Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Samsca (tolvaptan) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - C03XA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Názov liekuSamsca
Kód ATC klasifikácieC03XA01
Látkatolvaptan
VýrobcaOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

1.NÁZOV LIEKU

Samsca 15 mg tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 15 mg tolvaptanu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje približne 35 mg laktózy (ako monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Modrá tenká konvexná tableta trojuholníkovitého tvaru, ktorá ma na jednej strane nápis „OTSUKA“ a „15“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Liečba dospelých pacientov s hyponatriémiou súvisiacou so syndrómom neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Vzhľadom k tomu, že počas fázy titrácie dávky je potrebné časté monitorovanie hladiny sérového sodíka a stavu objemu tekutín (pozri časť 4.4), liečba Samscou by sa mala začať počas hospitalizácie.

Dávkovanie

Liečba tolvaptanom sa má začať dávkou 15 mg jedenkrát denne. Dávka môže byť podľa tolerancie zvýšená na maximálne 60 mg, aby sa dosiahla požadovaná hladina sérového sodíka. Pacienti by mali mať počas titrácie monitorované sérové hladiny sodíka a stav objemu tekutín (pozri časť 4.4). Ak sa dostatočne nezlepšia hladiny sodíka v sére, je potrebné zvážiť ďalšie liečebné možnosti namiesto tolvaptanu alebo v kombinácii s ním. Užívanie tolvaptanu v kombinácii s ďalšími možnosťami môže zvýšiť riziko príliš rýchlej korekcie sérového sodíka (pozri časti 4.4 a 4.5). U pacientov s dostatočným zvýšením hladiny sodíka v sére je potrebné v pravidelných intervaloch monitorovať základné ochorenie a hladiny sodíka v sére, aby sa mohla zhodnotiť ďalšia potreba liečby tolvaptanom. Pri výskyte hyponatriémie je trvanie liečby určené základným ochorením a jeho liečbou. Predpokladané trvanie liečby tolvaptanom je dovtedy, kým nie je základné ochorenie adekvátne vyliečené alebo do času, kedy už nie sú klinické príznaky hyponatriémie prítomné.

Samsca sa nemá užívať s grapefruitovým džúsom (pozri časť 4.5).

Pacienti s poškodením obličiek

Tolvaptan je kontraindikovaný u anurických pacientov (pozri časť 4.3).

Tolvaptan nebol skúmaný u pacientov so závažným zlyhaním obličiek. Účinnosť a bezpečnosť v tejto skupine pacientov nie je presne stanovená.

Na základe dostupných údajov nie je v skupine pacientov s mierne až stredne závažným poškodením obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

Pacienti s poškodením pečene

Nie sú dostupné žiadne informácie o dávkovaní u pacientov so závažným poškodením pečene (štádium C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie). U týchto pacientov má byť dávkovanie opatrnejšie a majú byť monitorované elektrolyty a stav objemu tekutín (pozri časť 4.4). U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene (štádiá A a B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná úprava dávkovania.

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania.

Pediatrickí pacienti

Bezpečnosť a účinnosť tolvaptanu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Samsca sa neodporúča u pacientov v detskom veku.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Podávanie je najvhodnejšie ráno, bez ohľadu na jedlo. Tablety sa majú prehltnúť celé bez žuvania a zapiť pohárom vody.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Anúria

Pokles objemu tekutín

Hypovolemická hyponatriémia

Hypernatriémia

Pacienti, ktorí nemajú pocit smädu

Gravidita (pozri časť 4.6)

Laktácia (pozri časť 4.6)

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Urgentná potreba akútneho zvýšenia sérovej hladiny sodíka

Tolvaptan nebol skúšaný v situáciách urgentnej potreby akútneho zvýšenia sérovej hladiny sodíka. U týchto pacientov je potrebné zvážiť alternatívnu liečbu.

Prístup k vode

Tolvaptan môže spôsobiť nežiaduce reakcie súvisiace so stratou tekutín, napr. smäd, suchosť v ústach a dehydratáciu (pozri časť 4.8). Z tohto dôvodu majú mať pacienti prístup k vode a majú piť dostatočné množstvo vody. Ak sú tolvaptanom liečení pacienti s obmedzeným príjmom tekutín, je potrebné venovať im zvýšenú opatrnosť, aby u nich nevznikla prílišná dehydratácia.

Dehydratácia

U pacientov užívajúcich tolvaptan je nevyhnutné zaistiť monitorovanie stavu objemu, pretože liečba tolvaptanom môže mať za následok vážnu dehydratáciu, čo predstavuje v prípade poruchy obličiek rizikový faktor. Ak je dehydratácia zrejmá, je potrebné prijať vhodné opatrenia, napríklad prerušenie užívania alebo zníženie dávkovania tolvaptanu a zvýšenie objemu prijímaných tekutín.

Obštrukcia močových ciest

Musí byť zabezpečená priechodnosť močových ciest. Pacienti s parciálnou obštrukciou močových ciest, napríklad s hypertrofiou prostaty alebo poruchami mikcie, majú zvýšené riziko vzniku akútnej retencie.

Rovnováha tekutín a elektrolytov

Stav objemu tekutín a elektrolytov by sa mal sledovať u všetkých pacientov, ale najmä u pacientov s poškodením obličiek a pečene. Podanie tolvaptanu môže spôsobiť rýchle vzostupy sérového sodíka (≥ 12 mmol/l za 24 hodín, prosím pozri nižšie). Preto by sa malo sledovanie sérového sodíka

u všetkých pacientov malo zahájiť najneskôr 4 až 6 hodín od začiatku liečby. Počas prvých 1 až 2 dní

až pokiaľ nie je dávka tolvaptanu stabilizovaná, sérový sodík a stav objemu tekutín by sa mali sledovať minimálne každých 6 hodín.

Príliš rýchla korekcia sérového sodíka

Pacienti s veľmi nízkymi pôvodnými koncentráciami sérového sodíka možu mať zvýšené riziko príliš rýchlej korekcie sérového sodíka.

Príliš rýchla korekcia hyponatriémie (zvýšenie ≥ 12 mmol/l za 24 hodín) môže spôsobiť osmotickú demyelinizáciu s následkami dyzartrie, mutizmu, dysfágie, letargie, afektívnych porúch, spastickej kvadruparézy, záchvatov, kómy alebo smrti. Preto by sa pacientom mali ihneď po začatí liečby sledovať hladiny sérového sodíka a stav objemu tekutín (pozri vyššie).

Aby sa znížilo riziko príliš rýchleho vzostupu hyponatriémie, vzostup sérového sodíka by nemal byť vyšší ako 10 – 12 mmol/l za 24 hodín a 18 mmol/l za 48 hodín. Z tohto dôvodu platia počas počiatočnej fázy liečby ďalšie preventívne limity.

Ak presiahne korekcia sodíka počas prvých 6 hodín podávania 6 mmol/l alebo 8 mmol/l počas prvých 6 až 12 hodín podávania, malo by sa zvážiť možný príliš rýchly vzostup sérového sodíka. Týmto pacientom by sa mal sérový sodík sledovať častejšie a odporúča sa aplikácia hypotonického roztoku. V prípade, ak sa sérový sodík zvýši o ≥ 12 mmol/l za 24 hodín alebo ≥ 18 mmol/l za 48 hodín, liečba tolvaptanom musí byť prerušená alebo zastavená a následne sa podá hypotonický roztok.

U pacientov so zvýšeným rizikom demyelinizačných syndrómov, ako napr. hypoxia, alkoholizmus, malnutrícia, môže byť príslušná rýchlosť korekcie sodíka nižšia ako u pacientov bez rizikových faktorov. Liečba týchto pacientov musí preto byť starostlivo riadená.

Pacienti, ktorí pred podaním lieku Samsca už boli liečení na hyponatriémiu alebo užívali lieky zvyšujúce koncentrácie sodíka v sére (pozri časť 4.5), by sa mali veľmi opatrne kontrolovať. U týchto pacientov je zvýšené riziko rýchleho vzostupu sérového sodíka počas prvých 1-2 dní liečby, z dôvodu potenciálnych prídavných účinkov.

Súčasné podávanie lieku Samsca s inými liekmi na hyponatriémiu alebo liečivami zvyšujúcimi koncentrácie sodíka v sére sa neodporúča počas počiatočnej liečby alebo u iných pacientov s veľmi nízkymi pôvodnými koncentráciami sérového sodíka (pozri časť 4.5).

Diabetes mellitus

Diabetici so zvýšenou koncentráciou glukózy (napr. vyššou ako 300 mg/dl) môžu mať pseudohyponatriémiu. Tento stav sa má vylúčiť pred alebo počas liečby tolvaptanom.

Tolvaptan môže spôsobiť hyperglykémiu (pozri časť 4.8). Z tohto dôvodu majú byť pacienti s diabetes mellitus kontinuálne sledovaní. Platí to hlavne pre pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetes mellitus 2. typu.

Hepatotoxicita

V klinických štúdiách zameraných na odlišnú možnú indikáciu (autosomálne dominantnej polycystickej choroby obličiek) s dlhodobým užívaním tolvaptanu vo vyšších dávkach, než na účely schválenej indikácie, bolo pozorované poškodenie pečene vyvolané liekom (pozri časť 4.8).

V týchto klinických štúdiách bolo u 3 pacientov liečených tolvaptanom pozorované klinicky významné zvýšenie (vyššie než 3 x horná hranica normálneho rozpätia) aminotransferázy (ALT) v sére, ako aj klinicky významné zvýšenie (vyššie než 2 x horná hranica normálneho rozpätia)

celkového bilirubínu v sére. Okrem toho bol u pacientov liečených tolvaptanom pozorovaný zvýšený výskyt významného zvýšenia množstva ALT [4,4% (42/958)] v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo [1,0 % (5/484)]. Zvýšená hodnota (> 3x ULN) aspartátaminotransferázy v sére (AST) bola pozorovaná u 3,1 % pacientov (30/958) užívajúcich tolvaptan a u 0,8 % (4/484) pacientov užívajúcich placebo. Väčšina anomálií týkajúcich sa pečeňových enzýmov bola pozorovaná počas prvých 18 mesiacov liečby. Zvýšené hodnoty sa postupne po vysadení tolvaptanu vrátili na normálne hodnoty. Z týchto zistení môže vyplývať, že tolvaptan má potenciál spôsobovať nenapraviteľné a potenciálne smrteľné poškodenie pečene.

Vyšetrenia funkcie pečene sa majú promptne vykonať u pacientov užívajúcich tolvaptan, ktorí udávajú symptómy, ktoré môžu svedčiť o poškodení pečene, vrátane únavy, anorexie, bolesti v pravej hornej časti brucha, tmavého moču alebo žltačky. Ak existuje podozrenie na poškodenie pečene, užívanie tolvaptanu by sa malo ihneď prerušiť, pacient by mal podstúpiť primeranú liečbu a mali by sa vykonať

vyšetrenia s cieľom stanoviť pravdepodobnú príčinu. Tolvaptan by sa pacientom nemal začať opätovne podávať, kým sa definitívne nezistí, že pozorované poškodenie pečene nesúvisí s liečbou tolvaptanom.

Anafylaxia

V postmarketingovej praxi sa po podaní Samscy pozorovali veľmi zriedkavé prípady anafylaxie (vrátane anafylaktického šoku a generalizovanej vyrážky). Počas liečby je potrebné pacientov dôsledne sledovať. Ak dôjde k anafylaktickej reakcii alebo iným závažným reakciám, okamžite Samscu prestaňte podávať a začnite vhodnú liečbu.

Intolerancia laktózy a galaktózy

Samsca obsahuje laktózu ako pomocnú látku. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Súčasné podávanie s inými liekmi na hyponatriémiu a liekmi, ktoré zvyšujú koncentráciu sérového sodíka

Nie sú žiadne skúsenosti z kontrolovaných klinických skúšaní so súčasným užívaním lieku Samsca

s inými liekmi na hyponatriémiu, ako sú hypertonický fyziologický roztok, perorálne sodné prípravky a lieky, ktoré zvyšujú koncentráciu sérového sodíka. Lieky s vysokým obsahom sodíka, ako sú šumivé analgetické prípravky a určité lieky na dyspepsiu s obsahom sodíka, môžu takisto zvyšovať koncentráciu sérového sodíka. Súčasné podávanie lieku Samsca s inými liekmi na hyponatriémiu

a inými liekmi, ktoré zvyšujú koncentráciu sérového sodíka, môže zvyšovať riziko rýchlej korekcie sérového sodíka (pozri časť 4.4), a preto sa neodporúča počas počiatočnej liečby ani u iných pacientov s veľmi nízkymi pôvodnými koncentráciami sérového sodíka, u ktorých môže rýchla korekcia predstavovať riziko osmotickej demyelinizácie (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4

Po podaní silných inhibítorov CYP3A4 boli plazmatické koncentrácie tolvaptanu zvýšené až 5,4- násobne nad plochu pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC). Opatrnosť je potrebné venovať súčasnému podávaniu inhibítorov CYP3A4 (napr. ketokonazolu, makrolidových antibiotík, diltiazemu) a tolvaptanu (pozri časť 4.4).

Súčasné podávanie grapefruitového džúsu a tolvaptanu viedlo k 1,8-násobnému zvýšeniu expozície tolvaptanu. Pacienti užívajúci tolvaptan by sa mali vyhýbať pitiu grapefruitového džúsu.

Induktory CYP3A4

Po podaní induktorov CYP3A4 boli plazmatické koncentrácie tolvaptanu znížené až o 87 % (AUC). Je potrebné venovať opatrnosť súčasnému podávaniu induktorov CYP3A4 (napr. rifampicínu, barbiturátov) a tolvaptanu.

Substráty CYP3A4

Tolvaptan ako substrát CYP3A4 nemal u zdravých jedincov žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie niektorých ďalších substrátov CYP3A4 (napr. warfarín alebo amiodaron). Tolvaptan zvýšil plazmatické hladiny lovastatínu 1,3 až 1,5-násobne. Napriek tomu, že toto zvýšenie nemalo žiadny klinický význam, sa tolvaptan ukazuje ako látka, ktorá potenciálne zvyšuje expozíciu substrátmom CYP3A4.

Diuretiká

Hoci sa neprejavuje žiadny synergický alebo aditívny účinok pri súčasnom užívaní tolvaptanu a slučkových a tiazidových diuretík, zástupcovia z každej triedy majú potenciál viesť k vážnej

dehydratácii, ktorá predstavuje v prípade poruchy obličiek rizikový faktor. Ak sa dehydratácia alebo porucha obličiek prejaví, je potrebné prijať vhodné opatrenia, ktoré môžu zahŕňať prerušenie alebo zníženie dávok tolvaptanu a/alebo diuretík a zvýšenie objemu prijímaných tekutín. Následne je potrebné vyhodnotiť a identifikovať ďalšie možné príčiny poruchy obličiek alebo dehydratácie.

Digoxín

Rovnovážne koncentrácie digoxínu sa zvýšili (1,3-násobné zvýšenie maximálnej zistenej plazmatickej koncentrácie [Cmax] a 1,2-násobné zvýšenie plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času počas dávkovacieho intervalu [AUCτ]) pri súčasnom podaní viacnásobnej dávky tolvaptanu – 60 mg jedenkrát denne. Pacienti užívajúci digoxín by mali byť preto počas liečby tolvaptanom sledovaní, či nie sú prítomné známky nadmerného účinku digoxínu.

Súčasné podávanie s analógov vazopresínu

Okrem akvaretického účinku na obličky je tolvaptan schopný blokovať vaskulárne V2-receptory vazopresínu, ktoré sa podieľajú na uvoľňovaní koagulačných faktorov (napr. von Willebrand faktor) z endoteliálnych buniek. Preto môže byť účinok analógov vazopresínu, ako sú desmopresín, pri súčasnom podaní s tolvaptanom, u pacientov, ktorí používajú tieto analógy na predchádzanie alebo ovládanie krvácania, zmiernený.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití tolvaptanu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Samsca sa nesmie užívať počas gravidity (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú počas užívania tolvaptanu užívať vhodné antikoncepčné prostriedky.

Laktácia

Nie je známe, či sa tolvaptan vylučuje do materského mlieka. Štúdie na potkanoch preukázali vylučovanie tolvaptanu do materského mlieka.

Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Samsca je kontraindikovaná počas dojčenia (pozri 4.3).

Fertilita

Dve štúdie fertility vykonané na potkanoch preukázali účinky na rodičovskú generáciu (pokles konzumácie potravy a prírastku telesnej hmotnosti, salivácia), ale tolvaptan nemal vplyv na reprodukčnú výkonnosť u samcov a neboli zaznamenané žiadne účinky na plod. U samíc boli v prípade oboch štúdií zaznamenané abnormálne estrálne cykly. Hladina bez pozorovaného

nepriaznivého účinku (NOAEL) pre účinky na reprodukciu u samíc (100 mg/kg/deň) predstavovala približne 16-násobok maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí na základe mg/m2.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Samsca nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri riadení vozidiel alebo obsluhovaní strojov je však potrebné rátať s tým, že príležitostne sa môžu vyskytnúť závrat, asténia alebo synkopa.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Profil nežiaducich účinkov tolvaptanu je založený na údajoch databázy klinického skúšania, ktorého sa zúčastnilo 3 294 pacientov liečených tolvaptanom a je v súlade s farmakológiou liečiva. Farmakodynamicky predvídateľné a najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú smäd vyskytujúci sa približne u 18 % pacientov, suchosť v ústach vyskytujúca sa približne u 9 % pacientov a polakizúria vyskytujúca sa približne u 6 % pacientov.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Frekvencie nežiaducich reakcií korešpondujú s veľmi častými (1/10), častými (1/100 až <1/10), menej častými (1/1 000 až <1/100), zriedkavými (1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavými (<1/10

000) a neznámymi (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda

Frekvencia

 

 

 

orgánových

 

 

 

 

 

systémov

 

 

 

 

 

 

Veľmi časté

 

Časté

Menej časté

Neznáme

Poruchy imunitného

 

 

 

 

anafylaktický

systému

 

 

 

 

šok,

 

 

 

 

 

generalizovaná

 

 

 

 

 

vyrážka

Poruchy

 

 

polydipsia,

 

 

metabolizmu a

 

 

dehydratácia,

 

 

výživy

 

 

hyperkaliémia,

 

 

 

 

 

hyperglykémia,

 

 

 

 

 

zníženie chuti do

 

 

 

 

 

jedla

 

 

Poruchy nervového

 

 

 

dysgeúzia

 

systému

 

 

 

 

 

Cievne poruchy

 

 

ortostatická

 

 

 

 

 

hypotenzia

 

 

Poruchy

nevoľnosť

 

zápcha, suchosť v

 

 

gastrointestinálneho

 

 

ústach

 

 

traktu

 

 

 

 

 

Poruchy kože a

 

 

ekchymóza,

 

 

podkožného tkaniva

 

 

pruritus

 

 

Poruchy obličiek a

 

 

polakizúria,

zhoršenie

 

močových ciest

 

 

polyúria

činnosti obličiek

 

Celkové poruchy a

smäd

 

asténia,

 

 

reakcie v mieste

 

 

pyrexia

 

 

podania

 

 

 

 

 

Vyšetrenia

 

 

zvýšená hladina

 

 

 

 

 

kreatinínu v krvi

 

 

Chirurgické a

 

 

rýchla korekcia

 

 

liečebné postupy

 

 

hyponatriémie,

 

 

 

 

 

niekedy

 

 

 

 

 

spôsobujúca

 

 

 

 

 

neurologické

 

 

 

 

 

symptómy

 

 

V klinických skúšaniach sledujúcich ďalšie indikácie boli zaznamenané nasledujúce nežiaduce účinky: Časté: zvýšená alanínaminotransferáza (pozri časť 4.4), zvýšená aspartátaminotransferáza (pozri časť 4.4), hypernatriémia, hypoglykémia, hyperurikémia, synkopa, závraty, bolesť hlavy, nevoľnosť, hnačka, prítomnosť krvi v moči.

Menej časté: zvýšený bilirubín (pozri časť 4.4) svrbivé vyrážky.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V klinickom skúšaní so zdravými dobrovoľníkmi boli jednorazové dávky do 480 mg a viacnásobné dávky do 300 mg denne počas 5 dní dobre tolerované.

Perorálna stredná letálna dávka (LD50) tolvaptanu u potkanov a psov je > 2 000 mg/kg. Nebola pozorovaná žiadna mortalitapotkanov a psov po jednorazovej perorálnej dávke 2 000 mg/kg (maximálna prípustná dávka). Jednorazová perorálna dávka 2 000 mg/kg bola letálna pre myši

a príznaky toxicity postihnutých myší zahŕňali zníženie lokomotorickej aktivity, potácajúcu chôdzu, tremor a hypotermiu.

Očakáva sa profúzne a prolongované močenie nekoncentrovaného moču (klírens voľnej vody). Musí sa udržiavať adekvátny príjem tekutín.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: diuretiká, antagonisti vazopresínu, ATC kód: C03XA01

Tolvaptan je selektívny antagonista V2-receptorov vazopresínu s väčšou afinitou pre V2-receptor ako pre prirodzený arginín-vazopresín. Pri perorálnom podávaní tolvaptanu v dávke 15 až 60 mg dochádza k zvýšenému vylučovaniu moču, čo vedie k zvýšenému močeniu, zníženiu osmolality moču

a zvýšeným koncentráciám sodíka v sére. Vylučovanie sodíka a draslíka močom nie je signifikantne ovplyvnené. Metabolity tolvaptanu u ľudí nevykazujú významnú farmakologickú aktivitu pri klinických koncentráciách.

Perorálne podanie 15 až 120 mg dávok tolvaptanu spôsobilo signifikantné zvýšenie vylučovania moču do 2 hodín od podania. Zvýšenie objemu moču za 24 hodín záviselo od dávky. Po jednorazových perorálnych dávkach 15 až 60 mg sa množstvo vylúčeného moču vrátilo na pôvodné hodnoty po

24 hodinách. Nezávisle od dávky bolo v priemere vylúčených okolo 7 litrov počas 0 až 12 hodín. Výrazne vyššie dávky tolvaptanu spôsobujú predĺženie trvania odpovede bez ovplyvnenia stupňa exkrécie, pretože aktívne koncentrácie tolvaptanu sú prítomné počas dlhšieho obdobia.

Hyponatriémia

V 2 pivotných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s celkovým počtom 424 pacientov s euvolemickou alebo hypervolemickou hyponatriémiou (sérový sodík

< 135 mmol/l) spôsobenou rôznymi základnými príčinami (zlyhávanie srdca [HF], cirhóza pečene, SIADH alebo ďalšie) boli liečení 30 dní tolvaptanom (n = 216) alebo placebom (n = 208) iniciálnou dávkou 15 mg/deň. Dávka sa môže zvýšiť na 30 a 60 mg/deň v závislosti od odpovede pomocou 3- dňovej titračnej schémy. Priemerné sérové koncentrácie sodíka na začiatku skúšania boli 129 mmol/l (rozsah 114 – 136).

Primárnym koncovým ukazovateľom týchto skúšaní bolo priemerná denná AUC pre zmenu sérového sodíka od základnej hladiny do 4. dňa a od základnej hladiny do 30. dňa. Tolvaptan bol lepší ako placebo (p < 0,001) pre oba intervaly v oboch skúšaniach. Tento účinok bol pozorovaný u všetkých pacientov, v závažnej (sérový sodík: < 130 mmol/l) a v stredne závažnej (sérový sodík: 130 –

< 135 mmol/l) podskupine a pre všetky podskupiny chorôb (napr. zlyhávanie srdca, cirhóza, SIADH/ďalšie). Po 7 dňoch od ukončenia liečby poklesli hladiny sodíka na hladiny pacientov liečených placebom.

Po 3 dňoch liečby spoločná analýza týchto dvoch skúšaní preukázala, že počet pacientov liečených tolvaptanom, u ktorých sa dosiahla normalizácia sérových koncentrácií sodíka bol päťnásobne väčší ako počet pacientov liečených placebom (49 % vs. 11 %). Tento účinok pokračoval taktiež na

30. deň, kedy počet pacientov liečených tolvaptanom, s normálnymi koncentráciami, bol v porovnaní s placebom stále vyšší (60 % vs. 27 %). Tieto odpovede boli pozorované u pacientov nezávisle od základnej diagnózy. Výsledky samohodnotenia zdravotného stavu pomocou dotazníka SF-12 Health

Survey pre mentálne skóre vykazovali štatisticky signifikantné a klinicky relevantné zlepšenia po liečbe tolvaptanom v porovnaní s placebom.

Údaje o dlhodobej bezpečnosti a účinnosti tolvaptanu boli sledované v klinickom skúšaní počas 106 týždňov u pacientov (s akoukoľvek etiológiou), ktorí predtým ukončili jednu z pivotných

hyponatriemických skúšaní. Spolu 111 pacientov začalo liečbu tolvaptanom v otvorenom predlženom skúšaní bez ohľadu na predchádzajúcu randomizáciu. Zlepšenia hladín sérového sodíka boli zistené už v prvý deň podania a pokračovali počas hodnotenia liečby do 106. týždňa. Po ukončení liečby koncentrácie sérového sodíka poklesli približne na pôvodné hodnoty napriek obnoveniu štandardnej liečebnej starostlivosti.

Klinické údaje zo skúšaní ďalších skupín pacientov

Skúšanie EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan, Účinnosť antagonizmu vazopresínu pri zlyhávaní srdca, výsledky skúšania s tolvaptanom) bolo dlhodobé dvojito zaslepené kontrolované klinické skúšanie, u pacientov hospitalizovaných pre zhoršenie HF, príznaky a symptómy objemového preťaženia. V dlhodobom skúšaní dostávalo spolu 2 072 pacientov 30 mg tolvaptanu spolu so štandardnou starostlivosťou (SC) a 2 061 dostávalo placebo spolu so SC. Primárnym cieľom skúšania bolo porovnať krátkodobú účinnosť tolvaptanu + SC a placeba + SC do času výskytu mortality z akejkoľvek príčiny a do času prvého výskytu mortality z kardiovaskulárnej (CV) príčiny alebo hospitalizácie pre HF. Liečba tolvaptanom nemala žiadny štatisticky signifikantný priaznivý či nepriaznivý vplyv na celkové prežívanie alebo kombinovaný cieľový ukazovateľ CV mortality alebo hospitalizácie pre HF.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Samscou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe dilučnej hyponatriémie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Tolvaptan sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva a maximum plazmatickej koncentrácie dosiahne približne o 2 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť tolvaptanu je okolo 56 %. Súčasné podávanie s jedlom nemá vplyv na plazmatické koncentrácie. Po jednorazových perorálnych dávkach ≥ 300 mg vykazovali maximálne plazmatické koncentrácie plató, pravdepodobne v dôsledku saturácie absorpcie. Terminálny eliminačný polčas je približne 8 hodín a rovnovážne koncentrácie tolvaptanu sa dosiahnu po prvej dávke. Tolvaptan sa reverzibilne viaže na plazmatické bielkoviny (98 %).

Biotransformácia a eliminácia

Tolvaptan sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni. Močom sa v nezmenenej forme vylučuje menej ako 1 % nezmenenej aktívnej látky. Pokusy s rádioaktívne označeným tolvaptanom preukázali, že 40 % rádioaktivity bolo zachytených v moči a 59 % bolo zachytených v stolici, kde nezmenený tolvaptan predstavoval 32 % rádioaktivity. Tolvaptan sa v plazme nachádza len v malej miere (3 %).

Lineárnosť

Tolvaptan má pri dávkach 15 až 60 mg lineárnu farmakokinetiku.

Farmakokinetika v určitých skupinách populácie

Klírens tolvaptanu nie je signifikantne ovplyvnený vekom.

Vplyv mierne alebo stredne závažného poškodenia pečeňových funkcií (stupeň A a B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) na farmakokinetiku tolvaptanu bol sledovaný u 87 pacientov

s ochorením pečene rôznej etiológie. Neboli pozorované žiadne klinicky signifikantné zmeny klírensu pre dávky od 5 do 60 mg. Informácie sú veľmi obmedzené u pacientov so závažným poškodením pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie).

V analýze populačnej farmakokinetiky u pacientov s pečeňovým oedemom bola AUC tolvaptanu,

v porovnaní so zdravými jedincami, 3,1-násobne vyššia u pacientov so závažným poškodením pečene

(stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a 2,3-násobne vyššia u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením pečene (stupeň A a B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie).

V analýze populácie pacientov so zlyhávaním srdca nebola farmakokinetika koncentrácií tolvaptanu u pacientov s miernym (klírens kreatinínu [Ccr]50 až 80 ml/min) alebo stredne závažným (Ccr 20 až 50 ml/min) poškodením renálnych funkcií signifikantne odlišná od koncentrácií tolvaptanu

u pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (Ccr 80 až 150 ml/min). Účinnosť a bezpečnosť tolvaptanu u pacientov s klírensom kreatinínu <1 0 ml/min nebola hodnotená a preto nie je známa.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Teratogenita bola zaznamenaná u králikov pri podávaní 1 000 mg/kg/deň (15-násobok expozície odporúčanej ľudskej dávky prepočítanej na AUC). U králikov pri dávke 300 mg/kg/deň (približne 2,5 až 5,3-násobok expozície u ľudí pri odporúčanej dávke prepočítanej na AUC) neboli pozorované žiadne teratogénne účinky.

V peri- a postnatálnych skúšaniach na potkanoch boli pri vysokej dávke 1 000 mg/kg/deň pozorované oneskorená osifikácia a znížená hmotnosť mláďat.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Kukuričný škrob

Hydroxypropylcelulóza

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát

Mikrokryštalická celulóza

Indigokarmínový (E 132) alumíniový lak

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

4 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5Druh obalu a obsah balenia

10 x 1 tableta v PVC/hliníkovom perforovanom blistri umožňujúcom oddelenie jednotlivej dávky. 30 x 1 tableta v PVC/hliníkovom perforovanom blistri umožňujúcom oddelenie jednotlivej dávky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/09/539/001-002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 03/08/2009

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Samsca 30 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 30 mg tolvaptanu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje približne 70 mg laktózy (ako monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Modrá tenká konvexná tableta okrúhleho tvaru, ktorá ma na jednej strane nápis „OTSUKA“ a „30“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba dospelých pacientov s hyponatriémiou súvisiacou so syndrómom neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Vzhľadom k tomu, že počas fázy titrácie dávky je potrebné časté monitorovanie hladiny sérového sodíka a stavu objemu tekutín (pozri časť 4.4), liečba Samscou by sa mala začať počas hospitalizácie.

Dávkovanie

Liečba tolvaptanom sa má začať dávkou 15 mg jedenkrát denne. Dávka môže byť podľa tolerancie zvýšená na maximálne 60 mg, aby sa dosiahla požadovaná hladina sérového sodíka. Pacienti by mali mať počas titrácie monitorované sérové hladiny sodíka a stav objemu tekutín (pozri časť 4.4). Ak sa dostatočne nezlepšia hladiny sodíka v sére, je potrebné zvážiť ďalšie liečebné možnosti namiesto tolvaptanu alebo v kombinácii s ním. Užívanie tolvaptanu v kombinácii s ďalšími možnosťami môže zvýšiť riziko príliš rýchlej korekcie sérového sodíka (pozri časti 4.4 a 4.5). U pacientov s dostatočným zvýšením hladiny sodíka v sére je potrebné v pravidelných intervaloch monitorovať základné ochorenie a hladiny sodíka v sére, aby sa mohla zhodnotiť ďalšia potreba liečby tolvaptanom. Pri výskyte hyponatriémie je trvanie liečby určené základným ochorením a jeho liečbou. Predpokladané trvanie liečby tolvaptanom je dovtedy, kým nie je základné ochorenie adekvátne vyliečené alebo do času, kedy už nie sú klinické príznaky hyponatriémie prítomné.

Samsca sa nemá užívať s grapefruitovým džúsom (pozri časť 4.5).

Pacienti s poškodením obličiek

Tolvaptan je kontraindikovaný u anurických pacientov (pozri časť 4.3).

Tolvaptan nebol skúmaný u pacientov so závažným zlyhaním obličiek. Účinnosť a bezpečnosť v tejto skupine pacientov nie je presne stanovená.

Na základe dostupných údajov nie je v skupine pacientov s mierne až stredne závažným poškodením obličiek potrebná úprava dávkovania.

Pacienti s poškodením pečene

Nie sú dostupné žiadne informácie o dávkovaní u pacientov so závažným poškodením pečene (štádium C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie). U týchto pacientov má byť dávkovanie

opatrnejšie a majú byť monitorované elektrolyty a stav objemu tekutín (pozri časť 4.4). U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene (štádiá A a B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná úprava dávkovania.

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania.

Pediatrickí pacienti

Bezpečnosť a účinnosť tolvaptanu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Samsca sa neodporúča u pacientov v detskom veku.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Podávanie je najvhodnejšie ráno, bez ohľadu na jedlo. Tablety sa majú prehltnúť celé bez žuvania a zapiť pohárom vody.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Anúria

Pokles objemu tekutín

Hypovolemická hyponatriémia

Hypernatriémia

Pacienti, ktorí nemajú pocit smädu

Gravidita (pozri časť 4.6)

Laktácia (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Urgentná potreba akútneho zvýšenia sérovej hladiny sodíka

Tolvaptan nebol skúšaný v situáciách urgentnej potreby akútneho zvýšenia sérovej hladiny sodíka. U týchto pacientov je potrebné zvážiť alternatívnu liečbu.

Prístup k vode

Tolvaptan môže spôsobiť nežiaduce reakcie súvisiace so stratou tekutín, napr. smäd, suchosť v ústach a dehydratáciu (pozri časť 4.8). Z tohto dôvodu majú mať pacienti prístup k vode a majú piť dostatočné množstvo vody. Ak sú tolvaptanom liečení pacienti s obmedzeným príjmom tekutín, je potrebné venovať im zvýšenú opatrnosť, aby u nich nevznikla prílišná dehydratácia.

Dehydratácia

U pacientov užívajúcich tolvaptan je nevyhnutné zaistiť monitorovanie stavu objemu, pretože liečba tolvaptanom môže mať za následok vážnu dehydratáciu, čo predstavuje v prípade poruchy obličiek rizikový faktor. Ak je dehydratácia zrejmá, je potrebné prijať vhodné opatrenia, napríklad prerušenie užívania alebo zníženie dávkovania tolvaptanu a zvýšenie objemu prijímaných tekutín.

Obštrukcia močových ciest

Musí byť zabezpečená priechodnosť močových ciest. Pacienti s parciálnou obštrukciou močových ciest, napríklad s hypertrofiou prostaty alebo poruchami mikcie, majú zvýšené riziko vzniku akútnej retencie.

Rovnováha tekutín a elektrolytov

Stav objemu tekutín a elektrolytov by sa mal sledovať u všetkých pacientov, ale najmä u pacientov s poškodením obličiek a pečene. Podanie tolvaptanu môže spôsobiť rýchle vzostupy sérového sodíka (≥ 12 mmol/l za 24 hodín, prosím pozri nižšie). Preto by sa malo sledovanie sérového sodíka

u všetkých pacientov malo zahájiť najneskôr 4 až 6 hodín od začiatku liečby. Počas prvých 1 až 2 dní až pokiaľ nie je dávka tolvaptanu stabilizovaná, sérový sodík a stav objemu tekutín by sa mali sledovať minimálne každých 6 hodín.

Príliš rýchla korekcia sérového sodíka

Pacienti s veľmi nízkymi pôvodnými koncentráciami sérového sodíka možu mať zvýšené riziko príliš rýchlej korekcie sérového sodíka.

Príliš rýchla korekcia hyponatriémie (zvýšenie ≥ 12 mmol/l za 24 hodín) môže spôsobiť osmotickú demyelinizáciu s následkami dyzartrie, mutizmu, dysfágie, letargie, afektívnych porúch, spastickej kvadruparézy, záchvatov, kómy alebo smrti. Preto by sa pacientom mali ihneď po začatí liečby sledovať hladiny sérového sodíka a stav objemu tekutín (pozri vyššie).

Aby sa znížilo riziko príliš rýchleho vzostupu hyponatriémie, vzostup sérového sodíka by nemal byť vyšší ako 10 – 12 mmol/l za 24 hodín a 18 mmol/l za 48 hodín. Z tohto dôvodu platia počas počiatočnej fázy liečby ďalšie preventívne limity.

Ak presiahne korekcia sodíka počas prvých 6 hodín podávania 6 mmol/l alebo 8 mmol/l v počas prvých 6 až 12 hodín podávania, malo by sa zvážiť možný príliš rýchly vzostup sérového sodíka. Týmto pacientom by sa mal sérový sodík sledovať častejšie a odporúča sa aplikácia hypotonického roztoku. V prípade, ak sa sérový sodík zvýši o ≥ 12 mmol/l za 24 hodín alebo ≥ 18 mmol/l za 48 hodín, liečba tolvaptanom musí byť prerušená alebo zastavená a následne sa podá hypotonický roztok. U pacientov so zvýšeným rizikom demyelinizačných syndrómov, ako napr. hypoxia, alkoholizmus, malnutrícia, môže byť príslušná rýchlosť korekcie sodíka nižšia ako u pacientov bez rizikových faktorov. Liečba týchto pacientov musí preto byť starostlivo riadená.

Pacienti, ktorí pred podaním lieku Samsca už boli liečení na hyponatriémiu alebo užívali lieky zvyšujúce koncentrácie sodíka v sére (pozri časť 4.5), by sa mali veľmi opatrne kontrolovať. U týchto pacientov je zvýšené riziko rýchleho vzostupu sérového sodíka počas prvých 1-2 dní liečby, z dôvodu potenciálnych prídavných účinkov.

Súčasné podanie lieku Samsca s inými liekmi na hyponatriémiu alebo liečivami zvyšujúcimi koncentrácie sodíka v sére, sa neodporúča počas počiatočnej liečby alebo u iných pacientov s veľmi nízkymi pôvodnými koncentráciami sérového sodíka (pozri časť 4.5).

Diabetes mellitus

    Zoznam liekov na lekársky predpis. Kód ATC klasifikácie: "C03XA01"

  • Jinarc - C03XA01

Diabetici so zvýšenou koncentráciou glukózy (napr. vyššou ako 300 mg/dl) môžu mať pseudohyponatriémiu. Tento stav sa má vylúčiť pred alebo počas liečby tolvaptanom.

Tolvaptan môže spôsobiť hyperglykémiu (pozri časť 4.8). Z tohto dôvodu majú byť pacienti s diabetes mellitus kontinuálne sledovaní. Platí to hlavne pre pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetes mellitus 2. typu.

Hepatotoxicita

V klinických štúdiách zameraných na odlišnú možnú indikáciu (autosomálne dominantnú polycystickú chorobu pečene) s dlhodobým užívaním tolvaptanu vo vyšších dávkach, než na účely schválenej indikácie, bolo pozorované poškodenie pečene vyvolané liekom (pozri časť 4.8).

V týchto klinických štúdiách bolo u 3 pacientov liečených tolvaptanom pozorované klinicky významné zvýšenie (vyššie než 3 x horná hranica normálneho rozpätia) aminotransferázy (ALT) v sére, ako aj klinicky významné zvýšenie (vyššie než 2 x horná hranica normálneho rozpätia)

celkového bilirubínu v sére. Okrem toho bol u pacientov liečených tolvaptanom pozorovaný zvýšený výskyt významného zvýšenia množstva ALT [4,4 % (42/958)] v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo [1,0 % (5/484)]. Zvýšená hodnota (> 3x ULN) aspartátaminotransferázy v sére (AST) bola pozorovaná u 3,1 % pacientov (30/958) užívajúcich tolvaptan a u 0,8 % (4/484) pacientov užívajúcich placebo. Väčšina anomálií týkajúcich sa pečeňových enzýmov bola pozorovaná počas prvých 18 mesiacov liečby. Zvýšené hodnoty sa postupne po vysadení tolvaptanu vrátili na normálne hodnoty. Z týchto zistení môže vyplývať, že tolvaptan má potenciál spôsobovať nenapraviteľné a potenciálne smrteľné poškodenie pečene.

Vyšetrenia funkcie pečene sa majú promptne vykonať u pacientov užívajúcich tolvaptan, ktorí udávajú symptómy, ktoré môžu svedčiť o poškodení pečene, vrátane únavy, anorexie, bolesti v pravej hornej časti brucha, tmavého moču alebo žltačky. Ak existuje podozrenie na poškodenie pečene, užívanie tolvaptanu by sa malo ihneď prerušiť, pacient by mal podstúpiť primeranú liečbu a mali by sa vykonať vyšetrenia s cieľom stanoviť pravdepodobnú príčinu. Tolvaptan by sa pacientom nemal začať

opätovne podávať, kým sa definitívne nezistí, že pozorované poškodenie pečene nesúvisí s liečbou tolvaptanom.

Anafylaxia

V postmarketingovej praxi sa po podaní Samscy pozorovali veľmi zriedkavé prípady anafylaxie (vrátane anafylaktického šoku a generalizovanej vyrážky). Počas liečby je potrebné pacientov dôsledne sledovať. Ak dôjde k anafylaktickej reakcii alebo iným závažným reakciám, okamžite Samscu prestaňte podávať a začnite vhodnú liečbu.

Intolerancia laktózy a galaktózy

Samsca obsahuje laktózu ako pomocnú látku. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasné podávanie s inými liekmi na hyponatriémiu a liekmi, ktoré zvyšujú koncentráciu sérového sodíka

Nie sú žiadne skúsenosti z kontrolovaných klinických skúšaní so súčasným užívaním lieku Samsca

s inými liekmi na hyponatriémiu, ako sú hypertonický fyziologický roztok, perorálne sodné prípravky a lieky, ktoré zvyšujú koncentráciu sérového sodíka. Lieky s vysokým obsahom sodíka, ako sú šumivé analgetické prípravky a určité lieky na dyspepsiu s obsahom sodíka, môžu takisto zvyšovať koncentráciu sérového sodíka. Súčasné užívanie lieku Samsca s inými liekmi na hyponatriémiu

a inými liekmi, ktoré zvyšujú koncentráciu sérového sodíka, môže zvyšovať riziko rýchlej korekcie sérového sodíka (pozri časť 4.4), a preto sa neodporúča počas počiatočnej liečby ani u iných pacientov s veľmi nízkymi pôvodnými koncentráciami sérového sodíka, u ktorých môže rýchla korekcia predstavovať riziko osmotickej demyelinizácie (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4

Po podaní silných inhibítorov CYP3A4 boli plazmatické koncentrácie tolvaptanu zvýšené až 5,4- násobne nad plochu pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC). Opatrnosť je potrebné venovať súčasnému podávaniu inhibítorov CYP3A4 (napr. ketokonazolu, makrolidových antibiotík, diltiazemu) a tolvaptanu (pozri časť 4.4).

Súčasné podávanie grapefruitového džúsu a tolvaptanu viedlo k 1,8-násobnému zvýšeniu expozície tolvaptanu. Pacienti užívajúci tolvaptan by sa mali vyhýbať pitiu grapefruitového džúsu.

Induktory CYP3A4

Po podaní induktorov CYP3A4 boli plazmatické koncentrácie tolvaptanu znížené až o 87 % (AUC). Je potrebné venovať opatrnosť súčasnému podávaniu induktorov CYP3A4 (napr. rifampicínu, barbiturátov) a tolvaptanu.

Substráty CYP3A4

Tolvaptan ako substrát CYP3A4 nemal u zdravých jedincov žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie niektorých ďalších substrátov CYP3A4 (napr. warfarín alebo amiodaron). Tolvaptan zvýšil plazmatické hladiny lovastatínu 1,3 až 1,5-násobne. Napriek tomu, že toto zvýšenie nemalo žiadny klinický význam, sa tolvaptan ukazuje ako látka, ktorá potenciálne zvyšuje expozíciu substrátmom CYP3A4.

Diuretiká

Hoci sa neprejavuje žiadny synergický alebo aditívny účinok pri súčasnom užívaní tolvaptanu a slučkových a tiazidových diuretík, zástupcovia z každej triedy majú potenciál viesť k vážnej

dehydratácii, ktorá predstavuje v prípade poruchy obličiek rizikový faktor. Ak sa dehydratácia alebo porucha obličiek prejaví, je potrebné prijať vhodné opatrenia, ktoré môžu zahŕňať prerušenie alebo zníženie dávok tolvaptanu a/alebo diuretík a zvýšenie objemu prijímaných tekutín. Následne je potrebné vyhodnotiť a identifikovať ďalšie možné príčiny poruchy obličiek alebo dehydratácie.

Digoxín

Rovnovážne koncentrácie digoxínu sa zvýšili (1,3-násobné zvýšenie maximálnej zistenej plazmatickej koncentrácie [Cmax] a 1,2-násobné zvýšenie plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času počas dávkovacieho intervalu [AUCτ]) pri súčasnom podaní viacnásobnej dávky tolvaptanu – 60 mg jedenkrát denne. Pacienti užívajúci digoxín by mali byť preto počas liečby tolvaptanom sledovaní, či nie sú prítomné známky nadmerného účinku digoxínu.

Súčasné podávanie s analógov vazopresínu

Okrem akvaretického účinku na obličky je tolvaptan schopný blokovať vaskulárne V2-receptory vazopresínu, ktoré sa podieľajú na uvoľňovaní koagulačných faktorov (napr. von Willebrand faktor) z endoteliálnych buniek. Preto môže byť účinok analógov vazopresínu, ako sú desmopresín, pri súčasnom podaní s tolvaptanom, u pacientov, ktorí používajú tieto analógy na predchádzanie alebo ovládanie krvácania, zmiernený.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití tolvaptanu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Samsca sa nesmie užívať počas gravidity (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú počas užívania tolvaptanu užívať vhodné antikoncepčné prostriedky.

Laktácia

Nie je známe, či sa tolvaptan vylučuje do materského mlieka. Štúdie na potkanoch preukázali vylučovanie tolvaptanu do materského mlieka.

Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Samsca je kontraindikovaná počas dojčenia (pozri 4.3).

Fertilita

Dve štúdie fertility vykonané na potkanoch preukázali účinky na rodičovskú generáciu (pokles konzumácie potravy a prírastku telesnej hmotnosti, salivácia), ale tolvaptan nemal vplyv na reprodukčnú výkonnosť u samcov a neboli zaznamenané žiadne účinky na plod. U samíc boli v prípade oboch štúdií zaznamenané abnormálne estrálne cykly. Hladina bez pozorovaného

nepriaznivého účinku (NOAEL) pre účinky na reprodukciu u samíc (100 mg/kg/deň) predstavovala približne 16-násobok maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí na základe mg/m2.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Samsca nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri riadení vozidiel alebo obsluhovaní strojov je však potrebné rátať s tým, že príležitostne sa môžu vyskytnúť závraty, asténia alebo synkopa.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Profil nežiaducich účinkov tolvaptanu je založený na údajoch databázy klinického skúšania, ktorého sa zúčastnilo 3 294 pacientov liečených tolvaptanom a je v súlade s farmakológiou liečiva. Farmakodynamicky predvídateľné a najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú smäd vyskytujúci sa približne u 18 % pacientov, suchosť v ústach vyskytujúca sa približne u 9 % pacientov a polakizúria vyskytujúca sa približne u 6 % pacientov.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Frekvencie nežiaducich reakcií korešpondujú s veľmi častými (≥1/10), častými (≥1/100 až <1/10),

menej častými (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavými ((≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavými (<1/10 000) a neznámymi (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda

Frekvencia

 

 

 

orgánových

 

 

 

 

systémov

 

 

 

 

 

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Neznáme

Poruchy

 

 

 

anafylaktický šok,

imunitného

 

 

 

generalizovaná

systému

 

 

 

vyrážka

Poruchy

 

polydipsia,

 

 

metabolizmu a

 

dehydratácia,

 

 

výživy

 

hyperkaliémia,

 

 

 

 

hyperglykémia,

 

 

 

 

zníženie chuti do

 

 

 

 

jedla

 

 

Poruchy nervového

 

 

dysgeúzia

 

systému

 

 

 

 

Cievne poruchy

 

ortostatická

 

 

 

 

hypotenzia

 

 

Poruchy

nevoľnosť

zápcha, suchosť v

 

 

gastrointestinálneho

 

ústach

 

 

traktu

 

 

 

 

Poruchy kože a

 

ekchymóza,

 

 

podkožného

 

pruritus

 

 

tkaniva

 

 

 

 

Poruchy obličiek a

 

polakizúria,

zhoršenie

 

močových ciest

 

polyúria

činnosti obličiek

 

Celkové poruchy a

smäd

asténia, pyrexia

 

 

reakcie v mieste

 

 

 

 

podania

 

 

 

 

Vyšetrenia

 

zvýšená hladina

 

 

 

 

kreatinínu v krvi

 

 

Chirurgické a

 

rýchla korekcia

 

 

liečebné postupy

 

hyponatriémie,

 

 

 

 

niekedy

 

 

 

 

spôsobujúca

 

 

 

 

neurologické

 

 

 

 

symptómy

 

 

V klinických skúšaniach sledujúcich ďalšie indikácie boli zaznamenané nasledujúce nežiaduce účinky: Časté: zvýšená alanínaminotransferáza (pozri časť 4.4), zvýšená aspartátaminotransferáza (pozri časť 4.4) hypernatriémia, hypoglykémia, hyperurikémia, synkopa, závraty, bolesť hlavy, nevoľnosť, hnačka, prítomnosť krvi v moči.

Menej časté: zvýšený bilirubín (pozri časť 4.4) svrbivé vyrážky.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinickom skúšaní so zdravými dobrovoľníkmi boli jednorazové dávky do 480 mg a viacnásobné dávky do 300 mg denne počas 5 dní dobre tolerované.

Perorálna stredná letálna dávka (LD50) tolvaptanu u potkanov a psov je > 2 000 mg/kg. Nebola pozorovaná žiadna mortalitapotkanov a psov po jednorazovej perorálnej dávke 2 000 mg/kg (maximálna prípustná dávka). Jednorazová perorálna dávka 2000 mg/kg bola letálna pre myši

a príznaky toxicity postihnutých myší zahŕňali zníženie lokomotorickej aktivity, potácajúcu chôdzu, tremor a hypotermiu.

Očakáva sa profúzne a prolongované močenie nekoncentrovaného moču (klírens voľnej vody). Musí sa udržiavať adekvátny príjem tekutín.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: diuretiká, antagonisti vazopresínu, ATC kód: C03XA01

Tolvaptan je selektívny antagonista V2-receptorov vazopresínu s väčšou afinitou pre V2-receptor ako pre prirodzený arginín-vazopresín. Pri perorálnom podávaní tolvaptanu v dávke 15 až 60 mg dochádza k zvýšenému vylučovaniu moču, čo vedie k zvýšenému močeniu, zníženiu osmolality moču

a zvýšeným koncentráciám sodíka v sére. Vylučovanie sodíka a draslíka močom nie je signifikantne ovplyvnené. Metabolity tolvaptanu u ľudí nevykazujú významnú farmakologickú aktivitu pri klinických koncentráciách.

Perorálne podanie 15 až 120 mg dávok tolvaptanu spôsobilo signifikantné zvýšenie vylučovania moču do 2 hodín od podania. Zvýšenie objemu moču za 24 hodín záviselo od dávky. Po jednorazových perorálnych dávkach 15 až 60 mg sa množstvo vylúčeného moču vrátilo na pôvodné hodnoty po

24 hodinách. Nezávisle od dávky bolo v priemere vylúčených okolo 7 litrov počas 0 až 12 hodín. Výrazne vyššie dávky tolvaptanu spôsobujú predĺženie trvania odpovede bez ovplyvnenia stupňa exkrécie, pretože aktívne koncentrácie tolvaptanu sú prítomné počas dlhšieho obdobia.

Hyponatriémia

V 2 pivotných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s celkovým počtom 424 pacientov s euvolemickou alebo hypervolemickou hyponatriémiou (sérový sodík

< 135 mmol/l) spôsobenou rôznymi základnými príčinami (zlyhávanie srdca [HF], cirhóza pečene, SIADH alebo ďalšie) boli liečení 30 dní tolvaptanom (n = 216) alebo placebom (n = 208) iniciálnou dávkou 15 mg/deň. Dávka sa môže zvýšiť na 30 a 60 mg/deň v závislosti od odpovede pomocou 3- dňovej titračnej schémy. Priemerné sérové koncentrácie sodíka na začiatku skúšania boli 129 mmol/l (rozsah 114 – 136).

Primárnym koncovým ukazovateľom týchto skúšaní bolo priemerná denná AUC pre zmenu sérového sodíka od základnej hladiny do 4. dňa a od základnej hladiny do 30. dňa. Tolvaptan bol lepší ako placebo (p < 0,001) pre oba intervaly v oboch skúšaniach. Tento účinok bol pozorovaný u všetkých pacientov, v závažnej (sérový sodík: < 130 mmol/l) a v stredne závažnej (sérový sodík: 130 –

< 135 mmol/l) podskupine a pre všetky podskupiny chorôb (napr. zlyhávanie srdca, cirhóza, SIADH/ďalšie). Po 7 dňoch od ukončenia liečby poklesli hladiny sodíka na hladiny pacientov liečených placebom.

Po 3 dňoch liečby spoločná analýza týchto dvoch skúšaní preukázala, že počet pacientov liečených tolvaptanom, u ktorých sa dosiahla normalizácia sérových koncentrácií sodíka bol päťnásobne väčší ako počet pacientov liečených placebom (49 % vs. 11 %). Tento účinok pokračoval taktiež na

30. deň, kedy počet pacientov liečených tolvaptanom, s normálnymi koncentráciami, bol v porovnaní s placebom stále vyšší (60 % vs. 27 %). Tieto odpovede boli pozorované u pacientov nezávisle od základnej diagnózy. Výsledky samohodnotenia zdravotného stavu pomocou dotazníka SF-12 Health Survey pre mentálne skóre vykazovali štatisticky signifikantné a klinicky relevantné zlepšenia po liečbe tolvaptanom v porovnaní s placebom.

Údaje o dlhodobej bezpečnosti a účinnosti tolvaptanu boli sledované v klinickom skúšaní počas 106 týždňov u pacientov (s akoukoľvek etiológiou), ktorí predtým ukončili jednu z pivotných

hyponatriemických skúšaní. Spolu 111 pacientov začalo liečbu tolvaptanom v otvorenom predlženom skúšaní bez ohľadu na predchádzajúcu randomizáciu. Zlepšenia hladín sérového sodíka boli zistené už v prvý deň podania a pokračovali počas hodnotenia liečby do 106. týždňa. Po ukončení liečby koncentrácie sérového sodíka poklesli približne na pôvodné hodnoty napriek obnoveniu štandardnej liečebnej starostlivosti.

Klinické údaje zo skúšaní ďalších skupín pacientov

Skúšanie EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan, Účinnosť antagonizmu vazopresínu pri zlyhávaní srdca, výsledky skúšania s tolvaptanom) bolo dlhodobé dvojito zaslepené kontrolované klinické skúšanie, u pacientov hospitalizovaných pre zhoršenie HF, príznaky a symptómy objemového preťaženia. V dlhodobom skúšaní dostávalo spolu 2 072 pacientov 30 mg tolvaptanu spolu so štandardnou starostlivosťou (SC) a 2 061 dostávalo placebo spolu so SC. Primárnym cieľom skúšania bolo porovnať krátkodobú účinnosť tolvaptanu + SC a placeba + SC do času výskytu mortality z akejkoľvek príčiny a do času prvého výskytu mortality z kardiovaskulárnej (CV) príčiny alebo hospitalizácie pre HF. Liečba tolvaptanom nemala žiadny štatisticky signifikantný priaznivý či nepriaznivý vplyv na celkové prežívanie alebo kombinovaný cieľový ukazovateľ CV mortality alebo hospitalizácie pre HF.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Samscou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe dilučnej hyponatriémie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Tolvaptan sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva a maximum plazmatickej koncentrácie dosiahne približne o 2 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť tolvaptanu je okolo 56 %. Súčasné podávanie s jedlom nemá vplyv na plazmatické koncentrácie. Po jednorazových perorálnych dávkach ≥ 300 mg vykazovali maximálne plazmatické koncentrácie plató, pravdepodobne v dôsledku saturácie absorpcie. Terminálny eliminačný polčas je približne 8 hodín a rovnovážne koncentrácie tolvaptanu sa dosiahnu po prvej dávke. Tolvaptan sa reverzibilne viaže na plazmatické bielkoviny (98 %).

Biotransformácia a eliminácia

Tolvaptan sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni. Močom sa v nezmenenej forme vylučuje menej ako 1 % nezmenenej aktívnej látky. Pokusy s rádioaktívne označeným tolvaptanom preukázali, že 40 % rádioaktivity bolo zachytených v moči a 59 % bolo zachytených v stolici, kde nezmenený tolvaptan predstavoval 32 % rádioaktivity. Tolvaptan sa v plazme nachádza len v malej miere (3 %).

Lineárnosť

Tolvaptan má pri dávkach 15 až 60 mg lineárnu farmakokinetiku.

Farmakokinetika v určitých skupinách populácie

Klírens tolvaptanu nie je signifikantne ovplyvnený vekom.

Vplyv mierne alebo stredne závažného poškodenia pečeňových funkcií (stupeň A a B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) na farmakokinetiku tolvaptanu bol sledovaný u 87 pacientov

s ochorením pečene rôznej etiológie. Neboli pozorované žiadne klinicky signifikantné zmeny klírensu pre dávky od 5 do 60 mg. Informácie sú veľmi obmedzené u pacientov so závažným poškodením pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie).

V analýze populačnej farmakokinetiky u pacientov s pečeňovým oedemom bola AUC tolvaptanu,

v porovnaní so zdravými jedincami, 3,1-násobne vyššia u pacientov so závažným poškodením pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a 2,3-násobne vyššia u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením pečene (stupeň A a B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie).

V analýze populácie pacientov so zlyhávaním srdca nebola farmakokinetika koncentrácií tolvaptanu u pacientov s miernym (klírens kreatinínu [Ccr]50 až 80 ml/min) alebo stredne závažným (Ccr 20 až 50 ml/min) poškodením renálnych funkcií signifikantne odlišná od koncentrácií tolvaptanu

u pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (Ccr 80 až 150 ml/min). Účinnosť a bezpečnosť tolvaptanu u pacientov s klírensom kreatinínu <1 0 ml/min nebola hodnotená a preto nie je známa.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Teratogenita bola zaznamenaná u králikov pri podávaní 1 000 mg/kg/deň (15-násobok expozície odporúčanej ľudskej dávky prepočítanej na AUC). U králikov pri dávke 300 mg/kg/deň (približne 2,5 až 5,3-násobok expozície u ľudí pri odporúčanej dávke prepočítanej na AUC) neboli pozorované žiadne teratogénne účinky.

V peri- a postnatálnych skúšaniach na potkanoch boli pri vysokej dávke 1 000 mg/kg/deň pozorované oneskorená osifikácia a znížená hmotnosť mláďat.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kukuričný škrob

Hydroxypropylcelulóza

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát

Mikrokryštalická celulóza

Indigokarmínový (E 132) alumíniový lak

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 x 1 tableta v PVC/hliníkovom perforovanom blistri umožňujúcom oddelenie jednotlivej dávky. 30 x 1 tableta v PVC/hliníkovom perforovanom blistri umožňujúcom oddelenie jednotlivej dávky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/09/539/003-004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 03/08/2009

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis