Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tandemact (pioglitazone / glimepiride) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - A10BD06

Updated on site: 10-Oct-2017

Názov liekuTandemact
Kód ATC klasifikácieA10BD06
Látkapioglitazone / glimepiride
VýrobcaTakeda Pharma A/S

1.NÁZOV LIEKU

Tandemact 30 mg/2 mg tablety

Tandemact 30 mg/4 mg tablety

Tandemact 45 mg/4 mg tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Tandemact 30 mg/2 mg tablety

Jedna tableta obsahuje 30 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu) a 2 mg glimepiridu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Jedna tableta obsahuje približne 125 mg monohydrátu laktózy (pozri časť 4.4).

Tandemact 30 mg/4 mg tablety

Jedna tableta obsahuje 30 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu) a 4 mg glimepiridu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Jedna tableta obsahuje približne 177 mg monohydrátu laktózy (pozri časť 4.4).

Tandemact 45 mg/4 mg tablety

Jedna tableta obsahuje 45 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu) a 4 mg glimepiridu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Jedna tableta obsahuje približne 214 mg monohydrátu laktózy (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Tandemact 30 mg/2 mg tablety

Biele až sivobiele, okrúhle, konvexné, označené ‘4833 G’ na jednej strane a ‘30/2’ na strane druhej.

Tandemact 30 mg/4 mg tablety

Biele až sivobiele, okrúhle, konvexné, označené ‘4833 G’ na jednej strane a ‘30/4’ na strane druhej.

Tandemact 45 mg/4 mg tablety

Biele až sivobiele, ploché, konvexné, označené ‘4833 G’ na jednej strane a ‘45/4’ na strane druhej.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Tandemact je indikovaný na druhú líniu liečby dospelých pacientov s diabetes mellitus 2. typu, ktorí vykazujú intoleranciu na metformín alebo u ktorých je metformín kontraindikovaný, alebo tých, ktorí sú už liečení kombináciou pioglitazónu s glimepiridom.

Po začatí liečby pioglitazónom má byť odpoveď pacientov posúdená po 3 – 6 mesiacoch (napr. zníženie HbA1c). Pokiaľ u pacientov nebola dosiahnutá adekvátna odpoveď, liečba pioglitazónom má byť ukončená. Vzhľadom na potenciálne riziko pri dlhodobej liečbe, má byť potvrdené pretrvávanie dosiahnutého prínosu liečby pri nasledujúcich bežných kontrolách (pozri časť 4.4).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Tandemactu je jedna tableta raz denne.

Ak pacienti oznámia hypoglykémiu, dávka Tandemactu sa musí znížiť alebo sa musí zvážiť iná kombinovaná liečba.

Ak užívajú pacienti kombinovanú liečbu pioglitazónu s derivátom sulfonylurey iným ako glimepirid, musia byť títo pred prechodom na Tandemact stabilizovaní na súbežnej liečbe pioglitazónom

a glimepiridom.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Lekári majú začať liečbu s najnižšou dostupnou dávkou a postupne ju zvyšovať, najmä ak sa pioglitazón užíva spolu s inzulínom (pozri časť 4.4 Retencia tekutín a srdcové zlyhanie).

Poruchy funkcie obličiek

Tandemact sa nesmie používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min, pozri časť 4.3).

Poruchy funkcie pečene

Tandemact sa nesmie používať u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Tandemactu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tablety sa užívajú perorálne krátko pred alebo počas prvého hlavného jedla. Tablety sa majú prehltnúť a zapiť pohárom vody.

4.3Kontraindikácie

Tandemact je kontraindikovaný u pacientov:

-s precitlivenosťou na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, alebo iné sulfonylurey alebo sulfónamidy

-so srdcovým zlyhaním alebo srdcovým zlyhaním v anamnéze (NYHA štádium I až IV)

-s prebiehajúcou rakovinou močového mechúra alebo s rakovinou močového mechúra v anamnéze

-s nepreskúmanou makroskopickou hematúriou

-s poruchou funkcie pečene

-s diabetes mellitus typu 1

-v diabetickej kóme

-s diabetickou ketoacidózou

-s ťažkými poruchami funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min)

-počas gravidity

-pri dojčení (pozri časť 4.6)

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nie sú k dispozícii klinické skúsenosti s pridaním iných perorálnych antidiabetík k liečbe s Tandemactom alebo so súbežne podávaným glimepiridom a pioglitazónom.

Hypoglykémia

Ak sa strava prijíma v nepravidelnom časovom intervale, alebo ak sa vynechá, liečba Tandemactom môže viesť k hypoglykémii spôsobenej liečivom sulfonylurea. Symptómy možno takmer vždy dostať pod kontrolu okamžitým príjmom sacharidov (cukrov). Umelé sladidlá nemajú žiadny účinok.

Z použitia ostatných sulfonylureí je známe, že napriek pôvodne úspešným opatreniam sa hypoglykémia môže opäť objaviť. Závažná hypoglykémia alebo predĺžená hypoglykémia, iba dočasne kontrolovaná príjmom zvyčajných množstiev cukru, si vyžaduje okamžitú liečbu a občas aj hospitalizáciu.

Liečba Tandemactom si vyžaduje pravidelnú kontrolu glykémie.

Retencia tekutín a srdcové zlyhanie

Pioglitazón môže spôsobiť retenciu tekutín, ktorá môže viesť k exacerbácii alebo precipitácii srdcového zlyhania. Pri liečbe pacientov s aspoň jedným rizikovým faktorom pre vznik kongestívneho srdcového zlyhania (napr. predchádzajúci infarkt myokardu alebo symptomatická choroba koronárnej tepny alebo starší pacienti), majú lekári začať s najnižšou možnou dávkou pioglitazónu a túto dávku postupne zvyšovať. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky srdcového zlyhania, prírastok telesnej hmotnosti alebo edém, najmä u osôb so zníženou srdcovou rezervou. U pacientov liečených pioglitazónom v kombinácii s inzulínom boli hlásené postmarketingové prípady srdcového zlyhania, ako aj u pacientov so srdcovým zlyhaním v anamnéze. Keďže inzulín aj pioglitazón môžu viesť k retencii tekutín, ich súbežné podanie môže zvyšovať riziko vzniku opuchov. Boli hlásené postregistračné prípady periférnych edémov a srdcového zlyhania u pacientov, ktorí užívali súbežne pioglitazón s nesteroidnými protizápalovými liekmi, vrátane selektívnych inhibítorov COX-2. Tandemact sa musí vysadiť, ak dôjde k akémukoľvek zhoršeniu stavu srdca.

U pacientov vo veku do 75 rokov s diabetom mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bola vykonaná štúdia s pioglitazónom sledujúca kardiovaskulárne dopady liečby. Pioglitazón alebo placebo boli pridané k už existujúcej antidiabetickej alebo kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Táto štúdia preukázala zvýšenie hlásení o srdcovom zlyhaní, ktoré však neviedlo k zvýšeniu mortality v tejto štúdii.

Starší pacienti

Kvôli zvýšenému nebezpečenstvu závažného srdcového zlyhania je potrebné u starších pacientov zvážiť súbežné užívanie spolu s inzulínom.

S ohľadom na riziká súvisiace s vekom (najmä riziko rakoviny močového mechúra, zlomenín a srdcového zlyhania) je potrebné u starších osôb pred liečbou a počas nej zvážiť pomer prínosu a rizika liečby.

Rakovina močového mechúra

Prípady karcinómu močového mechúra boli v metaanalýzach kontrolovaných klinických skúšaní hlásené častejšie v skupinách s pioglitazónom (19 prípadov z 12 506 pacientov, 0,15 %) než

v kontrolných skupinách (7 prípadov z 10 212 pacientov, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11 – 6,31 P=0,029). Po vylúčení pacientov, u ktorých bola expozícia sledovanému lieku menšia než 1 rok v čase diagnózy karcinómu močového mechúra, bolo 7 prípadov (0,06 %) v skupine pioglitazónu a 2 prípady (0,02 %) v kontrolnej skupine. Epidemiologické štúdie tiež naznačovali malé zvýšenie rizika karcinómu močového mechúra u diabetických pacientov liečených pioglitazónom, avšak nie vo všetkych štúdiách sa identifikovalo štatisticky významné zvýšenie rizika.

Pred začatím liečby pioglitazónom je potrebné vyhodnotiť rizikové faktory rakoviny močového mechúra (medzi riziká patria vek, fajčenie v anamnéze, expozícia niektorým pracovným alebo chemoterapeutickým prípravkom, napr. cyklofosfamidu, alebo ak je pacient pred liečbou ožarovaný v oblasti panvy). Pred začatím liečby pioglitazónom treba vyšetriť akúkoľvek makroskopickú hematúriu.

Pri výskyte symptómov makroskopickej hematúrie alebo iných symptómov (napr. dyzúrie alebo nutkania na močenie) vyskytujúcich sa počas liečby majú pacienti bezodkladne kontaktovať svojho lekára.

Sledovanie funkcie pečene

Počas postmarketingového sledovania pioglitazónu a glimepiridu sa opísali zriedkavé prípady zvýšených hladín pečeňových enzýmov a hepatocelulárnej dysfunkcie (pozri časť 4.8). Aj keď vo veľmi zriedkavých prípadoch došlo k fatálnym následkom, príčinná súvislosť nebola dokázaná. Z toho dôvodu sa u pacientov liečených Tandemactom odporúča pravidelné monitorovanie

pečeňových enzýmov. Pečeňové enzýmy sa majú skontrolovať pred liečbou Tandemactom u všetkých pacientov. Liečbu Tandemactom nie je možné začať u pacientov so zvýšenými východiskovými hladinami pečeňových enzýmov (ALT > 2,5-násobok horného limitu normy), alebo s akýmikoľvek inými príznakmi ochorenia pečene.

Po začatí liečby Tandemactom sa odporúča kontrolovať hladiny pečeňových enzýmov v pravidelných intervaloch podľa klinického posúdenia. Ak počas liečby Tandemactom dôjde k zvýšeniu hodnôt ALT na 3-násobok hornej hranice normy, hladiny pečeňových enzýmov sa majú čím skôr znovu skontrolovať. Ak hodnoty ALT zostanú > 3-násobok hornej hranice normy, liečbu je nutné ukončiť. V prípade rozvoja príznakov dysfunkcie pečene, ako je napr. nevysvetliteľná nevoľnosť, vracanie, bolesti brucha, únava, nechutenstvo a/alebo tmavý moč, sa musia skontrolovať hladiny pečeňových enzýmov. O tom, či bude pacient naďalej užívať Tandemact, rozhodne klinické zhodnotenie stavu a laboratórne vyšetrenia. Ak sa u pacienta spozoruje žltačka, liek je nutné vysadiť.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

V klinických skúšaniach s pioglitazónom a liečbou samotnou sulfonylureou alebo v kombinácii sa pozorovalo zvýšenie telesnej hmotnosti závislé od dávky, ktoré mohlo nastať kvôli nahromadeniu tuku a v niektorých prípadoch v spojení s retenciou tekutín. V niektorých prípadoch môže byť zvýšenie telesnej hmotnosti príznakom srdcového zlyhania, a preto sa má u pacientov starostlivo sledovať ich hmotnosť. Súčasťou liečby cukrovky je aj diéta. Pacienti musia byť poučení, aby prísne dodržiavali diétu s kontrolovaným príjmom kalórií.

Hematológia

Počas liečby glimepiridom sa pozorovali zriedkavé zmeny v hematológii (pozri časť 4.8). Liečba Tandemactom si preto vyžaduje pravidelné monitorovanie hematologických parametrov (obzvlášť leukocytov a krvných doštičiek).

Počas liečby pioglitazónom sa pozorovalo mierne zníženie priemernej hladiny hemoglobínu (relatívne zníženie o 4 %) a hematokritu (relatívne zníženie o 4,1 %) v súlade s hemodilúciou. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov liečených metformínom (relatívne zníženie hemoglobínu o 3 – 4 %

a hematokritu o 3,6 – 4,1 %) a v menšom rozsahu pre sulfonylureu a inzulín (relatívne zníženie hemoglobínu o 1 – 2 % a hematokritu o 1 – 3,2 %) v porovnávacích kontrolovaných skúšaniach s pioglitazónom.

Liečba pacientov s nedostatkom G-6-PD derivátmi sulfonylmočoviny môže viesť k hemolytickej anémii. Keďže glimepirid patrí do chemickej skupiny liečiv odvodených od sulfonylmočoviny, musí sa u pacientov s nedostatkom G-6-PD postupovať opatrne a zvážiť alternatívne použitie liečiv z inej skupiny, ako sú deriváty sulfonylmočoviny.

Poruchy zraku

Počas postmarketingového sledovania boli hlásené nové prípady vzniku alebo zhoršenia diabetického makulárneho edému so zníženou ostrosťou videnia v súvislosti s tiazolidíndiónmi, vrátane pioglitazónu. Mnohí z týchto pacientov hlásili súbežný výskyt periférnych opuchov. Nie je jasné, či je

alebo nie je priama súvislosť medzi pioglitazónom a makulárnym edémom, ale lekári predpisujúci liek musia venovať zvýšenú pozornosť prípadnému vzniku makulárneho edému, ak pacienti uvádzajú poruchy ostrosti videnia; je potrebné zvážiť oftalmologické vyšetrenie.

Syndróm polycystických ovárií

V dôsledku prehĺbenia účinku inzulínu môže liečba pioglitazónom viesť k obnoveniu ovulácie u pacientok so syndrómom polycystických ovárií. U týchto pacientok môže existovať riziko otehotnenia. Pacientky si musia byť vedomé rizika tehotenstva a ak si ho želajú alebo ak nastane, liečbu pioglitazónom je nutné ukončiť (pozri časť 4.6).

Iné

Zvýšený výskyt zlomenín u žien bol pozorovaný v súhrnnej analýze hlásení zlomenín ako nežiaducich reakcií z randomizovaných, kontrolovaných dvojito zaslepených klinických skúšaní (pozri časť 4.8.).

Vypočítaná incidencia zlomenín bola 1,9 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených pioglitazónom oproti 1,1 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených komparátorom. Pozorované navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónom v tomto súbore je tak 0,8 fraktúr na 100 pacientorokov.

Niektoré epidemiologické štúdie naznačujú, že zvýšené riziko zlomenín u mužov a žien je približne rovnaké.

Pri dlhodobej liečbe pacientov pioglitazónom sa má zvážiť riziko zlomenín (pozri časť 4.8).

Pioglitazón sa má užívať opatrne počas súbežného podávania inhibítorov (napr. gemfibrozil) alebo induktorov (napr. rifampicín) cytochrómu P450 2C8. Glykémiu je potrebné starostlivo monitorovať. Je potrebné tiež zvážiť úpravu dávky pioglitazónu v rámci odporúčaného dávkovania alebo zmeny v liečbe diabetu (pozri časť 4.5).

Tablety obsahujú monohydrát laktózy a preto sa nesmú predpisovať pacientom so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo- galaktózovej malabsorpcie.

4.5Liekové a iné interakcie

Neboli vykonané žiadne formálne interakčné štúdie s Tandemactom; avšak súbežné používanie liečiv u pacientov v klinickom užívaní neviedlo k neočakávaným interakciám. Nasledujúce údaje zobrazujú informácie, ktoré sú dostupné pre jednotlivé liečivá (pioglitazón a metformín).

Pioglitazón

Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cytochrómu P450 2C8) vedie k trojnásobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Môže byť potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súbežnom podávaní s gemfibrozilom. Glykémia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4). Súbežné podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k 54 %-nému zníženiu AUC pioglitazónu. Pri súbežnom podávaní s rifampicínom môže byť potrebné zvýšiť dávku pioglitazónu. Glykémia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4).

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón významne neovplyvňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Nezdá sa, že súbežné podávanie pioglitazónu a sulfonylureí ovplyvňuje farmakokinetiku sulfonylurey. V štúdiách vykonaných u človeka sa nezistila indukcia hlavných indukovateľných podtypov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro štúdiách sa nezistila inhibícia žiadneho podtypu cytochrómu P450. Z toho dôvodu sa nepredpokladajú interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami, napr. perorálne kontraceptíva, cyklosporín, blokátory kalciového kanála a inhibítory HMGCoA reduktázy.

Glimepirid

Ak sa glimepirid užíva súbežne s určitými inými liekmi, môže sa objaviť nežiaduce zvýšenie ako aj zníženie hypoglykemického účinku glimepiridu. Z tohto dôvodu sa majú iné lieky užívať s Tandemactom len so súhlasom lekára (alebo podľa lekárskeho predpisu).

Podľa skúseností s glimepiridom a inými derivátmi sulfonylurey je potrebné sa zmieniť o nasledujúcich interakciách.

Potenciácia účinku znižovať hladinu krvnej glukózy, v dôsledku ktorej sa v niektorých prípadoch môže objaviť hypoglykémia, ak sa užíva niektorý z nasledujúcich liekov, napr.:

fenylbutazón, azapropazón a oxyfenbutazón inzulín a perorálne antidiabetiká

metformín

salicyláty a kyselina p-aminosalicylová steroidné anaboliká a mužské pohlavné hormóny chloramfenikol

klaritromycín

kumarínové antikoagulanciá dizopyramid

fenfluramín

fibráty inhibítory ACE fluoxetín alopurinol sympatolytiká

cyklo-, tro- a ifosfamidy sulfinpyrazón

určité sulfónamidy s predĺženým účinkom tetracyklíny

inhibítory MAO chinolónové antibiotiká probenecid

mikonazol

pentoxyfilín (vysoké dávky podané parenterálne) tritokvalín

flukonazol

Oslabenie účinku znižovať hladinu krvnej glukózy a tým spôsobené zvýšenie hladiny glukózy v krvi, sa môže objaviť pri užívaní niektorého z nasledujúcich liečiv, napr.:

estrogény a gestagény saluretiká, tiazidové diuretiká

lieky stimulujúce štítnu žľazu, glukokortikoidy deriváty fenotiazínu, chlórpromazín

adrenalín a sympatomimetiká

kyselina nikotínová (vysoké dávky) a deriváty kyseliny nikotínovej laxatíva (dlhodobé použitie)

fenytoín, diazoxid

glukagón, barbituráty a rifampicín acetazolamid

Podávanie H2 antagonistov, betablokátorov, klonidínu a rezerpínu môže viesť k zosilneniu alebo k zoslabeniu schopnosti znižovať hladinu glukózy v krvi.

Príznaky adrenergickej proti-regulácie hypoglykémie môžu byť znížené alebo neprítomné vplyvom užívania sympatolytík ako sú betablokátory, klonidín, guanetidín a rezerpín.

Konzumácia alkoholu môže zosilňovať alebo zoslabovať hypoglykemický účinok glimepiridu nepredvídateľným spôsobom.

Glimepirid môže zosilňovať alebo zoslabovať účinky derivátov kumarínu.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien

Tandemact sa neodporúča ženám v reprodukčnom veku, ktoré neužívajú antikoncepciu. Ak si pacientka želá otehotnieť, liečba Tandemactom sa musí prerušiť.

Gravidita

Riziko spojené s pioglitazónom

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pioglitazónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Riziko spojené s glimepiridom

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití glimepiridu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, ktorá pravdepodobne súvisí s farmakologickým účinkom (hypoglykémia) glimepiridu.

Tandemact je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Ak pacientka otehotnie, liečba Tandemactom sa musí prerušiť.

Dojčenie

Deriváty sulfonylurey ako glimepirid prechádzajú do materského mlieka. Prítomnosť pioglitazónu bola dokázaná v mlieku laktujúcich potkanov. Nie je známe, či sa pioglitazón vylučuje do ľudského materského mlieka.

Tandemact je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách fertility s pioglitazónom vykonaných na zvieratách nebol zaznamenaný žiadny vplyv na párenie, impregnáciu alebo index fertility.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tandemact má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať môže byť narušená následkom hypoglykémie alebo hyperglykémie, spôsobenej glimepiridom alebo napríklad následkom poruchy zraku. To môže predstavovať riziko v situáciách, kde sú tieto schopnosti obzvlášť dôležité (napr. pri vedení automobilu alebo pri používaní strojov).

Pacienti musia byť poučení o tom, ako zabezpečiť predbežné opatrenia na zabránenie hypoglykémie počas vedenia vozidiel. Toto je obzvlášť dôležité u tých pacientov, ktorí majú zníženú alebo žiadnu schopnosť uvedomenia si výstražných príznakov hypoglykémie, alebo sa u nich prípady hypoglykémie vyskytujú často. Musí sa zvážiť, či je vhodné za týchto podmienok viesť vozidlá alebo používať stroje.

Pacienti, ktorí majú poruchu videnia, musia byť pri vedení vozidiel alebo používaní strojov opatrní.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Vykonali sa klinické skúšania so súbežne používaným pioglitazónom a glimepiridom (pozri časť 5.1). Hypoglykemické reakcie sa väčšinou objavujú okamžite vplyvom liečiva sulfonylurea v Tandemacte. Symptómy sa takmer vždy dajú rýchlo zvládnuť okamžitým podaním sacharidov (cukrov). Toto je závažná nežiaduca reakcia, ktorá sa môže vyskytnúť menej často ( 1/1 000 až < 1/100) (pozri časť 4.4). Zriedkavo ( 1/10 000 až < 1/1 000) sa môže vyskytnúť stredná až závažná trombocytopénia, leukopénia, erytrocytopénia, granulocytopénia, agranulocytóza,

hemolytická anémia a pancytopénia (pozri časť 4.4). Často ( 1/100 až < 1/10) sa môžu vyskytnúť ďalšie nežiaduce reakcie ako sú zlomenina kosti, zvýšenie telesnej hmotnosti a opuch (pozri

časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené v dvojito zaslepených štúdiách a postmarketingovom sledovaní sú zoradené v súlade s MedDRA podľa tried orgánových systémov a absolútnej frekvencie výskytu. Výskyt je definovaný nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nie je možné stanoviť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých tried orgánových systémov sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej incidencie a v poradí s klesajúcou závažnosťou.

Nežiaduca reakcia

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií

 

Pioglitazón

Glimepirid

Tandemact

Infekcie a nákazy

 

 

 

infekcie horných

časté

 

časté

dýchacích ciest

 

 

 

sinusitída

menej časté

 

menej časté

Benígne a malígne

 

 

 

nádory, vrátane

 

 

 

nešpecifikovaných

 

 

 

novotvarov (cysty a

 

 

 

polypy)

 

 

 

rakovina močového

menej časté

 

menej časté

mechúra

 

 

 

Poruchy krvi a

 

 

 

lymfatického

 

 

 

systému

 

 

 

zmeny v hematológii1

 

zriedkavé

zriedkavé

Poruchy imunitného

 

 

 

systému

 

 

 

alergický šok2

 

veľmi zriedkavé

veľmi zriedkavé

alergická vaskulitída2

 

veľmi zriedkavé

veľmi zriedkavé

precitlivenosť

neznáme

 

neznáme

a alergické reakcie3

 

 

 

Poruchy

 

 

 

metabolizmu a

 

 

 

výživy

 

 

 

hypoglykémia

 

 

menej časté

zvýšená chuť do jedla

 

 

menej časté

Poruchy nervového

 

 

 

systému

 

 

 

závraty

 

 

časté

hypestézia

časté

 

časté

bolesť hlavy

 

 

menej časté

nespavosť

menej časté

 

menej časté

Poruchy oka

 

 

 

poruchy zraku4

časté

 

menej časté

makulárny edém

neznáme

 

neznáme

Poruchy ucha a

 

 

 

labyrintu

 

 

 

vertigo

 

 

menej časté

Poruchy

 

 

 

gastrointestinál-

 

 

 

neho traktu5

 

 

 

plynatosť

 

 

časté

vracanie

 

veľmi zriedkavé

veľmi zriedkavé

hnačka

 

veľmi zriedkavé

veľmi zriedkavé

nevoľnosť

 

veľmi zriedkavé

veľmi zriedkavé

bolesti brucha

 

veľmi zriedkavé

veľmi zriedkavé

tlak v bruchu

 

veľmi zriedkavé

veľmi zriedkavé

pocit plnosti brucha

 

veľmi zriedkavé

veľmi zriedkavé

Poruchy pečene a

 

 

 

žlčových ciest6

 

 

 

hepatitída

 

veľmi zriedkavé

veľmi zriedkavé

porucha funkcie

 

veľmi zriedkavé

veľmi zriedkavé

pečene (s cholestázou

 

 

 

a žltačkou)

 

 

 

Nežiaduca reakcia

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií

 

Pioglitazón

Glimepirid

Tandemact

Poruchy kože a

 

 

 

podkožného tkaniva

 

 

 

potenie

 

 

menej časté

precitlivenosť na

 

veľmi zriedkavé

veľmi zriedkavé

svetlo

 

 

 

urtikária2

 

neznáme

neznáme

svrbenie2

 

neznáme

neznáme

vyrážka2

 

neznáme

neznáme

Poruchy kostrovej

 

 

 

a svalovej sústavy

 

 

 

a spojivového

 

 

 

tkaniva

 

 

 

zlomenina kosti7

časté

 

časté

Poruchy obličiek

 

 

 

a močových ciest

 

 

 

glykozúria

 

 

menej časté

proteinúria

 

 

menej časté

Celkové poruchy

 

 

 

a reakcie v mieste

 

 

 

podania

 

 

 

opuchy8

 

 

časté

únava

 

 

menej časté

Laboratórne a

 

 

 

funkčné vyšetrenia

 

 

 

zvýšenie telesnej

časté

časté

časté

hmotnosti9

 

 

 

zvýšená hladina

 

 

menej časté

laktátdehydrogenázy

 

 

 

zníženie koncentrácií

 

veľmi zriedkavé

veľmi zriedkavé

sodíka v sére

 

 

 

zvýšená hladina

neznáme

 

neznáme

alanínamino-

 

 

 

transferázy10

 

 

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

1Môže sa objaviť stredná až závažná trombocytopénia, leukopénia, erytrocytopénia, granulocytopénia, agranulocytóza, hemolytická anémia a pancytopénia. Tieto sú vo všeobecnosti reverzibilné po prerušení liečby.

2Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môžu z miernych reakcií precitlivenosti vyvinúť závažné reakcie s dyspnoe, poklesom krvného tlaku a niekedy šokom. Kožné reakcie precitlivenosti sa môžu objaviť vo forme svrbenia, vyrážok a urtikárie. Skrížená alergia s derivátmi sulfonylurey, sulfónamidmi alebo príbuznými látkami je možná.

3Po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie precitlivenosti u pacientov liečených pioglitazónom. Tieto reakcie zahrňujú anafylaxiu, angioedém a žihľavku.

4Poruchy zraku boli hlásené väčšinou na začiatku liečby a súviseli so zmenami hladiny glukózy v krvi vzhľadom na dočasnú zmenu v zaoblení a indexe lomu šošovky, ako sa pozorovalo aj v prípade iných hypoglykemík.

5Gastrointestinálne ťažkosti boli veľmi zriedkavé a zriedkavo viedli k ukončeniu liečby.

6Môže sa objaviť zvýšenie hladín pečeňových enzýmov. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže vyvinúť porucha funkcie pečene (napr. cholestáza a žltačka), ako aj hepatitída, čo môže viesť

k progresívnemu zlyhaniu pečene.

7Bola vykonaná súhrnná analýza zlomenín hlásených ako nežiaduca udalosť v randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali 8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5 roka.

Bol pozorovaný zvýšený výskyt zlomenín u žien užívajúcich pioglitazón (2,6 %) v porovnaní s komparátorom (1,7 %). Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

V 3,5-ročnej štúdii PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 (5,1 %, 1.0 fraktúr na

100pacientorokov) pacientok liečených pioglitazónom v porovnaní so zlomeninami u 23 z 905 (2,5 %, 0,5 fraktúr na 100 pacientorokov) pacientok liečených komparátorom. Je pozorované

navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónon v štúdii, 0,5 fraktúr na 100 pacientorokov. U mužov liečených pioglitazónom (1,7 %) nebolo pozorované zvýšenie rizika zlomenín oproti komparátoru (2,1 %). Po uvedení lieku na trh boli hlásené zlomeniny kosti u mužov aj u žien (pozri časť 4.4).

8Výskyt opuchov bol hlásený u 6 – 9 % pacientov liečených pioglitazónom v kontrolovaných klinických štúdiách dlhších ako jeden rok. Výskyt opuchov bol 2 – 5 % v porovnávacích skupinách (sulfonylurea, metformín). Väčšinou boli hlásené mierne až stredne závažné opuchy, ktoré si zvyčajne nevyžadovali ukončenie liečby.

9V kontrolovaných skúšaniach s aktívnym komparátorom bolo priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti v prípade liečby samotným pioglitazónom 2 – 3 kg počas jedného roka. To je podobné hláseniam

z porovnávacej skupiny s aktívnym komparátorom sulfonylureou. V štúdiách s kombináciou pioglitazónu a sulfonylurey bolo priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti 2,8 kg počas jedného roka.

10V klinických skúšaniach s pioglitazónom bol výskyt zvýšenej hladiny ALT trikrát vyšší ako horná hranica normálnej hodnoty a bol rovnaký ako v skupine s placebom, ale nižší ako sa pozorovalo

v porovnávacích skupinách s metformínom alebo so sulfonylureou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov poklesli počas liečby pioglitazónom.

V kontrolovaných klinických skúšaniach bol pri liečbe s pioglitazónom výskyt hlásení srdcového zlyhania rovnaký ako v liečebnej skupine s placebom, metformínom a sulfonylureou, ale zvýšil sa, keď sa pioglitazón použil v kombinovanej terapii s inzulínom. Vo výslednej štúdii u pacientov s preexistujúcou ťažkou makrovaskulárnou chorobou bol výskyt závážneho srdcového zlyhania o 1,6 % vyšší u pioglitazónu než u placeba, keď bol pioglitazón pridaný k liečbe, ktorá zahŕňala inzulín. V tejto štúdii to však neviedlo k zvýšeniu mortality. V tejto štúdii u pacientov liečených pioglitazónom a inzulínom vo veku ≥ 65 rokov bolo vyššie percento so srdcovým zlyhaním v porovnaní s pacientmi, ktorí mali menej ako 65 rokov (9,7% oproti 4%).

U pacientov liečených inzulínom bez pioglitazónu bol výskyt srdcového zlyhania 8,2 % vo veku

≥ 65 rokov oproti 4,0 % pacientov, ktorí boli mladší ako 65 rokov. Bolo pozorované srdcové zlyhanie pri podávaní pioglitazónu v praxi, a častejšie v prípade, keď bol pioglitazón použitý v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov so srdcovým zlyhaním v anamnéze (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V klinických štúdiách užívali pacienti vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka 45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.

Po požití nadmernej dávky glimepiridu sa može objaviť hypoglykémia trvajúca od 12 do 72 hodín

a môže sa objaviť opäť po prvotnom zotavení. Symptómy sa nemusia objaviť až do 24 hodín po požití lieku. Vo všeobecnosti sa odporúča hospitalizácia. Môže sa objaviť nauzea, vracanie a bolesti v oblasti epigastria. Hypoglykémia môže byť zvyčajne doprevádzaná neurologickými symptómami ako nepokoj, tremor, poruchy videnia, problémy s koordináciou, ospalosť, kóma a konvulzie.

Liečba predávkovania Tandemactom pozostáva predovšetkým zo zabránenia absorpcie glimepiridu indukciou vracania a následným príjmom vody alebo malinovky s aktívnym uhlím (adsorbent) a síranom sodným (laxatívum). Ak boli požité veľké množstvá, indikuje sa výplach žalúdka nasledovaný podaním aktívneho uhlia a síranu sodného. V prípade (závažného) predávkovania je potrebná hospitalizácia na jednotke intenzívnej starostlivosti. Je potrebné začať podávať glukózu čo najskôr, ak je to nutné bolusovou intravenóznou injekciou 50 ml 50%-ného roztoku, po ktorom nasleduje infúzia 10%-ného roztoku s prísnym sledovaním hladiny glukózy v krvi. Ďalšia liečba má byť symptomatická.

Obzvlášť pri liečbe hypoglykémie spôsobenej náhodným požitím Tandemactu u dojčiat a malých detí sa musí podávaná dávka glukózy starostlivo skontrolovať, aby sa predišlo možnosti vzniku nebezpečnej hyperglykémie. Hladiny glukózy v krvi musia byť dôkladne monitorované.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky používané pri diabete, kombinácie perorálnych liekov znižujúcich hladinu glukózy v krvi; ATC kód: A10BD06.

Tandemact kombinuje dve antihyperglykemické účinné látky so vzájomne sa dopĺňajúcimi mechanizmami účinku na zlepšenie glykemickej kontroly u pacientov s diabetes mellitus typu 2: pioglitazón, predstaviteľ tiazolidíndiovej skupiny a glimepirid, predstaviteľ skupiny sulfonylurey.

Tiazolidíndióny účinkujú hlavne tak, že redukujú rezistenciu na inzulín a deriváty sulfonylurey indukujú uvoľnenie inzulínu z pankreatických beta buniek.

Pioglitazón

Účinky pioglitazónu sú pravdepodobne sprostredkované znížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene, tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšuje periférnu elimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.

U pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle. Lepšia kontrola glykémie je spojená so znížením plazmatických koncentrácií inzulínu nalačno aj po jedle. Na stanovenie času, po ktorom dochádza k zlyhaniu liečby (definovaný výskytom HbA1c ≥ 8,0 % po prvých 6 mesiacoch liečby), bolo predĺžené trvanie klinického skúšania porovnávajúceho monoterapiu pioglitazónom s monoterapiou gliklazidom na dva roky. Analýza podľa Kaplana-Meiera preukázala kratší čas do zlyhania liečby u pacientov liečených gliklazidom v porovnaní s pioglitazónom. Kontrola glykémie (definovaná ako HbA1c < 8,0 %) sa po dvoch rokoch udržala u 69 % pacientov liečených pioglitazónom v porovnaní s 50 % pacientov liečených gliklazidom. V dvojročnej štúdii porovnávajúcej kombinované podávanie metformínu spolu s pioglitazónom alebo gliklazidom bola kontrola glykémie meraná ako priemerná zmena HbA1c od začiatočnej hodnoty podobná v prvom roku liečby v obidvoch skupinách. V druhom roku bolo zhoršenie HbA1c menšie u pioglitazónu v porovnaní s gliklazidom.

V placebom kontrolovanom skúšaní boli pacienti s nedostatočnou glykemickou kontrolou aj napriek trojmesačnému obdobiu inzulínovej optimalizácie randomizovaní po dobu 12 mesiacov na pioglitazón alebo placebo. Pacienti, ktorí dostávali pioglitazón, mali priemerné zníženie HbA1c 0,45 % v

porovnaní s pacientmi, ktorí naďalej dostávali samotný inzulín, a zníženie dávky inzulínu v skupine liečenej pioglitazónom.

Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu beta-buniek a rovnako zvyšuje senzitivitu na inzulín. Dvojročné klinické štúdie preukázali pretrvávanie tohto účinku.

V jednoročných klinických skúšaniach pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní so začiatočným stavom.

Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v krátkom skúšaní trvajúcom 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným nárastom telesnej hmotnosti. Viscerálny tuk bol významne znížený, kým podiel extraabdominálneho tuku bol zvýšený. Podobné zmeny distribúcie telesného tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením inzulínovej senzitivity. Vo väčšine klinických skúšaní sa v porovnaní s placebom pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu s nízkym, avšak klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu. Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických skúšaniach trvajúcich až 2 roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, kým u metformínu a gliklazidu bolo pozorované jej zníženie. V 20-týždňovej štúdii pioglitazón redukoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významne odlišné od účinkov glibenklamidu.

V PROactive, kardiovaskulárnej dopadovej štúdii bolo 5238 pacientov s diabetes mellitus typu 2 a preexistujúcou ťažkou makrovaskulárnou chorobou po dobu 3,5 rokov randomizovaných na pioglitazón alebo placebo ako prídavok k existujúcej antidiabetickej a kardiovaskulárnej liečbe. Populácia v štúdii mala priemerný rok 62 rokov, priemerné trvanie cukrovky bolo 9,5 roka. Približne jedna tretina pacientov dostávala inzulín v kombinácii s metformínom a/alebo sulfonylureou. Pre zaradenie do štúdie museli mať pacienti aspoň jedno z nasledujúcich: infarkt myokardu, mozgovú príhodu, perkutánny srdcový zákrok alebo štep bypassu koronárnej tepny, akútny koronárny syndróm, chorobu koronárnej tepny alebo periférnu arteriálnu obštrukčnú chorobu. Takmer polovica pacientov mala predchádzajúci infarkt myokardu a zhruba 20 % malo predtým mozgovú príhodu. Približne polovica populácie štúdie mala aspoň dve vstupné kritériá kardiovaskulárnej anamnézy. Takmer všetky subjekty (95 %) dostávali kardiovaskulárne lieky (betablokátory, inhibítory ACE, antagonisty angiotenzínu II, blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká, aspirín, statíny, fibráty).

I keď štúdia nesplnila svoj primárny ukazovateľ, ktorým bolo kompozitum úmrtnosti zo všetkých príčin, z nefatálneho infarktu myokardu, mozgovej príhody, akútneho koronárneho syndrómu, ťažkej amputácie nohy, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie nohy, výsledky naznačujú, že neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne obavy týkajúce sa používania pioglitazónu. Zvýšil sa však výskyt edémov, prírastku hmotnosti a srdcového zlyhania. Nebolo pozorované zvýšenie úmrtnosti na srdcové zlyhanie.

Glimepirid

Glimepirid účinkuje tak, že stimuluje uvoľnovanie inzulínu z pankreatických beta buniek.

Ako v prípade iných derivátov sulfonylurey, tento účinok je založený na vnímavosti pankreatických beta buniek na fyziologický stimul glukózou. Okrem toho má glimepirid zvýšené extrapankreatické účinky, tiež dokázané u iných derivátov sulfonylurey.

Uvoľňovanie inzulínu

Deriváty sulfonylurey regulujú sekréciu inzulínu uzavretím ATP-senzitívneho draslíkového kanála

v membráne beta buniek. Uzavretie draslíkového kanálu indukuje depolarizáciu beta buniek a vedie – otvorením vápnikových kanálov – k zvýšenému prílevu vápnika do bunky. To vedie cestou exocytózy k uvoľneniu inzulínu. Glimepirid sa vysokým výmenným stupňom viaže na membránovú bielkovinu

beta buniek, ktorá je spojená s ATP-senzitívnym draslíkovým kanálom, ktorá je ale odlišná od zvyčajného väzbového miesta sulfonylurey.

Extrapankreatická aktivita

Extrapankreatické účinky sú napríklad zlepšenie citlivosti periferálneho tkaniva na inzulín a zníženie vychytávania inzulínu v pečeni.

Vychytávanie glukózy z krvi do periférneho svalstva a tukových tkanív je zabezpečené pomocou špeciálnych transportných bielkovín lokalizovaných v bunkovej membráne. Transport glukózy v týchto tkanivách je rýchlosť limitujúcim krokom vo využití glukózy. Glimepirid veľmi rýchlo zvyšuje počet aktívnych transportných molekúl glukózy v plazmatickej membráne svalových

a tukových buniek, čo vedie k stimulovanému vychytávaniu glukózy.

Glimepirid zvyšuje aktivitu glykozylfosfatidylinozitol-špecifickej fosfolipázy C, čo môže korelovať s indukovanou lipogenézou a glykogenézou v izolovaných tukových a svalových bunkách.

Glimepirid inhibuje tvorbu glukózy v pečeni zvyšovaním intracelulárnej koncentrácie fruktózy-2,6- bisfosfátu, čo spätne inhibuje glukoneogenézu.

Všeobecné

U zdravých osôb je minimálna efektívna perorálna dávka približne 0,6 mg. Účinok glimepiridu závisí od dávky a je reprodukovateľný. Fyziologická odpoveď na náhlu fyzickú aktivitu, zníženie sekrécie inzulínu, je stále prítomná počas podávania glimepiridu.

Neobjavil sa výrazný rozdiel v účinku, ak sa glimepirid podal 30 minút pred alebo ihneď pred jedlom. U diabetických pacientov sa dobrá metabolická kontrola počas 24 hodín môže dosiahnuť s jednou dennou dávkou.

Aj keď spôsobil hydroxymetabolit glimepiridu malý, ale významný pokles sérových koncentrácií glukózy u zdravých osôb, predstavuje len malú časť celkového účinku lieku.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Tandemact vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie s diabetom mellitus 2. typu (pre informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Tandemact

Bioekvivalenčné štúdie u zdravých dobrovoľníkov preukázali, že Tandemact bol biologicky ekvivalentný voči dávkam pioglitazónu a glimepiridu podanými ako samostatné tablety.

Nasledujúce údaje zobrazujú farmakokinetické vlastnosti jednotlivých liečiv Tandemactu.

Pioglitazón

Absorpcia

Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie nezmeneného pioglitazónu v plazme sa obyčajne dosiahnu 2 hodiny po jeho podaní. Pri dávkach 2–60 mg sa zistilo proporcionálne zvyšovanie koncentrácie liečiva v plazme. Rovnovážny stav sa dosiahne po 4–7 dňoch podávania lieku. Opakované podávanie lieku nevedie ku kumulácii liečiva ani jeho metabolitov. Príjem potravy neovplyvňuje vstrebávanie liečiva. Absolútna biologická dostupnosť pioglitazónu je vyššia ako 80 %.

Distribúcia

Odhadovaný distribučný objem pioglitazónu u ľudí je 0,25 l/kg.

Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny (> 99 %).

Biotransformácia

Pioglitazón sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických metylénových skupín. K tomu dochádza prevažne prostredníctvom cytochrómu P450 2C8, hoci v malom rozsahu sa týchto procesov môžu zúčastniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov sú aktívne (M-II, M-III a M-IV). Ak vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie a väzbu na plazmatické bielkoviny, pioglitazón a metabolit M-III majú rovnakú účinnosť. Príspevok metabolitu M-IV k účinnosti je približne trojnásobný v porovnaní s pioglitazónom, kým aktivita metabolitu M-II je minimálna.

V in vitro štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval niektorý podtyp cytochrómu P450. U ľudí sa nedokázala indukcia hlavných indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Súbežné podávanie pioglitazónu s gemfibrozilom (inhibítor cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu

P450 2C8) vedie k zvýšeniu resp. zníženiu plazmatickej koncentrácie pioglitazónu (pozri časť 4.5).

Eliminácia

U ľudí sa po perorálnom podaní izotopom značeného pioglitazónu zachytila vyššia úroveň rádioaktivity v stolici (55 %) a nižšia úroveň v moči (45 %). U zvierat je možné stanoviť v moči alebo v stolici len malé množstvo nezmeneného pioglitazónu. U človeka je priemerný polčas eliminácie nezmeneného pioglitazónu z plazmy 5 – 6 hodín a jeho aktívnych metabolitov 16 – 23 hodín.

Linearita/nelinearita

Štúdie s jednou dávkou preukázali linearitu farmakokinetiky v rozsahu dávkovania pri liečbe.

Starší pacienti

U 65-ročných a starších osôb je farmakokinetika pioglitazónu v rovnovážnom stave podobná ako u mladých osôb.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú nižšie plazmatické koncentrácie pioglitazónu a jeho metabolitov ako osoby s normálnou funkciou obličiek, hoci hodnota perorálneho klírensu východiskovej nemetabolizovanej látky je podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného (neviazaného) pioglitazónu.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Celková plazmatická koncentrácia pioglitazónu sa mení iba pri zväčšení distribučného objemu. Z toho dôvodu je vlastný klírens znížený spolu s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.

Glimepirid

Absorpcia

Biologická dostupnosť glimepiridu po perorálnom podaní je úplná. Príjem potravy nemá podstatný vplyv na absorpciu, rýchlosť absorpcie je len mierne znížená. Maximálne sérové koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu za približne 2,5 hodín po perorálnom podaní (priemer 0,3 µg/ml počas viacnásobného podania 4 mg denne).

Distribúcia

Glimepirid má veľmi nízky distribučný objem (približe 8,8 litrov), ktorý sa zhruba rovná distribučnému priestoru albumínu, vysokú väzbu na proteíny (>99 %) a nízky klírens (približne 48 ml/min).

U zvierat sa glimepirid vylučuje do materského mlieka. Glimepirid prechádza placentou. Prechod cez hematoencefalickú bariéru je nízky.

Biotransformácia a eliminácia

Premierný dominantný biologický polčas v sére, ktorý je podstatný pre sérové koncentrácie v podmienkach viacnásobného podania, je asi 5 až 8 hodín. Po podaní vysokých dávok sa zaznamenali mierne dlhšie biologické polčasy.

Po podaní jednej dávky izotopom značeného glimepiridu sa 58 % rádioaktivity získalo z moča a 35 % zo stolice. V moči sa nezistila nezmenená látka. Dva metabolity – najpravdepodobnejšie produkované metabolizáciou v pečeni (hlavným enzýmom je CYP 2C9) – boli identifikované ako v moči tak aj

v stolici: hydroxyderivát a karboxyderivát. Po perorálnom podaní glimepiridu boli terminálne polčasy týchto metabolitov od 3 do 6 a od 5 do 6 hodín.

Porovnanie jednej a viacerých dávok podaných jeden krát za deň nedokázalo žiadne významné rozdiely vo farmakokinetike a intraindividuálna rozdielnosť bola velmi nízka. Neobjavila sa podstatná akumulácia.

Farmakokinetika bola podobná u mužov a žien, ako aj u mladších a starších pacientov (nad 65 rokov). U pacientov s nízkym klírensom kreatinínu sa objavila tendencia nárastu klírensu glimepiridu

a poklesu priemerných sérových koncentrácií, najpravdepodobnejšie spôsobených rýchlejšou elimináciou kvôli nízkej väzbe na proteíny. Eliminácia oboch metabolitov obličkami bola narušená. Všeobecne sa u týchto pacientov nepredpokladá riziko akumulácie.

Farmakokinetika u piatich nediabetických pacientov operovaných na žlčovod bola podobná farmakokinetike u zdravých osôb.

Linearita/nelinearita

Medzi dávkou a ako Cmax tak aj AUC (plocha pod krivkou čas/koncentrácia) je lineárny vzťah.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Neboli vykonané žiadne štúdie na zvieratách s kombinovaným Tandemactom. Nasledujúce údaje sú zistenia zo štúdií vykonaných s jednotlivo podávaným pioglitazónom alebo glimepiridom.

Pioglitazón

V toxikologických štúdiách sa po opakovanom podávaní pioglitazónu myšiam, potkanom, psom a opiciam jednotne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené s hemodilúciou, anémiou a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca. Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie tuku a infiltrácia. Tieto nálezy boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách

4-násobok expozície voči lieku v klinickej praxi. V štúdiách na zvieratách sa zistilo obmedzenie rastu plodu pri použití pioglitazónu. To je možné pripísať účinku pioglitazónu na zníženie hyperinzulinémie u matky a zvýšenie inzulínovej rezistencie počas tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov potrebných pre rast plodu.

V početných in vitro aj in vivo štúdiách skúmajúcich genotoxický potenciál sa táto vlastnosť u pioglitazónu nepotvrdila. U potkanov dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 2 roky sa pozoroval zvýšený výskyt hyperplázie (u samcov a samíc) a nádorov močového mechúra (u samcov).

Vznik a prítomnosť močových kameňov s následným podráždením a hyperpláziou boli stanovené ako fyziologický základ pre pozorovanie tumorogénnej odpovede u samčích potkanov. 24-mesačná štúdia zameraná na mechanizmus účinku u samčích potkanov preukázala, že podávanie pioglitazónu vplýva na zvýšený výskyt hyperplastických zmien v močovom mechúre. Diétna acidifikácia výrazne znížila, ale neodstránila výskyt nádorov. Prítomnosť mikrokryštálov zhoršil hyperplastickú odpoveď, ale nebol považovaný za primárnu príčinu hyperplastických zmien. Vplyv na ľudí, vzhľadom na tumorogénnu odpoveď u samcov potkanov, nemožno vylúčiť.

U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumorogénna odpoveď na pioglitazón. Hyperplázia močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac

12 mesiacov.

Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP) viedla liečba ďalšími dvoma tiazolidíndiónmi k zvýšenej početnosti nádorov v hrubom čreve. Význam tohto poznatku nie je známy.

Glimepirid

Pozorované predklinické účinky sa objavili pri expozíciách dostatočne prevyšujúcich maximálnu expozíciu u človeka, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie, alebo sa objavili kvôli farmakodynamickému účinku (hypoglykémia) lieku. Toto zistenie je založené na štúdiách konvenčnej bezpečnostnej farmakológie, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity. V poslednej zo spomenutých (zahrňajúcej embryotoxicitu, teratogenitu a vývojovú toxicitu) sa pozorované nežiaduce účinky považovali za sekundárne hypoglykemickým účinkom indukovaným látkou u samíc a mláďat.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy hydroxypropylcelulóza monohydrát laktózy magnéziumstearát polysorbát 80.

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Hliník/hliníkové blistre; balenie so 14, 28, 30, 50, 90 alebo s 98 tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dánsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/06/366/005

EU/1/06/366/006

EU/1/06/366/007

EU/1/06/366/008

EU/1/06/366/009

EU/1/06/366/010

EU/1/06/366/011

EU/1/06/366/012

EU/1/06/366/013

EU/1/06/366/014

EU/1/06/366/015

EU/1/06/366/016

EU/1/06/366/017

EU/1/06/366/018

EU/1/06/366/019

EU/1/06/366/020

EU/1/06/366/021

EU/1/06/366/022

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8. január 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. marec 2012

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis