Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tamiflu (oseltamivir) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - J05AH02

Updated on site: 10-Oct-2017

Názov liekuTamiflu
Kód ATC klasifikácieJ05AH02
Látkaoseltamivir
VýrobcaRoche Registration Ltd.

1.NÁZOV LIEKU

Tamiflu 30 mg tvrdé kapsuly

Tamiflu 45 mg tvrdé kapsuly

Tamiflu 75 mg tvrdé kapsuly

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Tamiflu 30 mg tvrdé kapsuly

Každá tvrdá kapsula obsahuje oseltamivirfosfát ekvivalentný 30 mg oseltamiviru. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

Tamiflu 45 mg tvrdé kapsuly

Každá tvrdá kapsula obsahuje oseltamivirfosfát ekvivalentný 45 mg oseltamiviru. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

Tamiflu 75 mg tvrdé kapsuly

Každá tvrdá kapsula obsahuje oseltamivirfosfát ekvivalentný 75 mg oseltamiviru. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tamiflu 30 mg tvrdé kapsuly

Tvrdá kapsula pozostáva zo svetložltého nepriehľadného tela, na ktorom je vytlačené „ROCHE“ a zo svetložltej nepriehľadnej čiapočky, na ktorej je vytlačené „30 mg“. Vytlačené nápisy sú modrej farby.

Tamiflu 45 mg tvrdé kapsuly

Tvrdá kapsula pozostáva zo sivého nepriehľadného tela, na ktorom je vytlačené „ROCHE“ a zo sivej nepriehľadnej čiapočky, na ktorej je vytlačené „45 mg“. Vytlačené nápisy sú modrej farby.

Tamiflu 75 mg tvrdé kapsuly

Tvrdá kapsula pozostáva zo sivého nepriehľadného tela, na ktorom je vytlačené „ROCHE“ a zo svetložltej nepriehľadnej čiapočky, na ktorej je vytlačené „75 mg“. Vytlačené nápisy sú modrej farby.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Liečba chrípky

Tamiflu je indikované u dospelých a detí vrátane donosených novorodencov, u ktorých sa prejavujú symptómy typické pre chrípku, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí. Účinnosť lieku sa prejavila, keď sa s liečbou začalo do dvoch dní od prejavenia prvých symptómov.

Prevencia chrípky

-Prevencia po expozícii u jedincov vo veku 1 rok alebo starších po kontakte s jedincom, u ktorého bola klinicky diagnostikovaná chrípka, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí.

-Vhodné použitie lieku Tamiflu na prevenciu chrípky sa určuje v závislosti od prípadu na základe okolností a populácie, ktorá potrebuje ochranu pred chrípkou. Vo výnimočných situáciách (napr. ak kmeň cirkulujúceho vírusu nezodpovedá kmeňu vo vakcíne a v prípade pandémie) sa má sezónna prevencia zvážiť u jedincov od jedného roka.

-V prípade vypuknutia pandémie chrípky je Tamiflu indikované na prevenciu u dojčiat vo veku do 1 roka po expozícii vírusu chrípky (pozri časť 5.2).

Tamiflu nie je náhrada za vakcináciu proti chrípke.

Použitie antivírusových liekov na liečbu a prevenciu chrípky sa má určiť na základe oficiálnych odporúčaní. Pri rozhodnutiach, týkajúcich sa použitia oseltamiviru na liečbu a profylaxiu, sa má brať do úvahy, čo je známe o charakteristikách cirkulujúcich vírusov chrípky, dostupné informácie

o citlivosti lieku proti chrípke pre každé obdobie a vplyv ochorenia v rôznych geografických oblastiach a populáciách pacientov (pozri časť 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Tamiflu tvrdé kapsuly a Tamiflu suspenzia sú bioekvivalenty. 75-miligramové dávky sa môžu podávať buď

-ako jedna 75 mg kapsula alebo

-ako jedna 30 mg kapsula a jedna 45 mg kapsula alebo

-podaním jednej 30 mg dávky a jednej 45 mg dávky suspenzie.

Komerčne vyrábaný liek Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu (6 mg/ml) je uprednostňovaným liekom pre pediatrických a dospelých pacientov, ktorí majú ťažkosti s prehĺtaním kapsúl, alebo keď sú potrebné nižšie dávky.

Dospelí a dospievajúci vo veku 13 rokov a starší:

Liečba: Odporúčaná perorálna dávka 75 mg oseltamiviru pre dospievajúcich (13 až 17 rokov) a dospelých je dvakrát denne počas 5 dní.

Telesná hmotnosť

Odporúčaná dávka na 5 dní

> 40 kg

75 mg dvakrát denne

Liečba sa má začať čo najskôr v priebehu dvoch dní po objavení symptómov chrípky.

Prevencia po expozícii: Odporúčaná dávka na prevenciu chrípky po úzkom kontakte s infikovanou osobou je 75 mg oseltamiviru jedenkrát denne počas 10 dní pre dospievajúcich (13 až 17 rokov) a dospelých.

Telesná hmotnosť

Odporúčaná dávka na 10 dní

> 40 kg

75 mg raz denne

Liečba sa má začať čo najskôr v priebehu dvoch dní od expozície infikovanej osobe.

Prevencia počas epidémie chrípky v okolí: Odporúčaná dávka na prevenciu chrípky počas vypuknutia epidémie v okolí je 75 mg oseltamiviru jedenkrát denne počas 6 týždňov.

Pediatrická populácia

Deti vo veku 1 až 12 rokov

Tamiflu 30 mg, 45 mg a 75 mg kapsuly a perorálna suspenzia sú dostupné pre deti vo veku 1 rok alebo staršie.

Liečba: Odporúča sa nasledujúci dávkovací režim v závislosti od telesnej hmotnosti pre deti vo veku 1 rok alebo staršie:

Telesná hmotnosť

Odporúčaná dávka na 5 dní

10 kg až 15 kg

30 mg dvakrát denne

> 15 kg až 23 kg

45 mg dvakrát denne

> 23 kg až 40 kg

60 mg dvakrát denne

> 40 kg

75 mg dvakrát denne

Liečba sa má začať čo najskôr počas dvoch dní po objavení symptómov chrípky.

Prevencia po expozícii:odporúčaná dávka Tamiflu na prevenciu po expozícii je:

Telesná hmotnosť

Odporúčaná dávka na 10 dní

10 kg až 15 kg

30 mg raz denne

> 15 kg až 23 kg

45 mg raz denne

> 23 kg až 40 kg

60 mg raz denne

> 40 kg

75 mg raz denne

Prevencia počas epidémie chrípky v okolí: Prevencia chrípky počas vypuknutia epidémie nebola sledovaná u detí do 12 rokov.

Dojčatá vo veku 0 - 12 mesiacov

Liečba:

Odporúčaná liečebná dávka pre dojčatá vo veku 0 - 12 mesiacov je 3 mg/kg dvakrát denne. Dávkovanie vychádza z farmakokinetických údajov a bezpečnosti, ktoré naznačujú, že táto dávka zabezpečuje u dojčiat vo veku 0 - 12 mesiacov plazmatické koncentrácie „pro-drug“ a aktívneho metabolitu, o ktorých sa predpokladá, že sú klinicky účinné a majú bezpečnostný profil porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval u starších detí a u dospelých (pozri časť 5.2). Na liečbu dojčiat vo veku

0 - 12 mesiacov sa odporúča nasledujúci dávkovací režim:

Telesná hmotnosť*

Odporúčaná dávka na 5 dní

3 kg

9 mg dvakrát denne

4 kg

12 mg dvakrát denne

5 kg

15 mg dvakrát denne

6 kg

18 mg dvakrát denne

7 kg

21 mg dvakrát denne

8 kg

24 mg dvakrát denne

9 kg

27 mg dvakrát denne

10 kg

30 mg dvakrát denne

* Táto tabuľka nie je navrhnutá tak, aby obsahovala všetky možné hmotnosti pre túto populáciu. Pre všetkých pacientov mladších ako 1 rok sa na určenie dávky majú použiť 3 mg/kg, a to bez ohľadu na hmotnosť pacienta.

Liečba sa má začať čo najskôr v priebehu dvoch dní po objavení symptómov chrípky.

Toto odporúčanie dávkovania nie je určené pre predčasne narodené deti, t.j. pre tie, u ktorých je postkoncepčný vek menej ako 36 týždňov. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre pacientov, u ktorých kvôli nezrelosti fyziologických funkcií môže byť potrebné odlišné dávkovanie.

Prevencia po expozícii:

Odporúčaná dávka na prevenciu pre dojčatá vo veku do 1 roka počas vypuknutia pandémie chrípky je polovica dennej liečebnej dávky. Dávkovanie vychádza z klinických údajov u detí vo veku 1 rok alebo starších a u dospelých, ktoré ukazujú, že preventívna dávka rovnajúca sa polovici dennej liečebnej dávky je pri prevencii chrípky klinicky účinná. Na prevenciu chrípky u dojčiat vo veku

0 - 12 mesiacov sa odporúča nasledujúci dávkovací režim upravený na vek (pozri simuláciu expozície, časť 5.2):

Vek

Odporúčaná dávka na 10 dní

0 - 12 mesiacov

3 mg/kg raz denne

Toto odporúčanie dávkovania nie je určené pre predčasne narodené deti, t.j. pre tie, u ktorých je postkoncepčný vek menej ako 36 týždňov. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre pacientov, u ktorých kvôli nezrelosti fyziologických funkcií môže byť potrebné odlišné dávkovanie.

Použitie v prevencii počas epidémie chrípky v okolí: Použitie v prevencii počas epidémie chrípky u detí vo veku 0 - 12 mesiacov nebolo predmetom štúdií.

Pokyny na prípravu núdzovej formy lieku, pozri časť 6.6.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie pečene

U pacientov s dysfunkciou pečene nie je potrebné upraviť dávkovanie na liečbu, ani na prevenciu. Neuskutočnili sa žiadne štúdie u pediatrických pacientov s poruchou pečene.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Liečba chrípky: U dospelých a dospievajúcich (13 až 17 rokov) jedincov so stredne ťažkým alebo s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúča upraviť dávkovanie. Odporúčané dávky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Klírens kreatinínu

Odporučená dávka na liečbu

> 60 (ml/min)

75 mg dvakrát denne

> 30 až 60 (ml/min)

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) dvakrát denne

> 10 až 30 (ml/min)

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz denne

≤ 10 (ml/min)

Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)

Hemodialyzovaní pacienti

30 mg po každej hemodialýze

Pacienti na peritoneálnej dialýze*

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) jednu dávku

*Údaje získané zo štúdií pacientov na kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze (CAPD), je predpoklad že klírens oseltamiviru karboxylátu bude vyšší, ak sa používa automatizovaná peritoneálna dialýza (APD). Ak je to nevyhnutné, nefrológ môže zmeniť liečbu z APD na CAPD.

Prevencia chrípky: U dospelých a dospievajúcich (13 až 17 rokov) so stredne ťažkým alebo s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúča upraviť dávkovanie podľa nasledujúcej tabuľky.

Klírens kreatinínu

Odporučená dávka na prevenciu

> 60 (ml/min)

75 mg raz denne

> 30 až 60 (ml/min)

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz denne

> 10 až 30 (ml/min)

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) každý druhý

 

deň

≤ 10 (ml/min)

Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)

Hemodialyzovaní pacienti

30 mg po každej druhej hemodialýze

Pacienti na peritoneálnej dialýze*

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz týždenne

*Údaje získané zo štúdií pacientov na kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze (CAPD), je predpoklad že klírens oseltamiviru karboxylátu bude vyšší, ak sa používa automatizovaná peritoneálna dialýza (APD). Ak je to nevyhnutné, nefrológ môže zmeniť liečbu z APD na CAPD.

Nie sú dostupné dostatočné klinické údaje u dojčiat a detí (vo veku 12 rokov a mladšie) s poškodením funkcie obličiek, ktoré by umožnili určiť odporúčané dávkovanie.

Starší pacienti

Ak nie je náznak ťažkého alebo stredne ťažkého poškodenia funkcie obličiek, nie je potrebné upraviť dávkovanie.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

Dlhšie trvanie sezónnej profylaxie, až do 12 týždňov, bolo vyhodnotené u pacientov s oslabeným imunitným systémom (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Spôsob podávania Perorálne použitie.

Pacienti, ktorí nie sú schopní prehĺtať kapsuly, môžu užívať vhodné dávky Tamiflu suspenzie.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Oseltamivir je účinný len proti chorobe spôsobenej chrípkovými vírusmi. Neexistuje žiadny dôkaz pre účinnosť oseltamiviru pri akejkoľvek chorobe spôsobenej inými agensmi ako sú chrípkové vírusy (pozri časť 5.1).

Tamiflu nie je náhrada za vakcináciu chrípky. Použitie lieku Tamiflu nesmie ovplyvniť posúdenie každoročnej vakcinácie proti chrípke u jednotlivcov. Ochrana proti chrípke trvá len dovtedy, kým sa podáva Tamiflu. Tamiflu sa používa na liečbu a prevenciu chrípky, len keď spoľahlivé epidemiologické údaje naznačujú, že vírus chrípky cirkuluje v okolí.

Citlivosť cirkulujúceho kmeňa vírusu chrípky na oseltamivir sa ukázala byť veľmi variabilná (pozri časť 5.1). Preto predpisujúci lekári majú brať do úvahy posledné dostupné informácie o citlivosti aktuálne cirkulujúcich kmeňov na oseltamivir, keď zvažujú, či použiť Tamiflu.

Konkomitantné závažné stavy

Nie sú dostupné žiadne informácie o bezpečnosti a účinnosti oseltamiviru u pacientov s akýmkoľvek dostatočne závažným alebo nestabilným klinickým stavom, s hroziacim rizikom hospitalizácie .

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

Účinnosť oseltamiviru či už v liečbe alebo v profylaxii chrípky u pacientov s oslabeným imunitným systémom nebola jednoznačne stanovená (pozri časť 5.1).

Srdcové/respiračné ochorenie

Účinnosť oseltamiviru pri liečbe pacientov s chronickým srdcovým ochorením a/alebo respiračným ochorením nebola stanovená. V tejto populácii sa nezistil žiadny rozdiel vo výskyte komplikácií medzi skupinou liečenou oseltamivirom a skupinou, ktorá dostávala placebo (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by umožili stanoviť odporúčanie o dávkovaní pre predčasne narodené deti (postkoncepčný vek < 36 týždňov).

Pacienti s ťažkým poškodením funkcie obličiek

Úprava dávkovania sa odporúča pri liečbe a prevencii u dospievajúcich (13 až 17 rokov) a dospelých s ťažkým poškodením funkcie obličiek. Nie sú dostupné dostatočné klinické údaje u detí (vo veku 1 rok a staršie) s poškodením funkcie obličiek, ktoré by umožnili určiť odporúčané dávkovanie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Neuropsychiatrické príhody

U pacientov s chrípkou, najmä u detí a dospievajúcich, boli počas podávania Tamiflu hlásené neuropsychiatrické prejavy. Takéto udalosti sa vyskytujú aj u pacientov s chrípkou, ktorí neužívali

oseltamivir. Pacientov je potrebné starostlivo sledovať so zreteľom na zmeny správania a takisto je potrebné dôkladne zvážiť prospech a riziko pokračujúcej liečby u každého jednotlivého pacienta (pozri časť 4.8).

4.5Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické vlastnosti oseltamiviru, napríklad nízka proteínová väzba a metabolizmus nezávislý od CYP450 a glukuronidázových systémov (pozri časť 5.2) naznačujú, že klinicky významné liekové interakcie prostredníctvom týchto mechanizmov sú nepravdepodobné.

Probenecid

Nie je potrebné upraviť dávkovanie, keď sa liek podáva spolu s probenecidom u pacientov

s normálnou funkciou obličiek. Súbežné podávanie probenecidu, silného inhibítora aniónovej dráhy renálnej tubulárnej sekrécie, má za následok približne 2-násobné zvýšenie expozície aktívnemu metabolitu oseltamiviru.

Amoxicilín

Oseltamivir nemá žiadnu kinetickú interakciu s amoxicilínom, ktorý sa eliminuje prostredníctvom rovnakej dráhy, čo naznačuje, že interakcia oseltamiviru s touto dráhou je slabá.

Renálna eliminácia

Klinicky významné liekové interakcie, zahŕňajúce súťaženie o renálnu tubulárnu sekréciu, sú nepravdepodobné v dôsledku známeho bezpečnostného rozpätia pre väčšinu týchto látok, charakteristík vylučovania aktívneho metabolitu (glomerulárna filtrácia a aniónová tubulárna sekrécia) a exkrečnej kapacity týchto dráh. Avšak je potrebná opatrnosť, keď sa oseltamivir predpisuje pacientom, ktorí užívajú spoločne vylučované lieky s úzkym terapeutickým rozpätím (napr., chlórpropamid, metotrexát, fenylbutazón).

Ďalšie informácie

Neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie medzi oseltamivirom alebo jeho hlavným metabolitom, keď sa oseltamivir podával súbežne s paracetamolom, s kyselinou acetylsalicylovou, s cimetidínom, antacidami (hydroxidy horčíka a hliníka a uhličitany vápnika),

s rimantadínom alebo s warfarínom (u pacientov stabilizovaných na warfaríne a bez chrípky).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Keďže sa zatiaľ neuskutočnili žiadne kontrolované klinické štúdie s použitím oseltamiviru

u gravidných žien, údaje o jeho používaní počas gravidity boli zozbierané z postmarketingových a pozorovacích štúdií (pozri časť 5.1. „Liečba chrípky u gravidných žien“; údaje o expozícii gravidných žien oseltamiviru pozri časť 5.2.).

Tieto údaje spolu s údajmi zo štúdií na zvieratách nenaznačujú priamy ani nepriamy škodlivý vplyv na graviditu, embryonálny, fetálny ani postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Tehotné ženy môžu užívať Tamiflu po zvážení dostupnej informácie o bezpečnosti, patogenity cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a po zvážení základného zdravotného stavu tehotnej pacientky.

Laktácia

Oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do mlieka dojčiacich samíc potkanov. Sú dostupné len veľmi obmedzené informácie o dojčených deťoch, ktorých matky užívali oseltamivir, a o vylučovaní oseltamiviru do materského mlieka. Obmedzené údaje dokazujú, že sa zistila prítomnosť oseltamiviru aj aktívneho metabolit v materskom mlieku, avšak ich hladiny boli nízke, čo by znamenalo subterapeutickú dávku pre dojčené dieťa. Berúc do úvahy tieto informácie, patogenitu cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a základný zdravotný stav dojčiacej pacientky, možno zvážiť podávanie oseltamiviru v prípadoch, kde je možný prospech pre dojčiacu matku zrejmý.

Fertilita

Na základe predklinických údajov neexistuje dôkaz, že by Tamiflu malo vplyv na fertilitu mužov alebo žien (pozri časť 5.3)

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tamiflu nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil Tamiflu je založený na údajoch od 6 049 dospelých/dospievajúcich

a 1 473 pediatrických pacientov užívajúcich Tamiflu alebo placebo na liečbu chrípky a na údajoch od 3 990 dospelých/dospievajúcich a 253 pediatrických pacientov užívajúcich Tamiflu alebo placebo/bez liečby na prevenciu chrípky v klinických štúdiách. Navyše 475 pacientov s oslabeným imunitným systémom (vrátane 18 detí, z toho 10 s Tamiflu a 8 s placebo) dostávalo Tamiflu alebo placebo na profylaxiu chrípky.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (ARs ) u dospelých/ dospievajúcich v štúdiách zameraných na liečbu boli nauzea a vracanie a v štúdiách zameraných na prevenciu nauzei. Väčšina týchto ARs bola hlásená ako jedna udalosť buď prvý alebo druhý deň liečby a spontánne odznela

v priebehu 1 - 2 dní. Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou u detí bolo vracanie. U väčšiny pacientov tieto ARs neviedli k vysadeniu Tamiflu.

Po uvedení oseltamiviru na trh boli zriedkavo pozorované nasledujúce závažné nežiaduce reakcie: anafylaktické a anafylaktoidné reakcie, poškodenie pečene (fulminantná hepatitída, poruchy pečeňových funkcií a žltačka), angioneurotický edém, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, gastrointestinálne krvácanie a neuropsychiatrické poruchy. (Čo sa týka neuropsychiatrických porúch, pozri časť 4.4)

Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke

ARs, ktoré sú nižšie uvedené v tabuľke, spadajú do nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). ARs sú zaradené do príslušnej kategórie v tabuľkách podľa súhrnných analýz z klinických štúdií.

Liečba a prevencia chrípky u dospelých a dospievajúcich:

V štúdiách zameraných na liečbu a prevenciu u dospelých/dospievajúcich sú ARs, ktoré sa vyskytovali najčastejšie pri odporúčanej dávke (liečba: 75 mg dvakrát denne po dobu 5 dní a profylaxia: 75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov), a sú uvedené v tabuľke 1.

Profil bezpečnosti zaznamenaný u osôb, ktoré dostávali odporúčanú dávku Tamiflu na profylaxiu (75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov), bol kvalitatívne rovnaký ako profil pozorovaný

v štúdiách zameraných na liečbu, napriek dlhšiemu trvaniu podávania dávky v štúdiách zameraných na profylaxiu.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie v štúdiách skúmajúcich Tamiflu na liečbu a prevenciu chrípky u dospelých a dospievajúcich alebo počas postmarketingového sledovania

Trieda orgánových

 

Nežiaduce reakcie vzhľadom na frekvenciu

systémov (SOC)

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

 

Bronchitída,

 

 

 

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

Nazofaryngitída,

 

 

 

 

Infekcie horných

 

 

 

 

dýchacích ciest,

 

 

 

 

Sínusitída

 

 

Poruchy krvi a

 

 

 

Trombocytopénia

lymfatického systému

 

 

 

 

Poruchy imunitného

 

 

Hypersenzitívn

Anafylaktické

systému

 

 

a reakcia

reakcie,

 

 

 

 

Anafylaktoidné

 

 

 

 

reakcie

Psychické poruchy

 

 

 

Agitácia, Nezvyčajné

 

 

 

 

správanie, Úzkosť,

 

 

 

 

Zmätenosť, Bludy,

 

 

 

 

Delírium,

 

 

 

 

Halucinácie, Nočné

 

 

 

 

mory,

 

 

 

 

Sebapoškodzovanie

Poruchy nervového

Bolesť hlavy

Insomnia

Zmenená

 

systému

 

 

hladina

 

 

 

 

vedomia,

 

 

 

 

Kŕče

 

Poruchy oka

 

 

 

Porucha videnia

Poruchy srdca a

 

 

Srdcová

 

srdcovej činnosti

 

 

arytmia

 

Poruchy dýchacej

 

Kašeľ

 

 

sústavy, hrudníka

 

Bolesť hrdla,

 

 

a mediastína

 

Výtok z nosa

 

 

Poruchy

Nauzea

Vracanie,

 

Gastrointestinálne

gastrointestinálneho

 

Bolesť brucha

 

krvácanie ,

traktu

 

(vrátane bolesti

 

Hemoragická

 

 

v nadbrušku),

 

kolitída

 

 

Dyspepsia

 

 

Poruchy pečene a

 

 

Zvýšené

Fulminantná

žlčových ciest

 

 

pečeňové

hepatitída, Zlyhanie

 

 

 

enzýmy

pečene, Hepatitída

Poruchy kože a

 

 

Ekzém,

Angioneurotický

podkožného tkaniva

 

 

Dermatitída,

edém, Multiformný

 

 

 

Vyrážka,

erytém, Stevensov-

 

 

 

Urtikária

Johnsonov syndróm,

 

 

 

 

Toxická epidermálna

 

 

 

 

nekrolýza

Celkové poruchy a

 

Bolesť,

 

 

reakcie v mieste

 

Závrat (vrátane

 

 

podania

 

vertiga),

 

 

 

 

Únava ,

 

 

 

 

Pyrexia,

 

 

 

 

Bolesť

 

 

 

 

v končatinách

 

 

 

 

 

 

Liečba a prevencia chrípky u detí:

V klinických štúdiách s oseltamivirom podávaným na liečbu chrípky sa zúčastnilo celkovo 1 473 detí (vrátane inak zdravých detí vo veku 1-12 rokov a astmatických detí vo veku 6-12 rokov). Z nich

851 detí užívalo liečbu suspenziou oseltamiviru. Celkovo 158 detí užívalo odporúčanú dávku Tamiflu jedenkrát denne v štúdii zameranej na profylaxiu po expozícii v domácnostiach (n = 99) a v 6- týždňovej štúdii u detí zameranej na sezónnu profylaxiu (n = 49) a 12-týždňovej štúdii u detí zameranej na sezónnu profylaxiu u imunokompromitovaných pacientov (n = 10).

V tabuľke 2 sú uvedené najčastejšie hlásené ARs z pediatrických klinických štúdií.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie v štúdiách skúmajúcich Tamiflu na liečbu a prevenciu chrípky u detí (dávkovanie na základe veku/hmotnosti [30 mg až 75 mg raz denne])

Trieda orgánových

 

Nežiaduce reakcie vzhľadom na frekvenciu

systémov (SOC)

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

 

Zápal stredného

 

 

 

 

ucha

 

 

Poruchy nervového

 

Bolesť hlavy

 

 

systému

 

 

 

 

Poruchy oka

 

Konjunktivitída

 

 

 

 

(vrátane

 

 

 

 

sčervenania očí,

 

 

 

 

výtoku z očí

 

 

 

 

a bolesti očí)

 

 

Poruchy ucha

 

Bolesť ucha

Porucha

 

a labyrintu

 

 

tympanickej

 

 

 

 

membrány

 

Poruchy dýchacej

Kašeľ,

Výtok z nosa

 

 

sústavy, hrudníka

Upchatý nos

 

 

 

a mediastína

 

 

 

 

Poruchy

Vracanie

Bolesť brucha

 

 

gastrointestinálneho

 

(vrátane bolesti

 

 

traktu

 

v nadbrušku),

 

 

 

 

Dyspepsia,

 

 

 

 

Nauzea

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kože a

 

 

Dermatitída

 

podkožného tkaniva

 

 

(vrátane

 

 

 

 

alergickej

 

 

 

 

a atopickej

 

 

 

 

dermatitídy)

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

 

 

 

Psychické poruchy a poruchy nervového systému

Chrípka môže byť spojená s rôznymi neurologickými a behaviorálnymi symptómami, ktoré môžu zahŕňať udalosti ako sú halucinácie, delírium a nezvyčajné správanie, v niektorých prípadoch vedúcich k fatálnym následkom. Tieto udalosti môžu nastať v rámci rozvoja encefalitídy alebo encefalopatie, môžu sa však vyskytnúť aj bez viditeľného závažného ochorenia.

U pacientov s chrípkou, ktorí užívali Tamiflu, existujú po uvedení lieku na trh hlásenia o kŕčoch a delíriu (vrátane symptómov ako zmenená hladina vedomia, zmätenosť, nezvyčajné správanie, preludy, halucinácie, agitácia, úzkosť, nočné mory), ktoré veľmi zriedkavo vedú k sebapoškodzovaniu alebo

k fatálnym následkom. Tieto udalosti sa zaznamenali predovšetkým u pediatrických a dospievajúcich pacientov a často mali náhly nástup a rýchly rozvoj. Podiel Tamiflu na týchto udalostiach nie je

známy. Podobné neuropsychiatrické udalosti sa tiež zaznamenali u pacientov s chrípkou, ktorí neužívali Tamiflu.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Ochorenia pečene a žlčových ciest, vrátane hepatitídy a zvýšených hladín pečeňových enzýmov u pacientov s ochorením podobným chrípke. Tieto prípady zahŕňajú smrteľnú fulminantnú hepatitídu/zlyhanie pečene.

Ďalšie osobitné skupiny pacientov:

Pediatrická populácia (dojčatá mladšie ako 1 rok)

V dvoch štúdiách zameraných na farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnostný profil liečby oseltamivirom u 135 detí infikovaných chrípkou, ktoré boli mladšie ako jeden rok, bol bezpečnostný profil medzi vekovými skupinami podobný, pričom vracanie, hnačka a plienková vyrážka boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami (pozri časť 5.2). K dispozícii nie sú dostatočné údaje týkajúce sa dojčiat s postkoncepčným vekom menej ako 36 týždňov.

Dostupné informácie o bezpečnosti podávania oseltamiviru na liečbu chrípky dojčatám mladším ako jeden rok, získané z prospektívnych a retrospektívnych pozorovacích klinických štúdii (ktorých sa zúčastnilo viac než 2 400 dojčiat tejto vekovej kategórie), ako aj z preskúmania epidemiologickej databázy a hlásení po uvedení lieku na trh, naznačujú, že bezpečnostný profil u dojčiat mladších ako jeden rok je podobný stanovenému bezpečnostnému profilu u detí vo veku od jedného roka.

Staršie osoby a pacienti s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením

Populácia zaradená do štúdií zameraných na liečbu chrípky pozostáva z inak zdravých dospelých/dospievajúcich a „rizikových“ pacientov (pacienti s vysokým rizikom rozvoja komplikácií súvisiacich s chrípkou, napr. staršie osoby a pacienti a pacienti s chronickým srdcovým alebo respiračným ochorením). Profil bezpečnosti bol u „rizikových“ pacientov vo všeobecnosti kvantitatívne podobný ako profil u inak zdravých dospelých/dospievajúcich.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

V 12-týždňovej štúdii zameranej na profylaxiu u 475 pacientov, vrátane 18 detí vo veku 1 až 12 rokov a starších s oslabeným imunitným systémom, sa profil bezpečnosti u 238 pacientov, ktorí dostávali oseltamivir, sa zhodoval s profilom pozorovaným v minulosti v klinických štúdiách zameraných na profylaxiu s Tamiflu.

Deti s preexistujúcou bronchiálnou astmou

Profil nežiaducich reakcií bol u detí s preexistujúcou bronchiálnou astmou vo všeobecnosti kvalitatívne podobný ako profil u inak zdravých detí.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Prípady predávkovania liekom Tamiflu boli hlásené z klinických štúdií a po uvedení lieku na trh. Väčšina prípadov hlásení predávkovania neobsahovala žiadne nežiaduce účinky.

Nežiaduce účinky hlásené v prípadoch predávkovania liekom Tamiflu boli podobné ako pri štandardných terapeutických dávkach, popísaných v časti 4.8 Nežiaduce účinky.

Nie je známe žiadne špecifické antidotum.

Pediatrická populácia

Predávkovanie bolo hlásené častejšie u detí ako u dospelých a dospievajúcich. Zvýšená opatrnosť je potrebná pri príprave Tamiflu perorálnej suspenzie a pri podávaní Tamiflu deťom.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, inhibítory neuraminidázy, ATC kód: J05AH02

Oseltamivirfosfát je pro-drug aktívneho metabolitu (oseltamivirkarboxylátu). Aktívny metabolit je selektívny inhibítor neuraminidázových enzýmov vírusu chrípky, ktorými sú glykoproteíny nachádzajúce sa na povrchu viriónu. Enzymatická aktivita vírusovej neuraminidázy je dôležitá ako pre prienik vírusu do nepostihnutých buniek, tak aj pre uvoľnenie skôr vytvorených vírusových častíc

z infikovaných buniek a pre následné rozšírenie vírusovej infekcie v tele.

Oseltamivirkarboxylát inhibuje in vitro neuraminidázy chrípkového vírusu A a B. Oseltamivirfosfát inhibuje in vitro infekciu spôsobenú vírusom chrípky a jeho replikáciu. Oseltamivir podávaný perorálne inhibuje replikáciu chrípkového vírusu A a B a patogenicita in vivo v živočíšnych modeloch chrípkovej infekcie pri antivírusových expozíciách je podobná expozícii dosiahnutej u človeka pri dávke 75 mg užívanej dvakrát denne.

Experimentálne štúdie, vykonané na zdravých dobrovoľníkoch, dokázali antivírusovú aktivitu oseltamiviru voči vírusu chrípky A a B.

Hodnoty IC50 neuraminidázy pre oseltamivir pre klinicky izolovaný vírus chrípky A sa pohybovali v rozpätí od 0,1 nM do 1,3 nM a pre vírus chrípky B bola táto hodnota 2,6 nM. V publikovaných štúdiách sa pozorovali vyššie hodnoty IC50 pre vírus chrípky B v priemere až do 8,5 nM.

Klinické štúdie:

Liečba chrípkovej infekcie

Táto indikácia je založená na klinických štúdiách prirodzene sa vyskytujúcej chrípky, pričom prevažným typom infekcie bola chrípka typu A.

Oseltamivir je účinný len voči ochoreniam spôsobeným chrípkovým vírusom. Štatistické analýzy sú preto prezentované len vzhľadom na pacientov infikovaných vírusom chrípky. Na základe štúdie liečby zameranej na populáciu, ktorá zahŕňala ľudí nakazených chrípkovým vírusom a nenakazených ľudí (ITT), bola primárna účinnosť znížená úmerne k počtu jednotlivcov, ktorí neboli nakazení chrípkovým vírusom. V celkovej populácii, ktorá podstúpila liečbu, sa infekcia chrípkovým vírusom potvrdila u 67 % (v rozsahu od 46 % do 74 %) pacientov. Zo starších pacientov bolo 64 % nakazených chrípkovým vírusom a z pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením bolo 62 % nakazených chrípkovým vírusom. V III. fáze všetkých štúdií, zameraných na liečbu, boli pacienti skúmaní len počas obdobia chrípkovej nákazy v okolí.

Dospelí a dospievajúci vo veku 13 rokov a starší: Pacienti prichádzali do úvahy pre výskum, ak do 36 hodín po objavení symptómov mali teplotu ≥ 37,8 ºC sprevádzanú najmenej jedným respiračným symptómom (kašeľ, nazálne symptómy alebo zapálené hrdlo) a najmenej jedným systémovým symptómom (bolesti svalov, triaška/potenie, nevoľnosť, únava alebo bolesti hlavy). Na

základe spoločnej analýzy všetkých dospelých a dospievajúcich nakazených chrípkovým vírusom (N = 2 413), ktorí sa zúčastnili na štúdii o liečbe oseltamivirom v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, sa zistila redukcia priemernej dĺžky chrípkového ochorenia približne o jeden deň z 5,2 dňa

(95 % CI 4,9 - 5,5 dní) v skupine dostávajúcej placebo na 4,2 dňa (95 % CI 4,0 - 4,4 dní; p ≤ 0,0001).

Percento pacientov, u ktorých sa rozvinuli špecifické komplikácie dolných dýchacích ciest (najmä bronchitída) a ktorí boli liečení antibiotikami, sa znížilo z 12,7 % (135/1 063) v skupine dostávajúcej placebo na 8,6 % (116/1 350) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0012).

Liečba chrípky u pacientov s vysokým rizikom: Priemerná dĺžka chrípkového ochorenia u starších pacientov (≥ 65 rokov) a u pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí dostávali oseltamivir v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, nebola významne redukovaná. Celkové trvanie horúčky bolo znížené o jeden deň v skupinách liečených oseltamivirom. U starších pacientov nakazených vírusom chrípky, ktorí boli liečení antibiotikami, oseltamivir významne znížil výskyt špecifických komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) z 19 % (52/268)

v skupine dostávajúcej placebo na 12 % (29/250) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0156).

U pacientov nakazených chrípkovým vírusom s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí boli liečení antibiotikami, bol kombinovaný výskyt komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) 17 % (22/133) v skupine dostávajúcej placebo a 14 % (16/118) v populácii pacientov liečených oseltamivirom (p = 0,5976).

Liečba chrípky u gravidných žien: Neuskutočnili sa žiadne kontrolované klinické štúdie s použitím oseltamiviru u gravidných žien, v postmarketingových a retrospektívnych pozorovacích štúdiách v tejto populácii pacientov sa potvrdil prínos bežného dávkovacieho režimu v zmysle nižšej morbidity/mortality.Výsledky z farmakokinetických analýz naznačujú nižšiu expozíciu aktívnemu

metabolitu, avšak úprava dávky u gravidných žien v liečbe alebo v prevencii chrípky sa neodporúča (pozri časť 5.2. Farmakokinetické vlastnosti, Osobitné skupiny pacientov).

Liečba chrípky u detí: V štúdii zameranej na inak zdravé deti (65 % bolo nakazených chrípkovým vírusom) vo veku od 1 do 12 rokov (priemerný vek 5,3 roka), ktoré mali horúčku (≥ 37,8 ºC) a kašeľ alebo nádchu, bolo 67 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom A a 33 % pacientov bolo nakazených chrípkovým vírusom B. Liečba oseltamivirom, ktorá sa začala do 48 hodín od objavenia symptómov, významne znížila dĺžku ochorenia (definovaná ako návrat k zdraviu a aktivite a ustúpenie horúčky, kašľa a nádchy) o 1,5 dňa (95 % CI 0,6 - 2,2 dní; p < 0,0001) v porovnaní s placebom. Oseltamivir znížil výskyt akútneho zápalu stredného ucha z 26,5 % (53/200) v skupine dostávajúcej placebo na 16 % (29/183) u detí liečených oseltamivirom (p = 0,013).

Druhá štúdia bola vykonaná u 334 astmatických detí vo veku od 6 do 12 rokov, z ktorých 53,6 % bolo nakazených chrípkovým vírusom. V skupine liečenej oseltamivirom priemerná dĺžka ochorenia nebola významne zredukovaná. Na 6. deň (posledný deň liečby) hodnota FEV1 sa zvýšila o 10,8 % v skupine liečenej oseltamivirom v porovnaní so 4,7 % v prípade placeba (p = 0,0148) v tejto populácii.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Tamiflu s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich na liečbu chrípky (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

Indikácia u dojčiat vo veku do 1 roka je založená na extrapolácii údajov o účinnosti získaných od starších detí a odporúčané dávkovanie vychádza z farmakokinetických modelových údajov (pozri časť 5.2)

Liečba infekcie spôsobenej chrípkovým vírusom B: Celkovo bolo z nakazenej populácie

15 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom B, v jednotlivých štúdiách v rozsahu 1 až 33 %. Priemerná dĺžka ochorenia u pacientov nakazených chrípkovým vírusom B sa významne nelíšila medzi skupinami liečenými v jednotlivých štúdiách. Pre analýzu boli použité údaje od 504 pacientov nakazených chrípkovým vírusom B zo všetkých štúdií. Oseltamivir zredukoval čas ustúpenia všetkých symptómov o 0,7 dňa (95 % CI 0,1 – 1,6 dňa; p = 0,022) a trvanie horúčky (≥ 37,8ºC), kašľa a nádchy o jeden deň (95 % CI 0,4 - 1,7 dňa; p < 0,001) v porovnaní s placebom.

Prevencia chrípky

Účinnosť oseltamiviru pri prevencii prirodzene získanej chrípky bola demonštrovaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach a v dvoch štúdiách sezónnej prevencie.

Parametrom primárnej účinnosti pre všetky tieto štúdie bol výskyt laboratórne potvrdenej chrípky. Virulencia chrípkovej epidémie sa nedá predvídať a mení sa v závislosti od regiónu a sezóny, a preto počet pacientov, ktorí potrebujú liečbu (NNT), aby sa u nich zabránilo chrípkovému ochoreniu, sa mení.

Prevencia po expozícii: V štúdii (12,6 % pacientov bolo zaočkovaných proti chrípke), zameranej na kontakty s prípadmi chrípky, sa oseltamivir v dávke 75 mg raz denne začal podávať do 2 dní po objavení symptómov a liečba pokračovala 7 dní. Chrípka bola potvrdená u 163 pacientov

z 377 prípadov. Oseltamivir významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia vyskytujúceho sa pri kontakte s potvrdenými chrípkovými prípadmi z 24/200 (12 %) v skupine dostávajúcej placebo na 2/205 (1 %) v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 6 - 16; p ≤ 0,0001]). Počet potrebný liečiť (NNT), pri kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky, bol 10 (95 % CI 9 - 12) a 16 (95 % CI 15 - 19) v celej populácii (ITT) bez ohľadu na infekčný stav kontaktnej osoby.

Účinnosť oseltamiviru v prevencii prirodzene sa vyskytujúcej chrípky bola preukázaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach, ktorá zahŕňala dospelých, dospievajúcich a deti vo veku od 1 do 12 rokov, ako prípady aj ako kontakty v rodine. Parametrom primárnej účinnosti pre túto štúdiu bol výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky v domácnostiach. Profylaxia oseltamivirom trvala 10 dní. V celej populácii sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky v domácnostiach z 20 % (27/136) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na

7 % (10/135) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (62,7 % zníženie [95 % CI 26,0 - 81,2; p = 0,0042]). V domácnostiach s prípadmi chrípky sa znížil jej výskyt z 26 % (23/89) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 11 % (9/84) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (58,5 % zníženie [95 % CI 15,6 - 79,6; p = 0,0114]).

V súlade s analýzou podskupiny detí vo veku 1 až 12 rokov výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky u detí sa signifikantne znížil z 19 % (21/111) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 7 % (7/104) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (64,4 % zníženie [95 % CI 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). V skupine detí, ktoré na začiatku liečby ešte nešírili vírus, sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky z 21 % (15/70) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 4 % (2/47) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (80,1 % zníženie [95 % CI 22,0 - 94,9; p=0,0206]). Hodnota NNT pre celkovú pediatrickú populáciu bola 9 (95 % CI 7 - 24), zatiaľ čo v celej populácii (ITT) a v pediatrickej skupine, ktorá bola v priamom kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky (ITTII), bola 8 (95 % CI 6, horný limit neodhadnuteľný).

Prevencia chrípky po expozícii počas pandémie u dojčiat mladších ako 1 rok:

V kontrolovaných klinických štúdiách nebola študovaná prevencia počas chrípkovej pandémie

u dojčiat vo veku 0 - 12 mesiacov. Čo sa týka podrobností pre simuláciu expozície, pozri časť 5.2.

Prevencia počas chrípkovej epidémie v okolí : Na základe spoločnej analýzy dvoch ďalších štúdií, ktoré sa vykonali u nezaočkovaných, inak zdravých dospelých jedincov, sa zistilo, že oseltamivir, podávaný v dávke 75 mg raz denne počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 25/519 (4,8 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 6/520 (1,2 %), v skupine liečenej oseltamivirom (76 % zníženie [95 % CI 1,6 - 5,7; p = 0,0006]) počas prepuknutia chrípky v okolí. Hodnota NNT v tejto štúdii bola 28 (95 % CI 24 - 50).

Štúdia vykonaná u starších jedincov v domoch opatrovateľskej služby, kde 80 % účastníkov dostalo vakcínu počas štúdie, oseltamivir v dávke 75 mg raz denne, podávaný počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 12/272 (4,4 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 1/276 (0,4 %), v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 1,5 - 6,6); p = 0,0015]). Hodnota NNT v tejto štúdii bola 25 (95 % CI 23 - 62).

Profylaxia chrípky u pacientov s oslabeným imunitným systémom: Bola uskutočnená dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia na sezónnu profylaxiu chrípky u 475 pacientov s oslabeným imunitným systémom (388 pacientov s transplantáciou solídnych orgánov [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 pacientov s transplantáciou hemopoetických kmeňových buniek [43 placebo; 44 oseltamivir], žiadni iní pacienti s inými imunosupresívnymi stavmi neboli zaradené), vrátane 18 detí vo veku od 1 do 12 rokov. Primárnym cieľovým ukazovateľom v tejto štúdii bol výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky podľa zistenej vírusovej kultúry a/alebo

štvornásobného vzostupu protilátok HAI. Výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky bol 2,9 % (7/238) v placebovej skupine a 2,1 % (5/237) v skupine liečenej oseltamivirom (95 % CI -2,3 % – 4,1 %; p = 0,772).

Neboli vykonané špecifické štúdie na stanovenie zníženia rizika komplikácií.

Rezistencia na oseltamivir

Klinické štúdie: Bolo skúmané riziko zníženej vnímavosti vírusov chrípky alebo klinicky zistenej rezistencie na oseltamivir v priebehu klinických štúdií sponzorovaných spoločnosťou Roche. Vznik vírusu rezistentného na oseltamivir v priebehu liečby sa vyskytoval častejšie u detí ako u dospelých, v rozmedzí menej ako 1 % u dospelých do 18 % u detí vo veku do 1 roka. U detí, u ktorých sa dokázalo nosičstvo vírusu rezistentného na oseltamivir, sa vo všetobecnosti šíril vírus dlhšie

v porovnaní s osobami s vírusom citlivým na oseltamivir. Napriek vzniku rezistencie počas liečby oseltamivirom, odpoveď na liečbu nebola ovplyvnená a nespôsobila ani predĺženie symptómov chrípky.

Populácia pacientov

Pacienti s rezistentnými mutáciami (%)

Fenotyp*

Geno- a fenotyp*

Dospelí a dospievajúci

0,62 % (14/2253)

0,67 % (15/2253)

Deti (1 - 12 rokov)

3,89 % (66/1698)

4,24 % (72/1698)

Dojčatá (<1rok)

18,31 % (13/71)

18,31 % (13/71)

* Vo všetkých štúdiách sa neuskutočnila úplná genotypizácia.

V doteraz vykonaných klinických štúdiách s použitím Tamiflu, zameraných na prevenciu chrípky, sa nedokázal vznik rezistencie voči lieku po expozícii (7 dní), po expozícii v rámci skupín v domácnosti (10 dní) a sezónnu prevenciu chrípky (42 dní) u pacientov s normálnym imunitným systémom.

Nepozorovala sa žiadna rezistencia počas 12-týždňovej profylaktickej štúdie u pacientov s oslabeným imunitným systémom.

Klinické údaje a údaje zo sledovaní: U pacientov, ktorí neboli vystavení oseltamiviru, boli izolované prirodzené mutácie vírusu chrípky A a B, ktoré sa spájajú so zníženou vnímavosťou na oseltamivir in vitro. Boli izolované rezistentné kmene u pacientov s normálnym imunitným systémom a taktiež

u pacientov s oslabeným imunitným systémom liečených oseltamivirom. Pacienti s oslabeným imunitným systémom a malé deti sú vystavené počas terapie väčšiemu riziku vzniku vírusu rezistentného na oseltamivir.

Vírusy rezistentné na oseltamivir boli izolované od pacientov liečených oseltamivirom a boli nájdené laboratórne kmene vírusov chrípky rezistentné na oseltamivir obsahujúce mutácie neuraminidázy subtypu N1 a N2. Rezistentné mutácie majú tendenciu byť špecifickým subtypom vírusu. Od roku 2007 bola sporadicky zaznamenaná prirodzene sa vyskytujúca rezistencia spojená s mutáciou H275Y u sezónnych H1N1 kmeňov. Zdá sa, že rozsah zníženia vnímavosti na oseltamivir a prevalencia takých vírusov sa mení sezónne a geograficky. V roku 2008 bol H275Y zistený u > 99 % cirkulujúcich chrípkových izolátov v Európe. V roku 2009 bol vírus chrípky H1N1 („prasacia chrípka“) takmer jednotne citlivý na oseltamivir, len s ojedinelými hláseniami rezistencie v súvislosti s terapeutickým, ako aj profylaktickým dávkovaním.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecné informácie

Absorpcia

Oseltamivir sa ľahko absorbuje z gastrointestinálneho traktu po perorálnom podaní oseltamivirfosfátu (pro-drug) a je do veľkej miery konvertovaný prevažne pečeňovými esterázami na aktívny metabolit (oseltamivirkarboxylát). Najmenej 75 % perorálnej dávky sa dostáva do systémového obehu ako aktívny metabolit. Expozícia „pro-drug“ je menej ako 5 % vzhľadom na aktívny metabolit. Plazmatické koncentrácie pro-drug a aktívneho metabolitu sú úmerné dávke a nie sú ovplyvnené potravou.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem v stabilnom stave oseltamivirkarboxylátu je u ľudí približne 23 litrov, čo je objem ekvivalentný extracelulárnej telesnej tekutine. Keďže aktivita neuraminidázy je extracelulárna, oseltamivirkarboxylát sa distribuuje na všetky miesta, kde sa šíri chrípkový vírus.

Väzba oseltamivirkarboxylátu na proteín ľudskej plazmy je zanedbateľná (približne 3 %).

Biotransformácia

Oseltamivir sa vo veľkej miere konvertuje na oseltamivirkarboxylát pomocou esteráz, ktoré sú lokalizované predovšetkým v pečeni. In vitro štúdie demonštrovali, že ani oseltamivir ani aktívny metabolit nie je substrátom alebo inhibítorom izoforiem hlavného cytochrómu P450. In vivo sa nezistilo, že by sa fáza 2 konjugovala s oboma zlúčeninami.

Eliminácia

Absorbovaný oseltamivir je primárne (> 90 %) eliminovaný konverziou na oseltamivirkarboxylát. Ďalej už nie je metabolizovaný a vylúči sa močom. Maximálne plazmatické koncentrácie oseltamivirkarboxylátu vo väčšine prípadov klesajú s polčasom od 6 do 10 hodín. Aktívny metabolit sa úplne vylúči renálnou exkréciou. Renálny klírens (18,8 l/h) prevyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie (7,5 l/h), čo naznačuje, že okrem glomerulárnej filtrácie sa vyskytuje aj tubulárna sekrécia. Menej ako 20 % perorálnej rádioaktívne značenej dávky sa vylúči stolicou.

Ďalšie osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Dojčatá mladšie ako 1 rok: Farmakokinetika, farmakodynamika a bezpečnosť Tamiflu sa hodnotili v dvoch nekontrolovaných otvorených štúdiách zahŕňajúcich deti infikované chrípkou, ktoré boli mladšie ako jeden rok (n = 135). Klírens aktívneho metabolitu korigovaný na telesnú hmotnosť je pri veku do jedného roku znížený. Expozícia metabolitu je u najmladších dojčiat tiež premenlivejšia. Dostupné údaje naznačujú, že expozícia lieku po dávke 3 mg/kg zabezpečuje u dojčiat vo veku

0 - 12 mesiacov také expozície „pro-drug“ a metabolitu, o ktorých sa predpokladá, že sú účinné a majú bezpečnostný profil porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval u starších detí a dospelých po podaní schválenej dávky (pozri časti 4.1 a 4.2). Hlásené nežiaduce udalosti sa zhodovali

s bezpečnostným profilom stanoveným u starších detí.

Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa použitia v prevencii chrípky po expozícii u detí mladších ako 1 rok. Použitie v prevencii počas epidémie chrípky v okolí sa nesledovalo u detí mladších ako

12 rokov.

Prevencia chrípky po expozícii počas pandémie u dojčiat mladších ako 1 rok:

Simulácia dávkou 3 mg/kg raz denne u dojčiat mladších ako 1 rok preukázala expozíciu (vystavenie jeho pôsobeniu) v rovnakom rozsahu alebo vyššom ako pri dávke 75 mg raz denne u dospelých. Expozícia neprekročila expozíciu pri liečbe dojčiat mladších ako 1 rok (3 mg/kg dvakrát denne) a predpokladá sa dosiahnutie porovnateľného bezpečnostného profilu (pozri časť 4.8). U dojčiat mladších ako 1 rok neboli vykonané žiadne klinické štúdie zamerané na profylaxiu.

Deti vo veku 1 rok alebo staršie: Farmakokinetika oseltamiviru bola vyhodnotená vo farmakokinetických štúdiách u detí a dospievajúcich vo veku od 1 do 16 rokov, ktorým bola podaná jedna dávka lieku. Farmakokinetika viacnásobných dávok bola študovaná u malého počtu detí, ktoré sa zúčastnili na štúdii klinickej účinnosti. U mladších detí sa pro-drug a jeho aktívny metabolit vylúčil rýchlejšie ako u dospelých, čo malo za následok nižšiu expozíciu podanej dávke v mg/kg. Dávky

2 mg/kg majú expozície oseltamivirkarboxylátu porovnateľné s expozíciami u dospelých, ktorí dostali jednu 75 mg dávku (približne 1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamiviru u detí a dospievajúcich vo veku 12 rokov alebo starších je podobná ako farmakokinetika u dospelých.

Staršie osoby

Expozícia aktívnemu metabolitu v stabilnom stave bola o 25 až 35 % vyššia u starších osôb

(od 65 do 78 rokov) v porovnaní s dospelými jedincami mladšími ako 65 rokov, ktorým boli podávané porovnateľné dávky oseltamiviru. Polčasy pozorované u starších osôb boli podobné ako polčasy u mladých dospelých jedincov. Na základe expozície lieku a znášanlivosti nie je potrebné upraviť dávkovanie u starších osôb, ak nie je náznak stredne ťažkého alebo ťažkého poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 60 ml/min) (pozri časť 4.2).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Podanie 100 mg oseltamivirfosfátu dvakrát denne počas 5 dní pacientom s rôznymi stupňami poškodenia funkcie obličiek ukázalo, že expozícia oseltamivirkarboxylátu je nepriamo úmerná zhoršeniu funkcie obličiek. Dávkovanie pozri časť 4.2.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Na základe in vitro štúdií sa neočakáva, že by sa expozícia oseltamiviru významne zvýšila, ani že by sa expozícia aktívnemu metabolitu významne znížila u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Gravidné ženy

Farmakokinetické analýzy sledovanej populácie naznačujú, že dávkovací režim Tamiflu, popísaný v časti 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania, spôsobuje nižšiu expozíciu (v priemere 30 % počas všetkých trimestrov) aktívnemu metabolitu u gravidných žien v porovnaní so ženami, ktoré nie sú

gravidné. Avšak nižšia predpokladaná expozícia zostáva každopádne nad inhibičnými koncentráciami (hodnoty IC95) a na terapeutickej hladine pre celé spektrum kmeňov vírusu chrípky. Navyše

v pozorovacích štúdiách sa potvrdil prínos bežného dávkovacieho režimu u tejto skupiny pacientov. Preto sa neodporúča úprava dávky u gravidných žien v liečbe alebo v prevencii chrípky (pozri časť 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia).

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Výsledky konvenčných štúdií o karcinogenicite u hlodavcov ukázali v závislosti od dávky trend nárastu výskytu niektorých nádorov, ktoré sú typické pre skúmané rody hlodavcov. Vzhľadom na rozpätia expozície vo vzťahu k očakávanej expozícii pri použití u ľudí tieto zistenia nemenia úžitok a riziká lieku Tamiflu v prijatých terapeutických indikáciách.

Teratologické štúdie sa vykonali u potkanov a králikov v dávkach do 1 500 mg/kg/deň a

500 mg/kg/deň. Nepozorovali sa žiadne účinky na vývoj plodu. V štúdii plodnosti u potkanov pri dávke 1 500 mg/kg/deň sa neprejavili žiadne nežiaduce reakcie ani na jedno pohlavie. V štúdiách

zameraných na pre- a postnatálny vývoj u potkanov sa pri dávke 1 500 mg/kg/deň pozoroval dlhotrvajúci pôrod: bezpečnostné rozpätie medzi expozíciou u ľudí a najvyššou dávkou bez účinku (500 mg/kg/deň) u potkanov je 480-násobok pre oseltamivir a 44-násobok pre aktívny metabolit. Expozícia plodu u potkanov a králikov bola približne od 15 do 20 % expozície matky.

U dojčiacich potkanov sa oseltamivir a aktívny metabolit vylučujú do mlieka. Obmedzené údaje naznačujú, že oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do ľudského mlieka. Extrapolácia údajov o zvieratách predstavuje odhady 0,01 mg/deň a 0,3 mg/deň pre príslušné zlúčeniny.

V teste „maximalizácie“ na morčatách sa pozoroval potenciál zvýšenia citlivosti pokožky voči oseltamiviru. Približne u 50 % indukovaných zvierat, liečených liečivom, sa objavil erytém. Zistilo sa tiež reverzibilné podráždenie očí u králikov.

Zatiaľ čo veľmi vysoké jednotlivé perorálne dávky oseltamivirfosfátu, až do najvyššej testovanej dávky (1 310 mg/kg), nemali nežiaduce reakcie na dospelých potkanov, takéto dávky mali za následok toxicitu u 7-dňových mláďat potkanov, vrátane smrti. Tieto reakcie sa pozorovali pri dávkach od

657 mg/kg a vyšších. Pri dávke 500 mg/kg sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie, vrátane chronickej liečby (500 mg/kg/deň podávané od 7 do 21 dní po pôrode).

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Tamiflu 30 mg tvrdé kapsuly

Obsah kapsuly

Predželatínový škrob (derivát kukuričného škrobu)

Mastenec

Povidón

Sodná soľ kroskarmelózy

Stearylfumarát sodný

Obal kapsuly

Želatína

Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)

Tlačiarenský atrament

Šelak

Oxid titaničitý (E171)

FD a C-modrú 2 (indigokarmín, E132)

Tamiflu 45 mg tvrdé kapsuly

Obsah kapsuly

Predželatínový škrob (derivát kukuričného škrobu)

Mastenec

Povidón

Sodná soľ kroskarmelózy

Stearylfumarát sodný

Obal kapsuly

Želatína

Čierny oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)

Tlačiarenský atrament

Šelak

Oxid titaničitý (E171)

FD a C-modrú 2 (indigokarmín, E132)

Tamiflu 75 mg tvrdé kapsuly

Obsah kapsuly

Predželatínový škrob (derivát kukuričného škrobu)

Mastenec

Povidón

Sodná soľ kroskarmelózy

Stearylfumarát sodný

Obal kapsuly

Želatína

Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Čierny oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)

Tlačiarenský atrament

Šelak

Oxid titaničitý (E171)

FD a C-modrú 2 (indigokarmín, E132)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

Tamiflu 30 mg tvrdé kapsuly 7 rokov

Tamiflu 45 mg tvrdé kapsuly 7 rokov

Tamiflu 75 mg tvrdé kapsuly 10 rokov

Skladovanie suspenzie pripravenej v lekárni

Čas použiteľnosti je 10 dní pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Pre podmienky skladovania suspenzie pripravenej v lekárni, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Jedno balenie obsahuje v trojité blistrové balenie (PVC/PE/PVDC uzavretom hliníkovou fóliou). Veľkosť balenia je 10 kapsúl.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

Núdzová príprava

Ak nie je dostupný liek Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu

Komerčne vyrábaný liek Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu (6 mg/ml) je uprednostňovaným liekom u pediatrických a dospelých pacientov, ktorí majú ťažkosti s prehĺtaním kapsúl, alebo keď sú potrebné nižšie dávky. V prípade, že nie je dostupný komerčne vyrábaný liek Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu, lekárnik môže pripraviť suspenziu (6 mg/ml) z Tamiflu kapsúl alebo si pacienti môžu pripraviť suspenziu z kapsúl doma.

Uprednostňuje sa príprava lekárnikom pred prípravou doma. Podrobné informácie pre prípravu doma nájdete v Písomnej informácii pre používateľa Tamiflu kapsuly v časti „Príprava tekutej formy Tamiflu doma“.

Na prípravu suspenzie v lekárni alebo doma by mali byť zabezpečené striekačky vhodného objemu s vhodnou stupnicou V oboch prípadoch majú byť podľa možností na striekačke vyznačené požadované objemy.

Príprava v lekárni

Príprava suspenzie v lekárni s koncentráciou 6 mg/ml z kapsúl

Dospelí, dospievajúci a deti vo veku 1 rok alebo staršie, ktorí nie sú schopní prehltnúť neporušené kapsuly

Tento postup opisuje prípravu suspenzie s koncentráciou 6 mg/ml, čo zabezpečí dostatočné množstvo lieku pre jedného pacienta na 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie.

Lekárnik môže pripraviť suspenziu 6 mg/ml z kapsúl Tamiflu 30 mg, 45 mg alebo 75 mg s použitím vody obsahujúcej 0,05 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.

Po prvé, vypočítajte celkový objem, ktorý treba pripraviť a vydať, aby sa zabezpečil 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie pre jednotlivého pacienta. Požadovaný celkový objem sa určuje telesnou hmotnosťou jednotlivého pacienta podľa odporúčania v nasledujúcej tabuľke. Aby sa dal odobrať presný objem potrebný na získanie až 10 dávok (2 dávky denne sa odoberú počas 5 dní), je potrebné vziať do úvahy aj stĺpec zobrazujúci straty počas odmeriavania množstva pri príprave suspenzie.

Objem v lekárni pripravovanej suspenzie 6 mg/ml podľa telesnej hmotnosti pacienta

 

Celkový objem na prípravu

Celkový objem na prípravu

 

suspenzie podľa telesnej hmotnosti

suspenzie podľa telesnej hmotnosti

 

pacienta

pacienta

Telesná hmotnosť

(ml)

(ml)

(kg)

Straty pri meraní nie sú zahrnuté

Straty pri meraní sú zahrnuté

10 kg až 15 kg

50 ml

60 ml alebo 75 ml*

> 15 kg až 23 kg

75 ml

90 ml alebo 100 ml*

> 23 kg až 40 kg

100 ml

125 ml

> 40 kg

125 ml

137,5 ml (alebo 150 ml)*

* Záleží na použitej sile kapsuly.

Po druhé, určite počet kapsúl a množstvo vehikula (voda obsahujúca 0,05 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka), ktoré je potrebné na prípravu celkového objemu (vypočítaného podľa vyššie uvedenej tabuľky) suspenzie 6 mg/ml, tak ako to uvádza nasledujúca tabuľka:

Počet kapsúl a množstvo vehikula potrebné na lekárenskú prípravu celkového objemu suspenzie 6 mg/ml

Celkový objem

Požadované množstvo kapsúl Tamiflu

Požadovaný objem

suspenzie, ktorý

 

(mg oseltamiviru)

 

treba pripraviť

75 mg

45 mg

30 mg

vehikula

60 ml

Použite inú

8 kapsúl

12 kapsúl

59,5 ml

 

silu kapsuly,

(360 mg)

(360 mg)

 

 

prosím*

 

 

 

75 ml

6 kapsúl

10 kapsúl

15 kapsúl

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

(450 mg)

 

90 ml

Použite inú

12 kapsúl

18 kapsúl

89 ml

 

silu kapsuly,

(540 mg)

(540 mg)

 

 

prosím*

 

 

 

100 ml

8 kapsúl

Použite inú silu

20 kapsúl

98,5 ml

 

(600 mg)

kapsuly,

(600 mg)

 

 

 

prosím*

 

 

125 ml

10 kapsúl

Použite inú silu

25 kapsúl

123,5 ml

 

(750 mg)

kapsuly,

(750 mg)

 

 

 

prosím*

 

 

137,5 ml

11 kapsúl

Použite inú silu

Použite inú

136 ml

 

(825 mg)

kapsuly,

silu kapsuly,

 

 

 

prosím*

prosím*

 

*Neexistuje žiadna kombinácia kapsúl s takýmto obsahom liečiva na dosiahnutie cieľovej koncentrácie; z tohto dôvodu použite, prosím, inú silu kapsuly.

Po tretie, dodržiavajte nižšie uvedený postup na prípravu suspenzie 6 mg/ml z kapsúl Tamiflu:

1.Do skleneného pohára primeranej veľkosti nalejte potrebné množstvo vody obsahujúcej 0,05 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.

2.Otvorte uvedené množstvo kapsúl Tamiflu a obsah každej kapsuly vysypte priamo do vody s konzervačnou látkou v sklenenom pohári.

3.Vhodným miešadlom miešajte 2 minúty.

(Poznámka: Liečivo, oseltamivirfosfát, sa vo vode rýchlo rozpúšťa. Vznik suspenzie spôsobujú niektoré pomocné látky kapsúl Tamiflu, ktoré nie sú rozpustné.)

4.Prelejte suspenziu do sklenej nádobky jantárovej farby alebo polyetyléntereftalátovej (PET) liekovky jantárovej farby. Aby sa zabránilo porozlievaniu, možno použiť lievik.

5.Uzatvorte liekovku uzáverom s detskou poistkou.

6.Nalepte doplnkový štítok na liekovku s označením „Pred použitím jemne pretrepte”. (Poznámka: Pripravená suspenzia sa má pred podaním jemne pretrepať, aby sa minimalizovala tendencia k pohlcovaniu vzduchu)

7.Upozornite rodiča alebo opatrovateľa, že po skončení liečby sa všetok nespotrebovaný materiál musí zlikvidovať. Odporúča sa, aby táto informácia bola sprostredkovaná buď nalepením doplnkového štítku na liekovku alebo doplnením informácie k pokynom na lekárenskom štítku.

8.Umiestnite príslušný štítok s dátumom exspirácie podľa podmienok na skladovanie (uvedené v časti 6.3).

Umiestnite na liekovku lekárenský štítok, kde bude meno pacienta, pokyny na dávkovanie, použitie do určitého dátumu, názov lieku a všetky ďalšie požadované informácie, aby boli v súlade s miestnymi smernicami pre lekárne. Použite nižšie uvedenú tabuľku pokynov na správne dávkovanie.

Dávkovacia schéma suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni z kapsúl Tamiflu pre deti vo veku 1 rok alebo staršie

Telesná

 

Objem na jednu

 

 

hmotnosť

Dávka

dávku

Liečebná dávka

Preventívna dávka

(kg)

(mg)

6 mg/ml

(na 5 dní)

(na 10 dní)

10 kg až 15 kg

30 mg

5 ml

5 ml dvakrát denne

5 ml raz denne

> 15 kg až 23 kg

45 mg

7,5 ml

7,5 ml dvakrát denne

7,5 ml raz denne

> 23 kg až 40 kg

60 mg

10 ml

10 ml dvakrát denne

10 ml raz denne

> 40 kg

75 mg

12,5 ml

12,5 ml dvakrát denne

12,5 ml raz denne

Suspenziu vydávajte s kalibrovanou perorálnou striekačkou na odmeranie malého množstva suspenzie. Ak je to možné, vyznačte alebo zvýraznite kalibrovanie zodpovedajúce príslušnej dávke (podľa dávkovacej tabuľky uvedenej vyššie) na perorálnej striekačke pre každého pacienta.

Je nutné, aby príslušnú dávku opatrovateľ zmiešal s rovnakým množstvom sladkého tekutého pokrmu ako ocukrená voda, čokoládový sirup, čerešňový sirup, dezertné polevy (ako karamel alebo fondánová poleva) na prekrytie horkej chuti.

Dojčatá mladšie ako 1 rok

Tento postup opisuje prípravu suspenzie s koncentráciou 6 mg/ml, čo zabezpečí dostatočné množstvo lieku pre jedného pacienta na 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie.

Lekárnik môže pripraviť suspenziu s koncentráciou 6 mg/ml z kapsúl Tamiflu 30 mg, 45 mg alebo 75 mg s použitím vody obsahujúcej 0,05 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.

Po prvé, vypočítajte celkový objem, ktorý treba pripraviť a vydať pre jednotlivého pacienta. Požadovaný celkový objem sa určuje telesnou hmotnosťou jednotlivého pacienta na základe odporučenia v tabuľke nižšie. Aby sa dal odobrať presný objem potrebný na získanie až 10 dávok (2 dávky denne sa odoberú počas 5 dní), je potrebné vziať do úvahy aj stĺpec zobrazujúci straty počas odmeriavania množstva pri príprave suspenzie:

Objem pripravovanej suspenzie 6 mg/ml v lekárni podľa telesnej hmotnosti pacienta

Telesná hmotnosť

Celkový objem na prípravu

Celkový objem na prípravu

(kg)

suspenzie podľa telesnej

suspenzie podľa telesnej

 

hmotnosti pacienta

hmotnosti pacienta

 

(ml)

(ml)

 

Straty pri meraní nie sú

Straty pri meraní sú zahrnuté

 

zahrnuté

 

7 kg

až 40 ml

50 ml

 

 

 

> 7 kg až 10 kg

50 ml

60 ml alebo 75 ml*

* Záleží na použitej sile kapsuly.

Po druhé, určite počet kapsúl a množstvo vehikula (voda obsahujúcej 0,05 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka), ktoré je potrebné na prípravu celkového objemu (vypočítaného podľa vyššie uvedenej tabuľky) suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni, tak ako to uvádza nasledujúca tabuľka:

Počet kapsúl a množstvo vehikula potrebné na lekárenskú prípravu celkového objemu suspenzie 6 mg/ml

Celkový objem

Požadované množstvo kapsúl Tamiflu

Požadovaný objem

suspenzie, ktorý

 

(mg oseltamiviru)

 

treba pripraviť

75 mg

45 mg

30 mg

vehikula

50 ml

4 kapsuly

Použite inú silu

10 kapsúl

49,5 ml

 

(300 mg)

kapsuly,

(300 mg)

 

 

 

prosím*

 

 

60 ml

Použite inú

8 kapsúl

12 kapsúl

59,5 ml

 

silu kapsuly,

(360 mg)

(360 mg)

 

 

prosím*

 

 

 

 

 

 

 

 

75 ml

6 kapsúl

10 kapsúl

15 kapsúl

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

(450 mg)

 

*Neexistuje žiadna kombinácia kapsúl s takýmto obsahom účinnej látky na dosiahnutie cieľovej koncentrácie; z tohto dôvodu použite, prosím, inú silu kapsuly.

Po tretie, dodržiavajte nižšie uvedený postup na prípravu suspenzie 6 mg/ml z kapsúl Tamiflu:

1.Do skleneného pohára primeranej veľkosti nalejte potrebné množstvo vody obsahujúcej 0,05 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.

2.Otvorte uvedené množstvo kapsúl Tamiflu a obsah každej kapsuly vysypte priamo do vody s konzervačnou látkou v sklenenom pohári.

3.Vhodným miešadlom miešajte 2 minúty.

(Poznámka: Liečivo, oseltamivirfosfát, sa vo vode rýchlo rozpúšťa. Vznik suspenzie spôsobujú niektoré pomocné látky kapsúl Tamiflu, ktoré nie sú rozpustné.)

4.Prelejte suspenziu do sklenej nádobky jantárovej farby alebo polyetyléntereftalátovej (PET) liekovky jantárovej farby. Aby sa zabránilo porozlievaniu, možno použiť lievik.

5.Uzatvorte liekovku uzáverom s detskou poistkou.

6.Nalepte doplnkový štítok na liekovku s označením „Pred použitím jemne pretrepte”. (Poznámka: Pripravená suspenzia sa má pred podaním jemne pretrepať, aby sa minimalizovala tendencia k pohlcovaniu vzduchu)

7.Upozornite rodiča alebo opatrovateľa, že po skončení liečby sa všetok nespotrebovaný materiál musí zlikvidovať. Odporúča sa, aby táto informácia bola sprostredkovaná buď nalepením doplnkového štítku na liekovku alebo doplnením informácie k pokynom na lekárenskom štítku.

8.Umiestnite príslušný štítok s dátumom exspirácie podľa podmienok na skladovanie (uvedené v časti 6.3).

Umiestnite na liekovku lekárenský štítok, kde bude meno pacienta, pokyny na dávkovanie, použitie do určitého dátumu, názov lieku a všetky ďalšie požadované informácie, aby boli v súlade s miestnymi smernicami pre lekárne. Použite nižšie uvedenú tabuľku pokynov na správne dávkovanie.

Dávkovacia schéma suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni z kapsúl Tamiflu pre dojčatá mladšie ako 1 rok

Telesná

 

 

 

 

 

hmotnosť

 

 

 

 

 

(zaokrúh-

 

Objem

 

 

 

lená na

 

na jednu

 

 

Veľkosť použitého

najbližší

Dávka

dávku

Liečebná dávka

Preventívna dávka

dávkovača

0,5 kg)

(mg)

(6 mg/ml)

(na 5 dní)

(na 10 dní)

(delenie po 0,1 ml)

3 kg

 

 

1,5 ml dvakrát

1,5 ml jedenkrát

 

 

9 mg

1,5 ml

denne

denne

2,0 ml alebo 3,0 ml

3,5 kg

 

 

1,8 ml dvakrát

1,8 ml jedenkrát

 

 

10,5 mg

1,8 ml

denne

denne

2,0 ml alebo 3,0 ml

4 kg

 

 

2,0 ml dvakrát

2,0 ml jedenkrát

 

 

12 mg

2,0 ml

denne

denne

3,0 ml

4,5 kg

 

 

2,3 ml dvakrát

2,3 ml jedenkrát

 

 

13,5 mg

2,3 ml

denne

denne

3,0 ml

5 kg

 

 

2,5 ml dvakrát

2,5 ml jedenkrát

 

 

15 mg

2,5 ml

denne

denne

3,0 ml

5,5 kg

 

 

2,8 ml dvakrát

2,8 ml jedenkrát

 

 

16,5 mg

2,8 ml

denne

denne

3,0 ml

6 kg

 

 

3,0 ml dvakrát

3,0 ml jedenkrát

 

 

18 mg

3,0 ml

denne

denne

3,0 ml (alebo 5,0 ml)

6,5 kg

 

 

3,3 ml dvakrát

3,3 ml jedenkrát

 

 

19,5 mg

3,3 ml

denne

denne

5,0 ml

7 kg

 

 

3,5 ml dvakrát

3,5 ml jedenkrát

 

 

21 mg

3,5 ml

denne

denne

5,0 ml

7,5 kg

 

 

3,8 ml dvakrát

3,8 ml jedenkrát

 

 

22,5 mg

3,8 ml

denne

denne

5,0 ml

8 kg

 

 

4,0 ml dvakrát

4,0 ml jedenkrát

 

 

24 mg

4,0 ml

denne

denne

5,0 ml

8,5 kg

 

 

4,3 ml dvakrát

4,3 ml jedenkrát

 

 

25,5 mg

4,3 ml

denne

denne

5,0 ml

9 kg

 

 

4,5 ml dvakrát

4,5 ml jedenkrát

 

 

27 mg

4,5 ml

denne

denne

5,0 ml

9,5 kg

 

 

4,8 ml dvakrát

4,8 ml jedenkrát

 

 

28,5 mg

4,8 ml

denne

denne

5,0 ml

10 kg

 

 

5,0 ml dvakrát

5,0 ml jedenkrát

 

 

30 mg

5,0 ml

denne

denne

5,0 ml

Suspenziu pripravenú v lekárni vydávajte s kalibrovanou perorálnou striekačkou na odmeranie malého množstva suspenzie. Ak je to možné, vyznačte alebo zvýraznite kalibrovanie zodpovedajúce príslušnej dávke (podľa vyššie uvedených dávkovacích tabuliek) na perorálnej striekačke pre každého pacienta.

Je nutné, aby príslušnú dávku opatrovateľ zmiešal s rovnakým množstvom sladkého tekutého pokrmu ako ocukrená voda, čokoládový sirup, čerešňový sirup, dezertné polevy (ako karamel alebo fondánová poleva) na prekrytie horkej chuti.

Príprava doma

Ak nie je dostupný komerčne vyrábaný liek Tamiflu perorálna suspenzia, musí sa pripraviť suspenzia v lekárni z Tamiflu kapsúl (podrobný návod v časti nižšie). Ak nie je dostupný komerčne vyrábaný liek Tamiflu perorálna suspenzia a nie je možná ani príprava suspenzie v lekárni, Tamiflu suspenziu je možné pripraviť doma.

Ak je k dispozícii vhodná sila kapsuly, potrebná dávka sa pripraví po otvorení kapsuly zmiešaním obsahu s vhodným množstvom, nie viac ako 1 čajová lyžička, sladeného pokrmu. Horká chuť môže

byť prekrytá cukrovou vodou, čokoládovým sirupom, čerešňovým sirupom, dezertnými polevami (ako karamel alebo fondánová poleva). Zmes treba premiešať a celý obsah podať pacientovi. Zmes musí byť užitá ihneď po príprave.

Ak nie sú dostupné 30 mg alebo 45 mg kapsuly, je možné použiť 75 mg kapsuly na prípravu Tamiflu suspenzie, čo si vyžaduje ďalšie kroky. Podrobný návod ďalších krokov prípravy Tamiflu suspenzie je možné nájsť v Písomnej informácii pre používateľa Tamiflu kapsuly v časti “Príprava tekutej formy Tamiflu doma” .

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Tamiflu 30 mg tvrdé kapsuly

EU/1/02/222/003

Tamiflu 45 mg tvrdé kapsuly

EU/1/02/222/004

Tamiflu 75 mg tvrdé kapsuly

EU/1/02/222/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. júna 2002

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. mája 2012

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Tamiflu 6 mg/ml prášok na perorálnu suspenziu.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml nariedenej suspenzie obsahuje oseltamivir fosfát ako ekvivalent 6 mg oseltamiviru. Jedna fľaša nariedenej suspenzie (65 ml) obsahuje 390 mg oseltamiviru.

Pomocné látky so známym účinkom:

5 ml oseltamiviru suspenzie obsahuje 0,9 g sorbitolu.

7,5 ml oseltamiviru suspenzie obsahuje 1,3 g sorbitolu.

10 ml oseltamiviru suspenzie obsahuje 1,7 g sorbitolu.

12,5 ml oseltamiviru suspenzie obsahuje 2,1 g sorbitolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na perorálnu suspenziu

Prášok je granulát alebo granulát v zhluku bielej až svetložltej farby.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba chrípky

Tamiflu je indikované u dospelých a detí vrátane donosených novorodencov, u ktorých sa prejavujú symptómy typické pre chrípku, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí. Účinnosť lieku sa prejavila, keď sa s liečbou začalo do dvoch dní od prejavenia prvých symptómov.

Prevencia chrípky

-Prevencia po expozícii u jedincov vo veku 1 rok alebo starších po kontakte s jedincom, u ktorého bola klinicky diagnostikovaná chrípka, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí.

-Vhodné použitie lieku Tamiflu na prevenciu chrípky sa určuje v závislosti od prípadu na základe okolností a populácie, ktorá potrebuje ochranu pred chrípkou. Vo výnimočných situáciách (napr. ak kmeň cirkulujúceho vírusu nezodpovedá kmeňu vo vakcíne a v prípade pandémie) sa má sezónna prevencia zvážiť u jedincov od jedného roka.

-V prípade vypuknutia pandémie chrípky je Tamiflu indikované na prevenciu u dojčiat vo veku do 1 roka po expozícii vírusu chrípky (pozri časť 5.2).

Tamiflu nie je náhrada za vakcináciu proti chrípke.

Použitie antivírusových liekov na liečbu a prevenciu chrípky sa má určiť na základe oficiálnych odporúčaní. Pri rozhodnutiach, týkajúcich sa použitia oseltamiviru na liečbu a profylaxiu, sa má brať do úvahy, čo je známe o charakteristikách cirkulujúcich vírusov chrípky, dostupné informácie

o citlivosti lieku proti chrípke pre každé obdobie a vplyv ochorenia v rôznych geografických oblastiach a populáciách pacientov (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Tamiflu suspenzia a Tamiflu tvrdé kapsuly sú bioekvivalenty. 75-miligramové dávky sa môžu podávať buď

-ako jedna 75 mg kapsula alebo

-ako jedna 30 mg kapsula a jedna 45 mg kapsula alebo

-podaním jednej 30 mg dávky a jednej 45 mg dávky suspenzie.

Dospelí, dospievajúci alebo deti (> 40 kg), ktorí sú schopní prehltnúť kapsuly, môžu dostať príslušné dávky lieku Tamiflu v kapsulách.

Liečba

Liečba sa má začať čo najskôr počas dvoch dní po objavení symptómov chrípky.

Pre dospievajúcich (13 až 17 rokov) a dospelých: Odporúčaná perorálna dávka 75 mg oseltamiviru dvakrát denne počas 5 dní.

Pediatrická populácia

Pre deti vo veku 1 rok a staršie: Odporúčaná dávka Tamiflu 6 mg/ml perorálnej suspenzie je uvedená v nasledujúcej tabuľke. Tamiflu 30 mg a 45 mg kapsuly sú dostupné ako alternatíva k odporúčanej dávke Tamiflu 6 mg/ml suspenzie.

Odporúča sa nasledujúci dávkovací režim v závislosti od telesnej hmotnosti pre deti vo veku 1 rok alebo staršie:

Telesná hmotnosť

Odporúčaná dávka na 5 dní

Množstvo odobratej perorálnej suspenzie

10 kg až 15 kg

30 mg dvakrát denne

5 ml dvakrát denne

> 15 kg až 23 kg

45 mg dvakrát denne

7,5 ml dvakrát denne

> 23 kg až 40 kg

60 mg dvakrát denne

10 ml dvakrát denne

> 40 kg

75 mg dvakrát denne

12,5 ml dvakrát denne

Deti s hmotnosťou > 40 kg a tie, ktoré sú schopné prehltnúť kapsuly, môžu dostať liečbu dávkou pre dospelých 75 mg kapsuly dvakrát denne počas 5 dní ako alternatívu odporúčanej dávky Tamiflu suspenzie.

Dojčatá vo veku 0 - 12 mesiacov

Odporúčaná liečebná dávka pre dojčatá vo veku 0 - 12 mesiacov je 3 mg/kg dvakrát denne. Dávkovanie vychádza z farmakokinetických údajov a údajov o bezpečnosti, ktoré naznačujú, že táto dávka zabezpečuje u dojčiat vo veku 0 - 12 mesiacov plazmatické koncentrácie „pro-drug“

a aktívneho metabolitu, o ktorých sa predpokladá, že sú klinicky účinné a majú bezpečnostný profil porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval u starších detí a u dospelých (pozri časť 5.2).

3 ml dávkovač na perorálne podanie (značenie po 0,1 ml) sa má použiť pre deti vo veku 0- 12 mesiacov v odporúčaných dávkach 1 ml až 3 ml Tamiflu 6 mg/ml perorálnej suspenzie. Pre vyššie dávky sa má použiť 10 ml striekačka. Na liečbu dojčiat vo veku 0 - 12 mesiacov sa odporúča nasledujúci dávkovací režim:

Dávkovacia schéma oseltamiviru pre deti mladšie ako 1 rok: 3 mg/kg dvakrát denne

Telesná hmotnosť

Odporúčaná dávka na

Množstvo odobratej

Veľkosť použitého

 

5 dní

perorálnej suspenzie

dávkovača

 

 

 

 

3 kg

9 mg dvakrát denne

1,5 ml dvakrát denne

3 ml

3,5 kg

10,5 mg dvakrát denne

1,8 ml dvakrát denne

3 ml

4 kg

12 mg dvakrát denne

2,0 ml dvakrát denne

3 ml

4,5 kg

13,5 mg dvakrát denne

2,3 ml dvakrát denne

3 ml

5 kg

15 mg dvakrát denne

2,5 ml dvakrát denne

3 ml

5,5 kg

16,5 mg dvakrát denne

2,8 ml dvakrát denne

3 ml

6 kg

18 mg dvakrát denne

3,0 ml dvakrát denne

3 ml

> 6 - 7 kg

21 mg dvakrát denne

3,5 ml dvakrát denne

10 ml

> 7 - 8 kg

24 mg dvakrát denne

4,0 ml dvakrát denne

10 ml

> 8 - 9 kg

27 mg dvakrát denne

4,5 ml dvakrát denne

10 ml

> 9 - 10 kg

30 mg dvakrát denne

5,0 ml dvakrát denne

10 ml

* Táto tabuľka nie je navrhnutá tak, aby obsahovala všetky možné hmotnosti pre túto populáciu.

Toto odporúčanie dávkovania nie je určené pre predčasne narodené deti, t.j. pre tie, u ktorých je postkoncepčný vek menej ako 36 týždňov. Pre týchto pacientov sú k dispozícii nedostatočné údaje a môže byť u nich vyžadované rozdielne dávkovanie z dôvodu nedostatočnosti fyziologických funkcií.

Prevencia

Prevencia po expozícii

Pre dospievajúcich (13 až 17 rokov) a dospelých: Odporúčaná dávka na prevenciu chrípky po blízkom kontakte s nakazeným človekom je 75 mg oseltamiviru raz denne počas 10 dní. Liečba sa má začať čo najskôr počas dvoch dní po styku s nakazeným človekom.

Pre deti vo veku 1 rok alebo staršie: Tamiflu 30 mg a 45 mg kapsuly sú dostupné ako alternatíva k odporúčanej dávke Tamiflu 6 mg/ml suspenzie.

Odporúčaná dávka Tamiflu na prevenciu po expozícii je:

Telesná hmotnosť

Odporúčaná dávka na 10 dní

Množstvo odobratej perorálnej suspenzie

10 kg až 15 kg

30 mg raz denne

5 ml raz denne

> 15 kg až 23 kg

45 mg raz denne

7,5 ml raz denne

> 23 kg až 40 kg

60 mg raz denne

10 ml raz denne

> 40 kg

75 mg raz denne

12,5 ml raz denne

Deti s hmotnosťou > 40 kg a tie, ktoré sú schopné prehltnúť kapsuly, môžu dostať na profylaxiu 75 mg kapsulu raz denne počas 10 dní ako alternatívu k odporúčanej dávke Tamiflu suspenzie.

Pre dojčatá mladšie ako 1 rok:

Odporúčaná profylaktická dávka po prepuknutí pandémie chrípky je pre dojčatá mladšie ako 12 mesiacov polovica dennej liečebnej dávky. Odporúčané dávky sú založené na klinických údajoch detí vo vekuviac ako 1 rok a dospelých, ktorý preukazujú, že profylaktická dávka ekvivalentná polovici dennej liečebnej dávky je klinicky účinná pri prevencii chrípky (pozri simuláciu expozície, časť 5.2).

3 ml dávkovač na perorálne podanie (značenie po 0,1 ml) sa má použiť pre deti vo veku 0- 12 mesiacov v odporúčaných dávkach 1 ml až 3 ml Tamiflu 6 mg/ml perorálnej suspenzie. Pre vyššie dávky sa má použiť 10 ml striekačka.

Na liečbu dojčiat mladších ako 1 rok sa odporúča nasledujúci dávkovací režim:

Dávkovacia schéma oseltamiviru pre deti mladšie ako 1 rok: 3 mg/kg raz denne

Telesná hmotnosť

Odporúčaná dávka

Množstvo odobratej

Veľkosť použitého

 

na 10 dní

perorálnej suspenzie

dávkovača

3 kg

9 mg raz denne

1,5 ml raz denne

3 ml

3,5 kg

10,5 mg raz denne

1,8 ml raz denne

3 ml

4 kg

12 mg raz denne

2,0 ml raz denne

3 ml

4,5 kg

13,5 mg raz denne

2,3 ml raz denne

3 ml

5 kg

15 mg raz denne

2,5 ml raz denne

3 ml

5,5 kg

16,5 mg raz denne

2,8 ml raz denne

3 ml

6 kg

18 mg raz denne

3,0 ml raz denne

3 ml

> 6 - 7 kg

21 mg raz denne

3,5 ml raz denne

10 ml

> 7 - 8 kg

24 mg raz denne

4,0 ml raz denne

10 ml

> 8 - 9 kg

27 mg raz denne

4,5 ml raz denne

10 ml

> 9 - 10 kg

30 mg raz denne

5,0 ml raz denne

10 ml

* Táto tabuľka nie je navrhnutá tak, aby obsahovala všetky možné hmotnosti pre túto populáciu.

Toto odporúčanie dávkovania nie je určené pre predčasne narodené deti, t.j. pre tie, u ktorých je postkoncepčný vek menej ako 36 týždňov. Pre týchto pacientov sú k dispozícii nedostatočné údaje a môže byť u nich vyžadované rozdielne dávkovanie z dôvodu nedostatočnosti fyziologických funkcií.

Prevencia počas epidémie chrípky v okolí

Prevencia chrípky počas vypuknutia epidémie nebola sledovaná u detí do 12 rokov. Odporúčaná dávka na prevenciu chrípky dospelých a dospievajúcich pri výskyte nákazy v okolí je 75 mg oseltamiviru raz denne počas 6 týždňov.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie pečene

U pacientov s dysfunkciou pečene nie je potrebné upraviť dávkovanie ani na liečbu, ani na prevenciu. Neuskutočnili sa žiadne štúdie u pediatrických pacientov s poruchou pečene.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Liečba chrípky: U dospelých a dospievajúcich (13 až 17 rokov) jedincov so stredne ťažkým

alebo s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúča upraviť dávkovanie. Odporúčané dávky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Klírens kreatinínu

Odporučená dávka na liečbu

> 60 (ml/min)

75 mg dvakrát denne

> 30 až 60 (ml/min)

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) dvakrát denne

> 10 až 30 (ml/min)

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz denne

≤ 10 (ml/min)

Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)

Hemodialyzovaní pacienti

30 mg po každej hemodialýze

Pacienti na peritoneálnej dialýze*

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) jednu dávku

*Údaje získané zo štúdií pacientov na kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze (CAPD), je predpoklad že klírens oseltamiviru karboxylátu bude vyšší, ak sa používa automatizovaná peritoneálna dialýza (APD). Ak je to nevyhnutné, nefrológ môže zmeniť liečbu z APD na CAPD.

Prevencia chrípky: U dospelých a dospievajúcich (13 až 17 rokov) so stredne ťažkým alebo s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúča upraviť dávkovanie podľa nasledujúcej tabuľky.

Klírens kreatinínu

Odporučená dávka na prevenciu

> 60 (ml/min)

75 mg raz denne

> 30 až 60 (ml/min)

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz denne

> 10 až 30 (ml/min)

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) každý druhý

 

deň

≤ 10 (ml/min)

Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)

Hemodialyzovaní pacienti

30 mg po každej druhej hemodialýze

Pacienti na peritoneálnej dialýze*

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz týždenne

*Údaje získané zo štúdií pacientov na kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze (CAPD), je predpoklad že klírens oseltamiviru karboxylátu bude vyšší, ak sa používa automatizovaná peritoneálna dialýza (APD). Ak je to nevyhnutné, nefrológ môže zmeniť liečbu z APD na CAPD.

Nie sú dostupné dostatočné klinické údaje u dojčiat a detí ( vo veku 12 rokov a mladších) s poškodením funkcie obličiek, ktoré by umožnili určiť odporúčané dávkovanie.

Starší pacienti

Ak nie je náznak stredne ťažkého alebo ťažkého poškodenia funkcie obličiek, nie je potrebné upraviť dávkovanie.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

Dlhšie trvanie sezónnej profylaxie, až do 12 týždňov, bolo vyhodnotené u pacientov s oslabeným imunitným systémom (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Spôsob podania

Súčasťou balenia je 3 ml a 10 ml dávkovač na perorálne podanie.

Odporúča sa, aby lekárnik rozpustil Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu pred výdajom pacientovi (pozri časť 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Oseltamivir je účinný len proti chorobe spôsobenej chrípkovými vírusmi. Neexistuje žiadny dôkaz pre účinnosť oseltamiviru pri akejkoľvek chorobe spôsobenej inými agensmi ako sú chrípkové vírusy (pozri časť 5.1).

Tamiflu nie je náhrada za vakcináciu chrípky. Použitie lieku Tamiflu nesmie ovplyvniť posúdenie každoročnej vakcinácie proti chrípke u jednotlivcov. Ochrana proti chrípke trvá len dovtedy, kým sa podáva Tamiflu. Tamiflu sa používa na liečbu a prevenciu chrípky, len keď spoľahlivé epidemiologické údaje naznačujú, že vírus chrípky cirkuluje v okolí.

Citlivosť cirkulujúceho kmeňa vírusu chrípky na oseltamivir sa ukázala byť veľmi variabilná (pozri časť 5.1). Preto predpisujúci lekári majú brať do úvahy posledné dostupné informácie o citlivosti aktuálne cirkulujúcich kmeňov na oseltamivir keď zvažujú, či použiť Tamiflu.

Konkomitantné závažné stavy

Nie sú dostupné žiadne informácie o bezpečnosti a účinnosti oseltamiviru u pacientov s akýmkoľvek dostatočne závažným alebo nestabilným klinickým stavom, s hroziacim rizikom hospitalizácie .

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

Účinnosť oseltamiviru či už v liečbe alebo v profylaxii chrípky u pacientov s oslabeným imunitným systémom nebola jednoznačne stanovená (pozri časť 5.1).

Srdcové/respiračné ochorenie

Účinnosť oseltamiviru pri liečbe pacientov s chronickým srdcovým ochorením a/alebo respiračným ochorením nebola stanovená. V tejto populácii sa nezistil žiadny rozdiel vo výskyte komplikácií medzi skupinou liečenou oseltamivirom a skupinou, ktorá dostávala placebo (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by umožili stanoviť odporúčanie o dávkovaní pre predčasne narodené deti (postkoncepčný vek menej ako 36 týždňov).

Pacienti s ťažkým poškodením funkcie obličiek

Úprava dávkovania sa odporúča pri liečbe a prevencii u dospievajúcich (13 až 17 rokov) a dospelých s ťažkým poškodením funkcie obličiek. Nie sú dostupné dostatočné klinické údaje u detí (vo veku 1 rok a staršie) s poškodením funkcie obličiek, ktoré by umožnili určiť odporúčané dávkovanie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Neuropsychiatrické príhody

U pacientov s chrípkou, najmä u detí a dospievajúcich, boli počas podávania Tamiflu hlásené neuropsychiatrické prejavy. Takéto udalosti sa vyskytujú aj u pacientov s chrípkou, ktorí neužívali oseltamivir. Pacientov je potrebné starostlivo sledovať so zreteľom na zmeny správania a takisto je potrebné dôkladne zvážiť prospech a riziko pokračujúcej liečby u každého jednotlivého pacienta (pozri časť 4.8).

Tento liek obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nemajú užívať tento liek.

Sorbitol môže mať mierne laxatívny účinok.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické vlastnosti oseltamiviru, napríklad nízka proteínová väzba a metabolizmus nezávislý od CYP450 a glukuronidázových systémov (pozri časť 5.2) naznačujú, že klinicky významné liekové interakcie prostredníctvom týchto mechanizmov sú nepravdepodobné.

Probenecid

Nie je potrebné upraviť dávkovanie, keď sa liek podáva spolu s probenecidom u pacientov

s normálnou funkciou obličiek. Súbežné podávanie probenecidu, silného inhibítora aniónovej dráhy renálnej tubulárnej sekrécie, má za následok približne 2-násobné zvýšenie expozície aktívnemu metabolitu oseltamiviru.

Amoxicilín

Oseltamivir nemá žiadnu kinetickú interakciu s amoxicilínom, ktorý sa eliminuje prostredníctvom rovnakej dráhy, čo naznačuje, že interakcia oseltamiviru s touto dráhou je slabá.

Renálna eliminácia

Klinicky významné liekové interakcie, zahŕňajúce súťaženie o renálnu tubulárnu sekréciu, sú nepravdepodobné v dôsledku známeho bezpečnostného rozpätia pre väčšinu týchto látok, charakteristík vylučovania aktívneho metabolitu (glomerulárna filtrácia a aniónová tubulárna sekrécia) a exkrečnej kapacity týchto dráh. Avšak je potrebná opatrnosť, keď sa oseltamivir predpisuje pacientom, ktorí užívajú spoločne vylučované lieky s úzkym terapeutickým rozpätím (napr., chlórpropamid, metotrexát, fenylbutazón).

Ďalšie informácie

Neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie medzi oseltamivirom alebo jeho hlavným metabolitom, keď sa oseltamivir podával súbežne s paracetamolom, s kyselinou acetylsalicylovou, s cimetidínom, antacidami (hydroxidy horčíka a hliníka a uhličitany vápnika),

s rimantadínom alebo s warfarínom (u pacientov stabilizovaných na warfaríne a bez chrípky).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Keďže sa zatiaľ neuskutočnili žiadne kontrolované klinické štúdie s použitím oseltamiviru

u gravidných žien, údaje o jeho používaní počas gravidity boli zozbierané z postmarketingových a pozorovacích štúdií (pozri časť 5.1. „Liečba chrípky u gravidných žien“; údaje o expozícii gravidných žien oseltamiviru pozri časť 5.2.).

Tieto údaje spolu s údajmi zo štúdií na zvieratách nenaznačujú priamy ani nepriamy škodlivý vplyv na graviditu, embryonálny, fetálny ani postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Tehotné ženy môžu užívať Tamiflu po zvážení dostupnej informácie o bezpečnosti, patogenity cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a po zvážení základného zdravotného stavu tehotnej pacientky.

Laktácia

Oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do mlieka dojčiacich samíc potkanov. Sú dostupné len veľmi obmedzené informácie o dojčených deťoch, ktorých matky užívali oseltamivir, a o vylučovaní oseltamiviru do materského mlieka. Obmedzené údaje dokazujú, že sa zistila prítomnosť oseltamiviru aj aktívneho metabolit v materskom mlieku, avšak ich hladiny boli nízke, čo by znamenalo subterapeutickú dávku pre dojčené dieťa. Berúc do úvahy tieto informácie, patogenitu cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a základný zdravotný stav dojčiacej pacientky, možno zvážiť podávanie oseltamiviru v prípadoch, kde je možný prospech pre dojčiacu matku zrejmý.

Fertilita

Na základe predklinických údajov neexistuje dôkaz, že by malo Tamiflu vplyv na fertilitu mužov alebo žien (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tamiflu nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil Tamiflu je založený na údajoch od 6 049 dospelých/dospievajúcich

a 1 473 pediatrických pacientov užívajúcich Tamiflu alebo placebo na liečbu chrípky a na údajoch od 3 990 dospelých/dospievajúcich a 253 pediatrických pacientov užívajúcich Tamiflu alebo placebo/bez liečby na prevenciu chrípky v klinických štúdiách. Navyše 475 pacientov s oslabeným imunitným systémom (vrátane 18 detí, z toho 10 s Tamiflu a 8 s placebo) dostávalo Tamiflu alebo placebo na profylaxiu chrípky.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (ARs ) u dospelých/ dospievajúcich v štúdiách zameraných na liečbu boli nauzea a vracanie a v štúdiách zameraných na prevenciu nauzei. Väčšina týchto ARs bola hlásená ako jedna udalosť buď prvý alebo druhý deň liečby a spontánne odznela

v priebehu 1 - 2 dní. Najčastejšie hlásenou nežiaduciou reakciou u detí bolo vracanie. U väčšiny pacientov tieto ARs neviedli k vysadeniu Tamiflu.

Po uvedení oseltamiviru na trh boli zriedkavo pozorované nasledujúce závažné nežiaduce reakcie: anafylaktické a anafylaktoidné reakcie, poškodenie pečene (fulminantná hepatitída, poruchy pečeňových funkcií a žltačka), angioneurotický edém, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, gastrointestinálne krvácanie a neuropsychiatrické poruchy.(Čo sa týka neuropsychiatrických porúch, pozri časť 4.4)

Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke

ARs, ktoré sú nižšie uvedené v tabuľke, spadajú do nasledujúcich kategórií: veľmi časté (1/10), časté (1/100 až < 1/10), menej časté (1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). ARs sú zaradené do príslušnej kategórie v tabuľkách podľa súhrnných analýz z klinických štúdií.

Liečba a prevencia chrípky u dospelých a dospievajúcich:

V štúdiách zameraných na liečbu a prevenciu u dospelých/dospievajúcich sú ARs, ktoré sa vyskytovali najčastejšie pri odporúčanej dávke (liečba: 75 mg dvakrát denne po dobu 5 dní a profylaxia: 75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov), a sú uvedené v tabuľke 1.

Profil bezpečnosti zaznamenaný u osôb, ktoré dostávali odporúčanú dávku Tamiflu na profylaxiu (75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov), bol kvalitatívne rovnaký ako profil pozorovaný

v štúdiách zameraných na liečbu, napriek dlhšiemu trvaniu podávania dávky v štúdiách zameraných na profylaxiu.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie v štúdiách skúmajúcich Tamiflu na liečbu a prevenciu chrípky u dospelých a dospievajúcichalebo počas postmarketingového sledovania

Trieda orgánových

 

Nežiaduce reakcie vzhľadom na frekvenciu

systémov (SOC)

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

 

Bronchitída,

 

 

 

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

Nazofaryngitída,

 

 

 

 

Infekcie horných

 

 

 

 

dýchacích ciest,

 

 

 

 

Sínusitída

 

 

Poruchy krvi a

 

 

 

Trombocytopénia

lymfatického systému

 

 

 

 

Poruchy imunitného

 

 

Hypersenzitívn

Anafylaktické

systému

 

 

a reakcia

reakcie,

 

 

 

 

Anafylaktoidné

 

 

 

 

reakcie

Psychické poruchy

 

 

 

Agitácia, Nezvyčajné

 

 

 

 

správanie, Úzkosť,

 

 

 

 

Zmätenosť, Bludy,

 

 

 

 

Delírium,

 

 

 

 

Halucinácie, Nočné

 

 

 

 

mory,

 

 

 

 

Sebapoškodzovanie

Poruchy nervového

Bolesť hlavy

Insomnia

Zmenená

 

systému

 

 

hladina

 

 

 

 

vedomia,

 

 

 

 

Kŕče

 

Poruchy oka

 

 

 

Porucha videnia

Poruchy srdca a

 

 

Srdcová

 

srdcovej činnosti

 

 

arytmia

 

Poruchy dýchacej

 

Kašeľ,

 

 

sústavy, hrudníka

 

Bolesť hrdla,

 

 

a mediastína

 

Výtok z nosa

 

 

Poruchy

Nauzea

Vracanie,

 

Gastrointestinálne

gastrointestinálneho

 

Bolesť brucha

 

krvácanie ,

traktu

 

(vrátane bolesti

 

Hemoragická

 

 

v nadbrušku),

 

kolitída

 

 

Dyspepsia

 

 

Poruchy pečene a

 

 

Zvýšené

Fulminantná

žlčových ciest

 

 

pečeňové

hepatitída, Zlyhanie

 

 

 

enzýmy

pečene, Hepatitída

Poruchy kože a

 

 

Ekzém,

Angioneurotický

podkožného tkaniva

 

 

Dermatitída,

edém, Multiformný

 

 

 

Vyrážka,

erytém, Stevensov-

 

 

 

Urtikária

Johnsonov syndróm,

 

 

 

 

Toxická epidermálna

 

 

 

 

nekrolýza

Celkové poruchy a

 

Bolesť,

 

 

reakcie v mieste

 

Závrat (vrátane

 

 

podania

 

vertiga),

 

 

 

 

Únava ,

 

 

 

 

Pyrexia,

 

 

 

 

Bolesť

 

 

 

 

v končatinách ,

 

 

 

 

 

 

Liečba a prevencia chrípky u detí:

V klinických štúdiách s oseltamivirom podávaným na liečbu chrípky sa zúčastnilo celkovo 1 473 detí (vrátane inak zdravých detí vo veku 1-12 rokov a astmatických detí vo veku 6-12 rokov). Z nich

851 detí užívalo liečbu suspenziou oseltamiviru. Celkovo 158 detí užívalo odporúčanú dávku Tamiflu jedenkrát denne v štúdii zameranej na profylaxiu po expozícii v domácnostiach (n = 99) a v 6- týždňovej štúdii u detí zameranej na sezónnu profylaxiu (n = 49) a 12-týždňovej štúdii u detí zameranej na sezónnu profylaxiu u imunokompromitovaných pacientov (n = 10).

V tabuľke 2 sú uvedené najčastejšie hlásené ARs z pediatrických klinických štúdií.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie v štúdiách skúmajúcich Tamiflu na liečbu a prevenciu chrípky u detí (dávkovanie na základe veku/hmotnosti [30 mg až 75 mg raz denne])

Trieda orgánových

 

Nežiaduce reakcie vzhľadom na frekvenciu

systémov (SOC)

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

 

Zápal stredného

 

 

 

 

ucha

 

 

Poruchy nervového

 

Bolesť hlavy

 

 

systému

 

 

 

 

Poruchy oka

 

Konjunktivitída

 

 

 

 

(vrátane

 

 

 

 

sčervenania očí,

 

 

 

 

výtoku z očí

 

 

 

 

a bolesti očí)

 

 

Poruchy ucha a

 

Bolesť ucha

Porucha

 

labyrintu

 

 

tympanickej

 

 

 

 

membrány

 

Poruchy dýchacej

Kašeľ,

Výtok z nosa

 

 

sústavy, hrudníka a

Upchatý nos

 

 

 

mediastína

 

 

 

 

Poruchy

Vracanie

Bolesť brucha

 

 

gastrointestinálneho

 

(vrátane bolesti

 

 

traktu

 

v nadbrušku),

 

 

 

 

Dyspepsia,

 

 

 

 

Nauzea

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kože a

 

 

Dermatitída

 

podkožného tkaniva

 

 

(vrátane

 

 

 

 

alergickej

 

 

 

 

a atopickej

 

 

 

 

dermatitídy)

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií:

 

 

 

Psychické poruchy a poruchy nervového systému

Chrípka môže byť spojená s rôznymi druhmi neurologických a behaviorálnych symptómov, ktoré môžu zahŕňať prejavy ako sú halucinácie, delírium a abnormálne správanie, v niektorých prípadoch vedúcich k úmrtiu. Tieto prejavy môžu nastať v rámci rozvoja encefalitídy alebo encefalopatie, ale môžu sa vyskytnúť aj bez viditeľného závažného ochorenia.

U pacientov s chrípkou, ktorí užívali Tamiflu, existujú postmarketingové záznamy o kŕčoch a delíriu (vrátane symptómov ako zmenená hladina vedomia, zmätenosť, abnormálne správanie, bludy, halucinácie, úzkosť, nočné mory), ktoré veľmi zriedkavo vedú k zraneniam alebo k úmrtiu. Tieto prejavy boli zaznamenané v prvom rade u pediatrických a dospievajúcich pacientov a často mali náhly

začiatok a rýchly rozvoj. Podiel Tamiflu na týchto prejavoch nie je známy. Podobné neuropsychiatrické prejavy boli tiež zaznamenané u pacientov, ktorí neužívali Tamiflu.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Ochorenia pečene a žlčových ciest, vrátane hepatitídy a zvýšených hladín pečeňových enzýmov u pacientov s ochorením podobným chrípke. Tieto prípady zahŕňajú smrteľnú fulminantnú hepatitídu/zlyhanie pečene.

Ďalšie osobitné skupiny pacientov:

Pediatrická populácia (dojčatá mladšie ako 1 rok)

V dvoch štúdiách zameraných na farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnostný profil liečby oseltamivirom u 135 detí infikovaných chrípkou, ktoré boli mladšie ako jeden rok, bol bezpečnostný profil medzi vekovými skupinami podobný, pričom vracanie, hnačka a plienková vyrážka boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami (pozri časť 5.2). K dispozícii nie sú dostatočné údaje týkajúce sa dojčiat s postkoncepčným vekom menej ako 36 týždňov.

Dostupné informácie o bezpečnosti podávania oseltamiviru na liečbu chrípky dojčatám mladším ako jeden rok, získané z prospektívnych a retrospektívnych pozorovacích klinických štúdii (ktorých sa zúčastnilo viac než 2 400 dojčiat tejto vekovej kategórie), ako aj z preskúmania epidemiologickej databázy a hlásení po uvedení lieku na trh, naznačujú, že bezpečnostný profil u dojčiat mladších ako jeden rok je podobný stanovenému bezpečnostnému profilu u detí vo veku od jedného roka.

Staršie osoby a pacienti s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením

Populácia zaradená do štúdií zameraných na liečbu chrípky pozostáva z inak zdravých dospelých/dospievajúcich a „rizikových“ pacientov (pacienti s vysokým rizikom rozvoja komplikácií súvisiacich s chrípkou, napr. staršie osoby a pacienti a pacienti s chronickým srdcovým alebo respiračným ochorením). Profil bezpečnosti bol u „rizikových“ pacientov vo všeobecnosti kvantitatívne podobný ako profil u inak zdravých dospelých/dospievajúcich.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

V 12-týždňovej štúdii zameranej na profylaxiu u 475 pacientov, vrátane 18 detí vo veku 1 až 12 rokov a starších s oslabeným imunitným systémom sa profil bezpečnosti u 238 pacientov, ktorí dostávali oseltamivir, zhodoval s profilom pozorovaným v minulosti v klinických štúdiách zameraných na profylaxiu s Tamiflu.

Deti s preexistujúcou bronchiálnou astmou

Profil nežiaducich reakcií bol u detí s preexistujúcou bronchiálnou astmou vo všeobecnosti kvalitatívne podobný ako profil u inak zdravých detí.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Prípady predávkovania liekom Tamiflu boli hlásené z klinických štúdií a po uvedení lieku na trh. Väčšina prípadov hlásení predávkovania neobsahovala žiadne nežiaduce účinky.

Nežiaduce účinky hlásené v prípadoch predávkovania liekom Tamiflu boli podobné ako pri štandardných terapeutických dávkach, popísaných v časti 4.8 Nežiaduce účinky.

Nie je známe žiadne špecifické antidotum.

Pediatrická populácia

Predávkovanie bolo hlásené častejšie u detí ako u dospelých a dospievajúcich. Zvýšená opatrnosť je potrebná pri príprave Tamiflu perorálnej suspenzie a pri podávaní Tamiflu deťom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, inhibítory neuraminidázy, ATC kód: J05AH02

Oseltamivirfosfát je pro-drug aktívneho metabolitu (oseltamivirkarboxylátu). Aktívny metabolit je selektívny inhibítor neuraminidázových enzýmov vírusu chrípky, ktorými sú glykoproteíny nachádzajúce sa na povrchu viriónu. Enzymatická aktivita vírusovej neuraminidázy je dôležitá ako pre prienik vírusu do nepostihnutých buniek, tak aj pre uvoľnenie skôr vytvorených vírusových častíc

z infikovaných buniek a pre následné rozšírenie vírusovej infekcie v tele.

Oseltamivirkarboxylát inhibuje in vitro neuraminidázy chrípkového vírusu A a B. Oseltamivirfosfát inhibuje in vitro infekciu spôsobenú vírusom chrípky a jeho replikáciu. Oseltamivir podávaný perorálne inhibuje replikáciu chrípkového vírusu A a B a patogenicita in vivo v živočíšnych modeloch chrípkovej infekcie pri antivírusových expozíciách je podobná expozícii dosiahnutej u človeka pri dávke 75 mg užívanej dvakrát denne.

Experimentálne štúdie, vykonané na zdravých dobrovoľníkoch, dokázali antivírusovú aktivitu oseltamiviru voči vírusu chrípky A a B.

Hodnoty IC50 neuraminidázy pre oseltamivir pre klinicky izolovaný vírus chrípky A sa pohybovali v rozpätí od 0,1 nM do 1,3 nM a pre vírus chrípky B bola táto hodnota 2,6 nM. V publikovaných štúdiách sa pozorovali vyššie hodnoty IC50 pre vírus chrípky B v priemere až do 8,5 nM.

Klinické skúšania: Liečba chrípkovej infekcie

Táto indikácia je založená na klinických štúdiách prirodzene sa vyskytujúcej chrípky, pričom prevažujúcim typom infekcie bola chrípka typu A.

Oseltamivir je účinný len voči ochoreniam spôsobeným chrípkovým vírusom. Štatistické analýzy sú preto prezentované len vzhľadom na pacientov infikovaných vírusom chrípky. Na základe štúdie liečby zameranej na populáciu, ktorá zahŕňala ľudí nakazených chrípkovým vírusom a nenakazených ľudí (ITT), bola primárna účinnosť znížená úmerne k počtu jednotlivcov, ktorí neboli nakazení chrípkovým vírusom. V celkovej populácii, ktorá podstúpila liečbu, sa infekcia chrípkovým vírusom potvrdila u 67 % (v rozsahu od 46 % do 74 %) pacientov. Zo starších pacientov bolo 64 % nakazených chrípkovým vírusom a z pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením bolo 62 % nakazených chrípkovým vírusom. V III. fáze všetkých štúdií, zameraných na liečbu, boli pacienti skúmaní len počas obdobia chrípkovej nákazy v okolí.

Dospelí a dospievajúci vo veku od 13 rokov: Pacienti prichádzali do úvahy pre výskum, ak do

36 hodín po objavení symptómov mali teplotu ≥ 37,8ºC sprevádzanú najmenej jedným respiračným

symptómom (kašeľ, nazálne symptómy alebo zapálené hrdlo) a najmenej jedným systémovým symptómom (bolesti svalov, triaška/potenie, nevoľnosť, únava alebo bolesti hlavy). Na

základe spoločnej analýzy všetkých dospelých a dospievajúcich nakazených chrípkovým vírusom (N = 2 413), ktorí sa zúčastnili na štúdii o liečbe oseltamivirom v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, sa zistila redukcia priemernej dĺžky chrípkového ochorenia približne o jeden deň z 5,2 dňa

(95 % CI 4,9 - 5,5 dní) v skupine dostávajúcej placebo na 4,2 dňa (95 % CI 4,0 - 4,4 dní; p ≤ 0,0001).

Percento pacientov, u ktorých sa rozvinuli špecifické komplikácie dolných dýchacích ciest (najmä bronchitída) a ktorí boli liečení antibiotikami, sa znížilo z 12,7 % (135/1 063) v skupine dostávajúcej placebo na 8,6 % (116/1 350) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0012).

Liečba chrípky u pacientov s vysokým rizikom: Priemerná dĺžka chrípkového ochorenia u starších pacientov (≥ 65 rokov) a u pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí dostávali oseltamivir v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, nebola významne redukovaná. Celkové trvanie horúčky bolo znížené o jeden deň v skupinách liečených oseltamivirom. U starších pacientov nakazených vírusom chrípky, ktorí boli liečení antibiotikami, oseltamivir významne znížil výskyt špecifických komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) z 19 % (52/268)

v skupine dostávajúcej placebo na 12 % (29/250) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0156).

U pacientov nakazených chrípkovým vírusom s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí boli liečení antibiotikami, bol kombinovaný výskyt komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) 17 % (22/133) v skupine dostávajúcej placebo a 14 % (16/118) v populácii pacientov liečených oseltamivirom (p = 0,5976).

Liečba chrípky u gravidných žien: Neuskutočnili sa žiadne kontrolované klinické štúdie s použitím oseltamiviru u gravidných žien, v postmarketingových a retrospektívnych pozorovacích štúdiách v tejto populácii pacientov sa potvrdil prínos bežného dávkovacieho režimu v zmysle nižšej morbidity/mortality.Výsledky z farmakokinetických analýz naznačujú nižšiu expozíciu aktívnemu

metabolitu, avšak úprava dávky u gravidných žien v liečbe alebo v prevencii chrípky sa neodporúča (pozri časť 5.2. Farmakokinetické vlastnosti, Osobitné skupiny pacientov).

Liečba chrípky u detí: V štúdii zameranej na inak zdravé deti (65 % bolo nakazených chrípkovým vírusom) vo veku od 1 do 12 rokov (priemerný vek 5,3 roka), ktoré mali horúčku (≥ 37,8ºC) a kašeľ alebo nádchu, bolo 67 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom A a 33 % pacientov bolo nakazených chrípkovým vírusom B. Liečba oseltamivirom, ktorá sa začala do 48 hodín od objavenia symptómov, významne znížila dĺžku ochorenia (definovaná ako návrat k zdraviu a aktivite a ustúpenie horúčky, kašľa a nádchy) o 1,5 dňa (95 % CI 0,6 – 2,2 dní; p < 0,0001) v porovnaní s placebom. Oseltamivir znížil výskyt akútneho zápalu stredného ucha z 26,5 % (53/200) v skupine dostávajúcej placebo na 16 % (29/183) u detí liečených oseltamivirom (p = 0,013).

Druhá štúdia bola vykonaná u 334 astmatických detí vo veku od 6 do 12 rokov, z ktorých 53,6 % bolo nakazených chrípkovým vírusom. V skupine liečenej oseltamivirom priemerná dĺžka ochorenia nebola významne zredukovaná. Na 6. deň (posledný deň liečby) hodnota FEV1 sa zvýšila o 10,8 % v skupine liečenej oseltamivirom v porovnaní so 4,7 % v prípade placeba (p = 0,0148) v tejto populácii.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Tamiflu s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich na liečbu chrípky (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

Indikácia u dojčiat vo veku do 1 roka je založená na extrapolácii údajov o účinnosti od starších detí a odporúčané dávkovanie vychádza z farmakokinetických modelových údajov (pozri časť 5.2)

Liečba infekcie spôsobenej chrípkovým vírusom B: Celkovo bolo z nakazenej populácie

15 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom B, v jednotlivých štúdiách v rozsahu 1 až 33 %. Priemerná dĺžka ochorenia u pacientov nakazených chrípkovým vírusom B sa významne nelíšila medzi skupinami liečenými v jednotlivých štúdiách. Pre analýzu boli použité údaje od 504 pacientov nakazených chrípkovým vírusom B zo všetkých štúdií. Oseltamivir zredukoval čas ustúpenia všetkých

symptómov o 0,7 dňa (95 % CI 0,1 - 1,6 dňa; p = 0,022) a trvanie horúčky (≥ 37,8ºC), kašľa a nádchy o jeden deň (95% CI 0,4 - 1,7 dňa; p < 0,001) v porovnaní s placebom.

Prevencia chrípky

Účinnosť oseltamiviru pri prevencii prirodzene získanej chrípky bola demonštrovaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach a v dvoch štúdiách o sezónnej prevencii. Parametrom primárnej účinnosti pre všetky tieto štúdie bol výskyt laboratórne potvrdenej chrípky. Virulencia chrípkovej epidémie sa nedá predvídať a mení sa v závislosti od regiónu a sezóny, a preto počet pacientov, ktorí potrebujú liečbu (NNT), aby sa u nich zabránilo chrípkovému ochoreniu, sa mení.

Prevencia po expozícii: V štúdii (12,6 % pacientov bolo zaočkovaných proti chrípke), zameranej na kontakty s prípadmi chrípky, sa oseltamivir v dávke 75 mg raz denne začal podávať do 2 dní po objavení symptómov a liečba pokračovala 7 dní. Chrípka bola potvrdená u 163 pacientov

z 377 prípadov. Oseltamivir významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia vyskytujúceho sa pri kontakte s potvrdenými chrípkovými prípadmi z 24/200 (12 %) v skupine dostávajúcej placebo na 2/205 (1 %) v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 6 - 16; p ≤ 0,0001]). Počet potrebný na liečiť (NNT) pri kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky bol 10 (95 % CI 9 - 12) a 16 (95 % CI 15 - 19) v celej populácii (ITT) bez ohľadu na infekčný stav kontaktnej osoby.

Účinnosť oseltamiviru v prevencii prirodzene sa vyskytujúcej chrípky bola preukázaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach, ktorá zahŕňala dospelých, dospievajúcich a deti vo veku od 1 do 12 rokov, ako prípady aj ako kontakty v rodine. Parametrom primárnej účinnosti pre túto štúdiu bol výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky v domácnostiach. Prevencia oseltamivirom trvala 10 dní. V celej populácii sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky v domácnostiach z 20 % (27/136) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na

7 % (10/135) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (62,7 % zníženie [95 % CI 26,0 - 81,2; p = 0,0042]). V domácnostiach s prípadmi chrípky sa znížil jej výskyt z 26 % (23/89) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 11 % (9/84) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (58,5 % zníženie [95 % CI 15,6 - 79,6; p = 0,0114]).

V súlade s analýzou podskupiny detí vo veku 1 až 12 rokov výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky u detí sa signifikantne znížil z 19 % (21/111) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir na 7 % (7/104) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (64,4 % zníženie [95 % CI 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). V skupine detí, ktoré na začiatku liečby ešte nešírili vírus, sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky z 21 % (15/70) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 4 % (2/47) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (80,1 % zníženie [95 % CI 22,0 - 94,9; p = 0,0206]). Hodnota NNT pre celkovú pediatrickú populáciu bola 9 (95 % CI 7 - 24), zatiaľ čo v celej populácii (ITT) a v pediatrickej skupine, ktorá bola v priamom kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky (ITTII), bola 8 (95 % CI 6, horný limit neodhadnuteľný).

Prevencia chrípky po expozícii počas pandémie u dojčiat mladších ako 1 rok:

Prevencia počas chrípkovej pandémie u dojčiat vo veku 0 - 12 mesiacov nebola sledovaná v kontrolovaných štúdiách. Čo sa týka podrobností pre simuláciu expozície, pozri časť 5.2.

Prevencia počas chrípkovej epidémie v okolí: Na základe spoločnej analýzy dvoch ďalších štúdií, ktoré sa vykonali u nezaočkovaných, inak zdravých dospelých jedincov, sa zistilo, že oseltamivir podávaný v dávke 75 mg raz denne počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 25/519 (4,8 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 6/520 (1,2 %), v skupine liečenej oseltamivirom (76 % zníženie [95 % CI 1,6 - 5,7; p = 0,0006]) počas prepuknutia chrípky v okolí. Hodnota NNT v tejto štúdii bola 28 (95 % CI 24 - 50).

Štúdia vykonaná u starších jedincov v domoch opatrovateľskej služby, kde 80 % účastníkov dostalo vakcínu počas štúdie, oseltamivir v dávke 75 mg raz denne, podávaný počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 12/272 (4,4 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 1/276 (0,4 %), v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 1,5 - 6,6; p = 0,0015]). Hodnota NNT v tejto štúdii bola 25 (95 % CI 23 - 62).

Profylaxia chrípky u pacientov s oslabeným imunitným systémom: Bola uskutočnená dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia na sezónnu profylaxiu chrípky u 475 jedincov s oslabeným imunitným systémom (388 pacientov s transplantáciou solídnych orgánov [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 pacientov s transplantáciou hemopoetických kmeňových buniek [43 placebo; 44 oseltamivir], žiadni iní pacienti s inými imunosupresívnymi stavmi neboli zaradené), vrátane 18 detí vo veku od 1 do 12 rokov. Primárnym cieľovým ukazovateľom v tejto štúdii bol výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky podľa zistenej vírusovej kultúry a/alebo štvornásobného vzostupu protilátok HAI. Výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky bol 2,9 % (7/238) v placebovej skupine a 2,1 % (5/237) v skupine liečenej oseltamivirom (95 % CI -2,3 % – 4,1 %; p = 0,772).

Neboli vykonané špecifické štúdie na stanovenie zníženia rizika komplikácií.

Rezistencia na oseltamivir

Klinické štúdie: Bolo skúmané riziko zníženej vnímavosti vírusov chrípky alebo klinicky zistenej rezistencie na oseltamivir v priebehu klinických štúdií sponzorovaných spoločnosťou Roche. Vznik vírusu rezistentného na oseltamivir v priebehu liečby sa vyskytoval častejšie u detí ako u dospelých, v rozmedzí menej ako 1 % u dospelých do 18 % u detí vo veku do 1 roka. U detí, u ktorých sa dokázalo nosičstvo vírusu rezistentného na oseltamivir, sa vo všetobecnosti šíril vírus dlhšie

v porovnaní s osobami s vírusom citlivým na oseltamivir. Napriek vzniku rezistencie počas liečby oseltamivirom, odpoveď na liečbu nebola ovplyvnená a nespôsobila ani predĺženie symptómov chrípky.

Populácia pacientov

Pacienti s rezistentnými mutáciami (%)

Fenotyp*

Geno- a fenotyp*

Dospelí a dospievajúci

0,62 % (14/2253)

0,67 % (15/2253)

Deti (1 - 12 rokov)

3,89 % (66/1698)

4,24 % (72/1698)

Dojčatá (<1rok)

18,31 % (13/71)

18,31 % (13/71)

* Vo všetkých štúdiách sa neuskutočnila úplná genotypizácia.

V doteraz vykonaných klinických štúdiách s použitím Tamiflu, zameraných na prevenciu chrípky, sa nedokázal vznik rezistencie voči lieku po expozícii (7 dní), po expozícii v rámci skupín v domácnosti (10 dní) a sezónnu prevenciu chrípky (42 dní) u pacientov s normálnym imunitným systémom.

Nepozorovala sa žiadna rezistencia počas 12-týždňovej profylaktickej štúdie u pacientov s oslabeným imunitným systémom.

Klinické údaje a údaje zo sledovaní: U pacientov, ktorí neboli vystavení oseltamiviru, boli izolované prirodzené mutácie vírusu chrípky A a B, ktoré sa spájajú so zníženou vnímavosťou na oseltamivir in vitro. Boli izolované rezistentné kmene u pacientov s normálnym imunitným systémom a taktiež

u pacientov s oslabeným imunitným systémom liečených oseltamivirom. Pacienti s oslabeným imunitným systémom a malé deti sú vystavené počas terapie väčšiemu riziku vzniku vírusu rezistentného na oseltamivir.

Vírusy rezistentné na oseltamivir boli izolované od pacientov liečených oseltamivirom a boli nájdené laboratórne kmene vírusov chrípky rezistentné na oseltamivir obsahujúce mutácie neuraminidázy subtypu N1 a N2. Rezistentné mutácie majú tendenciu byť špecifickým subtypom vírusu. Od roku 2007 bola sporadicky zaznamenaná prirodzene sa vyskytujúca rezistencia spojená s mutáciou H275Y u sezónnych H1N1 kmeňov . Zdá sa, že rozsah zníženia vnímavosti na oseltamivir a prevalencia takých vírusov sa mení sezónne a geograficky. V roku 2008 bol H275Y zistený u > 99 % cirkulujúcich chrípkových izolátov v Európe. V roku 2009 bol vírus chrípky H1N1 („prasacia chrípka“) takmer jednotne citlivý na oseltamivir, len s ojedinelými hláseniami rezistencie v súvislosti s terapeutickým, ako aj profylaktickým dávkovaním.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecné informácie

Absorpcia

Oseltamivir sa ľahko absorbuje z gastrointestinálneho traktu po perorálnom podaní oseltamivirfosfátu (pro-drug) a je do veľkej miery konvertovaný prevažne pečeňovými esterázami na aktívny metabolit (oseltamivirkarboxylát). Najmenej 75 % perorálnej dávky sa dostáva do systémového obehu ako aktívny metabolit. Expozícia „pro-drug“ je menej ako 5 % vzhľadom na aktívny metabolit. Plazmatické koncentrácie pro-drug a aktívneho metabolitu sú úmerné dávke a nie sú ovplyvnené potravou.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem v stabilnom stave oseltamivirkarboxylátu je u ľudí približne 23 litrov, čo je objem ekvivalentný extracelulárnej telesnej tekutine. Keďže aktivita neuraminidázy je extracelulárna, oseltamivirkarboxylát sa distribuuje na všetky miesta, kde sa šíri chrípkový vírus.

Väzba oseltamivirkarboxylátu na proteín ľudskej plazmy je zanedbateľná (približne 3 %).

Biotransformácia

Oseltamivir sa vo veľkej miere konvertuje na oseltamivirkarboxylát pomocou esteráz, ktoré sú lokalizované predovšetkým v pečeni. In vitro štúdie demonštrovali, že ani oseltamivir ani aktívny metabolit nie je substrátom alebo inhibítorom izoforiem hlavného cytochrómu P450. In vivo sa nezistilo, že by sa fáza 2 konjugovala s obomi zlúčeninami.

Eliminácia

Absorbovaný oseltamivir je primárne (> 90 %) eliminovaný konverziou na oseltamivirkarboxylát. Ďalej už nie je metabolizovaný a vylúči sa močom. Maximálne plazmatické koncentrácie oseltamivirkarboxylátu vo väčšine prípadov klesajú s polčasom od 6 do 10 hodín. Aktívny metabolit sa úplne vylúči renálnou exkréciou. Renálny klírens (18,8 l/h) prevyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie (7,5 l/h), čo naznačuje, že okrem glomerulárnej filtrácie sa vyskytuje aj tubulárna sekrécia. Menej ako 20 % perorálnej rádioaktívne značenej dávky sa vylúči stolicou.

Ďalšie osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Dojčatá mladšie ako 1 rok: Farmakokinetika, farmakodynamika a bezpečnosť Tamiflu sa hodnotili v dvoch nekontrolovaných otvorených štúdiách zahŕňajúcich deti infikované chrípkou, ktoré boli mladšie ako jeden rok (n = 135). Klírens aktívneho metabolitu korigovaný na telesnú hmotnosť je pri veku do jedného roku znížený. Expozícia metabolitu je u najmladších dojčiat tiež premenlivejšia. Dostupné údaje naznačujú, že expozícia lieku po dávke 3 mg/kg zabezpečuje u dojčiat vo veku

0 - 12 mesiacov také expozície „pro-drug“ a metabolitu, o ktorých sa predpokladá, že sú účinné a majú bezpečnostný profil porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval u starších detí a dospelých po podaní schválenej dávky (pozri časti 4.1 a 4.2). Hlásené nežiaduce udalosti sa zhodovali

s bezpečnostným profilom stanoveným u starších detí.

Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa použitia v prevencii chrípky po expozícii u detí mladších ako 1 rok. Použitie v prevencii počas epidémie chrípky v okolí sa nesledovalo u detí mladších ako

12 rokov.

Prevencia chrípky po expozícii počas pandémie u dojčiat mladších ako 1 rok:

Simulácia dávkou 3 mg/kg raz denne u dojčiat mladších ako 1 rok preukázala expozíciu (vystavenie jeho pôsobeniu) v rovnakom rozsahu alebo vyššom ako pri dávke 75 mg raz denne u dospelých. Expozícia neprekročila expozíciu pri liečbe dojčiat mladších ako 1 rok (3 mg/kg dvakrát denne) a predpokladá sa dosiahnutie porovnateľného bezpečnostného profilu (pozri časť 4.8). U dojčiat mladších ako 1 rok neboli vykonané žiadne klinické štúdie zamerané na profylaxiu.

Deti vo veku 1 rok alebo staršie:: Farmakokinetika oseltamiviru bola vyhodnotená vo farmakokinetických štúdiách u detí a dospievajúcich vo veku od 1 do 16 rokov, ktorým bola podaná jedna dávka lieku. Farmakokinetika viacnásobných dávok bola študovaná u malého počtu detí, ktoré sa zúčastnili na štúdii klinickej účinnosti. U mladších detí sa pro-drug a jeho aktívny metabolit vylúčil rýchlejšie ako u dospelých, čo malo za následok nižšiu expozíciu podanej dávke v mg/kg. Dávky

2 mg/kg majú expozície oseltamivirkarboxylátu porovnateľné s expozíciami u dospelých, ktorí dostali jednu 75 mg dávku (približne 1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamiviru u detí a dospievajúcich vo veku 12 rokov alebo starších je podobná ako farmakokinetika u dospelých.

Staršie osoby

Expozícia aktívnemu metabolitu v stabilnom stave bola o 25 až 35 % vyššia u starších osôb

(od 65 do 78 rokov) v porovnaní s dospelými jedincami mladšími ako 65 rokov, ktorým boli podávané porovnateľné dávky oseltamiviru. Polčasy pozorované u starších osôb boli podobné ako polčasy u mladých dospelých jedincov. Na základe expozície lieku a znášanlivosti nie je potrebné upraviť dávkovanie u starších osôb, ak nie je náznak stredne ťažkého alebo ťažkého poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 60 ml/min) (pozri časť 4.2).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Podanie 100 mg oseltamivirfosfátu dvakrát denne počas 5 dní pacientom s rôznymi stupňami poškodenia funkcie obličiek ukázalo, že expozícia oseltamivirkarboxylátu je nepriamo úmerná zhoršeniu funkcie obličiek. Dávkovanie pozri časť 4.2.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Na základe in vitro štúdií sa neočakáva, že by sa expozícia oseltamiviru významne zvýšila, ani že by sa expozícia aktívnemu metabolitu významne znížila u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Gravidné ženy

Farmakokinetické analýzy sledovanej populácie naznačujú, že dávkovací režim Tamiflu, popísaný v časti 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania, spôsobuje nižšiu expozíciu (v priemere 30 % počas všetkých trimestrov) aktívnemu metabolitu u gravidných žien v porovnaní so ženami, ktoré nie sú

gravidné. Avšak nižšia predpokladaná expozícia zostáva každopádne nad inhibičnými koncentráciami (hodnoty IC95) a na terapeutickej hladine pre celé spektrum kmeňov vírusu chrípky. Navyše

v pozorovacích štúdiách sa potvrdil prínos bežného dávkovacieho režimu u tejto skupiny pacientov. Preto sa neodporúča úprava dávky u gravidných žien v liečbe alebo v prevencii chrípky (pozri časť 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Výsledky konvenčných štúdií o karcinogenicite u hlodavcov ukázali v závislosti od dávky trend nárastu výskytu niektorých nádorov, ktoré sú typické pre skúmané rody hlodavcov. Vzhľadom na rozpätia expozície vo vzťahu k očakávanej expozícii pri použití u ľudí tieto zistenia nemenia úžitok a riziká lieku Tamiflu v prijatých terapeutických indikáciách.

Teratologické štúdie sa vykonali u potkanov a králikov v dávkach do 1 500 mg/kg/deň a

500 mg/kg/deň. Nepozorovali sa žiadne účinky na vývoj plodu. V štúdii plodnosti u potkanov pri dávke 1 500 mg/kg/deň sa neprejavili žiadne nežiaduce reakcie ani na jedno pohlavie. V štúdiách

zameraných na pre- a postnatálny vývoj u potkanov sa pri dávke 1 500 mg/kg/deň pozoroval dlhotrvajúci pôrod: bezpečnostné rozpätie medzi expozíciou u ľudí a najvyššou dávkou bez účinku (500 mg/kg/deň) u potkanov je 480-násobok pre oseltamivir a 44-násobok pre aktívny metabolit. Expozícia plodu u potkanov a králikov bola približne od 15 do 20 % expozície matky.

U dojčiacich potkanov sa oseltamivir a aktívny metabolit vylučujú do mlieka. Obmedzené údaje naznačujú, že oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do ľudského mlieka. Extrapolácia údajov o zvieratách predstavuje odhady 0,01 mg/deň a 0,3 mg/deň pre príslušné zlúčeniny.

V teste „maximalizácie“ na morčatách sa pozoroval potenciál zvýšenia citlivosti pokožky voči oseltamiviru. Približne u 50 % indukovaných zvierat, liečených liečivom, sa objavil erytém. Zistilo sa tiež reverzibilné podráždenie očí u králikov.

Zatiaľ čo veľmi vysoké jednotlivé perorálne dávky oseltamivirfosfátu, až do najvyššej testovanej dávky (1 310 mg/kg), nemali nežiaduce reakcie na dospelých potkanov, takéto dávky mali za následok toxicitu u 7-dňových mláďat potkanov, vrátane smrti. Tieto reakcie sa pozorovali pri dávkach od

657 mg/kg a vyšších. Pri dávke 500 mg/kg sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie, vrátane chronickej liečby (500 mg/kg/deň podávané od 7 do 21 dní po pôrode).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sorbitol (E420)

Dihydrogéncitrát sodný (E331[a]) Xantánová guma (E415) Benzoát sodný (E211)

Sacharín sodný (E954) Oxid titaničitý (E171)

Ovocná príchuť (vrátane maltodextrínov [kukurica], propylénglykolu, arabskej gumy (E414) a prírodne-identických látok príchute [pozostávajúcej zväčša z banánovej, ananásovej a broskyňovej príchute]).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

Po nariedení uchovávajte 10 dní pri teplote neprevyšujúcej 25 °C

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30ºC.

Pre podmienky skladovania suspenzie po nariedení, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

100 ml fľaška z ambrového skla (s bezpečnostným polypropylénovým skrutkovacím uzáverom, vonkajšia časť: polyetylén; vnútorná časť: polypropylén; výstelka: polyetylén) s 13 g prášku na perorálnu suspenziu, plastový nástavec (polyetylén s nízkou hustotou), 3 ml plastový perorálny dávkovač (značenie po 0,1 ml) a 10 ml perorálny dávkovač (značenie po 0,5 ml) (obal a piest dávkovača: polypropylén, tesniaci krúžok na báze kremíka) a plastová odmerka (polypropylén).

Veľkosť balenia je 1 fľaška.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Odporúča sa, aby perorálnu suspenziu lieku Tamiflu pripravil lekárnik pred výdajom pacientovi.

Po nariedení s 55 ml vody, použiteľný objem perorálnej suspenzie umožňuje získať celkovo 10 dávok po 30 mg oseltamiviru.

Príprava perorálnej suspenzie

1.Uzavretou fľaškou niekoľkokrát jemne potraste, aby sa prášok uvoľnil.

2.Pomocou odmerky odmerajte 55 ml vody (odmerka je súčasťou balenia).

3.Do fľašky pridajte celých 55 ml vody, fľašku znova uzavrite a uzavretú fľašku dobre pretrepávajte 15 sekúnd.

4.Odstráňte uzáver a na hrdlo fľašky nasaďte nástavec.

5.Fľašku dobre uzavrite uzáverom (na vrchnej časti nástavca). To zabezpečí, aby bol nástavec na fľaške v správnej polohe.

Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu bude po nariedení opaleskujúca a biela až svetložltá suspenzia.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/02/222/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. novembra 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. mája 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Tamiflu 12 mg/ml prášok na perorálnu suspenziu.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml nariedenej suspenzie obsahuje oseltamivir fosfát ako ekvivalent 12 mg oseltamiviru. Jedna fľaša nariedenej suspenzie (75 ml) obsahuje 900 mg oseltamiviru.

Pomocné látky so známym účinkom:

30 mg oseltamiviru suspenzie obsahuje 0,9 g sorbitolu.

45 mg oseltamiviru suspenzie obsahuje 1,3 g sorbitolu.

60 mg oseltamiviru suspenzie obsahuje 1,7 g sorbitolu.

75 mg oseltamiviru suspenzie obsahuje 2,1 g sorbitolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na perorálnu suspenziu

Prášok je granulát alebo granulát v zhluku bielej až svetložltej farby.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba chrípky

Tamiflu je indikované u dospelých a detí vrátane donosených novorodencov, u ktorých sa prejavujú symptómy typické pre chrípku, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí. Účinnosť lieku sa prejavila, keď sa s liečbou začalo do dvoch dní od prejavenia prvých symptómov.

Prevencia chrípky

-Prevencia po expozícii u jedincov vo veku 1 rok alebo starších po kontakte s jedincom, u ktorého bola klinicky diagnostikovaná chrípka, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí.

-Vhodné použitie lieku Tamiflu na prevenciu chrípky sa určuje v závislosti od prípadu na základe okolností a populácie, ktorá potrebuje ochranu pred chrípkou. Vo výnimočných situáciách (napr. ak kmeň cirkulujúceho vírusu nezodpovedá kmeňu vo vakcíne a v prípade pandémie) sa má sezónna prevencia zvážiť u jedincov od jedného roka.

-V prípade vypuknutia pandémie chrípky je Tamiflu indikované na prevenciu u dojčiat vo veku do 1 roka po expozícii vírusu chrípky (pozri časť 5.2).

Tamiflu nie je náhrada za vakcináciu proti chrípke.

Použitie antivírusových liekov na liečbu a prevenciu chrípky sa má určiť na základe oficiálnych odporúčaní. Pri rozhodnutiach, týkajúcich sa použitia oseltamiviru na liečbu a profylaxiu, sa má brať do úvahy, čo je známe o charakteristikách cirkulujúcich vírusov chrípky, dostupné informácie

o citlivosti lieku proti chrípke pre každé obdobie a vplyv ochorenia v rôznych geografických oblastiach a populáciách pacientov (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Tamiflu suspenzia a Tamiflu tvrdé kapsuly sú bioekvivalenty. 75-miligramové dávky sa môžu podávať buď

-ako jedna 75 mg kapsula alebo

-ako jedna 30 mg kapsula a jedna 45 mg kapsula alebo

-podaním jednej 30 mg dávky a jednej 45 mg dávky suspenzie.

Dospelí, dospievajúci alebo deti (> 40 kg), ktorí sú schopní prehltnúť kapsuly, môžu dostať príslušné dávky lieku Tamiflu v kapsulách.

Dojčatá vo veku do 1 roka: Táto formulácia nie je vhodná pre dojčatá mladšie ako 1 rok. Pre viac informácii pozri časti nižšie.

Liečba

Liečba sa má začať čo najskôr počas dvoch dní po objavení symptómov chrípky.

Pre dospievajúcich (13 až 17 rokov) a dospelých: Odporúčaná perorálna dávka 75 mg oseltamiviru dvakrát denne počas 5 dní.

Pediatrická populácia

Pre deti vo veku 1 rok a staršie: Odporúčaná dávka Tamiflu perorálnej suspenzie je uvedená

v nasledujúcej tabuľke. Tamiflu 30 mg a 45 mg kapsuly sú dostupné ako alternatíva k odporúčanej dávke Tamiflu suspenzie.

Odporúča sa nasledujúci dávkovací režim v závislosti od telesnej hmotnosti pre deti vo veku 1 rok alebo staršie:

Telesná hmotnosť

Odporúčaná dávka na 5 dní

10 kg až 15 kg

30 mg dvakrát denne

> 15 kg až 23 kg

45 mg dvakrát denne

> 23 kg až 40 kg

60 mg dvakrát denne

> 40 kg

75 mg dvakrát denne

Deti s hmotnosťouviac ako 40 kg a tie, ktoré sú schopné prehltnúť kapsuly, môžu dostať

liečbu dávkou pre dospelých 75 mg kapsuly dvakrát denne počas 5 dní ako alternatívu odporúčanej dávky Tamiflu suspenzie.

Pre dojčatá vo veku do 1 roka: Táto lieková forma (Tamiflu 12 mg/ml prášok na perorálnu suspenziu) je nevhodná, keďže striekačka v balení (s mg značením) neumožňuje vhodné úpravy dávky a použitie striekačky s ml značením môže viesť k neprijateľným nepresnostiam v dávkovaní. V prípade že nie je dostupná vhodná lieková forma 6 mg/ml prášok na perorálnu suspenziu, má sa uprednostniť príprava lekárnikom. Prečítajte si, prosím, SPC týkajúce sa kapsúl 30 mg, 45 mg a 75 mg (časť 6.6).

Prevencia

Prevencia po expozícii

Pre dospievajúcich (13 až 17 rokov) a dospelých: Odporúčaná dávka na prevenciu chrípky po blízkom kontakte s nakazeným človekom je 75 mg oseltamiviru raz denne počas 10 dní. Liečba sa má začať čo najskôr počas dvoch dní po styku s nakazeným človekom.

Pre deti vo veku 1 rok alebo staršie: Tamiflu 30 mg a 45 mg kapsuly sú dostupné ako alternatíva k odporúčanej dávke Tamiflu suspenzie.

Odporúčaná dávka Tamiflu na prevenciu po expozícii je:

Telesná hmotnosť

Odporúčaná dávka na 10 dní

10 kg až 15 kg

30 mg raz denne

> 15 kg až 23 kg

45 mg raz denne

> 23 kg až 40 kg

60 mg raz denne

> 40 kg

75 mg raz denne

Deti s hmotnosťou > 40 kg a tie, ktoré sú schopné prehltnúť kapsuly, môžu dostať na profylaxiu 75 mg kapsulu raz denne počas 10 dní ako alternatívu k odporúčanej dávke Tamiflu suspenzie.

Pre dojčatá vo veku do 1roka: Táto lieková forma (Tamiflu 12 mg/ml prášok na perorálnu suspenziu) je nevhodná, keďže striekačka v balení (s mg značením) neumožňuje vhodné úpravy dávky a použitie striekačky s ml značením môže viesť k neprijateľným nepresnostiam v dávkovaní. V prípade že nie je dostupná vhodná lieková forma (6 mg/ml prášok na perorálnu suspenziu), má sa uprednostniť príprava lekárnikom Prečítajte si, prosím, SPC týkajúce sa kapsúl 30 mg, 45 mg a 75 mg (časť 4.2).

Prevencia počas epidémie chrípky v okolí

Prevencia chrípky počas vypuknutia epidémie nebola sledovaná u detí do 12 rokov. Odporúčaná dávka na prevenciu chrípky dospelých a dospievajúcich pri výskyte nákazy v okolí je 75 mg oseltamiviru raz denne počas 6 týždňov.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie pečene

U pacientov s dysfunkciou pečene nie je potrebné upraviť dávkovanie ani na liečbu, ani na prevenciu. Neuskutočnili sa žiadne štúdie u pediatrických pacientov s poruchou pečene.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Liečba chrípky: U dospelých a dospievajúcich (13 až 17 rokov) jedincov so stredne ťažkým

alebo s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúča upraviť dávkovanie. Odporúčané dávky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Klírens kreatinínu

Odporučená dávka na liečbu

> 60 (ml/min)

75 mg dvakrát denne

> 30 až 60 (ml/min)

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) dvakrát denne

> 10 až 30 (ml/min)

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz denne

≤ 10 (ml/min)

Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)

Hemodialyzovaní pacienti

30 mg po každej hemodialýze

Pacienti na peritoneálnej dialýze*

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) jednu dávku

*Údaje získané zo štúdií pacientov na kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze (CAPD), je predpoklad že klírens oseltamiviru karboxylátu bude vyšší, ak sa používa automatizovaná peritoneálna dialýza (APD). Ak je to nevyhnutné, nefrológ môže zmeniť liečbu z APD na CAPD.

Prevencia chrípky: U dospelých a dospievajúcich (13 až 17 rokov) so stredne ťažkým alebo s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúča upraviť dávkovanie podľa nasledujúcej tabuľky.

Klírens kreatinínu

Odporučená dávka na prevenciu

> 60 (ml/min)

75 mg raz denne

> 30 až 60 (ml/min)

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz denne

> 10 až 30 (ml/min)

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) každý druhý

 

deň

≤ 10 (ml/min)

Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)

Hemodialyzovaní pacienti

30 mg po každej druhej hemodialýze

Pacienti na peritoneálnej dialýze*

30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz týždenne

*Údaje získané zo štúdií pacientov na kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze (CAPD), je predpoklad že klírens oseltamiviru karboxylátu bude vyšší, ak sa používa automatizovaná peritoneálna dialýza (APD). Ak je to nevyhnutné, nefrológ môže zmeniť liečbu z APD na CAPD.

Nie sú dostupné dostatočné klinické údaje u dojčiat a detí ( vo veku 12 rokov a mladších) s poškodením funkcie obličiek, ktoré by umožnili určiť odporúčané dávkovanie.

Starší pacienti

Ak nie je náznak stredne ťažkého alebo ťažkého poškodenia funkcie obličiek, nie je potrebné upraviť dávkovanie.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

Dlhšie trvanie sezónnej profylaxie, až do 12 týždňov, bolo vyhodnotené u pacientov s oslabeným imunitným systémom (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Spôsob podávania

Na podávanie je perorálny dávkovač s kalibráciou 30 mg, 45 mg and 60 mg, ktorý je súčasťou balenia. Na presné dávkovanie sa má použiť iba dodaný dávkovač (striekačka s ml kalibráciou sa nemôže použiť).

Odporúča sa, aby lekárnik rozpustil Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu pred výdajom pacientovi (pozri časť 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Oseltamivir je účinný len proti chorobe spôsobenej chrípkovými vírusmi. Neexistuje žiadny dôkaz pre účinnosť oseltamiviru pri akejkoľvek chorobe spôsobenej inými agensmi ako sú chrípkové vírusy (pozri časť 5.1).

Tamiflu nie je náhrada za vakcináciu chrípky. Použitie lieku Tamiflu nesmie ovplyvniť posúdenie každoročnej vakcinácie proti chrípke u jednotlivcov. Ochrana proti chrípke trvá len dovtedy, kým sa podáva Tamiflu. Tamiflu sa používa na liečbu a prevenciu chrípky, len keď spoľahlivé epidemiologické údaje naznačujú, že vírus chrípky cirkuluje v okolí.

Citlivosť cirkulujúceho kmeňa vírusu chrípky na oseltamivir sa ukázala byť veľmi variabilná (pozri časť 5.1). Preto predpisujúci lekári majú brať do úvahy posledné dostupné informácie o citlivosti aktuálne cirkulujúcich kmeňov na oseltamivir keď zvažujú, či použiť Tamiflu.

Konkomitantné závažné stavy

Nie sú dostupné žiadne informácie o bezpečnosti a účinnosti oseltamiviru u pacientov s akýmkoľvek dostatočne závažným alebo nestabilným klinickým stavom, s hroziacim rizikom hospitalizácie .

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

Účinnosť oseltamiviru či už v liečbe alebo v profylaxii chrípky u pacientov s oslabeným imunitným systémom nebola jednoznačne stanovená (pozri časť 5.1).

Srdcové/respiračné ochorenie

Účinnosť oseltamiviru pri liečbe pacientov s chronickým srdcovým ochorením a/alebo respiračným ochorením nebola stanovená. V tejto populácii sa nezistil žiadny rozdiel vo výskyte komplikácií medzi skupinou liečenou oseltamivirom a skupinou, ktorá dostávala placebo (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by umožili stanoviť odporúčanie o dávkovaní pre predčasne narodené deti (postkoncepčný vek < 36 týždňov).

Pacienti s ťažkým poškodením funkcie obličiek

Úprava dávkovania sa odporúča pri liečbe a prevencii u dospievajúcich (13 až 17 rokov) a dospelých s ťažkým poškodením funkcie obličiek. Nie sú dostupné dostatočné klinické údaje u detí (vo veku 1

rok a staršie) s poškodením funkcie obličiek, ktoré by umožnili určiť odporúčané dávkovanie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Neuropsychiatrické príhody

U pacientov s chrípkou, najmä u detí a dospievajúcich, boli počas podávania Tamiflu hlásené neuropsychiatrické prejavy. Takéto udalosti sa vyskytujú aj u pacientov s chrípkou, ktorí neužívali oseltamivir. Pacientov je potrebné starostlivo sledovať so zreteľom na zmeny správania a takisto je potrebné dôkladne zvážiť prospech a riziko pokračujúcej liečby u každého jednotlivého pacienta (pozri časť 4.8).

Tento liek obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nemajú užívať tento liek.

Sorbitol môže mať mierne laxatívny účinok.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické vlastnosti oseltamiviru, napríklad nízka proteínová väzba a metabolizmus nezávislý od CYP450 a glukuronidázových systémov (pozri časť 5.2) naznačujú, že klinicky významné liekové interakcie prostredníctvom týchto mechanizmov sú nepravdepodobné.

Probenecid

Nie je potrebné upraviť dávkovanie, keď sa liek podáva spolu s probenecidom u pacientov

s normálnou funkciou obličiek. Súbežné podávanie probenecidu, silného inhibítora aniónovej dráhy renálnej tubulárnej sekrécie, má za následok približne 2-násobné zvýšenie expozície aktívnemu metabolitu oseltamiviru.

Amoxicilín

Oseltamivir nemá žiadnu kinetickú interakciu s amoxicilínom, ktorý sa eliminuje prostredníctvom rovnakej dráhy, čo naznačuje, že interakcia oseltamiviru s touto dráhou je slabá.

Renálna eliminácia

Klinicky významné liekové interakcie, zahŕňajúce súťaženie o renálnu tubulárnu sekréciu, sú nepravdepodobné v dôsledku známeho bezpečnostného rozpätia pre väčšinu týchto látok, charakteristík vylučovania aktívneho metabolitu (glomerulárna filtrácia a aniónová tubulárna sekrécia) a exkrečnej kapacity týchto dráh. Avšak je potrebná opatrnosť, keď sa oseltamivir predpisuje pacientom, ktorí užívajú spoločne vylučované lieky s úzkym terapeutickým rozpätím (napr., chlórpropamid, metotrexát, fenylbutazón).

Ďalšie informácie

Neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie medzi oseltamivirom alebo jeho hlavným metabolitom, keď sa oseltamivir podával súbežne s paracetamolom, s kyselinou acetylsalicylovou, s cimetidínom, antacidami (hydroxidy horčíka a hliníka a uhličitany vápnika),

s rimantadínom alebo s warfarínom (u pacientov stabilizovaných na warfaríne a bez chrípky).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Keďže sa zatiaľ neuskutočnili žiadne kontrolované klinické štúdie s použitím oseltamiviru

u gravidných žien, údaje o jeho používaní počas gravidity boli zozbierané z postmarketingových a pozorovacích štúdií (pozri časť 5.1. „Liečba chrípky u gravidných žien“; údaje o expozícii gravidných žien oseltamiviru pozri časť 5.2.).

Tieto údaje spolu s údajmi zo štúdií na zvieratách nenaznačujú priamy ani nepriamy škodlivý vplyv na graviditu, embryonálny, fetálny ani postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Tehotné ženy môžu užívať Tamiflu po zvážení dostupnej informácie o bezpečnosti, patogenity cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a po zvážení základného zdravotného stavu tehotnej pacientky.

Laktácia

Oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do mlieka dojčiacich samíc potkanov. Sú dostupné len veľmi obmedzené informácie o dojčených deťoch, ktorých matky užívali oseltamivir, a o vylučovaní oseltamiviru do materského mlieka. Obmedzené údaje dokazujú, že sa zistila prítomnosť oseltamiviru aj aktívneho metabolit v materskom mlieku, avšak ich hladiny boli nízke, čo by znamenalo subterapeutickú dávku pre dojčené dieťa. Berúc do úvahy tieto informácie, patogenitu cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a základný zdravotný stav dojčiacej pacientky, možno zvážiť podávanie oseltamiviru v prípadoch, kde je možný prospech pre dojčiacu matku zrejmý.

Fertilita

Na základe predklinických údajov neexistuje dôkaz, že by malo Tamiflu vplyv na fertilitu mužov alebo žien (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tamiflu nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil Tamiflu je založený na údajoch od 6 049 dospelých/dospievajúcich

a 1 473 pediatrických pacientov užívajúcich Tamiflu alebo placebo na liečbu chrípky a na údajoch od 3 990 dospelých/dospievajúcich a 253 pediatrických pacientov užívajúcich Tamiflu alebo placebo/bez liečby na prevenciu chrípky v klinických štúdiách. Navyše 475 pacientov s oslabeným imunitným systémom (vrátane 18 detí, z toho 10 s Tamiflu a 8 s placebo) dostávalo Tamiflu alebo placebo na profylaxiu chrípky.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (ARs ) u dospelých/ dospievajúcich v štúdiách zameraných na liečbu boli nauzea a vracanie a v štúdiách zameraných na prevenciu nauzei. Väčšina týchto ARs bola hlásená ako jedna udalosť buď prvý alebo druhý deň liečby a spontánne odznela

v priebehu 1 - 2 dní. Najčastejšie hlásenou nežiaduciou reakciou u detí bolo vracanie. U väčšiny pacientov tieto ARs neviedli k vysadeniu Tamiflu.

Po uvedení oseltamiviru na trh boli zriedkavo pozorované nasledujúce závažné nežiaduce reakcie: anafylaktické a anafylaktoidné reakcie, poškodenie pečene (fulminantná hepatitída, poruchy pečeňových funkcií a žltačka), angioneurotický edém, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, gastrointestinálne krvácanie a neuropsychiatrické poruchy.(Čo sa týka neuropsychiatrických porúch, pozri časť 4.4)

Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke

ARs, ktoré sú nižšie uvedené v tabuľke, spadajú do nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). ARs sú zaradené do príslušnej kategórie v tabuľkách podľa súhrnných analýz z klinických štúdií.

Liečba a prevencia chrípky u dospelých a dospievajúcich:

V štúdiách zameraných na liečbu a prevenciu u dospelých/dospievajúcich sú ARs, ktoré sa vyskytovali najčastejšie pri odporúčanej dávke (liečba: 75 mg dvakrát denne po dobu 5 dní a profylaxia: 75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov),a sú uvedené v tabuľke 1.

Profil bezpečnosti zaznamenaný u osôb, ktoré dostávali odporúčanú dávku Tamiflu na profylaxiu (75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov), bol kvalitatívne rovnaký ako profil pozorovaný

v štúdiách zameraných na liečbu, napriek dlhšiemu trvaniu podávania dávky v štúdiách zameraných na profylaxiu.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie v štúdiách skúmajúcich Tamiflu na liečbu a prevenciu chrípky u dospelých a dospievajúcichalebo počas postmarketingového sledovania

Trieda orgánových

 

Nežiaduce reakcie vzhľadom na frekvenciu

systémov (SOC)

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

 

Bronchitída,

 

 

 

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

Nazofaryngitída,

 

 

 

 

Infekcie horných

 

 

 

 

dýchacích ciest,

 

 

 

 

Sínusitída

 

 

Poruchy krvi a

 

 

 

Trombocytopénia,

lymfatického systému

 

 

 

 

Poruchy imunitného

 

 

Hypersenzitívn

Anafylaktické

systému

 

 

a reakcia

reakcie,

 

 

 

 

Anafylaktoidné

 

 

 

 

reakcie

Psychické poruchy

 

 

 

Agitácia, Nezvyčajné

 

 

 

 

správanie, Úzkosť,

 

 

 

 

Zmätenosť, Bludy,

 

 

 

 

Delírium,

 

 

 

 

Halucinácie, Nočné

 

 

 

 

mory,

 

 

 

 

Sebapoškodzovanie

Poruchy nervového

Bolesť hlavy

Insomnia

Zmenená

 

systému

 

 

hladina

 

 

 

 

vedomia,

 

 

 

 

Kŕče

 

Poruchy oka

 

 

 

Porucha videnia

Poruchy srdca a

 

 

Srdcová

 

srdcovej činnosti

 

 

arytmia

 

Poruchy dýchacej

 

Kašeľ,

 

 

sústavy, hrudníka

 

Bolesť hrdla,

 

 

a mediastína

 

Výtok z nosa

 

 

Poruchy

Nauzea

Vracanie,

 

Gastrointestinálne

gastrointestinálneho

 

Bolesť brucha

 

krvácanie ,

traktu

 

(vrátane bolesti

 

Hemoragická

 

 

v nadbrušku),

 

kolitída

 

 

Dyspepsia

 

 

Poruchy pečene a

 

 

Zvýšené

Fulminantná

žlčových ciest

 

 

pečeňové

hepatitída, Zlyhanie

 

 

 

enzýmy

pečene, Hepatitída

Poruchy kože a

 

 

Ekzém,

Angioneurotický

podkožného tkaniva

 

 

Dermatitída,

edém, Multiformný

 

 

 

Vyrážka,

erytém, Stevensov-

 

 

 

Urtikária

Johnsonov syndróm,

 

 

 

 

Toxická epidermálna

 

 

 

 

nekrolýza

Celkové poruchy a

 

Bolesť,

 

 

reakcie v mieste

 

Závrat (vrátane

 

 

podania

 

vertiga),

 

 

 

 

Únava ,

 

 

 

 

Pyrexia,

 

 

 

 

Bolesť

 

 

 

 

v končatinách ,

 

 

 

 

 

 

Liečba a prevencia chrípky u detí:

V klinických štúdiách s oseltamivirom podávaným na liečbu chrípky sa zúčastnilo celkovo 1 473 detí (vrátane inak zdravých detí vo veku 1-12 rokov a astmatických detí vo veku 6-12 rokov). Z nich

851 detí užívalo liečbu suspenziou oseltamiviru. Celkovo 158 detí užívalo odporúčanú dávku Tamiflu jedenkrát denne v štúdii zameranej na profylaxiu po expozícii v domácnostiach (n = 99) a v 6- týždňovej štúdii u detí zameranej na sezónnu profylaxiu (n = 49) a 12-týždňovej štúdii u detí zameranej na sezónnu profylaxiu u imunokompromitovaných pacientov (n = 10).

V tabuľke 2 sú uvedené najčastejšie hlásené ARs z pediatrických klinických štúdií.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie v štúdiách skúmajúcich Tamiflu na liečbu a prevenciu chrípky u detí (dávkovanie na základe veku/hmotnosti [30 mg až 75 mg raz denne])

Trieda orgánových

 

Nežiaduce reakcie vzhľadom na frekvenciu

systémov (SOC)

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

 

Zápal stredného

 

 

 

 

ucha

 

 

Poruchy nervového

 

Bolesť hlavy

 

 

systému

 

 

 

 

Poruchy oka

 

Konjunktivitída

 

 

 

 

(vrátane

 

 

 

 

sčervenania očí,

 

 

 

 

výtoku z očí

 

 

 

 

a bolesti očí)

 

 

Poruchy ucha a

 

Bolesť ucha

Porucha

 

labyrintu

 

 

tympanickej

 

 

 

 

membrány

 

Poruchy dýchacej

Kašeľ,

Výtok z nosa

 

 

sústavy, hrudníka a

Upchatý nos

 

 

 

mediastína

 

 

 

 

Poruchy

Vracanie

Bolesť brucha

 

 

gastrointestinálneho

 

(vrátane bolesti

 

 

traktu

 

v nadbrušku),

 

 

 

 

Dyspepsia,

 

 

 

 

Nauzea

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kože a

 

 

Dermatitída

 

podkožného tkaniva

 

 

(vrátane

 

 

 

 

alergickej

 

 

 

 

a atopickej

 

 

 

 

dermatitídy)

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií:

 

 

 

Psychické poruchy a poruchy nervového systému

Chrípka môže byť spojená s rôznymi druhmi neurologických a behaviorálnych symptómov, ktoré môžu zahŕňať prejavy ako sú halucinácie, delírium a abnormálne správanie, v niektorých prípadoch vedúcich k úmrtiu. Tieto prejavy môžu nastať v rámci rozvoja encefalitídy alebo encefalopatie, ale môžu sa vyskytnúť aj bez viditeľného závažného ochorenia.

U pacientov s chrípkou, ktorí užívali Tamiflu, existujú postmarketingové záznamy o kŕčoch a delíriu (vrátane symptómov ako zmenená hladina vedomia, zmätenosť, abnormálne správanie, bludy, halucinácie, úzkosť, nočné mory), ktoré veľmi zriedkavo vedú k zraneniam alebo k úmrtiu. Tieto prejavy boli zaznamenané v prvom rade u pediatrických a dospievajúcich pacientov a často mali náhly

začiatok a rýchly rozvoj. Podiel Tamiflu na týchto prejavoch nie je známy. Podobné neuropsychiatrické prejavy boli tiež zaznamenané u pacientov, ktorí neužívali Tamiflu.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Ochorenia pečene a žlčových ciest, vrátane hepatitídy a zvýšených hladín pečeňových enzýmov u pacientov s ochorením podobným chrípke. Tieto prípady zahŕňajú smrteľnú fulminantnú hepatitídu/zlyhanie pečene.

Ďalšie osobitné skupiny pacientov:

Pediatrická populácia (dojčatá mladšie ako 1 rok)

V dvoch štúdiách zameraných na farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnostný profil liečby oseltamivirom u 135 detí infikovaných chrípkou, ktoré boli mladšie ako jeden rok, bol bezpečnostný profil medzi vekovými skupinami podobný, pričom vracanie, hnačka a plienková vyrážka boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami (pozri časť 5.2). K dispozícii nie sú dostatočné údaje týkajúce sa dojčiat s postkoncepčným vekom menej ako 36 týždňov.

Dostupné informácie o bezpečnosti podávania oseltamiviru na liečbu chrípky dojčatám mladším ako jeden rok, získané z prospektívnych a retrospektívnych pozorovacích klinických štúdii (ktorých sa zúčastnilo viac než 2 400 dojčiat tejto vekovej kategórie), ako aj z preskúmania epidemiologickej databázy a hlásení po uvedení lieku na trh, naznačujú, že bezpečnostný profil u dojčiat mladších ako jeden rok je podobný stanovenému bezpečnostnému profilu u detí vo veku od jedného roka.

Staršie osoby a pacienti s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením

Populácia zaradená do štúdií zameraných na liečbu chrípky pozostáva z inak zdravých dospelých/dospievajúcich a „rizikových“ pacientov (pacienti s vysokým rizikom rozvoja komplikácií súvisiacich s chrípkou, napr. staršie osoby a pacienti a pacienti s chronickým srdcovým alebo respiračným ochorením). Profil bezpečnosti bol u „rizikových“ pacientov vo všeobecnosti kvantitatívne podobný ako profil u inak zdravých dospelých/dospievajúcich.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

V 12-týždňovej štúdii zameranej na profylaxiu u 475 pacientov, vrátane 18 detí vo veku 1 až 12 rokov a starších s oslabeným imunitným systémom, sa profil bezpečnosti u 238 pacientov, ktorí dostávali oseltamivir, zhodoval s profilom pozorovaným v minulosti v klinických štúdiách zameraných na profylaxiu s Tamiflu.

Deti s preexistujúcou bronchiálnou astmou

Profil nežiaducich reakcií bol u detí s preexistujúcou bronchiálnou astmou vo všeobecnosti kvalitatívne podobný ako profil u inak zdravých detí.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Prípady predávkovania liekom Tamiflu boli hlásené z klinických štúdií a po uvedení lieku na trh. Väčšina prípadov hlásení predávkovania neobsahovala žiadne nežiaduce účinky.

Nežiaduce účinky hlásené v prípadoch predávkovania liekom Tamiflu boli podobné ako pri štandardných terapeutických dávkach, popísaných v časti 4.8 Nežiaduce účinky.

Nie je známe žiadne špecifické antidotum.

Pediatrická populácia

Predávkovanie bolo hlásené častejšie u detí ako u dospelých a dospievajúcich. Zvýšená opatrnosť je potrebná pri príprave Tamiflu perorálnej suspenzie a pri podávaní Tamiflu deťom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, inhibítory neuraminidázy, ATC kód: J05AH02

Oseltamivirfosfát je pro-drug aktívneho metabolitu (oseltamivirkarboxylátu). Aktívny metabolit je selektívny inhibítor neuraminidázových enzýmov vírusu chrípky, ktorými sú glykoproteíny nachádzajúce sa na povrchu viriónu. Enzymatická aktivita vírusovej neuraminidázy je dôležitá ako pre prienik vírusu do nepostihnutých buniek, tak aj pre uvoľnenie skôr vytvorených vírusových častíc

z infikovaných buniek a pre následné rozšírenie vírusovej infekcie v tele.

Oseltamivirkarboxylát inhibuje in vitro neuraminidázy chrípkového vírusu A a B. Oseltamivirfosfát inhibuje in vitro infekciu spôsobenú vírusom chrípky a jeho replikáciu. Oseltamivir podávaný perorálne inhibuje replikáciu chrípkového vírusu A a B a patogenicita in vivo v živočíšnych modeloch chrípkovej infekcie pri antivírusových expozíciách je podobná expozícii dosiahnutej u človeka pri dávke 75 mg užívanej dvakrát denne.

Experimentálne štúdie, vykonané na zdravých dobrovoľníkoch, dokázali antivírusovú aktivitu oseltamiviru voči vírusu chrípky A a B.

Hodnoty IC50 neuraminidázy pre oseltamivir pre klinicky izolovaný vírus chrípky A sa pohybovali v rozpätí od 0,1 nM do 1,3 nM a pre vírus chrípky B bola táto hodnota 2,6 nM. V publikovaných štúdiách sa pozorovali vyššie hodnoty IC50 pre vírus chrípky B v priemere až do 8,5 nM.

Klinické skúšania

Liečba chrípkovej infekcie

Táto indikácia je založená na klinických štúdiách prirodzene sa vyskytujúcej chrípky, pričom prevažujúcim typom infekcie bola chrípka typu A.

Oseltamivir je účinný len voči ochoreniam spôsobeným chrípkovým vírusom. Štatistické analýzy sú preto prezentované len vzhľadom na pacientov infikovaných vírusom chrípky. Na základe štúdie liečby zameranej na populáciu, ktorá zahŕňala ľudí nakazených chrípkovým vírusom a nenakazených ľudí (ITT), bola primárna účinnosť znížená úmerne k počtu jednotlivcov, ktorí neboli nakazení chrípkovým vírusom. V celkovej populácii, ktorá podstúpila liečbu, sa infekcia chrípkovým vírusom potvrdila u 67 % (v rozsahu od 46 % do 74 %) pacientov. Zo starších pacientov bolo 64 % nakazených chrípkovým vírusom a z pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením bolo 62 % nakazených chrípkovým vírusom. V III. fáze všetkých štúdií, zameraných na liečbu, boli pacienti skúmaní len počas obdobia chrípkovej nákazy v okolí.

Dospelí a dospievajúci vo veku od 13 rokov: Pacienti prichádzali do úvahy pre výskum, ak do

36 hodín po objavení symptómov mali teplotu ≥ 37,8ºC sprevádzanú najmenej jedným respiračným symptómom (kašeľ, nazálne symptómy alebo zapálené hrdlo) a najmenej jedným systémovým symptómom (bolesti svalov, triaška/potenie, nevoľnosť, únava alebo bolesti hlavy). Na

základe spoločnej analýzy všetkých dospelých a dospievajúcich nakazených chrípkovým vírusom (N = 2 413), ktorí sa zúčastnili na štúdii o liečbe oseltamivirom v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, sa zistila redukcia priemernej dĺžky chrípkového ochorenia približne o jeden deň z 5,2 dňa

(95 % CI 4,9 - 5,5 dní) v skupine dostávajúcej placebo na 4,2 dňa (95 % CI 4,0 - 4,4 dní; p ≤ 0,0001).

Percento pacientov, u ktorých sa rozvinuli špecifické komplikácie dolných dýchacích ciest (najmä bronchitída) a ktorí boli liečení antibiotikami, sa znížilo z 12,7 % (135/1 063) v skupine dostávajúcej placebo na 8,6 % (116/1 350) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0012).

Liečba chrípky u pacientov s vysokým rizikom: Priemerná dĺžka chrípkového ochorenia u starších pacientov (≥ 65 rokov) a u pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí dostávali oseltamivir v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, nebola významne redukovaná. Celkové trvanie horúčky bolo znížené o jeden deň v skupinách liečených oseltamivirom. U starších pacientov nakazených vírusom chrípky, ktorí boli liečení antibiotikami, oseltamivir významne znížil výskyt špecifických komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) z 19 % (52/268)

v skupine dostávajúcej placebo na 12 % (29/250) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0156).

U pacientov nakazených chrípkovým vírusom s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí boli liečení antibiotikami, bol kombinovaný výskyt komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) 17 % (22/133) v skupine dostávajúcej placebo a 14 % (16/118) v populácii pacientov liečených oseltamivirom (p = 0,5976).

Liečba chrípky u gravidných žien: Neuskutočnili sa žiadne kontrolované klinické štúdie s použitím oseltamiviru u gravidných žien, v postmarketingových a retrospektívnych pozorovacích štúdiách v tejto populácii pacientov sa potvrdil prínos bežného dávkovacieho režimu v zmysle nižšej morbidity/mortality.Výsledky z farmakokinetických analýz naznačujú nižšiu expozíciu aktívnemu

metabolitu, avšak úprava dávky u gravidných žien v liečbe alebo v prevencii chrípky sa neodporúča (pozri časť 5.2. Farmakokinetické vlastnosti, Osobitné skupiny pacientov).

Liečba chrípky u detí: V štúdii zameranej na inak zdravé deti (65 % bolo nakazených chrípkovým vírusom) vo veku od 1 do 12 rokov (priemerný vek 5,3 roka), ktoré mali horúčku (≥ 37,8ºC) a kašeľ alebo nádchu, bolo 67 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom A a 33 % pacientov bolo nakazených chrípkovým vírusom B. Liečba oseltamivirom, ktorá sa začala do 48 hodín od objavenia symptómov, významne znížila dĺžku ochorenia (definovaná ako návrat k zdraviu a aktivite a ustúpenie horúčky, kašľa a nádchy) o 1,5 dňa (95 % CI 0,6 – 2,2 dní; p < 0,0001) v porovnaní s placebom. Oseltamivir znížil výskyt akútneho zápalu stredného ucha z 26,5 % (53/200) v skupine dostávajúcej placebo na 16 % (29/183) u detí liečených oseltamivirom (p = 0,013).

Druhá štúdia bola vykonaná u 334 astmatických detí vo veku od 6 do 12 rokov, z ktorých 53,6 % bolo nakazených chrípkovým vírusom. V skupine liečenej oseltamivirom priemerná dĺžka ochorenia nebola významne zredukovaná. Na 6. deň (posledný deň liečby) hodnota FEV1 sa zvýšila o 10,8 % v skupine liečenej oseltamivirom v porovnaní so 4,7 % v prípade placeba (p = 0,0148) v tejto populácii.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Tamiflu s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich na liečbu chrípky (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

Indikácia u dojčiat vo veku do 1 roka je založená na extrapolácii údajov o účinnosti získaných od starších detí a odporúčané dávkovanie vychádza z farmakokinetických modelových údajov (pozri časť 5.2)

Liečba infekcie spôsobenej chrípkovým vírusom B: Celkovo bolo z nakazenej populácie

15 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom B, v jednotlivých štúdiách v rozsahu 1 až 33 %. Priemerná dĺžka ochorenia u pacientov nakazených chrípkovým vírusom B sa významne nelíšila medzi skupinami liečenými v jednotlivých štúdiách. Pre analýzu boli použité údaje od 504 pacientov nakazených chrípkovým vírusom B zo všetkých štúdií. Oseltamivir zredukoval čas ustúpenia všetkých symptómov o 0,7 dňa (95 % CI 0,1 - 1,6 dňa; p = 0,022) a trvanie horúčky (≥ 37,8ºC), kašľa a nádchy o jeden deň (95% CI 0,4 - 1,7 dňa; p < 0,001) v porovnaní s placebom.

Prevencia chrípky

Účinnosť oseltamiviru pri prevencii prirodzene získanej chrípky bola demonštrovaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach a v dvoch štúdiách o sezónnej prevencii. Parametrom primárnej účinnosti pre všetky tieto štúdie bol výskyt laboratórne potvrdenej chrípky. Virulencia chrípkovej epidémie sa nedá predvídať a mení sa v závislosti od regiónu a sezóny, a preto

počet pacientov, ktorí potrebujú liečbu (NNT), aby sa u nich zabránilo chrípkovému ochoreniu, sa mení.

Prevencia po expozícii: V štúdii (12,6 % pacientov bolo zaočkovaných proti chrípke), zameranej na kontakty s prípadmi chrípky, sa oseltamivir v dávke 75 mg raz denne začal podávať do 2 dní po objavení symptómov a liečba pokračovala 7 dní. Chrípka bola potvrdená u 163 pacientov

z 377 prípadov. Oseltamivir významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia vyskytujúceho sa pri kontakte s potvrdenými chrípkovými prípadmi z 24/200 (12 %) v skupine dostávajúcej placebo na 2/205 (1 %) v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 6 - 16; p ≤ 0,0001]). Počet potrebný na liečiť (NNT) pri kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky bol 10 (95 % CI 9 - 12) a 16 (95 % CI 15 - 19) v celej populácii (ITT) bez ohľadu na infekčný stav kontaktnej osoby.

Účinnosť oseltamiviru v prevencii prirodzene sa vyskytujúcej chrípky bola preukázaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach, ktorá zahŕňala dospelých, dospievajúcich a deti vo veku od 1 do 12 rokov, ako prípady aj ako kontakty v rodine. Parametrom primárnej účinnosti pre túto štúdiu bol výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky v domácnostiach. Prevencia oseltamivirom trvala 10 dní. V celej populácii sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky v domácnostiach z 20 % (27/136) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na

7 % (10/135) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (62,7 % zníženie [95 % CI 26,0 - 81,2; p = 0,0042]). V domácnostiach s prípadmi chrípky sa znížil jej výskyt z 26 % (23/89) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 11 % (9/84) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (58,5 % zníženie [95 % CI 15,6 - 79,6; p = 0,0114]).

V súlade s analýzou podskupiny detí vo veku 1 až 12 rokov výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky u detí sa signifikantne znížil z 19 % (21/111) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir na 7 % (7/104) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (64,4 % zníženie [95 % CI 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). V skupine detí, ktoré na začiatku liečby ešte nešírili vírus, sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky z 21 % (15/70) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 4 % (2/47) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (80,1 % zníženie [95 % CI 22,0 - 94,9; p = 0,0206]). Hodnota NNT pre celkovú pediatrickú populáciu bola 9 (95 % CI 7 - 24), zatiaľ čo v celej populácii (ITT) a v pediatrickej skupine, ktorá bola v priamom kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky (ITTII), bola 8 (95 % CI 6, horný limit neodhadnuteľný).

Prevencia počas chrípkovej epidémie v okolí : Na základe spoločnej analýzy dvoch ďalších štúdií, ktoré sa vykonali u nezaočkovaných, inak zdravých dospelých jedincov, sa zistilo, že oseltamivir podávaný v dávke 75 mg raz denne počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 25/519 (4,8 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 6/520 (1,2 %), v skupine liečenej oseltamivirom (76 % zníženie [95 % CI 1,6 - 5,7; p = 0,0006]) počas prepuknutia chrípky v okolí. Hodnota NNT v tejto štúdii bola 28 (95 % CI 24 - 50).

Štúdia vykonaná u starších jedincov v domoch opatrovateľskej služby, kde 80 % účastníkov dostalo vakcínu počas štúdie, oseltamivir v dávke 75 mg raz denne, podávaný počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 12/272 (4,4 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 1/276 (0,4 %), v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 1,5 - 6,6; p = 0,0015]). Hodnota NNT v tejto štúdii bola 25 (95 % CI 23 - 62).

Profylaxia chrípky u pacientov s oslabeným imunitným systémom: Bola uskutočnená dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia na sezónnu profylaxiu chrípky

u 475 pacientov s oslabeným imunitným systémom (388 pacientov s transplantáciou solídnych orgánov [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 pacientov s transplantáciou hemopoetických kmeňových buniek [43 placebo; 44 oseltamivir], žiadni iní pacienti s inými imunosupresívnymi stavmi neboli zaradené), vrátane 18 detí vo veku od 1 do 12 rokov. Primárnym cieľovým ukazovateľom v tejto štúdii bol výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky podľa zistenej vírusovej kultúry a/alebo štvornásobného vzostupu protilátok HAI. Výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky bol 2,9 % (7/238) v placebovej skupine a 2,1 % (5/237) v skupine liečenej oseltamivirom (95 % CI -2,3 % –

4,1 %; p = 0,772).

Neboli vykonané špecifické štúdie na stanovenie zníženia rizika komplikácií.

Rezistencia na oseltamivir

Klinické štúdie: Bolo skúmané riziko zníženej vnímavosti vírusov chrípky alebo klinicky zistenej rezistencie na oseltamivir v priebehu klinických štúdií sponzorovaných spoločnosťou Roche. Vznik vírusu rezistentného na oseltamivir v priebehu liečby sa vyskytoval častejšie u detí ako u dospelých, v rozmedzí menej ako 1 % u dospelých do 18 % u detí vo veku do 1 roka. U detí, u ktorých sa dokázalo nosičstvo vírusu rezistentného na oseltamivir, sa vo všetobecnosti šíril vírus dlhšie

v porovnaní s osobami s vírusom citlivým na oseltamivir. Napriek vzniku rezistencie počas liečby oseltamivirom, odpoveď na liečbu nebola ovplyvnená a nespôsobila ani predĺženie symptómov chrípky.

Populácia pacientov

Pacienti s rezistentnými mutáciami (%)

Fenotyp*

Geno- a fenotyp*

Dospelí a dospievajúci

0,62 % (14/2253)

0,67 % (15/2253)

Deti (1 - 12 rokov)

3,89 % (66/1698)

4,24 % (72/1698)

Dojčatá (<1rok)

18,31 % (13/71)

18,31 % (13/71)

* Vo všetkých štúdiách sa neuskutočnila úplná genotypizácia.

V doteraz vykonaných klinických štúdiách s použitím Tamiflu, zameraných na prevenciu chrípky, sa nedokázal vznik rezistencie voči lieku po expozícii (7 dní), po expozícii v rámci skupín v domácnosti (10 dní) a sezónnu prevenciu chrípky (42 dní) u pacientov s normálnym imunitným systémom.

Nepozorovala sa žiadna rezistencia počas 12-týždňovej profylaktickej štúdie u pacientov s oslabeným imunitným systémom.

Klinické údaje a údaje zo sledovaní: U pacientov, ktorí neboli vystavení oseltamiviru, boli izolované prirodzené mutácie vírusu chrípky A a B, ktoré sa spájajú so zníženou vnímavosťou na oseltamivir in vitro. Boli izolované rezistentné kmene u pacientov s normálnym imunitným systémom a taktiež

u pacientov s oslabeným imunitným systémom liečených oseltamivirom. Pacienti s oslabeným imunitným systémom a malé deti sú vystavené počas terapie väčšiemu riziku vzniku vírusu rezistentného na oseltamivir.

Vírusy rezistentné na oseltamivir boli izolované od pacientov liečených oseltamivirom a boli nájdené laboratórne kmene vírusov chrípky rezistentné na oseltamivir obsahujúce mutácie neuraminidázy subtypu N1 a N2. Rezistentné mutácie majú tendenciu byť špecifickým subtypom vírusu. Od roku 2007 bola sporadicky zaznamenaná prirodzene sa vyskytujúca rezistencia spojená s mutáciou H275Y u sezónnych H1N1 kmeňov. Zdá sa, že rozsah zníženia vnímavosti na oseltamivir a prevalencia takých vírusov sa mení sezónne a geograficky. V roku 2008 bol H275Y zistený u > 99 % cirkulujúcich chrípkových izolátov v Európe. V roku 2009 bol vírus chrípky H1N1 („prasacia chrípka“) takmer jednotne citlivý na oseltamivir, len s ojedinelými hláseniami rezistencie v súvislosti s terapeutickým, ako aj profylaktickým dávkovaním.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecné informácie

Absorpcia

Oseltamivir sa ľahko absorbuje z gastrointestinálneho traktu po perorálnom podaní oseltamivirfosfátu (pro-drug) a je do veľkej miery konvertovaný prevažne pečeňovými esterázami na aktívny metabolit (oseltamivirkarboxylát). Najmenej 75 % perorálnej dávky sa dostáva do systémového obehu ako aktívny metabolit. Expozícia „pro-drug“ je menej ako 5 % vzhľadom na aktívny metabolit. Plazmatické koncentrácie pro-drug a aktívneho metabolitu sú úmerné dávke a nie sú ovplyvnené potravou.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem v stabilnom stave oseltamivirkarboxylátu je u ľudí približne 23 litrov, čo je objem ekvivalentný extracelulárnej telesnej tekutine. Keďže aktivita neuraminidázy je extracelulárna, oseltamivirkarboxylát sa distribuuje na všetky miesta, kde sa šíri chrípkový vírus.

Väzba oseltamivirkarboxylátu na proteín ľudskej plazmy je zanedbateľná (približne 3 %).

Biotransformácia

Oseltamivir sa vo veľkej miere konvertuje na oseltamivirkarboxylát pomocou esteráz, ktoré sú lokalizované predovšetkým v pečeni. In vitro štúdie demonštrovali, že ani oseltamivir ani aktívny metabolit nie je substrátom alebo inhibítorom izoforiem hlavného cytochrómu P450. In vivo sa nezistilo, že by sa fáza 2 konjugovala s obomi zlúčeninami.

Eliminácia

Absorbovaný oseltamivir je primárne (> 90 %) eliminovaný konverziou na oseltamivirkarboxylát. Ďalej už nie je metabolizovaný a vylúči sa močom. Maximálne plazmatické koncentrácie oseltamivirkarboxylátu vo väčšine prípadov klesajú s polčasom od 6 do 10 hodín. Aktívny metabolit sa úplne vylúči renálnou exkréciou. Renálny klírens (18,8 l/h) prevyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie (7,5 l/h), čo naznačuje, že okrem glomerulárnej filtrácie sa vyskytuje aj tubulárna sekrécia. Menej ako 20 % perorálnej rádioaktívne značenej dávky sa vylúči stolicou.

Ďalšie osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Dojčatá mladšie ako 1 rok: Farmakokinetika, farmakodynamika a bezpečnosť Tamiflu sa hodnotili v dvoch nekontrolovaných otvorených štúdiách zahŕňajúcich deti infikované chrípkou, ktoré boli mladšie ako jeden rok (n = 135). Klírens aktívneho metabolitu korigovaný na telesnú hmotnosť je pri veku do jedného roku znížený. Expozícia metabolitu je u najmladších dojčiat tiež premenlivejšia. Dostupné údaje naznačujú, že expozícia lieku po dávke 3 mg/kg zabezpečuje u dojčiat vo veku

0 - 12 mesiacov také expozície „pro-drug“ a metabolitu, o ktorých sa predpokladá, že sú účinné a majú bezpečnostný profil porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval u starších detí a dospelých po podaní schválenej dávky (pozri časť 4.1 a 4.2). Hlásené nežiaduce udalosti sa zhodovali s bezpečnostným profilom stanoveným u starších detí.

Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa použitia v prevencii chrípky po expozícii u detí mladších ako 1 rok. Použitie v prevencii počas epidémie chrípky v okolí sa nesledovalo u detí mladších ako

12 rokov.

Deti vo veku 1 rok alebo staršie: Farmakokinetika oseltamiviru bola vyhodnotená vo farmakokinetických štúdiách u detí vo veku od 1 do 16 rokov, ktorým bola podaná jedna dávka lieku. Farmakokinetika viacnásobných dávok bola študovaná u malého počtu detí, ktoré sa zúčastnili na štúdii klinickej účinnosti. U mladších detí sa „pro-drug“ a jeho aktívny metabolit vylúčil rýchlejšie ako u dospelých, čo malo za následok nižšiu expozíciu podanej dávke v mg/kg. Dávky 2 mg/kg majú expozície oseltamivirkarboxylátu porovnateľné s expozíciami u dospelých, ktorí dostali jednu 75 mg dávku (približne 1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamiviru u detí starších ako 12 rokov je podobná ako farmakokinetika u dospelých.

Staršie osoby

Expozícia aktívnemu metabolitu v stabilnom stave bola o 25 až 35 % vyššia u starších osôb

(od 65 do 78 rokov) v porovnaní s dospelými jedincami mladšími ako 65 rokov, ktorým boli podávané porovnateľné dávky oseltamiviru. Polčasy pozorované u starších osôb boli podobné ako polčasy u mladých dospelých jedincov. Na základe expozície lieku a znášanlivosti nie je potrebné upraviť dávkovanie u starších osôb, ak nie je náznak stredne ťažkého alebo ťažkého poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 60 ml/min) (pozri časť 4.2).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Podanie 100 mg oseltamivirfosfátu dvakrát denne počas 5 dní pacientom s rôznymi stupňami poškodenia funkcie obličiek ukázalo, že expozícia oseltamivirkarboxylátu je nepriamo úmerná zhoršeniu funkcie obličiek. Dávkovanie pozri časť 4.2.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Na základe in vitro štúdií sa neočakáva, že by sa expozícia oseltamiviru významne zvýšila, ani že by sa expozícia aktívnemu metabolitu významne znížila u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Gravidné ženy

Farmakokinetické analýzy sledovanej populácie naznačujú, že dávkovací režim Tamiflu, popísaný v časti 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania, spôsobuje nižšiu expozíciu (v priemere 30 % počas všetkých trimestrov) aktívnemu metabolitu u gravidných žien v porovnaní so ženami, ktoré nie sú

gravidné. Avšak nižšia predpokladaná expozícia zostáva každopádne nad inhibičnými koncentráciami (hodnoty IC95) a na terapeutickej hladine pre celé spektrum kmeňov vírusu chrípky. Navyše

v pozorovacích štúdiách sa potvrdil prínos bežného dávkovacieho režimu u tejto skupiny pacientov. Preto sa neodporúča úprava dávky u gravidných žien v liečbe alebo v prevencii chrípky (pozri časť 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Výsledky konvenčných štúdií o karcinogenicite u hlodavcov ukázali v závislosti od dávky trend nárastu výskytu niektorých nádorov, ktoré sú typické pre skúmané rody hlodavcov. Vzhľadom na rozpätia expozície vo vzťahu k očakávanej expozícii pri použití u ľudí tieto zistenia nemenia úžitok a riziká lieku Tamiflu v prijatých terapeutických indikáciách.

Teratologické štúdie sa vykonali u potkanov a králikov v dávkach do 1 500 mg/kg/deň a

500 mg/kg/deň. Nepozorovali sa žiadne účinky na vývoj plodu. V štúdii plodnosti u potkanov pri dávke 1 500 mg/kg/deň sa neprejavili žiadne nežiaduce reakcie ani na jedno pohlavie. V štúdiách zameraných na pre- a postnatálny vývoj u potkanov sa pri dávke 1 500 mg/kg/deň pozoroval dlhotrvajúci pôrod: bezpečnostné rozpätie medzi expozíciou u ľudí a najvyššou dávkou bez účinku (500 mg/kg/deň) u potkanov je 480-násobok pre oseltamivir a 44-násobok pre aktívny metabolit. Expozícia plodu u potkanov a králikov bola približne od 15 do 20 % expozície matky.

U dojčiacich potkanov sa oseltamivir a aktívny metabolit vylučujú do mlieka. Obmedzené údaje naznačujú, že oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do ľudského mlieka. Extrapolácia údajov o zvieratách predstavuje odhady 0,01 mg/deň a 0,3 mg/deň pre príslušné zlúčeniny.

V teste „maximalizácie“ na morčatách sa pozoroval potenciál zvýšenia citlivosti pokožky voči oseltamiviru. Približne u 50 % indukovaných zvierat, liečených liečivom, sa objavil erytém. Zistilo sa tiež reverzibilné podráždenie očí u králikov.

Zatiaľ čo veľmi vysoké jednotlivé perorálne dávky oseltamivirfosfátu, až do najvyššej testovanej dávky (1 310 mg/kg), nemali nežiaduce reakcie na dospelých potkanov, takéto dávky mali za následok toxicitu u 7-dňových mláďat potkanov, vrátane smrti. Tieto reakcie sa pozorovali pri dávkach od

657 mg/kg a vyšších. Pri dávke 500 mg/kg sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie, vrátane chronickej liečby (500 mg/kg/deň podávané od 7 do 21 dní po pôrode).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sorbitol (E420)

Dihydrogéncitrát sodný (E331[a]) Xantánová guma (E415) Benzoát sodný (E211)

Sacharín sodný (E954) Oxid titaničitý (E171)

Ovocná príchuť (vrátane maltodextrínov [kukurica], propylénglykolu, arabskej gumy (E414) a prírodne-identických látok príchute [pozostávajúcej zväčša z banánovej, ananásovej a broskyňovej príchute]).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Suspenziu po nariedení uchovávate 10 dní pri teplote do 25 °C alebo v chladničke pri teplote (2 ºC – 8 ºC) počas 17 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30ºC.

Pre podmienky skladovania suspenzie po nariedení, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

100 ml fľaška z ambrového skla (s bezpečnostným polypropylénovým skrutkovacím uzáverom, vonkajšia časť: polyetylén; vnútorná časť: polypropylén; výstelka: polyetylén) s 30 g prášku na perorálnu suspenziu, plastový nástavec (polyetylén s nízkou hustotou), plastový perorálny dávkovač (značenie 30 mg, 45 mg, 60 mg) (obal a piest dávkovača: polypropylén, tesniaci krúžok na báze kremíka) a plastová odmerka (polypropylén).

Veľkosť balenia je 1 fľaška.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Odporúča sa, aby perorálnu suspenziu lieku Tamiflu pripravil lekárnik pred výdajom pacientovi.

Po nariedení s 52 ml vody, použiteľný objem perorálnej suspenzie umožňuje získať celkovo 10 dávok po 75 mg oseltamiviru.

Má sa vždy použiť striekačka s mg značením, ktorá je súčasťou balenia. Striekačka s mg značením nesmie byť nahradená striekačkou s ml značením.

Príprava perorálnej suspenzie

1.Uzavretou fľaškou niekoľkokrát jemne potraste, aby sa prášok uvoľnil.

2.Pomocou odmerky odmerajte 52 ml vody (odmerka je súčasťou balenia).

3.Do fľašky pridajte celých 52 ml vody, fľašku znova uzavrite a uzavretú fľašku dobre pretrepávajte 15 sekúnd.

4.Odstráňte uzáver a na hrdlo fľašky nasaďte nástavec.

5.Fľašku dobre uzavrite uzáverom (na vrchnej časti nástavca). To zabezpečí, aby bol nástavec na fľaške v správnej polohe.

Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu bude po nariedení opaleskujúca a biela až svetložltá suspenzia.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/02/222/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. júna 2002

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. mája 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis