Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Simulect (basiliximab) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L04AC02

Updated on site: 10-Oct-2017

Názov liekuSimulect
Kód ATC klasifikácieL04AC02
Látkabasiliximab
VýrobcaNovartis Europharm Limited

1.NÁZOV LIEKU

Simulect 20 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný alebo infúzny roztok

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 20 mg basiliximabu*.

Jeden ml rekonštituovaného roztoku obsahuje 4 mg basiliximabu.

* rekombinantná myšaco-ľudská chimerická monoklonálna protilátka proti -reťazcu receptora interleukínu-2 (antigén CD25) tvorená bunkovou líniou myšacieho myelómu technológiou rekombinantnej DNA

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný alebo infúzny roztok

Biely prášok

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Simulect je indikovaný na profylaxiu akútnej rejekcie orgánu pri alogénnej transplantácii obličky de novo u dospelých a pediatrických pacientov (1-17 rokov) (pozri časť 4.2). Má sa používať ako súčasť imunosupresie založenej na cyklosporíne v mikroemulzii a kortikosteroidoch u pacientov, ktorí majú menej ako 80% protilátok reagujúcich v paneli, alebo ako súčasť udržiavacieho imunosupresívneho režimu s trojkombináciou cyklosporínu v mikroemulzii, kortikosteroidov a buď azatioprínu, alebo mykofenolátmofetilu.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Simulect majú predpisovať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s používaním imunosupresívnej liečby po transplantácii orgánov. Simulect sa má podávať pod kvalifikovaným lekárskym dohľadom.

Simulect sa nesmie podať, pokiaľ nie je celkom isté, že pacient dostane štep a súčasnú imunosupresívnu liečbu.

Simulect sa má používať ako súčasť imunosupresie založenej na cyklosporíne v mikroemulzii a kortikosteroidoch. Môže sa používať ako súčasť imunosupresívneho režimu s trojkombináciou cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov, ktorá zahŕňa azatioprín, alebo mykofenolátmofetil.

Dávkovanie

Dospelí

Obvyklá celková dávka je 40 mg a podáva sa v dvoch dávkach po 20 mg.

Prvá dávka 20 mg sa má podať počas 2 hodín pred transplantáciou. Druhá dávka 20 mg sa má podať 4 dni po transplantácii. Druhá dávka sa nemá podať v prípade závažnej reakcie z precitlivenosti na Simulect alebo pooperačných komplikácií, ako je strata štepu (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci (1 – 17 rokov)

U pediatrických pacientov s hmotnosťou nižšou ako 35 kg je odporúčaná celková dávka 20 mg

a podáva sa v dvoch dávkach po 10 mg. U pediatrických pacientov s hmotnosťou 35 kg a vyššou je odporúčaná dávka rovnaká ako u dospelých, t.j. celková dávka je 40 mg a podáva sa v dvoch dávkach po 20 mg.

Prvá dávka sa má podať počas 2 hodín pred transplantáciou. Druhá dávka sa má podať 4 dni po transplantácii. Druhá dávka sa nemá podať v prípade závažnej reakcie z precitlivenosti na Simulect alebo pooperačných komplikácií, ako je strata štepu (pozri časť 4.4).

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Údaje o použití Simulectu u starších pacientov sú obmedzené, ale nie sú dôkazy o tom, že by sa u starších pacientov vyžadovalo odlišné dávkovanie ako u mladších dospelých pacientov.

Spôsob podávania

Rekonštituovaný Simulect sa môže podať ako bolus intravenóznou injekciou alebo intravenóznou infúziou trvajúcou 20–30 minút.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti dostávajúci Simulect sa musia liečiť v zariadeniach, ktoré majú vybavenie a personál s primeranými laboratórnymi a podpornými medicínskymi prostriedkami vrátane liekov na liečbu závažných reakcií z precitlivenosti.

Imunosupresívne režimy, ktoré zahŕňajú kombinácie liekov, zvyšujú náchylnosť k infekcii vrátane oportúnnych infekcií, fatálnych infekcií a sepsy; riziko sa zvyšuje s celkovou imunosupresívnou záťažou.

Simulect sa nesmie podať, pokiaľ nie je celkom isté, že pacient dostane štep a súčasnú imunosupresívnu liečbu.

Reakcie z precitlivenosti

Závažné akútne (menej ako 24 hodín) reakcie z precitlivenosti sa pozorovali pri prvej expozícii

Simulectu, ako aj pri opakovanej expozícii počas následnej liečby. Zahŕňali reakcie anafylaktoidného typu, ako je exantém, urtikária, pruritus, kýchanie, piskot, hypotenzia, tachykardia, dyspnoe, bronchospazmus, edém pľúc, zlyhanie srdca, zlyhanie dýchania a syndróm kapilárneho presakovania.

Ak vznikne závažná reakcia z precitlivenosti, liečba Simulectom sa musí natrvalo ukončiť a nesmie sa podať žiadna ďalšia dávka. Je potrebné postupovať opatrne, keď sú pacienti, ktorým sa v minulosti podal Simulect, znovu vystavení ďalšiemu liečebnému cyklu týmto liekom. Hromadia sa dôkazy

o tom, že u podskupiny pacientov je zvýšené riziko vzniku reakcií z precitlivenosti. Sú to pacienti, u ktorých sa po prvom podaní Simulectu predčasne ukončila súčasná imunosupresívna liečba, napr. pre neuskutočnenú transplantáciu alebo včasnú stratu štepu. U niektorých z týchto pacientov sa

pozorovali akútne reakcie z precitlivenosti pri opätovnom podaní Simulectu pri ďalšej transplantácii.

Nádory a infekcie

U pacientov po transplantácii, ktorí dostávajú imunosupresívne režimy zahŕňajúce kombinácie s basiliximabom alebo bez neho, je zvýšené riziko vzniku lymfoproliferatívnych porúch (LPD) (napr. lymfómu) a oportúnnych infekcií (napr. cytomegalovírusom [CMV], vírusom BK). Incidencia oportúnnych infekcií v klinických skúšaniach bola podobná u pacientov pri imunosupresívnych režimoch so Simulectom alebo bez neho. V súhrnnej analýze dvoch rozšírených klinických skúšaní trvajúcich 5 rokov sa nezistili rozdiely vo výskyte malignít a LPD medzi imunosupresívnymi režimami zahŕňajúcimi kombináciu s basiliximabom alebo bez neho (pozri časť 4.8).

Vakcinácia

Nie sú dostupné údaje o účinkoch použitia živých a inaktivovaných vakcín alebo prenose infekcie

živými vakcínami u pacientov, ktorí dostali Simulect. Napriek tomu sa použitie živých vakcín neodporúča u pacientov s potlačenou imunitou. Použitiu živých oslabených vakcín u pacientov liečených Simulectom je preto potrebné sa vyvarovať. Inaktivované vakcíny sa môžu podať pacientom s potlačenou imunitou; odpoveď na vakcínu však môže závisieť od stupňa imunosupresie, preto môže byť vakcinácia počas liečby Simulectom menej účinná.

Použitie pri transplantácii srdca

Účinnosť a bezpečnosť Simulectu pri profylaxii akútnej rejekcie u príjemcov alotransplantačného štepu solídnych orgánov iných ako obličky sa nepreukázala. V niekoľkých malých klinických skúšaniach u príjemcov transplantátu srdca boli závažné nežiaduce udalosti súvisiace so srdcom, napr. zastavenie srdca (2,2%), flutter predsiení (1,9%) a palpitácie (1,4%), hlásené častejšie pri Simulecte ako pri iných indukčných látkach.

4.5Liekové a iné interakcie

Pretože basiliximab je imunoglobulín, neočakávajú sa liekové interakcie na metabolickej úrovni.

Okrem cyklosporínu v mikroemulzii, kortikosteroidov, azatioprínu a mykofenolátmofetilu sa

v klinických skúšaniach podávali súčasne aj ďalšie lieky bežne podávané pri transplantáciách orgánov, pri čom nedošlo k nárastu nežiaducich reakcií. K súčasne podávaným liekom patria systémové antivírusové, antibakteriálne a antimykotické lieky, analgetiká, antihypertenzíva ako betablokátory alebo blokátory kalciového kanála, a tiež diuretiká.

Reakcie ľudských protilátok proti myšacej bielkovine (HAMA) sa zaznamenali v klinickom skúšaní so 172 pacientmi liečenými basiliximabom, bez prediktívnej hodnoty pre klinickú znášanlivosť. Výskyt bol 2/138 pacientov bez expozície muromonabu-CD3 (OKT3) a 4/34 pacientov, ktorí súčasne dostávali muromonab-CD3. Použitie basiliximabu nevylučuje následnú liečbu prípravkami obsahujúcimi myšacie antilymfocytové protilátky.

V pôvodných klinických skúšaniach etapy III malo počas prvých 3 mesiacov po transplantácii 14% pacientov v skupine basiliximabu a 27% pacientov v skupine placeba epizódu akútnej rejekcie liečenú protilátkami (OKT 3 alebo antitýmocytový globulín/antilymfocytový globulín [ATG/ALG]) bez toho, aby sa zvýšil výskyt nežiaducich udalostí alebo infekcií v skupine basiliximabu v porovnaní s placebom.

V troch klinických skúšaniach sa sledovalo použitie basiliximabu v režime liečby s trojkombináciou, ktorá zahŕňala buď azatioprín, alebo mykofenolátmofetil. Celkový telesný klírens basiliximabu sa znížil priemerne o 22%, keď sa k režimu pozostávajúcemu z cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov pridal azatioprín. Celkový telesný klírens basiliximabu sa znížil priemerne o 51%, keď sa k režimu pozostávajúcemu z cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov pridal mykofenolátmofetil. Použitie basiliximabu v režime liečby s trojkombináciou, ktorá zahŕňala azatioprín alebo mykofenolátmofetil, nezvýšilo výskyt nežiaducich udalostí alebo infekcií v skupine basiliximabu v porovnaní s placebom (pozri časť 4.8).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Simulect je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.3). Basiliximab má potenciálne nebezpečné imunosupresívne účinky na priebeh gravidity a na dojčeného novorodenca, vystaveného basiliximabu v materskom mlieku. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas a ešte 16 týždňov po liečbe.

Nie sú údaje o vylučovaní basiliximabu do materského mlieka u zvierat alebo u ľudí. Vzhľadom na to, že basiliximab má povahu IgG1, možno očakávať jeho vylučovanie do mlieka. Preto sa treba vyhýbať dojčeniu.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Basiliximab sa sledoval v štyroch randomizovaných, dvojito slepých, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s príjemcami obličkových transplantátov ako úvodná látka v kombinácii

s nasledujúcimi imunosupresívnymi režimami: cyklosporín v mikroemulzii a kortikosteroidy v dvoch skúšaniach (346 a 380 pacientov), cyklosporín v mikroemulzii, azatioprín a kortikosteroidy v jednom skúšaní (340 pacientov) a cyklosporín v mikroemulzii, mykofenolátmofetil a kortikosteroidy v ďalšom skúšaní (123 pacientov). Údaje o bezpečnosti u pediatrických pacientov sa získali v jednom otvorenom farmakokinetickom a farmakodynamickom klinickom skúšaní s príjemcami obličkových transplantátov (41 pacientov).

Výskyt nežiaducich udalostí: V štyroch vyššie uvedených klinických skúšaniach kontrolovaných placebom bol profil nežiaducich udalostí u 590 pacientov liečených odporúčanou dávkou basiliximabu porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval u 595 pacientov liečených placebom. Celkový výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou u všetkých pacientov v jednotlivých klinických skúšaniach sa významne nelíšil medzi skupinami liečenými basiliximabom (7,1% - 40%) a placebom (7,6% - 39%).

Dospelí pacienti

Najčastejšie zaznamenané (> 20%) udalosti po liečbe dvoj- alebo trojkombináciou v oboch liečených skupinách (basiliximab oproti placebu) boli zápcha, infekcia močového traktu, bolesť, nauzea, periférne edémy, hypertenzia, anémia, bolesť hlavy, hyperkaliémia, hypercholesterolémia, pooperačné komplikácie rany, zvýšenie hmotnosti, zvýšenie kreatinínu v krvi, hypofosfatémia, hnačka a infekcie horných dýchacích ciest.

Pediatrickí pacienti

Najčastejšie zaznamenané (> 20%) udalosti po liečbe dvojkombináciou v oboch ( 35 kg oproti

35 kg telesnej hmotnosti) kohortách boli infekcia močového traktu, hypertrichóza, nádcha, pyrexia, hypertenzia, infekcie horných dýchacích ciest, vírusové infekcie, sepsa a zápcha.

Výskyt malígnych neoplaziem: Celkový výskyt malignít u všetkých pacientov v jednotlivých klinických skúšaniach bol podobný v skupinách liečených basiliximabom a komparátorom. Celkovo sa lymfóm/lymfoproliferatívne ochorenie vyskytlo u 0,1% pacientov (1/701) v skupine basiliximabu v porovnaní s 0,3% (2/595) pacientmi, ktorí dostávali placebo, v oboch skupinách v kombinácii s imunosupresívnou liečbou v dvoj- a trojkombinácii. Iné malignity sa zaznamenali u 1,0% pacientov (7/701) v skupine basiliximabu v porovnaní s 1,2% (7/595) pacientov v skupine placeba. V súhrnnej analýze dvoch rozšírených klinických skúšaní trvajúcich 5 rokov sa zistil rovnaký výskyt LPD

a malignít pri basiliximabe, 7% (21/295), a pri placebe, 7% (21/291) (pozri časť 4.4).

Výskyt epizód infekcie: Celkový výskyt a profil vírusových, bakteriálnych a hubových infekcií u pacientov liečených basiliximabom alebo placebom spolu s imunosupresívnou liečbou dvoj- a

trojkombináciou bol medzi skupinami porovnateľný. Celkový výskyt infekcií bol 75,9% v skupine basiliximabu a 75,6% v skupine placeba, výskyt závažných infekcií bol 26,1% a 24,8%.Výskyt CMV infekcií bol podobný v oboch skupinách (14,6% oproti 17,3%) po režime liečby buď dvoj-, alebo trojkombináciou (pozri časť 4.4).

Výskyt a príčiny smrti po liečbe dvoj- alebo trojkombináciou boli podobné v skupinách basiliximabu (2,9%) a placeba (2,6%), pričom najčastejšou príčinou smrti v oboch skupinách liečby boli infekcie (basiliximab = 1,3%, placebo = 1,4%). V súhrnnej analýze dvoch rozšírených klinických skúšaní trvajúcich 5 rokov boli výskyt a príčina smrti podobné v oboch skupinách liečby (basiliximab 15%, placebo 11%), pričom hlavnou príčinou smrti boli ochorenia súvisiace so srdcom, napr. zlyhanie srdca alebo infarkt myokardu (basiliximab 5%, placebo 4%).

Zoznam nežiaducich reakcií zo spontánnych hlásení po uvedení na trh

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa identifikovali na základe spontánnych hlásení po uvedení lieku na trh a sú zoradené podľa orgánových systémov. Keďže tieto reakcie sú hlásené dobrovoľne u populácie neurčenej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu.

Poruchy imunitného systému

Reakcie z precitlivenosti/anafylaktoidné reakcie ako exantém, urtikária, pruritus, kýchanie, piskot, bronchospazmus, dyspnoe, pľúcny edém, zlyhanie srdca, hypotenzia, tachykardia, zlyhanie dýchania, syndróm kapilárneho presakovania (pozri časť 4.4). Syndróm uvoľňovania cytokínov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V klinických skúšaniach sa basiliximab podával ľuďom jednorazovo v dávkach do 60 mg a opakovane v dávkach do 150 mg počas 24 dní bez akýchkoľvek akútnych nežiaducich účinkov.

Informácie o predklinickej toxikológii, pozri časť 5.3.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory interleukínov, ATC kód: L04AC02.

Mechanizmus účinku

Basiliximab je myšaco-ľudská chimerická monoklonálna protilátka (IgGl ) proti -reťazcu receptora interleukínu-2 (antigén CD25), ktorý je exprimovaný na povrchu T lymfocytov ako odpoveď na antigénny stimul. Basiliximab sa špecificky viaže s vysokou afinitou (hodnota KD 0,1 nmol) na antigén CD25 aktivovaných T lymfocytov, ktoré exprimujú vysokoafinitný receptor pre interleukín-2 (IL-2R), a tak bráni väzbe interleukínu-2, čo je kritickým signálom pre proliferáciu T buniek v bunkovej imunitnej odpovedi podieľajúcej sa na rejekcii aloštepu. Úplné a dôsledné zablokovanie receptora pre interleukín-2 trvá dovtedy, kým sú hladiny basiliximabu v sére vyššie ako 0,2 g/ml (zvyčajne do 4– 6 týždňov po podaní). Keď koncentrácie klesnú pod túto hladinu, expresia antigénu CD25 sa vracia k hodnotám pred liečbou v priebehu 1–2 týždňov. Basiliximab nevyvoláva myelosupresiu.

Klinické skúšania

Účinnosť basiliximabu v profylaxii orgánovej rejekcie pri transplantácii obličky de novo sa dokázala v dvojito slepých klinických skúšaniach kontrolovaných placebom. Výsledky dvoch pilotných,

12 mesiacov trvajúcich multicentrických klinických skúšaní (celkovo 722 pacientov), ktoré porovnávali basiliximab s placebom, ukázali, že basiliximab podávaný súčasne s cyklosporínom v mikroemulzii a kortikosteroidmi významne znižuje výskyt epizód akútnej rejekcie počas 6 (31% oproti 45%, p 0,001) aj 12 (33% oproti 48%, p 0,001) mesiacov po transplantácii. Nebol významný rozdiel v prežívaní štepu u pacientov liečených basiliximabom a placebom po 6

a 12 mesiacoch (po 12 mesiacoch 32 strát štepu pri basiliximabe (9%) a 37 strát štepu pri placebe (10%)). Výskyt epizód akútnej rejekcie bol podstatne nižší u pacientov, ktorí dostávali basiliximab a režim s trojkombináciou imunosupresív.

Výsledky z dvoch multicentrických, dvojito slepých klinických skúšaní porovnávajúcich basiliximab s placebom (celkovo 463 pacientov) ukazujú, že basiliximab významne znižuje výskyt epizód akútnej rejekcie počas 6 mesiacov po transplantácii, keď sa používa súčasne s cyklosporínom v mikroemulzii, kortikosteroidmi a buď azatioprínom (21% oproti 35%), alebo mykofenolátmofetilom (15% oproti

27%). K strate štepu došlo počas 6 mesiacov u 6% pacientov liečených basiliximabom a u 10% pacientov liečených placebom. Profil nežiaducich udalostí zostal porovnateľný v oboch skupinách liečby.

V súhrnnej analýze dvoch rozšírených otvorených klinických skúšaní trvajúcich 5 rokov (celkovo 586 pacientov) sa kombinované podiely prežívania štepov a pacientov štatisticky nelíšili v skupinách basiliximabu a placeba. Rozšírené klinické skúšania tiež ukázali, že u pacientov, u ktorých sa vyskytla epizóda akútnej rejekcie počas prvého roka po transplantácii, sa počas 5-ročného obdobia následného sledovania vyskytlo viac strát štepu a úmrtí ako u pacientov, u ktorých nedošlo k rejekcii. Tieto udalosti basiliximab neovplyvnil.

Pediatrická populácia

Účinnosť a bezpečnosť basiliximabu sa vyhodnotili v dvoch pediatrických štúdiách.

Basiliximab sa použil súčasne s cyklosporínom v mikroemulzii a steroidmi v nekontrolovanom klinickom skúšaní so 41 deťmi, ktoré boli príjemcami de novo obličkových transplantátov. K akútnej rejekcii došlo u 14,6% pacientov do 6 mesiacov po transplantácii a u 24,3% do 12 mesiacov. Celkový profil nežiaducich udalostí sa zhodoval so všeobecnými klinickými skúsenosťami u pediatrických pacientov po transplantácii obličky a s profilom v kontrolovaných klinických skúšaniach transplantácií u dospelých.

Randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito slepá, multicentrická štúdia trvajúca 12 mesiacov skúmala basiliximab v kombinácii s cyklosporínom v mikroemulzii, mykofenolátmofetilom a steroidmi pri alogénnej transplantácii obličky u pediatrických príjemcov. Primárnym cieľom štúdie bolo preukázať superioritu tejto kombinácie oproti liečbe cyklosporínom v mikroemulzii, mykofenolátmofetilom a steroidmi pri prevencii akútnej rejekcie. Z 202 pacientov bolo

104 randomizovaných do skupiny basiliximabu a 98 do skupiny placeba. Primárny ukazovateľ účinnosti, čas do prvej epizódy akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou (BPAR) alebo zlyhanie liečby definované ako strata štepu, smrť alebo pravdepodobná rejekcia počas prvých 6 mesiacov po transplantácii, sa vyskytli u 16,7% pacientov liečených basiliximabom a 21,7% pacientov liečených placebom. Keď sa do primárneho ukazovateľa účinnosti zahrnuli hraničné rejekcie, podiely boli 26,0% a 23,9%, bez štatisticky významného rozdielu medzi skupinami liečenými basiliximabom a placebom (HR: 1,04, 90% IS: [0,64; 1,68]). Podiely BPAR boli 9,4% v skupine basiliximabu a 17,4% v skupine placeba (HR: 0,50, 90% IS: [0,25; 0,99]). Keď sa zahrnuli hraničné rejekcie, podiely boli

20,8% a 19,6% (HR: 1,01, 90% IS: [0,59; 1,72]). Profily celkovej bezpečnosti boli podobné v oboch skupinách. Podiely incidencie nežiaducich udalostí a charakter nežiaducich udalostí boli porovnateľné medzi obidvoma skupinami liečby a možno ich očakávať pri spôsoboch liečby a základných ochoreniach.

Imunogenita

Spomedzi 339 pacientov s transplantáciou obličiek liečených basiliximabom, ktorých testovali na anti- idiotypové protilátky, vznikla u 4 (1,2%) anti-idiotypová protilátková odpoveď. V klinickom skúšaní so 172 pacientmi, ktorí dostávali basiliximab, výskyt ľudskej protilátky proti myšacej bielkovine

(HAMA) u pacientov po transplantácii obličky liečených basiliximabom bol 2/138 pacientov bez expozície muromonabu-CD3 a 4/34 pacientov, ktorí súčasne dostávali muromonab-CD3. Dostupné klinické údaje o použití muromonabu-CD3 u pacientov predtým liečených basiliximabom naznačujú, že následné použitie prípravkov obsahujúcich muromonab-CD3 alebo iné myšacie antilymfocytové protilátky nie je vylúčené.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Dospelí

Farmakokinetické štúdie po jednorazovom a opakovanom podávaní sa vykonali u dospelých pacientov s transplantáciou obličky. Kumulatívne dávky boli v rozmedzí 20–60 mg. Maximálna koncentrácia

v sére po intravenóznej infúzii 20 mg počas 30 minút je 7,1 ± 5,1 mg/l. Cmax a AUC sa úmerne zvyšujú pri dávke 20–60 mg, čo bolo skúšané rozmedzie jednorazovo podaných dávok. Distribučný objem pri rovnovážnom stave bol 8,6 ± 4,1 l. Rozsah a stupeň distribúcie do rozličných telesných kompartmentov sa podrobne nesledovali. Štúdie in vitro na ľudských tkanivách naznačujú, že basiliximab sa viaže iba na aktivované lymfocyty a makrofágy/monocyty. Konečný polčas bol 7,2 ±

3,2 dní. Celkový telesný klírens bol 41 ± 19 ml/hod.

U dospelých pacientov sa nepozoroval klinicky významný vplyv telesnej hmotnosti alebo pohlavia na distribučný objem alebo klírens. Vek, pohlavie alebo rasa neovplyvnili polčas eliminácie.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika basiliximabu sa sledovala u 39 pediatrických pacientov s transplantáciou obličky de novo. U dojčiat a detí (vek 1–11 rokov, n = 25) bol rovnovážny distribučný objem 4,8 ± 2,1 l, polčas 9,5 ± 4,5 dní a klírens 17 ± 6 ml/hod. Distribučný objem a klírens sú znížené asi o 50% v porovnaní s dospelými pacientmi s transplantáciou obličky. V tejto vekovej skupine parametre dispozície neboli ovplyvnené v klinicky významnej miere vekom (1–11 rokov), telesnou hmotnosťou (9–37 kg) alebo telesným povrchom (0,44–1,20 m2). U dospievajúcich (vek 12–16 rokov, n = 14) bol rovnovážny distribučný objem 7,8 ± 5,1 l, polčas 9,1 ± 3,9 dní a klírens 31 ± 19 ml/hod. Dispozícia u dospievajúcich bola podobná ako u dospelých pacientov s transplantáciou obličiek. Vzťah medzi koncentráciou v sére a nasýtením receptorov sa stanovil u 13 pacientov a bol podobný, aký sa zistil u dospelých pacientov s transplantáciou obličky.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxické účinky sa nepozorovali, keď opice makak rézus dostávali i.v. dávky basiliximabu buď až do 5 mg/kg 2-krát týždenne po dobu 4 týždňov, po ktorých nasledovalo 8-týždňové obdobie bez podávania, alebo 24 mg/kg basiliximabu týždenne počas 39 týždňov, po ktorých nasledovalo 13- týždňové obdobie bez podávania. V štúdii trvajúcej 39 týždňov najvyššia dávka zodpovedala približne

1 000-krát vyššej systémovej expozícii (AUC), ako bola systémová expozícia pozorovaná u pacientov, ktorým sa podávala odporúčaná terapeutická dávka v kombinácii so súbežnou imunosupresívnou liečbou.

Toxické účinky u matky, embryotoxicita alebo teratogenita sa nepozorovali u opíc rodu Cynomolgus po injekciách až do 5 mg/kg basiliximabu podávaných 2-krát týždenne počas obdobia organogenézy.

Mutagénny potenciál in vitro sa nepozoroval.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Prášok

dihydrogénfosforečnan draselný hydrogénfosforečnan sodný, bezvodý chlorid sodný

sacharóza manitol (E421) glycín

Rozpúšťadlo

voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3Čas použiteľnosti

Prášok: 3 roky

Chemická a fyzikálna stabilita roztoku po rekonštitúcii je preukázaná počas 24 hodín pri 2°C - 8°C alebo počas 4 hodín pri izbovej teplote (pozri časť 6.6).

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2°C – 8°C).

6.5Druh obalu a obsah balenia

Simulect prášok

Injekčná liekovka z bezfarebného skla typu I, sivá zátka z butylovej gumy pokrytej fluorovanou

živicou, upevnená ochranným hliníkovým pásikom so zahnutými okrajmi, modré polypropylénové viečko, obsahujúca 20 mg basiliximabu ako prášku na injekčný alebo infúzny roztok.

Rozpúšťadlo

Ampulka z bezfarebného skla typu I, obsahujúca 5 ml vody na injekciu.

Simulect je dostupný aj v liekovkách s 10 mg basiliximabu.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia

Na prípravu roztoku na infúziu alebo injekciu pridajte asepticky 5 ml vody na injekciu z priloženej ampulky do injekčnej liekovky s práškom Simulect. Liekovku jemne potraste, aby sa prášok rozpustil bez vytvorenia peny. Odporúča sa použiť bezfarebný, číry až opalizujúci roztok bezprostredne po rekonštitúcii. V rekonštituovaných liekoch sa pred podaním má vizuálne skontrolovať prítomnosť pevných častíc. Nepoužite, ak sú prítomné cudzorodé častice. Chemická a fyzikálna stabilita po rekonštitúcii sa preukázala pri použití počas 24 hodín pri 2°C - 8°C alebo počas 4 hodín pri izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas uchovávania pri použití a podmienky pred použitím.

Zlikvidujte rekonštituovaný roztok, ak sa nepoužije do 24 hodín.

Rekonštituovaný roztok je izotonický a možno ho podať injekciou ako bolus, alebo po zriedení na objem najmenej 50 ml izotonickým roztokom chloridu sodného alebo roztokom glukózy 50 mg/ml (5%) na infúziu.

Pretože nie sú dostupné údaje o kompatibilite Simulectu s inými liekmi určenými na intravenózne podanie, Simulect sa nemá miešať s inými liekmi a má sa vždy podávať osobitnou infúznou súpravou.

Overila sa kompatibilita s viacerými infúznymi súpravami.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/98/084/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 09. október 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 09. október 2008

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Simulect 10 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný alebo infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 10 mg basiliximabu*.

Jeden ml rekonštituovaného roztoku obsahuje 4 mg basiliximabu.

* rekombinantná myšaco-ľudská chimerická monoklonálna protilátka proti -reťazcu receptora interleukínu-2 (antigén CD25) tvorená bunkovou líniou myšacieho myelómu technológiou rekombinantnej DNA.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný alebo infúzny roztok

Biely prášok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Simulect je indikovaný na profylaxiu akútnej rejekcie orgánu pri alogénnej transplantácii obličky de novo u dospelých a pediatrických pacientov (1-17 rokov) (pozri časť 4.2). Má sa používať ako súčasť imunosupresie založenej na cyklosporíne v mikroemulzii a kortikosteroidoch u pacientov, ktorí majú menej ako 80% protilátok reagujúcich v paneli, alebo ako súčasť udržiavacieho imunosupresívneho režimu s trojkombináciou cyklosporínu v mikroemulzii, kortikosteroidov a buď azatioprínu, alebo mykofenolátmofetilu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Simulect majú predpisovať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s používaním imunosupresívnej liečby po transplantácii orgánov. Simulect sa má podávať pod kvalifikovaným lekárskym dohľadom.

Simulect sa nesmie podať, pokiaľ nie je celkom isté, že pacient dostane štep a súčasnú imunosupresívnu liečbu.

Simulect sa má používať ako súčasť imunosupresie založenej na cyklosporíne v mikroemulzii a kortikosteroidoch. Môže sa používať ako súčasť imunosupresívneho režimu s trojkombináciou cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov, ktorá zahŕňa azatioprín, alebo mykofenolátmofetil.

Dávkovanie

Deti a dospievajúci (1 – 17 rokov)

U pediatrických pacientov s hmotnosťou nižšou ako 35 kg je odporúčaná celková dávka 20 mg a podáva sa v dvoch dávkach po 10 mg. U pediatrických pacientov s hmotnosťou 35 kg a vyššou je odporúčaná dávka rovnaká ako u dospelých, t.j. celková dávka je 40 mg a podáva sa v dvoch dávkach po 20 mg.

Prvá dávka sa má podať počas 2 hodín pred transplantáciou. Druhá dávka sa má podať 4 dni po transplantácii. Druhá dávka sa nemá podať v prípade závažnej reakcie z precitlivenosti na Simulect alebo pooperačných komplikácií, ako je strata štepu (pozri časť 4.4).

Dospelí

Obvyklá celková dávka je 40 mg a podáva sa v dvoch dávkach po 20 mg.

Prvá dávka 20 mg sa má podať počas 2 hodín pred transplantáciou. Druhá dávka 20 mg sa má podať

4 dni po transplantácii. Druhá dávka sa nemá podať v prípade závažnej reakcie z precitlivenosti na Simulect alebo pooperačných komplikácií, ako je strata štepu (pozri časť 4.4).

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Údaje o použití Simulectu u starších pacientov sú obmedzené, ale nie sú dôkazy o tom, že by sa u starších pacientov vyžadovalo odlišné dávkovanie ako u mladších dospelých pacientov.

Spôsob podávania

Rekonštituovaný Simulect sa môže podať ako bolus intravenóznou injekciou alebo intravenóznou infúziou trvajúcou 20–30 minút.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti dostávajúci Simulect sa musia liečiť v zariadeniach, ktoré majú vybavenie a personál s primeranými laboratórnymi a podpornými medicínskymi prostriedkami vrátane liekov na liečbu závažných reakcií z precitlivenosti.

Imunosupresívne režimy, ktoré zahŕňajú kombinácie liekov, zvyšujú náchylnosť k infekcii vrátane oportúnnych infekcií, fatálnych infekcií a sepsy; riziko sa zvyšuje s celkovou imunosupresívnou záťažou.

Simulect sa nesmie podať, pokiaľ nie je celkom isté, že pacient dostane štep a súčasnú imunosupresívnu liečbu.

Reakcie z precitlivenosti

Závažné akútne (menej ako 24 hodín) reakcie z precitlivenosti sa pozorovali pri prvej expozícii Simulectu, ako aj pri opakovanej expozícii počas následnej liečby. Zahŕňali reakcie anafylaktoidného typu, ako je exantém, urtikária, pruritus, kýchanie, piskot, hypotenzia, tachykardia, dyspnoe, bronchospazmus, edém pľúc, zlyhanie srdca, zlyhanie dýchania a syndróm kapilárneho presakovania.

Ak vznikne závažná reakcia z precitlivenosti, liečba Simulectom sa musí natrvalo ukončiť a nesmie sa podať žiadna ďalšia dávka. Je potrebné postupovať opatrne, keď sú pacienti, ktorým sa v minulosti podal Simulect, znovu vystavení ďalšiemu liečebnému cyklu týmto liekom. Hromadia sa dôkazy

o tom, že u podskupiny pacientov je zvýšené riziko vzniku reakcií z precitlivenosti. Sú to pacienti, u ktorých sa po prvom podaní Simulectu predčasne ukončila súčasná imunosupresívna liečba, napr. pre neuskutočnenú transplantáciu alebo včasnú stratu štepu. U niektorých z týchto pacientov sa

pozorovali akútne reakcie z precitlivenosti pri opätovnom podaní Simulectu pri ďalšej transplantácii.

Nádory a infekcie

U pacientov po transplantácii, ktorí dostávajú imunosupresívne režimy zahŕňajúce kombinácie s basiliximabom alebo bez neho, je zvýšené riziko vzniku lymfoproliferatívnych porúch (LPD) (napr. lymfómu) a oportúnnych infekcií (napr. cytomegalovírusom [CMV], vírusom BK). Incidencia oportúnnych infekcií v klinických skúšaniach bola podobná u pacientov pri imunosupresívnych režimoch so Simulectom alebo bez neho. V súhrnnej analýze dvoch rozšírených klinických skúšaní trvajúcich 5 rokov sa nezistili rozdiely vo výskyte malignít a LPD medzi imunosupresívnymi režimami zahŕňajúcimi kombináciu s basiliximabom alebo bez neho (pozri časť 4.8).

Vakcinácia

Nie sú dostupné údaje o účinkoch použitia živých a inaktivovaných vakcín alebo prenose infekcie

živými vakcínami u pacientov, ktorí dostali Simulect. Napriek tomu sa použitie živých vakcín neodporúča u pacientov s potlačenou imunitou. Použitiu živých oslabených vakcín u pacientov liečených Simulectom je preto potrebné sa vyvarovať. Inaktivované vakcíny sa môžu podať pacientom s potlačenou imunitou; odpoveď na vakcínu však môže závisieť od stupňa imunosupresie, preto môže byť vakcinácia počas liečby Simulectom menej účinná.

Použitie pri transplantácii srdca

Účinnosť a bezpečnosť Simulectu pri profylaxii akútnej rejekcie u príjemcov alotransplantačného štepu solídnych orgánov iných ako obličky sa nepreukázala. V niekoľkých malých klinických skúšaniach u príjemcov transplantátu srdca boli závažné nežiaduce udalosti súvisiace so srdcom, napr. zastavenie srdca (2,2%), flutter predsiení (1,9%) a palpitácie (1,4%), hlásené častejšie pri Simulecte ako pri iných indukčných látkach.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pretože basiliximab je imunoglobulín, neočakávajú sa liekové interakcie na metabolickej úrovni.

Okrem cyklosporínu v mikroemulzii, kortikosteroidov, azatioprínu a mykofenolátmofetilu sa

v klinických skúšaniach podávali súčasne aj ďalšie lieky bežne podávané pri transplantáciách orgánov, pri čom nedošlo k nárastu nežiaducich reakcií. K súčasne podávaným liekom patria systémové antivírusové, antibakteriálne a antimykotické lieky, analgetiká, antihypertenzíva ako betablokátory alebo blokátory kalciového kanála, a tiež diuretiká.

Reakcie ľudských protilátok proti myšacej bielkovine (HAMA) sa zaznamenali v klinickom skúšaní so 172 pacientmi liečenými basiliximabom, bez prediktívnej hodnoty pre klinickú znášanlivosť. Výskyt bol 2/138 pacientov bez expozície muromonabu-CD3 (OKT3) a 4/34 pacientov, ktorí súčasne dostávali muromonab-CD3. Použitie basiliximabu nevylučuje následnú liečbu prípravkami obsahujúcimi myšacie antilymfocytové protilátky.

V pôvodných klinických skúšaniach etapy III malo počas prvých 3 mesiacov po transplantácii 14% pacientov v skupine basiliximabu a 27% pacientov v skupine placeba epizódu akútnej rejekcie liečenú protilátkami (OKT 3 alebo antitýmocytový globulín/antilymfocytový globulín [ATG/ALG]) bez toho, aby sa zvýšil výskyt nežiaducich udalostí alebo infekcií v skupine basiliximabu v porovnaní s placebom.

V troch klinických skúšaniach sa sledovalo použitie basiliximabu v režime liečby s trojkombináciou, ktorá zahŕňala buď azatioprín, alebo mykofenolátmofetil. Celkový telesný klírens basiliximabu sa znížil priemerne o 22%, keď sa k režimu pozostávajúcemu z cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov pridal azatioprín. Celkový telesný klírens basiliximabu sa znížil priemerne o 51%, keď sa k režimu pozostávajúcemu z cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov pridal mykofenolátmofetil. Použitie basiliximabu v režime liečby s trojkombináciou, ktorá zahŕňala azatioprín alebo mykofenolátmofetil, nezvýšilo výskyt nežiaducich udalostí alebo infekcií v skupine basiliximabu v porovnaní s placebom (pozri časť 4.8).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Simulect je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.3). Basiliximab má potenciálne nebezpečné imunosupresívne účinky na priebeh gravidity a na dojčeného novorodenca, vystaveného basiliximabu v materskom mlieku. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas a ešte 16 týždňov po liečbe.

Nie sú údaje o vylučovaní basiliximabu do materského mlieka u zvierat alebo u ľudí. Vzhľadom na to, že basiliximab má povahu IgG1, možno očakávať jeho vylučovanie do mlieka. Preto sa treba vyhýbať dojčeniu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Basiliximab sa sledoval v štyroch randomizovaných, dvojito slepých, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s príjemcami obličkových transplantátov ako úvodná látka v kombinácii

s nasledujúcimi imunosupresívnymi režimami: cyklosporín v mikroemulzii a kortikosteroidy v dvoch skúšaniach (346 a 380 pacientov), cyklosporín v mikroemulzii, azatioprín a kortikosteroidy v jednom skúšaní (340 pacientov) a cyklosporín v mikroemulzii, mykofenolátmofetil a kortikosteroidy v ďalšom skúšaní (123 pacientov). Údaje o bezpečnosti u pediatrických pacientov sa získali v jednom otvorenom farmakokinetickom a farmakodynamickom klinickom skúšaní s príjemcami obličkových transplantátov (41 pacientov).

Výskyt nežiaducich udalostí: V štyroch vyššie uvedených klinických skúšaniach kontrolovaných placebom bol profil nežiaducich udalostí u 590 pacientov liečených odporúčanou dávkou basiliximabu porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval u 595 pacientov liečených placebom. Celkový výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou u všetkých pacientov v jednotlivých klinických skúšaniach sa významne nelíšil medzi skupinami liečenými basiliximabom (7,1% - 40%) a placebom (7,6% - 39%).

Dospelí pacienti

Najčastejšie zaznamenané (> 20%) udalosti po liečbe dvoj- alebo trojkombináciou v oboch liečených skupinách (basiliximab oproti placebu) boli zápcha, infekcia močového traktu, bolesť, nauzea, periférne edémy, hypertenzia, anémia, bolesť hlavy, hyperkaliémia, hypercholesterolémia, pooperačné komplikácie rany, zvýšenie hmotnosti, zvýšenie kreatinínu v krvi, hypofosfatémia, hnačka a infekcie horných dýchacích ciest.

Pediatrickí pacienti

Najčastejšie zaznamenané (> 20%) udalosti po liečbe dvojkombináciou v oboch ( 35 kg oproti

35 kg telesnej hmotnosti) kohortách boli infekcia močového traktu, hypertrichóza, nádcha, pyrexia, hypertenzia, infekcie horných dýchacích ciest, vírusové infekcie, sepsa a zápcha.

Výskyt malígnych neoplaziem: Celkový výskyt malignít u všetkých pacientov v jednotlivých klinických skúšaniach bol podobný v skupinách liečených basiliximabom a komparátorom. Celkovo sa lymfóm/lymfoproliferatívne ochorenie vyskytlo u 0,1% pacientov (1/701) v skupine basiliximabu v porovnaní s 0,3% (2/595) pacientmi, ktorí dostávali placebo, v oboch skupinách v kombinácii s imunosupresívnou liečbou v dvoj- a trojkombinácii. Iné malignity sa zaznamenali u 1,0% pacientov (7/701) v skupine basiliximabu v porovnaní s 1,2% (7/595) pacientov v skupine placeba. V súhrnnej analýze dvoch rozšírených klinických skúšaní trvajúcich 5 rokov sa zistil rovnaký výskyt LPD

a malignít pri basiliximabe, 7% (21/295), a pri placebe, 7% (21/291) (pozri časť 4.4).

Výskyt epizód infekcie: Celkový výskyt a profil vírusových, bakteriálnych a hubových infekcií u pacientov liečených basiliximabom alebo placebom spolu s imunosupresívnou liečbou dvoj- a

trojkombináciou bol medzi skupinami porovnateľný. Celkový výskyt infekcií bol 75,9% v skupine basiliximabu a 75,6% v skupine placeba, výskyt závažných infekcií bol 26,1% a 24,8%.Výskyt CMV infekcií bol podobný v oboch skupinách (14,6% oproti 17,3%) po režime liečby buď dvoj-, alebo trojkombináciou (pozri časť 4.4).

Výskyt a príčiny smrti po liečbe dvoj- alebo trojkombináciou boli podobné v skupinách basiliximabu (2,9%) a placeba (2,6%), pričom najčastejšou príčinou smrti v oboch skupinách liečby boli infekcie (basiliximab = 1,3%, placebo = 1,4%). V súhrnnej analýze dvoch rozšírených klinických skúšaní trvajúcich 5 rokov boli výskyt a príčina smrti podobné v oboch skupinách liečby (basiliximab 15%, placebo 11%), pričom hlavnou príčinou smrti boli ochorenia súvisiace so srdcom, napr. zlyhanie srdca alebo infarkt myokardu (basiliximab 5%, placebo 4%).

Zoznam nežiaducich reakcií zo spontánnych hlásení po uvedení na trh

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa identifikovali na základe spontánnych hlásení po uvedení lieku na trh a sú zoradené podľa orgánových systémov. Keďže tieto reakcie sú hlásené dobrovoľne u populácie neurčenej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu.

Poruchy imunitného systému

Reakcie z precitlivenosti/anafylaktoidné reakcie ako exantém, urtikária, pruritus, kýchanie, piskot, bronchospazmus, dyspnoe, pľúcny edém, zlyhanie srdca, hypotenzia, tachykardia, zlyhanie dýchania, syndróm kapilárneho presakovania (pozri časť 4.4). Syndróm uvoľňovania cytokínov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach sa basiliximab podával ľuďom jednorazovo v dávkach do 60 mg a opakovane v dávkach do 150 mg počas 24 dní bez akýchkoľvek akútnych nežiaducich účinkov.

Informácie o predklinickej toxikológii, pozri časť 5.3.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory interleukínov, ATC kód: L04AC02.

Mechanizmus účinku

Basiliximab je myšaco-ľudská chimerická monoklonálna protilátka (IgGl ) proti -reťazcu receptora interleukínu-2 (antigén CD25), ktorý je exprimovaný na povrchu T lymfocytov ako odpoveď na antigénny stimul. Basiliximab sa špecificky viaže s vysokou afinitou (hodnota KD 0,1 nmol) na antigén CD25 aktivovaných T lymfocytov, ktoré exprimujú vysokoafinitný receptor pre interleukín-2 (IL-2R), a tak bráni väzbe interleukínu-2, čo je kritickým signálom pre proliferáciu T buniek v bunkovej imunitnej odpovedi podieľajúcej sa na rejekcii aloštepu. Úplné a dôsledné zablokovanie receptora pre interleukín-2 trvá dovtedy, kým sú hladiny basiliximabu v sére vyššie ako 0,2 g/ml (zvyčajne do 4– 6 týždňov po podaní). Keď koncentrácie klesnú pod túto hladinu, expresia antigénu CD25 sa vracia k hodnotám pred liečbou v priebehu 1–2 týždňov. Basiliximab nevyvoláva myelosupresiu.

Klinické skúšania

Účinnosť basiliximabu v profylaxii orgánovej rejekcie pri transplantácii obličky de novo sa dokázala v dvojito slepých klinických skúšaniach kontrolovaných placebom. Výsledky dvoch pilotných,

12 mesiacov trvajúcich multicentrických klinických skúšaní (celkovo 722 pacientov), ktoré porovnávali basiliximab s placebom, ukázali, že basiliximab podávaný súčasne s cyklosporínom v mikroemulzii a kortikosteroidmi významne znižuje výskyt epizód akútnej rejekcie počas 6 (31% oproti 45%, p 0,001) aj 12 (33% oproti 48%, p 0,001) mesiacov po transplantácii. Nebol významný rozdiel v prežívaní štepu u pacientov liečených basiliximabom a placebom po 6

a 12 mesiacoch (po 12 mesiacoch 32 strát štepu pri basiliximabe (9%) a 37 strát štepu pri placebe (10%)). Výskyt epizód akútnej rejekcie bol podstatne nižší u pacientov, ktorí dostávali basiliximab a režim s trojkombináciou imunosupresív.

Výsledky z dvoch multicentrických, dvojito slepých klinických skúšaní porovnávajúcich basiliximab s placebom (celkovo 463 pacientov) ukazujú, že basiliximab významne znižuje výskyt epizód akútnej rejekcie počas 6 mesiacov po transplantácii, keď sa používa súčasne s cyklosporínom v mikroemulzii, kortikosteroidmi a buď azatioprínom (21% oproti 35%), alebo mykofenolátmofetilom (15% oproti

27%). K strate štepu došlo počas 6 mesiacov u 6% pacientov liečených basiliximabom a u 10% pacientov liečených placebom. Profil nežiaducich udalostí zostal porovnateľný v oboch skupinách liečby.

V súhrnnej analýze dvoch rozšírených otvorených klinických skúšaní trvajúcich 5 rokov (celkovo 586 pacientov) sa kombinované podiely prežívania štepov a pacientov štatisticky nelíšili v skupinách basiliximabu a placeba. Rozšírené klinické skúšania tiež ukázali, že u pacientov, u ktorých sa vyskytla epizóda akútnej rejekcie počas prvého roka po transplantácii, sa počas 5-ročného obdobia následného sledovania vyskytlo viac strát štepu a úmrtí ako u pacientov, u ktorých nedošlo k rejekcii. Tieto udalosti basiliximab neovplyvnil.

Pediatrická populácia

Účinnosť a bezpečnosť basiliximabu sa vyhodnotili v dvoch pediatrických štúdiách.

Basiliximab sa použil súčasne s cyklosporínom v mikroemulzii a steroidmi v nekontrolovanom klinickom skúšaní so 41 deťmi, ktoré boli príjemcami de novo obličkových transplantátov. K akútnej rejekcii došlo u 14,6% pacientov do 6 mesiacov po transplantácii a u 24,3% do 12 mesiacov. Celkový profil nežiaducich udalostí sa zhodoval so všeobecnými klinickými skúsenosťami u pediatrických pacientov po transplantácii obličky a s profilom v kontrolovaných klinických skúšaniach transplantácií u dospelých.

Randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito slepá, multicentrická štúdia trvajúca 12 mesiacov skúmala basiliximab v kombinácii s cyklosporínom v mikroemulzii, mykofenolátmofetilom a steroidmi pri alogénnej transplantácii obličky u pediatrických príjemcov. Primárnym cieľom štúdie bolo preukázať superioritu tejto kombinácie oproti liečbe cyklosporínom v mikroemulzii, mykofenolátmofetilom a steroidmi pri prevencii akútnej rejekcie. Z 202 pacientov bolo

104 randomizovaných do skupiny basiliximabu a 98 do skupiny placeba. Primárny ukazovateľ účinnosti, čas do prvej epizódy akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou (BPAR) alebo zlyhanie liečby definované ako strata štepu, smrť alebo pravdepodobná rejekcia počas prvých 6 mesiacov po transplantácii, sa vyskytli u 16,7% pacientov liečených basiliximabom a 21,7% pacientov liečených placebom. Keď sa do primárneho ukazovateľa účinnosti zahrnuli hraničné rejekcie, podiely boli 26,0% a 23,9%, bez štatisticky významného rozdielu medzi skupinami liečenými basiliximabom a placebom (HR: 1,04, 90% IS: [0,64; 1,68]). Podiely BPAR boli 9,4% v skupine basiliximabu a 17,4% v skupine placeba (HR: 0,50, 90% IS: [0,25; 0,99]). Keď sa zahrnuli hraničné rejekcie, podiely boli

20,8% a 19,6% (HR: 1,01, 90% IS: [0,59; 1,72]). Profily celkovej bezpečnosti boli podobné v oboch skupinách. Podiely incidencie nežiaducich udalostí a charakter nežiaducich udalostí boli porovnateľné medzi obidvoma skupinami liečby a možno ich očakávať pri spôsoboch liečby a základných ochoreniach.

Imunogenita

Spomedzi 339 pacientov s transplantáciou obličiek liečených basiliximabom, ktorých testovali na anti- idiotypové protilátky, vznikla u 4 (1,2%) anti-idiotypová protilátková odpoveď. V klinickom skúšaní so 172 pacientmi, ktorí dostávali basiliximab, výskyt ľudskej protilátky proti myšacej bielkovine (HAMA) u pacientov po transplantácii obličky liečených basiliximabom bol 2/138 pacientov bez expozície muromonabu-CD3 a 4/34 pacientov, ktorí súčasne dostávali muromonab-CD3. Dostupné klinické údaje o použití muromonabu-CD3 u pacientov predtým liečených basiliximabom naznačujú, že následné použitie prípravkov obsahujúcich muromonab-CD3 alebo iné myšacie antilymfocytové protilátky nie je vylúčené.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dospelí

Farmakokinetické štúdie po jednorazovom a opakovanom podávaní sa vykonali u dospelých pacientov s transplantáciou obličky. Kumulatívne dávky boli v rozmedzí 20–60 mg. Maximálna koncentrácia

v sére po intravenóznej infúzii 20 mg počas 30 minút je 7,1 ± 5,1 mg/l. Cmax a AUC sa úmerne zvyšujú pri dávke 20–60 mg, čo bolo skúšané rozmedzie jednorazovo podaných dávok. Distribučný objem pri rovnovážnom stave bol 8,6 ± 4,1 l. Rozsah a stupeň distribúcie do rozličných telesných kompartmentov sa podrobne nesledovali. Štúdie in vitro na ľudských tkanivách naznačujú, že basiliximab sa viaže iba na aktivované lymfocyty a makrofágy/monocyty. Konečný polčas bol 7,2 ±

3,2 dní. Celkový telesný klírens bol 41 ± 19 ml/hod.

U dospelých pacientov sa nepozoroval klinicky významný vplyv telesnej hmotnosti alebo pohlavia na distribučný objem alebo klírens. Vek, pohlavie alebo rasa neovplyvnili polčas eliminácie.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika basiliximabu sa sledovala u 39 pediatrických pacientov s transplantáciou obličky de novo. U dojčiat a detí (vek 1–11 rokov, n = 25) bol rovnovážny distribučný objem 4,8 ± 2,1 l, polčas 9,5 ± 4,5 dní a klírens 17 ± 6 ml/hod. Distribučný objem a klírens sú znížené asi o 50% v porovnaní s dospelými pacientmi s transplantáciou obličky. V tejto vekovej skupine parametre dispozície neboli ovplyvnené v klinicky významnej miere vekom (1–11 rokov), telesnou hmotnosťou (9–37 kg) alebo telesným povrchom (0,44–1,20 m2). U dospievajúcich (vek 12–16 rokov, n = 14) bol rovnovážny distribučný objem 7,8 ± 5,1 l, polčas 9,1 ± 3,9 dní a klírens 31 ± 19 ml/hod. Dispozícia u dospievajúcich bola podobná ako u dospelých pacientov s transplantáciou obličiek. Vzťah medzi koncentráciou v sére a nasýtením receptorov sa stanovil u 13 pacientov a bol podobný, aký sa zistil u dospelých pacientov s transplantáciou obličky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxické účinky sa nepozorovali, keď opice makak rézus dostávali i.v. dávky basiliximabu buď až do 5 mg/kg 2-krát týždenne po dobu 4 týždňov, po ktorých nasledovalo 8-týždňové obdobie bez podávania, alebo 24 mg/kg basiliximabu týždenne počas 39 týždňov, po ktorých nasledovalo 13- týždňové obdobie bez podávania. V štúdii trvajúcej 39 týždňov najvyššia dávka zodpovedala približne 1 000-krát vyššej systémovej expozícii (AUC), ako bola systémová expozícia pozorovaná u pacientov, ktorým sa podávala odporúčaná terapeutická dávka v kombinácii so súbežnou imunosupresívnou liečbou.

Toxické účinky u matky, embryotoxicita alebo teratogenita sa nepozorovali u opíc rodu Cynomolgus po injekciách až do 5 mg/kg basiliximabu podávaných 2-krát týždenne počas obdobia organogenézy.

Mutagénny potenciál in vitro sa nepozoroval.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok

dihydrogénfosforečnan draselný hydrogénfosforečnan sodný, bezvodý chlorid sodný

sacharóza manitol (E421) glycín

Rozpúšťadlo

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Prášok: 3 roky

Chemická a fyzikálna stabilita roztoku po rekonštitúcii je preukázaná počas 24 hodín pri 2°C - 8°C alebo počas 4 hodín pri izbovej teplote (pozri časť 6.6).

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2°C – 8°C).

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Simulect prášok

Injekčná liekovka z bezfarebného skla typu I, sivá zátka z butylovej gumy pokrytej fluorovanou

živicou, upevnená ochranným hliníkovým pásikom so zahnutými okrajmi, modré polypropylénové viečko, obsahujúca 10 mg basiliximabu ako prášku na injekčný alebo infúzny roztok.

Rozpúšťadlo

Ampulka z bezfarebného skla typu I, obsahujúca 5 ml vody na injekciu.

Simulect je dostupný aj v liekovkách s 20 mg basiliximabu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia

Na prípravu roztoku na infúziu alebo injekciu odoberte asepticky 2,5 ml vody na injekciu z priloženej

5 ml ampulky a pridajte asepticky týchto 2,5 ml vody na injekciu do injekčnej liekovky s práškom Simulect. Liekovku jemne potraste, aby sa prášok rozpustil bez vytvorenia peny. Odporúča sa použiť bezfarebný, číry až opalizujúci roztok bezprostredne po rekonštitúcii. V rekonštituovaných liekoch sa pred podaním má vizuálne skontrolovať prítomnosť pevných častíc. Nepoužite, ak sú prítomné cudzorodé častice. Chemická a fyzikálna stabilita po rekonštitúcii sa preukázala pri použití počas

24 hodín pri 2°C - 8°C alebo počas 4 hodín pri izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas uchovávania pri použití a podmienky pred použitím.

Zlikvidujte rekonštituovaný roztok, ak sa nepoužije do 24 hodín.

Rekonštituovaný roztok je izotonický a možno ho podať injekciou ako bolus, alebo po zriedení na objem najmenej 25 ml izotonickým roztokom chloridu sodného alebo roztokom glukózy 50 mg/ml (5%) na infúziu.

Pretože nie sú dostupné údaje o kompatibilite Simulectu s inými liekmi určenými na intravenózne podanie, Simulect sa nemá miešať s inými liekmi a má sa vždy podávať osobitnou infúznou súpravou.

Overila sa kompatibilita s viacerými infúznymi súpravami.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/98/084/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 09. október 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 09. október 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis