Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Starlix (nateglinide) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - A10BX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Názov liekuStarlix
Kód ATC klasifikácieA10BX03
Látkanateglinide
VýrobcaNovartis Europharm Ltd

1.NÁZOV LIEKU

STARLIX 60 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 60 mg nateglinidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Monohydrát laktózy: 141,5 mg v tablete.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

60 mg ružové, okrúhle tablety so zrezanými hranami, s označením „STARLIX“ na jednej a „60“ na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Nateglinid je indikovaný na kombinovanú liečbu s metformínom u pacientov s diabetom typu 2, u ktorých sa nedosiahne dostatočná kontrola napriek najvyššej znášanej dávke samotného metformínu.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Nateglinid sa má užívať 1 až 30 minút pred jedlom (zvyčajne pred raňajkami, obedom a večerou).

O dávkovaní nateglinidu rozhodne lekár podľa potrieb pacienta.

Odporúčaná začiatočná dávka je 60 mg trikrát denne pred jedlom, najmä u pacientov, ktorí sú blízko cieľovej hodnoty HbA1c. Možno ju zvýšiť na 120 mg trikrát denne.

Dávkovanie sa má upravovať podľa výsledkov pravidelného stanovovania glykovaného hemoglobínu (HbA1c). Pretože primárnym liečebným účinkom Starlixu je zníženie prandiálnej hladiny glukózy (ktorá prispieva k HbA1c), možno terapeutickú odpoveď na Starlix sledovať aj pomocou hladiny glukózy v krvi 1–2 hodiny po jedle.

Odporúčaná maximálna denná dávka je 180 mg trikrát denne, ktoré sa užívajú pred tromi hlavnými jedlami.

Osobitné populácie

Starší ľudia

Klinické skúsenosti u pacientov vo veku nad 75 rokov sú obmedzené.

Pediatrická populácia

Nie sú dostupné údaje o použití nateglinidu u pacientov mladších ako 18 rokov, preto sa použitie u tejto vekovej skupiny neodporúča.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Pretože pacienti s ťažkým ochorením pečene sa nesledovali, nateglinid je u tejto skupiny kontraindikovaný.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek. Hoci Cmax nateglinidu je o 49% nižšia u dialyzovaných pacientov, systémová dostupnosť a polčas u osôb s diabetom so stredne ťažkou až ťažkou insuficienciou obličiek (klírens kreatinínu 15– 50 ml/min) boli porovnateľné u osôb s poškodením funkcie obličiek, ktoré potrebovali hemodialýzu, a zdravých osôb. Bezpečnosť u tejto skupiny pacientov sa neznížila, môže však byť potrebné upraviť dávkovanie vzhľadom na nízku Cmax.

Iní

U oslabených alebo podvyživených pacientov sa má pri určení začiatočného a udržiavacieho dávkovania postupovať opatrne a vyžaduje sa starostlivá titrácia, aby sa zabránilo hypoglykemickým reakciám.

4.3Kontraindikácie

Starlix je kontraindikovaný u pacientov:

s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

s diabetom typu 1 (s negatívnym C-peptidom)

s diabetickou ketoacidózou, s kómou alebo bez nej

v gravidite a počas laktácie (pozri časť 4.6)

s ťažkým poškodením funkcie pečene

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Nateglinid sa nemá používať ako monoterapia.

Tak ako aj iné sekretagogá inzulínu, nateglinid môže vyvolať hypoglykémiu.

Hypoglykémia sa pozorovala u pacientov s diabetom typu 2 pri diéte a telesnej aktivite, ako aj počas liečby perorálnymi antidiabetikami (pozri časť 4.8). Starší pacienti, podvyživení pacienti a pacienti s insuficienciou nadobličiek alebo hypofýzy alebo ťažkým poškodením funkcie obličiek sú citlivejší na hypoglykemizujúci účinok tejto liečby. Riziko hypoglykémie u pacientov s diabetom typu 2 môže zvýšiť namáhavá telesná aktivita alebo požitie alkoholu.

Symptómy hypoglykémie (nepotvrdené hladinami glukózy v krvi) sa pozorovali u pacientov, ktorých východisková hodnota HbA1c bola blízka cieľovej hodnote liečby (HbA1c < 7,5%).

V porovnaní s monoterapiou sa kombinácia s metformínom spája so zvýšeným rizikom hypoglykémie.

Môže byť ťažké rozpoznať hypoglykémiu u osôb, ktoré dostávajú betablokátory.

Keď je pacient, ktorý je stabilizovaný niektorým perorálnym hypoglykemikom, vystavený záťaži, napríklad horúčke, poraneniu, infekcii alebo chirurgickému zákroku, môže dôjsť k strate kontroly glykémie. V takýchto obdobiach môže byť potrebné prerušiť liečbu perorálnym hypoglykemikom a dočasne ho nahradiť inzulínom.

Starlix obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Osobitné populácie

Pri použití nateglinidu u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa má postupovať opatrne.

Nevykonali sa klinické skúšania u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene, s deťmi a dospievajúcimi. Preto sa liečba u týchto skupín pacientov neodporúča.

4.5Liekové a iné interakcie

Celý rad liečiv ovplyvňuje metabolizmus glukózy, preto má lekár vziať do úvahy možné interakcie:

Nasledujúce látky môžu zvýšiť hypoglykemizujúci účinok nateglinidu: inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), nesteroidné protizápalové liečivá, salicyláty, inhibítory monoaminooxidázy, neselektívne betaadrenergné blokátory a anabolické hormóny (napr. metandrostenolón).

Nasledujúce látky môžu znížiť hypoglykemizujúci účinok nateglinidu: diuretiká, kortikosteroidy, beta2-agonisty, somatropín, analógy somatostatínu (napr. lanreotid, oktreotid), rifampicín, fenytoín a ľubovník bodkovaný.

Keď sa tieto liečivá – ktoré zvyšujú alebo znižujú hypoglykemizujúci účinok nateglinidu – podávajú alebo vysadia u pacientov, ktorí dostávajú nateglinid, majú sa u nich starostlivo sledovať zmeny kontroly glykémie.

Údaje zo skúšaní in vitro aj in vivo ukazujú, že nateglinid sa prevažne metabolizuje CYP2C9 a v menšej miere prostredníctvom CYP3A4.

V skúšaní zameranom na interakcie so sulfínpyrazónom, inhibítorom CYP2C9, sa u zdravých dobrovoľníkov pozorovalo mierne zvýšenie AUC nateglinidu (~28%) a žiadne zmeny priemernej Cmax a polčasu eliminácie. Pri súčasnom podávaní nateglinidu s inhibítormi CYP2C9 nemožno u pacientov vylúčiť predĺženie účinku a možné riziko hypoglykémie.

Osobitná opatrnosť sa odporúča pri súčasnom podávaní nateglinidu a iných, účinnejších inhibítorov

CYP2C9, (napríklad flukonazolu, gemfibrozilu alebo sulfínpyrazónu), alebo u pacientov, o ktorých sa vie, že majú zhoršený metabolizmus sprostredkovaný CYP2C9.

Nevykonali sa skúšania in vivo zamerané na interakcie s niektorým inhibítorom 3A4.

Nateglinid nemá in vivo klinicky významný účinok na farmakokinetiku liečiv, ktoré sa metabolizujú CYP2C9 a CYP3A4. Súčasné podávanie s nateglinidom neovplyvnilo farmakokinetiku warfarínu

(substrát CYP3A4 a CYP2C9), diklofenaku (substrát CYP2C9) a digoxínu. A naopak, tieto liečivá nemali účinok na farmakokinetiku nateglinidu. Preto sa pri súčasnom podávaní so Starlixom nevyžaduje úprava dávkovania digoxínu, warfarínu alebo iných liečiv, ktoré sú substrátmi CYP2C9 alebo CYP3A4. Podobne sa nepozorovala klinicky významná farmakokinetická interakcia Starlixu s inými perorálnymi antidiabetikami, ako je metformín alebo glibenklamid.

Nateglinid vykazoval len malý potenciál pre vytesňovanie z bielkovín v skúšaniach in vitro.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Štúdie na zvieratách preukázali vývinovú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie sú skúsenosti s gravidnými ženami, preto nemožno posúdiť bezpečnosť Starlixu u gravidných žien. Starlix, tak ako aj iné perorálne antidiabetiká, sa nesmie používať v gravidite.

Laktácia

Nateglinid sa vylučuje do mlieka po perorálnom podaní dojčiacim potkanom. Hoci nie je známe, či sa nateglinid vylučuje do mlieka u ľudí, existuje možnosť vzniku hypoglykémie u dojčených detí, preto nateglinid nemajú užívať dojčiace ženy.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Účinok Starlixu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa neskúmal.

Pacienti majú byť upozornení, aby urobili opatrenia, ktoré zabránia hypoglykémii počas vedenia vozidla. Je to zvlášť dôležité u pacientov, ktorí si iba v zníženej miere uvedomujú, alebo vôbec si neuvedomujú varovné príznaky hypoglykémie, alebo u ktorých sa často vyskytujú epizódy hypoglykémie. V takom prípade sa má zvážiť spôsobilosť pacienta viesť vozidlo.

4.8Nežiaduce účinky

Pri skúsenostiach s nateglinidom a inými hypoglykemikami sa zaznamenali nasledujúce nežiaduce reakcie. Výskyt sa definuje ako veľmi častý (1/10), častý ( 1/100 až <1/10), menej častý (1/1 000 až <1/100), zriedkavý ( 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavý (<1/10 000), neznámy (z dostupných údajov).

Hypoglykémia

Tak ako pri iných antidiabetikách, aj po podaní nateglinidu sa pozorovali symptómy poukazujúce na hypoglykémiu. K týmto symptómom patrilo potenie, tremor, závraty, zvýšená chuť do jedenia, palpitácie, nauzea, únava a pocit slabosti. Tieto reakcie boli spravidla mierne a ľahko sa odstránili požitím cukrov, pokiaľ to bolo potrebné. V ukončených klinických skúšaniach sa zaznamenali symptómy hypoglykémie u 10,4% pacientov pri monoterapii nateglinidom, 14,5% pri kombinácii nateglinidu+metformínu, 6,9% pri samotnom metformíne, 19,8% pri samotnom glibenklamide a 4,1% pri placebe.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: reakcie z precitlivenosti ako exantém, pruritus a urtikária.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: symptómy naznačujúce hypoglykémiu.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, nauzea. Menej časté: vracanie.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé: zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov.

Iné udalosti

Iné nežiaduce udalosti, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach, mali podobnú incidenciu u pacientov liečených Starlixom aj placebom.

Údaje po uvedení do obehu preukázali veľmi zriedkavé prípady erythema multiforme.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V jednom klinickom skúšaní s pacientmi sa Starlix podával vo zvyšujúcich sa dávkach až do 720 mg denne počas 7 dní a dobre sa znášal. Nie sú skúsenosti s predávkovaním Starlixu v klinických skúšaniach. Predávkovanie však môže mať za následok nadmerný hypoglykemizujúci účinok a vznik symptómov hypoglykémie. Symptómy hypoglykémie, bez straty vedomia alebo neurologických nálezov, sa majú liečiť perorálnym podaním glukózy a úpravou dávky a/alebo stravovacích návykov. Ťažké hypoglykemické reakcie s kómou, kŕčmi alebo inými neurologickými symptómami sa majú liečiť intravenóznym podaním glukózy. Pretože sa nateglinid vo veľkej miere viaže na bielkoviny, dialýza nie je účinný spôsob na jeho odstránenie z krvi.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: derivát d-fenylalanínu, ATC kód: A10 BX 03

Nateglinid je derivát aminokyseliny (fenylalanínu), ktorý sa chemicky a farmakologicky odlišuje od iných antidiabetík. Nateglinid je rýchlo, krátkodobo účinkujúce perorálne sekretagogum inzulínu. Jeho účinok závisí od fungujúcich beta-buniek ostrovčekov pankreasu.

Včasná sekrécia inzulínu je mechanizmom na udržanie normálnej kontroly glykémie. Keď sa nateglinid užije pred jedlom, obnoví včasnú alebo prvú fázu sekrécie inzulínu, ktorá vymizla u pacientov s diabetom typu 2, čo vedie k zníženiu hladiny glukózy a HbA1c po jedle.

Nateglinid uzatvára draslíkové kanály závislé od ATP v bunkovej membráne beta-buniek spôsobom, ktorý ho odlišuje od iných receptorových ligandov odvodených od sulfonylmočoviny. Depolarizuje tak beta-bunky a vedie k otvoreniu kalciových kanálov. Následný prílev vápnika zvyšuje sekréciu inzulínu. Elektrofyziologické štúdie ukazujú, že nateglinid má 45–300-násobne vyššiu selektivitu pre kanály K+ATP beta-buniek pankreasu ako kardiovaskulárnych buniek.

U pacientov s diabetom typu 2 vzniká inzulínotropná odpoveď na jedlo v priebehu prvých 15 minút po perorálnom podaní nateglinidu. To má za následok hypoglykemizujúci účinok počas jedenia. Hladiny inzulínu sa vrátia na východiskovú hodnotu za 3 až 4 hodiny, čím sa zníži hyperinzulinémia po jedle.

Sekrécia inzulínu beta-bunkami pankreasu vyvolaná nateglinidom je citlivá na glukózu, takže pri poklese hladín glukózy sa uvoľňuje menej inzulínu. Naopak, súčasné podanie jedla alebo infúzie glukózy má za následok zvýšenie sekrécie inzulínu.

V porovnaní s osobitne podanými liečivami mal nateglinid v kombinácii s metformínom, ktorý ovplyvňoval najmä plazmatickú hladinu glukózy nalačno, aditívny účinok na HbA1c.

Účinnosť nateglinidu bola nižšia ako metformínu v monoterapii (zníženie HbA1c (%) pri monoterapii metformínom 500 mg trikrát denne: –1,23 [95% IS: –1,48; –0,99] a pri monoterapii nateglinidom 120 mg trikrát denne –0,90 [95% IS: –1,14; –0,66]).

Účinnosť nateglinidu v kombinácii s metformínom sa porovnala s kombináciou gliklazidu

a metformínu v randomizovanom, dvojito slepom klinickom skúšaní trvajúcom 6 mesiacov u 262 pacientov, pri ktorom sa použilo usporiadanie na zistenie liečby s väčším prínosom. Zníženie

HbA1c oproti východiskovej hodnote bolo –0,41% v skupine nateglinidu a metformínu a –0,57%

v skupine gliklazidu a metformínu (rozdiel 0,17%, [95% IS –0,03, 0,36]). Oba druhy liečby sa dobre znášali.

S nateglinidom sa nevykonalo klinické skúšanie hodnotiace výsledok liečby, preto sa nepreukázala dlhodobá prospešnosť spojená so zlepšenou kontrolou glykémie.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Nateglinid sa rýchlo absorbuje po perorálnom podaní tabliet Starlix pred jedlom a priemerná maximálna koncentrácia liečiva sa spravidla dosiahne za menej ako 1 hodinu. Nateglinid sa rýchlo a takmer úplne ( 90%) absorbuje z perorálneho roztoku. Odhaduje sa, že absolútna perorálna biologická dostupnosť je 72%. U pacientov s diabetom typu 2, ktorým sa podával Starlix v rozmedzí dávok 60 až 240 mg pred tromi jedlami denne počas jedného týždňa, nateglinid vykazoval lineárnu farmakokinetiku pre AUC aj Cmax, pričom tmax nezávisel od dávky.

Distribúcia

Rovnovážny distribučný objem nateglinidu sa na základe intravenóznych údajov odhaduje na približne 10 litrov. Skúšania in vitro ukazujú, že nateglinid sa vo veľkej miere (97–99%) viaže na bielkoviny séra, hlavne na sérový albumín a v menšom rozsahu na alfa1-kyslý glykoproteín. Miera väzby na sérové bielkoviny nezávisí od koncentrácie liečiva v skúšanom rozmedzí 0,1–10 g Starlixu/ml.

Biotransformácia

Nateglinid sa vo veľkom rozsahu metabolizuje. Hlavné metabolity, ktoré sa našli u ľudí, vznikajú hydroxyláciou izopropylového bočného reťazca, a to buď na metínovom uhlíku, alebo na jednej z metylových skupín. Účinnosť hlavných metabolitov je 5–6-krát a 3-krát nižšia ako účinnosť nateglinidu. Ako vedľajšie metabolity sa identifikovali diol, izopropén a acylglukuronid(y) nateglinidu. Iba izopropénový vedľajší metabolit má účinnosť, ktorá je takmer rovnaká ako účinnosť nateglinidu. Údaje zo skúšaní in vitro aj in vivo naznačujú, že nateglinid sa prevažne metabolizuje

CYP2C9 a v menšej miere prostredníctvom CYP3A4.

Eliminácia

Nateglinid a jeho metabolity sa rýchlo a úplne eliminujú. Väčšina [14C] nateglinidu sa vylučuje močom (83%), ďalších 10% sa vylučuje stolicou. Približne 75% podaného [14C] nateglinidu sa nájde v moči počas 6 hodín po podaní. Približne 6–16% podanej dávky sa vylúčilo močom ako nezmenené liečivo. Koncentrácie v plazme rýchlo klesajú a eliminačný polčas nateglinidu dosahoval priemerne 1,5 hodiny vo všetkých klinických skúšaniach Starlixu so zdravými dobrovoľníkmi a pacientmi s diabetom typu 2. Vzhľadom na krátky polčas eliminácie zjavne nedochádza k akumulácii nateglinidu po opakovanom podávaní až do 240 mg trikrát denne.

Vplyv jedla

Keď sa nateglinid podá po jedle, neovplyvňuje to rozsah jeho resorpcie (AUC). Dochádza však k spomaleniu resorpcie, pre ktorú je charakteristické zníženie Cmax a oddialenie dosiahnutia maximálnej koncentrácie v plazme (tmax). Odporúča sa podávať Starlix pred jedlom. Zvyčajne sa užíva bezprostredne (1 minútu) pred jedlom, ale môže sa užiť až 30 minút pred jedlom.

Osobitné populácie

Starší ľudia

Vek neovplyvňoval farmakokinetické vlastnosti nateglinidu.

Poškodenie funkcie pečene

Systémová dostupnosť a polčas nateglinidu u osôb bez diabetu s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene a u zdravých osôb sa nelíšili v klinicky významnej miere.

Poškodenie funkcie obličiek

Systémová dostupnosť a polčas nateglinidu u pacientov s diabetom s miernym až stredne ťažkým (klírens kreatinínu 31–50 ml/min) a ťažkým (klírens kreatinínu 15–30 ml/min) poškodením funkcie obličiek (u ktorých sa nevykonávala dialýza) a u zdravých osôb sa nelíšili v klinicky významnej miere. U pacientov s diabetom závislých od dialýzy klesá Cmax nateglinidu o 49%. Systémová dostupnosť a polčas u pacientov s diabetom závislých od dialýzy a u zdravých osôb boli porovnateľné. Hoci sa bezpečnosť u tejto skupiny pacientov neznížila, môže byť potrebné upraviť dávkovanie vzhľadom na nízku Cmax.

Pohlavie

Nepozorovali sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike nateglinidu medzi mužmi a ženami.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a toxických účinkov na fertilitu a postnatálny vývin neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Nateglinid nebol teratogénny u potkanov. U králikov bol nepriaznivo ovplyvnený embryonálny vývin a incidencia agenézy žlčníka alebo malého žlčníka bola zvýšená pri dávkach 300 a 500 mg/kg (približne 24- a 28-násobok terapeutickej expozície u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke nateglinidu 180 mg trikrát denne pred jedlom), ale nie pri 150 mg/kg (približne 17-násobok terapeutickej expozície u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke nateglinidu 180 mg trikrát denne pred jedlom).

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Povidón

Sodná soľ kroskarmelózy

Magnéziumstearát

Červený oxid železitý (E172)

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec

Makrogol

Koloidný oxid kremičitý

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Blistre: tvarovaná fólia z PVC/PE/PVDC, prekrytá hliníkovou fóliou.

Balenia obsahujú 12, 24, 30, 60, 84, 120 a 360 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/01/174/001-007

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 03. apríl 2001

Dátum posledného predĺženia registrácie: 03. apríl 2006

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

STARLIX 120 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 120 mg nateglinidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Monohydrát laktózy: 283 mg v tablete.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

120 mg žlté, oválne tablety, s označením „STARLIX“ na jednej a „120“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Nateglinid je indikovaný na kombinovanú liečbu s metformínom u pacientov s diabetom typu 2, u ktorých sa nedosiahne dostatočná kontrola napriek najvyššej znášanej dávke samotného metformínu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Nateglinid sa má užívať 1 až 30 minút pred jedlom (zvyčajne pred raňajkami, obedom a večerou).

O dávkovaní nateglinidu rozhodne lekár podľa potrieb pacienta.

Odporúčaná začiatočná dávka je 60 mg trikrát denne pred jedlom, najmä u pacientov, ktorí sú blízko cieľovej hodnoty HbA1c. Možno ju zvýšiť na 120 mg trikrát denne.

Dávkovanie sa má upravovať podľa výsledkov pravidelného stanovovania glykovaného hemoglobínu (HbA1c). Pretože primárnym liečebným účinkom Starlixu je zníženie prandiálnej hladiny glukózy (ktorá prispieva k HbA1c), možno terapeutickú odpoveď na Starlix sledovať aj pomocou hladiny glukózy v krvi 1–2 hodiny po jedle.

Odporúčaná maximálna denná dávka je 180 mg trikrát denne, ktoré sa užívajú pred tromi hlavnými jedlami.

Osobitné populácie

Starší ľudia

Klinické skúsenosti u pacientov vo veku nad 75 rokov sú obmedzené.

Pediatrická populácia

Nie sú dostupné údaje o použití nateglinidu u pacientov mladších ako 18 rokov, preto sa použitie u tejto vekovej skupiny neodporúča.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Pretože pacienti s ťažkým ochorením pečene sa nesledovali, nateglinid je u tejto skupiny kontraindikovaný.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek. Hoci Cmax nateglinidu je o 49% nižšia u dialyzovaných pacientov, systémová dostupnosť a polčas u osôb s diabetom so stredne ťažkou až ťažkou insuficienciou obličiek (klírens kreatinínu 15– 50 ml/min) boli porovnateľné u osôb s poškodením funkcie obličiek, ktoré potrebovali hemodialýzu, a zdravých osôb. Bezpečnosť u tejto skupiny pacientov sa neznížila, môže však byť potrebné upraviť dávkovanie vzhľadom na nízku Cmax.

Iní

U oslabených alebo podvyživených pacientov sa má pri určení začiatočného a udržiavacieho dávkovania postupovať opatrne a vyžaduje sa starostlivá titrácia, aby sa zabránilo hypoglykemickým reakciám.

4.3 Kontraindikácie

Starlix je kontraindikovaný u pacientov:

s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

s diabetom typu 1 (s negatívnym C-peptidom)

s diabetickou ketoacidózou, s kómou alebo bez nej

v gravidite a počas laktácie (pozri časť 4.6)

s ťažkým poškodením funkcie pečene

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Nateglinid sa nemá používať ako monoterapia.

Tak ako aj iné sekretagogá inzulínu, nateglinid môže vyvolať hypoglykémiu.

Hypoglykémia sa pozorovala u pacientov s diabetom typu 2 pri diéte a telesnej aktivite, ako aj počas liečby perorálnymi antidiabetikami (pozri časť 4.8). Starší pacienti, podvyživení pacienti a pacienti s insuficienciou nadobličiek alebo hypofýzy alebo ťažkým poškodením funkcie obličiek sú citlivejší na hypoglykemizujúci účinok tejto liečby. Riziko hypoglykémie u pacientov s diabetom typu 2 môže zvýšiť namáhavá telesná aktivita alebo požitie alkoholu.

Symptómy hypoglykémie (nepotvrdené hladinami glukózy v krvi) sa pozorovali u pacientov, ktorých východisková hodnota HbA1c bola blízka cieľovej hodnote liečby (HbA1c < 7,5%).

V porovnaní s monoterapiou sa kombinácia s metformínom spája so zvýšeným rizikom hypoglykémie.

Môže byť ťažké rozpoznať hypoglykémiu u osôb, ktoré dostávajú betablokátory.

Keď je pacient, ktorý je stabilizovaný niektorým perorálnym hypoglykemikom, vystavený záťaži, napríklad horúčke, poraneniu, infekcii alebo chirurgickému zákroku, môže dôjsť k strate kontroly glykémie. V takýchto obdobiach môže byť potrebné prerušiť liečbu perorálnym hypoglykemikom a dočasne ho nahradiť inzulínom.

Starlix obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Osobitné populácie

Pri použití nateglinidu u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa má postupovať opatrne.

Nevykonali sa klinické skúšania u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene, s deťmi a dospievajúcimi. Preto sa liečba u týchto skupín pacientov neodporúča.

4.5 Liekové a iné interakcie

Celý rad liečiv ovplyvňuje metabolizmus glukózy, preto má lekár vziať do úvahy možné interakcie:

Nasledujúce látky môžu zvýšiť hypoglykemizujúci účinok nateglinidu: inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), nesteroidné protizápalové liečivá, salicyláty, inhibítory monoaminooxidázy, neselektívne betaadrenergné blokátory a anabolické hormóny (napr. metandrostenolón).

Nasledujúce látky môžu znížiť hypoglykemizujúci účinok nateglinidu: diuretiká, kortikosteroidy, beta2-agonisty, somatropín, analógy somatostatínu (napr. lanreotid, oktreotid), rifampicín, fenytoín a ľubovník bodkovaný.

Keď sa tieto liečivá – ktoré zvyšujú alebo znižujú hypoglykemizujúci účinok nateglinidu – podávajú alebo vysadia u pacientov, ktorí dostávajú nateglinid, majú sa u nich starostlivo sledovať zmeny kontroly glykémie.

Údaje zo skúšaní in vitro aj in vivo ukazujú, že nateglinid sa prevažne metabolizuje CYP2C9 a v menšej miere prostredníctvom CYP3A4.

V skúšaní zameranom na interakcie so sulfínpyrazónom, inhibítorom CYP2C9, sa u zdravých dobrovoľníkov pozorovalo mierne zvýšenie AUC nateglinidu (~28%) a žiadne zmeny priemernej Cmax a polčasu eliminácie. Pri súčasnom podávaní nateglinidu s inhibítormi CYP2C9 nemožno u pacientov vylúčiť predĺženie účinku a možné riziko hypoglykémie.

Osobitná opatrnosť sa odporúča pri súčasnom podávaní nateglinidu a iných, účinnejších inhibítorov

CYP2C9, (napríklad flukonazolu, gemfibrozilu alebo sulfínpyrazónu), alebo u pacientov, o ktorých sa vie, že majú zhoršený metabolizmus sprostredkovaný CYP2C9.

Nevykonali sa skúšania in vivo zamerané na interakcie s niektorým inhibítorom 3A4.

Nateglinid nemá in vivo klinicky významný účinok na farmakokinetiku liečiv, ktoré sa metabolizujú CYP2C9 a CYP3A4. Súčasné podávanie s nateglinidom neovplyvnilo farmakokinetiku warfarínu

(substrát CYP3A4 a CYP2C9), diklofenaku (substrát CYP2C9) a digoxínu. A naopak, tieto liečivá nemali účinok na farmakokinetiku nateglinidu. Preto sa pri súčasnom podávaní so Starlixom nevyžaduje úprava dávkovania digoxínu, warfarínu alebo iných liečiv, ktoré sú substrátmi CYP2C9 alebo CYP3A4. Podobne sa nepozorovala klinicky významná farmakokinetická interakcia Starlixu s inými perorálnymi antidiabetikami, ako je metformín alebo glibenklamid.

Nateglinid vykazoval len malý potenciál pre vytesňovanie z bielkovín v skúšaniach in vitro.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Štúdie na zvieratách preukázali vývinovú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie sú skúsenosti s gravidnými ženami, preto nemožno posúdiť bezpečnosť Starlixu u gravidných žien. Starlix, tak ako aj iné perorálne antidiabetiká, sa nesmie používať v gravidite.

Laktácia

Nateglinid sa vylučuje do mlieka po perorálnom podaní dojčiacim potkanom. Hoci nie je známe, či sa nateglinid vylučuje do mlieka u ľudí, existuje možnosť vzniku hypoglykémie u dojčených detí, preto nateglinid nemajú užívať dojčiace ženy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Účinok Starlixu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa neskúmal.

Pacienti majú byť upozornení, aby urobili opatrenia, ktoré zabránia hypoglykémii počas vedenia vozidla. Je to zvlášť dôležité u pacientov, ktorí si iba v zníženej miere uvedomujú, alebo vôbec si neuvedomujú varovné príznaky hypoglykémie, alebo u ktorých sa často vyskytujú epizódy hypoglykémie. V takom prípade sa má zvážiť spôsobilosť pacienta viesť vozidlo.

4.8 Nežiaduce účinky

Pri skúsenostiach s nateglinidom a inými hypoglykemikami sa zaznamenali nasledujúce nežiaduce reakcie. Výskyt sa definuje ako veľmi častý (1/10), častý (1/100 až <1/10), menej častý (1/1 000 až <1/100), zriedkavý ( 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavý (<1/10 000), neznámy (z dostupných údajov).

Hypoglykémia

Tak ako pri iných antidiabetikách, aj po podaní nateglinidu sa pozorovali symptómy poukazujúce na hypoglykémiu. K týmto symptómom patrilo potenie, tremor, závraty, zvýšená chuť do jedenia, palpitácie, nauzea, únava a pocit slabosti. Tieto reakcie boli spravidla mierne a ľahko sa odstránili požitím cukrov, pokiaľ to bolo potrebné. V ukončených klinických skúšaniach sa zaznamenali symptómy hypoglykémie u 10,4% pacientov pri monoterapii nateglinidom, 14,5% pri kombinácii nateglinidu+metformínu, 6,9% pri samotnom metformíne, 19,8% pri samotnom glibenklamide a 4,1% pri placebe.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: reakcie z precitlivenosti ako exantém, pruritus a urtikária.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: symptómy naznačujúce hypoglykémiu.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, nauzea. Menej časté: vracanie.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé: zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov.

Iné udalosti

Iné nežiaduce udalosti, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach, mali podobnú incidenciu u pacientov liečených Starlixom aj placebom.

Údaje po uvedení do obehu preukázali veľmi zriedkavé prípady erythema multiforme.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V jednom klinickom skúšaní s pacientmi sa Starlix podával vo zvyšujúcich sa dávkach až do 720 mg denne počas 7 dní a dobre sa znášal. Nie sú skúsenosti s predávkovaním Starlixu v klinických skúšaniach. Predávkovanie však môže mať za následok nadmerný hypoglykemizujúci účinok a vznik symptómov hypoglykémie. Symptómy hypoglykémie, bez straty vedomia alebo neurologických nálezov, sa majú liečiť perorálnym podaním glukózy a úpravou dávky a/alebo stravovacích návykov. Ťažké hypoglykemické reakcie s kómou, kŕčmi alebo inými neurologickými symptómami sa majú liečiť intravenóznym podaním glukózy. Pretože sa nateglinid vo veľkej miere viaže na bielkoviny, dialýza nie je účinný spôsob na jeho odstránenie z krvi.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: derivát d-fenylalanínu, ATC kód: A10 BX 03

Nateglinid je derivát aminokyseliny (fenylalanínu), ktorý sa chemicky a farmakologicky odlišuje od iných antidiabetík. Nateglinid je rýchlo, krátkodobo účinkujúce perorálne sekretagogum inzulínu. Jeho účinok závisí od fungujúcich beta-buniek ostrovčekov pankreasu.

Včasná sekrécia inzulínu je mechanizmom na udržanie normálnej kontroly glykémie. Keď sa nateglinid užije pred jedlom, obnoví včasnú alebo prvú fázu sekrécie inzulínu, ktorá vymizla u pacientov s diabetom typu 2, čo vedie k zníženiu hladiny glukózy a HbA1c po jedle.

Nateglinid uzatvára draslíkové kanály závislé od ATP v bunkovej membráne beta-buniek spôsobom, ktorý ho odlišuje od iných receptorových ligandov odvodených od sulfonylmočoviny. Depolarizuje tak beta-bunky a vedie k otvoreniu kalciových kanálov. Následný prílev vápnika zvyšuje sekréciu inzulínu. Elektrofyziologické štúdie ukazujú, že nateglinid má 45–300-násobne vyššiu selektivitu pre kanály K+ATP beta-buniek pankreasu ako kardiovaskulárnych buniek.

U pacientov s diabetom typu 2 vzniká inzulínotropná odpoveď na jedlo v priebehu prvých 15 minút po perorálnom podaní nateglinidu. To má za následok hypoglykemizujúci účinok počas jedenia. Hladiny inzulínu sa vrátia na východiskovú hodnotu za 3 až 4 hodiny, čím sa zníži hyperinzulinémia po jedle.

Sekrécia inzulínu beta-bunkami pankreasu vyvolaná nateglinidom je citlivá na glukózu, takže pri poklese hladín glukózy sa uvoľňuje menej inzulínu. Naopak, súčasné podanie jedla alebo infúzie glukózy má za následok zvýšenie sekrécie inzulínu.

V porovnaní s osobitne podanými liečivami mal nateglinid v kombinácii s metformínom, ktorý ovplyvňoval najmä plazmatickú hladinu glukózy nalačno, aditívny účinok na HbA1c.

Účinnosť nateglinidu bola nižšia ako metformínu v monoterapii (zníženie HbA1c (%) pri monoterapii metformínom 500 mg trikrát denne: –1,23 [95% IS: –1,48; –0,99] a pri monoterapii nateglinidom 120 mg trikrát denne –0,90 [95% IS: –1,14; –0,66]).

Účinnosť nateglinidu v kombinácii s metformínom sa porovnala s kombináciou gliklazidu

a metformínu v randomizovanom, dvojito slepom klinickom skúšaní trvajúcom 6 mesiacov u 262 pacientov, pri ktorom sa použilo usporiadanie na zistenie liečby s väčším prínosom. Zníženie

HbA1c oproti východiskovej hodnote bolo –0,41% v skupine nateglinidu a metformínu a –0,57%

v skupine gliklazidu a metformínu (rozdiel 0,17%, [95% IS –0,03, 0,36]). Oba druhy liečby sa dobre znášali.

S nateglinidom sa nevykonalo klinické skúšanie hodnotiace výsledok liečby, preto sa nepreukázala dlhodobá prospešnosť spojená so zlepšenou kontrolou glykémie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Nateglinid sa rýchlo absorbuje po perorálnom podaní tabliet Starlix pred jedlom a priemerná maximálna koncentrácia liečiva sa spravidla dosiahne za menej ako 1 hodinu. Nateglinid sa rýchlo a takmer úplne ( 90%) absorbuje z perorálneho roztoku. Odhaduje sa, že absolútna perorálna biologická dostupnosť je 72%. U pacientov s diabetom typu 2, ktorým sa podával Starlix v rozmedzí dávok 60 až 240 mg pred tromi jedlami denne počas jedného týždňa, nateglinid vykazoval lineárnu farmakokinetiku pre AUC aj Cmax, pričom tmax nezávisel od dávky.

Distribúcia

Rovnovážny distribučný objem nateglinidu sa na základe intravenóznych údajov odhaduje na približne 10 litrov. Skúšania in vitro ukazujú, že nateglinid sa vo veľkej miere (97–99%) viaže na bielkoviny séra, hlavne na sérový albumín a v menšom rozsahu na alfa1-kyslý glykoproteín. Miera väzby na sérové bielkoviny nezávisí od koncentrácie liečiva v skúšanom rozmedzí 0,1–10 g Starlixu/ml.

Biotransformácia

Nateglinid sa vo veľkom rozsahu metabolizuje. Hlavné metabolity, ktoré sa našli u ľudí, vznikajú hydroxyláciou izopropylového bočného reťazca, a to buď na metínovom uhlíku, alebo na jednej z metylových skupín. Účinnosť hlavných metabolitov je 5–6-krát a 3-krát nižšia ako účinnosť nateglinidu. Ako vedľajšie metabolity sa identifikovali diol, izopropén a acylglukuronid(y) nateglinidu. Iba izopropénový vedľajší metabolit má účinnosť, ktorá je takmer rovnaká ako účinnosť nateglinidu. Údaje zo skúšaní in vitro aj in vivo naznačujú, že nateglinid sa prevažne metabolizuje

CYP2C9 a v menšej miere prostredníctvom CYP3A4.

Eliminácia

Nateglinid a jeho metabolity sa rýchlo a úplne eliminujú. Väčšina [14C] nateglinidu sa vylučuje močom (83%), ďalších 10% sa vylučuje stolicou. Približne 75% podaného [14C] nateglinidu sa nájde v moči počas 6 hodín po podaní. Približne 6–16% podanej dávky sa vylúčilo močom ako nezmenené liečivo. Koncentrácie v plazme rýchlo klesajú a eliminačný polčas nateglinidu dosahoval priemerne 1,5 hodiny vo všetkých klinických skúšaniach Starlixu so zdravými dobrovoľníkmi a pacientmi s diabetom typu 2. Vzhľadom na krátky polčas eliminácie zjavne nedochádza k akumulácii nateglinidu po opakovanom podávaní až do 240 mg trikrát denne.

Vplyv jedla

Keď sa nateglinid podá po jedle, neovplyvňuje to rozsah jeho resorpcie (AUC). Dochádza však k spomaleniu resorpcie, pre ktorú je charakteristické zníženie Cmax a oddialenie dosiahnutia maximálnej koncentrácie v plazme (tmax). Odporúča sa podávať Starlix pred jedlom. Zvyčajne sa užíva bezprostredne (1 minútu) pred jedlom, ale môže sa užiť až 30 minút pred jedlom.

Osobitné populácie

Starší ľudia

Vek neovplyvňoval farmakokinetické vlastnosti nateglinidu.

Poškodenie funkcie pečene

Systémová dostupnosť a polčas nateglinidu u osôb bez diabetu s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene a u zdravých osôb sa nelíšili v klinicky významnej miere.

Poškodenie funkcie obličiek

Systémová dostupnosť a polčas nateglinidu u pacientov s diabetom s miernym až stredne ťažkým (klírens kreatinínu 31–50 ml/min) a ťažkým (klírens kreatinínu 15–30 ml/min) poškodením funkcie obličiek (u ktorých sa nevykonávala dialýza) a u zdravých osôb sa nelíšili v klinicky významnej miere. U pacientov s diabetom závislých od dialýzy klesá Cmax nateglinidu o 49%. Systémová dostupnosť a polčas u pacientov s diabetom závislých od dialýzy a u zdravých osôb boli porovnateľné. Hoci sa bezpečnosť u tejto skupiny pacientov neznížila, môže byť potrebné upraviť dávkovanie vzhľadom na nízku Cmax.

Pohlavie

Nepozorovali sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike nateglinidu medzi mužmi a ženami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a toxických účinkov na fertilitu a postnatálny vývin neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Nateglinid nebol teratogénny u potkanov. U králikov bol nepriaznivo ovplyvnený embryonálny vývin a incidencia agenézy žlčníka alebo malého žlčníka bola zvýšená pri dávkach 300 a 500 mg/kg (približne 24- a 28-násobok terapeutickej expozície u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke nateglinidu 180 mg trikrát denne pred jedlom), ale nie pri 150 mg/kg (približne 17-násobok terapeutickej expozície u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke nateglinidu 180 mg trikrát denne pred jedlom).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza Povidón

Sodná soľ kroskarmelózy

Magnéziumstearát

Žltý oxid železitý (E172)

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec

Makrogol

Koloidný oxid kremičitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre: tvarovaná fólia z PVC/PE/PVDC, prekrytá hliníkovou fóliou.

Balenia obsahujú 12, 24, 30, 60, 84, 120 a 360 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/01/174/008-014

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 03. apríl 2001

Dátum posledného predĺženia registrácie: 03. apríl 2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

STARLIX 180 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 180 mg nateglinidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Monohydrát laktózy: 214 mg v tablete.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

180 mg červené, oválne tablety, s označením „STARLIX“ na jednej a „180“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Nateglinid je indikovaný na kombinovanú liečbu s metformínom u pacientov s diabetom typu 2, u ktorých sa nedosiahne dostatočná kontrola napriek najvyššej znášanej dávke samotného metformínu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Nateglinid sa má užívať 1 až 30 minút pred jedlom (zvyčajne pred raňajkami, obedom a večerou).

O dávkovaní nateglinidu rozhodne lekár podľa potrieb pacienta.

Odporúčaná začiatočná dávka je 60 mg trikrát denne pred jedlom, najmä u pacientov, ktorí sú blízko cieľovej hodnoty HbA1c. Možno ju zvýšiť na 120 mg trikrát denne.

Dávkovanie sa má upravovať podľa výsledkov pravidelného stanovovania glykovaného hemoglobínu (HbA1c). Pretože primárnym liečebným účinkom Starlixu je zníženie prandiálnej hladiny glukózy (ktorá prispieva k HbA1c), možno terapeutickú odpoveď na Starlix sledovať aj pomocou hladiny glukózy v krvi 1–2 hodiny po jedle.

Odporúčaná maximálna denná dávka je 180 mg trikrát denne, ktoré sa užívajú pred tromi hlavnými jedlami.

Osobitné populácie

Starší ľudia

Klinické skúsenosti u pacientov vo veku nad 75 rokov sú obmedzené.

Pediatrická populácia

Nie sú dostupné údaje o použití nateglinidu u pacientov mladších ako 18 rokov, preto sa použitie u tejto vekovej skupiny neodporúča.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Pretože pacienti s ťažkým ochorením pečene sa nesledovali, nateglinid je u tejto skupiny kontraindikovaný.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek. Hoci Cmax nateglinidu je o 49% nižšia u dialyzovaných pacientov, systémová dostupnosť a polčas u osôb s diabetom so stredne ťažkou až ťažkou insuficienciou obličiek (klírens kreatinínu 15– 50 ml/min) boli porovnateľné u osôb s poškodením funkcie obličiek, ktoré potrebovali hemodialýzu, a zdravých osôb. Bezpečnosť u tejto skupiny pacientov sa neznížila, môže však byť potrebné upraviť dávkovanie vzhľadom na nízku Cmax.

Iní

U oslabených alebo podvyživených pacientov sa má pri určení začiatočného a udržiavacieho dávkovania postupovať opatrne a vyžaduje sa starostlivá titrácia, aby sa zabránilo hypoglykemickým reakciám.

4.3 Kontraindikácie

Starlix je kontraindikovaný u pacientov:

s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

s diabetom typu 1 (s negatívnym C-peptidom)

s diabetickou ketoacidózou, s kómou alebo bez nej

v gravidite a počas laktácie (pozri časť 4.6)

s ťažkým poškodením funkcie pečene

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Nateglinid sa nemá používať ako monoterapia.

    Zoznam liekov na lekársky predpis. Kód ATC klasifikácie: "A10BX03"

  • Trazec - A10BX03

Tak ako aj iné sekretagogá inzulínu, nateglinid môže vyvolať hypoglykémiu.

Hypoglykémia sa pozorovala u pacientov s diabetom typu 2 pri diéte a telesnej aktivite, ako aj počas liečby perorálnymi antidiabetikami (pozri časť 4.8). Starší pacienti, podvyživení pacienti a pacienti s insuficienciou nadobličiek alebo hypofýzy alebo ťažkým poškodením funkcie obličiek sú citlivejší na hypoglykemizujúci účinok tejto liečby. Riziko hypoglykémie u pacientov s diabetom typu 2 môže zvýšiť namáhavá telesná aktivita alebo požitie alkoholu.

Symptómy hypoglykémie (nepotvrdené hladinami glukózy v krvi) sa pozorovali u pacientov, ktorých východisková hodnota HbA1c bola blízka cieľovej hodnote liečby (HbA1c < 7,5%).

V porovnaní s monoterapiou sa kombinácia s metformínom spája so zvýšeným rizikom hypoglykémie.

Môže byť ťažké rozpoznať hypoglykémiu u osôb, ktoré dostávajú betablokátory.

Keď je pacient, ktorý je stabilizovaný niektorým perorálnym hypoglykemikom, vystavený záťaži, napríklad horúčke, poraneniu, infekcii alebo chirurgickému zákroku, môže dôjsť k strate kontroly glykémie. V takýchto obdobiach môže byť potrebné prerušiť liečbu perorálnym hypoglykemikom a dočasne ho nahradiť inzulínom.

Starlix obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Osobitné populácie

Pri použití nateglinidu u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa má postupovať opatrne.

Nevykonali sa klinické skúšania u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene, s deťmi a dospievajúcimi. Preto sa liečba u týchto skupín pacientov neodporúča.

4.5 Liekové a iné interakcie

Celý rad liečiv ovplyvňuje metabolizmus glukózy, preto má lekár vziať do úvahy možné interakcie:

Nasledujúce látky môžu zvýšiť hypoglykemizujúci účinok nateglinidu: inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), nesteroidné protizápalové liečivá, salicyláty, inhibítory monoaminooxidázy, neselektívne betaadrenergné blokátory a anabolické hormóny (napr. metandrostenolón).

Nasledujúce látky môžu znížiť hypoglykemizujúci účinok nateglinidu: diuretiká, kortikosteroidy, beta2-agonisty, somatropín, analógy somatostatínu (napr. lanreotid, oktreotid), rifampicín, fenytoín a ľubovník bodkovaný.

Keď sa tieto liečivá – ktoré zvyšujú alebo znižujú hypoglykemizujúci účinok nateglinidu – podávajú alebo vysadia u pacientov, ktorí dostávajú nateglinid, majú sa u nich starostlivo sledovať zmeny kontroly glykémie.

Údaje zo skúšaní in vitro aj in vivo ukazujú, že nateglinid sa prevažne metabolizuje CYP2C9 a v menšej miere prostredníctvom CYP3A4.

V skúšaní zameranom na interakcie so sulfínpyrazónom, inhibítorom CYP2C9, sa u zdravých dobrovoľníkov pozorovalo mierne zvýšenie AUC nateglinidu (~28%) a žiadne zmeny priemernej Cmax a polčasu eliminácie. Pri súčasnom podávaní nateglinidu s inhibítormi CYP2C9 nemožno u pacientov vylúčiť predĺženie účinku a možné riziko hypoglykémie.

Osobitná opatrnosť sa odporúča pri súčasnom podávaní nateglinidu a iných, účinnejších inhibítorov

CYP2C9, (napríklad flukonazolu, gemfibrozilu alebo sulfínpyrazónu), alebo u pacientov, o ktorých sa vie, že majú zhoršený metabolizmus sprostredkovaný CYP2C9.

Nevykonali sa skúšania in vivo zamerané na interakcie s niektorým inhibítorom 3A4.

Nateglinid nemá in vivo klinicky významný účinok na farmakokinetiku liečiv, ktoré sa metabolizujú CYP2C9 a CYP3A4. Súčasné podávanie s nateglinidom neovplyvnilo farmakokinetiku warfarínu (substrát CYP3A4 a CYP2C9), diklofenaku (substrát CYP2C9) a digoxínu. A naopak, tieto liečivá nemali účinok na farmakokinetiku nateglinidu. Preto sa pri súčasnom podávaní so Starlixom nevyžaduje úprava dávkovania digoxínu, warfarínu alebo iných liečiv, ktoré sú substrátmi CYP2C9 alebo CYP3A4. Podobne sa nepozorovala klinicky významná farmakokinetická interakcia Starlixu s inými perorálnymi antidiabetikami, ako je metformín alebo glibenklamid.

Nateglinid vykazoval len malý potenciál pre vytesňovanie z bielkovín v skúšaniach in vitro.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Štúdie na zvieratách preukázali vývinovú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie sú skúsenosti s gravidnými ženami, preto nemožno posúdiť bezpečnosť Starlixu u gravidných žien. Starlix, tak ako aj iné perorálne antidiabetiká, sa nesmie používať v gravidite.

Laktácia

Nateglinid sa vylučuje do mlieka po perorálnom podaní dojčiacim potkanom. Hoci nie je známe, či sa nateglinid vylučuje do mlieka u ľudí, existuje možnosť vzniku hypoglykémie u dojčených detí, preto nateglinid nemajú užívať dojčiace ženy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Účinok Starlixu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa neskúmal.

Pacienti majú byť upozornení, aby urobili opatrenia, ktoré zabránia hypoglykémii počas vedenia vozidla. Je to zvlášť dôležité u pacientov, ktorí si iba v zníženej miere uvedomujú, alebo vôbec si neuvedomujú varovné príznaky hypoglykémie, alebo u ktorých sa často vyskytujú epizódy hypoglykémie. V takom prípade sa má zvážiť spôsobilosť pacienta viesť vozidlo.

4.8 Nežiaduce účinky

Pri skúsenostiach s nateglinidom a inými hypoglykemikami sa zaznamenali nasledujúce nežiaduce reakcie. Výskyt sa definuje ako veľmi častý ( 1/10), častý (1/100 až <1/10), menej častý (1/1 000 až <1/100), zriedkavý ( 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavý (<1/10 000), neznámy (z dostupných údajov).

Hypoglykémia

Tak ako pri iných antidiabetikách, aj po podaní nateglinidu sa pozorovali symptómy poukazujúce na hypoglykémiu. K týmto symptómom patrilo potenie, tremor, závraty, zvýšená chuť do jedenia, palpitácie, nauzea, únava a pocit slabosti. Tieto reakcie boli spravidla mierne a ľahko sa odstránili požitím cukrov, pokiaľ to bolo potrebné. V ukončených klinických skúšaniach sa zaznamenali symptómy hypoglykémie u 10,4% pacientov pri monoterapii nateglinidom, 14,5% pri kombinácii nateglinidu+metformínu, 6,9% pri samotnom metformíne, 19,8% pri samotnom glibenklamide a 4,1% pri placebe.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: reakcie z precitlivenosti ako exantém, pruritus a urtikária.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: symptómy naznačujúce hypoglykémiu.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, nauzea. Menej časté: vracanie.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé: zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov.

Iné udalosti

Iné nežiaduce udalosti, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach, mali podobnú incidenciu u pacientov liečených Starlixom aj placebom.

Údaje po uvedení do obehu preukázali veľmi zriedkavé prípady erythema multiforme.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V jednom klinickom skúšaní s pacientmi sa Starlix podával vo zvyšujúcich sa dávkach až do 720 mg denne počas 7 dní a dobre sa znášal. Nie sú skúsenosti s predávkovaním Starlixu v klinických skúšaniach. Predávkovanie však môže mať za následok nadmerný hypoglykemizujúci účinok a vznik symptómov hypoglykémie. Symptómy hypoglykémie, bez straty vedomia alebo neurologických nálezov, sa majú liečiť perorálnym podaním glukózy a úpravou dávky a/alebo stravovacích návykov. Ťažké hypoglykemické reakcie s kómou, kŕčmi alebo inými neurologickými symptómami sa majú liečiť intravenóznym podaním glukózy. Pretože sa nateglinid vo veľkej miere viaže na bielkoviny, dialýza nie je účinný spôsob na jeho odstránenie z krvi.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: derivát d-fenylalanínu, ATC kód: A10 BX 03

Nateglinid je derivát aminokyseliny (fenylalanínu), ktorý sa chemicky a farmakologicky odlišuje od iných antidiabetík. Nateglinid je rýchlo, krátkodobo účinkujúce perorálne sekretagogum inzulínu. Jeho účinok závisí od fungujúcich beta-buniek ostrovčekov pankreasu.

Včasná sekrécia inzulínu je mechanizmom na udržanie normálnej kontroly glykémie. Keď sa nateglinid užije pred jedlom, obnoví včasnú alebo prvú fázu sekrécie inzulínu, ktorá vymizla u pacientov s diabetom typu 2, čo vedie k zníženiu hladiny glukózy a HbA1c po jedle.

Nateglinid uzatvára draslíkové kanály závislé od ATP v bunkovej membráne beta-buniek spôsobom, ktorý ho odlišuje od iných receptorových ligandov odvodených od sulfonylmočoviny. Depolarizuje tak beta-bunky a vedie k otvoreniu kalciových kanálov. Následný prílev vápnika zvyšuje sekréciu inzulínu. Elektrofyziologické štúdie ukazujú, že nateglinid má 45–300-násobne vyššiu selektivitu pre kanály K+ATP beta-buniek pankreasu ako kardiovaskulárnych buniek.

U pacientov s diabetom typu 2 vzniká inzulínotropná odpoveď na jedlo v priebehu prvých 15 minút po perorálnom podaní nateglinidu. To má za následok hypoglykemizujúci účinok počas jedenia. Hladiny inzulínu sa vrátia na východiskovú hodnotu za 3 až 4 hodiny, čím sa zníži hyperinzulinémia po jedle.

Sekrécia inzulínu beta-bunkami pankreasu vyvolaná nateglinidom je citlivá na glukózu, takže pri poklese hladín glukózy sa uvoľňuje menej inzulínu. Naopak, súčasné podanie jedla alebo infúzie glukózy má za následok zvýšenie sekrécie inzulínu.

V porovnaní s osobitne podanými liečivami mal nateglinid v kombinácii s metformínom, ktorý ovplyvňoval najmä plazmatickú hladinu glukózy nalačno, aditívny účinok na HbA1c.

Účinnosť nateglinidu bola nižšia ako metformínu v monoterapii (zníženie HbA1c (%) pri monoterapii metformínom 500 mg trikrát denne: –1,23 [95% IS: –1,48; –0,99] a pri monoterapii nateglinidom 120 mg trikrát denne –0,90 [95% IS: –1,14; –0,66]).

Účinnosť nateglinidu v kombinácii s metformínom sa porovnala s kombináciou gliklazidu

a metformínu v randomizovanom, dvojito slepom klinickom skúšaní trvajúcom 6 mesiacov u 262 pacientov, pri ktorom sa použilo usporiadanie na zistenie liečby s väčším prínosom. Zníženie

HbA1c oproti východiskovej hodnote bolo –0,41% v skupine nateglinidu a metformínu a –0,57%

v skupine gliklazidu a metformínu (rozdiel 0,17%, [95% IS –0,03, 0,36]). Oba druhy liečby sa dobre znášali.

S nateglinidom sa nevykonalo klinické skúšanie hodnotiace výsledok liečby, preto sa nepreukázala dlhodobá prospešnosť spojená so zlepšenou kontrolou glykémie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Nateglinid sa rýchlo absorbuje po perorálnom podaní tabliet Starlix pred jedlom a priemerná maximálna koncentrácia liečiva sa spravidla dosiahne za menej ako 1 hodinu. Nateglinid sa rýchlo a takmer úplne ( 90%) absorbuje z perorálneho roztoku. Odhaduje sa, že absolútna perorálna biologická dostupnosť je 72%. U pacientov s diabetom typu 2, ktorým sa podával Starlix v rozmedzí dávok 60 až 240 mg pred tromi jedlami denne počas jedného týždňa, nateglinid vykazoval lineárnu farmakokinetiku pre AUC aj Cmax, pričom tmax nezávisel od dávky.

Distribúcia

Rovnovážny distribučný objem nateglinidu sa na základe intravenóznych údajov odhaduje na približne 10 litrov. Skúšania in vitro ukazujú, že nateglinid sa vo veľkej miere (97–99%) viaže na bielkoviny séra, hlavne na sérový albumín a v menšom rozsahu na alfa1-kyslý glykoproteín. Miera väzby na sérové bielkoviny nezávisí od koncentrácie liečiva v skúšanom rozmedzí 0,1–10 g Starlixu/ml.

Biotransformácia

Nateglinid sa vo veľkom rozsahu metabolizuje. Hlavné metabolity, ktoré sa našli u ľudí, vznikajú hydroxyláciou izopropylového bočného reťazca, a to buď na metínovom uhlíku, alebo na jednej z metylových skupín. Účinnosť hlavných metabolitov je 5–6-krát a 3-krát nižšia ako účinnosť nateglinidu. Ako vedľajšie metabolity sa identifikovali diol, izopropén a acylglukuronid(y) nateglinidu. Iba izopropénový vedľajší metabolit má účinnosť, ktorá je takmer rovnaká ako účinnosť nateglinidu. Údaje zo skúšaní in vitro aj in vivo naznačujú, že nateglinid sa prevažne metabolizuje

CYP2C9 a v menšej miere prostredníctvom CYP3A4.

Eliminácia

Nateglinid a jeho metabolity sa rýchlo a úplne eliminujú. Väčšina [14C] nateglinidu sa vylučuje močom (83%), ďalších 10% sa vylučuje stolicou. Približne 75% podaného [14C] nateglinidu sa nájde v moči počas 6 hodín po podaní. Približne 6–16% podanej dávky sa vylúčilo močom ako nezmenené liečivo. Koncentrácie v plazme rýchlo klesajú a eliminačný polčas nateglinidu dosahoval priemerne 1,5 hodiny vo všetkých klinických skúšaniach Starlixu so zdravými dobrovoľníkmi a pacientmi s diabetom typu 2. Vzhľadom na krátky polčas eliminácie zjavne nedochádza k akumulácii nateglinidu po opakovanom podávaní až do 240 mg trikrát denne.

Vplyv jedla

Keď sa nateglinid podá po jedle, neovplyvňuje to rozsah jeho resorpcie (AUC). Dochádza však k spomaleniu resorpcie, pre ktorú je charakteristické zníženie Cmax a oddialenie dosiahnutia maximálnej koncentrácie v plazme (tmax). Odporúča sa podávať Starlix pred jedlom. Zvyčajne sa užíva bezprostredne (1 minútu) pred jedlom, ale môže sa užiť až 30 minút pred jedlom.

Osobitné populácie

Starší ľudia

Vek neovplyvňoval farmakokinetické vlastnosti nateglinidu.

Poškodenie funkcie pečene

Systémová dostupnosť a polčas nateglinidu u osôb bez diabetu s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene a u zdravých osôb sa nelíšili v klinicky významnej miere.

Poškodenie funkcie obličiek

Systémová dostupnosť a polčas nateglinidu u pacientov s diabetom s miernym až stredne ťažkým (klírens kreatinínu 31–50 ml/min) a ťažkým (klírens kreatinínu 15–30 ml/min) poškodením funkcie obličiek (u ktorých sa nevykonávala dialýza) a u zdravých osôb sa nelíšili v klinicky významnej miere.

U pacientov s diabetom závislých od dialýzy klesá Cmax nateglinidu o 49%. Systémová dostupnosť a polčas u pacientov s diabetom závislých od dialýzy a u zdravých osôb boli porovnateľné. Hoci sa bezpečnosť u tejto skupiny pacientov neznížila, môže byť potrebné upraviť dávkovanie vzhľadom na nízku Cmax.

Pohlavie

Nepozorovali sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike nateglinidu medzi mužmi a ženami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a toxických účinkov na fertilitu a postnatálny vývin neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Nateglinid nebol teratogénny u potkanov. U králikov bol nepriaznivo ovplyvnený embryonálny vývin a incidencia agenézy žlčníka alebo malého žlčníka bola zvýšená pri dávkach 300 a 500 mg/kg (približne 24- a 28-násobok terapeutickej expozície u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke nateglinidu 180 mg trikrát denne pred jedlom), ale nie pri 150 mg/kg (približne 17-násobok terapeutickej expozície u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke nateglinidu 180 mg trikrát denne pred jedlom).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza

Povidón

Sodná soľ kroskarmelózy

Magnéziumstearát

Červený oxid železitý (E172)

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec

Makrogol

Koloidný oxid kremičitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre: tvarovaná fólia z PVC/PE/PVDC, prekrytá hliníkovou fóliou.

Balenia obsahujú 12, 24, 30, 60, 84, 120 a 360 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/01/174/015-021

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 03. apríl 2001

Dátum posledného predĺženia registrácie: 03. apríl 2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis