Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sirturo (bedaquiline fumarate) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - J04A

Updated on site: 10-Oct-2017

Názov liekuSirturo
Kód ATC klasifikácieJ04A
Látkabedaquiline fumarate
VýrobcaJanssen-Cilag International N.V.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

SIRTURO 100 mg tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje bedachilín fumarát, čo zodpovedá 100 mg bedachilínu.

Pomocná látka so známym účinkom: Jedna tableta obsahuje 145 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Neobalená, biela až takmer biela okrúhla bikonvexná tableta, s priemerom 11 mm, s označením „T“ cez „207“ na jednej strane a „100“ na druhej strane“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

SIRTURO je indikovaný u dospelých pacientov ako súčasť vhodnej kombinovanej liečby pľúcnej multirezistentnej tuberkulózy (MDR-TB), ak nie je možné inak zostaviť účinnú liečbu z dôvodu rezistencie alebo tolerancie. Pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1.

Do úvahy treba vziať oficiálne smernice pre správne používanie antibiotík.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu SIRTUROM má začať a sledovať lekár so skúsenosťami s liečbou multirezistentnej

Mycobacterium tuberculosis.

SIRTURO sa má užívať len v kombinácii s najmenej tromi liekmi, u ktorých sa potvrdilo, že je izolát pacienta na ne citlivý in vitro. Liečba ďalšími liekmi z liečebného režimu má pokračovať po ukončení liečby SIRTUROM. Ak nie sú k dispozícii výsledky testov in vitro, môže sa začať liečba SIRTUROM v kombinácii s najmenej štyrmi liekmi, na ktoré je izolát pacienta pravdepodobne citlivý. Prečítajte si súhrn charakteristických vlastností liekov, ktoré sa užívajú v kombinácii so SIRTUROM, s ohľadom na ich konkrétne odporúčania pre dávkovanie.

Odporúča sa, aby sa SIRTURO podával ako priamo kontrolovaná liečba (DOT, z angl. directly observed therapy).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je:

1. – 2. týždeň: 400 mg (4 tablety po 100 mg) jedenkrát denne

3. – 24. týždeň: 200 mg (2 tablety po 100 mg) trikrát za týždeň (s odstupom medzi dávkami aspoň 48 hodín).

Celkové trvanie liečby SIRTUROM je 24 týždňov. Údaje o dlhšej liečbe sú veľmi obmedzené. U pacientov s extenzívnou rezistenciu na lieky, kde sa užívanie SIRTURA dlhšie ako 24 týždňov

považuje za potrebné pre dosiahnutie liečivého účinku, možno zvážiť dlhšiu liečbu len od prípadu k prípadu a len za prísneho sledovania bezpečnosti (pozri časti 4.4 a 4.8).

Vynechané dávky

Pacientov treba upozorniť, aby užívali SIRTURO presne tak, ako to bolo predpísané a aby dokončili celú liečebnú procedúru.

Ak sa dávka vynechá počas prvých dvoch týždňov liečby, pacient nemá nahradiť vynechanú dávku a má pokračovať vo zvyčajnom dávkovacom cykle.

Ak sa dávka vynechá od tretieho týždňa ďalej, pacient má užiť vynechanú dávku 200 mg čo najskôr, a potom pokračovať v užívaní trikrát týždenne.

Staršia populácia (vo veku ≥ 65 rokov)

Klinické údaje o použití SIRTURA u starších pacientov sú obmedzené (n = 2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky SIRTURA (pozri časť 5.2). SIRTURO sa má používať opatrne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2). SIRTURO sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene a v tejto populácii sa neodporúča.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo s ochorením obličiek v koncovom štádiu, ktoré si vyžaduje hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu, sa má SIRTURO používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť SIRTURA u detí vo veku < 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

SIRTURO sa má užívať perorálne spolu s jedlom, pretože podanie s jedlom zvyšuje perorálnu biodostupnosť o približne 2-násobok (pozri časť 5.2). SIRTURO tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

K dispozícii nie sú žiadne údaje o liečbe SIRTUROM dlhšej ako 24 týždňov v rámci klinických štúdií C208 a C209 (pozri časť 5.1).

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o použití SIRTURA na liečbu:

mimopľúcnej tuberkulózy (napr. centrálneho nervového systému, kostí)

infekcií spôsobenými inými druhmi mykobaktérií ako Mycobacterium tuberculosis

latentnej infekcie Mycobacterium tuberculosis

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o použití SIRTURA ako súčasti kombinovanej liečby na liečbu Mycobacterium tuberculosis citlivej na liek.

Úmrtnosť

V 120-týždňovej štúdii C208, v ktorej sa SIRTURO podával 24 týždňov v kombinácii so základným režimom, sa viac úmrtí vyskytlo v skupine liečenej SIRTUROM ako v skupine dostávajúcej placebo (pozri časť 4.8). Nerovnováha v počte úmrtí je neobjasnená; nenašiel na žiadny dôkaz o kauzálnom vzťahu s liečbou SIRTUROM. Ďalšie informácie o úmrtiach v štúdii C209 nájdete v časti 4.8.

Kardiovaskulárna bezpečnosť

Bedachilín predlžuje QTc interval. Pred začatím liečby a najmenej jedenkrát za mesiac po začatí liečby bedachilínom treba urobiť vyšetrenie elektrokardiogramom. Na začiatku sa majú vyšetriť hladiny draslíka, vápnika a magnézia v sére a upraviť v prípade abnormálnych hodnôt. Ak sa zaznamená predĺženie QT, je potrebné následné monitorovanie hladiny elektrolytov (pozri časti 4.5 a 4.8).

Keď sa bedachilín podáva súbežne s inými liekmi, ktoré predlžujú QTc interval (vrátane delamanidu a levofloxacínu), nemožno vylúčiť dodatočný alebo synergický účinok na predĺženie QT (pozri

časť 4.5). Opatrnosť sa odporúča pri predpisovaní bedachilínu súbežne s liekmi so známym rizikom predĺženia QT. V prípade, že je potrebné súbežné podávanie týchto liekov s bedachilínom, odporúča sa klinické sledovanie vrátane častého vyhodnocovania elektrokardiogramu.

V prípade, že je potrebné súbežné podávanie klofazimínu s bedachilínom, odporúča sa klinické sledovanie vrátane častého vyhodnocovania elektrokardiogramu (pozri časť 4.5).

Začatie liečby SIRTUROM sa neodporúča u pacientov s nasledujúcimi stavmi, ak sa nepovažujú prínosy bedachilínu za prevyšujúce potenciálne riziká:

zlyhanie srdca;

QT interval korigovaný podľa Fridericiovej metódy (QTcF) > 450 ms (potvrdené opakovaným elektrokardiogramom);

osobná alebo rodinná anamnéza vrodeného predĺženia QT;

hypotyreóza pretrvávajúca alebo v anamnéze;

bradyarytmia pretrvávajúca alebo v anamnéze;

Torsade de Pointes v anamnéze;

súbežné podávanie flourochinolónových antibiotík, ktoré majú vysoký potenciál pre významné predĺženie QT (t.j., gatifloxacín, moxifloxacín a sparfloxacín);

hypokaliémia.

Liečba SIRTUROM sa musí ukončiť, ak sa u pacienta rozvinie:

Klinicky významná ventrikulárna arytmia

QTcF interval > 500 ms (potvrdené opakovaným elektrokardiogramom).

Ak sa vyskytne synkopa, je potrebné vyšetrenie elektrokardiogramom, aby sa odhalilo predĺženie QT.

Hepatologická bezpečnosť

V klinických štúdiách boli počas podávania SIRTURA so základným režimom pozorované zvýšenia transamináz alebo aminotransferázy sprevádzané celkovým bilirubínom ≥ 2x ULN (pozri časť 4.8). Počas liečby treba pacientov sledovať, pretože zvýšenia pečeňových enzýmov sa dostavili pomaly

a zvyšovali sa postupne počas 24 týždňov. Sledujte príznaky a výsledky laboratórnych vyšetrení (ALT, AST, alkalická fosfatáza a bilirubín) v úvode, na mesačnej báze počas liečby a podľa potreby. Ak hodnota AST alebo ALT presiahne 5-násobne horný limit normy, treba režim prehodnotiť a podávanie SIRTURA a/alebo niektorého hepatotoxického lieku zo základného režimu treba ukončiť. Pri užívaní SIRTURA sa treba vyhnúť užívaniu iných hepatotoxických liekov a alkoholu, najmä

u pacientov so zníženou rezervou pečene.

Liekové interakcie:

Induktory CYP3A4

Bedachilín je metabolizovaný CYP3A4. Súbežné podávanie bedachilínu a liekov, ktoré indukujú CYP3A4, môže znížiť koncentrácie bedachilínu v plazme a znížiť jeho terapeutický účinok. Z toho dôvodu sa treba vyhnúť súbežnému podávaniu bedachilínu a miernych alebo silných induktorov CYP3A4 užívaných systémovo (pozri časť 4.5).

Inhibítory CYP3A4

Súbežné podávanie bedachilínu a miernych alebo silných inhibítorov CYP3A4 môže zvyšovať systémovú expozíciu bedachilínu, čo môže potenciálne zvýšiť riziko nežiaducich reakcií (pozri časť 4.5). Z toho dôvodu sa treba vyhnúť kombinácii bedachilínu s miernymi alebo silnými inhibítormi CYP3A4 užívanými systémovo dlhšie ako 14 po sebe idúcich dní. Ak je ich súbežné podávanie potrebné, odporúča sa častejšie sledovať elektrokardiogram a transaminázy.

Pacienti infikovaní vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV)

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti bedachilínu, keď sa podáva súbežne s antivirotikami.

K dispozícii sú obmedzené údaje o účinnosti bedachilínu u pacientov infikovaných HIV, ktorí nedostávajú antivirotickú (ARV) liečbu. Všetci sledovaní pacienti mali počty CD4+ buniek väčšie ako 250 x 106 buniek/l (N = 22; pozri časť 4.5).

Intolerancia laktózy a deficiencia laktázy

SIRTURO obsahuje laktózu. Liek sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými poruchami: intoleranciou galaktózy, laponskou deficienciou laktázy alebo s poruchou absorpcie glukózy a galaktózy.

4.5Liekové a iné interakcie

Eliminácia bedachilínu nebola úplne opísaná in vivo. CYP3A4 je hlavným izoenzýmom CYP zúčastňujúcim sa in vitro na metabolizme bedachilínu a tvorbe N-monodesmetyl metabolitu (M2). Vylučovanie bedachilínu močom je zanedbateľné. Bedachilín a M2 nie sú substrátmi ani inhibítormi P-glykoproteínu.

Induktory CYP3A4

Expozícia bedachilínu môže byť počas súbežného podávania s induktormi CYP3A4 znížená.

V interakčnej štúdii s jednorazovou dávkou bedachilínu a rifampicínom (silný induktor) podávaným jedenkrát denne zdravým jedincom bola expozícia (AUC) bedachilínu znížená o 52 % [90 % CI (-57; -46)]. Vzhľadom na možné zníženie terapeutického účinku bedachilínu kvôli zníženiu systémovej expozície, sa treba vyhnúť súbežnému podávaniu bedachilínu a miernych alebo silných induktorov CYP3A4 (napr. efavirenz, etravirín, rifamycíny vrátane rifampicínu, rifapentínu

a rifabutínu, karbamazepín, fenytoín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) užívaných systémovo.

Inhibítory CYP3A4

Expozícia bedachilínu môže byť počas súbežného podávania s inhibítormi CYP3A4 zvýšená.

Krátkodobé súbežné podávanie bedachilínu a ketokonazolu (silný inhibítor CYP3A4) zdravým jedincom zvýšilo expozíciu (AUC) bedachilínu o 22 % [90 % CI (12; 32)]. Výraznejší účinok na bedachilín možno pozorovať počas predĺženého súbežného podávania ketokonazolu alebo iných inhibítorov CYP3A4.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o bezpečnosti zo štúdií s viacnásobnými dávkami bedachilínu,

v ktorých sa používala vyššia ako indikovaná dávka. Vzhľadom na možné riziko nežiaducich reakcií kvôli zvýšeniu systémovej expozície, sa treba vyhnúť predĺženému súbežnému podávaniu bedachilínu a miernych alebo silných inhibítorov CYP3A4 (napr. ciprofloxacín, erytromycín, flukonazol,

klaritromycín, ketokonazol, ritonavir) užívaných systémovo dlhšie ako 14 po sebe idúcich dní. Ak je ich súbežné podávanie potrebné, odporúča sa častejšie sledovať elektrokardiogram a transaminázy (pozri časť 4.4).

Iné antituberkulotiká

Krátkodobé súbežné podávania bedachilínu s izoniazidom/pyrazínamidom zdravým jedincom nemalo za následok klinicky významné zmeny v expozícii (AUC) bedachilínu, izoniazidu alebo pyrazinamidu. Počas súbežného užívania s bedachilínom nie je potrebná úprava dávky izoniazidu alebo pyrazinamidu.

V placebom kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov s multirezistentnou Mycobacterium tuberculosis sa nepozoroval významnejší vplyv súbežného podávania bedachilínu na farmakokinetiku etambutolu, kanamycínu, pyrazinamidu, ofloxacínu alebo cykloserínu.

Antiretrovirotiká

V interakčnej štúdii s jednorazovou dávkou bedachilínu a viacnásobnou dávkou lopinaviru/ritonaviru sa zvýšila expozícia (AUC) bedachilínu o 22 % [90 % CI (11; 34)]. Výraznejší účinok na expozíciu bedachilínu v plazme možno pozorovať počas predĺženého súbežného podávania

s lopinavirom/ritonavirom. Publikované údaje o pacientoch liečených bedachilínom ako súčasť liečby tuberkulózy rezistentnej na lieky a antiretrovírusovej liečby (ART, z angl. antiretroviral treatment) na báze lopinaviru/ritonaviru ukázali, že expozícia (AUC) bedachilínu po dobu viac ako 48 hodín bola zvýšená približne 2-násobne. Toto zvýšenie je pravdepodobne kvôli ritonaviru. Ak prínos preváži nad rizikom, môže sa SIRTURO používať opatrne pri súčasnom užívaní s lopinavirom/ritonavirom. Zvýšenie expozície bedachilínu v plazme sa očakáva, keď sa užíva súbežne s inými HIV proteázovými inhibítormi posilnenými ritonavirom. Dôležité je, že sa neodporúča žiadna zmena v dávkovaní bedachilínu v prípade súbežného podávania s lopinavirom/ritonavirom alebo inými HIV proteázovými inhibítormi posilnenými ritonavirom. K dispozícii nie sú žiadne údaje, ktoré by za takýchto okolností podporovali zníženú dávku bedachilínu.

Súbežné podávanie jednorazovej dávky bedachilínu a viacnásobnej dávky nevirapínu nemalo za následok klinicky významné zmeny v expozícii bedachilínu. Klinické údaje o súbežnom užívaní bedachilínu a antivirotík u pacientov koinfikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie a multirezistentnou Mycobacterium tuberculosis nie sú dostupné (pozri časť 4.4). Efavirenz je mierny induktor aktivity CYP3A4 a súbežné užívanie s bedachilínom môže viesť k zníženej expozícii bedachilínu a strate účinku, a preto sa neodporúča.

Lieky predlžujúce QT interval

Dostupné sú obmedzené údaje o potenciálnej možnosti farmakodynamickej interakcie medzi bedachilínom a liekmi, ktoré predlžujú QT interval. V interakčnej štúdii s bedachilínom

a ketokonazolom bol pozorovaný väčší vplyv na QTc po opakovaných dávkach bedachilínu

a ketokonazolu v kombinácii ako po opakovaných dávkach týchto liekov samostatne. Nemožno vylúčiť dodatočný alebo synergický účinok bedachilínu na predĺženie QT, keď sa súbežne podáva s inými liekmi, ktoré predlžujú QT interval a odporúča sa časté sledovanie (pozri časť 4.4).

QT interval a súbežné užívanie klofazimínu

V otvorenej štúdii fázy IIb, boli priemerné zväčšenia QTcF dlhšie u 17 jedincov, ktorí súčasne užívali klofazimín v 24. týždni (priemerná zmena oproti referenčnej hodnote 31,9 ms) ako u jedincov, ktorí súčasne neužívali klofazimín v 24. týždni (priemerná zmena oproti referenčnej hodnote 12,3 ms) (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o použití SIRTURA u gravidných žien. Pri klinicky významných expozíciách štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu SIRTURA počas gravidity, ak sa nepredpokladá, že prínos liečby preváži nad rizikom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa bedachilín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

U potkanov boli koncentrácie bedachilínu v mlieku 6- až 12-násobne vyššie ako maximálne koncentrácie pozorované v plazme u matky. Zníženie telesnej hmotnosti u mláďat sa zaznamenalo v skupinách s vysokou dávkou v období laktácie (pozri časť 5.3).

Vzhľadom na potenciál nežiaducich reakcií u dojčiat, rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu SIRTUROM sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve bedachilínu na fertilitu u ľudí. U samíc potkanov nemala liečba bedachilínom žiadny vplyv na párenie alebo fertilitu, u samcov potkanov sa však nejaký účinok pozoroval (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bedachilín má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nežiaduce reakcie, ako napríklad závrat, môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientom treba odporučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak zaznamenajú závrat počas užívania SIRTURA.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie na SIRTURO boli identifikované zo zlúčených údajov klinickej štúdie fázy IIb (kontrolovanej aj nekontrolovanej) zahŕňajúcej 335 pacientov, ktorí užívali SIRTURO v kombinácii so základným režimom pozostávajúcim z antituberkulotík. Princíp vyhodnocovania kauzality medzi nežiaducimi reakciami na liek a SIRTUROM sa neobmedzoval na tieto štúdie, ale zahŕňal aj vyhodnotenie zlúčených údajov o bezpečnosti fázy I a fázy IIa. Počas liečby SIRTUROM v kontrolovaných štúdiách boli najčastejšie nežiaduce reakcie na liek (> 10,0 % pacientov) nauzea

(35,3 % v skupine so SIRTUROM vz. 25,7 % v skupine s placebom), artralgia (29,4 % vz. 20,0 %), bolesť hlavy (23,5 % vz. 11,4 %), vracanie (20,6 % vz. 22,9 %) a závrat (12,7 % vz. 11,4 %). Prečítajte si súhrn charakteristických vlastností liekov, ktoré sa užívajú v kombinácii so SIRTUROM, s ohľadom na ich príslušné nežiaduce reakcie.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkách

Nežiaduce reakcie na SIRTURO hlásené v kontrolovaných štúdiách na 102 pacientoch liečených SIRTUROM sú uvedené v tabuľke nižšie.

Nežiaduce reakcie na liek sa uvádzajú podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Kategórie frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).

Trieda orgánových systémov

Frekvencia

Nežiaduca reakcia na liek

Poruchy nervového systému

Veľmi časté

bolesť hlavy, závrat

Poruchy srdca a srdcovej

Časté

predĺženie QT intervalu na

činnosti

 

elektrokardiograme

Poruchy gastrointestinálneho

Veľmi časté

žalúdočná nevoľnosť, vracanie

traktu

Časté

diarea

Poruchy pečene a žlčových

Časté

zvýšenie transamináz*

ciest

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej

Veľmi časté

artralgia

sústavy a spojivového tkaniva

Časté

myalgia

*Pojem ‘zvýšenie transamináz’ zahŕňa zvýšenie AST, zvýšenie ALT, zvýšenie hladiny hepatálnych enzýmov, abnormálna funkcia pečene a zvýšenie transamináz (pozri časť nižšie).

Opis vybraných nežiaducich účinkov

Úmrtia

V randomizovanej štúdii fázy IIb (C208, 2. etapa) bola vyššia miera úmrtí zaznamenaná v skupine liečenej SIRTUROM (12,7 %; 10/79 pacientov) v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala placebo (3,7 %; 3/81 pacientov). Po okne v 120. týždni bolo hlásené jedno úmrtie v skupine so SIRTUROM a jedno úmrtie v skupine s placebom. V skupine so SIRTUROM sa všetkých päť úmrtí z dôvodu tuberkulózy vyskytlo u pacientov, ktorých stav kultivácie spúta bol pri poslednej návšteve „nezmenený“. Príčiny smrti u ostatných pacientov liečených SIRTUROM boli otrava alkoholom, hepatitída/cirhóza pečene, septický šok/peritonitída, cerebrovaskulárna príhoda a autonehoda.

K jednému z desiatich úmrtí v skupine liečenej SIRTUROM (z dôvodu otravy alkoholom) došlo počas 24 týždňov trvajúceho liečebného obdobia. Zvyšných deväť úmrtí spomedzi pacientov liečených SIRTUROM sa vyskytlo po ukončení liečby týmto liečivom (rozpätie 86-911 dní po podaní SIRTURA; medián 344 dní). Pozorovaná nerovnováha v počte úmrtí medzi dvoma liečenými skupinami je neobjasnená. Nebol pozorovaný žiadny zreteľný vzorec medzi smrťou a zmenou kultivácie spúta, recidívou, citlivosťou na iné lieky používané na liečbu tuberkulózy, stavom infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie alebo závažnosťou ochorenia. U žiadneho z pacientov, ktorí zomreli, nebolo počas štúdie zrejmé žiadne predošlé predĺženie QT ani žiadna klinicky významná dysrytmia.

Vo fáze IIb otvorenej štúdie (C209) zomrelo 6,9 % (16/233) pacientov. Najčastejšou príčinou smrti bola podľa hlásení skúšajúcich tuberkulóza (9 pacientov). Všetci pacienti okrem jedného, ktorí zomreli na tuberkulózu, boli nezmenení resp. mali recidívu. Príčiny smrti sa u ostatných pacientov líšili.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Kardiovaskulárna príhoda

V kontrolovanej štúdii fázy IIb (C208) sa priemerné zvýšenia oproti východiskovým hodnotám QTcF pozorovali od prvého vyhodnotenia liečby ďalej (9,9 ms v 1. týždni pre SIRTURO a 3,5 ms pre placebo). Najdlhšie priemerné zvýšenie oproti východiskovým hodnotám QTcF počas 24-týždňovej liečby SIRTUROM bolo 15,7 ms (v 18. týždni). Po ukončení liečby SIRTUROM (t.j. po 24. týždni), sa zvýšenia QTcF v skupine so SIRTUROM postupne stávali menej zjavnými. Najdlhšie priemerné zvýšenie oproti východiskovým hodnotám QTcF v skupine s placebom počas prvých 24 týždňov bolo 6,2 ms (tiež v 18. týždni) (pozri časť 4.4).

Vo fáze IIb otvorenej štúdie (C209), kde pacienti bez možností liečby dostávali iné lieky na liečbu tuberkulózy predlžujúce QT, vrátane klofazimínu, súbežné užívanie so SIRTUROM viedlo k ďalšiemu predĺženiu QT, úmernému počtu liekov predlžujúcich QT v liečebnom režime. U pacientov užívajúcich SIRTURO samostatne bez ďalších liekov predlžujúcich QT sa vyvinul maximálny priemerný nárast QTcF oproti východiskovej hodnote o 23,7 ms, pričom žiadne trvanie QT nepresahovalo 480 ms, zatiaľ čo u pacientov sa najmenej 2 ďalšími liekmi predlžujúcimi QT sa vyvinulo maximálne priemerné predĺženie QTcF o 30,7 ms nad východiskovú hodnotu, čo viedlo

u jedného pacienta k trvaniu QTcF presahujúcemu 500 ms.

V databáze bezpečnosti neboli zaznamenané žiadne prípady Torsade de Pointes (pozri časť 4.4). Ďalšie informácie o pacientoch užívajúcich súbežne klofazimín nájdete v časti 4.5, QT interval a súbežné užívanie klofazimínu.

Zvýšenie transamináz

V štúdii C208 (1. a 2. etapa), sa zvýšenia aminotransferázy najmenej 3xULN rozvinuli častejšie

v skupine so SIRTUROM (11/102 [10,8 %] verzus 6/105 [5,7 %]) v skupine s placebom. V skupine so

SIRTUROM sa väčšina týchto zvýšení vyskytla počas 24-týždňovej liečby a bola reverzibilná. Počas investigačnej fázy 2. etapy štúdie C208 bolo zvýšenie aminotransferázy hlásené u 7/79 (8,9 %) pacientov v skupine liečenej SIRTUROM v porovnaní s 1/81 (1,2 %) v skupine dostávajúcej placebo.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V klinických štúdiách neboli hlásené prípady úmyselného alebo náhodného akútneho predávkovania bedachilínom. V jednej štúdii 44 zdravých jedincov dostalo jednorazovú 800 mg dávku SIRTURA, nežiaduce reakcie boli v súlade s reakciami pozorovanými v klinických štúdiách s odporúčanou dávkou (pozri časť 4.8).

Nie sú žiadne skúsenosti s liečbou akútneho predávkovania SIRTUROM. V prípade úmyselného alebo náhodného predávkovania treba aplikovať všeobecné opatrenia na podporu základných životných funkcií, vrátane sledovania známok života a sledovania elektrokardiogramu (QT interval). Odstránenie neabsorbovaného bedachilínu možno dosiahnuť podaním aktívneho uhlia. Keďže sa bedachilín vysoko viaže na bielkoviny, dialýza pravdepodobne výrazne neodstráni bedachilín z plazmy. Treba zvážiť klinické sledovanie.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykobakteriálne látky, antituberkulotiká, ATC kód: J04AK05

Mechanizmus účinku

Bedachilín je diaryl-chinolín. Bedachilín obzvlášť inhibuje mykobakteriálnu ATP (adenozín 5'-trifosfát) syntázu, kľúčový enzým v produkcii energie v Mycobacterium tuberculosis. Inhibícia ATP syntázy vedie k baktericídnym účinkom na replikujúci i nereplikujúci sa bacil tuberkulózy.

Farmakodynamické účinky

Bedachilín je aktívny proti Mycobacterium tuberculosis s minimálnou inhibičnou koncentráciou (MIC) rovnako pre kmene citlivé ako aj rezistentné na liek (multilieková rezistencia vrátane pre- extenzívne rezistentných kmeňov, extenzívne rezistentných kmeňov) v rozsahu ≤ 0,008-0,12 mg/l. Nepredpokladá sa, že N-monodesmetyl metabolit (M2) významne prispieva ku klinickej účinnosti vzhľadom na jeho nižšiu priemernú expozíciu (23 % až 31 %) u ľudí a nižšiu antimykobakteriálnu činnosť (3- až 6-násobne nižšiu) v porovnaní s materským liečivom.

Medzibunková baktericídna aktivita bedachilínu u primárnych peritoneálnych makrofágov a

u bunkovej línii podobnej makrofágom bola väčšia ako jej mimobunková aktivita. Bedachilín je tiež baktericídny voči latentnému (nereplikujúcemu sa) bacilu tuberkulózy. Na myších modeloch pre infekciu TB preukázal bedachilín baktericídnu a sterilizujúcu aktivitu.

Bedachilín je bakteriostatický pre mnohé netuberkulózne mykobakteriálne kmene. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei a nemykobacteriálne druhy sa považujú vo svojej podstate za rezistentné na bedachilín.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

V rámci rozsahu koncentrácií dosiahnutých s terapeutickou dávkou nebol u pacientov pozorovaný žiadny farmakokinetický/farmakodynamický vzťah.

Mechanizmus rezistencie

Mechanizmus získanej rezistencie, ktorý ovplyvňuje MIC bedachilínu, zahŕňa mutáciu v géne atpE, ktorý sa kóduje na cieľovú ATP syntázu, a v géne Rv0678, ktorý usmerňuje expresiu efluxnej pumpy MmpS5-MmpL5. Mutácie založené na cieli vzniknuté v predklinických štúdiách viedli k 8- až 133-násobnému zvýšeniu MIC bedachilínu, následkom čoho bol rozsah MIC bedachilínu od 0,25 do 4,0 mg/l. Mutácie založené na efluxe boli pozorované u preklinických a klinických izolátov. Viedli

k 2- až 8-násobnému zvýšeniu MIC bedachilínu, následkom čoho bol rozsah MIC bedachilínu od 0,25 do 0,50 mg/l. Izoláty s mutáciami založenými na efluxe sú tiež menej citlivé na klofazimín.

Nebol však pozorovaný žiadny jasný vzťah medzi zvýšením MIC bedachilínu oproti východiskovej hodnote a mikrobiologickými výsledkami pozorovanými v štúdiách fázy II, kde sa bedachilín podával po dobu 24 týždňov, po ktorej sa ďalej pokračovalo so základným režimom.

Hraničné hodnoty testovania citlivosti

Ak je to možné, laboratórium klinickej mikrobiológie má poskytnúť lekárovi výsledky testu citlivosti in vitro na antibiotiká v miestnej nemocnici vo forme periodických správ, ktoré popisujú profil citlivosti na nozokomiálne a získané patogény. Tieto správy majú pomôcť lekárovi pri výbere kombinácie antibiotík na liečbu.

Hraničné hodnoty

Hraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) sú nasledovné:

Epidemiologická hraničná hodnota (ECOFF)

0,25 mg/l

Klinické hraničné hodnoty

C ≤ 0,25 mg/l; R > 0,25 mg/l

C = citlivé

 

R = rezistentné

 

Bežne citlivé kmene

Mycobacterium tuberculosis

Organizmy s prirodzenou rezistenciou

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Nemykobakteriálne druhy

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Na použité kategórie rezistencie sa vzťahujú nasledovné definície:

Multirezistentná Mycobacterium tuberculosis (MDRH&R-TB): izolát rezistentný minimálne na izoniazid a rifampicín, ale citlivý na fluorochinolóny a druhú líniu liečiv podávaných injekčne. Pre-extenzívne rezistentná tuberkulóza (pre-XDR-TB): izoláty rezistentné na izoniazid, rifampicín

a buď na fluorochinolón alebo minimálne na jednu druhú líniu liečiv podávaných injekčne (ale nie na obe fluorochinolón a na druhú líniu liečiv podávaných injekčne).

Extenzívne rezistentná tuberkulóza (XDR-TB): izolát rezistentný na izoniazid, rifampicín, ktorýkoľvek fluorochinolón a minimálne na jednu druhú líniu liečiv podávaných injekčne.

Placebom kontrolovaná dvojito zaslepená randomizovaná štúdia fázy IIb (C208) hodnotila antibakteriálnu aktivitu, bezpečnosť a znášanlivosť SIRTURA u novo diagnostikovaných pacientov s testom spúta pozitívnym na MDRH&R- a pre-XDR-TB. Pacienti 24 týždňov dostávali buď SIRTURO (n = 79) alebo placebo (n = 81) v kombinácii s prioritným 5-zložkovým základným režimom liečby pozostávajúcim z etionamidu, kanamycínu, pyrazinamidu, ofloxacínu a cykloserínu/terizidónu. Po 24- týždňovom období skúmania základný režim pokračoval do zavŕšenia 18 alebo 24 mesiacov celkovej liečby multirezistentnej Mycobacterium tuberculosis. Záverečné vyhodnotenie sa uskutočnilo v 120. týždni. Hlavné demografické zloženie bolo nasledovné: 63,1 % bolo mužov, priemerný vek 34 rokov, 35 % bolo černochov a 15 % bolo HIV pozitívnych. Kavitácia v jednej polovici pľúc bola pozorovaná u 58 % pacientov a v oboch pľúcach bola pozorovaná u 16 %. U pacientov s plne charakteristickou

rezistenciou bolo 76 % (84/111) infikovaných kmeňom MDRH&R- TB a 24 % (27/111) kmeňom pre-XDR-TB.

SIRTURO bol podávaný v dávke 400 mg jedenkrát denne prvé 2 týždne a v dávke 200 mg 3- krát/týždeň počas nasledujúcich 22 týždňov.

Primárny výsledný parameter bol čas do zmeny kultivácie spúta (t.j. interval medzi prvým užitím SIRTURA a prvým z dvoch po sebe nasledujúcich negatívnych kvapalných kultivácií spúta odobratého minimálne s odstupom 25 dní) počas liečby SIRTUROM alebo placebom (medián času do konverzie bol 83 dní pre skupinu so SIRTUROM, 125 dní pre skupinu s placebom (hazard ratio, 95 % CI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).

V skupine so SIRTUROM sa medzi pacientmi s pre-XDR-TB a pacientmi s MDRH&R-TB nepozorovali žiadne alebo len minimálne rozdiely v čase do zmeny kultivácie a v podieloch zmeny

kultivácie.

Podiel odpovedí v 24. a 120. týždni (t.j. približne 6 mesiacov po kompletnom ukončení liečby) sa uvádza v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Stav zmeny kultivácie

Stav zmeny kultivácie,

 

 

 

populácia mITT

 

n (%)

N

SIRTURO/BR

 

N

 

Placebo/BR

Celkový respondér

(78,8 %)

 

 

38 (57,6 %)

v 24. týždni

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti

(82,1 %)

 

 

28 (62,2 %)

s MDRH&R-TB

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti infikovaní

(73,3 %)

 

 

4 (33,3 %)

s pre-XDR-TB

 

 

 

 

 

 

 

Celkový nerespondér*

(21,2 %)

 

 

28 (42,4 %)

v 24. týždni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celkový respondér

(62,1 %)

 

 

29 (43,9 %)

v 120. týždni

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti s MDRH&R-

(69,2 %)

 

46# §

 

20 (43,5 %)

TB

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti infikovaní

9 (60,0 %)

 

12#

 

5 (41,7 %)

s pre-XDR-TB

 

 

 

 

 

 

 

Celkový nerespondér*

(37,9 %)

 

 

37 (56,1 %)

v 120. týždni

 

 

 

 

 

 

 

Zlyhanie zmeny

8 (12,1 %)

 

 

15 (22,7 %)

Recidíva

(9,1 %)

 

 

10 (15,2 %)

Ukončenie, ale so

(16,7 %)

 

 

12 (18,2 %)

zmenou

 

 

 

 

 

 

 

*Pacienti, ktorí zomreli počas štúdie alebo štúdiu ukončili, boli považovaní za nerespondérov.

Recidíva bola v štúdii definovaná ako pozitívna kultivácia spúta po alebo počas liečby po predchádzajúcej zmene kultivácie spúta.

#Na základe výsledkov skúšania citlivosti na liek centrálnym laboratóriom nebol k dispozícii rozsah rezistencie u 20 pacientov v populácii mITT (12 v skupine so SIRTUROM a 8 v skupine s placebom). Títo pacienti boli vylúčení

z analýzy podskupiny podľa rozsahu rezistencie na kmeň M tuberculosis.

§Výsledky skúšania citlivosti na liek centrálnym laboratóriom boli dostupné u jedného ďalšieho pacienta v skupine s placebom po predbežnej analýze v 24. týždni.

Štúdia C209 hodnotila bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť 24-týždňovej liečby s odslepeným SIRTUROM ako súčasť individualizovanej liečby u 233 pacientov, ktorí mali pozitívny test spúta v rámci 6 mesiacov pred vyšetrením. Do štúdie boli zahrnutí pacienti so všetkými kategóriami rezistencie (MDRH&R-, pre-XDR- a XDR-TB).

Primárny cieľ účinnosti bol čas do zmeny kultivácie spúta počas liečby SIRTUROM (medián 57 dní u 205 pacientov s dostatočnými údajmi). V 24. týždni bola zmena kultivácie spúta pozorovaná

u 163/205 (79,5 %) pacientov. Podiely zmeny boli v 24. týždni najvyššie (87,1 %; 81/93) u pacientov s MDRH&R-TB, 77,3 % (34/44) u pacientov s pre-XDR-TB a najnižšie (54,1 %; 20/37) u pacientov

s XDR-TB. Na základe výsledkov skúšania citlivosti na liek centrálnym laboratóriom nebol

k dispozícii rozsah rezistencie u 32 pacientov v populácii mITT. Títo pacienti boli vylúčení z analýzy podskupiny podľa rozsahu rezistencie na kmeň Mycobacterium tuberculosis.

V 120. týždni bola zmena kultivácie spúta pozorovaná u 148/205 (72,2 %) pacientov. Podiely zmeny boli v 120. týždni najvyššie (73,1 %; 68/93) u pacientov s MDRH&R-TB, 70,5 % (31/44) u pacientov s pre-XDR-TB a najnižšie (62,2 %; 23/37) u pacientov s XDR-TB.

V oboch, v 24. aj 120. týždni boli podiely respondérov vyššie u pacientov užívajúcich v základnom režime 3 alebo viac liečiv (in vitro).

Spomedzi 163 pacientov, ktorí boli respondérmi v 24. týždni, boli 139 pacienti (85,3 %) respondérmi ešte v 120. týždni. Dvadsiati štyria z týchto respondérov v 24. týždni (14,7 %) boli považovaní za nerespondérov v 120. týždni, pričom 19 pacientov predčasne ukončilo štúdiu, keď sa zmenila kultivácia a 5 pacientov malo recidívu. Spomedzi 42 pacientov, ktorí boli nerespondérmi v 24. týždni, sa u 9 pacientov (21,4 %) potvrdila zmena kultivácie po 24. týždni (t.j. po ukončení dávkovania bedachilínu, ale pri pokračovaní základného režimu) a bola udržaná v 120. týždni.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so SIRTUROM v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe multirezistentnej Mycobacterium tuberculosis (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti bedachilínu sa hodnotili u zdravých dospelých jedincov a u pacientov infikovaných multirezistentnou tuberkulózou. U pacientov infikovaných multirezistentnou tuberkulózou bola expozícia bedachilínu nižšia ako u zdravých jedincov.

Absorpcia

Maximálne koncentrácie v plazme (Cmax) sú zvyčajne dosiahnuté približne 5 hodín po podaní dávky. Cmax a plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie a času (AUC) sa úmerne zvýšili až po najvyššie skúmané dávky (jednorazová dávka 700 mg a viacnásobné dávky 400 mg jedenkrát denne). Podanie bedachilínu s jedlom zvýšilo relatívnu biodostupnosť o približne 2-násobok v porovnaní s podaním nalačno. Preto sa na zosilnenie perorálnej biodostupnosti má bedachilín užívať spolu s jedlom.

Distribúcia

Viazanie bedachilínu na bielkoviny v plazme je > 99,9 % u všetkých skúšaných druhov živočíchov, vrátane človeka. Viazanie N-monodesmetyl metabolitu (M2) na bielkoviny v plazme je u ľudí minimálne 99,8 %. U zvierat sa bedachilín a jeho aktívny N-monodesmetyl metabolit (M2) rozsiahle distribuuje do väčšiny tkanív, absorpcia v mozgu však bola nízka.

Biotransformácia

CYP3A4 bol hlavným izoenzýmom CYP podieľajúcim sa in vitro na metabolizme bedachilínu a na vzniku N-monodesmetyl metabolitu (M2).

In vitro, bedachilín výrazne neinhibuje aktivitu žiadneho zo skúšaných enzýmov CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 a CYP4A) a neindukuje aktivitu CYP1A2, CYP2C9 ani CYP2C19.

Bedachilín a M2 neboli substrátmi P-gp in vitro. Bedachilín bol slabým substrátom OCT1, OATP1B1 a OATP1B3 in vitro, zatiaľ čo M2 nebol. Bedachilín nebol substrátom MRP2 a BCRP in vitro. Bedachilín a M2 neinhibovali in vitro transportérov P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 a MATE2 v klinicky relevantných koncentráciách. In vitro štúdia naznačila potenciál bedachilínu inhibovať BCRP pri koncentráciách dosiahnutých v čreve po perorálnom podaní. Klinická významnosť nie je známa.

Eliminácia

Na základe predklinických štúdií sa podstatná časť podanej dávky vylučuje stolicou. Vylučovanie nezmeneného bedachilínu močom bolo v klinických štúdiách < 0,001 % dávky, čo znamená, že renálny klírens nezmeneného liečiva je zanedbateľný. Po dosiahnutí Cmax koncentrácie bedachilínu klesnú tri-exponenciálne. Priemerný eliminačný polčas oboch bedachilínu a aktívneho N-monodesmetyl metabolitu (M2) je približne 5 mesiacov (v rozpätí od 2 do 8 mesiacov). Táto dlhá eliminačná fáza pravdepodobne odzrkadľuje pomalé uvoľňovanie bedachilínu a M2 z periférnych tkanív.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Štúdia s jednorazovou dávkou SIRTURA u 8 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) preukázala, že expozícia bedachilínu a M2 (AUC672h) bola o 19 % nižšia v porovnaní so zdravými jedincami. Úprava dávky u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná. Bedachilín sa nesledoval u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

SIRTURO sa skúšal predovšetkým u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Vylučovanie nezmeneného bedachilínu obličkami je zanedbateľné (< 0,001 %).

V analýze farmakokinetiky v populácii u pacientov s tuberkulózou, ktorí boli liečení SIRTUROM 200 mg trikrát za týždeň, sa nezistil vplyv klírensu kreatinínu (rozpätie: 40 až 227 ml/min) na farmakokinetické parametre bedachilínu. Z toho dôvodu sa neočakáva klinicky významný účinok ľahkej alebo stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek na expozíciu bedachilínu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo u pacientov s poruchou obličiek

v koncovom štádiu, ktoré si vyžadujú hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu, však môžu byť koncentrácie bedachilínu zvýšené z dôvodu zmenenej absorpcie, distribúcie a metabolizmu liečiva sekundárne k dysfunkcii obličiek. Keďže sa bedachilín vysoko viaže na bielkoviny v plazme, nie je pravdepodobné, že ho hemodialýza alebo peritoneálna dialýza z plazmy výrazne odstránia.

Pediatrickí pacienti

Farmakokinetika SIRTURA sa u pediatrických pacientov neskúmala.

Starší pacienti

K dispozícii sú obmedzené klinické údaje (n = 2) o použití SIRTURA u pacientov s tuberkulózou vo veku 65 rokov a starších.

V analýze farmakokinetiky v populácii u pacientov s tuberkulózou (vo veku 18 až 68 rokov), ktorí boli liečení SIRTUROM, sa nezistil vplyv veku na farmakokinetiku bedachilínu.

Rasa

V analýze farmakokinetiky v populácii u pacientov s tuberkulózou, ktorí boli liečení SIRTUROM, sa zistilo, že expozícia bedachilínu je nižšia u černochov ako u pacientov z iných rás. Táto nízka expozícia sa nepovažovala za klinicky významnú, pretože v klinických štúdiách sa nepozoroval žiadny

jasný vzťah medzi expozíciou bedachilínu a odpoveďou. Navyše, v klinických štúdiách boli miery odpovedí u pacientov, ktorí dokončili liečbu bedachilínom, medzi jednotlivými rasami porovnateľné.

Pohlavie

V analýze farmakokinetiky v populácii u pacientov s tuberkulózou, ktorí boli liečení SIRTUROM, sa medzi mužmi a ženami nepozoroval žiadny klinicky významný rozdiel v expozícii.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxikológie na zvieratách sa uskutočnili podávaním bedachilínu až do 3 mesiacov myšiam, do 6 mesiacov potkanom a do 9 mesiacov psom. Expozícia bedachilínu v plazme (AUC) u potkanov

a u psov bola podobná expozícii pozorovanej u ľudí. Bedachilín sa spája s účinkom na cieľové orgány, čo zahŕňalo mononukleárny fagocytárny systém (MFS), kostrové svalstvo, pečeň, žalúdok, pankreas a srdcový sval. Všetky toxicity, okrem účinkov na MFS, boli klinicky sledované. V MFS všetkých druhov sa vo viacerých tkanivách pozorovali tiež pigment obsahujúce a/alebo penové makrofágy, zhodne s fosfolipidózou. Význam fosfolipidózy u ľudí nie je známy. Väčšina pozorovaných zmien sa vyskytla po predĺženom dennom dávkovaní a následnom zvýšení koncentrácií liečiva v plazme a tkanivách. Po ukončení liečby, všetky známky toxicity vykazovali čiastočné až dobré zlepšenie.

V štúdiách karcinogenity u potkanov neindukoval bedachilín u samcov potkanov pri vysokých dávkach 20 mg/kg/deň a u samíc potkanov v dávkach 10 mg/kg/deň žiadne zvýšenie incidencií tumorov súvisiacich s liečbou. V porovnaní s expozíciami (AUC) pozorovanými u osôb s MDR-TB v klinických štúdiách fázy II s bedachilínom, expozície (AUC) u potkanov pri vysokých dávkach boli

podobné u samcov a 2-násobne vyššie u samíc v prípade bedachilínu a 3-násobne vyššie u samcov a 2- násobne vyššie u samíc v prípade M2.

Skúšky genotoxicity in vitro a in vivo ukázali, že bedachilín nemal mutagénny ani klastogénny účinok.

Bedachilín nemal žiadny účinok na fertilitu, keď sa skúšal u samíc potkanov. V štúdii fertility traja z 24 samcov potkanov liečených vysokými dávkami bedachilínu zlyhali v splodení potomkov.

U týchto zvierat sa zistila normálna spermatogenéza a normálne množstvo spermií v nadsemenníkoch. Po 6 mesiacoch liečby bedachilínom neboli pozorované žiadne štrukturálne abnormality

v semenníkoch a nadsemeníkoch. U potkanov a zajacov sa nepozorovali žiadne relevantné

s bedachilínom súvisiace účinky na parametre vývojovej toxicity. Príslušná expozícia v plazme (AUC) bola 2-násobne vyššia u potkanov v porovnaní s ľuďmi. U potkanov sa v pre- a postnatálnej vývojovej štúdii nepozorovali žiadne nežiaduce účinky pri expozícii (AUC) v plazme matky podobnej ako u ľudí a expozícia u potomkov bola 3-násobne vyššia ako u dospelých ľudí. Pri žiadnej dávke lieku sa nepozorovali účinky liečby matky bedachilínom na sexuálne dospievanie, behaviorálny vývoj, párenie, fertilitu ani reprodukčnú kapacitu F1 generácie zvierat. Poklesy telesnej hmotnosti mláďat sa zaznamenali v skupinách s vysokou dávkou počas obdobia laktácie po expozícii bedachilínu prostredníctvom mlieka a neboli dôsledkom expozície v maternici. Koncentrácie bedachilínu v mlieku boli 6- až12-násobne vyššie ako maximálne koncentrácie zaznamenané v plazme matky.

Hodnotenie environmentálneho rizika (ERA)

Štúdie hodnotiace environmentálne riziko preukázali, že bedachilín má potenciál byť perzistentný, biokumulatívny a toxický pre životné prostredie (pozri časť 6.6).

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy

Kukuričný škrob

Hypromelóza

Polysorbát 20

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Koloidný oxid kremičitý

Magnéziumstearát

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

Tablety zabalené v:

-Alu/Alu blistroch: 3 roky

-fľašiach z bieleho vysokohustotného polyetylénu (HDPE): 3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Uchovávajte v pôvodnom obale alebo balení na ochranu pred svetlom.

6.5Druh obalu a obsah balenia

188 tabliet zabalených vo fľaši z bieleho HDPE s detským bezpečnostným uzáverom (PP) s alumíniovým tesniacim puzdrom.

Škatuľa obsahujúca 4 pretláčacie blistrové stripy (každý strip obsahuje 6 tabliet). Tablety sú zabalené v Alu/Alu blistroch.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami (pozri časť 5.3).

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgicko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/901/001

EU/1/13/901/002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5. marec 2014

Dátum posledného predĺženia registrácie: 23. december 2016

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis