 alebo 30 minút pred jedlom alebo nalačno.

V klinických štúdiách sa zistila vysoká interindividuálna variabilita (60 %) plazmatickej koncentrácie repaglinidu. Intraindividuálna variabilita je nízka až stredná (35 %) a keďže je repaglinid potrebné titrovať s ohľadom na klinickú odpoveď, účinnosť nie je ovplyvnená interindividuálnou variabilitou.

Distribúcia

Farmakokinetika repaglinidu je charakteristická nízkym distribučným objemom 30 l (konzistentné s distribúciou do medzibunkovej tekutiny) a vysokou väzbovosťou na plazmatické bielkoviny u ľudí (vyššia než 98 %).

Eliminácia

Repaglinid sa z krvi eliminuje rýchlo, do 4–6 hodín. Polčas eliminácie z plazmy je približne jedna hodina.

Repaglinid sa takmer úplne metabolizuje a neboli identifikované žiadne metabolity s klinicky významným hypoglykemickým účinkom.

Metabolity repaglinidu sa primárne vylučujú žlčou. Malá časť (menej než 8 %) podanej dávky sa objaví v moči, primárne v podobe metabolitov. Menej než 1 % repaglinidu sa vylučuje stolicou.

Osobitné skupiny pacientov

Expozícia repaglinidom je zvýšená u diabetikov 2. typu s pečeňovou nedostatočnosťou a aj u starších pacientov. AUC (SD) po 2 mg jednorazovej dávke (4 mg u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou) bol 31,4 ng/ml x hodina (28,3) u zdravých dobrovoľníkov, 304,9 ng/ml x hodina (228,0) u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou a 117,9 ng/ml x hodina (83,8) u starších pacientov s diabetom 2. typu.

Po piatich dňoch liečby repaglinidom (2 mg x 3/deň) u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu: 20-39 ml/minútu), výsledky ukazujú dvojnásobné signifikantné zvýšenie expozície (AUC) a polčasu (t1/2) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

Deti a dospievajúci

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdiách u zvierat sa preukázalo, že repaglinid nemá teratogénny účinok. U plodov

a novonarodených mláďat samíc potkanov vystavených v poslednom štádiu tehotenstva

a v priebehu laktácie vysokým dávkam repaglinidu sa zistila embryotoxicita a vývin abnormálnej končatiny. Repaglinid bol detegovaný v mlieku zvierat.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Celulóza, mikrokryštalická (E460)

Hydrogénfosforečnan vápenatý, bezvodný

Kukuričný škrobPovidón Glycerín

Magnéziumstearát

Meglumín

Poloxamér 188

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Blistre hliník/hliník v baleniu obsahujúcim 30, 90, 120, 180 alebo 270 tabliet.

Fľaštička z HDPE obsahujúca 100 tabliet v baleniu o 1 fľaštičke.Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited,

Sage house, 319 Pinner road, Harrow, HA1 4HF

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)

EU/1/11/743/001-004, EU/1/11/743/005, EU/1/11/743/016

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. Prosince 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Repaglinide Accord 1 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 1 mg repaglinidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Svetlo žlté až žlté, okrúhle, bikonvexné neobaľované tablety so skosenými hranami a vyrytým označením „R“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane, ktoré môžu mať škvrnitý povrch..

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Repaglinid je indikovaný u dospelých s diabetes mellitus 2.typu , u ktorých sa hyperglykémiu už nedarí uspokojivo liečiť diétou, znižovaním hmotnosti a cvičením. Repaglinid je tiež indikovaný u dospelých s diabetes mellitus 2. typu v kombinácii s metformínom, keď samostatná liečba metformínom je nedostatočná.

Liečba má byť iniciovaná ako doplnok diéty a cvičení na zníženie glukózy v krvi v závislosti od jedla.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Repaglinid je podávaný tesne pred jedlom a je určený individuálne aby sa optimalizovala kontrola glykémie. Okrem toho obvykle pacient sám sleduje hladinu glukózy v krvi a/alebo v moči. Hladina glukózy v krvi pacienta musí byť pravidelne sledovaná lekárom, aby mohol určiť minimálnu účinnú dávku. Ako odpoveď na liečbu sa u pacienta sleduje hladina glykovaného hemoglobínu. Pravidelné sledovanie je potrebné na odhalenie neprimeraného zníženia glukózy v krvi pri odporúčanej maximálnej dávke (napr. primárne zlyhanie) a na detekciu straty adekvátnej odpovede zníženia glukózy v krvi po počiatočnom období účinnosti (napr. sekundárne zlyhanie).

Krátkodobé podávanie repaglinidu môže byť dostatočné počas obdobia prechodného poklesu kontroly u pacientov s diabetom 2. typu, obvykle dobre kompenzovaných diétou.

Začiatočná dávka

Dávka má byť určená lekárom podľa potreby pacienta.

Odporučená počiatočná dávka je 0,5 mg. Medzi dvomi titračnými krokmi musia byť jeden až dva týždne (čo je podmienené odpoveďou glukózy v krvi).

Ak sú pacienti prestavovaní z iného perorálneho antidiabetika, odporúčaná počiatočná dávka je

1 mg.

Udržiavacia dávka

Odporučená jednorazová maximálna dávka je 4 mg užitá s hlavným jedlom. Celková maximálna denná dávka nesmie prekročiť 16 mg.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie u pacientov >75 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Repaglinid nie je ovplyvnený ochorením obličiek (pozri časť 5.2).

Osem percent jednej dávky repaglinidu je vylučovaných obličkami a celkový klírens lieku v plazme je znížený u pacientov s poškodením funkcie obličiek. U diabetických pacientov

s poškodením funkcie obličiek je zvýšená citlivosť na inzulín, preto je potrebná opatrnosť pri titrovaní dávky u týchto pacientov.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou .

Oslabení a podvyživení pacienti

U oslabených alebo podvyživených pacientov počiatočná a udržiavacia dávka musí byť opatrne titrovaná a požadovanú dávku treba starostlivo voliť tak, aby nedochádzalo ku hypoglykémiám.

Pacienti liečení inými perorálnymi antidiabetikami

Pacienti môžu byť priamo prestavení z iných perorálnych antidiabetík na repaglinid. Nie je stanovený presný vzťah medzi dávkovaním repaglinidu a ostatnými perorálnymi antidiabetikami. Odporučená maximálna počiatočná dávka u týchto pacientov je 1 mg užitá pred hlavným jedlom.

Repaglinid môže byť užívaný v kombinácii s metformínom v tých prípadoch, keď metformín sám nie je schopný dostatočne kontrolovať hladinu glukózy v krvi. V týchto prípadoch dávka metformínu má byť udržiavacia a repaglinid podávaný sprievodne. Počiatočná dávka repaglinidu je 0,5 mg podávaná pred hlavným jedlom, za sledovania hladiny glukózy v krvi, tak ako pri monoterapii.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť repaglinidu u detí vo veku menej než 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podania

Repaglinid sa užíva pred hlavným jedlom (t.j. tesne pred jedlom).

Dávky sa obyčajne užívajú 15 minút pred jedlom, ale možno ich užívať od 30 pred jedlom až tesne pred nadchádzajúcim jedlom (t. j. tesne druhým, tretím alebo štvrtým denným jedlom). Pacienti, ktorí vynechali jedlo (alebo pridali jedlo navyšše), musia byť poučení o vynechaní (alebo pridaní) dávky pri tomto jedle.

V prípade súbežného použitia iných liečiv pozri časti 4.4 a 4.5 na stanovenie dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na repaglinid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti

6.1. uvedených v časti 6.1,

• Diabetes mellitus 1. typu negatívny C- peptid

Diabetická ketoacidóza, s kómou alebo bez kómy

Vážne poruchy funkcie pečene

Súčasné užívanie gemfibrozilu (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecne

Repaglinid má byť predpísaný ak je slabá kontrola glukózy v krvi a symptómy diabetu trvajú aj napriek primeraným snahám s diétou, cvičením a redukciou hmotnosti.

Keď je pacient, stabilizovaný na niektorom perorálnom antidiabetiku, vystavený stresom ako horúčka, trauma, infekcia alebo operácia môže prísť ku strate kontroly nad glykémiou. V tomto období môže byť potrebné prerušiť liečbu repaglinidom a dočasne prejsť na liečbu inzulínom.

Hypokglykémia

Repaglinid podobne ako iné látky stimulujúce, sekréciu inzulínu môže spôsobiť hypoglykémiu.

Kombinácia so sekretagogami inzulínu

Účinok na pokles glukózy v krvi sa môže pri liečbe perorálnymi antidiabetikami u pacientov časom znížiť. Tento fakt môže byť zapríčinený postupujúcou závažnosťou cukrovky alebo zníženou odpoveďou na liek. Tento fenomén je známy ako sekundárne zlyhanie, na rozdiel od primárneho zlyhania liečby, kedy liek je neefektívny u pacientov, ktorým je podávaný prvý raz. Odhadnúť, či ide o pacienta so sekundárnym zlyhaním liečby je možné až po úprave dávky a pri dodržaní diéty a cvičení.

Repaglinid sa viaže na určité miesta s krátkodobým pôsobením na ß-bunky. Použitie repaglinidu v prípade sekundárneho zlyhania látok stimulujúcich sekréciu inzulínu nebolo klinicky sledované. Klinické testy skúmajúce kombinácie s inými látkami stimulujúcimi sekréciu inzulínu neboli robené.

Kombinácia s Neutrálnym Protamínom Hagedorn (NPH) inzulínom alebo tiazolidíndiónmi

Boli uskutočnené štúdie s kombinovanou liečbou s o (NPH) inzulínom alebo tiazolidendiónmi. Avšak profil prínosu rizika treba stanoviť v porovnaní s inými kombinovanými liečbami.

Kombinácia s metformínom

Kombinovaná liečba s metformínom je spojená so zvýšeným rizikom hypoglykémie.

Akútny koronárny syndróm

Použitie repaglinidu môže byť spojené so zvýšeným výskytom akútneho koronárneho syndrómu

(napr. infarkt myokardu), (pozri časti 4.8 a 5.1).

Súčasné podávanie

Repaglinid musí byť použitý s opatrnosťou alebo sa použitiu treba vyhnúť u pacientov, ktorí užívajú lieky s účinkom na metabolizmus repaglinidu (pozri časť 4.5). Ak je nevyhnutné

spoločné podávanie, musí sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a musí byť vykonávané dôsledné klinické sledovanie.

4.5 Liekové a iné interakcie

O mnohých liekoch je známe, že, ovplyvňujú metabolizmus repaglinidu. Preto má lekár brať do

úvahy možné interakcie:

In vitro údaje ukazujú, že repaglinid je prednostne metabolizovaný CYP2C8, ale aj CYP3A4.

Klinické údaje u zdravých dobrovoľníkov podporujú predpoklad, že CYP2C8 je najdôležitejším enzýmom zahrnutým v metabolizme repaglinidu s CYP3A4,ktorý zohráva menšiu úlohu, ale relatívny prínos CYP3A4 môže byť zvýšený, ak CYP2C8 je inhibovaný. Teda metabolizmus, a tým klírens repaglinidu, môže byť zmenený látkami, ktoré ovplyvňujú enzýmy cytochrómu P- 450 inhibíciou alebo indukciou. Mimoriadna opatrnosť musí byť zabezpečená pri súčasnom podávaní oboch inhibítorov CYP2C8 a 3A4 spolu s repaglinidom.

Na základe in vitro údajov, repaglinid sa zdá byť substrátom pre účinnú pečeňovú absorpciu (organický anión transportujúci proteín OATP1B1). Látky, ktoré inhibujú OATP1B1, môžu mať tiež schopnosť zvýšiť plazmové koncentrácie repaglinidu, ako to bolo ukázané pre cyklosporín

(pozri nižšie).

Nasledujúce látky môžu zvyšovať a/alebo predlžovať hypoglykemický vplyv repaglinidu: gemfibrozil, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporín, deferasirox, klopidogrel, iné antidiabetické liečivá, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), neselektívne betablokátory, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), salicyláty, NSAIDs, oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.

U zdravých dobrovoľníkov súčasné podávanie gemfibrozilu (600 mg dvakrát denne), inhibítora CYP2C8 a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg), zvyšuje AUC repaglinidu 8,1 násobne a Cmax

2,4 násobne. Biologický polčas sa predĺžil z 1,3 na 3,7 hodiny, čo môže viesť k zosilneniu a predĺženiu repaglinidového efektu zníženia hladiny glukózy v krvi a koncentrácia repaglinidu v plazme po 7. hodine sa účinkom gemfibrozilu zvýšila 28,6 násobne. Súčasné podávanie gemfibrozilu a repaglinidu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súčasné podávanie trimetoprimu (160 mg dvakrát denne), slabého inhibítora CYP2C8 a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg) spôsobuje zvýšenie AUC, Cmax and t½ (1,6 násobne,

1,4 násobne a 1,2 násobne) repaglinidu, so štatisticky nevýznamným efektom na hladiny glukózy v krvi. Tento nedostatočný farmakodynamický efekt bol pozorovaný pri nižšej než terapeutickej dávke repaglinidu. Pretože bezpečnostný profil tejto kombinácie nebol stanovený pre dávky repaglinidu vyššie ako 0,25 mg a 320 mg pre trimetoprim, súčasnému používaniu trimetoprimu s repaglinidom by sa malo vyhnúť. Ak je nevyhnutné spoločné používanie, musí sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a musí byť vykonávané dôsledné klinické sledovanie (pozri časť

4.4).

Rifampicín, možný induktor CYP3A4 ale tiež CYP2C8 účinkuje aj ako induktor a aj inhibítor metabolizmu repaglinidu. Sedemdňová prípravná liečba s rifampicínom (600 mg), nasledovaná spoločným podávaním s repaglinidom (jednotlivá dávka 4 mg), mala na 7. deň za následok 50% zníženie AUC (kombinovaný účinok indukcie aj inhibície). Ak bol repaglinid podaný 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu, bola pozorovaná 80% redukcia AUC repaglinidu (účinok samotnej indukcie). Súčasné podávanie rifampicínu a repaglinidu by si preto mohlo vyžiadať úpravu dávky repaglinidu, ktorá musí byť založená na starostlivom sledovaní koncentrácií glukózy v krvi pri

oboch iniciáciách liečby rifampicínom (akútna inhibícia), pri nasledujúcom dávkovaní (zmiešaná inhibícia a indukcia) a pri ukončení liečby (indukcia samotná). Približne dva týždne po ukončení liečby rifampicínom, sa už induktívny efekt rifampicínu neprejavuje. Nie je môžné vylúčiť, že iné induktory, napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný, môžu mať podobný účinok.

Bol sledovaný účinok ketokonazolu, prototypu účinného a kompetitívneho inhibítora CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu u zdravých jedincov. Súčasné podávanie 200 mg ketokonazolu zvýšilo repaglinid (AUC a Cmax) 1,2 násobne s profilmi koncentrácií glukózy v krvi zmenené o menej ako 8%, keď je podávaný súčasne (jednotlivá dávka 4 mg repaglinidu). Tiež bolo sledované súčasné podávanie 100 mg itrakonazolu, inhibítora CYP3A4 u zdravých dobrovoľníkov, pričom AUC vzrástla 1,4 násobne. Nepreukázal sa významný efekt na hladinu glukózy u zdravých dobrovoľníkov. V interakčnej štúdii na zdravých dobrovoľníkoch, súbežné podávanie 250 mg klaritromicínu, silného inhibítora mechanizmu CYP3A4 nepatrne zvýšilo AUC repaglinidu 1,4 násobne a Cmax 1,7 násobne a zvýšilo stredný prírastok AUC sérového inzulínu 1,5 násobne a maximálnu koncentráciu 1,6 násobne. Presný mechanizmus tejto interakcie nie je objasnený.

V štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch, súčasné podávanie repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg) a cyklosporínu (opakovaná dávka 100 mg) zvyšovalo AUC repaglinidu

2,5 násobne a Cmax repaglinidu 1,8 násobne. Pretože nebola stanovená interakcia pre dávky vyššie ako 0,25 mg pre repaglinid, musí byť zamedzené súčasnému použitiu cyklosporínu

s repaglinidom. Ak sa javí kombinácia ako nevyhnutná, musí byť vykonávaný starostlivý klinický monitoring a monitoring hladiny glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

V interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi viedlo súbežné podávanie deferasiroxu

(30 mg/kg/deň, 4 dni), slabého inhibítora CYP2C8 a CYP3A4 a repaglinidu (jednotlivá dávka, 0,5 mg) k zvýšeniu systémovej expozície repaglinidu (AUC) na 2,3-násobok (90% IS [2,03- 2,63]) kontroly, 1,6-násobnému (90% IS [1,42-1,84]) zvýšeniu Cmax a miernemu signifikantnému zníženiu glykémie. Vzhľadom nato, že interakcia nebola stanovená s dávkami repaglinidu vyššími ako 0,5 mg, súbežnému užívaniu deferasiroxu s repaglinidom sa treba vyhnúť. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, má sa vykonávať starostlivé klinické monitorovanie a monitorovanie glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

V interakčnej štúdií so zdravými dobrovoľníkmi, pri súbežnom podávaní klopidogrelu (300 mg počiatočná saturačná dávka), CYP2C8 inhibítora, sa zvýšila expozícia repaglinidu (AUC0–∞) 5,1- násobne a pri pokračovaní dávkou (75 mg denná dávka) sa zvýšila expozícia repaglinidu

(AUC0–∞) 3,9-násobne. Bolo pozorované malé, signifikantné zníženie hodnoty glykémie.

Pretože nebol stanovený bezpečnostný profil pacientov pri súbežnej liečbe, je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu klopidogrelu a repaglinidu. Ak je nevyhnutné súbežné podávanie, má sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a má sa vykonávať dôsledné klinické sledovanie (pozri časť 4.4).

ß- blokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie.

Súčasné podávanie cimetidínu, nifedipínu, estrogénu alebo simvastatínu s repaglinidom, všetky substráty CYP3A4 nezmenili signifikantne farmakokinetické parametre repaglinidu.

Repaglinid nemal klinicky relevantný vplyv na farmakokinetické vlastnosti digoxínu, teofylínu alebo warfarínu v ustálenom stave, keď bol podávaný zdravým dobrovoľníkom. Preto nie je potrebná úprava dávkovania týchto látok, keď sú podávané spolu s repaglinidom.

Nasledujúce látky môžu znižovať hypoglykemický vplyv repaglinidu:

perorálne kontraceptíva, rifampicín, barbituráty, karbamazepín, tiazidy, kortikosteroidy, danazol, tyroidné hormóny a sympatikomimetiká.

Ak sú pacientovi užívajúcemu repaglinid tieto lieky predpísané alebo ich užívanie je zrušené, pacient musí byť dôkladne sledovaný kvôli zmenám hladiny cukru v krvi.

Keď je repaglinid užívaný spolu s inými liekmi ktoré sú prevažne vylučované žlčou, tak ako repaglinid, je potrebné vziať do úvahy ich možné interakcie.

Deti a dospievajúci

U detí a dospievajúcich sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U gravidných žien sa neuskutočnili štúdie s repaglinidom. Repaglinid sa nemá predpisovať gravidným ženám.

Laktácia

U dojčiacich žien sa neuskutočnili štúdie s repaglinidom. Repaglinid nemajú užívať dojčiace

ženy.

Fertilita

Údaje zo štúdií na zvieratách skúmajúcich účinky na embryonálny vývoj a na vývoj potomstva, ako aj vylučovanie do materského mlieka je popísaný v časti 5.3.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Repaglidin nemá priamy vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale môže spôsobiť hypoglykémiu.

Pacienti majú posúdiť predbežné opatrenia, aby sa vyvarovali hypoglykémii pri vedení vozidla. Toto je obzvlášť dôležité u tých pacientov, ktorí majú zníženú alebo im chýba schopnosť uvedomiť si varovné signály hypoglykémie alebo sa hypoglykémia u nich často opakuje. Za týchto okolností má byť zvážená schopnosť viesť vozidlo.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú zmeny hladiny glukózy v krvi, napr. hypoglykémia. Výskyt týchto reakcií závisí od individuálnych faktorov, ako sú stravovacie návyky, dávkovanie, pohybová aktivita a stres.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Na základe skúseností s repaglinidom a inými antidiabetikami sa vyskytli nasledovné nežiadúce reakcie: frekvencie výskytu sú definované ako: časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až

<1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy imunitného systému

Alergické reakcie*

Veľmi zriedkavé

 

 

 

Poruchy metabolizmu a výživy

Hypoglykémia

Časté

 

 

 

 

Hypoglykemická kóma a

Neznáme

 

hypoglykemické

 

 

bezvedomie

 

 

 

 

Poruchy oka

Refračné poruchy*

Veľmi zriedkavé

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Kardiovaskulárne

Zriedkavé

 

ochorenie

 

 

 

 

Poruchy gastrointestinálneho

Bolesť brucha, hnačka

Časté

traktu

 

 

Vracanie, zácpa

Veľmi zriedkavé

 

 

 

 

 

Nauzea

Neznáme

 

 

 

Poruchy pečene a žlčových ciest

Abnormálna funkcia

Veľmi zriedkavé

 

pečene,zvýšenie

 

 

pečeňových enzýmov*

 

 

 

 

Poruchy kože a podkožného

Hypersenzitivita*

Neznáme

tkaniva

 

 

*pozri časť Opis vybraných nežiaducich reakcií, nižšie

 

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Alergické reakcie

Generalizované reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaktická reakcia) alebo imunologické reakcie také ako vaskulitída.

Refrakčné poruchy

Je známe, že zmeny hladiny glukózy v krvi môžu viesť k prechodným poruchám zraku, najmä na začiatku liečby. Takéto poruchy boli hlásené iba v niekoľkých prípadoch po začatí liečby repaglinidom. Žiadny z takýchto prípadov neviedol v klinických štúdiách k ukončeniu liečby repaglinidom.

Abnormálna funkcia pečene,zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov

Ojedinelé prípady zvýšenia hladín pečeňových enzýmov boli hlásené počas liečby repaglinidom. Väčšina prípadov bola mierna a prechodná, a veľmi málo pacientov ukončilo liečbu kvôli zvýšeným hladinám pečeňových enzýmov. Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená závažná dysfunkcia pečene.

Hypersenzitivita

Môžu sa objaviť reakcie precitlivenosti na koži, ako je sčervenanie kože, svrbenie, vyrážky a žihľavka. Nie je dôvod na podozrenie na skríženú alergiu so sulfonylureou v dôsledku rozdielu v chemickej štruktúre.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Repaglinid bol podávaný so zvyšujúcou sa týždennou dávkou 4 - 20 mg štyrikrát denne, po dobu 6 týždňov. Neobjavili sa obavy ohľadom bezpečnosti. Výskyt hypoglykémie v tejto štúdii bol eliminovaný zvýšeným energetickým príjmom, relatívne predávkovanie môže mať za následok prehnané zníženie glukózy spojené so sprievodnými hypoglykemickými príznakmi (závrat, potenie, tremor, bolesť hlavy a pod.). Keď sa objavia tieto príznaky, adekvátnou reakciou na ne je zvýšenie nízkej hladiny glukózy v krvi (perorálne sacharidmi).Ťažká hypoglykémia spojená so záchvatmi, stratou vedomia alebo kómou musí byť liečená intravenózne podanou glukózou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetiká, iné antidiabetiká s výnimkou inzulínov , ATC kód: A10B X02

Spôsob účinku

Repaglinid je perorálna látka stimulujúca vylučovanie inzulínu, s krátkodobým účinkom. Repaglinid znižuje hladinu glukózy v krvi náhlym uvoľnením inzulínu z pankreasu. Účinok je závislý na funkčnosti ß-buniek v ostrovčekoch pankreasu.

Na rozdiel od iných látok stimulujúcich sekréciu, repaglinid zatvára na ATP závislé draslíkové kanály cez cieľovú bielkovinu v ß-bunkách. Táto depolarizácia ß-buniek vedie k otvoreniu vápnikových kanálov. Výsledkom je zvýšenie prílevu vápnika, ktorý indukuje vylučovanie inzulínu z ß-bunky.

Farmakodynamické účinky

U pacientov s diabetom 2. typu sa inzulinotropná odpoveď na jedlo objavuje počas 30 minút po podaní perorálnej dávky repaglinidu. Výsledkom je zníženie glukózy počas jedla. Zvýšená hladina inzulínu nepretrváva v dobe medzi jedlami. Hladina repaglinidu v plazme sa rýchlo znižuje a u pacientov s diabetom 2. typu boli zistené nízke koncentrácie v plazme po 4 hodinách od užitia.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Na dávke závislé zníženie glukózy v krvi bolo dokázané u diabetikov 2. typu, ktorí dostávali repaglinid v dávkach 0,5 až 4 mg.

Klinické štúdie dokázali, že repaglinid je vhodné dávkovať v závislosti na hlavnom jedle

(preprandiálne dávkovanie).

Dávky sú obvykle podávané 15 minút pred jedlom, ale čas sa môže meniť od doby bezprostredne pred jedlom až po 30 minút pred jedlom.

Jedna epidemiologická štúdia naznačila zvýšené riziko výskytu akútneho koronárneho syndrómu u pacientov liečených repaglinidom, v porovnaní s pacientami liečenými sulfonylureou (pozri časti 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Repaglinid je rýchlo vstrebávaný tráviacim traktom a rýchlo sa zvyšuje koncentrácia liečiva v plazme. Vrchol jeho hladiny v plazme sa dosahuje za hodinu po podaní. Po dosiahnutí maxima, hladina v plazme rýchlo klesá

Farmakokinetika repaglinidu je charakterizovaná priemernou absolútnou biologickou dostupnosťou, ktorá je 63% (CV 11%).

Nezistili sa žiadne klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike repaglinidu pri podávaní 0, 15 alebo 30 minút pred jedlom alebo nalačno.

V klinických štúdiách sa zistila vysoká interindividuálna variabilita (60 %) plazmatickej koncentrácie repaglinidu. Intraindividuálna variabilita je nízka až stredná (35 %) a keďže je repaglinid potrebné titrovať s ohľadom na klinickú odpoveď, účinnosť nie je ovplyvnená interindividuálnou variabilitou.

Distribúcia

Farmakokinetika repaglinidu je charakteristická nízkym distribučným objemom 30 l (konzistentné s distribúciou do medzibunkovej tekutiny) a vysokou väzbovosťou na plazmatické bielkoviny u ľudí (vyššia než 98 %).

Eliminácia

Repaglinid sa z krvi eliminuje rýchlo, do 4–6 hodín. Polčas eliminácie z plazmy je približne jedna hodina.

Repaglinid sa takmer úplne metabolizuje a neboli identifikované žiadne metabolity s klinicky významným hypoglykemickým účinkom.

Metabolity repaglinidu sa primárne vylučujú žlčou. Malá časť (menej než 8 %) podanej dávky sa objaví v moči, primárne v podobe metabolitov. Menej než 1 % repaglinidu sa vylučuje stolicou.

Osobitné skupiny pacientov

Expozícia repaglinidom je zvýšená u diabetikov 2. typu s pečeňovou nedostatočnosťou a aj u starších pacientov. AUC (SD) po 2 mg jednorazovej dávke (4 mg u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou) bol 31,4 ng/ml x hodina (28,3) u zdravých dobrovoľníkov, 304,9 ng/ml x hodina (228,0) u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou a 117,9 ng/ml x hodina (83,8) u starších pacientov s diabetom 2. typu.

Po piatich dňoch liečby repaglinidom (2 mg x 3/deň) u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu: 20-39 ml/minútu), výsledky ukazujú dvojnásobné signifikantné zvýšenie expozície (AUC) a polčasu (t1/2) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

Deti a dospievajúci

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdiách u zvierat sa preukázalo, že repaglinid nemá teratogénny účinok. U plodov

a novonarodených mláďat samíc potkanov vystavených v poslednom štádiu tehotenstva

a v priebehu laktácie vysokým dávkam repaglinidu sa zistila embryotoxicita a vývin abnormálnej končatiny. Repaglinid bol detegovaný v mlieku zvierat.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Celulóza, mikrokryštalická (E460)

Hydrogénfosforečnan vápenatý, bezvodný Kukuričný škrob

Povidón

Glycerín

Magnéziumstearát

Meglumín Poloxamér 188

Žltý kysličník železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre hliník/hliník v baleniu obsahujúcom 30, 90, 120, 180 alebo 270 tabliet.

Fľaštička z HDPE obsahujúca 100 tabliet v baleniu o 1 fľaštičke.Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited,

Sage house, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)

EU/1/11/743/006-009, EU/1/11/743/010, EU/1/11/743/017

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. prosince 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Repaglinide Accord 2 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 2 mg repaglinidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Broskyňovej farby, okrúhle, bikonvexné neobaľované tablety so skosenými hranami a vyrytým označením „R“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane, ktoré môžu mať škvrnitý povrch.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Repaglinid je indikovaný u dospelých s diabetes mellitus 2.typu u ktorých sa hyperglykémiu už nedarí uspokojivo liečiť diétou, znižovaním hmotnosti a cvičením. Repaglinid je tiež indikovaný u dospelých s diabetes mellitus 2. typu v kombinácii s metformínom, keď samostatná liečba metformínom je nedostatočná.

Liečba má byť iniciovaná ako doplnok diéty a cvičení na zníženie glukózy v krvi v závislosti od jedla.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Repaglinid je podávaný tesne pred jedlom a je určený individuálne aby sa optimalizovala kontrola glykémie. Okrem toho obvykle pacient sám sleduje hladinu glukózy v krvi a/alebo v moči. Hladina glukózy v krvi pacienta musí byť pravidelne sledovaná lekárom, aby mohol určiť minimálnu účinnú dávku. Ako odpoveď na liečbu sa u pacienta sleduje hladina glykovaného hemoglobínu. Pravidelné sledovanie je potrebné na odhalenie neprimeraného zníženia glukózy v krvi pri odporúčanej maximálnej dávke (napr. primárne zlyhanie) a na detekciu straty adekvátnej odpovede zníženia glukózy v krvi po počiatočnom období účinnosti (napr. sekundárne zlyhanie).

Krátkodobé podávanie repaglinidu môže byť dostatočné počas obdobia prechodného poklesu kontroly u pacientov s diabetom 2. typu, obvykle dobre kompenzovaných diétou.

Začiatočná dávka

Dávka má byť určená lekárom podľa potreby pacienta.

Odporučená počiatočná dávka je 0,5 mg. Medzi dvomi titračnými krokmi musia byť jeden až dva týždne (čo je podmienené odpoveďou glukózy v krvi).

Ak sú pacienti prestavovaní z iného perorálneho antidiabetika, odporúčaná počiatočná dávka je

1 mg.

Udržiavacia dávka

Odporučená jednorazová maximálna dávka je 4 mg užitá s hlavným jedlom. Celková maximálna denná dávka nesmie prekročiť 16 mg.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie u pacientov >75 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Repaglinid nie je ovplyvnený ochorením obličiek (pozri časť 5.2).

Osem percent jednej dávky repaglinidu je vylučovaných obličkami a celkový klírens lieku v plazme je znížený u pacientov s poškodením funkcie obličiek. U diabetických pacientov

s poškodením funkcie obličiek je zvýšená citlivosť na inzulín, preto je potrebná opatrnosť pri titrovaní dávky u týchto pacientov.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou

Oslabení alebo podvyživení pacienti

U oslabených alebo podvyživených pacientov počiatočná a udržiavacia dávka musí byť opatrne titrovaná a požadovanú dávku treba starostlivo voliť tak, aby nedochádzalo ku hypoglykémiám.

Pacienti liečení inými perorálnymi antidiabetikami

Pacienti môžu byť priamo prestavení z iných perorálnych antidiabetík na repaglinid. Nie je stanovený presný vzťah medzi dávkovaním repaglinidu a ostatnými perorálnymi antidiabetikami. Odporučená maximálna počiatočná dávka u týchto pacientov je 1 mg užitá pred hlavným jedlom.

Repaglinid môže byť užívaný v kombinácii s metformínom v tých prípadoch, keď metformín sám nie je schopný dostatočne kontrolovať hladinu glukózy v krvi. V týchto prípadoch dávka metformínu má byť udržiavacia a repaglinid podávaný sprievodne. Počiatočná dávka repaglinidu je 0,5 mg podávaná pred hlavným jedlom, za sledovania hladiny glukózy v krvi, tak ako pri monoterapii.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť repaglinidu u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podania

Repaglinid sa užíva pred hlavným jedlom (t. j. tesne pred jedlom).

Dávky sa obyčajne užívajú 15 minút pred jedlom, ale možno ich užívať od 30 minút pred jedlom až tesne pred nadchádzajúcim jedlom (t. j. tesne druhým, tretím alebo štvrtým denným jedlom). Pacienti, ktorí vynechali jedlo (alebo pridali jedlo navyšše), musia byť poučení o vynechaní (alebo pridaní) dávky pri tomto jedle.

V prípade súbežného použitia iných liečiv pozri časti 4.4 a 4.5 na stanovenie dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na repaglinid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti

6.1.

Diabetes mellitus 1. typu negatívny C- peptid

Diabetická ketoacidóza, s kómou alebo bez kómy

Vážne poruchy funkcie pečene

Súčasné užívanie gemfibrozilu (pozri časť 4.5)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecne

Repaglinid má byť predpísaný ak je slabá kontrola glukózy v krvi a symptómy diabetu trvajú aj napriek primeraným snahám s diétou, cvičením a redukciou hmotnosti.

Keď je pacient, stabilizovaný na niektorom perorálnom antidiabetiku, vystavený stresom ako horúčka, trauma, infekcia alebo operácia môže prísť ku strate kontroly nad glykémiou. V tomto období môže byť potrebné prerušiť liečbu repaglinidom a dočasne prejsť na liečbu inzulínom.

Hypoglykémia

Repaglinid podobne ako iné látky stimulujúce, môže spôsobiť hypoglykémiu.

Kombinácia so sekretagogami inzulínu

Účinok na pokles glukózy v krvi sa môže pri liečbe perorálnymi antidiabetikami u pacientov časom znížiť. Tento fakt môže byť zapríčinený postupujúcou závažnosťou cukrovky alebo zníženou odpoveďou na liek. Tento fenomén je známy ako sekundárne zlyhanie, na rozdiel od primárneho zlyhania liečby, kedy liek je neefektívny u pacientov, ktorým je podávaný prvý raz. Odhadnúť, či ide o pacienta so sekundárnym zlyhaním liečby je možné až po úprave dávky a pri dodržaní diéty a cvičení.

Repaglinid sa viaže na určité miesta s krátkodobým pôsobením na ß-bunky. Použitie repaglinidu v prípade sekundárneho zlyhania látok stimulujúcich sekréciu inzulínu nebolo klinicky sledované. Klinické testy skúmajúce kombinácie s inými látkami stimulujúcimi sekréciu inzulínu neboli robené.

Kombinácia s Neutrálnym Protamínom Hagedorn (NPH) inzulínom alebo tiazolidíndiónmi

Boli uskutočnené štúdie s kombinovanou liečbou s (NPH) inzulínom alebo tiazolidendiónmi. Avšak profil prínosu rizika treba stanoviť v porovnaní s inými kombinovanými liečbami.

Kombinácia s metformínom

Kombinovaná liečba s metformínom je spojená so zvýšeným rizikom hypoglykémie.

Akútny koronárny syndróm

Použitie repaglinidu môže byť spojené so zvýšeným výskytom akútneho koronárneho syndrómu

(napr. infarkt myokardu), pozri časti 4.8 a 5.1.

Súčasné podávanie

Repaglinid musí byť použitý s opatrnosťou alebo sa použitiu treba vyhnúť u pacientov, ktorí užívajú lieky s účinkom na metabolizmus repaglinidu (pozri časť 4.5). Ak je nevyhnutné spoločné podávanie, musí sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a musí byť vykonávané dôsledné klinické sledovanie.

4.5 Liekové a iné interakcie

O mnohých liekoch je známe, že, ovplyvňujú metabolizmus repaglinidu. Preto má lekár brať do

úvahy možné interakcie:

In vitro údaje ukazujú, že repaglinid je prednostne metabolizovaný CYP2C8, ale aj CYP3A4.

Klinické údaje u zdravých dobrovoľníkov podporujú predpoklad, že CYP2C8 je najdôležitejším enzýmom zahrnutým v metabolizme repaglinidu s CYP3A4, ktorý zohráva menšiu úlohu, ale relatívny prínos CYP3A4 môže byť zvýšený, ak CYP2C8 je inhibovaný. Teda metabolizmus, a tým klírens repaglinidu, môže byť zmenený látkami, ktoré ovplyvňujú enzýmy cytochrómu P- 450 inhibíciou alebo indukciou. Mimoriadna opatrnosť musí byť zabezpečená pri súčasnom podávaní oboch inhibítorov CYP2C8 a 3A4 spolu s repaglinidom.

Na základe in vitro údajov, repaglinid sa zdá byť substrátom pre účinnú pečeňovú absorpciu (organický anión transportujúci proteín OATP1B1). Látky, ktoré inhibujú OATP1B1, môžu mať tiež schopnosť zvýšiť plazmové koncentrácie repaglinidu, ako to bolo ukázané pre cyklosporín

(pozri nižšie).

Nasledujúce látky môžu zvyšovať a/alebo predlžovať hypoglykemický vplyv repaglinidu: gemfibrozil, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporín, deferasirox, klopidogrel, iné antidiabetické liečivá, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), neselektívne betablokátory, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), salicyláty, NSAIDs, oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.

U zdravých dobrovoľníkov súčasné podávanie gemfibrozilu (600 mg dvakrát denne), inhibítora CYP2C8 a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg), zvyšuje AUC repaglinidu 8,1 násobne a Cmax

2,4 násobne. Biologický polčas sa predĺžil z 1,3 na 3,7 hodiny, čo môže viesť k zosilneniu a predĺženiu repaglinidového efektu zníženia hladiny glukózy v krvi a koncentrácia repaglinidu v plazme po 7. hodine sa účinkom gemfibrozilu zvýšila 28,6 násobne. Súčasné podávanie gemfibrozilu a repaglinidu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súčasné podávanie trimetoprimu (160 mg dvakrát denne), slabého inhibítora CYP2C8 a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg) spôsobuje zvýšenie AUC, Cmax and t½ (1,6 násobne,

1,4 násobne a 1,2 násobne) repaglinidu, so štatisticky nevýznamným efektom na hladiny glukózy v krvi. Tento nedostatočný farmakodynamický efekt bol pozorovaný pri nižšej než terapeutickej dávke repaglinidu. Pretože bezpečnostný profil tejto kombinácie nebol stanovený pre dávky repaglinidu vyššie ako 0,25 mg a 320 mg pre trimetoprim, súčasnému používaniu trimetoprimu s repaglinidom by sa malo vyhnúť. Ak je nevyhnutné spoločné používanie, musí sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a musí byť vykonávané dôsledné klinické sledovanie (pozri časť

4.4).

Rifampicín, možný induktor CYP3A4 ale tiež CYP2C8 účinkuje aj ako induktor a aj inhibítor metabolizmu repaglinidu. Sedemdňová prípravná liečba s rifampicínom (600 mg), nasledovaná spoločným podávaním s repaglinidom (jednotlivá dávka 4 mg), mala na 7. deň za následok 50% zníženie AUC (kombinovaný účinok indukcie aj inhibície). Ak bol repaglinid podaný 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu, bola pozorovaná 80% redukcia AUC repaglinidu (účinok samotnej indukcie). Súčasné podávanie rifampicínu a repaglinidu by si preto mohlo vyžiadať úpravu dávky repaglinidu, ktorá musí byť založená na starostlivom sledovaní koncentrácií glukózy v krvi pri oboch iniciáciách liečby rifampicínom (akútna inhibícia), pri nasledujúcom dávkovaní (zmiešaná inhibícia a indukcia) a pri ukončení liečby (indukcia samotná). Približne dva týždne po ukončení liečby rifampicínom, sa už induktívny efekt rifampicínu neprejavuje. Nie je možné vylúčiť, že iné

induktory, napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný, môžu mať podobný účinok.

Bol sledovaný účinok ketokonazolu, prototypu účinného a kompetitívneho inhibítora CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu u zdravých jedincov. Súčasné podávanie 200 mg ketokonazolu zvýšilo repaglinid (AUC a Cmax) 1,2 násobne s profilmi koncentrácií glukózy v krvi zmenené o menej ako 8%, keď je podávaný súčasne (jednotlivá dávka 4 mg repaglinidu). Tiež bolo sledované súčasné podávanie 100 mg itrakonazolu, inhibítora CYP3A4 u zdravých dobrovoľníkov, pričom AUC vzrástla 1,4 násobne. Nepreukázal sa významný efekt na hladinu glukózy u zdravých dobrovoľníkov. V interakčnej štúdii na zdravých dobrovoľníkoch, súbežné podávanie 250 mg klaritromicínu, silného inhibítora mechanizmu CYP3A4 nepatrne zvýšilo AUC repaglinidu 1,4 násobne a Cmax 1,7 násobne a zvýšilo stredný prírastok AUC sérového inzulínu 1,5 násobne a maximálnu koncentráciu 1,6 násobne. Presný mechanizmus tejto interakcie nie je objasnený.

V štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch, súčasné podávanie repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg) a cyklosporínu (opakovaná dávka 100 mg) zvyšovalo AUC repaglinidu

2,5 násobne a Cmax repaglinidu 1,8 násobne. Pretože nebola stanovená interakcia pre dávky vyššie ako 0,25 mg pre repaglinid, musí byť zamedzené súčasnému použitiu cyklosporínu

s repaglinidom. Ak sa javí kombinácia ako nevyhnutná, musí byť vykonávaný starostlivý klinický monitoring a monitoring hladiny glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

V interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi viedlo súbežné podávanie deferasiroxu

(30 mg/kg/deň, 4 dni), slabého inhibítora CYP2C8 a CYP3A4 a repaglinidu (jednotlivá dávka, 0,5 mg) k zvýšeniu systémovej expozície repaglinidu (AUC) na 2,3-násobok (90% IS [2,03- 2,63]) kontroly, 1,6-násobnému (90% IS [1,42-1,84]) zvýšeniu Cmax a miernemu signifikantnému zníženiu glykémie. Vzhľadom nato, že interakcia nebola stanovená s dávkami repaglinidu vyššími ako 0,5 mg, súbežnému užívaniu deferasiroxu s repaglinidom sa treba vyhnúť. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, má sa vykonávať starostlivé klinické monitorovanie a monitorovanie glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

V interakčnej štúdií so zdravými dobrovoľníkmi, pri súbežnom podávaní klopidogrelu (300 mg počiatočná saturačná dávka), CYP2C8 inhibítora, sa zvýšila expozícia repaglinidu (AUC0–∞) 5,1- násobne a pri pokračovaní dávkou (75 mg denná dávka) sa zvýšila expozícia repaglinidu

(AUC0–∞) 3,9-násobne. Bolo pozorované malé, signifikantné zníženie hodnoty glykémie.

Pretože nebol stanovený bezpečnostný profil pacientov pri súbežnej liečbe, je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu klopidogrelu a repaglinidu. Ak je nevyhnutné súbežné podávanie, má sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a má sa vykonávať dôsledné klinické sledovanie (pozri časť 4.4).

ß- blokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie.

Súčasné podávanie cimetidínu, nifedipínu, estrogénu alebo simvastatínu s repaglinidom, všetky substráty CYP3A4 nezmenili signifikantne farmakokinetické parametre repaglinidu.

Repaglinid nemal klinicky relevantný vplyv na farmakokinetické vlastnosti digoxínu, teofylínu alebo warfarínu v ustálenom stave, keď bol podávaný zdravým dobrovoľníkom. Preto nie je potrebná úprava dávkovania týchto látok, keď sú podávané spolu s repaglinidom.

Nasledujúce látky môžu znižovať hypoglykemický vplyv repaglinidu:

perorálne kontraceptíva, rifampicín, barbituráty, karbamazepín, tiazidy, kortikosteroidy, danazol, tyroidné hormóny a sympatikomimetiká.

Ak sú pacientovi užívajúcemu repaglinid tieto lieky predpísané alebo ich užívanie je zrušené, pacient musí byť dôkladne sledovaný kvôli zmenám hladiny cukru v krvi.

Keď je repaglinid užívaný spolu s inými liekmi ktoré sú prevažne vylučované žlčou, tak ako repaglinid, je potrebné vziať do úvahy ich možné interakcie.

Deti a dospievajúci

U detí a dospievajúcich sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U gravidných žien sa neuskutočnili štúdie s repaglinidom. Repaglinid sa nemá predpisovať gravidným ženám.

Laktácia

U dojčiacich žien sa neuskutočnili štúdie s repaglinidom. Repaglinid nemajú užívať dojčiace

ženy.

Fertilita

Údaje zo štúdií na zvieratách skúmajúcich účinky na embryonálny vývoj a na vývoj potomstva, ako aj vylučovanie do materského mlieka je popísaný v časti 5.3.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Repaglinid nemá priamy vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale môže spôsobiť hypoglykémiu.

Pacienti majú posúdiť predbežné opatrenia, aby sa vyvarovali hypoglykémii pri vedení vozidla. Toto je obzvlášť dôležité u tých pacientov, ktorí majú zníženú alebo im chýba schopnosť uvedomiť si varovné signály hypoglykémie alebo sa hypoglykémia u nich často opakuje. Za týchto okolností má byť zvážená schopnosť viesť vozidlo.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú zmeny hladiny glukózy v krvi, napr. hypoglykémia. Výskyt týchto reakcií závisí od individuálnych faktorov, ako sú stravovacie návyky, dávkovanie, pohybová aktivita a stres.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Na základe skúseností s repaglinidom a inými antidiabetikami sa vyskytli nasledovné nežiadúce reakcie : frekvencie výskytu sú definované ako: časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); a neznáme

(z dostupných údajov).

Poruchy imunitného

Alergické reakcie*

Veľmi zriedkavé

systému

 

 

Poruchy metabolizmu

Hypoglykémia

Časté

a výživy

 

 

Hypoglykemická kóma a

Neznáme

 

 

hypoglykemické bezvedomie

 

 

 

 

Poruchy oka

Refračné poruchy*

Veľmi zriedkavé

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej

Kardiovaskulárne ochorenie

Zriedkavé

činnosti

 

 

Poruchy

Bolesť brucha, hnačka

Časté

gastrointestinálneho traktu

 

 

Vracanie, zácpa

Veľmi zriedkavé

 

 

 

 

 

Nauzea

Neznáme

 

 

 

Poruchy pečene a žlčových

Abnormálna funkcia

Veľmi zriedkavé

ciest

pečene,zvýšenie pečeňových

 

 

enzýmov*

 

 

 

 

Poruchy kože

Hypersenzitivita*

Neznáme

a podkožného tkaniva

 

 

*pozri časť Opis vybraných

nežiaducich reakcií, nižšie

 

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Alergické reakcie

Generalizované reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaktická reakcia) alebo imunilogické reakcie také ako vaskulitída.

Refrakčné poruchy

Je známe, že zmeny hladiny glukózy v krvi môžu viesť k prechodným poruchám zraku, najmä na začiatku liečby. Takéto poruchy boli hlásené iba v niekoľkých prípadoch po začatí liečby repaglinidom. Žiadny z takýchto prípadov neviedol v klinických štúdiách k ukončeniu liečby repaglinidom.

Abnormálna funkcia pečene,zvýšené hladiny pečeňových enzýmov

Ojedinelé prípady zvýšenia hladín pečeňových enzýmov boli hlásené počas liečby repaglinidom. Väčšina prípadov bola mierna a prechodná, a veľmi málo pacientov ukončilo liečbu kvôli zvýšeným hladinám pečeňových enzýmov. Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená závažná dysfunkcia pečene.

Hypersenzitivita

Môžu sa objaviť reakcie precitlivenosti na koži, ako je sčervenanie kožesvrbenie, vyrážky a žihľavka. Nie je dôvod na podozrenie na skríženú alergiu so sulfonylureou v dôsledku rozdielu v chemickej štruktúre.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Repaglinid bol podávaný so zvyšujúcou sa týždennou dávkou 4 - 20 mg štyrikrát denne, po dobu 6 týždňov. Neobjavili sa obavy ohľadom bezpečnosti. Výskyt hypoglykémie v tejto štúdii bol eliminovaný zvýšeným energetickým príjmom, relatívne predávkovanie môže mať za následok prehnané zníženie glukózy spojené so sprievodnými hypoglykemickými príznakmi (závrat, potenie, tremor, bolesť hlavy a pod.). Keď sa objavia tieto príznaky, adekvátnou reakciou na ne je zvýšenie nízkej hladiny glukózy v krvi (perorálne sacharidmi).Ťažká hypoglykémia spojená so záchvatmi, stratou vedomia alebo kómou musí byť liečená intravenózne podanou glukózou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:Antidiabetiká, iné antidiabetiká s výnimkou inzulínov , ATC kód: A10B X02

Spôsob účinku

Repaglinid je perorálna látka stimulujúca vylučovanie inzulínu, s krátkodobým účinkom. Repaglinid znižuje hladinu glukózy v krvi náhlym uvoľnením inzulínu z pankreasu. Účinok je závislý na funkčnosti ß-buniek v ostrovčekoch pankreasu.

Na rozdiel od iných látok stimulujúcich sekréciu, repaglinid zatvára na ATP závislé draslíkové kanály cez cieľovú bielkovinu v ß-bunkách. Táto depolarizácia ß-buniek vedie k otvoreniu vápnikových kanálov. Výsledkom je zvýšenie prílevu vápnika, ktorý indukuje vylučovanie inzulínu z ß-bunky.

Farmakodynamické účinky

U pacientov s diabetom 2. typu sa inzulinotropná odpoveď na jedlo objavuje počas 30 minút po podaní perorálnej dávky repaglinidu. Výsledkom je zníženie glukózy počas jedla. Zvýšená hladina inzulínu nepretrváva v dobe medzi jedlami. Hladina repaglinidu v plazme sa rýchlo znižuje a u pacientov s diabetom 2. typu boli zistené nízke koncentrácie v plazme po 4 hodinách od užitia.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Na dávke závislé zníženie glukózy v krvi bolo dokázané u diabetikov 2. typu, ktorí dostávali repaglinid v dávkach 0,5 až 4 mg.

Výsledky klinických štúdií dokázali, že repaglinid je vhodné dávkovať v závislosti na hlavnom jedle (preprandiálne dávkovanie).

Dávky sú obvykle podávané 15 minút pred jedlom, ale čas sa môže meniť od doby bezprostredne pred jedlom až po 30 minút pred jedlom.

Jedna epidemiologická štúdia naznačila zvýšené riziko výskytu akútnehokoronárneho syndrómu u pacientov liečených repaglinidom, v porovnaní s pacientami liečenými sulfonylureou (pozri časti 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Repaglinid je rýchlo vstrebávaný tráviacim traktom a rýchlo sa zvyšuje koncentrácia liečiva v plazme. Vrchol jeho hladiny v plazme sa dosahuje za hodinu po podaní. Po dosiahnutí maxima, hladina v plazme rýchlo klesá

Farmakokinetika repaglinidu je charakterizovaná priemernou absolútnou biologickou dostupnosťou, ktorá je 63% (CV 11%),

Nezistili sa žiadne klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike repaglinidu pri podávaní 0, 15 alebo 30 minút pred jedlom alebo nalačno.

V klinických štúdiách sa zistila vysoká interindividuálna variabilita (60 %) plazmatickej koncentrácie repaglinidu. Intraindividuálna variabilita je nízka až stredná (35 %) a keďže je repaglinid potrebné titrovať s ohľadom na klinickú odpoveď, účinnosť nie je ovplyvnená interindividuálnou variabilitou.

Distribúcia

Farmakokinetika repaglinidu je charakteristická nízkym distribučným objemom 30 l (konzistentné s distribúciou do medzibunkovej tekutiny) a vysokou väzbovosťou na plazmatické bielkoviny u ľudí (vyššia než 98 %).

Eliminácia

Repaglinid sa z krvi eliminuje rýchlo, do 4–6 hodín. Polčas eliminácie z plazmy je približne jedna hodina.

Repaglinid sa takmer úplne metabolizuje a neboli identifikované žiadne metabolity s klinicky významným hypoglykemickým účinkom.

Metabolity repaglinidu sa primárne vylučujú žlčou. Malá časť (menej než 8 %) podanej dávky sa objaví v moči, primárne v podobe metabolitov. Menej než 1 % repaglinidu sa vylučuje stolicou.

Osobitné skupiny pacientov

Expozícia repaglinidom je zvýšená u diabetikov 2. typu s pečeňovou nedostatočnosťou a aj u starších pacientov. AUC (SD) po 2 mg jednorazovej dávke (4 mg u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou) bol 31,4 ng/ml x hodina (28,3) u zdravých dobrovoľníkov, 304,9 ng/ml x hodina (228,0) u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou a 117,9 ng/ml x hodina (83,8) u starších pacientov s diabetom 2. typu.

Po piatich dňoch liečby repaglinidom (2 mg x 3/deň) u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu: 20-39 ml/minútu), výsledky ukazujú dvojnásobné signifikantné zvýšenie expozície (AUC) a polčasu (t1/2) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

Deti a dospievajúci

K dispozícii nie sú žiadne údaje

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdiách u zvierat sa preukázalo, že repaglinid nemá teratogénny účinok. U plodov

a novonarodených mláďat samíc potkanov vystavených v poslednom štádiu tehotenstva

a v priebehu laktácie vysokým dávkam repaglinidu, sa zistila embryotoxicita a vývin abnormálnej končatiny. Repaglinid bol detegovaný v mlieku zvierat.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Celulóza, mikrokryštalická (E460)

Hydrogénfosforečnan vápenatý, bezvodný Kukuričný škrobPovidón

Glycerín

Magnéziumstearát

Meglumín Poloxamér 188

Červený kysličník železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre hliník/hliník v baleniu obsahujúcom 30, 90, 120, 180 alebo 270 tabliet.

Fľaštička z HDPE obsahujúca 100 tabliet v baleniu o 1 fľaštičke. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited,

Sage house, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)

EU/1/11/743/011-014, EU/1/11/743/015, EU/1/11/743/018

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. prosince 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis