Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tagrisso (osimertinib mesylate) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Názov liekuTagrisso
Kód ATC klasifikácieL01XE
Látkaosimertinib mesylate
VýrobcaAstraZeneca AB

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

TAGRISSO 40 mg filmom obalené tablety

TAGRISSO 80 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Tablety TAGRISSO 40 mg

Každá 40 mg tableta obsahuje 40 mg osimertinibu (vo forme mezylátu).

Tablety TAGRISSO 80 mg

Každá 80 mg tableta obsahuje 80 mg osimertinibu (vo forme mezylátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Tablety TAGRISSO 40 mg

Béžová, 9 mm, okrúhla dvojvypuklá tableta, na jednej strane s vyrazeným “AZ” a “40” a s druhou stranou hladkou.

Tablety TAGRISSO 80 mg

Béžová, 7,25 x 14,5 mm, oválna dvojvypuklá tableta, na jednej strane s vyrazeným “AZ” a “80” a s druhou stranou hladkou.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

TAGRISSO je indikovaný na liečbu dospelým pacientom s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s pozitívnou mutáciou T790M receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu TAGRISSOM má začať lekár so skúsenosťami s používaním protinádorovej liečby.

Pri zvažovaní použitia TAGRISSA, ako liečby lokálne pokročilého alebo metastatického NSCLC, je potrebné určiť stav mutácie EGFR T790M. Stav mutácie EGFR T790M sa má určiť použitím validovanej testovacej metódy (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 80 mg osimertinibu jedenkrát denne, až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Pri vynechaní dávky TAGRISSA sa má vynechaná dávka užiť iba ak do ďalšej dávky ostáva viac ako 12 hodín.

TAGRISSO sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla, každý deň v rovnakom čase.

Úpravy dávky

Na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti môže byť potrebné prerušenie dávkovania a/alebo zníženie dávky. Ak je potrebné zníženie dávky, potom sa má dávka znížiť na 40 mg jedenkrát denne.

Odporúčania na zníženie dávky pri nežiaducich toxicitách sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Odporúčané úpravy dávky TAGRISSA

Cieľový

 

Nežiaduca reakciaa

 

orgán

 

Úprava dávky

Pľúca

 

ILD/Pneumonitída

Podávanie TAGRISSA natrvalo ukončite

Srdce

 

Interval QTc viac ako 500 ms pri

Prerušte podávanie TAGRISSA, kým nie je QTc

 

 

minimálne 2 separátnych EKG

interval menej ako 481 ms, alebo do obnovenia

 

 

 

východiskových hodnôt, ak je východisková

 

 

 

hodnota QTc viac alebo sa rovná 481 ms, potom

 

 

 

opätovne začnite liečbu so zníženou dávkou

 

 

 

(40 mg)

 

 

Predĺžený QTc interval

Podávanie TAGRISSA natrvalo ukončite

 

 

s prejavmi/príznakmi závažnej

 

 

 

arytmie

 

Iné

 

Nežiaduca reakcia 3. alebo vyššieho

Podávanie TAGRISSA na 3 týždne prerušte

 

 

stupňa

 

 

 

Ak sa po 3-týždňovom prerušení

TAGRISSO sa môže opätovne začať podávať

 

 

podávania TAGRISSA zlepší

v rovnakej dávke (80 mg) alebo nižšej (40 mg)

 

 

nežiaduca reakcia 3. alebo vyššieho

 

 

 

 

 

 

Ak sa po 3-týždňovom prerušení

Podávanie TAGRISSA natrvalo ukončite

 

 

podávania nežiaduca reakcia 3.

 

 

 

alebo vyššieho stupňa nezlepší na

 

 

 

 

aPoznámka: Intenzita klinických nežiaducich udalostí je odstupňovaná podľa National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verzia 4.0 (NCI-CTCAE).

EKG: Elektrokardiogram; QTc: interval QT korigovaný na srdcovú frekvenciu

Osobitné populácie

Nie je potrebná úprava dávkovania v súvislosti s vekom, telesnou hmotnosťou, pohlavím, etnickou príslušnosťou a fajčením (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Nevykonali sa žiadne klinické štúdie špecificky hodnotiace vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku osimertinibu. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín ≤ horná hranica normálu (upper limit of normal, ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) > ULN, alebo celkový bilirubín > 1,0 až 1,5 x ULN a akákoľvek AST), alebo so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín medzi 1,5 až 3 x ULN a akákoľvek AST) sa úprava dávky neodporúča, ale pri podávaní TAGRISSA týmto pacientom je potrebná opatrnosť. Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene neboli stanovené. Použitie u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa až do získania ďalších údajov neodporúča (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Nevykonali sa žiadne klinické štúdie špecificky hodnotiace vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku osimertinibu. U pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek sa úprava dávky neodporúča. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je dostupné obmedzené množstvo údajov. Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku u pacientov s terminálnym štádiom

ochorenia obličiek [klírens kreatinínu (ClCr) < 15 ml/min, vypočítaný podľa Cockcroftovho

a Gaultovho vzorca], alebo u pacientov na dialýze neboli doteraz stanovené. Pri liečbe pacientov

s ťažkou poruchou funkcie obličiek a s terminálnym štádiom ochorenia obličiek je potrebná opatrnosť (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tento liek je na perorálne použitie. Tableta sa má prehltnúť vcelku a zapiť vodou, nemá sa drviť, deliť alebo žuvať.

Ak pacient nevie tabletu prehltnúť, tabletu je možné najprv rozpustiť v 50 ml neperlivej vody. Bez lámania sa má hodiť do vody, miešať kým sa nerozpustí a potom okamžite vypiť. Aby sa zabezpečilo že v pohári neostanú zvyšky lieku, pohár sa má do polovice naplniť ďalšou vodou a obsah ihneď vypiť. Nesmie sa pridávať žiadna iná tekutina.

Ak je potrebné na podávanie použiť nazogastrickú sondu, má sa postupovať rovnako, ako je uvedené vyššie s použitím objemu 15 ml na úvodné rozpustenie a 15 ml na vypláchnutie zvyškov lieku. Výsledných 30 ml roztoku sa má podať podľa pokynov výrobcu nazogastrickej sondy s primeraným množstvom preplachov. Disperzia a zvyšky sa majú podať do 30 minút od vhodenia tablety do vody.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ľubovník bodkovaný by sa nemal používať spoločne s TAGRISSOM (pozri časť 4.5).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hodnotenie stavu mutácie EGFR T790M

Pri zvažovaní použitia TAGRISSA na liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického NSCLC je dôležité u všetkých pacientov určiť stav mutácie EGFR T790M. Validovaný test sa má uskutočniť s použitím nádorovej DNA získanej zo vzorky tkaniva alebo cirkulujúcej nádorovej DNA (ctDNA) získanej zo vzorky plazmy.

Na určenie stavu mutácie T790M v nádorovej DNA (zo vzorky tkaniva alebo plazmy) sa majú použiť len robustné, spoľahlivé a citlivé testy s preukázaným prínosom.

Pozitívny výsledok určenia stavu mutácie T790M s použitím testovania tkanív alebo plazmy indikuje spôsobilosť na liečbu TAGRISSOM. Ak sa však testuje ctDNA získaná z plazmy a výsledok je negatívny odporúča sa, ak je to možné, následne otestovať aj tkanivo z dôvodu možných falošne negatívnych výsledkov pri testovaní plazmy.

Intersticiálna choroba pľúc (Interstitial Lung Disease, ILD)

U pacientov liečených TAGRISSOM v klinických štúdiách sa pozorovala ťažká život ohrozujúca alebo fatálna intersticiálna choroba pľúc (ILD) alebo nežiaduce reakcie podobné ILD. Vo väčšine prípadov sa po prerušení liečby zmiernili alebo ustúpili. Pacienti s anamnézou ILD, liekmi navodenou ILD, radiačnou pneumonitídou vyžadujúcou si liečbu steroidmi, alebo akýmkoľvek znakom klinicky aktívnej ILD boli z klinických štúdií vyradení (pozri časť 4.8).

Intersticiálna choroba pľúc (ILD) alebo nežiaduce reakcie podobné ILD (napr. pneumonitída) sa hlásili u 3,5 % a boli fatálne u 0,6 % z 833 pacientov, ktorí dostávali TAGRISSO v štúdiách AURA. Výskyt ILD bol 8,2 % u pacientov japonského etnického pôvodu, 1,9 % u pacientov ázijského pôvodu a 2,9 % u pacientov iného ako ázijského pôvodu (pozri časť 4.8).

Na vylúčenie ILD sa má vykonať dôkladné zhodnotenie všetkých pacientov s akútnym nástupom a/alebo nevysvetliteľným zhoršením pľúcnych príznakov (dyspnoe, kašeľ, horúčka). Liečba týmto liekom sa má až do preskúmania týchto symptómov prerušiť. Ak sa diagnostikuje ILD, liečba TAGRISSOM sa musí natrvalo ukončiť a podľa potreby sa má začať vhodná liečba.

Predĺženie QTc intervalu

U pacientov liečených TAGRISSOM sa vyskytuje predĺženie QTc intervalu. Predĺženie QTc intervalu môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnych tachyarytmií (napr. torsade de pointes) alebo

k náhlemu úmrtiu. V štúdiách AURAex alebo AURA2 sa nehlásili žiadne prípady arytmií (pozri časť 4.8). Pacienti s klinicky významnými abnormalitami srdcového rytmu a vedenia vzruchu, merané použitím elektrokardiogramu (EKG) v kľudovom stave (napr. QTc interval viac ako 470 ms), boli

z týchto štúdií vyradení (pozri časť 4.8).

Ak je to možné, vyhnite sa použitiu osimertinibu u pacientov s vrodeným syndrómom dlhého intervalu QT. U pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca, abnormalitami elektrolytov, alebo u tých, ktorí užívajú lieky, o ktorých je známe že predlžujú QTc interval sa má zvážiť pravidelné sledovanie EKG a elektrolytov. Podávanie prerušte u pacientov, u ktorých sa predĺžil QTc interval na viac ako 500 ms na minimálne 2 separátnych EKG, kým nie je QTc interval menej ako 481 ms alebo do obnovenia východiskových hodnôt, ak východisková hodnota QTc je viac alebo sa rovná 481 ms, potom pokračujete v podávaní TAGRISSA v znížených dávkach tak, ako je uvedené v tabuľke 1. Podávanie osimertinibu natrvalo ukončite u pacientov, u ktorých sa vyvinulo predĺženie QTc intervalu spolu

s ktorýmkoľvek s nasledujúcich: Torsades de pointes, polymorfná ventrikulárna tachykardia, prejavy/príznaky závažnej arytmie.

Zmeny v kontraktilite srdca

V rámci klinických skúšaní ejekčná frakcia ľavej komory (LVEF) poklesla úmerne o 10% alebo

viac, pokles na menej ako 50 % sa vyskytol u 4,0 % (26/655) pacientov liečených TAGRISSOM, ktorí mali známu východiskovú hodnotu LVEF a aspoň jedno následné hodnotenie LVEF. Na základe dostupných údajov z klinického skúšania sa príčinný vzťah medzi účinkami na zmeny kontraktility srdca a TAGRISSOM nestanovil. U pacientov s kardiálnymi rizikovými faktormi a u tých so zdravotným stavom, ktorý môže ovplyvniť LVEF sa má zvážiť monitorovanie srdca, vrátane hodnotenia LVEF na začiatku a počas liečby. U pacientov, u ktorých sa rozvinuli relevantné kardiálne prejavy/príznaky počas liečby sa má zvážiť monitorovanie srdca zahŕňajúce hodnotenie LVEF.

Keratitída

Keratitída sa hlásila u 0,7 % (n=6) z 833 pacientov liečených TAGRISSOM v štúdiách AURA. Pacienti s prejavmi a príznakmi pripomínajúcimi keratitídu, ako sú akútne alebo zhoršujúce sa: zápal oka, slzenie, citlivosť na svetlo, rozmazané videnie, bolesť oka a/alebo červené oči, majú byť ihneď vyšetrení oftalmológom (pozri časť 4.2, tabuľka 1).

4.5Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Silné induktory CYP3A4 môžu znížiť expozíciu osimertinibu. Osimertinib môže zvýšiť expozíciu substrátov BCRP.

Liečivá, ktoré môžu zvýšiť koncentrácie osimertinibu v plazme

Štúdie in vitro preukázali že metabolizmus osimertinibu fázy I je prednostne sprostredkovaný CYP3A4 a CYP3A5. V klinickej farmakokinetickej štúdií u pacientov súbežné podávanie s 200 mg itrakonazolu (silný inhibítor CYP3A4) dvakrát denne nemalo klinicky významný účinok na expozíciu osimertinibu (plocha pod časovou krivkou koncentrácie (AUC) zvýšená o 24 % a Cmax znížený

o 20 %). Pri inhibítoroch CYP3A4 sa preto nepredpokladá, že ovplyvnia expozíciu osimertinibu. Ďalšie katalyzujúce enzýmy neboli identifikované.

Liečivá, ktoré môžu znížiť koncentrácie osimertinibu v plazme

V klinickej farmakokinetickej štúdii u pacientov sa pri súbežnom podávaní s rifampicínom (600 mg denne počas 21 dní) znížil rovnovážny stav AUC osimertinibu o 78 %. Podobne aj expozícia

metabolitu AZ5104 znížila AUC o 82 % a Cmax o 78 %. Odporúča sa vyhnúť súčasnému použitiu silných induktorov CYP3A (napr. fenytoín, rifampicín, karbamazepín) s TAGRISSOM. Mierne induktory CYP3A4 (napr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil) môžu tiež znížiť expozíciu osimertinibu a mali by sa používať opatrne alebo pokiaľ je to možné sa im vyhnúť. Na odporučenie úpravy dávky TAGRISSA nie je k dispozícii dostatok klinických údajov. Súbežné užívanie ľubovníka bodkovaného je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Účinok liečiv znižujúcich hladinu žalúdočnej kyseliny na osimertinib

V klinickej farmakokinetickej štúdii neviedlo súbežné podávanie omeprazolu ku klinicky významným zmenám v expozíciách osimertinibu. Látky upravujúce gastrické pH sa môžu používať súčasne

s TAGRISSOM bez akýchkoľvek obmedzení.

Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môžu byť zmenené TAGRISSOM

Na základe štúdií in vitro je osimertinib kompetitívnym inhibítorom transportérov BCRP.

V klinickej FK štúdii súbežné podávanie TAGRISSA s rosuvastatínom (citlivý substrát BCRP) zvýšilo AUC rosuvastatínu o 35 % a Cmax o 72 %. Pacientov súčasne užívajúcich liečivá s dispozíciou závislou na BCRP a s úzkym terapeutickým indexom majú byť starostlivo sledovaní na prejavy zmenenej znášanlivosti súčasne podávaného liečiva, ako výsledku zvýšenej expozície počas užívania TAGRISSA (pozri časť 5.2).

V klinickej FK štúdii súbežné podávanie TAGRISSA so simvastatínom (citlivým substrátom CYP3A4) znížilo AUC simvastatínu o 9 % a Cmax o 23 %. Tieto zmeny sú malé a pravdepodobne bez klinického významu. Klinicky významné FK interakcie so substrátmi CYP3A4 nie sú pravdepodobné. Neskúmal sa pregnanový X receptor (PXR) regulujúci enzýmové interakcie iné ako CYP3A4. Nie je možné vylúčiť riziko zníženej expozície hormonálnej antikoncepcie.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby počas užívania TAGRISSA zabránili otehotneniu. Pacienti majú byť poučení, aby používali účinnú antikoncepciu počas nasledujúceho obdobia po ukončení liečby týmto liekom: minimálne 2 mesiace u žien a 4 mesiace u mužov. Nie je možné vylúčiť riziko zníženej expozície hormonálnej antikoncepcie.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití osimertinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (embryoletalitu, spomalený rast plodu a smrť čerstvo narodených mláďat, pozri časť 5.3). Na základe mechanizmu účinku a predklinických údajov môže osimertinib spôsobiť poškodenie plodu ak sa podáva gravidným ženám. TAGRISSO sa nemá používať počas gravidity pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu osimertinibom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa osimertinib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné informácie o vylučovaní osimertinibu a jeho metabolitov do mlieka u zvierat. Osimertinib a jeho metabolity sa však zistili u neodstavených mláďat a pozorovali sa nežiaduce účinky na rast

a prežívanie mláďat (pozri časť 5.3). Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie sa má počas liečby TAGRISSOM ukončiť.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku TAGRISSA na fertilitu u ľudí. Výsledky zo štúdií na zvieratách ukázali, že osimertinib má účinky na mužské a ženské reprodukčné orgány a môže zhoršiť fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TAGRISSO nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Štúdie u pacientov s NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR T790M s predchádzajúcou liečbou EGFR- TKI.

Údaje opísané nižšie reflektujú expozíciu TAGRISSU u 690 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc s pozitívnou mutáciou EGFR T790M, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu EGFR- TKI. Títo pacienti dostávali TAGRISSO v dávke 80 mg denne v jednej randomizovanej štúdií fázy 3 (AURA3 – výhradne druhá línia) a v 2 štúdiách s jednou skupinou (AURAex a AURA2 - liečba druhej línie alebo ďalšia) (pozri časť 5.1). V AURE3 bol medián dĺžky trvania skúšanej liečby 8,1 mesiacov u pacientov v skupine s TAGRISSOM (n=279) a 4,2 mesiacov u pacientov v skupine

s chemoterapiou (n=136). Väčšina pacientov v združených štúdiách fázy 2 bolo intenzívne predliečených: 68 % dostalo najmenej 2 predchádzajúce liečebné režimy a 46 % dostalo 3 alebo viac predchádzajúcich línií liečby. Okrem liečby EGFR-TKI približne dve tretiny (63 %) pacientov dostalo predchádzajúcu chemoterapiu na báze platiny. Celkový medián dĺžky trvania skúšanej liečby

v AURAex a AURA2 bol 13 mesiacov (N=411). Väčšina nežiaducich reakcií bola 1. alebo 2. stupňa závažnosti. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (adverse drug reactions, ADRs) boli hnačka (44 %) a vyrážka (41 %). Nežiaducich udalostí 3. stupňa bolo 26 % a 4. stupňa 2 % v oboch štúdiách. U pacientov liečených TAGRISSOM 80 mg jedenkrát denne sa znížila dávka z dôvodu nežiaducich reakcií vyskytujúcich sa u 2,3 % pacientov. Podávanie z dôvodu nežiaducich reakcií alebo abnormalít laboratórnych parametrov sa ukončilo u 6,5 % pacientov.

Pacienti s anamnézou ILD, liekmi navodenou ILD, radiačnou pneumonitídou vyžadujúcou si liečbu steroidmi, alebo akýmkoľvek znakom klinicky aktívnej ILD boli z klinických štúdií vyradení. Pacienti s klinicky významnými abnormalitami srdcového rytmu a vedenia vzruchu, merané použitím elektrokardiogramu (EKG) v kľudovom stave (napr. QTc interval viac ako 470 ms), boli z týchto štúdií vyradení. LVEF sa u pacientov hodnotila v čase skríningu a potom každých 12 týždňov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie boli priradené ku kategóriám frekvencie v tabuľke 2, podľa možnosti na základe výskytu hlásení porovnateľných nežiaducich udalostí v združených údajoch od 690 predtým liečených pacientov s pozitívnou mutáciou EGFR T790M, ktorí dostávali TAGRISSO v dávke 80 mg denne

v štúdiách AURA3, AURAex a AURA2.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov s použitím MedDRA terminológie. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie usporiadané podľa frekvencie, najčastejšie reakcie sú uvedené ako prvé. V rámci jednotlivých skupín frekvencie sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho, súvisiaca kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu je podľa konvencie CIOMS III a je definovaná ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté

(≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov). V tabuľke 2 sú zhrnuté nežiaduce reakcie zo štúdií AURAex (fáza 2), AURA2 a AURA3 u pacientov, ktorí dostali minimálne jednu dávku TAGRISSA.

Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie hlásené v štúdiách AURAa

Trieda orgánových

Terminológia

Podľa konvencie

Frekvencia 3.

systémov podľa

MedDRA

CIOMS/celková

alebo vyššieho

MedDRA

 

frekvencia (všetky

stupňa podľa

 

 

stupne CTCAE)b

CTCAE

Trieda orgánových

Terminológia

Podľa konvencie

Frekvencia 3.

systémov podľa

MedDRA

CIOMS/celková

alebo vyššieho

MedDRA

 

frekvencia (všetky

stupňa podľa

 

 

stupne CTCAE)b

CTCAE

Poruchy dýchacej

intersticiálna choroba

časté (3,2 %) d

1,3 %

sústavy, hrudníka

pľúcc

 

 

a mediastína

 

 

 

Poruchy

Hnačka

veľmi časté (44 %)

1,0 %

gastrointestinálneho

 

 

 

Stomatitída

veľmi časté (15 %)

0 %

traktu

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy oka

keratitídae

menej časté (0,9 %)

0 %

 

 

 

 

Poruchy kože

vyrážkaf

veľmi časté (41 %)

0,7 %

a podkožného tkaniva

 

 

 

suchá kožag

veľmi časté (29 %)

0 %

 

 

 

 

 

 

paronychiah

veľmi časté (27 %)

0 %

 

 

 

 

 

pruritusi

veľmi časté (15 %)

0 %

 

 

 

 

Laboratórne

predĺženie QTc

menej časté (0,7 %)

 

a funkčné vyšetrenia

intervaluj

 

 

(Nálezy na základe

znížený počet

veľmi časté (54 %)

2,1 %

výsledkov vyšetrení

trombocytovk

 

 

uvádzané ako stupne

znížený počet

veľmi časté (66 %)

2,4 %

CTCAE)

leukocytovk

 

 

 

znížený počet

veľmi časté (32 %)

4,3 %

 

neutrofilovk

 

 

aÚdaje sú kumulatívnymi údajmi z fázy 3 (AURA3) a fázy 2 (štúdie AURAex a AURA2); zhrnuté sú len udalosti u pacientov, ktorí dostali minimálne jednu dávku TAGRISSA.

bNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verzia 4.0.

cZahŕňa prípady hlásené v rámci zlúčených pojmov: intersticiálna choroba pľúc a pneumonitída.

dHlásené udalosti stupňa 5 (fatálne) podľa CTCAE verzia 4.

eZahŕňa prípady hlásené v rámci zlúčených pojmov: keratitída, bodkovaná keratitída, erózia rohovky, porucha epitelu rohovky, porucha rohovky.

fZahŕňa prípady hlásené v rámci zlúčených pojmov pre nežiaduce udalosti vyrážky: vyrážka, generalizovaná vyrážka, erytematózna vyrážka, makulárna vyrážka, makulo-papulárna vyrážka, papulárna vyrážka, pustulárna vyrážka, erytém, folikulitída, akné, dermatitída a akneiformná dermatitída.

gZahŕňa prípady hlásené v rámci zlúčených pojmov: suchá koža, kožné fisúry, xeróza, ekzém.

hZahŕňa prípady hlásené v rámci zlúčených pojmov: poruchy nechtového lôžka, zápal nechtového lôžka, citlivosť nechtového lôžka, zmena farby nechtu, porucha nechtu, toxicita nechtu, dystrofia nechtu, infekcia nechtu, zmena štruktúry nechtu, lámavosť nechtov, onycholýza, onychomadéza, paronychia.

iZahŕňa prípady hlásené v rámci zlúčených pojmov: pruritus, generalizovaný pruritus, pruritus očného viečka.

jPredstavuje incidenciu pacientov, ktorí mali predĺženie QTcF > 500 ms.

kPredstavuje výskyt laboratórnych nálezov, ktoré neboli súčasťou hlásených nežiaducich udalostí.

Tabuľka 3. ADRs v štúdii AURA3a

Trieda

TAGRISSO

Chemoterapia

orgánových

celková frekvencia

(pemetrexed/cisplatina alebo

systémov podľa

(N=279)

pemetrexed/karboplatina) celková

MedDRA

 

 

frekvencia

 

 

 

(N=136)

Stupeň NCI

Akýkoľvek stupeň

Stupeň 3 alebo

Akýkoľvek stupeň

Stupeň 3 alebo

 

(%)

vyšší (%)

(%)

vyšší (%)

Preferovaný výraz MedDRA

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

Intersticiálna

3,6

0,4

0,7

0,7

choroba pľúcb,c

Poruchy oka

 

 

 

 

Keratitídad

1,1

0,7

Trieda

TAGRISSO

Chemoterapia

orgánových

celková frekvencia

(pemetrexed/cisplatina alebo

systémov podľa

(N=279)

pemetrexed/karboplatina) celková

MedDRA

 

 

frekvencia

 

 

 

(N=136)

Stupeň NCI

Akýkoľvek stupeň

Stupeň 3 alebo

Akýkoľvek stupeň

Stupeň 3 alebo

 

(%)

vyšší (%)

(%)

vyšší (%)

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

Hnačka

1,1

1,5

Stomatitída

1,5

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

 

 

 

 

Vyrážkae

0,7

5,9

Suchá kožaf

4,4

Paronychiag

1,5

Pruritush

5,1

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

 

 

 

 

predĺženie QTc

1,4

0,7

intervalui

 

 

 

 

(Nálezy na základe výsledkov vyšetrení uvádzané ako stupne CTCAE)

 

Znížený počet

0,7

7,4

trombocytovj

 

 

 

 

Znížený počet

1,1

5,3

leukocytovj

 

 

 

 

Znížený počet

2,2

neutrofilovj

 

 

 

 

aÚdaje sú kumulatívnymi údajmi zo štúdie AURA3; zhrnuté sú len udalosti u pacientov, ktorí dostali minimálne jednu dávku TAGRISSA.

bZahŕňa prípady hlásené v rámci zlúčených pojmov: intersticiálna choroba pľúc a pneumonitída.

cHlásená 1 udalosť stupňa 5 (fatálna) podľa CTCAE.

dZahŕňa prípady hlásené v rámci zlúčených pojmov: keratitída, bodkovaná keratitída, erózia rohovky, porucha epitelu rohovky, porucha rohovky.

eZahŕňa prípady hlásené v rámci zlúčených pojmov pre nežiaduce udalosti vyrážky: vyrážka, generalizovaná vyrážka, erytematózna vyrážka, makulárna vyrážka, makulo-papulárna vyrážka, papulárna vyrážka, pustulárna vyrážka, erytém, folikulitída, akné, dermatitída a akneiformná dermatitída.

fZahŕňa prípady hlásené v rámci zlúčených pojmov: suchá koža, kožné fisúry, xeróza, ekzém.

gZahŕňa prípady hlásené v rámci zlúčených pojmov: poruchy nechtu, poruchy nechtového lôžka, zápal nechtového lôžka, citlivosť nechtového lôžka, zmena farby nechtu, porucha nechtu, dystrofia nechtu, infekcia nechtu, zmena štruktúry nechtu, lámavosť nechtov, onycholýza, onychomadéza, paronychia.

hZahŕňa prípady hlásené v rámci zlúčených pojmov: pruritus, generalizovaný pruritus, pruritus očného viečka.

iPredstavuje incidenciu pacientov, ktorí mali predĺženie QTcF > 500 ms.

jPredstavuje výskyt laboratórnych nálezov, ktoré neboli súčasťou hlásených nežiaducich udalostí.

Zistenia týkajúce sa bezpečnosti v štúdiách AURAex a AURA2 fázy 2 s jednou skupinou boli vo všeobecnosti konzistentné s tými, pozorovanými v štúdii AURA3 v skupine s TAGRISSOM. Nepozorovala sa žiadna ďalšia alebo neočakávaná toxicita a nežiaduce udalosti boli jednotné v type, závažnosti a frekvencii.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Intersticiálna choroba pľúc (ILD)

V štúdiách AURA bol výskyt ILD u pacientov japonského etnika 8,2 %, 1,9 % u pacientov nejaponského ázijského etnika a 2,9 % u pacientov iného ako ázijského etnika. Medián času do nástupu ILD alebo ILD podobných nežiaducich reakcií bol 2,8 mesiacov (pozri časť 4.4).

Predĺženie QTc intervalu

Zo 833 pacientov v štúdiách AURA liečených 80 mg TAGRISSA sa u 0,7 %pacientov (n=6) zistil QTc viac ako 500 ms a 2,9 % z pacientov (n=24) malo predĺženie QTc oproti východiskovej hodnote

viac ako 60 ms. Farmakokinetická analýza s TAGRISSOM predikovala od koncentrácie závislé zvýšenie predĺženia QTc intervalu. V štúdiách AURA sa nehlásili žiadne arytmie spojené s QTc (pozri časti 4.4 a 5.1).

Gastrointestinálne účinky

V štúdiách AURA sa hlásila hnačka u 43,5 % pacientov, z ktorých bolo 36,8 % udalostí 1. stupňa, 5,5 % 2. stupňa a 1,0 % bolo 3. stupňa ; udalosti stupňa 4 alebo 5 sa nehlásili. Zníženie dávky bolo potrebné u 0,3 % pacientov a prerušenie dávky u 0,7 %. Jedna udalosť (0,1 %) viedla k prerušeniu liečby. V štúdii AURA3 bola priemerná doba do nástupu udalosti 22 dní a priemerná doba trvania udalosti 2. stupňa 5,5 dňa.

Staršie osoby

V štúdii AURA3 (N=279) bolo 41 % pacientov vo veku 65 rokov alebo starších, z ktorých 15 % bolo vo veku 75 rokov a starších. V porovnaní s mladšími osobami (< 65) viac osôb vo veku ≥ 65 rokov hlásilo nežiaduce reakcie, ktoré viedli k úprave dávky skúšaného lieku (prerušenia alebo zníženia) (5,3 % oproti 4,2 %). Hlásené nežiaduce udalosti boli podobné bez ohľadu na vek. Starší pacienti hlásili viac nežiaducich reakcií stupňa 3 alebo vyššieho v porovnaní s mladšími pacientmi (5,3 % oproti 2,4 %). Medzi týmito a mladšími osobami sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v účinnosti. V analýzach štúdií AURA fázy 2 sa pozorovali konzistentné charakteristiky výsledkov bezpečnosti

a účinnosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V klinických skúšaniach s TAGRISSOM bolo obmedzené množstvo pacientov liečených dennou dávkou do 240 mg bez toxicít limitujúcich dávku. V týchto štúdiách mali pacienti, ktorí dostávali TAGRISSO v denných dávkach 160 mg a 240 mg zvýšenú frekvenciu výskytu a závažnosť typických EGFR TKI navodených nežiaducich účinkov (predovšetkým hnačka a kožná vyrážka) v porovnaní

s pacientmi dostávajúcimi 80 mg dávku. Skúsenosti s náhodným predávkovaním u ľudí sú obmedzené. Všetky prípady boli izolovanými incidentmi pacientov, ktorí omylom užívali dodatočnú dennú dávku TAGRISSA bez akýchkoľvek klinických dôsledkov.

Neexistuje žiadna špecifická liečba predávkovania TAGRISSOM. Pri podozrení na predávkovanie sa má podávanie TAGRISSA prerušiť a začať so symptomatickou liečbou.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE35.

Mechanizmus účinku

Osimertinib je inhibítor tyrozínkinázy (TKI). Je to ireverzibilný inhibítor receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR) so senzitizujúcimi mutáciami (EGFRm) a mutáciou T790M rezistentnou na TKI.

Farmakodynamické účinky

Štúdie in vitro preukázali, že osimertinib má veľmi silnú a inhibičnú aktivitu proti EGFR v rámci všetkých klinicky významných senzitizujúcich mutácií EGFR a mutácií T790M bunkových línií (zdanlivé IC50 od 6 nM do 54 nM oproti fosfo-EGFR) nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC). Toto vedie k inhibícii bunkového rastu so signifikantne nižšou aktivitou proti EGFR v bunkových líniách wild-type (zdanlivé IC50 od 480 nM do 1,8 μM oproti fosfo-EGFR). Perorálne podávanie

osimertinibu in vivo viedlo k zmenšeniu nádoru pri oboch EGFRm a T790M xenotransplantátu NSCLC a transgénnych myšacích modeloch nádoru pľúc.

Elektrofyziologické vyšetrenie srdca

Potenciál TAGRISSA na predĺženie QTc intervalu sa hodnotil u 210 pacientov, ktorí dostávali denne 80 mg osimertinibu v štúdii AURA2. Po podaní jednej dávky a v rovnovážnom stave boli zaznamenané série EKG na vyhodnotenie účinku osimertinibu na QTc interval.

Farmakokinetická analýza predikovala s liekom súvisiace predĺženie QTc intervalu pri dávke 80 mg 14 ms s hornou hranicou 16 ms (90% IS).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Predliečení pacienti s NSCLC s pozitívnou mutáciou T790M – AURA3

Účinnosť a bezpečnosť TAGRISSA v liečbe pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým T790M NSCLC, ktorých ochorenie progredovalo počas alebo po liečbe EGFR-TKI sa preukázali v randomizovanej otvorenej štúdií fázy 3 (AURA3) s aktívnou kontrolou. U všetkých pacientov sa

vyžadovalo, aby mali NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR T790M zistenou použitím „cobas EGFR mutation test“ urobeným pred randomizáciou v centrálnom laboratóriu. Stav mutácie T790M sa tiež hodnotil použitím ctDNA extrahovanej zo vzorky plazmy odobratej počas skríningu. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) podľa hodnotenia skúšajúceho. Ďalšie ukazovatele účinnosti zahŕňali ORR, DoR a celkové prežívanie (OS) podľa hodnotenia skúšajúceho.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 (TAGRISSO: kombinovaná chemoterapia na báze platiny) na podávanie TAGRISSA (n=279) alebo kombinovanej chemoterapie na báze platiny (n=140). Randomizácia bola stratifikovaná podľa etnického pôvodu (ázijský a iný ako ázijský). Pacienti

v skupine s TAGRISSOM dostávali TAGRISSO 80 mg jedenkrát denne až do neznášanlivosti liečby alebo pokiaľ, podľa hodnotenia skúšajúceho, pacient už nečerpal klinický prínos. Chemoterapia pozostávala z pemetrexedu 500 mg/m2 s karboplatinou AUC5, alebo z pemetrexedu 500 mg/m2

s cisplatinou 75 mg/m2 1. deň každého 21-dňového cyklu až do 6 cyklov. Pacienti bez progresie ochorenia po štyroch cykloch chemoterapie na báze platiny mohli dostávať udržiavaciu liečbu (pemetrexed 500mg/m2 1. deň každého 21-dňového cyklu). Osoby v skupine s chemoterapiou, ktoré mali objektívnu rádiologickú progresiu (podľa skúšajúceho a potvrdené nezávislou centrálnou zobrazovacou komisiou) dostali možnosť byť liečení TAGRISSOM.

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli: medián veku 62, ≥ 75 rokov (15 %), ženské pohlavie (64 %), biela rasa (32 %), ázijská rasa (65 %), bez fajčenia v anamnéze (68 %), výkonnostné skóre podľa WHO 0 alebo 1 (100 %). Päťdesiatštyri percent (54 %) pacientov malo extratorakálne viscerálne metastázy, vrátane 34 % s metastázami v CNS (stanovené na základe východiskových údajov pre miesto lézie v CNS, anamnézy a/alebo predchádzajúceho chirurgického zákroku a/alebo rádioterapie CNS metastáz) a 23 % malo metastázy v pečeni. Štyridsaťjeden percent (41 %) z pacientov malo metastázujúce ochorenie kostí.

AURA3 preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientov liečených TAGRISSOM

v porovnaní s chemoterapiou. Výsledky účinnosti zo štúdie AURA3 podľa hodnotenia skúšajúceho sú zhrnuté v tabuľke 4 a Kaplanova-Meierova krivka PFS je zobrazená na obrázku 1.V čase tejto iniciálnej analýzy OS neboli údaje celkového prežívania zrelé.

Tabuľka 4. Výsledky účinnosti zo štúdie AURA3 podľa hodnotenia skúšajúceho

Parameter účinnosti

TAGRISSO

Chemoterapia

 

(N=279)

(N=140)

 

 

 

Prežívanie bez progresie

 

 

Počet udalostí (% zrelosť)

140 (50)

110 (79)

Medián, Mesiace (95% IS)

10,1 (8,3; 12)

4,4 (4,2; 5,6)

HR (95% IS); P-hodnota

0,30 (0,23;0,41); P-hodnota < 0,001

Celkové prežívanie1

 

 

Počet úmrtí (% zrelosť)

69 (24,7)

40 (28,6)

Medián OS, Mesiace (95% IS)

NC (20,5; NC)

 

NC (20,5; NC)

HR (95% IS); P-hodnota

0,72 (0,48; 1,09); P-hodnota = 0,121

Miera objektívnej odpovede2

 

 

 

Počet odpovedí, Miera odpovede (95% IS)

 

71 % (65, 76)

 

31 % (24, 40)

 

 

Pomer šancí (95% IS); P-hodnota

5,4 (3,5; 8,5); P-hodnota < 0,001

Dĺžka trvania odpovede (DoR)2

 

 

 

Medián, Mesiace (95% IS)

9,7 (8,3; 1,16)

 

4,1 (3,0; 5,6)

HR=pomer rizika; IS=interval spoľahlivosti; NC=nevypočítateľné Všetky výsledky účinnosti podľa hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST

1Prvá analýza OS sa urobila približne 4 mesiace po primárnej analýze PFS. Analýza OS nebola očistená pre možné zmätočné vplyvy prestúpenia na inú liečbu (94 [67 %] pacientov v skupine s chemoterapiou, s následnou liečbou osimertinibom).

2 Výsledky ORR a DoR podľa hodnotenia skúšajúceho sú konzistentné s tými, hlásenými zaslepenou nezávislou centrálnou revíziou (Blinded Independent Central Review, BICR); ORR podľa hodnotenia BICR bola 64,9 % [95% IS: 59,0; 70,5] pri osimertinibe a 34,3 % [95% IS: 26,5; 42,8] pri chemoterapii; DoR podľa hodnotenia BICR bola 11,2 mesiacov (95% IS: 8,3; NC) pri osimertinibe a 3,1 mesiacov (95% IS: 2,9; 4,3) pri chemoterapii.

Obrázok 1. Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie, podľa hodnotenia skúšajúceho v štúdii AURA3

Vykonala sa analýza citlivosti PFS podľa zaslepenej nezávislej centrálnej revízie (BICR) a preukázala medián PFS 11,0 mesiacov pri liečbe TAGRISSOM v porovnaní so 4,2 mesiacmi pri liečbe chemoterapiou. Táto analýza preukázala konzistentný účinok liečby (HR 0,28; 95% IS: 0,20; 0,38) tak ako bolo pozorované podľa hodnotenia skúšajúceho.

Klinicky významné zlepšenia PFS s HR menej ako 0,50 v prospech pacientov dostávajúcich TAGRISSO oproti tým, ktorí dostávajú chemoterapiu boli konzistentne sledované vo všetkých vopred definovaných podskupinách analýzy, vrátane etnického pôvodu, veku, pohlavia, fajčenia v anamnéze a mutácií EGFR (delécia exónu 19 a L858R).

Údaje účinnosti v štúdii AURA3 pri metastázach v CNS

Pacienti s asymptomatickými stabilnými metastázami v mozgu, ktoré si nevyžadovali liečbu steroidmi počas minimálne 4 týždňov pred začatím užívania skúšanej liečby, boli vhodní na zaradenie do štúdie. BICR hodnotenie účinnosti na CNS podľa RECIST v1.1 v podskupine 116/419 (28 %) pacientov zo zistenými metastázami v CNS na začiatočnom skene mozgu sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka 5. Účinok na CNS podľa BICR u pacientov s metastázami v CNS na začiatočnom skene mozgu v štúdii AURA3

Parameter účinnosti

TAGRISSO

 

Chemoterapia

CNS miera objektívnej odpovede1

 

 

 

CNS miera odpovede % (n/N)

70 % (21/30)

 

31 % (5/16)

(95% IS)

(51, 85)

 

(11 %, 59 %)

Pomer šancí (95% IS); P-hodnota

5,1 (1,4; 21); 0,015

CNS dĺžka trvania odpovede2

 

 

 

Medián, Mesiace (95% IS)

8,9 (4,3; NC)

 

5,7 (NC, NC)

CNS miera kontroly ochorenia

 

 

 

Počet s kontrolou ochorenia CNS

87 % (65/75)

 

68 % (28/41)

miera kontroly ochorenia

(77, 93)

 

(52, 82)

Pomer šancí (95% IS); P-hodnota

 

3 (1,2; 7,9); 0,021

CNS prežívanie bez progresie

N=75

 

N=41

Počet udalostí (% zrelosť)

19 (25)

 

16 (39)

Medián, Mesiace (95% IS)

11,7 (10, NC)

 

5,6 (4,2; 9,7)

HR (95% IS); P-hodnota

0,32 (0,15; 0,69); 0,004

1CNS miera objektívnej odpovede a dĺžka trvania odpovede stanovená podľa RECIST v1.1 podľa CNS BICR

vpopulácii s hodnotiteľnou odpoveďou (merateľné lézie v CNS na začiatku podľa BICR) n=30 pre TAGRISSO a n=16 pre chemoterapiu

2Len u pacientov s odpoveďou; DoR definovaná ako čas od dátumu prvej zdokumentovanej odpovede (úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď) do progresie alebo smrti; DCR definovaná ako podiel pacientov

sodpoveďou (úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď), alebo stabilné ochorenie ≥ 6 týždňov

3CNS prežívanie bez progresie stanovená podľa RECIST v1.1 podľa CNS BICR v celej analyzovanej populácii (merateľné a nemerateľné lézie v CNS na začiatku podľa BICR) n=75 pre TAGRISSO a n=41 pre chemoterapiu

A HR < 1 v prospech TAGRISSA

Na základe stavu metastáz v CNS pri vstupe do štúdie sa vytvorila vopred špecifikovaná podskupina PFS v štúdii AURA3 a je zobrazená na obrázku 2.

Obrázok 2. Celkové PFS podľa hodnotenia skúšajúceho podľa stavu metastáz v CNS pri vstupe do štúdie, Kaplanove-Meierove zobrazenie (analýza celého súboru) v štúdií AURA3

Štúdia AURA3 preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientov dostávajúcich TAGRISSO v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi chemoterapiu bez ohľadu na stav metastáz v CNS na začiatku liečby.

Pacientmi hlásené výsledky

Pacientmi hlásené príznaky a kvalita života súvisiaca so zdravím (HRQL) boli zhromaždené

v elektronickej podobe použitím EORTC QLQ-C30 a jeho modulom pre karcinóm pľúc (EORTC QLQ-LC13). Dotazník LC13 vypĺňali pacienti najprv jedenkrát týždenne počas prvých 6 týždňov a potom každé 3 týždne pred a po progresii. Dotazník C30 sa hodnotil každých 6 týždňov pred a po progresii.

Analýza kľúčových príznakov karcinómu pľúc

Hlásenia od pacientov so zlepšením príznakov karcinómu pľúc počas užívania TAGRISSA v porovnaní s chemoterapiou preukázali štatisticky významný rozdiel v priemernej zmene od

východiskovej hodnoty oproti chemoterapii počas celého obdobia od randomizácie do 6 mesiacov pre 5 vopred špecifikovaných PRO príznakov (strata chuti do jedla, kašeľ, bolesť na hrudníku, dyspnoe

a únava) tak, ako sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6. Zmiešaný model opakovaných meraní – Kľúčové príznaky karcinómu pľúc – priemerná zmena od východiskovej hodnoty u pacientov dostávajúcich TAGRISSO v porovnaní s chemoterapiou

 

Strata chuti do jedla

Kašeľ

 

Bolesť na hrudníku

Dyspnoe

Únava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skupiny

TAGRISSO

Chemo-

TAGRISSO

Chemo-

TAGRISSO

Chemo-

TAGRISSO

Chemo-

TAGRISSO

 

Chemo-

 

(279)

terapia

(279)

 

terapia

(279)

terapia

(279)

terapia

(279)

 

terapia

 

 

(140)

 

 

(140)

 

(140)

 

(140)

 

 

(140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Upravený

-5,51

2,73

-12,22

 

-6,69

-5,15

0,22

-5,61

1,k48

-5,68

 

4,71

priemer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odhadovan

-8,24

 

-5,53

 

 

-5,36

 

-7,09

 

-10,39

 

 

ý rozdiel

(-12,88; 3,60)

 

(-8,89; -2,17)

 

 

(-8,20; -2,53)

 

(-9,86; -4,33)

 

(-14,55; -6,23)

 

(95% IS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-hodnota

p < 0,001

 

p = 0,001

 

p < 0,001

 

p < 0,001

 

p < 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Upravený priemer a odhadované rozdiely získané z analýzy zmiešaného modelu opakovaných meraní (Mixed Model Repeated Measures, MMRM). Model zahŕňal pacienta, liečbu, návštevu, liečbu podľa interakcie počas návštevy, východiskové skóre príznaku počas návštevy kvôli interakcii a používal neštruktúrovanú kovariačnú maticu.

HRQL a analýza zlepšenia fyzickej aktivity

Pacienti dostávajúci TAGRISSO mali významne vyššie šance dosiahnuť klinicky významné zlepšenie o viac alebo úmerne 10 bodom stavu globálneho zdravia a fyzickej aktivity podľa dotazníka EORTC-C30 v porovnaní s chemoterapiou, počas obdobia štúdie bol pomer šancí stavu globálneho zdravia (Odds Ratio, OR): 2,11 (95% IS 1,24; 3,67, p = 0,007); OR fyzickej aktivity 2,79 (95%

IS 1,50; 5,46, p = 0,002).

Predliečení pacienti s NSCLC s pozitívnou mutáciou T790M – AURAex a AURA2

Dve otvorené klinické štúdie s jednou skupinou AURAex (fázy 2 s predĺženou kohortou, (n=201))

a AURA2 (n=210) sa vykonali u pacientov s karcinómom pľúc s pozitívnou mutáciou EGFR T790M, s progresiou na jednej alebo viacerých predchádzajúcich systémových liečbach, vrátane EGFR liečených TKI. U všetkých pacientov sa vyžadovalo, aby mali NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR T790M zistenou použitím „cobas EGFR mutation test“ urobeným pred liečbou v centrálnom laboratóriu. Stav mutácie T790M sa tiež zhodnotil retrospektívne použitím ctDNA extrahovanej zo vzorky plazmy odobratej počas skríningu. Všetci pacienti dostali 80 mg dávku TAGRISSA jedenkrát denne. V týchto dvoch skúšaniach bola primárnym ukazovateľom účinnosti (ORR) podľa kritérií RECIST verzia 1.1 hodnotená zaslepenou nezávislou centrálnou revíziou (Blinded Independent Central Review, BICR). Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali dĺžku trvania odpovede (Duration of Response, DoR) a prežívanie bez progresie (Progression-Free Survival, PFS).

Vstupné charakteristiky celkovej populácie štúdie (AURAex a AURA2) boli nasledovné: medián veku 63 rokov, 13 % pacientov bolo vo veku ≥75 rokov, ženy (68 %), biela rasa (36 %), ázijská rasa

(60 %).Všetci pacienti dostali minimálne jednu predchádzajúcu liečbu. Tridsaťjeden percent (31 %) (N=129) dostalo 1 predchádzajúcu líniu liečby (len liečba EGFR-TKI), 69 % (N=282) dostalo 2 alebo viac líniovú liečbu. Sedemdesiatdva percent (72 %) pacientov nikdy nefajčilo, 100 % malo výkonnostný stav podľa WHO 0 alebo 1. Päťdesiatdeväť percent (59 %) pacientov malo extratorakálne viscerálne metastázy, vrátane 39 % s metastázami v CNS (stanovené na základe východiskových údajov pre miesto lézie v CNS, anamnézy a/alebo predchádzajúceho chirurgického zákroku a/alebo rádioterapie CNS metastáz) a 29 % malo metastázy v pečeni. Štyridsaťsedem percent (47 %) z pacientov malo metastázujúce ochorenie kostí. Medián následného sledovania PFS bol 12,6 mesiacov.

U 411 predliečených pacientov s pozitívnou mutáciou EGFR T790M bola celková ORR podľa zaslepenej nezávislej centrálnej revízie (BICR) 66 % (95% IS: 61, 71). U pacientov s potvrdenou odpoveďou podľa BICR bol medián DoR 12,5 mesiacov (95% IS: 11,1; NE). ORR podľa BICR v AURAex bola 62 % (95% IS: 55, 68) a 70 % (95% IS: 63, 77) v AURA2. Medián PFS bol 11,0 mesiacov (95% IS: 9,6; 12,4).

Miery objektívnej odpovede podľa BICR nad 50 % sa pozorovali vo všetkých predefinovaných analyzovaných podskupinách, vrátane liečby, etnickej príslušnosti, veku a regiónu.

V populácii s vyhodnotiteľnou odpoveďou malo v čase prvého skenu (6 týždňov) zdokumentovanú odpoveď 85 % (223/262) pacientov a v čase druhého skenu (12 týždňov) 94 % pacientov (247/262).

Údaje o účinku na metastázy v CNS v štúdiách fázy 2 (AURAex a AURA2)

BICR hodnotenie účinku na CNS podľa RECIST ver. 1.1 sa vykonalo na podskupine 50 (z 411) pacientov s preukázanými merateľnými metastázami v CNS na začiatočnom skene mozgu. Pozorovala sa ORR CNS 54 % (27/50 pacientov; 95% IS: 39,3; 68,2) z čoho 12 % týchto odpovedí bolo úplnými odpoveďami.

Klinické štúdie sa neuskutočnili u pacientov s NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR T790M de novo.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s TAGRISSOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s NSCLC (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre osimertinibu boli charakterizované u zdravých osôb a pacientov s NSCLC. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie je zdanlivý plazmatický klírens

osimertinibu 14,2 l/h, zdanlivý distribučný objem je 997 l a terminálny polčas približne 48 hodín. AUC a Cmax sa zvýšili úmerne s dávkou pri rozmedzí dávky od 20 až 240 mg. Podávanie osimertinibu jedenkrát denne vedie ku približne 3-násobnej kumulácii s dosiahnutím rovnovážneho stavu do 15. dňa dávkovania. Pri rovnovážnom stave sú cirkulujúce plazmatické koncentrácie zvyčajne udržiavané v rámci 1,6-násobného rozmedzia počas 24 hodinového dávkovacieho intervalu.

Absorpcia

Po perorálnom podávaní TAGRISSA sa maximálne plazmatické koncentrácie osimertinibu dosiahli s mediánom (min-max) tmax 6 (3 - 24) hodín s niekoľkými maximálnymi hodnotami pozorovanými

u niektorých pacientov počas prvých 24 hodín. Absolútna biologická dostupnosť TAGRISSA je 70% (90% IS: 67; 73). Na základe klinickej farmakokinetickej štúdie u pacientov užívajúcich 80 mg dávku, jedlo nemenilo biologickú dostupnosť osimertinibu v klinicky významnej miere (zvýšenie AUC o 6 % (90% IS: -5; 19) a zníženie Cmax o 7 % (90% IS: -19; 6)). U zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali 80 mg tabletu, sa pri podávaní omeprazolu počas 5 dní zvýšilo gastrické pH a pri 90% IS pre mieru expozície obsiahnutej v rámci limitu 80 – 125 % nebola expozícia osimertinibu ovplyvnená (zvýšenie AUC o 7 % a Cmax o 2 %).

Distribúcia

Priemerný distribučný objem osimertinibu v rovnovážnom stave (Vss/F) je podľa populačných odhadov 997 l a indikuje rozsiahlu distribúciu do tkaniva. Väzbu na plazmatické bielkoviny nie je možné zmerať z dôvodu nestability, ale na základe fyzikálno-chemických vlastností osimertinibu sa predpokladá silná väzba na plazmatické bielkoviny. Osimertinib preukázal kovalentnú väzbu na plazmatické bielkoviny potkanov a ľudí, ľudský sérový albumín a hepatocyty potkanov a ľudí.

Biotransformácia

Štúdie in vitro naznačujú, že osimertinib je prednostne metabolizovaný CYP3A4 a CYP3A5. Avšak zo súčasne dostupných údajov nie je možné vylúčiť alternatívne metabolické cesty. Na základe štúdií in vitro sa po perorálnom podaní osimertinibu v plazme predklinických druhov a ľudí zistili 2 farmakologicky aktívne metabolity (AZ7550 a AZ5104); AZ7550 preukázal farmakologicky podobný profil ako TAGRISSO zatiaľ čo AZ5104 preukázal väčší potenciál u oboch mutovaného a wild-type (divokého typu) EGFR. Po perorálnom podaní TAGRISSA pacientom sa oba metabolity v plazme objavujú pomaly, s mediánom (min-max) tmax 24 (4-72) a 24 (6-72) hodín v uvedenom poradí.

V ľudskej plazme je pôvodný osimertinib zastúpený v 0,8% s 2 metabolitmi podieľajúcimi sa 0,08% a 0,07% z celkovej rádioaktivity, s prevahou rádioaktivity kovalentne viazanej na plazmatické bielkoviny. Geometrický priemer expozície oboch AZ5104 aj AZ7550, na základe AUC, bol pre každý metabolit približne 10 % z expozície osimertinibu v rovnovážnom stave.

Hlavnou metabolickou dráhou osimertinibu bola oxidácia a dealkylácia. Minimálne 12 zložiek sa pozorovalo v združených vzorkách ľudského moču a stolice a 5 zložiek predstavovalo > 1 % dávky z toho nezmenený osimertinib predstavoval 1,9 %, AZ5104 6,6% a AZ7550 2,7% z dávky, zatiaľ čo adičná molekulárna zlúčenina cysteinylu (M21) predstavovala 1,5 % a neznámy metabolit (M25) 1,9 % z dávky.

Na základe štúdií in vitro je osimertinib kompetitívnym inhibítorom CYP 3A4/5, ale nie CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 2E1 v klinicky významných koncentráciách. Na základe štúdií in vitro osimertinib nie je inhibítorom UGT1A1 a UGT2B7 v klinicky významných koncentráciách

v pečeni. Intestinálna inhibícia UGT1A1 je možná, ale klinický význam nie je známy.

Eliminácia

Po jednorazovej perorálnej dávke 20 mg osimertinibu sa 67,8 % zistilo v stolici (1,2 % ako pôvodné liečivo), zatiaľ čo 14,2 % podanej dávky sa zistilo v moči o 84 dní od odberu vzoriek (0,8 % ako

pôvodné liečivo). Nezmenený osimertinib sa podieľal na približne 2 % eliminácii so zastúpením 0,8 % v moči a 1,2 % v stolici.

Interakcie s transportnými proteínmi

Štúdie in vitro ukázali, že osimertinib nie je substrátom OATP1B1 a OATP1B3. Osimertinib in vitro neinhibuje OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 a MATE2K v klinicky významných koncentráciách. Avšak interakcie so substrátom MATE1 a OCT2 nie je možné vylúčiť.

Účinky osimertinibu na P-gp a BCRP

Na základe štúdií in vitro je osimertinib substrátom P-glykoproteínu a proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), ale pri klinických dávkach osimertinibu nie je pravdepodobné, že dôjde ku klinicky významným liekovým interakciám. Na základe in vitro údajov je osimertinib inhibítorom BCRP a P-gp. Neskúmal sa PXR regulujúci enzýmové interakcie iné ako CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Osobitné populácie

Vo farmakokinetických analýzach populácie (n=1 088) neboli identifikované žiadne klinicky významné vzťahy medzi predikovanou expozíciou v rovnovážnom stave (AUCss) a vekom pacienta (rozmedzie 25 až 91 rokov), pohlavím (65 % ženy), etnickou príslušnosťou (vrátene bielych, ázijských, japonských, čínskych pacientov a pacientov inej ako ázijskej a bielej rasy) a stavu fajčenia (n=27 súčasní fajčiari, n=329 bývalí fajčiari). FK analýza populácie naznačila že telesná hmotnosť bola významným kovariátom s menšou ako 20% zmenou AUCss osimertinibu očakávanou pri rozmedzí telesných hmotností 89 kg až 43 kg v uvedenom poradí (kvantily 95 % až 5 %) v porovnaní s AUCss pri mediáne telesnej hmotnosti 60 kg. Pri zohľadnení extrémnych telesných hmotností od

< 43 kg do > 89 kg boli miery metabolitu AZ5104 v rozmedzí od 11,8 % do 9,6 %, zatiaľ čo miery AZ7550 boli v rozmedzí od 12,8 % do 8,1 % v uvedenom poradí. Na základe FK analýzy populácie bol sérový albumín identifikovaný ako významný kovariát s -15% až +30% zmenou AUCss osimertinibu očakávanou pri rozmedzí albumínu 29 až 46 g/l v uvedenom poradí (kvantily 95 % až 5 %) v porovnaní s AUCss pri mediáne východiskového albumínu 39 g/l. Tieto zmeny expozície

z dôvodu rozdielnosti telesných hmotností alebo východiskového albumínu sa nepovažujú za klinicky významné.

Porucha funkcie pečene

Osimertinib je eliminovaný hlavne pečeňou a preto môžu mať pacienti s poruchou funkcie pečene zvýšenú expozíciu. Farmakokinetické skúšanie u osôb s poruchou funkcie pečene sa nevykonalo. Na základe FK analýzy populácie nebol vzťah medzi markermi funkcie pečene (ALT, AST, bilirubín)

a expozíciou osimertinibu. Marker poruchy funkcie pečene, sérový albumín ukázal účinok na FK osimertinibu. Z klinických štúdií boli vyradení pacienti s AST alebo ALT > 2,5 x horná hranica normálu (ULN), alebo z dôvodu pôvodného malígneho ochorenia > 5,0 x ULN, alebo s celkovým bilirubínom > 1,5 x ULN. Na základe farmakokinetickej analýzy 104 pacientov s miernou poruchou funkcie pečene, 8 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a 972 pacientov s normálnou funkciou pečene boli expozície osimertinibu podobné. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sú k dispozícii obmedzené údaje (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetická štúdia u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevykonala. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie boli expozície osimertinibu podobné u 471 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (ClCr 60 až menej ako 90 ml/min), u 208 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (ClCr 30 až < ako 60 ml/min), u 5 pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (ClCr 15 až < ako 30 ml/min) a 402 pacientov s normálnou funkciou obličiek(vyššia ako, alebo úmerná 90 ml/min). Ťažká porucha funkcie obličiek môže ovplyvniť elimináciu liekov eliminovaných v pečeni. Pacienti s ClCr menej ako 15 ml/min neboli zaradení do klinických skúšaní.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Hlavné zistenia pozorované v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a psov pozostávali z atrofických, zápalových a degeneratívnych zmien postihujúcich rohovku (sprevádzané

korneálnymi translucenciami a opacitami u psov pri vyšetrení oftalmoskopom), gastrointestinálny trakt (vrátane jazyka), kožu a samčie a samičie reprodukčné orgány so sekundárnymi zmenami sleziny. Tieto nálezy sa vyskytli pri plazmatických koncentráciách, ktoré boli nižšie ako tie pozorované u pacientov dostávajúcich 80 mg terapeutickú dávku. Nálezy prítomné po 1 mesiaci dávkovania boli vo veľkej miere reverzibilné počas 1 mesiaca ukončenia dávkovania, s výnimkou čiastočného upravenia niektorých zmien rohovky.

Predklinické údaje naznačujú, že osimertinib a jeho metabolit (AZ5104) inhibujú kanál h-ERG a účinok na predĺženie QTc intervalu nie je možné vylúčiť.

Karcinogenita a mutagenita

Nevykonali sa štúdie karcinogenity s osimertinibom. V in vitro a in vivo skúškach osimertinib nespôsoboval genetické poškodenie.

Reprodukčná toxicita

Degeneratívne zmeny sa pozorovali v semenníkoch potkanov a psov vystavených osimertinibu počas ≥ 1 mesiaca a po expozícii osimertinibu počas 3 mesiacov sa u samcov potkanov pozorovala znížená fertilita. Tieto nálezy sa pozorovali pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách.

Patologické nálezy v semenníkoch pozorované po 1 mesiaci dávkovania boli u potkanov reverzibilné, nie je však možné poskytnúť definitívne stanovisko k reverzibilite týchto lézií u psov.

Na základe štúdií na zvieratách, liečba osimertinibom môže narušiť samičiu fertilitu. V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom vystaveným osimertinibu počas ≥ 1 mesiaca pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách sa pozoroval zvýšený výskyt anoestrus, degenerácia corpora lutea v ováriách a stenčenie epitelu maternice a vagíny. Nálezy v ováriách pozorované po 1 mesiaci dávkovania boli reverzibilné. V štúdii na samčiu fertilitu potkanov, podávanie osimertinibu pri 20 mg/kg/deň (približne rovnaká ako odporúčaná denná klinická dávka 80 mg) nemalo žiadny vplyv na cyklus ruje alebo počet gravidít, ale spôsobilo predčasné úmrtia embryí. Tieto nálezy sa ukázali ako reverzibilné po 1 mesiaci vynechania dávky.

V modifikovanej štúdii embryofetálneho vývoja u potkanov osimertinib podávaný potkanom pred implantáciou embrya spôsobil embryoletalitu. Tieto účinky sa pozorovali pri samicou tolerovanej dávke 20 mg/kg, kedy bola expozícia rovnaká ako expozícia u ľudí pri odporúčanej dávke 80 mg denne (na základe celkovej AUC). Expozícia pri dávkach 20 mg/kg a vyšších spôsobila počas organogenézy znížené hmotnosti plodu, ale žiadne nežiaduce účinky na externú alebo viscerálnu morfológiu plodu. Pri podávaní osimertinibu gravidným samiciam potkanov počas gestácie a potom počas včasnej laktácie sa preukázala expozícia osimertinibu a jeho metabolitov u neodstavených mláďat a zníženie prežívania a slabý rast mláďat (pri dávkach 20 mg/kg a vyšších).

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety manitol

mikrokryštalická celulóza

čiastočne substituovaná hydroxypropylcelulóza nátrium-stearylfumarát

Obal tablety polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastenec

žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)

čierny oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blistre s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky. Škatuľky s obsahom 30 x 1 tableta (3 blistre).

Al/Al blistre s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky. Škatuľky s obsahom 28 x 1 tableta (4 blistre).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-151 85 Södertälje Švédsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 2. február 2016

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12.december 2016

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis