Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Taxotere (docetaxel) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01CD02

Updated on site: 10-Oct-2017

Názov liekuTaxotere
Kód ATC klasifikácieL01CD02
Látkadocetaxel
VýrobcaAventis Pharma S.A.

1.NÁZOV LIEKU

TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrát a rozpúšťadlo na infúzny roztok

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá jednodávková injekčná liekovka TAXOTERE 20 mg/0,5 ml s koncentrátom obsahuje docetaxel (ako trihydrát) v množstve zodpovedajúcom 20 mg docetaxelu (bezvodého). Viskózny roztok obsahuje 40 mg/ml docetaxelu (bezvodého).

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá jednodávková injekčná liekovka obsahuje 13 % (m/m) 95 %-ného etanolu v/v vo vode na injekciu (252 mg 95 %-ného etanolu v/v).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát a rozpúšťadlo na infúzny roztok.

Koncentrát je číry, viskózny, žltý až hnedožltý roztok.

Rozpúšťadlo je bezfarebný roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Karcinóm prsníka

TAXOTERE v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom sa indikuje na adjuvantnú liečbu pacientok:

s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami

s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami

U pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami sa má adjuvantná liečba obmedziť iba na pacientky spôsobilé na podanie chemoterapie v súlade s medzinárodne stanovenými kritériami pre primárnu terapiu skorého karcinómu prsníka (pozri časť 5.1).

TAXOTERE v kombinácii s doxorubicínom sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktoré sa predtým nepodrobili cytotoxickej liečbe tohto stavu.

TAXOTERE v monoterapii sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny alebo alkylačné látky.

TAXOTERE v kombinácii s trastuzumabom sa indikuje na liečbu pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, u ktorých nádor nadmerne exprimuje HER2 a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

TAXOTERE v kombinácii s kapecitabínom sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

TAXOTERE sa indikuje na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinomóm pľúc po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie.

TAXOTERE v kombinácii s cisplatinou sa indikuje na liečbu pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapeutickej liečbe tohto stavu.

Karcinóm prostaty

TAXOTERE v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom sa indikuje na liečbu pacientov s metastatickým karcinómom prostaty neodpovedajúcim na hormonálnu liečbu.

Adenokarcinóm žalúdka

TAXOTERE v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom sa indikuje na liečbu pacientov

s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

Karcinóm hlavy a krku

TAXOTERE v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom sa indikuje na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie docetaxelu sa má obmedziť na jednotky špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológa (pozri časť 6.6).

Odporúčaná dávka

Pre karcinóm prsníka, nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm žalúdka a karcinóm hlavy a krku premedikácia pozostáva z perorálnych kortikoidov, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) počas 3 dní počínajúc 1. dňom pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je kontraindikovaná (pozri časť 4.4). Na zníženie rizika hematologickej toxicity možno profylakticky použiť G-CSF.

Pre karcinóm prostaty, kde sa súčasne používa prednizón alebo prednizolón, je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.4).

Docetaxel sa podáva ako jednohodinová infúzia každé tri týždne.

Karcinóm prsníka

V adjuvantnej liečbe operabilného karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami a s negatívnymi uzlinami sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu podaná 1 hodinu po doxorubicíne podanom v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide podanom v dávke 500 mg/m2 každé 3 týždne v 6 cykloch (TAC režim) (pozri tiež Úprava dávky v priebehu liečby).

Na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu v monoterapii. V prvej línii sa podáva 75 mg/m2 docetaxelu

v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m2).

V kombinácii s trastuzumabom sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu podaná raz za tri týždne, trastuzumab je podávaný týždenne. V pilotnej klinickej štúdii bola zahájená úvodná infúzia docetaxelu v nasledujúci deň po prvej dávke trastuzumabu. Ďalšie dávky docetaxelu sa podávali bezprostredne po ukončení infúzie trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre

tolerovaná. Dávkovanie a podávanie trastuzumabu sa nachádza v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s kapecitabínom sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu každé tri týždne kombinovaná s 1250 mg/m2 kapecitabínu dvakrát denne (v priebehu 30 minút po jedle) počas 2 týždňov s následnou 1 týždňovou prestávkou. Výpočet dávky kapecitabínu v závislosti od plochy tela sa nachádza v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacientom bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí sú liečení na nemalobunkový karcinóm pľúc, sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu, po ktorej bezprostredne nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny počas 30-60 minút. Na liečbu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie na báze platiny sa odporúča dávka 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinóm prostaty

Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Nepretržite sa podáva prednizón alebo prednizolón 5 mg perorálne dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Adenokarcinóm žalúdka

Odporúčaná dávka je 75 mg/m2 docetaxelu ako jednohodinová infúzia, po ktorej nasleduje 75 mg/m2 cisplatiny ako 1 až 3-hodinová infúzia (obidva lieky len v deň 1), potom nasleduje

750 mg/m2 5-fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní, so začiatkom na konci infúzie cisplatiny. Liečba sa opakuje každé tri týždne. Pacientom musí byť podávaná premedikácia antiemetikami a príslušná hydratácia pre podávanie cisplatiny. Na zníženie rizika hematologickej toxicity sa má profylakticky použiť G-CSF (pozri taktiež Úprava dávky v priebehu liečby).

Karcinóm hlavy a krku

Pacient musí dostávať premedikáciu antiemetikami a vhodnú hydratáciu (pred a po podaní cisplatiny). Na zníženie rizika hematologickej toxicity možno použiť profylaktikum G-CSF. Všetci pacienti

v ramene zahŕňajúcom docetaxel v štúdiách TAX 323 a TAX 324 dostávali antibiotickú profylaxiu.

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Na indukčnú liečbu neoperovateľného lokálne pokročilého skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 ako 1-hodinová infúzia, po ktorej nasleduje 75 mg/m2 cisplatiny ako 1-hodinová infúzia v deň 1, potom nasleduje 750 mg/m2 5-fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 4 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať rádioterapiu.

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým (technicky neodstrániteľný, malá

pravdepodobnosť chirurgickej liečby a s cieľom zachovania orgánu) skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 ako 1-hodinová intravenózna infúzia v deň 1, potom nasleduje cisplatina v dávke 100 mg/m2 podávaná ako 30- minútová až 3-hodinová infúzia a potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 1000 mg/m2/deň ako kontinuálna infúzia od dňa 1 do dňa 4. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 3 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať chemorádioterapiu.

Informácie o úprave dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností liekov.

Úprava dávky v priebehu liečby

Všeobecne

Docetaxel sa má podať, ak je počet neutrofilov 1500 buniek/mm3.

Pacientom, u ktorých sa v priebehu liečby docetaxelom objavila febrilná neutropénia, počet neutrofilov < 500 buniek/mm3 dlhšie ako jeden týždeň, alebo u nich nastali závažné či kumulatívne kožné reakcie alebo ťažká periférna neuropatia, musí sa znížiť dávka docetaxelu zo 100 mg/m2 na 75 mg/m2, a/alebo zo 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Ak u pacienta pretrvávajú tieto reakcie aj pri dávke 60 mg/m2, musí sa liečba prerušiť.

Adjuvantná liečba karcinómu prsníka

Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientkám, u ktorých sa vyskytne febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia, sa má dávka docetaxelu znížiť na

60 mg/m² v každom nasledujúcom cykle (pozri časti 4.4 a 4.8). Pacientkám, u ktorých sa vyskytla stomatitída stupňa 3 alebo 4, sa musí dávka zredukovať na 60 mg/m2.

V kombinácii s cisplatinou

Pacientom s počiatočnou dávkou 75 mg/m2 docetaxelu v kombinácii s cisplatinou, u ktorých bola najnižšia hranica počtu krvných doštičiek počas predchádzajúcej liečby < 25 000 buniek/mm3, alebo u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia alebo u pacientov s ťažkými nehematologickými toxicitami, musí sa v nasledujúcich cykloch znížiť dávka docetaxelu na 65 mg/m2. Informácie

o úprave dávky cisplatiny sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností.

V kombinácii s kapecitabínom

Modifikácie dávok kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

U pacientov, u ktorých sa prvýkrát vyskytol stupeň toxicity 2 a pretrváva do času, kedy má nasledovať ďalšia liečba docetaxel/kapecitabín, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0-1 a vrátime sa k 100 % pôvodnej dávke.

U pacientov s druhým výskytom stupňa toxicity 2, alebo s prvým výskytom stupňa toxicity 3

kedykoľvek počas liečebného cyklu, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0-1 a potom pokračujeme liečbou s docetaxelom 55 mg/m2.

Pri každom ďalšom výskyte toxicít alebo toxicitách stupňa 4 prestaňte docetaxel podávať.

Modifikácie dávky trastuzumabu sa nachádzajú v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Ak sa vyskytne epizóda febrilnej neutropénie, prolongovanej neutropénie alebo neutropenickej infekcie aj napriek použitiu G-CSF, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Ak sa následne vyskytnú epizódy komplikovanej neutropénie, má sa dávka docetaxelu znížiť zo 60 na 45 mg/m2. Ak sa vyskytne trombocytopénia stupňa 4, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Pacienti sa nemajú liečiť ďalšími cyklami docetaxelu, kým sa hladina neutrofilov neupraví na > 1500 buniek/mm3 a hladina krvných doštičiek na > 100 000 buniek/mm3. Ak toxicita pretrváva, ukončite liečbu (pozri časť 4.4).

Odporúčaná úprava dávok kvôli toxicite u pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (5-FU):

Toxicita

Úprava dávky

Hnačka stupeň 3

Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %.

 

Druhá epizóda: potom znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Hnačka stupeň 4

Prvá epizóda: znížte dávky docetaxelu a 5-FU o 20 %.

 

Druhá epizóda: prerušte liečbu.

Stomatitída/mukozitída

Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %.

stupeň 3

Druhá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých

 

ďalších cykloch.

 

Tretia epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Stomatitída/mukozitída

Prvá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých

stupeň 4

ďalších cykloch.

 

Druhá epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Modifikácie dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sa nachádzajú v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností.

V pilotnej štúdii sa u pacientov, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane prolongovanej neutropénie, febrilnej neutropénie či infekcie), odporúčalo použiť v každom nasledujúcom cykle ako profylaktické krytie G-CSF (napr. deň 6-15).

Osobitné skupiny pacientov:

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Vychádzajúc z farmakokinetických údajov o docetaxele v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, pacientom so zvýšenou hladinou oboch transamináz (ALT a/alebo AST) na viac ako 1,5-násobok hornej hranice normy (ULN) a alkalickej fostafázy na viac než 2,5-násobok ULN sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s hladinou sérového bilirubínu vyššou ako ULN a/alebo ak ALT a AST sú vyššie ako 3,5-násobok ULN a súčasne alkalická fosfatáza vyššia ako 6-násobok ULN, nemožno odporučiť ani zníženie dávky a mimo striktne odôvodnené prípady docetaxel nie je možné podávať.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pilotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN v spojení

s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene dostupné žiadne informácie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť TAXOTERE pri karcinóme nosohltanu u detí vo veku od 1. mesiaca až do menej ako 18 rokov zatiaľ nebola stanovená.

Podávanie TAXOTERE u pediatrickej populácie sa netýka indikácií karcinómu prsníka, nemalobunkového karcinómu pľúc, karcinómu prostaty, karcinómu žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného karcinómu nosohltanu.

Starší pacienti

Na základe analýzy farmakokinetiky v tejto skupine pacientov nie sú žiadne zvláštne pokyny pre podávanie lieku.

Pre liečbu pacientov 60 a viac ročných docetaxelom v kombinácii s kapecitabínom sa odporúča zredukovať počiatočnú dávku kapecitabínu na 75 % (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Docetaxel sa nesmie podávať pacientom s počiatočným počtom neutrofilov < 1500 buniek/mm3.

Docetaxel sa nesmie podávať pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene, pretože nie sú k dispozícii údaje pre túto skupinu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Musia sa vziať do úvahy aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú s docetaxelom.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) počas 3 dní počínajúc 1. dňom pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je kontraindikovaná, znížiť výskyt a závažnosť retencie telesných tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri karcinóme

prostaty je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.2).

Hematológia

Najčastejším nežiaducim účinkom docetaxelu je neutropénia. K najväčšiemu poklesu počtu neutrofilov dochádza v priemere 7 dní po podaní docetaxelu. Tento interval však môže byť u pacientov s predchádzajúcou intenzívnou chemoterapiou kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva docetaxel, sa musí často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má znovu podať až po zvýšení počtu neutrofilov na hladinu 1500 buniek/mm3 (pozri časť 4.2).

Pri ťažkej neutropénii (< 500 buniek/mm3 po dobu sedem alebo viac dní) počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (TCF) sa vyskytla febrilná neutropénia a neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti liečení TCF majú profylakticky dostávať G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia). Pacienti liečení TCF majú byť dôsledne monitorovaní (pozri časti 4.2 a 4.8).

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa vyskytla febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacientky dostávali primárne profylakticky G-CSF. Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia) u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientky liečené TAC majú byť dôsledne monitorované (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hypersenzitívne reakcie

Pacienti sa majú pozorne sledovať, či sa u nich najmä počas prvej a druhej infúzie nevyskytnú hypersenzitívne reakcie. Hypersenzitívne reakcie môžu nastať v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie docetaxelu, preto musia byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie a bronchospazmu. Hypersenzitívne reakcie s menej závažnými symptómami, napríklad začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie, si nevyžadujú prerušenie liečby. Avšak pri závažných reakciách, ako ťažká hypotenzia, bronchospazmus alebo generalizovaný exantém či erytém, sa musí okamžite liečba docetaxelom prerušiť a zahájiť príslušná terapia. Pacientom, u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel viac nesmie podávať.

Kožné reakcie

Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane rúk a chodidlá na nohách) spolu

s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné symptómy ako exantém s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Pacienti so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku, perikardiálneho výpotku a ascitu sa majú pozorne sledovať.

Poruchy dýchacej sústavy

Zaznamenal sa syndróm akútnej respiračnej tiesne, intersticiálna pneumónia/pneumonitída, intersticiálna choroba pľúc, pľúcna fibróza a respiračné zlyhanie, ktoré môžu byť spojené s fatálnymi

následkami. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali prípady radiačnej pneumonitídy.

V prípade, že sa objavia nové alebo zhoršené pľúcne symptómy, pacienti sa musia starostlivo sledovať, okamžite vyšetriť a príslušne liečiť. Až kým sa nestanoví diagnóza, odporúča sa prerušenie liečby docetaxelom. Včasné použitie podporných liečebných opatrení môže pomôcť zlepšiť stav. Prínos obnovenia liečby docetaxelom sa musí starostlivo zvážiť.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Pacienti liečení docetaxelom v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, ktorí majú hodnoty sérových transamináz (ALT a/alebo AST) vyššie ako je 1,5-násobok ULN a súčasne sú ich hladiny alkalickej fosfatázy viac ako 2,5-krát vyššie ako ULN, majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov. Môže sa jednať o toxické úmrtie, vrátane sepsy a krvácania zažívacieho traktu, ktoré môže byť fatálne, ďalej febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída a asténia. Preto sa týmto pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (PT) odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu. Hodnoty PT by sa mali stanoviť pred zahájením terapie ako aj pred každým ďalším cyklom (pozri časť 4.2).

Pacientom s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo s hodnotami ALT a AST > 3,5-krát ULN, so súčasnými zvýšenými hodnotami alkalickej fostafázy > 6-násobok ULN, nie je možné odporučiť zníženie dávky a docetaxel sa okrem striktne odôvodnených prípadov nesmie podávať.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pilotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN v spojení

s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene k dispozícii žiadne informácie.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

O pacientoch s vážnym poškodením funkcie obličiek, ktorí sú liečení docetaxelom, nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Nervový systém

Výskyt ťažkej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Kardiotoxicita

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom bolo pozorované zlyhanie srdca, najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny (doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhanie môže byť stredne závažné až závažné a spojené so smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu. Funkcia srdca sa ďalej musí monitorovať počas celej liečby (napr. každé tri mesiace), aby sa mohli identifikovať tie pacientky, u ktorých môže nastať srdcová dysfunkcia. Podrobnejšie informácie sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

Poruchy oka

U pacientov liečených docetaxelom bol hlásený cystoidný makulárny edém (CME). Pacienti s poruchou zraku sa musia bezodkladne podrobiť kompletnému oftalmologickému vyšetreniu.

V prípade, že je diagnostikovaný CME, liečba docetaxelom sa musí ukončiť a začať príslušná liečba (pozri časť 4.8).

Ostatné

Ženy a muži vo fertilnom veku musia v priebehu terapie používať účinnú antikoncepciu a muži minimálne po dobu 6 mesiacov po jej ukončení (pozri časť 4.6).

Je nutné vyhnúť sa súčasnému podávaniu docetaxelu so silnými CYP3A4 inhibítormi (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín a vorikonazol) (pozri časť 4.5).

Ďalšie opatrenia pri používaní adjuvantnej liečby karcinómu prsníka

Komplikovaná neutropénia

Pacientkám, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (prolongovaná neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia), sa má zvážiť podanie G-CSF a redukcia dávky (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne reakcie

Symptómy, ako je skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka, s neutropéniou alebo bez nej, môžu byť skorým prejavom závažnej gastrointestinálnej toxicity a musia byť bezodkladne posúdené a liečené.

Kongestívne srdcové zlyhanie (Congestive heart failure, CHF)

Počas liečby a v období ďalšieho sledovania sa majú monitorovať u pacientok symptómy kongestívneho zlyhania srdca. U pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečenými režimom TAC sa zvýšené riziko CHF preukázalo počas prvého roka po liečbe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Leukémia

U pacientok liečených docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa v dôsledku rizika oneskorenej myelodysplázie alebo myeloidnej leukémie vyžaduje následné hematologické sledovanie.

Pacientky so 4 a viac pozitívnymi uzlinami

Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri prežívaní bez ochorenia (disease-free survival, DFS) a celkovom prežívaní (overall survival, OS) štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal (pozri časť 5.1).

Starší pacienti

O používaní docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientov vo veku 70 rokov je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov.

Z počtu 333 pacientov liečených docetaxelom a zaradených do štúdie karcinómu prostaty bolo 209 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 68 pacientov starších ako 75 rokov. U pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne bol výskyt súvisiacich zmien na nechtoch v pomere 10 % vyšší u tých, ktorí boli vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi. Výskyt súvisiacej horúčky, hnačky, anorexie a periférneho edému bol v pomere 10 % vyšší u pacientov vo veku 75 alebo viac rokov oproti pacientom mladším ako 65 rokov.

Z počtu 300 pacientov (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II) liečených TAXOTERE v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v štúdii karcinómu žalúdka bolo 74 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 4 pacienti vo veku 75 alebo viac rokov. Výskyt závažných nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími pacientmi. Nasledujúce nežiaduce účinky (všetkých stupňov): letargia, stomatitída, neutropenická infekcia sa vyskytli v miere o 10 % vyššej u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.

Starší pacienti liečení TCF musia byť dôsledne monitorovaní.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 13 % (m/m) 95 %-ného etanolu v/v (alkoholu), t.j. do 252 mg 95 %-ného etanolu v/v v každej injekčnej liekovke s rozpúšťadlom, čo zodpovedá 6 ml piva alebo 2,6 ml vína v jednej injekčnej liekovke.

Škodlivé pre tých, ktorí trpia alkoholizmom.

Musí sa vziať do úvahy u dojčiacich alebo tehotných žien, detí a vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s poruchou funkcie pečene alebo epilepsiou.

Pozornosť sa má venovať možným účinkom na centrálny nervový systém.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky iných liekov.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže zhoršiť schopnosť pacientov viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.7).

4.5Liekové a iné interakcie

Štúdie in vitro ukázali, že metabolizmus docetaxelu môže byť modifikovaný súbežným podávaním látok, ktoré indukujú alebo inhibujú cytochróm P450-3A, alebo sa ním metabolizujú (a teda sú schopné kompetitívnej inhibície enzýmu). Jedná sa napr. o cyklosporín, ketokonazol a erytromycín. Existuje potenciálne nebezpečenstvo významnej interakcie, preto si vyžaduje súbežná liečba pacientov týmito liekmi zvýšenú opatrnosť.

V prípade kombinácie s inhibítormi CYP3A4 sa môže ako dôsledok zníženého metabolizmu výskyt nežiaducich reakcií docetaxelu zvýšiť. Ak nie je možné vyhnúť sa súčasnej liečbe silným CYP3A4 inhibítorom (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín a vorikonazol), vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie a počas liečby súčasne so silným CYP3A4 inhibítorom môže byť tiež vhodná úprava dávkovania docetaxelu (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii so 7 pacientami súčasné podávanie docetaxelu so silným inhibítorom CYP3A4 ketokonazolom vedie ku významnému zníženiu klírensu docetaxelu o 49 %.

U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty sa skúmala farmakokinetika docetaxelu za prítomnosti prednizónu. Docetaxel sa metabolizuje CYP3A4 a prednizón, ako je známe, indukuje CYP3A4. Žiadny štatisticky významný účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu sa nepozoroval.

Docetaxel sa výrazne viaže na proteíny (> 95 %). Napriek tomu, že sa prípadná interakcia docetaxelu so súbežne podávanými liečivami in vivo oficiálne neskúmala, väzbu docetaxelu na proteíny in vitro neovplyvnili interakcie s látkami pevne viazanými na proteíny ako sú erytromycín, difenhydramín, propranolol, propafenón, fenytoín, salicyláty, sulfametoxazol a nátriumvalproát. Ani podanie dexametazónu neovplynilo väzbu docetaxelu na proteíny. Docetaxel neovplyvňuje väzbu digitoxínu.

Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neoplyvnilo ich farmakokinetiku. Obmedzené údaje z jednej nekontrolovanej štúdie naznačili možné interakcie medzi docetaxelom a karboplatinou. V kombinácii s docetaxelom sa klírens karboplatiny zvýšil asi o 50 % v porovnaní s hodnotami, ktoré sa predtým zaznamenali u karboplatiny podávanej v monoterapii.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití docetaxelu u gravidných žien. Docetaxel preukázal embryotoxické a fetotoxické účinky u potkanov a zajacov, u potkanov taktiež zníženie plodnosti. Docetaxel môže mať škodlivé účinky na plod, keď je podávaný počas gravidity, rovnako ako ostatné

cytotoxické liečivá. Počas gravidity sa preto docetaxel nesmie podávať, pokiaľ nie je jasne indikovaný.

Ženám vo fertilnom veku liečeným docetaxelom sa má odporučiť zabrániť otehotneniu. Ak by došlo k otehotneniu, okamžite musí byť o tom informovaný ošetrujúci lekár.

Laktácia

Docetaxel je lipofilná látka, nie je však známe, či sa vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne nebezpečenstvo nežiaducich účinkov u dojčiat, dojčenie sa musí počas liečby docetaxelom prerušiť.

Antikoncepcia u mužov a žien

V priebehu terapie sa musí používať účinná antikoncepcia.

Fertilita

V predklinických štúdiach má docetaxel genotoxické účinky a môže mať vplyv na mužskú fertilitu (pozri časť 5.3). Preto sa mužom liečeným docetaxelom odporúča, aby nepočali dieťa počas liečby a až do 6 mesiacov po jej ukončení; odporúča sa vyhľadať odbornú radu ohľadom konzervácie spermií pred začatím liečby.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Množstvo etanolu v Taxotere môže zhoršiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.4).

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu týkajúci sa všetkých indikácií

Nežiaduce účinky, ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s podaním docetaxelu, sa získali od:

1312 pacientov, ktorí dostávali 100 mg/m2 a 121 pacientov, ktorí dostávali 75 mg/m2 docetaxelu v monoterapii.

258 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s doxorubicínom.

406 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou.

92 pacientov liečených docetaxel v kombinácii s trastuzumabom.

255 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s kapecitabínom.

332 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

1276 pacientov (744 v TAX 316 a 532 v GEICAM 9805), ktorí dostávali docetaxel

v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

300 pacientov s adenokarcinómom žalúdka (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II), ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

174 a 251 pacientov s karcinómom hlavy a krku, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

Tieto reakcie sa opisujú pomocou NCI Common Toxicity Criteria (obvyklé kritériá toxicity) (stupeň 3 = G3; stupeň 3-4 = G3/4; stupeň 4 = G4), COSTART a MedDRA termínov. Frekvencie výskytu sa definujú ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky samotného docetaxelu sú: neutropénia (ktorá bola reverzibilná a nekumulatívna; medián počtu dní po nadir bol 7 dní a medián trvania ťažkej neutropénie

(< 500 buniek/mm3) bol 7 dní), anémia, alopécia, nauzea, dávenie, stomatitída, diarea a asténia. Závažnosť nežiaducich účinkov docetaxelu sa môže zvýšiť, ak sa docetaxel podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými látkami.

Pre kombináciu s trastuzumabom sa uvádzajú nežiaduce účinky (všetkých stupňov), ktoré sa zaznamenali u 10 %. V porovnaní s monoterapiou docetaxelu bol v ramene s kombináciou

s trastuzumabom zvýšený výskyt závažných nežiaducich účinkov (40 % oproti 31 %) a nežiaducich účinkov stupňa 4 (34 % oproti 23 %).

Pre kombináciu s kapecitabínom sa uvádzajú najčastejšie nežiaduce účinky ( 5 %) súvisiace s liečbou, ktoré sa zaznamenali v klinickom skúšaní fázy III u pacientov s karcinómom prsníka, u ktorých zlyhala liečba antracyklínmi (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

S docetaxelom sa často pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky:

Poruchy imunitného systému

Hypersenzitívne reakcie sa väčšinou rozvinuli v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie docetaxelu, zvyčajne sa hodnotili ako mierne až stredne ťažké. Najčastejšie sa zaznamenali nasledujúce príznaky: začervenanie, svrbiaca alebo nesvrbiaca vyrážka, tlak na hrudníku, bolesť chrbta, dyspnoe a horúčka alebo zimnica. Ako závažné reakcie sa hodnotili hypotenzia a/alebo bronchospazmus alebo generalizovaná vyrážka/erytém (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj ťažkej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Mierne až stredne ťažké neurosenzorické ťažkosti sa prejavujú ako parestézia, dyzestézia alebo bolesť vrátane pálenia. Neuromotorické príznaky sa väčšinou prejavujú slabosťou.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Pozorovali sa reverzibilné kožné reakcie, väčšinou sa hodnotili ako mierne až stredne ťažké. Reakcie sa prejavili vo forme vyrážky vrátane lokalizovaných exantémov najmä na nohách a rukách (vrátane závažného syndrómu ruka-noha), ale aj na ramenách, tvári či hrudníku, často sa spájali so svrbením. Exantémy sa väčšinou objavili po uplynutí jedného týždňa od podania infúzie docetaxelu. Menej často sa zaznamenali závažné príznaky ako sú exantémy s následnou deskvamáciou, ktoré zriedkavo viedli k prerušeniu alebo vysadeniu liečby docetaxelom (pozri časti 4.2 a 4.4). Závažné zmeny na nechtoch sa niekedy prejavili ako hypo- alebo hyperpigmentácia a niekedy ako bolesť a onycholýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Reakcie v mieste infúzie boli väčšinou mierne: hyperpigmentácia, zápal, sčervenanie alebo vysušenie kože, flebitída alebo extravazácia a opuch žily.

Zaznamenala sa retencia tekutín vrátane takých účinkov ako je periférny edém a menej často pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok, ascites a prírastok hmotnosti. Periférny edém sa obvykle objavuje najskôr na dolných končatinách s možnou generalizáciou spolu s prírastkom hmotnosti 3 kg alebo viac. Retencia tekutín je kumulatívna, čo do výskytu a závažnosti (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 100 mg/m² v monoterapii

MedDRA triedy

Veľmi časté

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

nežiaduce udalosti

udalosti

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 5,7 %,

Infekcie spojené s G4

 

 

vrátane sepsy a

neutropéniou (G3/4:

 

 

pneumónie, fatálne

4,6 %)

 

 

u 1,7 %)

 

 

Poruchy krvi

Neutropénia (G4:

Trombocytopénia (G4:

 

a lymfatického systému

76,4 %); Anémia (G3/4:

0,2 %)

 

 

8,9 %);

 

 

 

Febrilná neutropénia

 

 

Poruchy imunitného

Hypersenzitivita

 

 

systému

(G3/4: 5,3 %)

 

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia

 

 

výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Periférna senzorická

 

 

systému

neuropatia (G3: 4,1 %);

 

 

 

Periférna motorická

 

 

 

neuropatia (G3/4: 4 %);

 

 

 

Dysgeúzia (závažná:

 

 

 

0,07 %)

 

 

Poruchy srdca a

 

Arytmia (G3/4: 0,7 %)

Srdcové zlyhanie

srdcovej činnosti

 

 

 

Poruchy ciev

 

Hypotenzia;

 

 

 

Hypertenzia;

 

 

 

Krvácanie

 

Poruchy dýchacej

Dyspnoe (závažná:

 

 

sústavy, hrudníka

2,7 %)

 

 

a mediastína

 

 

 

Poruchy

Stomatitída (G3/4:

Obstipácia (závažná:

Ezofagitída (závažná:

gastrointestinálneho

5,3 %);

0,2 %);

0,4 %)

traktu

Diarea (G3/4: 4 %);

Abdominálna bolesť

 

 

Nauzea (G3/4: 4 %);

(závažná: 1 %);

 

 

Vracanie (G3/4: 3 %)

Gastrointestinálne

 

 

 

krvácanie (závažné:

 

 

 

0,3 %)

 

Poruchy kože

Alopécia;

 

 

a podkožného tkaniva

Kožné reakcie (G3/4:

 

 

 

5,9 %);

 

 

 

Zmeny na nechtoch

 

 

 

(závažné: 2,6 %)

 

 

Poruchy kostrovej

Myalgia (závažná:

Artralgia

 

a svalovej sústavy

1,4 %)

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Celkové poruchy

Retencia tekutín

Reakcie v mieste

 

a reakcie v mieste

(závažná: 6,5 %);

podania infúzie;

 

podania

Asténia (závažná:

Bolesť v hrudi (závažná

 

 

11,2 %); Bolesť

0,4 %) bez postihnutia

 

 

 

srdca

 

MedDRA triedy

Veľmi časté

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

nežiaduce udalosti

udalosti

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

Laboratórne a funkčné

 

G3/4 vzostup bilirubínu

 

vyšetrenia

 

v krvi ( 5 %);

 

 

 

G3/4 vzostup alkalickej

 

 

 

fosfatázy v krvi ( 4 %);

 

 

 

G3/4 vzostup AST

 

 

 

( 3 %);

 

 

 

G3/4 vzostup ALT

 

 

 

( 2 %)

 

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 100 mg/m² v monoterapii

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: krvácavé príhody spojené s trombocytopéniou stupňa 3/4.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilite sú dostupné asi u 35,3 % pacientov, u ktorých sa rozvinula neurotoxicita po liečbe docetaxelom v dávke 100 mg/m² v monoterapii. Účinky spontánne vymizli v priebehu

3 mesiacov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi zriedkavé: do ukončenia štúdie bol jeden prípad alopécie ireverzibilný. 73 % kožných reakcií bolo reverzibilných v priebehu 21 dní.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Priemerná kumulatívna dávka do ukončenia liečby bola vyššia ako 1000 mg/m2 a priemerný čas do návratu (relapsu) retencie tekutín bol 16,4 týždňov (interval 0 až 42 týždňov). U pacientov s premedikáciou bol nástup strednej a závažnej retencie oneskorený (priemerná kumulatívna dávka: 818,9 mg/m2) v porovnaní s pacientmi bez premedikácie (priemerná kumulatívna dávka:

489,7 mg/m2); tieto údaje sa však zaznamenali u niektorých pacientov v priebehu prvých liečebných cyklov.

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri nemalobunkovom karcinóme pľúc pre TAXOTERE 75 mg/m² v monoterapii

MedDRA triedy orgánových

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

systémov

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 5 %)

 

Poruchy krvi a lymfatického

Neutropénia (G4: 54,2 %);

Febrilná neutopénia

systému

Anémia (G3/4: 10,8 %);

 

 

Trombocytopénia (G4: 1,7 %)

 

Poruchy imunitného systému

 

Hypersenzitivita (nezávažná)

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexia

 

Poruchy nervového systému

Periférna senzorická neuropatia

Periférna motorická neuropatia

 

(G3/4: 0,8 %)

(G3/4: 2,5 %)

Poruchy srdca a srdcovej

 

Arytmia (nezávažná)

činnosti

 

 

Poruchy ciev

 

Hypotenzia

Poruchy gastrointestinálneho

Nauzea (G3/4: 3,3 %);

Obstipácia

traktu

Stomatitída (G3/4: 1,7 %);

 

 

Vracanie (G3/4: 0,8 %);

 

 

Diarea (G3/4: 1,7 %)

 

Poruchy kože a podkožného

Alopécia;

Zmeny na nechtoch (závažné:

tkaniva

Kožné reakcie (G3/4: 0,8 %)

0,8 %)

Poruchy kostrovej a svalovej

 

Myalgia

sústavy a spojivového tkaniva

 

 

Celkové poruchy a reakcie

Asténia (závažná: 12,4 %);

 

v mieste podania

Retencia tekutín (závažná:

 

 

0,8 %);

 

 

Bolesť

 

Laboratórne a funkčné

 

G3/4 vzostup bilirubínu v krvi

vyšetrenia

 

( 2 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

Menej časté

orgánových systémov

udalosti

 

nežiaduce

 

 

 

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 7,8 %)

 

 

Poruchy krvi

Neutropénia (G4: 91,7 %);

 

 

a lymfatického systému

Anémia (G3/4: 9,4 %);

 

 

 

Febrilná neutropénia;

 

 

 

Trombocytopénia

 

 

 

(G4: 0,8 %)

 

 

Poruchy imunitného

 

Hypersenzitivita

 

systému

 

(G3/4: 1,2 %)

 

Poruchy metabolizmu a

 

Anorexia

 

výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Periférna senzorická

Periférna motorická

 

systému

neuropatia (G3: 0,4 %)

neuropatia (G3/4: 0,4 %)

 

Poruchy srdca a

 

Srdcové zlyhanie;

 

srdcovej činnosti

 

Arytmia (nezávažná)

 

Poruchy ciev

 

 

Hypotenzia

Poruchy

Nauzea (G3/4: 5 %);

 

 

gastrointestinálneho

Stomatitída (G3/4: 7,8 %);

 

 

traktu

Diarea (G3/4: 6,2 %);

 

 

 

Vracanie (G3/4: 5 %),

 

 

 

Obstipácia

 

 

Poruchy kože

Alopécia;

 

 

a podkožného tkaniva

Zmeny na nechtoch

 

 

 

(závažné: 0,4 %);

 

 

 

Kožné reakcie (nezávažné)

 

 

Poruchy kostrovej

 

Myalgia

 

a svalovej sústavy

 

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Celkové poruchy

Asténia (závažná: 8,1 %);

Reakcie v mieste podania

 

a reakcie v mieste

Retencia tekutín (závažná:

infúzie

 

podania

1,2 %);

 

 

 

Bolesť

 

 

Laboratórne a funkčné

 

G3/4 vzostup bilirubínu

G3/4 vzostup AST

vyšetrenia

 

v krvi ( 2,5 %);

( 1 %);

 

 

G3/4 vzostup alkalickej

G3/4 vzostup ALT

 

 

fosfatázy v krvi ( 2,5 %)

( 1 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri nemalobunkovom karcinóme pľúc pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

udalosti

udalosti

nežiaduce

 

 

 

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 5,7 %)

 

 

Poruchy krvi

Neutropénia (G4:

Febrilná neutropénia

 

a lymfatického systému

51,5 %);

 

 

 

Anémia (G3/4: 6,9 %);

 

 

 

Trombocytopénia (G4:

 

 

 

0,5 %)

 

 

Poruchy imunitného

Hypersenzitivita (G3/4:

 

 

systému

2,5 %)

 

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia

 

 

výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Periférna senzorická

 

 

systému

neuropatia (G3: 3,7 %);

 

 

 

Periférna motorická

 

 

 

neuropatia (G3/4: 2 %)

 

 

Poruchy srdca a

 

Arytmia (G3/4: 0,7 %)

Srdcové zlyhanie

srdcovej činnosti

 

 

 

Poruchy ciev

 

Hypotenzia (G3/4:

 

 

 

0,7 %)

 

Poruchy

Nauzea (G3/4: 9,6 %);

Obstipácia

 

gastrointestinálneho

Vracanie (G3/4: 7,6 %);

 

 

traktu

Diarea (G3/4: 6,4 %);

 

 

 

Stomatitída (G3/4: 2 %)

 

 

Poruchy kože

Alopécia;

 

 

a podkožného tkaniva

Zmeny na nechtoch

 

 

 

(závažné: 0,7 %);

 

 

 

Kožné reakcie (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

 

Poruchy kostrovej

Myalgia (závažná: 0,5 %)

 

 

a svalovej sústavy

 

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Celkové poruchy

Asténia (závažná: 9,9 %);

Reakcie v mieste

 

a reakcie v mieste

Retencia tekutín

podania infúzie; Bolesť

 

podania

(závažná: 0,7 %);

 

 

 

Horúčka (G3/4: 1,2 %)

 

 

Laboratórne a funkčné

 

G3/4 vzostup bilirubínu

G3/4 vzostup AST

vyšetrenia

 

v krvi (2,1 %);

(0,5 %);

 

 

G3/4 vzostup ALT

G3/4 vzostup

 

 

(1,3 %)

alkalickej fosfatázy

 

 

 

v krvi (0,3 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 100 mg/m² v kombinácii s trastuzumabom

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce udalosti

Časté nežiaduce udalosti

orgánových systémov

 

 

Poruchy krvi

Neutropénia (G3/4: 32 %);

 

a lymfatického systému

Febrilná neutropénia (zahŕňa

 

 

neutropéniu spojenú s horúčkou

 

 

a používaním antibiotík) alebo

 

 

neutropenická sepsa

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia

 

výživy

 

 

Psychické poruchy

Insomnia

 

Poruchy nervového

Parestézia; Bolesť hlavy; Dysgeúzia;

 

systému

Hypestézia

 

Poruchy oka

Zvýšená lakrimácia; Konjunktivitída

 

Poruchy srdca a

 

Srdcové zlyhanie

srdcovej činnosti

 

 

Poruchy ciev

Lymfedém

 

Poruchy dýchacej

Epistaxa; Faryngolaryngálna bolesť;

 

sústavy, hrudníka a

Nazofaryngitída; Dyspnoe; Kašeľ;

 

mediastína

Rinorea

 

Poruchy

Nauzea; Diarea; Vracanie;

 

gastrointestinálneho

Obstipácia; Stomatitída; Dyspepsia;

 

traktu

Abdominálna bolesť

 

Poruchy kože

Alopécia; Erytém; Vyrážka; Zmeny

 

a podkožného tkaniva

na nechtoch

 

Poruchy kostrovej

Myalgia; Artralgia; Bolesť

 

a svalovej sústavy

v končatinách; Bolesť kostí; Bolesť

 

a spojivového tkaniva

chrbta

 

Celkové poruchy

Asténia; Periférny edém; Pyrexia;

Letargia

a reakcie v mieste

Únava; Zápal slizníc; Bolesť;

 

podania

Ochorenie podobné chrípke; Bolesť

 

 

na hrudníku; Zimnica

 

Laboratórne a funkčné

Nárast hmotnosti

 

vyšetrenia

 

 

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 100 mg/m² v kombinácii s trastuzumabom

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Symptomatické srdcové zlyhanie sa zaznamenalo u 2,2 % pacientov, ktorí dostávali docetaxel

v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 0 % pacientov, ktorým bol podávaný docetaxel samotný. V ramene docetaxelu v kombinácii s trastuzumabom dostalo predtým 64 % pacientov antracyklínovú adjuvantnú liečbu v porovnaní s 55 % takýchto pacientov v ramene s docetaxelom samotným.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: V porovnaní so samotným docetaxelom bola hematologická toxicita zvýšená u pacientov liečených kombináciou trastuzumabu a docetaxelu (32 % neutropénia stupňa 3/4 oproti 22 %, podľa kritérií NCI-CTC). Ale je pravdepodobné, že sa podceňuje fakt, že docetaxel samotný v dávke

100 mg/m2 spôsobuje neutropéniu u 97 % pacientov, u 76 % stupňa 4 na základe krvného obrazu. Výskyt febrilnej neutropénie/neutropenickej sepsy bol taktiež vyšší u pacientov liečených Herceptinom v kombinácii s docetaxelom (23 % oproti 17 % u pacientov liečených docetaxelom samotným).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s kapecitabínom

MedDRA triedy orgánových

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

systémov

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

 

Kandidóza úst (G3/4: 1 %)

Poruchy krvi a lymfatického

Neutropénia (G3/4: 63 %);

Trombocytopénia (G3/4: 3 %)

systému

Anémia (G3/4: 10 %)

 

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexia (G3/4: 1 %);

Dehydratácia (G3/4: 2 %)

 

Znížená chuť do jedla

 

Poruchy nervového systému

Dysgeúzia (G3/4: 1 %);

Závraty;

 

Parestézia (G3/4: 1 %)

Bolesť hlavy (G3/4: 1 %);

 

 

Periférna neuropatia

Poruchy oka

Zvýšená lakrimácia

 

Poruchy dýchacej sústavy,

Faryngolaryngálna bolesť

Dyspnoe (G3/4: 1 %);

hrudníka a mediastína

(G3/4: 2 %)

Kašeľ (G3/4: 1 %);

 

 

Epistaxa (G3/4: 1 %)

Poruchy gastrointestinálneho

Stomatitída (G3/4: 18 %);

Bolesť v hornej časti brucha;

traktu

Diarea (G3/4: 14 %);

Suchosť v ústach

 

Nauzea (G3/4: 6 %);

 

 

Vracanie (G3/4: 4 %);

 

 

Obstipácia (G3/4: 1 %);

 

 

Abdominálna bolesť (G3/4:

 

 

2 %);

 

 

Dyspepsia

 

Poruchy kože a podkožného

Ruka-noha syndróm (G3/4:

Dermatitída;

tkaniva

24 %);

Erytematózna vyrážka (G3/4:

 

Alopécia (G3/4: 6 %);

1 %);

 

Zmeny na nechtoch (G3/4: 2 %)

Zafarbenie nechtov;

 

 

Onycholýza (G3/4: 1 %)

Poruchy kostrovej a svalovej

Myalgia (G3/4: 2 %);

Bolesť v končatinách (G3/4:

sústavy a spojivového tkaniva

Artralgia (G3/4: 1 %)

1 %);

 

 

Bolesť chrbta (G3/4: 1 %)

Celkové poruchy a reakcie

Asténia (G3/4: 3 %);

Letargia;

v mieste podania

Pyrexia (G3/4: 1 %);

Bolesť

 

Únava/slabosť (G3/4: 5 %);

 

 

Periférny edém (G3/4: 1 %)

 

Laboratórne a funkčné

 

Pokles hmotnosti;

vyšetrenia

 

G3/4 vzostup bilirubínu v krvi

 

 

(9 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prostaty pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom

MedDRA triedy orgánových

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

systémov

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 3,3 %)

 

Poruchy krvi a lymfatického

Neutropénia (G3/4: 32 %);

Trombocytopénia (G3/4:

systému

Anémia (G3/4: 4,9 %)

0,6 %);

 

 

Febrilná neutropénia

Poruchy imunitného systému

 

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexia (G3/4: 0,6 %)

 

Poruchy nervového systému

Periférna senzorická neuropatia

Periférna motorická neuropatia

 

(G3/4: 1,2 %);

(G3/4: 0 %)

 

Dysgeúzia (G3/4: 0 %)

 

Poruchy oka

 

Zvýšená lakrimácia

 

 

(G3/4: 0,6 %)

Poruchy srdca a srdcovej

 

Zníženie funkcie ľavej komory

činnosti

 

(G3/4: 0,3 %)

Poruchy dýchacej sústavy,

 

Epistaxa (G3/4: 0 %);

hrudníka a mediastína

 

Dyspnoe (G3/4: 0,6 %);

 

 

Kašeľ (G3/4: 0 %)

Poruchy gastrointestinálneho

Nauzea (G3/4: 2,4 %);

 

traktu

Diarea (G3/4: 1,2 %);

 

 

Stomatitída/faryngitída

 

 

(G3/4: 0,9 %);

 

 

Vracanie (G3/4: 1,2 %)

 

Poruchy kože a podkožného

Alopécia;

Exfoliatívna vyrážka

tkaniva

Zmeny na nechtoch

(G3/4: 0,3 %)

 

(nezávažné)

 

Poruchy kostrovej a svalovej

 

Artralgia (G3/4: 0,3 %);

sústavy a spojivového tkaniva

 

Myalgia (G3/4: 0,3 %)

Celkové poruchy a reakcie

Únava (G3/4: 3,9 %);

 

v mieste podania

Retencia tekutín (závažná:

 

 

0,6 %)

 

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri adjuvantnej liečbe pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805) – súhrnné údaje

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

udalosti

udalosti

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 2,4 %);

 

 

 

Neutropenická infekcia

 

 

 

(G3/4: 2,6 %)

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi

Anémia (G3/4: 3 %);

 

 

a lymfatického systému

Neutropénia (G3/4:

 

 

 

59,2 %);

 

 

 

Trombocytopénia (G3/4:

 

 

 

1,6 %);

 

 

 

Febrilná neutropénia

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

Poruchy imunitného

 

Hypersenzitivita

 

systému

 

(G3/4: 0,6 %)

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia (G3/4: 1,5 %)

 

 

výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Dysgeúzia (G3/4: 0,6 %);

Periférna motorická

Synkopa (G3/4:

systému

Periférna senzorická

neuropatia (G3/4: 0 %)

0 %);

 

neuropatia (G3/4:

 

Neurotoxicita (G3/4:

 

<0,1 %)

 

0 %);

 

 

 

Somnolencia (G3/4:

 

 

 

0 %)

Poruchy oka

Konjunktivitída (G3/4:

Zvýšená lakrimácia

 

 

<0.1 %)

(G3/4: <0,1 %)

 

Poruchy srdca a srdcovej

 

Arytmia (G3/4:

 

činnosti

 

0,2 %)

 

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

udalosti

udalosti

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

Poruchy ciev

Návaly tepla (G3/4:

Hypotenzia (G3/4:

Lymfedém (G3/4:

 

0,5 %)

0 %);

0 %)

 

 

Flebitída (G3/4: 0 %)

 

 

 

 

 

Poruchy dýchacej

 

Kašeľ (G3/4: 0 %)

 

sústavy, hrudníka

 

 

 

a mediastína

 

 

 

Poruchy

Nauzea (G3/4: 5,0 %);

Abdominálna bolesť

 

gastrointestinálneho

Stomatitída (G3/4:

(G3/4: 0,4 %)

 

traktu

6,0 %);

 

 

 

Vracanie (G3/4: 4,2 %);

 

 

 

Diarea (G3/4: 3,4 %);

 

 

 

Obstipácia (G3/4: 0,5 %)

 

 

Poruchy kože

Alopécia (pretrvávajúca:

 

 

a podkožného tkaniva

<3 %);

 

 

 

Kožné poruchy (G3/4:

 

 

 

0,6 %);

 

 

 

Zmeny na nechtoch

 

 

 

(G3/4: 0,4 %)

 

 

Poruchy kostrovej

Myalgia (G3/4: 0,7 %);

 

 

a svalovej sústavy

Artralgia (G3/4: 0,2 %)

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Poruchy reprodukčného

Amenorea (G3/4: NA)

 

 

systému a prsníkov

 

 

 

Celkové poruchy

Asténia (G3/4: 10,0 %);

 

 

a reakcie v mieste

Horúčka (G3/4: NA)

 

 

podania

Periférny edém (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

 

Laboratórne a funkčné

 

Nárast hmotnosti

 

vyšetrenia

 

(G3/4: 0 %);

 

 

 

Pokles hmotnosti

 

 

 

(G3/4: 0,2 %)

 

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri adjuvantnej liečbe pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému

V štúdii karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX316) sa v priebehu sledovaného obdobia pretrvávanie periférnej senzorickej neuropatie pozorovalo u 10 pacientov spomedzi 84 pacientov s periférnou senzorickou neuropatiou pri ukončení chemoterapie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

V štúdii TAX316 sa u 26 pacientov (3,5 %) v ramene TAC a u 17 pacientov (2,3 %) v ramene FAC zaznamenalo kongestívne srdcové zlyhanie. Po vyše 30 dňoch liečby sa u všetkých pacientov

s výnimkou jedného v každom ramene diagnostikovalo CHF. Dvaja pacienti v ramene TAC a 4 pacienti v ramene FAC zomreli na zlyhanie srdca.

V štúdii GEICAM 9805 sa v priebehu sledovaného obdobia u 3 pacientov (0,6 %) v ramene TAC a u 3 pacientov (0,6 %) v ramene FAC vyvinulo kongestívne srdcové zlyhanie. Dilatačná kardiomyopatia spôsobila úmrtie u jedného pacienta v ramene TAC.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V štúdii TAX316 sa u 687 zo 744 pacientov v ramene TAC a u 645 zo 736 pacientov v ramene FAC zaznamenala alopécia pretrvávajúca až do sledovaného obdobia po ukončení chemoterapie.

Na konci sledovaného obdobia (aktuálny medián času sledovania 96 mesiacov) sa pretrvávanie alopécie pozorovalo u 29 pacientov (3,9 %) v ramene TAC a 16 pacientov (2,2 %) v ramene FAC. V štúdii GEICAM 9805 alopécia pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 49 pacientov (9,2 %) v ramene TAC

a u 35 pacientov (6,7 %) v ramene FAC. Alopécia súvisiaca so skúšaným liekom sa vyvinula alebo zhoršila počas sledovaného obdobia u 42 pacientov (7,9 %) v ramene TAC a u 30 pacientov (5,8 %) v ramene FAC.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

V štúdii TAX316 sa pretrvávanie amenorey v priebehu sledovaného obdobia pozorovalo u 121 pacientov spomedzi 202 pacientov s amenoreou pri ukončení chemoterapie.

V štúdii GEICAM 9805 amenorea pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 18 pacientov (3,4 %) v ramene TAC

a u 5 pacientov (1,0 %) v ramene FAC.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

V štúdii TAX316 sa pretrvávanie periférneho edému pozorovalo u 19 pacientov zo 119 pacientov s periférnym edémom v ramene TAC a u 4 pacientov z 23 pacientov s periférnym edémom v ramene FAC.

V štúdii GEICAM 9805 sa pretrvávanie lymfedému pozorovalo u 4 z 5 pacientov v ramene TAC a u 1 z 2 pacientov v ramene FAC pri ukončení chemoterapie a neustúpilo v priebehu sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov). Asténia pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 12 pacientov (2,3 %) v ramene TAC a u 4 pacientov (0,8 %) v ramene FAC.

Akútna leukémia / Myelodysplastický syndróm

Po 10 rokoch sledovania v štúdii TAX316 bola hlásená akútna leukémia u 4 zo 744 pacientov

v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC. Myelodysplastický syndróm bol hlásený u 2 zo 744 pacientov v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC.

Po 10 rokoch sledovania v štúdii GEICAM 9805 sa vyskytla akútna leukémia u 1 z 532 (0,2 %) pacientov v ramene TAC. Žiadne prípady neboli hlásené u pacientov v ramene FAC. V oboch sledovaných skupinách sa u žiadneho pacienta nevyskytol myelodysplastický syndróm.

Neutropenické komplikácie

Nasledujúca tabuľka ukazuje, že výskyt neutropénie stupňa 4, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie sa znížil u pacientok, ktoré dostávali primárne profylakticky G-CSF po tom, ako to bolo povinné v ramene TAC – GEICAM štúdie.

Neutropenické komplikácie u pacientok liečených TAC s alebo bez primárnej profylaxie G-CSF (GEICAM 9805)

 

S primárnou

Bez primárnej

 

profylaxiou G-CSF

profylaxie G-CSF

 

(n = 111)

(n = 421)

 

n ( %)

n ( %)

 

 

 

 

Neutropénia (Stupeň 4)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

Febrilná neutropénia

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

Neutropenická infekcia

(12,6)

(5,0)

 

 

 

 

Neutropenická infekcia

(1,8)

5 (1,2)

(Stupeň 3-4)

 

 

 

 

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri adenokarcinóme žalúdka pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

MedDRA triedy orgánových

Veľmi časté nežiaduce udalosti

Časté nežiaduce udalosti

systémov

 

 

Infekcie a nákazy

Neutropenická infekcia;

 

 

Infekcie (G3/4: 11,7 %)

 

Poruchy krvi a lymfatického

Anémia (G3/4: 20,9 %);

 

systému

Neutropénia (G3/4: 83,2 %);

 

 

Trombocytopénia (G3/4: 8,8 %);

 

 

Febrilná neutropénia

 

Poruchy imunitného systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,7 %)

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia (G3/4: 11,7 %)

 

výživy

 

 

Poruchy nervového systému

Periférna senzorická neuropatia

Závraty (G3/4: 2,3 %);

 

(G3/4: 8,7 %)

Periférna motorická neuropatia

 

 

(G3/4: 1,3 %)

Poruchy oka

 

Zvýšená lakrimácia (G3/4:

 

 

0, %)

Poruchy ucha a labyrintu

 

Zhoršený sluch (G3/4: 0 %)

Poruchy srdca a srdcovej

 

Arytmia (G3/4: 1,0 %)

činnosti

 

 

Poruchy gastrointestinálneho

Diarea (G3/4: 19,7 %);

Obstipácia (G3/4: 1,0 %);

traktu

Nauzea (G3/4: 16 %);

Gastrointestinálna bolesť

 

Stomatitída (G3/4: 23,7 %);

(G3/4: 1,0 %);

 

Vracanie (G3/4: 14,3 %)

Ezofagitída/dysfágia/

 

 

odynofágia (G3/4: 0,7 %)

Poruchy kože a podkožného

Alopécia (G3/4: 4,0 %)

Svrbiaca vyrážka

tkaniva

 

(G3/4:0,7 %);

 

 

Zmeny na nechtoch

 

 

(G3/4:0,7 %);

 

 

Exfoliácia kože (G3/4:0 %)

Celkové poruchy a reakcie

Letargia (G3/4:19,0 %);

 

v mieste podania

Horúčka (G3/4: 2,3 %);

 

 

Retencia tekutín (závažná/život-

 

 

ohrozujúca: 1 %)

 

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri adenokarcinóme žalúdka pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Poruchy krvi a lymfatického systému

Febrilná neutropénia sa vyskytla u 17,2 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 13,5 % pacientov, bez ohľadu na použitie G-CSF. G-CSF sa použilo na sekundárnu profylaxiu u 19,3 % pacientov (10,7 % cyklov). Febrilná neutropénia sa vyskytla u 12,1 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 3,4 % pacientov, keď pacienti dostávali profylakticky G-CSF, u pacientov bez profylaxie G-CSF sa febrilná neutropénia vyskytla u 15,6 % a neutropenická infekcia u 12,9 % pacientov (pozri časť 4.2).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme hlavy a krku pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

Menej časté

orgánových systémov

udalosti

 

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcia (G3/4: 6,3 %);

 

 

 

Neutropenická infekcia

 

 

Benígne a malígne

 

Rakovinová bolesť (G3/4:

 

nádory, vrátane

 

0,6 %)

 

nešpecifikovaných

 

 

 

novotvarov (cysty a

 

 

 

polypy)

 

 

 

Poruchy krvi

Neutropénia (G3/4: 76,3 %);

Febrilná neutropénia

 

a lymfatického systému

Anémia (G3/4: 9,2 %);

 

 

 

Trombocytopénia (G3/4:

 

 

 

5,2 %)

 

 

Poruchy imunitného

 

Hypersenzitivita (nie

 

systému

 

závažná)

 

 

 

 

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia (G3/4: 0,6 %)

 

 

výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Dysgeúzia/Parosmia;

Závraty

 

systému

Periférna senzorická

 

 

 

neuropatia (G3/4: 0,6 %)

 

 

Poruchy oka

 

Zvýšená lakrimácia;

 

 

 

Konjunktivitída

 

Poruchy ucha a labyrintu

 

Zhoršený sluch

 

 

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej

 

Myokardiálna ischémia

Arytmia (G3/4:

činnosti

 

(G3/4: 1,7 %)

0,6 %)

Poruchy ciev

 

Poruchy žíl (G3/4: 0,6 %)

 

 

 

 

 

Poruchy

Nauzea (G3/4: 0,6 %);

Obstipácia;

 

gastrointestinálneho

Stomatitída (G3/4: 4,0 %);

Ezofagitída/dysfágia/odyn

 

traktu

Hnačka (G3/4: 2,9 %);

ofágia (G3/4: 0,6 %);

 

 

Vracanie (G3/4: 0,6 %)

Abdominálna bolesť;

 

 

 

Dyspepsia;

 

 

 

Gastrointestinálne

 

 

 

krvácanie (G3/4: 0,6 %)

 

Poruchy kože

Alopécia (G3/4: 10,9 %)

Svrbiaca vyrážka;

 

a podkožného tkaniva

 

Suchá koža;

 

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

Menej časté

orgánových systémov

udalosti

 

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

 

 

Exfoliácia kože (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Poruchy kostrovej

 

Myalgia (G3/4: 0,6 %)

 

a svalovej sústavy

 

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Celkové poruchy

Letargia (G3/4: 3,4 %);

 

 

a reakcie v mieste

Horúčka (G3/4: 0,6 %);

 

 

podania

Retencia tekutín;

 

 

 

Opuch

 

 

Laboratórne a funkčné

 

Zvýšená hmotnosť

 

vyšetrenia

 

 

 

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce

Menej časté nežiaduce

orgánových systémov

udalosti

udalosti

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcia (G3/4: 3,6 %)

Neutropenická infekcia

 

 

 

 

 

Benígne a malígne

 

Rakovinová bolesť

 

nádory, vrátane

 

(G3/4: 1,2 %)

 

nešpecifikovaných

 

 

 

novotvarov (cysty a

 

 

 

polypy)

 

 

 

Poruchy krvi

Neutropénia (G3/4:

 

 

a lymfatického systému

83,5 %);

 

 

 

Anémia (G3/4: 12,4 %);

 

 

 

Trombocytopénia

 

 

 

(G3/4: 4,0 %);

 

 

 

Febrilná neutropénia

 

 

Poruchy imunitného

 

 

Hypersenzitivita

systému

 

 

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia (G3/4: 12,0 %)

 

 

výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Dysgeúzia/Parosmia

Závraty (G3/4: 2,0 %);

 

systému

(G3/4: 0,4 %);

Periférna motorická

 

 

Periférna senzorická

neuropatia (G3/4: 0,4 %)

 

 

neuropatia (G3/4: 1,2 %)

 

 

Poruchy oka

 

Zvýšená lakrimácia

Konjunktivitída

Poruchy ucha a labyrintu

Zhoršený sluch

 

 

 

(G3/4: 1,2 %)

 

 

Poruchy srdca a

 

Arytmia (G3/4: 2,0 %)

Myokardiálna ischémia

srdcovej činnosti

 

 

 

Poruchy ciev

 

 

Poruchy žíl

Poruchy

Nauzea (G3/4: 13,9 %);

Dyspepsia (G3/4:

 

gastrointestinálneho

Stomatitída (G3/4:

0,8 %);

 

traktu

20,7 %);

Gastrointestinálna bolesť

 

 

Vracanie (G3/4: 8,4 %);

(G3/4: 1,2 %);

 

 

Hnačka (G3/4: 6,8 %);

Gastrointestinálne

 

 

Ezofagitída/dysfágia/ody

krvácanie (G3/4: 0,4 %)

 

 

nofágia (G3/4: 12,0 %);

 

 

 

Obstipácia (G3/4: 0,4 %)

 

 

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce

Menej časté nežiaduce

orgánových systémov

udalosti

udalosti

udalosti

 

 

 

 

Poruchy kože

Alopécia (G3/4: 4,0 %);

Suchá koža;

 

a podkožného tkaniva

Svrbiaca vyrážka

Deskvamácia

 

Poruchy kostrovej

 

Myalgia (G3/4: 0,4 %)

 

a svalovej sústavy

 

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Celkové poruchy

Letargia (G3/4: 4,0 %);

 

 

a reakcie v mieste

Pyrexia (G3/4: 3,6 %);

 

 

podania

Retencia tekutín (G3/4:

 

 

 

1,2 %);

 

 

 

Opuch (G3/4: 1,2 %)

 

 

Laboratórne a funkčné

Pokles hmotnosti

 

Nárast hmotnosti

vyšetrenia

 

 

 

Post-marketingový výskyt

 

 

 

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

V súvislosti s použitím docetaxelu v kombinácii s inými chemoterapeutikami a/alebo rádioterapiou sa zaznamenali prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplastistického syndrómu.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zaznamenala sa supresia kostnej drene a ďalšie hematologické nežiaduce účinky. Zaznamenala sa diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC), často spojená so sepsou alebo zlyhaním viacerých orgánov.

Poruchy imunitného systému

Zaznamenali sa niektoré prípady anafylaktického šoku, niekedy s fatálnymi následkami.

Poruchy nervového systému

V súvislosti s podaním docetaxelu sa vyskytli zriedkavé prípady konvulzie alebo prechodnej straty vedomia. Niekedy nastali tieto reakcie počas infúzie.

Poruchy oka

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady prechodných porúch zraku (záblesky, blikajúce svetlá, skotómy), ktoré sa typicky prejavili počas infúzie lieku a v spojení s hypersenzitívnymi reakciami. Boli reverzibilné a vymizli po ukončení infúzie. Zriedkavo sa zaznamenali prípady lakrimácie

s konjuktivitídou alebo bez nej, ako aj prípady obštrukcie slzného kanálu ústiace do excesívneho slzenia. U pacientov liečených docetaxelom boli hlásené prípady cystoidného makulárneho edému (CME).

Poruchy ucha a labyrintu

Zaznamenali sa zriedkavé prípady ototoxicity, poruchy sluchu a/alebo strata sluchu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavo sa zaznamenali prípady infarktu myokardu.

Poruchy ciev

Zriedkavo sa zaznamenali venózne tromboembolické príhody.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavo sa zaznamenal syndróm akútnych dýchacích ťažkostí a prípady intersticiálnej pneumónie/pneumonitídy, intersticiálnej choroby pľúc, pulmonálnej fibrózy a respiračného zlyhania,

niekedy fatálne. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali zriedkavé prípady radiačnej pneumonitídy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Zriedkavo sa zaznamenala dehydratácia následkom zažívacích nežiaducich účinkov, gastrointestinálna perforácia, ischemická kolitída, kolitída a neutropenická enterokolitída. Zriedkavo sa zaznamenal ileus a intestinálna obštrukcia.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hepatitídy, niekedy fatálne, primárne u pacientov s preexistujúcimi poruchami pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V súvislosti s docetaxelom sa veľmi zriedkavo zaznamenal kožný lupus erythematosus a bulózne exantémy ako napríklad multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza. V niektorých prípadoch k výskytu týchto účinkov môžu prispieť iné sprievodné faktory. V súvislosti s docetaxelom sa zaznamenali zmeny podobné sklerodermii, zvyčajne predchádzané periférnym lymfedémom. Boli hlásené prípady trvalej alopécie (frekvencia neznáma).

Poruchy obličiek a močových ciest

Bola hlásená renálna insuficiencia a zlyhanie obličiek. Približne u 20 % týchto prípadov sa nevyskytovali rizikové faktory pre akútne zlyhanie obličiek ako súčasná liečba nefrotoxickými liekmi a gastrointestinálne poruchy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Zriedkavo sa zaznamenal „recall“ fenomén po liečbe žiarením.

Retencia tekutín nebola sprevádzaná akútnymi epizódami oligúrie alebo hypotenzie. Zriedkavo sa zaznamenala dehydratácia a pľúcny edém.

Poruchy metabolizmu a výživy

Boli hlásené prípady nerovnováhy elektrolytov. Boli hlásené prípady hyponatriémie, väčšinou spojené s dehydratáciou, vracaním a pneumóniou. Bola pozorovaná hypokalémia, hypomagnezémia

a hypokalcémia, zvyčajne v spojení s gastrointestinálnymi poruchami a najmä s hnačkou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Uvádza sa málo prípadov predávkovania. V súvislosti s predávkovaním docetaxelom nie je známe antidotum. Pri predávkovaní sa musí pacient hospitalizovať na špecializovanom oddelení a starostlivo monitorovať vitálne funkcie. V prípadoch predávkovania možno očakávať exacerbáciu nežiaducich účinkov. Hlavné komplikácie pri predávkovaní sú supresia kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída. Pacient sa musí liečiť G-CSF čo najrýchlejšie po zistení predávkovania. Ďalšia liečba, ak je potrebná, je symptomatická.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, taxány, ATC kód: L01CD02

Mechanizmus účinku

Docetaxel je antineoplastická látka podporujúca zabudovávanie tubulínu do stabilných mikrotubulov a brániaca ich depolymerizácii, čo vedie k výraznému poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení počet protofilamentov.

Pri docetaxele sa ukázalo, že in vitro narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť, nevyhnutnú pre vitálne mitotické a medzifázové bunkové funkcie.

Farmakodynamické účinky

V klonovacích testoch sa zistilo, že docetaxel je in vitro cytotoxický voči rôznym myšacím a ľudským nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo excidovaným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel dosahuje vysoké vnútrobunkové koncentrácie s dlhým bunkovým rezidenčným časom. Navyše sa zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré (nie všetky) bunkové línie produkujúce nadmerné množstvo p- glykoproteínu kódovaného génom multiliekovej rezistencie. In vivo je docetaxel nezávislý od dávkovacej schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm prsníka

TAXOTERE v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom: adjuvantná liečba

Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami

a KPS 80 %, vo veku od 18 do 70 rokov. Po stratifikácii podľa počtu pozitívnych lymfatických uzlín (1-3, 4+) bolo 1491 pacientok randomizovaných na liečbu buď docetaxelom v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (TAC rameno), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (FAC rameno). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával ako 1-hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali ako intravenózny bolus v prvý deň. G-CSF sa podávala ako sekundárna profylaxia pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo infekcia). Pacientky v TAC ramene dostávali ako antibiotickú profylaxiu ciprofloxacín v dávke

500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní od 5.dňa každého cyklu, alebo ekvivalentnú terapiu. V oboch ramenách dostávali pacientky s pozitívnymi estrogénovými a/alebo progesterónovými receptormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne až po dobu do 5 rokov. Adjuvantná rádioterapia bola aplikovaná podľa smerníc príslušných inštitúcií a bola podaná 69 % pacientok, ktoré dostávali TAC a 72 % pacientok, ktoré dostávali FAC.

Vykonali sa dve predbežné a jedna koncová analýza. Prvá predbežná analýza sa naplánovala po

3 rokoch odo dňa, kedy bola vykonaná polovica náboru pacientov do štúdie. Druhá predbežná analýza sa vykonala po zaznamenaní celkovo 400 prípadov DFS, čo viedlo k mediánu sledovania 55 mesiacov. Koncová analýza sa vykonala po 10-rokoch sledovania všetkých pacientov (pokiaľ sa nejednalo o DFS prípad alebo neboli skôr vyradení zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS).

Koncová analýza sa vykonala s aktuálnym mediánom sledovania 96 mesiacov. V ramene TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov v priebehu 10 rokov sa znížil u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (39 % oproti 45 %) t.j. absolútne zníženie rizika o 6 %

(p = 0,0043). Celkové prežívanie v priebehu 10 rokov bolo taktiež signifikantne vyššie v ramene TAC

v porovnaní s ramenom FAC (76 % oproti 69 %) t.j. absolútne zníženie rizika smrti o 7 % (p = 0,002). Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri DFS a OS štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal.

Celkovo poukazujú výsledky štúdie na pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC.

Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov:

 

 

Prežívanie bez ochorenia

Celkové prežívanie

Rozdelenie

Počet

Hazard

95 % IS

p =

Hazard

95 % IS

p =

pacientok

pacientok

ratio*

 

 

ratio*

 

 

Počet pozitívnych

 

 

 

 

 

 

 

uzlín

 

 

 

 

 

 

 

Celkovo

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*hazard ratio menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez ochorenia a celkovým prežívaním v porovnaní s FAC

Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilé užívať chemoterapiu (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie TAXOTERE v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilými užívať chemoterapiu.

1060 pacientok bolo randomizovaných na liečbu buď TAXOTERE v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (539 pacientok

v ramene TAC), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (521 pacientok v ramene FAC), ako adjuvantnú liečbu operabilného karcinómu prsníka s negatívnymi uzlinami s vysokým rizikom relapsu podľa kritérií 1998 St. Gallen (veľkosť tumoru >2 cm a/alebo negatívnymi ER a PR a/alebo vysoký histologický/nukleárny stupeň (stupeň 2 až 3) a/alebo vek <35 rokov). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. TAXOTERE sa podával ako 1-hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali intravenózne v prvý deň každé tri týždne. Primárna profylaxia G-CSF sa podávala povinne v TAC ramene po randomizovaní 230 pacientok. Výskyt neutropénie, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie stupňa 4 sa znížil u pacientok, ktorým sa podávala primárna profylaxia G-CSF (pozri časť 4.8). V oboch ramenách dostávali pacientky s ER+ a/alebo PgR+ tumormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg raz denne až po dobu do 5 rokov. Aplikovala sa adjuvantná rádioterapia v súlade s odporúčaniami zúčastnených inštitúcií a bola podaná 57,3 % pacientkám, ktoré dostávali TAC a 51,2 % pacientkám, ktoré dostávali FAC.

Uskutočnila sa jedna primárna analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primárna analýza sa vykonala po vyše 5 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián času sledovania 77 mesiacov). Aktualizovaná analýza sa vykonala po 10 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) (pokiaľ sa nejednalo o DFS prípad alebo neboli skôr vyradené zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (Disease-free survival - DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (Overall survival - OS).

Pri mediáne času sledovania 77 mesiacov sa v ramene TAC preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov sa znížil o 32 % u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (hazard ratio = 0,68;

95 % IS (0,49-0,93), p = 0,01). Pri mediáne času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov mali pacientky liečené TAC 16,5 % zníženie rizika relapsu v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (hazard

ratio = 0,84, 95 % IS (0,49-0,93), p = 0,1646). Údaje DFS neboli štatisticky významné, ale stále pozitívne smerujúce v prospech TAC.

Pri mediáne času sledovania 77 mesiacov bolo celkové prežívanie (OS) vyššie v ramene TAC

so znížením rizika smrti o 24 % v porovnaní s ramenom FAC (hazard ratio = 0,76; 95 % IS (0,46- 1,26); p = 0,29). Avšak celkové prežívanie nebolo signifikantne rozdielne medzi oboma skupinami. Pri mediáne času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov mali pacientky liečené TAC 9 % zníženie rizika úmrtia v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (hazard ratio = 0,91, 95 % IS (0,63-1,32)).

Miera prežitia bola 93,7 % v ramene TAC a 91,4 % v ramene FAC v časovom bode sledovania 8 rokov a v časovom bode sledovania 10 rokov v ramene TAC 91,3 % a v ramene FAC 89 %.

Pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC zostal nezmenený.

Primárna analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov (pri mediáne času sledovania 77 mesiacov) (pozri nasledovnú tabuľku):

Analýza štúdie adjuvantnej liečby pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami („Intent-to-Treat“ analýza)

Rozdelenie pacientok

Počet pacientok

Prežívanie bez ochorenia

Hazard ratio*

95 % IS

 

v ramene TAC

 

 

Celkovo

0,68

0,49-0,93

Veková kategória 1

 

 

 

<50 rokov

0,67

0,43-1,05

≥50 rokov

0,67

0,43-1,05

Veková kategória 2

 

 

 

<35 rokov

0,31

0,11-0,89

≥35 rokov

0,73

0,52-1,01

Stav hormonálnych

 

 

 

receptorov

 

 

 

Negatívny

0,7

0,45-1,1

Pozitívny

0,62

0,4-0,97

Veľkosť tumoru

0,69

0,43-1,1

2 cm

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Histologický stupeň

 

 

 

Stupeň 1 (zahŕňa

0,79

0,24-2,6

nedosiahnutie stupňa)

 

 

 

Stupeň 2

0,77

0,46-1,3

Stupeň 3

0,59

0,39-0,9

Menopauzálny stav

 

 

 

Pre-Menopauzálny

0,64

Post-Menopauzálny

0,72

0,47-1,12

*hazard ratio (TAC/FAC) menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez ochorenia v porovnaní s FAC.

Prieskumná analýza sa vykonala u pacientok s dlhším prežívaním bez ochorenia, ktoré spĺňajú kritéria chemoterapie 2009 St. Gallen – (ITT populácia) a sú uvedené nasledovne:

 

 

 

Hazard ratio

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Podskupiny pacientok

(n=539)

(n=521)

(95 % IS)

p-hodnota

Spĺňajúce relatívne

 

 

 

 

indikácie chemoterapie a

 

 

 

 

Nie

18/214

26/227

0,796 (0,434 – 1,459)

0,4593

 

(8,4 %)

(11,5 %)

 

 

Áno

48/325

69/294

0,606 (0,42 – 0,877)

0,0072

 

(14,8 %)

(23,5 %)

 

 

TAC = docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid FAC = 5-fluóruracil, doxorubicín a cyklofosfamid

IS = interval spoľahlivosti, ER = estrogénový receptor PR = progesterónový receptor

a ER/PR-negatívny alebo Stupeň 3 alebo veľkosť tumora >5 cm

Pri stanovení hazard ratio sa používal ako faktor Cox proportional hazard model s liečenou skupinou.

TAXOTERE v monoterapii

V skupine pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, z toho 326 pacientov bolo po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami a 392 pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované komparatívne štúdie fázy III s docetaxelom v odporúčanom režime dávok 100 mg/m2 každé 3 týždne.

U pacientov po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami sa porovnával docetaxel s doxorubicínom

(75 mg/m2 každé 3 týždne). Podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu docetaxelom vzrástol (52 % oproti 37 %, p = 0,01) a skrátila sa doba odpovede (12 týždňov oproti 23 týždňov, p = 0,007), bez vplyvu zostala priemerná doba prežitia (docetaxel 15 mesiacov oproti doxorubicín 14 mesiacov,

p = 0,38) a čas do progresie (docetaxel 27 týždňov oproti doxorubicín 23 týždňov, p = 0,54). Tri pacientky liečené docetaxelom (2 %) ukončili liečbu pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom (9 %) ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (u troch prípadov nastalo fatálne kongestívne srdcové zlyhanie).

U pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel s kombináciou mitomycínu C a vinblastínu (12 mg/m2 každých 6 týždňov a 6 mg/m2 každé 3 týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (33 % oproti 12 %, p 0,0001), čas do progresie sa predĺžil (19 týždňov oproti 11 týždňov p = 0,0004) a predĺžila sa priemerná doba prežitia (11 mesiacov oproti 9 mesiacov, p = 0,01).

Počas týchto štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu konzistentný s bezpečnostným profilom, aký sa pozoroval v štúdiách fázy II (pozri časť 4.8).

V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával docetaxel v monoterapii a paklitaxel v liečbe pokročilého karcinómu prsníka u pacientov, ktorých predchádzajúca liečba obsahovala antracyklíny. Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientov, ktorí dostávali buď docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m² ako 1-hodinovú infúziu alebo paklitaxel v dávke

175 mg/m² ako 3-hodinovú infúziu. Oba režimy sa podávali každé 3 týždne.

Bez ovplyvnenia primárneho koncového ukazovateľa a celkového podielu pacientov s odpoveďou na liečbu (32 % oproti 25 %, p = 0,10), docetaxel predlžoval medián času do progresie ochorenia (24,6

týždňov oproti 15,6 týždňov; p < 0,01) a medián prežívania (15,3 mesiacov oproti 12,7 mesiacov; p = 0,03).

Viac nežiaducich účinkov stupňa 3/4 sa pozorovalo pri docetaxeli v monoterapii (55,4 %) v porovnaní s paklitaxelom (23,0 %).

TAXOTERE v kombinácii s doxorubicínom

V štúdii fázy III, do ktorej bolo zaradených 429 pacientov s metastatickou formou choroby bez predchádzajúcej liečby sa porovnával doxorubicín (50 mg/m2) v kombinácii s docetaxelom

(75 mg/m2) (AT režim) s doxorubicínom (60 mg/m2) v kombinácii s cyklofosfamidom (600 mg/m2) (AC režim). V obidvoch režimoch sa lieky podávali v deň 1 každé 3 týždne.

Čas do progresie bol signifikantne vyšší v AT režime oproti AC režimu, p = 0,0138. Priemerný čas do progresie bol 37,3 týždňov (95 % IS: 33,4 – 42,1) v režime AT a 31,9 týždňov (95 % IS: 27,4 – 36,0) v režime AC.

Celkový podiel pacientov s odpoveďou na liečbu bol signifikantne vyšší v AT režime

v porovnaní s AC režimom, p = 0,009. V AT režime bol celkový podiel pacientov s odpoveďou na liečbu 59,3 % (95 % IS: 52,8 – 65,9), kým v AC režime, kde bol celkový podiel pacientov

s odpoveďou na liečbu 46,5 % (95 % IS: 39,8 – 53,2).

V týchto klinických štúdiách sa ukázalo, že v režime AT sa častejšie vyskytla ťažká neutropénia

(90 % oproti 68,6 %), febrilná neutropénia (33,3 % oproti 10 %), infekcia (8 % oproti 2,4 %), hnačka (7,5 % oproti 1,4 %), asténia (8,5 % oproti 2,4 %) a bolesť (2,8 % oproti 0 %) v porovnaní s AC režimom. Na druhej strane, v režime AC sa častejšie vyskytla ťažká anémia (15,8 % oproti 8,5 %)

v porovnaní s AT režimom a navyše sa častejšie vyskytla ťažká kardiotoxicita: kongestívne srdcové zlyhanie (3,8 % oproti 2,8 %), absolútne LVEF pokleslo o 20 % (13,1 % oproti 6,1 %), absolútne LVEF pokleslo o 30 % (6,2 % oproti 1,1 %). Toxická smrť nastala u jednej pacientky v režime AT (kongestívne zlyhanie srdca) a u 4 pacientok v režime AC (1 na septický šok a 3 na kongestívne zlyhanie srdca).

Kvalita života podľa dotazníka EORTC bola porovnateľná a počas liečby a po nej stabilná v oboch režimoch.

TAXOTERE v kombinácii s trastuzumabom

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa sledoval pri liečbe pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s nadexpresiou HER2, ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii metastatického ochorenia. 186 pacientok bolo randomizovaných do skupiny, ktorá dostávala docetaxel (100 mg/m2) s trastuzumabom alebo bez neho; 60 % pacientok dostávalo predtým adjuvantnú chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom bol účinný u pacientok bez ohľadu na to, či dostávali predtým adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou metódou na stanovenie HER2 pozitivity v tejto pilotnej štúdii bola imunohistochémia (IHC). Malý počet pacientok bol testovaný s použitím fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH). V tejto štúdii 87 % pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a 95 % zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a/alebo FISH pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Parameter

Docetaxel v kombinácii

Docetaxel1

 

s trastuzumabom1

 

 

n = 92

n = 94

Podiel odpovedí

61 %

34 %

(95 % IS)

(50-71)

(25-45)

Medián trvania odpovede

 

 

(mesiace)

11,4

5,1

(95 % IS)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Medián TTP (mesiace)

10,6

5,7

(95 % IS)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Medián prežívania (mesiace)

30,52

22,12

(95 % IS)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = čas do progresie; “ne” znamená, že nemohol byť stanovený alebo sa ešte nedosiahol. 1Analýza celého súboru (intent-to-treat)

2 Stanovený medián prežívania

TAXOTERE v kombinácii s kapecitabínom

Údaje získané z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy III podporujú použitie docetaxelu v kombinácii s kapecitabínom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie obsahujúcej antracyklíny. V tejto štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok na liečbu docetaxelom (75 mg/m2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne) a kapecitabínom (1250 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, potom nasleduje týždňová prestávka). 256 pacientok bolo randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne). Prežívanie bolo lepšie v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p = 0,0126). Priemerné prežívanie bolo 442 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 352 dní (samotný docetaxel). Celkový podiel odpovedí v celej randomizovanej populácii (posudok investigátora) bol 41,6 % (docetaxel + kapecitabín) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol lepší v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p < 0,0001). Priemerný čas do progresie bol 186 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 128 dní (samotný docetaxel).

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacienti po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou s alebo bez rádioterapie

V štúdii fázy III bol u predliečených pacientov čas do progresie (12,3 týždňov oproti 7 týždňov)

a priemerná doba prežitia signifikantne vyššia pri liečbe docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v porovnaní s Best Supportive Care. Podiel 1-ročného prežitia bol taktiež signifikantne vyšší pri liečbe docetaxelom (40 %) v porovnaní s BSC (16 %). U pacientov liečených docetaxelom v dávke

75 mg/m2 v porovnaní s BSC sa použilo menej morfínových analgetík (p 0,01), nemorfínových analgetík (p 0,01), iných liečebných postupov v súvislosti s ochorením (p = 0,06) a rádioterapie (p 0,01).

Celkový podiel odpovedí u hodnotiteľných pacientov bol 6,8 % a priemerná doba odpovede bola 26,1 týždňov.

TAXOTERE v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie

Do štúdie fázy III bolo zaradených 1218 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc

v neoperovateľom stupni IIIb alebo IV, s KPS 70 % a viac, bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí boli randomizovaní na liečbu docetaxelom (T) v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii

s bezprostredne podanou cisplatinou (Cis) v dávke 75 mg/m2 počas 30-60 minút každé 3 týždne (TCis), na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii v kombinácii

s karboplatinou (Cb) (AUC 6 mg/ml za minútu) počas 30-60 minút každé 3 týždne, alebo na liečbu

vinorelbínom (V) v dávke 25 mg/m2 počas 6-10 minút v 1., 8., 15. a 22. deň s bezprostredne podanou cisplatinou v dávke 100 mg/m2 v 1. deň cyklov opakujúcich sa každé 4 týždne (VCis).

Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, priemerný čas do progresie, podiel odpovedí pre dva režimy štúdie.

 

TCis

VCis

Štatistická analýza

 

n = 408

n = 404

 

Celkové prežívanie

 

 

 

(Primárny koncový ukazovateľ):

 

 

 

Medián prežívania (mesiace)

11,3

10,1

Hazard ratio: 1,122

 

 

 

[97,2 % IS: 0,937; 1,342]*

1-ročné prežívanie( %)

Rozdiel v liečbe: 5,4 %

 

 

 

[95 % IS: -1,1; 12,0]

2-ročné prežívanie ( %)

Rozdiel v liečbe: 6,2 %

 

 

 

[95 % IS: 0,2; 12,3]

Medián času do progresie ochorenia

 

 

 

(týždne):

22,0

23,0

Hazard ratio: 1,032

 

 

 

[95 % IS: 0,876; 1,216]

Celkový podiel odpovedí ( %):

31,6

24,5

Rozdiel v liečbe: 7,1 %

 

 

 

[95 % IS: 0,7; 13,5]

*: Korigované pre viacnásobné porovnávania a adjustované na stratifikáciu faktorov (stupeň ochorenia a oblasť liečby), vychádza sa z údajov u hodnotiteľných pacientov.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňajú zmeny v bolesti, celkovom hodnotení kvality života stupnicou EuroQoL-5D, stupnicou symptómov karcinómu pľúc, zmeny v celkovom stave podľa Karnofského. Výsledky týchto koncových ukazovateľov podporujú výsledky primárnych koncových ukazovateľov.

Ukázalo sa, že kombináciou docetaxel/karboplatina sa nedosahuje ekvivalentná, ale ani menšia účinnosť v porovnaní s kombináciou VCis.

Karcinóm prostaty

V randomizovanej multicentrickej klinickej štúdii fázy III sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty neodpovedajúcim na hormonálnu liečbu. Celkový počet 1006 pacientov

s KPS 60 bolo zaradených do nasledujúcich liečebných skupín:

Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týždne po 10 cyklov.

Docetaxel 30 mg/m2 podávaný týždenne počas prvých 5 týždňov po 5 cyklov v 6 týždňovom cykle.

Mitoxantrón 12 mg/m2 každé 3 týždne po 10 cyklov.

Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne, nepretržite.

U pacientov, ktorí dostávali docetaxel každé tri týždne sa preukázalo výrazne dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s tými, ktorí boli liečení mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v ramene s docetaxelom nebolo štatisticky významné v porovnaní s mitoxantrónom v kontrolnom ramene. Výsledky z hľadiska účinnosti liečby pre rameno docetaxelu oproti kontrolnému ramenu sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Koncový ukazovateľ

Docetaxel každé

Docetaxel

Mitoxantrón

 

3 týždne

každý týždeň

každé 3 týždne

Počet pacientov

Medián prežívania (mesiace)

18,9

17,4

16,5

95 % IS

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Hazard ratio

0,761

0,912

--

95 % IS

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

p-hodnota*

0,0094

0,3624

--

Počet pacientov

PSA** pomer odpovedí ( %)

45,4

47,9

31,7

95 % IS

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

p-hodnota*

0,0005

< 0,0001

--

Počet pacientov

Pomer odpovedí bolesti ( %)

34,6

31,2

21,7

95 % IS

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

p-hodnota*

0,0107

0,0798

--

Počet pacientov

Pomer odpovedí nádoru ( %)

12,1

8,2

6,6

95 % IS

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p-hodnota*

0,1112

0,5853

--

Stratifikovaný log rank test

 

 

 

*Prah štatistickej významnosti = 0,0175 **PSA: Prostatický špecifický antigén

Na základe skutočnosti, že pri docetaxeli podávanom každý týždeň sa ukázal o niečo lepší bezpečnostný profil, ako pri docetaxeli podávanom každé 3 týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu profitovať z liečby docetaxelom podávanom každý týždeň.

Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami.

Adenokarcinóm žalúdka

Uskutočnilo sa multicentrické, otvorené, randomizované klinické skúšanie na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v liečbe pacientov s metastatickým adenokarcinómom, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie. Celkovo bolo liečených 445 pacietov s KPS > 70 buď docetaxel (T)

(75 mg/m2 v deň 1) v kombinácii s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (F)

(750 mg/m2 denne počas 5 dní) alebo cisplatinou (100 mg/m2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (1000 mg/m2 denne počas 5 dní). Dĺžka liečebného cyklu v ramene TCF bola 3 týždne a v ramene CF 4 týždne. V ramene TCF bol priemerný počet 6 cyklov na pacienta (v rozsahu 1-16) v porovnaní s ramenom CF, kde bol priemerný počet 4 cykly na pacienta (v rozsahu 1-12). Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do progresie ochorenia (TTP). Zníženie rizika progresie bolo 32,1 % a bolo spojené

so štatisticky významne dlhším TTP (p = 0,0004) v prospech ramena TCF. Celkové prežívanie bolo taktiež štatisticky významne dlhšie (p = 0,0201) v prospech ramena TCF so znížením rizika mortality o 22,7 %. Výsledky účinnosti sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka

Koncový ukazovateľ

TCF

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

Medián TTP (mesiace)

5,6

 

3,7

(95 % IS)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

Hazard ratio

 

1,473

(95 % IS)

(1,189-1,825)

*p-hodnota

0,0004

Medián prežívania (mesiace)

9,2

 

8,6

(95 % IS)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

2-ročný odhad ( %)

18,4

 

8,8

Hazard ratio

 

1,293

(95 % IS)

(1,041-1,606)

*p-hodnota

0,0201

Celkový podiel odpovedí (CR+PR) ( %)

36,7

 

25,4

p-hodnota

0,0106

Podiel pacientov s kontinuálnou

16,7

 

25,9

progresiou ( %)

 

 

 

 

*nestratifikovaný logrank test

 

 

 

Analýzy podskupín pacientov podľa veku, pohlavia a rasy konzistentne svedčia v prospech ramena TCF v porovnaní s ramenom CF.

Aktualizovaná analýza prežívania, ktorá bola vykonaná pri mediáne sledovania 41,6 mesiacov, ukázala, že benefit TCF oproti CF bol jasne viditeľný medzi 18 a 30 mesiacmi sledovania, ďalší rozdiel, aj keď štatisticky nie významný, bol taktiež v prospech TCF.

Zlepšenie kvality života a klinický benefit bol konzistentne preukázaný vo väčšej miere v ramene TCF. Pacienti liečení TCF mali o 5 % dlhší čas do definitívneho zhoršenia celkového zdravotného stavu podľa hodnotenia dotazníka QLQ-C30 (p = 0,0121) a dlhší čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu podľa Karnofského (p = 0,0088) v porovnaní s pacientmi liečenými CF.

Karcinóm hlavy a krku

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III (TAX 323). V tejto štúdii bolo 358 pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým SCCHN, ktorých WHO výkonnostný stav bol 0 alebo 1, a boli randomizovaní do jedného alebo do dvoch ramien liečby. Pacienti v docetaxelovom ramene dostávali docetaxel (T) v dávke 75 mg/m2, po ktorom nasledovala cisplatina v dávke 75 mg/m2 a potom 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m2 denne ako kontinuálna infúzia počas 5 dní (TPF). Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch

v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25 % redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (TPF/RT). Pacienti v komparatívnom ramene dostávali cisplatinu (P) v dávke 100 mg/m2, po ktorom nasledoval 5-fluóruracil (F) v dávke 1000 mg/m2 denne počas 5 dní. Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25 % redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (PF/RT). Regionálna liečba radiáciou sa uskutočnila buď s konvenčnou frakciou (1,8 Gy-2,0 Gy jedenkrát denne, 5 dní týždenne pri celkovej dávke 66 až 70 Gy), alebo akcelerovanými/hyperfrakcionovanými režimami rádioterapie (dvakrát denne, s minimálnym medzifrakčným intervalom 6 hodín, 5 dní

týždenne). Celkovo sa odporúčalo 70 Gy pre akcelerované režimy a 74 Gy pre hyperfrakcionované schémy. Po chemoterapii bola operačná resekcia povolená pred alebo po rádioterapii. Pacienti v ramene TPF dostávali profylaxiu antibiotikami a to ciprofloxacín 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní počínajúc v deň 5 každého cyklu, alebo ekvivalent. Primárny koncový ukazovateľ v tejto štúdii, prežívanie bez progresie (PFS, progression free survival), bol štatisticky významne vyšší

v ramene TPF (medián PFS: 11,4) v porovnaní s ramenom PF (medián PFS: 8,3 mesiacov),

p = 0,0042, pričom celkový medián sledovania bol 33,7 mesiacov. Medián celkového prežívania bol taktiež štatisticky významne dlhší v prospech ramena TPF (medián OS: 18,6) v porovnaní s ramenom PF (medián OS: 14,5 mesiacov) pričom redukcia rizika mortality bola 28 %, p = 0,0128. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým SCCHN („Intent-to-Treat“ analýza)

Koncový ukazovateľ

Docetaxel +

 

Cis + 5-FU

 

Cis+5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Medián prežívania bez progresie (mesiace)

11,4

 

8,3

(95 % IS)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Adjustovaný hazard ratio

 

0,70

(95 % IS)

(0,55-0,89)

*p-hodnota

 

0,0042

Medián prežívania (mesiace)

18,6

 

14,5

(95 % IS)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Hazard ratio

 

0,72

(95 % IS)

(0,56-0,93)

**p-hodnota

 

0,0128

Najlepšia celková odpoveď na chemoterapiu

67,8

 

53,6

( %)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

(95 % IS)

 

 

 

***p-hodnota

 

0,006

Najlepšia celková odpoveď na liečbu v štúdii

 

 

 

[chemoterapia +/- rádioterapia] ( %)

72,3

 

58,6

(95 % IS)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p-hodnota

 

0,006

Medián trvania odpovede na chemoterapiu

n = 128

 

n = 106

rádioterapiu (mesiace)

15,7

 

11,7

(95 % IS)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Hazard ratio

 

0,72

(95 % IS)

(0,52-0,99)

**p-hodnota

 

0,0457

Miera rizika menej ako 1 je v prospech docetaxel + cisplatina + 5-FU

*Coxov model (upravený vzhľadom na lokalizáciu primárneho nádoru, T a N klinické štádiá a výkonnostný stav podľa WHO)

**Logrank test

***Chi-kvadrát test

Parametre kvality života

U pacientov liečených TPF sa zaznamenalo štatisticky významne menšie zhoršenie ich celkového zdravotného skóre v porovnaní s tými pacientmi, ktorí boli liečení PF (p = 0,01, pri použití stupnice EORTC QLQ-C30).

Parametre klinického prínosu

Špecifická škála výkonnostného stavu pre hlavu a krk (PSS-HN) určená na meranie zrozumiteľnosti reči, schopnosti jesť na verejnosti a normálnosti stravy bola štatisticky významne lepšia v prospech

TPF v porovnaní s ramenom PF.

Medián času do prvého zhoršenia WHO výkonnostného stavu bol štatisticky významnejšie dlhší v ramene TPF v porovnaní s ramenom PF. Zlepšenie skóre intenzity bolesti počas terapie v oboch skupinách poukazuje na adekvátnu liečbu bolesti.

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324) Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým

skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, klinickej štúdii fázy III (TAX324). V tejto štúdii bolo 501 pacientov s lokálne pokročilým SCCHN, ktorých WHO výkonnostný stav bol 0 alebo 1, a boli randomizovaní do jedného alebo do dvoch ramien liečby. Populácia štúdie pozostávala z pacientov s technicky neodstrániteľným ochorením, pacientov s malou pravdepodobnosťou chirurgickej liečby a pacientov, u ktorých je snaha zachovania orgánu. Zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa odráža iba v koncových ukazovateľoch prežívania, a úspech zachovania orgánu nebol formálne určený. Pacienti

v docetaxelovom ramene dostávali intravenóznou infúziou 75 mg/m2 docetaxelu (T) v deň 1, po ktorom nasledovala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m² podávaná ako 30-minútová3-hodinová intravenózna infúzia a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke 1000 mg/m2/deň od dňa 1 do dňa 4. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetci pacienti, ktorí nemali progresívne ochorenie, dostávali podľa protokolu (TPF/CRT) chemorádioterapiu (CRT). Pacienti v komparatívnom ramene dostávali cisplatinu (P) v dávke 100 mg/m2 ako 30-minútovú až 3- hodinovú intravenóznu infúziu v deň 1 a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5- fluóruracilu (F) v dávke 1000 mg/m2/deň od dňa 1 do dňa 5. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetci pacienti, ktorí nemali progresívne ochorenie, dostávali podľa protokolu (PF/CRT) CRT.

Pacienti v obidvoch ramenách liečby dostávali počas 7 týždňov CRT, po čom nasledovala indukčná chemoterapia s minimálnym odstupom 3 týždne, no nie viac ako 8 týždňov od začatia posledného cyklu (22. až 56. deň posledného cyklu). Počas rádioterapie sa týždenne podávala karboplatina (AUC 1,5) ako jednohodinová intravenózna infúzia v maximálne 7 dávkach. Radiácia sa uskutočnila pomocou megavoltového ožarovača použitím jednej frakcionácie denne (2 Gy denne, 5 dní týždenne počas 7 týždňov, pri celkovej dávke 70-72 Gy). Operáciu primárneho miesta ochorenia a/alebo krku možno zvážiť kedykoľvek po ukončení CRT. Všetci pacienti v docetaxelovom ramene štúdie dostávali profylaxiu antibiotikami. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti v tejto štúdii, celkové prežívanie (OS, overall survival), bol významne vyšší (log-rank test, p = 0,0058) v režime

s docetaxelom (medián OS: 70,6) v porovnaní s PF (medián OS: 30,1 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality v porovnaní s PF bola 30 % (pomer rizík (HR, hazard ratio) = 0,70; 95 % interval spoľahlivosti (CI, confidence interval) = 0,54-0,90) s celkovým mediánom sledovania 41,9 mesiacov. Sekundárny koncový ukazovateľ, PFS, preukázal 29 % redukciu rizika progresie alebo smrti a 22 mesiacov zlepšenie v mediáne PFS (35,5 mesiacov pre TPF a 13,1 pre PF). To bolo tiež štatisticky významné pri HR 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti sú uvedené

v tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým SCCHN („Intent-to-Treat“ analýza)

Koncový ukazovateľ

Docetaxel + Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

n = 255

 

n = 246

Celkový medián prežívania (mesiace)

70,6

 

 

30,1

(95 % CI)

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

Hazard ratio:

0,70

 

(95 % CI)

(0,54-0,90)

 

*p-hodnota

0,0058

 

Medián PFS (mesiacov)

35,5

 

 

13,1

(95 % CI)

(19,3-NA)

 

(10,6-20,2)

Hazard ratio:

0,71

 

(95 % CI)

(0,56-0,90)

 

**p-hodnota

0,004

 

Najlepšia celková odpoveď (CR + PR)

71,8

 

 

64,2

na chemoterapiu ( %)

(65,8-77,2)

 

 

(57,9-70,2)

(95 % CI)

 

 

 

 

***p-hodnota

0,070

 

Najlepšia celková odpoveď (CR + PR)

76,5

 

 

71,5

na liečbu v štúdii [chemoterapia +/-

(70,8-81,5)

 

 

(65,5-77,1)

chemorádiotarapia] ( %)

 

 

 

 

(95 %CI)

 

 

 

 

***p-hodnota

0,209

 

Miera rizika menej ako 1 je v prospech docetaxel + cisplatin + fluóruracil *upravený log-rank test

**upravený log-rank test, neupravený pre viacnásobné porovnania

***Chi kvadrát test, neupravený pre viacnásobné porovnania NA-neaplikovateľné

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s TAXOTERE vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri karcinóme prsníka, nemalobunkovom karcinóme pľúc, karcinóme prostaty, karcinóme žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného karcinómu nosohltanu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetika docetaxelu sa stanovila v štúdiách fázy I u pacientov s tumormi po aplikácii dávky 20 až 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu nezávisí od dávky a zodpovedá trojkomorovému farmakokinetickému modelu s polčasmi fázy alfa s hodnotou 4 minúty, beta 36 minút a gama

11,1 hod. Dlhá tretia fáza je čiastočne daná relatívne pomalým výstupom docetaxelu z periférneho kompartmentu.

Distribúcia

Po podaní dávky 100 mg/m2 v jednohodinovej infúzii bola dosiahnutá stredná hodnota vrcholu hladiny v plazme 3,7 g/ml spolu so zodpovedajúcim AUC 4,6 h. g/ml. Stredná hodnota pre celotelový klírens bola 21 l/h/m3 a distribučný objem v ustálenom stave 113 l. Rozptyl medzi jedincami

v celotelovom klírense bol zhruba 50 %. Viac ako 95 % docetaxelu sa viaže na plazmatické proteíny.

Eliminácia

U troch pacientov s karcinómom sa uskutočnili štúdie s docetaxelom s označeným uhlíkom 14C. Docetaxel sa vylúčil v priebehu 7 dní močom a stolicou po oxidačnej metabolizácii terciárnej butylesterovej skupiny, sprostredkovanej cytochrómom P450. Vylučovanie močom predstavovalo zhruba 6 %, stolicou 75 % podanej rádioaktivity. Okolo 80 % rádioaktivity vylučovanej stolicou sa vylúči v priebehu prvých 48 hodín ako hlavný neaktívny metabolit a tri menej významné neaktívne metabolity. Veľmi malé množstvo sa vylúči vo forme nezmeneného liečiva.

Osobitné skupiny pacientov

Vek a pohlavie

Populačná farmakokinetická analýza docetaxelu sa uskutočnila u 577 pacientov. Modelové farmakokinetické parametre sa veľmi blížili parametrom stanoveným na základe štúdií fázy I. Farmakokinetika docetaxelu sa nemenila s vekom alebo pohlavím pacienta.

Porucha pečene

U malého počtu pacientov (n = 23) s biochemickými hodnotami, svedčiacimi o ľahkom alebo stredne ťažkom poškodení pečeňových funkcií (ALT, AST 1,5-násobok ULN spolu s alkalickou fosfatázou 2,5-krát ULN) sa znížil celkový klírens priemerne o 27 % (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Klírens docetaxelu sa nezmenil u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou retenciou tekutín. Údaje týkajúce sa pacientov so závažnou retenciou tekutín nie sú k dispozícii.

Kombinovaná liečba

Doxorubicín

V kombinovanej liečbe docetaxel neovplyvnil klírens doxorubicínu a plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicínu). Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvňuje ich farmakokinetiku.

Kapecitabín

Štúdia fázy I, v ktorej sa sledoval vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu a naopak, nepreukázala žiadny účinok kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a AUC) a žiadny účinok docetaxelu na farmakokinetiku relevantného metabolitu kapecitabínu 5´-DFUR.

Cisplatina

Klírens docetaxelu v kombinovanej liečbe s cisplatinou sa podobá klírensu po monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podanej krátko po infúzii docetaxelu sa podobá profilu pozorovanému po podaní samotnej cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluóruracil

Kombinované podávanie docetaxelu, cisplatiny a 5-fluóruracilu u 12 pacietov so solídnym tumorom nemalo vplyv na farmakokinetiku jednotlivých liekov.

Prednizón a dexametazón

U 42 pacientov sa skúmal účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu podávaného so štandardnou premedikáciou dexametazónom.

Prednizón

Nepozoroval sa žiadny účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál docetaxelu sa neštudoval.

Ukázalo sa, že docetaxel je mutagénny v mikronukleárnom teste in vitro a teste chromozómových aberácií na bunkách CHO-K1 a v mikronukleárnom teste in vivo na myšiach. Docetaxel však neindukoval mutagenitu v Amesovom teste alebo v skúške génovej mutácie CHO/HGPRT. Tieto výsledky sú v súlade s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežiaduce účinky na testes zistené v štúdiách toxicity u hlodavcov naznačujú, že docetaxel môže zhoršiť samčiu plodnosť.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Injekčná liekovka koncentrátu: polysorbát 80

kyselina citrónová.

Injekčná liekovka s rozpúšťadlom: 95 %-ný etanol

voda na injekciu.

6.2Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3

Čas použiteľnosti

 

2 roky.

 

Roztok premixu: roztok premixu obsahuje 10 mg/ml docetaxelu a má sa použiť okamžite po

 

príprave. Dokázalo sa však, že ak sa roztok premixu uchováva pri teplote od 2 °C do 8 °C alebo

 

pri izbovej teplote (do 25 °C), jeho chemická a fyzikálna stabilita zostáva zachovaná 8 hodín.

 

Infúzny roztok: infúzny roztok sa má použiť v priebehu 4 hodín pri izbovej teplote (do 25 °C).

6.4

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote od 2 °C do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Každé blistrové balenie obsahuje:

jednu jednodávkovú injekčnú liekovku koncentrátu a

jednu jednodávkovú injekčnú liekovku rozpúšťadla

Injekčná liekovka TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrát na infúzny roztok

7 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I so zeleným vyklápacím viečkom.

Táto injekčná liekovka obsahuje 0,5 ml roztoku docetaxelu v koncentrácii 40 mg/ml v polysorbáte 80 (plniaci objem: 24,4 mg/0,61 ml). Tento plniaci objem sa stanovil počas vývoja TAXOTERE tak, aby kompenzoval stratu tekutiny v priebehu prípravy premixu v dôsledku penenia, adhézie na steny injekčnej liekovky a ”mŕtveho objemu”. Toto nadstavenie zabezpečuje, že po zriedení celkovým obsahom priloženého rozpúšťadla existuje minimálny extrahovateľný objem premixu 2 ml, obsahujúci

docetaxel v koncentrácii 10 mg/ml, čo zodpovedá uvedenému množstvu 20 mg/0,5 ml na injekčnú liekovku.

Injekčná liekovka s rozpúšťadlom

7 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I s priehľadným bezfarebným vyklápacím viečkom.

Injekčná liekovka s rozpúšťadlom obsahuje 1,5 ml 13 % m/m etanolu (95 %-ný) vo vode na injekciu (plniaci objem: 1,98 ml). Pridanie celého obsahu injekčnej liekovky s rozpúšťadlom k obsahu injekčnej liekovky s TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrátom na infúzny roztok zaručuje konečnú koncentráciu 10 mg/ml docetaxelu v premixe.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

TAXOTERE je antineoplastická látka a rovnako ako pri iných potenciálne toxických látkach sa musí zachovávať pri manipulácii a príprave roztokov TAXOTERE opatrnosť. Odporúča sa používanie rukavíc.

Ak sa koncentrát TAXOTERE, roztok premixu, alebo infúzny roztok dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa koncentrát TAXOTERE, roztok premixu, alebo infúzny roztok dostane do kontaktu so sliznicou, okamžite ju dôkladne opláchnite vodou.

Príprava pre intravenózne podanie

a)Príprava premixu roztoku TAXOTERE (10 mg docetaxelu/ml)

Ak sa injekčné liekovky uchovávajú v chladničke, nechajte požadované množstvo balení TAXOTERE 5 minút pri izbovej teplote (do 25 °C).

Pomocou injekčnej striekačky s upevnenou ihlou asepticky natiahnite celý obsah rozpúšťadla pre TAXOTERE tak, že injekčnú liekovku mierne nakloníte.

Vstreknite celý obsah injekčnej striekačky do príslušnej injekčnej liekovky TAXOTERE.

Vyberte injekčnú striekačku a ihlu a ručne premiešajte opakovaným prevracaním injekčnej liekovky najmenej 45 sekúnd. Netraste.

Injekčnú liekovku s premixom nechajte stáť po dobu 5 minút pri izbovej teplote (do 25 °C). Skontrolujte, či je roztok homogénny a číry (spenenie je normálne aj po 5 minútach vzhľadom na prítomnosť polysorbátu 80 v zmesi).

Roztok premixu obsahuje 10 mg/ml docetaxelu a má sa použiť ihneď po príprave. Chemická a fyzikálna stabilita premixu však trvá 8 hodín pri uchovávaní buď pri teplote od 2 °C do 8 °C alebo pri izbovej teplote (do 25 °C).

b)Príprava infúzneho roztoku

Na dosiahnutie požadovanej dávky docetaxelu pre pacienta je obvykle treba viac ako 1 injekčná liekovka s premixom. Podľa požadovanej dávky pre pacienta vyjadrenej v mg asepticky natiahnite z potrebného počtu injekčných liekoviek s premixom kalibrovanou injekčnou striekačkou

s upevnenou ihlou zodpovedajúci objem premixu s koncentráciou 10 mg/ml docetaxelu. Napríklad dávka 140 mg docetaxelu vyžaduje 14 ml roztoku premixu.

Požadovaný objem premixu vstreknite do 250-mililitrového infúzneho vaku alebo do fľaše obsahujúcej buď 5 %-ný roztok glukózy alebo infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Ak je dávka vyššia než 200 mg docetaxelu, použite väčší objem infúzneho nosiča tak, aby sa neprekročila koncentrácia docetaxelu 0,74 mg/ml.

Ručne premiešajte infúzny vak alebo fľašku kývavým pohybom.

Pripravený infúzny roztok TAXOTERE sa má asepticky podať do 4 hodín vo forme jednohodinovej infúzie pri izbovej teplote (do 25 °C) a normálnych svetelných podmienkach.

Rovnako ako pri všetkých parenterálnych liekoch sa TAXOTERE vo forme premixu i infúzneho roztoku musí pred použitím vizuálne skontrolovať. Roztoky obsahujúce zrazeniny sa musia znehodnotiť.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Francúzsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/95/002/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. november 1995

Dátum posledného predĺženia registrácie: 27. november 2005

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrát a rozpúšťadlo na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá jednodávková injekčná liekovka TAXOTERE 80 mg/2 ml s koncentrátom obsahuje docetaxel (ako trihydrát) v množstve zodpovedajúcom 80 mg docetaxelu (bezvodého). Viskózny roztok obsahuje 40 mg/ml docetaxelu (bezvodého).

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá jednodávková injekčná liekovka obsahuje 13 % (m/m) 95 %ného etanolu v/v vo vode na injekciu (932 mg 95 %-ného etanolu v/v).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát a rozpúšťadlo na infúzny roztok.

Koncentrát je číry, viskózny, žltý až hnedožltý roztok.

Rozpúšťadlo je bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm prsníka

TAXOTERE v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom sa indikuje na adjuvantnú liečbu pacientok:

s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami

s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami

U pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami sa má adjuvantná liečba obmedziť iba na pacientky spôsobilé na podanie chemoterapie v súlade s medzinárodne stanovenými kritériami pre primárnu terapiu skorého karcinómu prsníka (pozri časť 5.1).

TAXOTERE v kombinácii s doxorubicínom sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktoré sa predtým nepodrobili cytotoxickej liečbe tohto stavu.

TAXOTERE v monoterapii sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny alebo alkylačné látky.

TAXOTERE v kombinácii s trastuzumabom sa indikuje na liečbu pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, u ktorých nádor nadmerne exprimuje HER2 a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

TAXOTERE v kombinácii s kapecitabínom sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

TAXOTERE sa indikuje na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinomóm pľúc po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie.

TAXOTERE v kombinácii s cisplatinou sa indikuje na liečbu pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapeutickej liečbe tohto stavu.

Karcinóm prostaty

TAXOTERE v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom sa indikuje na liečbu pacientov s metastatickým karcinómom prostaty neodpovedajúcim na hormonálnu liečbu.

Adenokarcinóm žalúdka

TAXOTERE v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom sa indikuje na liečbu pacientov

s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

Karcinóm hlavy a krku

TAXOTERE v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom sa indikuje na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie docetaxelu sa má obmedziť na jednotky špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológa (pozri časť 6.6.).

Odporúčaná dávka

Pre karcinóm prsníka, nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm žalúdka a karcinóm hlavy a krku premedikácia pozostáva z perorálnych kortikoidov, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) počas 3 dní počínajúc 1. dňom pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je kontraindikovaná (pozri časť 4.4). Na zníženie rizika hematologickej toxicity možno profylakticky použiť G-CSF.

Pre karcinóm prostaty, kde sa súčasne používa prednizón alebo prednizolón, je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.4).

Docetaxel sa podáva ako jednohodinová infúzia každé tri týždne.

Karcinóm prsníka

V adjuvantnej liečbe operabilného karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami a s negatívnymi uzlinami sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu podaná 1 hodinu po doxorubicíne podanom v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide podanom v dávke 500 mg/m2 každé 3 týždne v 6 cykloch (TAC režim) (pozri tiež Úprava dávky v priebehu liečby).

Na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu v monoterapii. V prvej línii sa podáva 75 mg/m2 docetaxelu

v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m2).

V kombinácii s trastuzumabom sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu podaná raz za tri týždne, trastuzumab je podávaný týždenne. V pilotnej klinickej štúdii bola zahájená úvodná infúzia docetaxelu v nasledujúci deň po prvej dávke trastuzumabu. Ďalšie dávky docetaxelu sa podávali bezprostredne po ukončení infúzie trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre

tolerovaná. Dávkovanie a podávanie trastuzumabu sa nachádza v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s kapecitabínom sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu každé tri týždne kombinovaná s 1250 mg/m2 kapecitabínu dvakrát denne (v priebehu 30 minút po jedle) počas 2 týždňov s následnou 1 týždňovou prestávkou. Výpočet dávky kapecitabínu v závislosti od plochy tela sa nachádza v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacientom bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí sú liečení na nemalobunkový karcinóm pľúc, sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu, po ktorej bezprostredne nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny počas 30-60 minút. Na liečbu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie na báze platiny sa odporúča dávka 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinóm prostaty

Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Nepretržite sa podáva prednizón alebo prednizolón 5 mg perorálne dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Adenokarcinóm žalúdka

Odporúčaná dávka je 75 mg/m2 docetaxelu ako jednohodinová infúzia, po ktorej nasleduje 75 mg/m2 cisplatiny ako 1 až 3-hodinová infúzia (obidva lieky len v deň 1), potom nasleduje

750 mg/m2 5-fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní, so začiatkom na konci infúzie cisplatiny. Liečba sa opakuje každé tri týždne. Pacientom musí byť podávaná premedikácia antiemetikami a príslušná hydratácia pre podávanie cisplatiny. Na zníženie rizika hematologickej toxicity sa má profylakticky použiť G-CSF (pozri taktiež Úprava dávky v priebehu liečby).

Karcinóm hlavy a krku

Pacient musí dostávať premedikáciu antiemetikami a vhodnú hydratáciu (pred a po podaní cisplatiny). Na zníženie rizika hematologickej toxicity možno použiť profylaktikum G-CSF. Všetci pacienti

v ramene zahŕňajúcom docetaxel v štúdiách TAX 323 a TAX 324 dostávali antibiotickú profylaxiu.

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Na indukčnú liečbu neoperovateľného lokálne pokročilého skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka TAXOTERE 75 mg/m2 ako 1-hodinová infúzia, po ktorej nasleduje 75 mg/m2 cisplatiny ako 1-hodinová infúzia v deň 1, potom nasleduje 750 mg/m2 5-fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 4 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať rádioterapiu.

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým (technicky neodstrániteľný, malá

pravdepodobnosť chirurgickej liečby a s cieľom zachovania orgánu) skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 ako 1-hodinová intravenózna infúzia v deň 1, potom nasleduje cisplatina v dávke 100 mg/m2 podávaná ako 30- minútová až 3-hodinová infúzia a potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 1000 mg/m2/deň ako kontinuálna infúzia od dňa 1 do dňa 4. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 3 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať chemorádioterapiu.

Informácie o úprave dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností liekov.

Úprava dávky v priebehu liečby

Všeobecne

Docetaxel sa má podať, ak je počet neutrofilov 1500 buniek/mm3.

Pacientom, u ktorých sa v priebehu liečby docetaxelom objavila febrilná neutropénia, počet neutrofilov < 500 buniek/mm3 dlhšie ako jeden týždeň, alebo u nich nastali závažné či kumulatívne kožné reakcie alebo ťažká periférna neuropatia, musí sa znížiť dávka docetaxelu zo 100 mg/m2 na 75 mg/m2, a/alebo zo 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Ak u pacienta pretrvávajú tieto reakcie aj pri dávke 60 mg/m2, musí sa liečba prerušiť.

Adjuvantná liečba karcinómu prsníka

Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientkám, u ktorých sa vyskytne febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia, sa má dávka docetaxelu znížiť na

60 mg/m² v každom nasledujúcom cykle (pozri časti 4.4 a 4.8). Pacientkám, u ktorých sa vyskytla stomatitída stupňa 3 alebo 4, sa musí dávka zredukovať na 60 mg/m2.

V kombinácii s cisplatinou:

Pacientom s počiatočnou dávkou 75 mg/m2 docetaxelu v kombinácii s cisplatinou, u ktorých bola najnižšia hranica počtu krvných doštičiek počas predchádzajúcej liečby < 25000 buniek/mm3, alebo u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia alebo u pacientov s ťažkými nehematologickými toxicitami, musí sa v nasledujúcich cykloch znížiť dávka docetaxelu na 65 mg/m2. Informácie o úprave dávky cisplatiny sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností.

V kombinácii s kapecitabínom:

Modifikácie dávok kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

U pacientov, u ktorých sa prvýkrát vyskytol stupeň toxicity 2 a pretrváva do času, kedy má nasledovať ďalšia liečba docetaxel/kapecitabín, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0- 1 a vrátime sa k 100 % pôvodnej dávke.

U pacientov s druhým výskytom stupňa toxicity 2, alebo s prvým výskytom stupňa toxicity 3

kedykoľvek počas liečebného cyklu, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0-1 a potom pokračujeme liečbou s docetaxelom 55 mg/m2.

Pri každom ďalšom výskyte toxicít alebo toxicitách stupňa 4 prestaňte docetaxel podávať.

Modifikácie dávky trastuzumabu sa nachádzajú v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Ak sa vyskytne epizóda febrilnej neutropénie, prolongovanej neutropénie alebo neutropenickej infekcie aj napriek použitiu G-CSF, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Ak sa následne vyskytnú epizódy komplikovanej neutropénie, má sa dávka docetaxelu znížiť zo 60 na 45 mg/m2. Ak sa vyskytne trombocytopénia stupňa 4, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Pacienti sa nemajú liečiť ďalšími cyklami docetaxelu, kým sa hladina neutrofilov neupraví na > 1500 buniek/mm3 a hladina krvných doštičiek na > 100 000 buniek/mm3. Ak toxicita pretrváva, ukončite liečbu. (Pozri časť 4.4).

Odporúčaná úprava dávok kvôli toxicite u pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (5-FU):

Toxicita

Úprava dávky

Hnačka stupeň 3

Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %.

 

Druhá epizóda: potom znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Hnačka stupeň 4

Prvá epizóda: znížte dávky docetaxelu a 5-FU o 20 %.

 

Druhá epizóda: prerušte liečbu.

Stomatitída/mukozitíd

Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %.

a stupeň 3

Druhá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých

 

ďalších cykloch.

 

Tretia epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Stomatitída/mukozitíd

Prvá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých

a stupeň 4

ďalších cykloch.

 

Druhá epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Modifikácie dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sa nachádzajú v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností.

V pilotnej štúdii sa u pacientov, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane prolongovanej neutropénie, febrilnej neutropénie či infekcie), odporúčalo použiť v každom nasledujúcom cykle ako profylaktické krytie G-CSF (napr. deň 6-15).

Osobitné skupiny pacientov:

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Vychádzajúc z farmakokinetických údajov o docetaxele v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, pacientom so zvýšenou hladinou oboch transamináz (ALT a/alebo AST) na viac ako 1,5-násobok hornej hranice normy (ULN) a alkalickej fostafázy na viac než 2,5-násobok ULN sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s hladinou sérového bilirubínu vyššou ako ULN, a/alebo ak ALT a AST sú vyššie ako 3,5-násobok ULN a súčasne alkalická fosfatáza vyššia ako 6-násobok ULN, nemožno odporučiť ani zníženie dávky a mimo striktne odôvodnené prípady docetaxel nie je možné podávať.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pilotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN v spojení

s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene dostupné žiadne informácie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť TAXOTERE pri karcinóme nosohltanu u detí vo veku od 1. mesiaca až do menej ako 18 rokov zatiaľ nebola stanovená.

Podávanie TAXOTERE u pediatrickej populácie sa netýka indikácií karcinómu prsníka, nemalobunkového karcinómu pľúc, karcinómu prostaty, karcinómu žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného karcinómu nosohltanu.

Starší pacienti

Na základe analýzy farmakokinetiky v tejto skupine pacientov nie sú žiadne zvláštne pokyny pre podávanie lieku.

Pre liečbu pacientov 60 a viac ročných docetaxelom v kombinácii s kapecitabínom sa odporúča zredukovať počiatočnú dávku kapecitabínu na 75 % (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Docetaxel sa nesmie podávať pacientom s počiatočným počtom neutrofilov < 1500 buniek/mm3.

Docetaxel sa nesmie podávať pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene, pretože nie sú k dispozícii údaje pre túto skupinu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Musia sa vziať do úvahy aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú s docetaxelom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) počas 3 dní počínajúc 1. dňom pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je kontraindikovaná, znížiť výskyt a závažnosť retencie telesných tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri karcinóme prostaty je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.2).

Hematológia

Najčastejším nežiaducim účinkom docetaxelu je neutropénia. K najväčšiemu poklesu počtu neutrofilov dochádza v priemere 7 dní po podaní docetaxelu. Tento interval však môže byť u pacientov s predchádzajúcou intenzívnou chemoterapiou kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva docetaxel, sa musí často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má znovu podať až po zvýšení počtu neutrofilov na hladinu 1500 buniek/mm3 (pozri časť 4.2).

Pri ťažkej neutropénii (< 500 buniek/mm3 po dobu sedem alebo viac dní) počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (TCF) sa vyskytla febrilná neutropénia a neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti liečení TCF majú profylakticky dostávať G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia). Pacienti liečení TCF majú byť dôsledne monitorovaní (pozri časti 4.2 a 4.8).

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa vyskytla febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacientky dostávali primárne profylakticky G-CSF. Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia) u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientky liečené TAC majú byť dôsledne monitorované (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hypersenzitívne reakcie

Pacienti sa majú pozorne sledovať, či sa u nich najmä počas prvej a druhej infúzie nevyskytnú hypersenzitívne reakcie. Hypersenzitívne reakcie môžu nastať v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie docetaxelu, preto musia byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie a bronchospazmu. Hypersenzitívne reakcie s menej závažnými symptómami, napríklad začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie, si nevyžadujú prerušenie liečby. Avšak pri závažných reakciách, ako ťažká hypotenzia, bronchospazmus alebo generalizovaný exantém či erytém, sa musí okamžite liečba docetaxelom prerušiť a zahájiť príslušná terapia. Pacientom, u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel viac nesmie podávať.

Kožné reakcie

Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane rúk a chodidlá na nohách) spolu

s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné symptómy ako exantém s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Pacienti so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku, perikardiálneho výpotku a ascitu sa majú pozorne sledovať.

Poruchy dýchacej sústavy

Zaznamenal sa syndróm akútnej respiračnej tiesne, intersticiálna pneumónia/pneumonitída, intersticiálna choroba pľúc, pľúcna fibróza a respiračné zlyhanie, ktoré môžu byť spojené s fatálnymi následkami. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali prípady radiačnej pneumonitídy.

V prípade, že sa objavia nové alebo zhoršené pľúcne symptómy, pacienti sa musia starostlivo sledovať, okamžite vyšetriť a príslušne liečiť. Až kým sa nestanoví diagnóza, odporúča sa prerušenie liečby docetaxelom. Včasné použitie podporných liečebných opatrení môže pomôcť zlepšiť stav. Prínos obnovenia liečby docetaxelom sa musí starostlivo zvážiť.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Pacienti liečení docetaxelom v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, ktorí majú hodnoty sérových transamináz (ALT a/alebo AST) vyššie ako je 1,5-násobok ULN a súčasne sú ich hladiny alkalickej fosfatázy viac ako 2,5-krát vyššie ako ULN, majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov. Môže sa jednať o toxické úmrtie, vrátane sepsy a krvácania zažívacieho traktu, ktoré môže byť fatálne, ďalej febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída a asténia. Preto sa týmto pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (PT) odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu. Hodnoty PT by sa mali stanoviť pred zahájením terapie ako aj pred každým ďalším cyklom (pozri časť 4.2).

Pacientom s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo s hodnotami ALT a AST > 3,5-krát ULN, so súčasnými zvýšenými hodnotami alkalickej fostafázy > 6-násobok ULN, nie je možné odporučiť zníženie dávky a docetaxel sa okrem striktne odôvodnených prípadov nesmie podávať.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pilotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN v spojení

s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene k dispozícii žiadne informácie.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

O pacientoch s vážnym poškodením funkcie obličiek, ktorí sú liečení docetaxelom, nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Nervový systém

Výskyt ťažkej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Kardiotoxicita

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom bolo pozorované zlyhanie srdca, najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny (doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhanie môže byť stredne závažné až závažné a spojené so smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu. Funkcia srdca sa ďalej musí monitorovať počas celej liečby (napr. každé tri mesiace), aby sa mohli identifikovať tie pacientky, u ktorých môže nastať srdcová dysfunkcia. Podrobnejšie informácie sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností trastuzmabu.

Poruchy oka

U pacientov liečených docetaxelom bol hlásený cystoidný makulárny edém (CME). Pacienti s poruchou zraku sa musia bezodkladne podrobiť kompletnému oftalmologickému vyšetreniu.

V prípade, že je diagnostikovaný CME, liečba docetaxelom sa musí ukončiť a začať príslušná liečba (pozri časť 4.8).

Ostatné

Ženy a muži vo fertilnom veku musia v priebehu terapie používať účinnú antikoncepciu a muži minimálne po dobu 6 mesiacov po jej ukončení (pozri časť 4.6).

Je nutné vyhnúť sa súčasnému podávaniu docetaxelu so silnými CYP3A4 inhibítormi (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín a vorikonazol) (pozri časť 4.5).

Ďalšie opatrenia pri používaní adjuvantnej liečby karcinómu prsníka

Komplikovaná neutropénia

Pacientkám, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (prolongovaná neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia), sa má zvážiť podanie G-CSF a redukcia dávky (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne reakcie

Symptómy, ako je skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka, s neutropéniou alebo bez nej, môžu byť skorým prejavom závažnej gastrointestinálnej toxicity a musia byť bezodkladne posúdené a liečené.

Kongestívne srdcové zlyhanie (Congestive heart failure, CHF)

Počas liečby a v období ďalšieho sledovania sa majú monitorovať u pacientok symptómy kongestívneho zlyhania srdca. U pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečenými režimom TAC sa zvýšené riziko CHF preukázalo počas prvého roka po liečbe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Leukémia

U pacientok liečených docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa v dôsledku rizika oneskorenej myelodysplázie alebo myeloidnej leukémie vyžaduje následné hematologické sledovanie.

Pacientky so 4 a viac pozitívnymi uzlinami

Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri prežívaní bez ochorenia (disease-free survival, DFS) a celkovom prežívaní (overall survival, OS) štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal (pozri časť 5.1).

Starší pacienti

O používaní docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientov vo veku 70 rokov je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov.

Z počtu 333 pacientov liečených docetaxelom a zaradených do štúdie karcinómu prostaty bolo 209 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 68 pacientov starších ako 75 rokov. U pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne bol výskyt súvisiacich zmien na nechtoch v pomere 10 % vyšší u tých,

ktorí boli vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi. Výskyt súvisiacej horúčky, hnačky, anorexie a periférneho edému bol v pomere 10 % vyšší u pacientov vo veku 75 alebo viac rokov oproti pacientom mladším ako 65 rokov.

Z počtu 300 pacientov (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II) liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v štúdii karcinómu žalúdka bolo 74 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 4 pacienti vo veku 75 alebo viac rokov. Výskyt závažných nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími pacientmi. Nasledujúce nežiaduce účinky (všetkých stupňov): letargia, stomatitída, neutropenická infekcia sa vyskytli v miere o 10 % vyššej u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.

Starší pacienti liečení TCF musia byť dôsledne monitorovaní.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 13 % (m/m) 95 %-ného etanolu v/v (alkoholu), t.j. do 932 mg 95 %-ného etanolu v/v v každej injekčnej liekovke s rozpúšťadlom, čo zodpovedá 23 ml piva alebo 9,5 ml vína v jednej injekčnej liekovke.

Škodlivé pre tých, ktorí trpia alkoholizmom.

Musí sa vziať do úvahy u dojčiacich alebo tehotných žien, detí a vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s poruchou funkcie pečene alebo epilepsiou.

Pozornosť sa má venovať možným účinkom na centrálny nervový systém.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky iných liekov.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže zhoršiť schopnosť pacientov viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.7).

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie in vitro ukázali, že metabolizmus docetaxelu môže byť modifikovaný súbežným podávaním látok, ktoré indukujú alebo inhibujú cytochróm P450-3A, alebo sa ním metabolizujú (a teda sú schopné kompetitívnej inhibície enzýmu). Jedná sa napr. o cyklosporín, ketokonazol a erytromycín. Existuje potenciálne nebezpečenstvo významnej interakcie, preto si vyžaduje súbežná liečba pacientov týmito liekmi zvýšenú opatrnosť.

V prípade kombinácie s inhibítormi CYP3A4 sa môže ako dôsledok zníženého metabolizmu výskyt nežiaducich reakcií docetaxelu zvýšiť. Ak nie je možné vyhnúť sa súčasnej liečbe silným CYP3A4 inhibítorom (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín a vorikonazol), vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie a počas liečby súčasne so silným CYP3A4 inhibítorom môže byť tiež vhodná úprava dávkovania docetaxelu (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii so 7 pacientami súčasné podávanie docetaxelu so silným inhibítorom CYP3A4 ketokonazolom vedie ku významnému zníženiu klírensu docetaxelu o 49 %.

U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty sa skúmala farmakokinetika docetaxelu za prítomnosti prednizónu. Docetaxel sa metabolizuje CYP3A4 a prednizón, ako je známe, indukuje CYP3A4. Žiadny štatisticky významný účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu sa nepozoroval.

Docetaxel sa výrazne viaže na proteíny (> 95 %). Napriek tomu, že sa prípadná interakcia docetaxelu so súbežne podávanými liečivami in vivo oficiálne neskúmala, väzbu docetaxelu na proteíny in vitro neovplyvnili interakcie s látkami pevne viazanými na proteíny ako sú erytromycín, difenhydramín, propranolol, propafenón, fenytoín, salicyláty, sulfametoxazol a nátriumvalproát. Ani podanie dexametazónu neovplynilo väzbu docetaxelu na proteíny. Docetaxel neovplyvňuje väzbu digitoxínu.

Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neoplyvnilo ich farmakokinetiku. Obmedzené údaje z jednej nekontrolovanej štúdie naznačili možné interakcie medzi docetaxelom a karboplatinou. V kombinácii s docetaxelom sa klírens karboplatiny zvýšil asi o 50 % v porovnaní s hodnotami, ktoré sa predtým zaznamenali u karboplatiny podávanej v monoterapii.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití docetaxelu u gravidných žien. Docetaxel preukázal embryotoxické a fetotoxické účinky u potkanov a zajacov, u potkanov taktiež zníženie plodnosti. Docetaxel môže mať škodlivé účinky na plod, keď je podávaný počas gravidity, rovnako ako ostatné cytotoxické liečivá. Počas gravidity sa preto docetaxel nesmie podávať, pokiaľ nie je jasne indikovaný.

Ženám vo fertilnom veku liečeným docetaxelom sa má odporučiť zabrániť otehotneniu. Ak by došlo k otehotneniu, okamžite musí byť o tom informovaný ošetrujúci lekár.

Laktácia

Docetaxel je lipofilná látka, nie je však známe, či sa vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne nebezpečenstvo nežiaducich účinkov u dojčiat, dojčenie sa musí počas liečby docetaxelom prerušiť.

Antikoncepcia u mužov a žien

V priebehu terapie sa musí používať účinná antikoncepcia.

Fertilita

V predklinických štúdiach má docetaxel genotoxické účinky a môže mať vplyv na mužskú fertilitu (pozri časť 5.3). Preto sa mužom liečeným docetaxelom odporúča, aby nepočali dieťa počas liečby a až do 6 mesiacov po jej ukončení; odporúča sa vyhľadať odbornú radu ohľadom konzervácie spermií pred začatím liečby.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Množstvo etanolu v Taxotere môže zhoršiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.4).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu týkajúci sa všetkých indikácií

Nežiaduce účinky, ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s podaním docetaxelu, sa získali od:

1312 pacientov, ktorí dostávali 100 mg/m2 a 121 pacientov, ktorí dostávali 75 mg/m2 v monoterapii.

258 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s doxorubicínom.

406 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou.

92 pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom.

255 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s kapecitabínom.

332 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

1276 pacientov (744 v TAX 316 a 532 v GEICAM 9805), ktorí dostávali docetaxel

v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

300 pacientov s adenokarcinómom žalúdka (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II), ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5- fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

174 a 251 pacientov s karcinómom hlavy a krku, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

Tieto reakcie sa opisujú pomocou NCI Common Toxicity Criteria (obvyklé kritériá toxicity) (stupeň 3 = G3; stupeň 3-4 = G3/4; stupeň 4 = G4), COSTART a MedDRA termínov. Frekvencie výskytu sa definujú ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky samotného docetaxelu sú: neutropénia (ktorá bola reverzibilná a nekumulatívna; medián počtu dní po nadir bol 7 dní a medián trvania ťažkej neutropénie

(< 500 buniek/mm3) bol 7 dní), anémia, alopécia, nauzea, dávenie, stomatitída, diarea ,a asténia. Závažnosť nežiaducich účinkov docetaxelu sa môže zvýšiť, ak sa docetaxel podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými látkami.

Pre kombináciu s trastuzumabom sa uvádzajú nežiaduce účinky (všetkých stupňov), ktoré sa zaznamenali u 10 %. V porovnaní s monoterapiou docetaxel bol v ramene s kombináciou

s trastuzumabom zvýšený výskyt závažných nežiaducich účinkov (40 % oproti 31 %) a nežiaducich účinkov stupňa 4 (34 % oproti 23 %).

Pre kombináciu s kapecitabínom sa uvádzajú najčastejšie nežiaduce účinky ( 5 %) súvisiace s liečbou, ktoré sa zaznamenali v klinickom skúšaní fázy III u pacientov s karcinómom prsníka, u ktorých zlyhala liečba antracyklínmi (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

S docetaxelom sa často pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky:

Poruchy imunitného systému

Hypersenzitívne reakcie sa väčšinou rozvinuli v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie docetaxelu, zvyčajne sa hodnotili ako mierne až stredne ťažké. Najčastejšie sa zaznamenali nasledujúce príznaky: začervenanie, svrbiaca alebo nesvrbiaca vyrážka, tlak na hrudníku, bolesť chrbta, dyspnoe a horúčka alebo zimnica. Ako závažné reakcie sa hodnotili hypotenzia a/alebo bronchospazmus alebo generalizovaná vyrážka/erytém (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj ťažkej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Mierne až stredne ťažké neurosenzorické ťažkosti sa prejavujú ako parestézia, dyzestézia alebo bolesť vrátane pálenia. Neuromotorické príznaky sa väčšinou prejavujú slabosťou.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Pozorovali sa reverzibilné kožné reakcie, väčšinou sa hodnotili ako mierne až stredne ťažké. Reakcie sa prejavili vo forme vyrážky vrátane lokalizovaných exantémov najmä na nohách a rukách (vrátane závažného syndrómu ruka-noha), ale aj na ramenách, tvári či hrudníku, často sa spájali so svrbením. Exantémy sa väčšinou objavili po uplynutí jedného týždňa od podania infúzie docetaxelu. Menej často sa zaznamenali závažné príznaky ako sú exantémy s následnou deskvamáciou, ktoré zriedkavo viedli k prerušeniu alebo vysadeniu liečby docetaxelom (pozri časti 4.2 a 4.4). Závažné zmeny na nechtoch sa niekedy prejavili ako hypo- alebo hyperpigmentácia a niekedy ako bolesť a onycholýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Reakcie v mieste infúzie boli väčšinou mierne: hyperpigmentácia, zápal, sčervenanie alebo vysušenie kože, flebitída alebo extravazácia a opuch žily.

Zaznamenala sa retencia tekutín vrátane takých účinkov ako je periférny edém a menej často pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok, ascites a prírastok hmotnosti. Periférny edém sa obvykle objavuje najskôr na dolných končatinách s možnou generalizáciou spolu s prírastkom hmotnosti 3 kg alebo viac. Retencia tekutín je kumulatívna, čo do výskytu a závažnosti (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 100 mg/m² v monoterapii

MedDRA triedy

Veľmi časté

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

nežiaduce udalosti

udalosti

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 5,7 %,

Infekcie spojené s G4

 

 

vrátane sepsy a

neutropéniou (G3/4:

 

 

pneumónie, fatálne

4,6 %)

 

 

u 1,7 %)

 

 

Poruchy krvi

Neutropénia (G4:

Trombocytopénia (G4:

 

a lymfatického systému

76,4 %); Anémia (G3/4:

0,2 %)

 

 

8,9 %);

 

 

 

Febrilná neutropénia

 

 

Poruchy imunitného

Hypersenzitivita

 

 

systému

(G3/4: 5,3 %)

 

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia

 

 

výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Periférna senzorická

 

 

systému

neuropatia (G3: 4,1 %);

 

 

 

Periférna motorická

 

 

 

neuropatia (G3/4: 4 %);

 

 

 

Dysgeúzia (závažná

 

 

 

0,07 %)

 

 

Poruchy srdca a

 

Arytmia (G3/4: 0,7 %)

Srdcové zlyhanie

srdcovej činnosti

 

 

 

Poruchy ciev

 

Hypotenzia;

 

 

 

Hypertenzia;

 

 

 

Krvácanie

 

Poruchy dýchacej

Dyspnoe (závažná:

 

 

sústavy, hrudníka

2,7 %)

 

 

a mediastína

 

 

 

Poruchy

Stomatitída (G3/4:

Obstipácia (závažná:

Ezofagitída (závažná:

gastrointestinálneho

5,3 %);

0,2 %);

0,4 %)

traktu

Diarea (G3/4: 4 %);

Abdominálna bolesť

 

 

Nauzea (G3/4: 4 %);

(závažná: 1 %);

 

 

Vracanie (G3/4: 3 %)

Gastrointestinálne

 

 

 

krvácanie (závažné:

 

 

 

0,3 %)

 

Poruchy kože

Alopécia;

 

 

a podkožného tkaniva

Kožné reakcie (G3/4:

 

 

 

5,9 %);

 

 

 

Zmeny na nechtoch

 

 

 

(závažné: 2,6 %)

 

 

Poruchy kostrovej

Myalgia (závažná:

Artralgia

 

a svalovej sústavy

1,4 %)

 

 

MedDRA triedy

Veľmi časté

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

nežiaduce udalosti

udalosti

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Celkové poruchy

Retencia tekutín

Reakcie v mieste

 

a reakcie v mieste

(závažná: 6,5 %);

podania infúzie;

 

podania

Asténia (závažná:

Bolesť v hrudi (závažná

 

 

11,2 %); Bolesť

0,4 %) bez postihnutia

 

 

 

srdca

 

Laboratórne a funkčné

 

G3/4 vzostup

 

vyšetrenia

 

bilirubínu v krvi

 

 

 

( 5 %);

 

 

 

G3/4 vzostup alkalickej

 

 

 

fosfatázy v krvi

 

 

 

( 4 %);

 

 

 

G3/4 vzostup AST

 

 

 

( 3 %);

 

 

 

G3/4 vzostup ALT

 

 

 

( 2 %)

 

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 100 mg/m² v monoterapii

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: krvácavé príhody spojené s trombocytopéniou stupňa 3/4.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilite sú dostupné asi u 35,3 % pacientov, u ktorých sa rozvinula neurotoxicita po liečbe docetaxelom v dávke 100 mg/m² v monoterapii. Účinky spontánne vymizli v priebehu

3 mesiacov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi zriedkavé: do ukončenia štúdie bol jeden prípad alopécie ireverzibilný. 73 % kožných reakcií bolo reverzibilných v priebehu 21 dní.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Priemerná kumulatívna dávka do ukončenia liečby bola vyššia ako 1000 mg/m2 a priemerný čas do návratu (relapsu) retencie tekutín bol 16,4 týždňov (interval 0 až 42 týždňov). U pacientov s premedikáciou bol nástup strednej a závažnej retencie oneskorený (priemerná kumulatívna dávka: 818,9 mg/m2) v porovnaní s pacientmi bez premedikácie (priemerná kumulatívna dávka:

489,7 mg/m2); tieto údaje sa však zaznamenali u niektorých pacientov v priebehu prvých liečebných cyklov.

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri nemalobunkovom karcinóme pľúc pre TAXOTERE 75 mg/m² v monoterapii

MedDRA triedy orgánových

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

systémov

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 5 %)

 

Poruchy krvi a lymfatického

Neutropénia (G4: 54,2 %);

Febrilná neutopénia

systému

Anémia (G3/4: 10,8 %);

 

 

Trombocytopénia (G4: 1,7 %)

 

Poruchy imunitného systému

 

Hypersenzitivita (nezávažná)

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexia

 

MedDRA triedy orgánových

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

systémov

udalosti

 

 

 

 

Poruchy nervového systému

Periférna senzorická neuropatia

Periférna motorická neuropatia

 

(G3/4: 0,8 %)

(G3/4: 2,5 %)

Poruchy srdca a srdcovej

 

Arytmia (nezávažná)

činnosti

 

 

Poruchy ciev

 

Hypotenzia

Poruchy gastrointestinálneho

Nauzea (G3/4: 3,3 %);

Obstipácia

traktu

Stomatitída (G3/4: 1,7 %);

 

 

Vracanie (G3/4: 0,8 %);

 

 

Diarea (G3/4: 1,7 %)

 

Poruchy kože a podkožného

Alopécia;

Zmeny na nechtoch (závažné:

tkaniva

Kožné reakcie (G3/4: 0,8 %)

0,8 %)

Poruchy kostrovej a svalovej

 

Myalgia

sústavy a spojivového tkaniva

 

 

Celkové poruchy a reakcie

Asténia (závažná: 12,4 %);

 

v mieste podania

Retencia tekutín (závažná:

 

 

0,8 %);

 

 

Bolesť

 

Laboratórne a funkčné

 

G3/4 vzostup bilirubínu v krvi

vyšetrenia

 

( 2 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom

MedDRA triedy

Veľmi časté

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

nežiaduce udalosti

udalosti

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 7,8 %)

 

 

Poruchy krvi

Neutropénia (G4:

 

 

a lymfatického systému

91,7 %);

 

 

 

Anémia (G3/4: 9,4 %);

 

 

 

Febrilná neutropénia;

 

 

 

Trombocytopénia

 

 

 

(G4: 0,8 %)

 

 

Poruchy imunitného

 

Hypersenzitivita

 

systému

 

(G3/4: 1,2 %)

 

Poruchy metabolizmu a

 

Anorexia

 

výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Periférna senzorická

Periférna motorická

 

systému

neuropatia (G3: 0,4 %)

neuropatia (G3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

Poruchy srdca a

 

Srdcové zlyhanie;

 

srdcovej činnosti

 

Arytmia (nezávažná)

 

Poruchy ciev

 

 

Hypotenzia

Poruchy

Nauzea (G3/4: 5 %);

 

 

gastrointestinálneho

Stomatitída (G3/4:

 

 

traktu

7,8 %);

 

 

 

Diarea (G3/4: 6,2 %);

 

 

 

Vracanie (G3/4: 5 %),

 

 

 

Obstipácia

 

 

MedDRA triedy

Veľmi časté

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

nežiaduce udalosti

udalosti

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

Poruchy kože

Alopécia;

 

 

a podkožného tkaniva

Zmeny na nechtoch

 

 

 

(závažné: 0,4 %);

 

 

 

Kožné reakcie

 

 

 

(nezávažné)

 

 

Poruchy kostrovej

 

Myalgia

 

a svalovej sústavy

 

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Celkové poruchy

Asténia (závažná:

Reakcie v mieste

 

a reakcie v mieste

8,1 %);

podania infúzie

 

podania

Retencia tekutín

 

 

 

(závažná: 1,2 %);

 

 

 

Bolesť

 

 

Laboratórne a funkčné

 

G3/4 vzostup

G3/4 vzostup AST

vyšetrenia

 

bilirubínu v krvi

( 1 %);

 

 

( 2,5 %);

G3/4 vzostup ALT

 

 

G3/4 vzostup alkalickej

( 1 %)

 

 

fosfatázy v krvi

 

 

 

( 2,5 %)

 

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri nemalobunkovom karcinóme pľúc pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou

MedDRA triedy

Veľmi časté

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

nežiaduce udalosti

udalosti

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 5,7 %)

 

 

Poruchy krvi

Neutropénia (G4:

Febrilná neutropénia

 

a lymfatického systému

51,5 %);

 

 

 

Anémia (G3/4: 6,9 %);

 

 

 

Trombocytopénia (G4:

 

 

 

0,5 %)

 

 

Poruchy imunitného

Hypersenzitivita (G3/4:

 

 

systému

2,5 %)

 

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia

 

 

výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Periférna senzorická

 

 

systému

neuropatia (G3: 3,7 %);

 

 

 

Periférna motorická

 

 

 

neuropatia (G3/4: 2 %)

 

 

Poruchy srdca a

 

Arytmia (G3/4: 0,7 %)

Srdcové zlyhanie

srdcovej činnosti

 

 

 

Poruchy ciev

 

Hypotenzia (G3/4:

 

 

 

0,7 %)

 

Poruchy

Nauzea (G3/4: 9,6 %);

Obstipácia

 

gastrointestinálneho

Vracanie (G3/4:

 

 

traktu

7,6 %);

 

 

 

Diarea (G3/4: 6,4 %);

 

 

 

Stomatitída (G3/4:

 

 

 

2 %)

 

 

Poruchy kože

Alopécia;

 

 

a podkožného tkaniva

Zmeny na nechtoch

 

 

 

(závažné: 0,7 %);

 

 

 

Kožné reakcie (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

 

Poruchy kostrovej

Myalgia (závažná:

 

 

a svalovej sústavy

0,5 %)

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Celkové poruchy

Asténia (závažná:

Reakcie v mieste

 

a reakcie v mieste

9,9 %); Retencia

podania infúzie; Bolesť

 

podania

tekutín (závažná:

 

 

 

0,7 %);

 

 

 

Horúčka (G3/4: 1,2 %)

 

 

Laboratórne a funkčné

 

G3/4 vzostup

G3/4 vzostup AST

vyšetrenia

 

bilirubínu v krvi

(0,5 %);

 

 

(2,1 %);

G3/4 vzostup alkalickej

 

 

G3/4 vzostup ALT

fosfatázy v krvi (0,3 %)

 

 

(1,3 %)

 

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 100 mg/m² v kombinácii s trastuzumabom

MedDRA triedy orgánových

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

systémov

udalosti

 

 

 

 

Poruchy krvi a lymfatického

Neutropénia (G3/4: 32 %);

 

systému

Febrilná neutropénia (zahŕňa

 

 

neutropéniu spojenú s horúčkou

 

 

a používaním antibiotík) alebo

 

 

neutropenická sepsa

 

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexia

 

Psychické poruchy

Insomnia

 

Poruchy nervového systému

Parestézia; Bolesť hlavy;

 

 

Dysgeúzia; Hypestézia

 

Poruchy oka

Zvýšená lakrimácia;

 

 

Konjunktivitída

 

Poruchy srdca a srdcovej

 

Srdcové zlyhanie

činnosti

 

 

Poruchy ciev

Lymfedém

 

Poruchy dýchacej sústavy,

Epistaxa; Faryngolaryngálna

 

hrudníka a mediastína

bolesť; Nazofaryngitída;

 

 

Dyspnoe; Kašeľ; Rinorea

 

Poruchy gastrointestinálneho

Nauzea; Diarea; Vracanie;

 

traktu

Obstipácia; Stomatitída;

 

 

Dyspepsia; Abdominálna bolesť

 

Poruchy kože a podkožného

Alopécia; Erytém; Vyrážka;

 

tkaniva

Zmeny na nechtoch

 

Poruchy kostrovej a svalovej

Myalgia; Artralgia; Bolesť

 

sústavy a spojivového tkaniva

v končatinách; Bolesť kostí;

 

 

Bolesť chrbta

 

Celkové poruchy a reakcie

Asténia; Periférny edém;

Letargia

v mieste podania

Pyrexia; Únava; Zápal slizníc;

 

 

Bolesť; Ochorenie podobné

 

 

chrípke; Bolesť na hrudníku;

 

 

Zimnica

 

MedDRA triedy orgánových

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

systémov

udalosti

 

 

 

 

Laboratórne a funkčné

Nárast hmotnosti

 

vyšetrenia

 

 

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 100 mg/m² v kombinácii s trastuzumabom

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Symptomatické srdcové zlyhanie sa zaznamenalo u 2,2 % pacientov, ktorí dostávali docetaxel

v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 0 % pacientov, ktorým bol podávaný docetaxel samotný. V ramene docetaxelu v kombinácii s trastuzumabom dostalo predtým 64 % pacientov antracyklínovú adjuvantnú liečbu v porovnaní s 55 % takýchto pacientov v ramene s docetaxelom samotným.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: V porovnaní so samotným docetaxelom bola hematologická toxicita zvýšená u pacientov liečených kombináciou trastuzumabu a docetaxelu (32 % neutropénia stupňa 3/4 oproti 22 %, podľa kritérií NCI-CTC). Ale je pravdepodobné, že sa podceňuje fakt, že docetaxel samotný v dávke

100 mg/m2 spôsobuje neutropéniu u 97 % pacientov, u 76 % stupňa 4 na základe krvného obrazu. Výskyt febrilnej neutropénie/neutropenickej sepsy bol taktiež vyšší u pacientov liečených Herceptinom v kombinácii s docetaxelom (23 % oproti 17 % u pacientov liečených docetaxelom samotným).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s kapecitabínom

MedDRA triedy orgánových

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

systémov

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

 

Kandidóza úst (G3/4: 1 %)

Poruchy krvi a lymfatického

Neutropénia (G3/4: 63 %);

Trombocytopénia (G3/4: 3 %)

systému

Anémia (G3/4: 10 %)

 

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexia (G3/4: 1 %);

Dehydratácia (G3/4: 2 %)

 

Znížená chuť do jedla

 

Poruchy nervového systému

Dysgeúzia (G3/4: 1 %);

Závraty;

 

Parestézia (G3/4: 1 %)

Bolesť hlavy (G3/4: 1 %);

 

 

Periférna neuropatia

Poruchy oka

Zvýšená lakrimácia

 

Poruchy dýchacej sústavy,

Faryngolaryngálna bolesť

Dyspnoe (G3/4: 1 %);

hrudníka a mediastína

(G3/4: 2 %)

Kašeľ (G3/4: 1 %);

 

 

Epistaxa (G3/4: 1 %)

Poruchy gastrointestinálneho

Stomatitída (G3/4: 18 %);

Bolesť v hornej časti brucha;

traktu

Diarea (G3/4: 14 %);

Suchosť v ústach

 

Nauzea (G3/4: 6 %);

 

 

Vracanie (G3/4: 4 %);

 

 

Obstipácia (G3/4: 1 %);

 

 

Abdominálna bolesť (G3/4:

 

 

2 %);

 

 

Dyspepsia

 

Poruchy kože a podkožného

Ruka-noha syndróm (G3/4:

Dermatitída;

tkaniva

24 %);

Erytematózna vyrážka (G3/4:

 

Alopécia (G3/4: 6 %);

1 %);

 

Zmeny na nechtoch (G3/4: 2 %)

Zafarbenie nechtov;

 

 

Onycholýza (G3/4: 1 %)

MedDRA triedy orgánových

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

systémov

udalosti

 

 

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej

Myalgia (G3/4: 2 %);

Bolesť v končatinách (G3/4:

sústavy a spojivového tkaniva

Artralgia (G3/4: 1 %)

1 %);

 

 

Bolesť chrbta (G3/4: 1 %)

Celkové poruchy a reakcie

Asténia (G3/4: 3 %);

Letargia;

v mieste podania

Pyrexia (G3/4: 1 %);

Bolesť

 

Únava/slabosť (G3/4: 5 %);

 

 

Periférny edém (G3/4: 1 %)

 

Laboratórne a funkčné

 

Pokles hmotnosti;

vyšetrenia

 

G3/4 vzostup bilirubínu v krvi

 

 

(9 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prostaty pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom

MedDRA triedy orgánových

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

systémov

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 3,3 %)

 

Poruchy krvi a lymfatického

Neutropénia (G3/4: 32 %);

Trombocytopénia (G3/4:

systému

Anémia (G3/4: 4,9 %)

0,6 %);

 

 

Febrilná neutropénia

Poruchy imunitného systému

 

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexia (G3/4: 0,6 %)

 

Poruchy nervového systému

Periférna senzorická neuropatia

Periférna motorická neuropatia

 

(G3/4: 1,2 %);

(G3/4: 0 %)

 

Dysgeúzia (G3/4: 0 %)

 

Poruchy oka

 

Zvýšená lakrimácia

 

 

(G3/4: 0,6 %)

Poruchy srdca a srdcovej

 

Zníženie funkcie ľavej komory

činnosti

 

(G3/4: 0,3 %)

Poruchy dýchacej sústavy,

 

Epistaxa (G3/4: 0 %);

hrudníka a mediastína

 

Dyspnoe (G3/4: 0,6 %);

 

 

Kašeľ (G3/4: 0 %)

Poruchy gastrointestinálneho

Nauzea (G3/4: 2,4 %);

 

traktu

Diarea (G3/4: 1,2 %);

 

 

Stomatitída/faryngitída

 

 

(G3/4: 0,9 %);

 

 

Vracanie (G3/4: 1,2 %)

 

Poruchy kože a podkožného

Alopécia;

Exfoliatívna vyrážka

tkaniva

Zmeny na nechtoch

(G3/4: 0,3 %)

 

(nezávažné)

 

Poruchy kostrovej a svalovej

 

Artralgia (G3/4: 0,3 %);

sústavy a spojivového tkaniva

 

Myalgia (G3/4: 0,3 %)

Celkové poruchy a reakcie

Únava (G3/4: 3,9 %);

 

v mieste podania

Retencia tekutín (závažná:

 

 

0,6 %)

 

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri adjuvantnej liečbe pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805) – súhrnné údaje

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

udalosti

udalosti

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 2,4 %);

 

 

 

Neutropenická infekcia

 

 

 

(G3/4: 2,6 %)

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi

Anémia (G3/4: 3 %);

 

 

a lymfatického systému

Neutropénia (G3/4:

 

 

 

59,2 %);

 

 

 

Trombocytopénia (G3/4:

 

 

 

1,6 %);

 

 

 

Febrilná neutropénia

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

Poruchy imunitného

 

Hypersenzitivita

 

systému

 

(G3/4: 0,6 %)

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia (G3/4: 1,5 %)

 

 

výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Dysgeúzia (G3/4: 0,6 %);

Periférna motorická

Synkopa (G3/4:

systému

Periférna senzorická

neuropatia (G3/4: 0 %)

0 %);

 

neuropatia (G3/4:

 

Neurotoxicita (G3/4:

 

<0,1 %)

 

0 %);

 

 

 

Somnolencia (G3/4:

 

 

 

0 %)

Poruchy oka

Konjunktivitída (G3/4:

Zvýšená lakrimácia

 

 

<0.1 %)

(G3/4: <0,1 %);

 

 

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej

 

Arytmia (G3/4:

 

činnosti

 

0,2 %)

 

Poruchy ciev

Návaly tepla (G3/4:

Hypotenzia (G3/4:

Lymfedém (G3/4:

 

0,5 %)

0 %);

0 %)

 

 

Flebitída (G3/4: 0 %)

 

 

 

 

 

Poruchy dýchacej

 

Kašeľ (G3/4: 0 %)

 

sústavy, hrudníka

 

 

 

a mediastína

 

 

 

Poruchy

Nauzea (G3/4: 5,0 %);

Abdominálna bolesť

 

gastrointestinálneho

Stomatitída (G3/4:

(G3/4: 0,4 %)

 

traktu

6,0 %);

 

 

 

Vracanie (G3/4: 4,2 %);

 

 

 

Diarea (G3/4: 3,4 %);

 

 

 

Obstipácia (G3/4: 0,5 %)

 

 

Poruchy kože

Alopécia (pretrvávajúca:

 

 

a podkožného tkaniva

<3 %);

 

 

 

Kožné poruchy (G3/4:

 

 

 

0,6 %);

 

 

 

Zmeny na nechtoch

 

 

 

(G3/4: 0,4 %)

 

 

Poruchy kostrovej

Myalgia (G3/4: 0,7 %);

 

 

a svalovej sústavy

Artralgia (G3/4: 0,2 %)

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Poruchy reprodukčného

Amenorea (G3/4: NA)

 

 

systému a prsníkov

 

 

 

Celkové poruchy

Asténia (G3/4: 10,0 %);

 

 

a reakcie v mieste

Horúčka (G3/4: NA)

 

 

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

udalosti

udalosti

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

podania

Periférny edém (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

 

Laboratórne a funkčné

 

Nárast hmotnosti

 

vyšetrenia

 

(G3/4: 0 %);

 

 

 

Pokles hmotnosti

 

 

 

(G3/4: 0,2 %)

 

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri adjuvantnej liečbe pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému

V štúdii karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX316) sa v priebehu sledovaného obdobia pretrvávanie periférnej senzorickej neuropatie pozorovalo u 10 pacientov spomedzi 84 pacientov s periférnou senzorickou neuropatiou pri ukončení chemoterapie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

V štúdii TAX316 sa u 26 pacientov (3,5 %) v ramene TAC a u 17 pacientov (2,3 %) v ramene FAC zaznamenalo kongestívne srdcové zlyhanie. Po vyše 30 dňoch liečby sa u všetkých pacientov

s výnimkou jedného v každom ramene diagnostikovalo CHF. Dvaja pacienti v ramene TAC a 4 pacienti v ramene FAC zomreli na zlyhanie srdca.

V štúdii GEICAM 9805 sa v priebehu sledovaného obdobia u 3 pacientov (0,6 %) v ramene TAC a u 3 pacientov (0,6 %) v ramene FAC vyvinulo kongestívne srdcové zlyhanie. Dilatačná kardiomyopatia spôsobila úmrtie u jedného pacienta v ramene TAC.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V štúdii TAX316 sa u 687 zo 744 pacientov v ramene TAC a u 645 zo 736 pacientov v ramene FAC zaznamenala alopécia pretrvávajúca až do sledovaného obdobia po ukončení chemoterapie.

Na konci sledovaného obdobia (aktuálny medián času sledovania 96 mesiacov) sa pretrvávanie alopécie pozorovalo u 29 pacientov (3,9 %) v ramene TAC a 16 pacientov (2,2 %) v ramene FAC. V štúdii GEICAM 9805 alopécia pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 49 pacientov (9,2 %) v ramene TAC

a u 35 pacientov (6,7 %) v ramene FAC. Alopécia súvisiaca so skúšaným liekom sa vyvinula alebo zhoršila počas sledovaného obdobia u 42 pacientov (7,9 %) v ramene TAC a u 30 pacientov (5,8 %) v ramene FAC.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

V štúdii TAX316 sa pretrvávanie amenorey v priebehu sledovaného obdobia pozorovalo u 121 pacientov spomedzi 202 pacientov s amenoreou pri ukončení chemoterapie.

V štúdii GEICAM 9805 amenorea pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 18 pacientov (3,4 %) v ramene TAC a

u 5 pacientov (1,0 %) v ramene FAC.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

V štúdii TAX316 sa pretrvávanie periférneho edému pozorovalo u 19 pacientov zo 119 pacientov

s periférnym edémom v ramene TAC a u 4 pacientov z 23 pacientov s periférnym edémom v ramene FAC.

V štúdii GEICAM 9805 sa pretrvávanie lymfedému pozorovalo u 4 z 5 pacientov v ramene TAC a u 1 z 2 pacientov v ramene FAC pri ukončení chemoterapie a neustúpilo v priebehu sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov). Asténia pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 12 pacientov (2,3 %) v ramene TAC a u 4 pacientov (0,8 %) v ramene FAC.

Akútna leukémia / Myelodysplastický syndróm

Po 10 rokoch sledovania v štúdii TAX316 bola hlásená akútna leukémia u 4 zo 744 pacientov

v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC. Myelodysplastický syndróm bol hlásený u 2 zo 744 pacientov v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC.

Po 10 rokoch sledovania v štúdii GEICAM 9805 sa vyskytla akútna leukémia u 1 z 532 (0,2 %) pacientov v ramene TAC. Žiadne prípady neboli hlásené u pacientov v ramene FAC. V oboch sledovaných skupinách sa u žiadneho pacienta nevyskytol myelodysplastický syndróm.

Neutropenické komplikácie

Nasledujúca tabuľka ukazuje, že výskyt neutropénie stupňa 4, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie sa znížil u pacientok, ktoré dostávali primárne profylakticky G-CSF po tom, ako to bolo povinné v ramene TAC – GEICAM štúdie.

Neutropenické komplikácie u pacientok liečených TAC s alebo bez primárnej profylaxie G-CSF (GEICAM 9805)

 

S primárnou

Bez primárnej

 

profylaxiou G-CSF

profylaxie G-CSF

 

(n = 111)

(n = 421)

 

n ( %)

n ( %)

 

 

 

 

Neutropénia (Stupeň 4)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

Febrilná neutropénia

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

Neutropenická infekcia

(12,6)

(5,0)

 

 

 

 

Neutropenická infekcia

(1,8)

5 (1,2)

(Stupeň 3-4)

 

 

 

 

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri adenokarcinóme žalúdka pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

MedDRA triedy orgánových

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

systémov

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Neutropenická infekcia;

 

 

Infekcie (G3/4: 11,7 %)

 

Poruchy krvi a lymfatického

Anémia (G3/4: 20,9 %);

 

systému

Neutropénia (G3/4: 83,2 %);

 

 

Trombocytopénia (G3/4:

 

 

8,8 %);

 

 

Febrilná neutropénia.

 

Poruchy imunitného systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,7 %)

 

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexia (G3/4: 11,7 %)

 

MedDRA triedy orgánových

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

systémov

udalosti

 

 

 

 

Poruchy nervového systému

Periférna senzorická neuropatia

Závraty (G3/4: 2,3 %);

 

(G3/4: 8,7 %)

Periférna motorická neuropatia

 

 

(G3/4: 1,3 %)

Poruchy oka

 

Zvýšená lakrimácia (G3/4: 0 %)

Poruchy ucha a labyrintu

 

Zhoršený sluch (G3/4: 0 %)

Poruchy srdca a srdcovej

 

Arytmia (G3/4: 1,0 %)

činnosti

 

 

Poruchy gastrointestinálneho

Diarea (G3/4: 19,7 %);

Obstipácia (G3/4: 1,0 %);

traktu

Nauzea (G3/4: 16 %);

Gastrointestinálna bolesť (G3/4:

 

Stomatitída (G3/4: 23,7 %);

1,0 %);

 

Vracanie (G3/4: 14,3 %)

Ezofagitída/dysfágia/

 

 

odynofágia (G3/4: 0,7 %)

Poruchy kože a podkožného

Alopécia (G3/4: 4,0 %)

Svrbiaca vyrážka (G3/4:0,7 %);

tkaniva

 

Zmeny na nechtoch

 

 

(G3/4:0,7 %);

 

 

Exfoliácia kože (G3/4:0 %)

Celkové poruchy a reakcie

Letargia (G3/4:19,0 %);

 

v mieste podania

Horúčka (G3/4: 2,3 %);

 

 

Retencia tekutín (závažná/život-

 

 

ohrozujúca: 1 %)

 

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri adenokarcinóme žalúdka pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Poruchy krvi a lymfatického systému

Febrilná neutropénia sa vyskytla u 17,2 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 13,5 % pacientov, bez ohľadu na použitie G-CSF. G-CSF sa použilo na sekundárnu profylaxiu u 19,3 % pacientov (10,7 % cyklov). Febrilná neutropénia sa vyskytla u 12,1 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 3,4 % pacientov, keď pacienti dostávali profylakticky G-CSF, u pacientov bez profylaxie G-CSF sa febrilná neutropénia vyskytla u 15,6 % a neutropenická infekcia u 12,9 % pacientov (pozri časť 4.2).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme hlavy a krku pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce

Menej časté nežiaduce

orgánových systémov

udalosti

udalosti

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcia (G3/4: 6,3 %);

 

 

 

Neutropenická infekcia

 

 

Benígne a malígne

 

Rakovinová bolesť

 

nádory, vrátane

 

(G3/4: 0,6 %)

 

nešpecifikovaných

 

 

 

novotvarov (cysty a

 

 

 

polypy)

 

 

 

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce

Menej časté nežiaduce

orgánových systémov

udalosti

udalosti

udalosti

 

 

 

 

Poruchy krvi

Neutropénia (G3/4:

Febrilná neutropénia

 

a lymfatického systému

76,3 %);

 

 

 

Anémia (G3/4: 9,2 %);

 

 

 

Trombocytopénia (G3/4:

 

 

 

5,2 %)

 

 

Poruchy imunitného

 

Hypersenzitivita (nie

 

systému

 

závažná)

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia (G3/4: 0,6 %)

 

 

výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Dysgeúzia/Parosmia;

Závraty

 

systému

Periférna senzorická

 

 

 

neuropatia (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

 

Poruchy oka

 

Zvýšená lakrimácia;

 

 

 

Konjunktivitída

 

Poruchy ucha

 

Zhoršený sluch

 

a labyrintu

 

 

 

Poruchy srdca a

 

Myokardiálna ischémia

Arytmia (G3/4: 0,6 %)

srdcovej činnosti

 

(G3/4: 1,7 %)

 

Poruchy ciev

 

Poruchy žíl (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Poruchy

Nauzea (G3/4: 0,6 %);

Obstipácia;

 

gastrointestinálneho

Stomatitída (G3/4:

Ezofagitída/dysfágia/od

 

traktu

4,0 %);

ynofágia (G3/4: 0,6 %);

 

 

Hnačka (G3/4: 2,9 %);

Abdominálna bolesť;

 

 

Vracanie (G3/4: 0,6 %)

Dyspepsia;

 

 

 

Gastrointestinálne

 

 

 

krvácanie (G3/4: 0,6 %)

 

Poruchy kože

Alopécia (G3/4:

Svrbiaca vyrážka;

 

a podkožného tkaniva

10,9 %)

Suchá koža;

 

 

 

Exfoliácia kože

 

 

 

(G3/4:0,6 %)

 

Poruchy kostrovej

 

Myalgia (G3/4: 0,6 %)

 

a svalovej sústavy

 

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Celkové poruchy

Letargia (G3/4: 3,4 %);

 

 

a reakcie v mieste

Horúčka (G3/4: 0,6 %);

 

 

podania

Retencia tekutín;

 

 

 

Opuch

 

 

Laboratórne a funkčné

 

Zvýšená hmotnosť

 

vyšetrenia

 

 

 

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce

Menej časté nežiaduce

orgánových systémov

udalosti

udalosti

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcia (G3/4: 3,6 %)

Neutropenická infekcia

 

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce

Menej časté nežiaduce

orgánových systémov

udalosti

udalosti

udalosti

 

 

 

 

Benígne a malígne

 

Rakovinová bolesť

 

nádory, vrátane

 

(G3/4: 1,2 %)

 

nešpecifikovaných

 

 

 

novotvarov (cysty a

 

 

 

polypy)

 

 

 

Poruchy krvi

Neutropénia (G3/4:

 

 

a lymfatického systému

83,5 %);

 

 

 

Anémia (G3/4: 12,4 %);

 

 

 

Trombocytopénia

 

 

 

(G3/4: 4,0 %);

 

 

 

Febrilná neutropénia

 

 

Poruchy imunitného

 

 

Hypersenzitivita

systému

 

 

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia (G3/4: 12,0 %)

 

 

výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Dysgeúzia/Parosmia

Závraty (G3/4: 2,0 %);

 

systému

(G3/4: 0,4 %);

Periférna motorická

 

 

Periférna senzorická

neuropatia (G3/4: 0,4 %)

 

 

neuropatia (G3/4: 1,2 %)

 

 

Poruchy oka

 

Zvýšená lakrimácia

Konjunktivitída

Poruchy ucha a labyrintu

Zhoršený sluch

 

 

 

(G3/4: 1,2 %)

 

 

Poruchy srdca a

 

Arytmia (G3/4: 2,0 %)

Myokardiálna ischémia

srdcovej činnosti

 

 

 

Poruchy ciev

 

 

Poruchy žíl

Poruchy

Nauzea (G3/4: 13,9 %);

Dyspepsia (G3/4:

 

gastrointestinálneho

Stomatitída (G3/4:

0,8 %);

 

traktu

20,7 %);

Gastrointestinálna bolesť

 

 

Vracanie (G3/4: 8,4 %);

(G3/4: 1,2 %);

 

 

Hnačka (G3/4: 6,8 %);

Gastrointestinálne

 

 

Ezofagitída/dysfágia/ody

krvácanie (G3/4: 0,4 %)

 

 

nofágia (G3/4: 12,0 %);

 

 

 

Obstipácia (G3/4: 0,4 %)

 

 

Poruchy kože

Alopécia (G3/4: 4,0 %);

Suchá koža;

 

a podkožného tkaniva

Svrbiaca vyrážka

Deskvamácia

 

Poruchy kostrovej

 

Myalgia (G3/4: 0,4 %)

 

a svalovej sústavy

 

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Celkové poruchy

Letargia (G3/4: 4,0 %);

 

 

a reakcie v mieste

Pyrexia (G3/4: 3,6 %);

 

 

podania

Retencia tekutín (G3/4:

 

 

 

1,2 %);

 

 

 

Opuch (G3/4: 1,2 %)

 

 

Laboratórne a funkčné

Pokles hmotnosti

 

Nárast hmotnosti

vyšetrenia

 

 

 

Post-marketingový výskyt

 

 

 

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

V súvislosti s použitím docetaxelu v kombinácii s inými chemoterapeutikami a/alebo rádioterapiou sa zaznamenali prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplastistického syndrómu.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zaznamenala sa supresia kostnej drene a ďalšie hematologické nežiaduce účinky. Zaznamenala sa diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC), často spojená so sepsou alebo zlyhaním viacerých orgánov.

Poruchy imunitného systému

Zaznamenali sa niektoré prípady anafylaktického šoku, niekedy s fatálnymi následkami.

Poruchy nervového systému

V súvislosti s podaním docetaxelu sa vyskytli zriedkavé prípady konvulzie alebo prechodnej straty vedomia. Niekedy nastali tieto reakcie počas infúzie.

Poruchy oka

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady prechodných porúch zraku (záblesky, blikajúce svetlá, skotómy), ktoré sa typicky prejavili počas infúzie lieku a v spojení s hypersenzitívnymi reakciami. Boli reverzibilné a vymizli po ukončení infúzie. Zriedkavo sa zaznamenali prípady lakrimácie

s konjuktivitídou alebo bez nej, ako aj prípady obštrukcie slzného kanálu ústiace do excesívneho slzenia. U pacientov liečených docetaxelom boli hlásené prípady cystoidného makulárneho edému (CME).

Poruchy ucha a labyrintu

Zaznamenali sa zriedkavé prípady ototoxicity, poruchy sluchu a/alebo strata sluchu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavo sa zaznamenali prípady infarktu myokardu.

Poruchy ciev

Zriedkavo sa zaznamenali venózne tromboembolické príhody.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavo sa zaznamenal syndróm akútnych dýchacích ťažkostí a prípady intersticiálnej pneumónie/pneumonitídy, intersticiálnej choroby pľúc, pulmonálnej fibrózy a respiračného zlyhania, niekedy fatálne. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali zriedkavé prípady radiačnej pneumonitídy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Zriedkavo sa zaznamenala dehydratácia následkom zažívacích nežiaducich účinkov, gastrointestinálna perforácia, ischemická kolitída, kolitída a neutropenická enterokolitída. Zriedkavo sa zaznamenal ileus a intestinálna obštrukcia.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hepatitídy, niekedy fatálne, primárne u pacientov s preexistujúcimi poruchami pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V súvislosti s docetaxelom sa veľmi zriedkavo zaznamenal kožný lupus erythematosus a bulózne exantémy ako napríklad multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza. V niektorých prípadoch k výskytu týchto účinkov môžu prispieť iné sprievodné faktory. V súvislosti s docetaxelom sa zaznamenali zmeny podobné sklerodermii, zvyčajne predchádzané periférnym lymfedémom. Boli hlásené prípady trvalej alopécie (frekvencia neznáma).

Poruchy obličiek a močových ciest

Bola hlásená renálna insuficiencia a zlyhanie obličiek. Približne u 20 % týchto prípadov sa nevyskytovali rizikové faktory pre akútne zlyhanie obličiek ako súčasná liečba nefrotoxickými liekmi a gastrointestinálne poruchy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Zriedkavo sa zaznamenal „recall“ fenomén po liečbe žiarením.

Retencia tekutín nebola sprevádzaná akútnymi epizódami oligúrie alebo hypotenzie. Zriedkavo sa zaznamenala dehydratácia a pľúcny edém.

Poruchy metabolizmu a výživy

Boli hlásené prípady nerovnováhy elektrolytov. Boli hlásené prípady hyponatriémie, väčšinou spojené s dehydratáciou, vracaním a pneumóniou. Bola pozorovaná hypokalémia, hypomagnezémia

a hypokalcémia, zvyčajne v spojení s gastrointestinálnymi poruchami a najmä s hnačkou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Uvádza sa málo prípadov predávkovania. V súvislosti s predávkovaním docetaxelom nie je známe antidotum. Pri predávkovaní sa musí pacient hospitalizovať na špecializovanom oddelení a starostlivo monitorovať vitálne funkcie. V prípadoch predávkovania možno očakávať exacerbáciu nežiaducich účinkov. Hlavné komplikácie pri predávkovaní sú supresia kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída. Pacient sa musí liečiť G-CSF čo najrýchlejšie po zistení predávkovania. Ďalšia liečba, ak je potrebná, je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, taxány, ATC kód: L01CD02

Mechanizmus účinku

Docetaxel je antineoplastická látka podporujúca zabudovávanie tubulínu do stabilných mikrotubulov a brániaca ich depolymerizácii, čo vedie k výraznému poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení počet protofilamentov.

Pri docetaxele sa ukázalo, že in vitro narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť, nevyhnutnú pre vitálne mitotické a medzifázové bunkové funkcie.

Farmakodynamické účinky

V klonovacích testoch sa zistilo, že docetaxel je in vitro cytotoxický voči rôznym myšacím a ľudským nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo excidovaným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel dosahuje vysoké vnútrobunkové koncentrácie s dlhým bunkovým rezidenčným časom. Navyše sa zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré (nie všetky) bunkové línie produkujúce nadmerné množstvo p- glykoproteínu kódovaného génom multiliekovej rezistencie. In vivo je docetaxel nezávislý od dávkovacej schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm prsníka

TAXOTERE v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom: adjuvantná liečba

Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316)

Údaje z multicentrickej otvorenej randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami

a KPS 80 %, vo veku od 18 do 70 rokov. Po stratifikácii podľa počtu pozitívnych lymfatických uzlín (1-3, 4+) bolo 1491 pacientok randomizovaných na liečbu buď docetaxelom v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (TAC rameno), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (FAC rameno). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával ako 1-hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali ako intravenózny bolus v prvý deň. G-CSF sa podával ako sekundárna profylaxia pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo infekcia). Pacientky v TAC ramene dostávali ako antibiotickú profylaxiu ciprofloxacín v dávke 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní od 5. dňa každého cyklu, alebo ekvivalentnú terapiu. V oboch ramenách dostávali pacientky s pozitívnymi estrogénovými a/alebo progesterónovými receptormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne až po dobu do 5 rokov. Adjuvantná rádioterapia bola aplikovaná podľa smerníc príslušných inštitúcií a bola podaná 69 % pacientok, ktoré dostávali TAC a 72 % pacientok, ktoré dostávali FAC.

Vykonali sa dve predbežné a jedna koncová analýza. Prvá predbežná analýza sa naplánovala po

3 rokoch odo dňa, kedy bola vykonaná polovica náboru pacientov do štúdie. Druhá predbežná analýza sa vykonala po zaznamenaní celkovo 400 prípadov DFS, čo viedlo k mediánu sledovania 55 mesiacov. Koncová analýza sa vykonala po 10-rokoch sledovania všetkých pacientov (pokiaľ sa nejednalo o DFS prípad alebo neboli skôr vyradení zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS).

Koncová analýza sa vykonala s aktuálnym mediánom sledovania 96 mesiacov. V ramene TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov v priebehu 10 rokov sa znížil u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (39 % oproti 45 %) t.j. absolútne zníženie rizika o 6 %

(p = 0,0043). Celkové prežívanie v priebehu 10 rokov bolo taktiež signifikantne vyššie v ramene TAC v porovnaní s ramenom FAC (76 % oproti 69 %) t.j. absolútne zníženie rizika smrti o 7 % (p = 0,002). Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri DFS a OS štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal.

Celkovo poukazujú výsledky štúdie na pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC.

Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov:

 

 

Prežívanie bez ochorenia

Celkové prežívanie

Rozdelenie

Počet

Hazard

95 % IS

p =

Hazard

95 % IS

p =

pacientok

pacientok

ratio*

 

 

ratio*

 

 

Počet pozitívnych

 

 

 

 

 

 

 

uzlín

 

 

 

 

 

 

 

celkovo

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*hazard ratio menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez ochorenia a celkovým prežívaním v porovnaní s FAC

Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilé užívať chemoterapiu (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie TAXOTERE v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilými užívať chemoterapiu. 1060 pacientok bolo randomizovaných na liečbu buď TAXOTERE v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (539 pacientok v ramene TAC), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluórouracil v dávke 500 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke

500 mg/m2 (521 pacientok v ramene FAC), ako adjuvantnú liečbu operabilného karcinómu prsníka s negatívnymi uzlinami s vysokým rizikom relapsu podľa kritérií 1998 St. Gallen (veľkosť tumoru >2 cm a/alebo negatívnymi ER a PR a/alebo vysoký histologický/nukleárny stupeň (stupeň 2 až 3)

a/alebo vek <35 rokov). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. TAXOTERE sa podával ako 1-hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali intravenózne v prvý deň každé tri týždne. Primárna profylaxia G-CSF sa podávala povinne v TAC ramene po randomizovaní 230 pacientok. Výskyt neutropénie, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie stupňa 4 sa znížil u pacientok, ktorým sa podávala primárna profylaxia G-CSF (pozri časť 4.8). V oboch ramenách dostávali pacientky s ER+ a/alebo PgR+ tumormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne až po dobu do 5 rokov. Aplikovala sa adjuvantná rádioterapia v súlade s odporúčaniami zúčastnených inštitúcií a bola podaná 57,3 % pacientkám, ktoré dostávali TAC a 51,2 % pacientkám, ktoré dostávali FAC.

Uskutočnila sa jedna primárna analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primárna analýza sa vykonala po vyše 5 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián času sledovania 77 mesiacov). Aktualizovaná analýza sa vykonala po 10 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) (pokiaľ sa nejednalo o DFS prípad alebo neboli skôr vyradené zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (Disease-free survival - DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (Overall survival - OS).

Pri mediáne času sledovania 77 mesiacov sa v ramene TAC preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov sa znížil o 32 % u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (hazard ratio = 0,68;

95 % IS (0,49-0,93), p = 0,01). Pri mediáne času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov mali pacientky liečené TAC 16,5 % zníženie rizika relapsu v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (hazard ratio = 0,84, 95 % IS (0,49-0,93), p = 0,1646). Údaje DFS neboli štatisticky významné, ale stále pozitívne smerujúce v prospech TAC.

Pri mediáne času sledovania 77 mesiacov bolo celkové prežívanie (OS) vyššie v ramene TAC

so znížením rizika smrti o 24 % v porovnaní s ramenom FAC (hazard ratio = 0,76; 95 % IS (0,46- 1,26); p = 0,29). Avšak celkové prežívanie nebolo signifikantne rozdielne medzi oboma skupinami.

Pri mediáne času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov mali pacientky liečené TAC 9 % zníženie rizika úmrtia v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (hazard ratio = 0,91, 95 % IS (0,63-1,32)).

Miera prežitia bola 93,7 % v ramene TAC a 91,4 % v ramene FAC v časovom bode sledovania 8 rokov a v časovom bode sledovania 10 rokov v ramene TAC 91,3 % a v ramene FAC 89 %.

Pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC zostal nezmenený.

Primárna analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov (pri mediáne času sledovania 77 mesiacov) (pozri nasledovnú tabuľku):

Analýza štúdie adjuvantnej liečby pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami („Intent-to-Treat“ analýza)

Rozdelenie pacientok

Počet pacientok

Prežívanie bez ochorenia

Hazard ratio*

95 % IS

 

v ramene TAC

 

 

Celkovo

0,68

0,49-0,93

Veková kategória 1

 

 

 

<50 rokov

0,67

0,43-1,05

≥50 rokov

0,67

0,43-1,05

Veková kategória 2

 

 

 

<35 rokov

0,31

0,11-0,89

≥35 rokov

0,73

0,52-1,01

Stav hormonálnych

 

 

 

receptorov

 

 

 

Negatívny

0,7

0,45-1,1

Pozitívny

0,62

0,4-0,97

Veľkosť tumoru

0,69

0,43-1,1

2 cm

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Histologický stupeň

 

 

 

Stupeň 1 (zahŕňa

0,79

0,24-2,6

nedosiahnutie stupňa)

 

 

 

Stupeň 2

0,77

0,46-1,3

Stupeň 3

0,59

0,39-0,9

Menopauzálny stav

 

 

 

Pre-Menopauzálny

0,64

Post-Menopauzálny

0,72

0,47-1,12

*hazard ratio (TAC/FAC) menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez ochorenia v porovnaní s FAC.

Prieskumná analýza sa vykonala u pacientok s dlhším prežívaním bez ochorenia, ktoré spĺňajú kritéria chemoterapie 2009 St. Gallen – (ITT populácia) a sú uvedené nasledovne:

 

 

 

Hazard ratio

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Podskupiny pacientok

(n=539)

(n=521)

(95 % IS)

p-hodnota

Spĺňajúci relatívne

 

 

 

 

indikácie chemoterapie a

 

 

 

 

Nie

18/214

26/227

0,796 (0,434 – 1,459)

0,4593

 

(8,4 %)

(11,5 %)

 

 

Áno

48/325

69/294

0,606 (0,42 – 0,877)

0,0072

 

(14,8 %)

(23,5 %)

 

 

TAC = docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid FAC = 5-fluóruracil, doxorubicín a cyklofosfamid

IS = interval spoľahlivosti, ER = estrogénový receptor PR = progesterónový receptor

a ER/PR-negatívny alebo Stupeň 3 alebo veľkosť tumora >5 cm

Pri stanovení hazard ratio sa používal ako faktor Cox proportional hazard model s liečenou skupinou.

TAXOTERE v monoterapii

V skupine pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, z toho 326 pacientov bolo po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami a 392 pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované komparatívne štúdie fázy III s docetaxelom v odporúčanom režime dávok 100 mg/m2 každé 3 týždne.

U pacientov po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami sa porovnával docetaxel s doxorubicínom

(75 mg/m2 každé 3 týždne). Podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu docetaxelom vzrástol (52 % oproti 37 %, p = 0,01) a skrátila sa doba odpovede (12 týždňov oproti 23 týždňov, p = 0,007), bez vplyvu zostala priemerná doba prežitia (docetaxel 15 mesiacov oproti doxorubicín 14 mesiacov,

p = 0,38) a čas do progresie (docetaxel 27 týždňov oproti doxorubicín 23 týždňov, p = 0,54). Tri pacientky liečené docetaxelom (2 %) ukončili liečbu pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom (9 %) ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (u troch prípadov nastalo fatálne kongestívne srdcové zlyhanie).

U pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel s kombináciou mitomycínu C a vinblastínu (12 mg/m2 každých 6 týždňov a 6 mg/m2 každé 3 týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (33 % oproti 12 %, p 0,0001), čas do progresie sa predĺžil (19 týždňov oproti 11 týždňov p = 0,0004) a predĺžila sa priemerná doba prežitia (11 mesiacov oproti 9 mesiacov, p = 0,01).

Počas týchto štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu konzistentný s bezpečnostným profilom, aký sa pozoroval v štúdiách fázy II (pozri časť 4.8).

V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával docetaxel v monoterapii a paklitaxel v liečbe pokročilého karcinómu prsníka u pacientov, ktorých predchádzajúca liečba obsahovala antracyklíny. Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientov, ktorí dostávali buď docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m² ako 1-hodinovú infúziu alebo paklitaxel v dávke

175 mg/m² ako 3-hodinovú infúziu. Oba režimy sa podávali každé 3 týždne.

Bez ovplyvnenia primárneho koncového ukazovateľa a celkového podielu pacientov s odpoveďou na liečbu (32 % oproti 25 %, p = 0,10), docetaxel predlžoval medián času do progresie ochorenia (24,6 týždňov oproti 15,6 týždňov; p < 0,01) a medián prežívania (15,3 mesiacov oproti 12,7 mesiacov;

p = 0,03).

Viac nežiaducich účinkov stupňa 3/4 sa pozorovalo pri TAXOTERE v monoterapii (55,4 %) v porovnaní s paklitaxelom (23,0 %).

TAXOTERE v kombinácii s doxorubicínom

V štúdii fázy III, do ktorej bolo zaradených 429 pacientov s metastatickou formou choroby bez predchádzajúcej liečby sa porovnával doxorubicín (50 mg/m2) v kombinácii s docetaxelom

(75 mg/m2) (AT režim) s doxorubicínom (60 mg/m2) v kombinácii s cyklofosfamidom (600 mg/m2) (AC režim). V obidvoch režimoch sa lieky podávali v deň 1 každé 3 týždne.

Čas do progresie bol signifikantne vyšší v AT režime oproti AC režimu, p = 0,0138. Priemerný čas do progresie bol 37,3 týždňov (95 % IS: 33,4 – 42,1) v režime AT a 31,9 týždňov (95 % IS: 27,4 – 36,0) v režime AC.

Celkový podiel pacientov s odpoveďou na liečbu bol signifikantne vyšší v AT režime

v porovnaní s AC režimom, p = 0,009. V AT režime bol celkový podiel pacientov s odpoveďou na liečbu 59,3 % (95 % IS: 52,8 – 65,9), kým v AC režime, kde bol celkový podiel pacientov

s odpoveďou na liečbu 46,5 % (95 % IS: 39,8 – 53,2).

V týchto klinických štúdiách sa ukázalo, že v režime AT sa častejšie vyskytla ťažká neutropénia

(90 % oproti 68,6 %), febrilná neutropénia (33,3 % oproti 10 %), infekcia (8 % oproti 2,4 %), hnačka (7,5 % oproti 1,4 %), asténia (8,5 % oproti 2,4 %) a bolesť (2,8 % oproti 0 %) v porovnaní s AC režimom. Na druhej strane, v režime AC sa častejšie vyskytla ťažká anémia (15,8 % oproti 8,5 %)

v porovnaní s AT režimom a navyše sa častejšie vyskytla ťažká kardiotoxicita: kongestívne srdcové zlyhanie (3,8 % oproti 2,8 %), absolútne LVEF pokleslo o 20 % (13,1 % oproti 6,1 %), absolútne LVEF pokleslo o 30 % (6,2 % oproti 1,1 %). Toxická smrť nastala u jednej pacientky v režime AT (kongestívne zlyhanie srdca) a u 4 pacientok v režime AC (1 na septický šok a 3 na kongestívne zlyhanie srdca).

Kvalita života podľa dotazníka EORTC bola porovnateľná a počas liečby a po nej stabilná v oboch režimoch.

TAXOTERE v kombinácii s trastuzumabom

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa sledoval pri liečbe pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s nadexpresiou HER2, ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii metastatického ochorenia. 186 pacientok bolo randomizovaných do skupiny, ktorá dostávala docetaxel (100 mg/m2) s trastuzumabom alebo bez neho; 60 % pacientok dostávalo predtým adjuvantnú chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom bol účinný u pacientok bez ohľadu na to, či dostávali predtým adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou metódou na stanovenie HER2 pozitivity v tejto pilotnej štúdii bola imunohistochémia (IHC). Malý počet pacientok bol testovaný s použitím fluorescenčnej in-situ hybridizácie (FISH). V tejto štúdii 87 % pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a 95 % zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a/alebo FISH pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Parameter

Docetaxel v kombinácii

Docetaxel1

 

s trastuzumabom1

 

 

n = 92

n = 94

Podiel odpovedí

61 %

34 %

(95 % IS)

(50-71)

(25-45)

Medián trvania odpovede

 

 

(mesiace)

11,4

5,1

(95 % IS)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Medián TTP (mesiace)

10,6

5,7

(95 % IS)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Medián prežívania (mesiace)

30,52

22,12

(95 % IS)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = čas do progresie; “ne” znamená, že nemohol byť stanovený alebo sa ešte nedosiahol. 1Analýza celého súboru (intent-to-treat)

2 Stanovený medián prežívania

TAXOTERE v kombinácii s kapecitabínom

Údaje získané z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy III podporujú použitie docetaxelu v kombinácii s kapecitabínom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie obsahujúcej antracyklíny. V tejto štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok na liečbu docetaxelom (75 mg/m2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne) a kapecitabínom (1250 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, potom nasleduje týždňová prestávka). 256 pacientok bolo randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne). Prežívanie bolo lepšie v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p = 0,0126). Priemerné prežívanie bolo 442 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 352 dní (samotný docetaxel). Celkový podiel odpovedí v celej randomizovanej populácii (posudok investigátora) bol 41,6 % (docetaxel + kapecitabín) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol lepší v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p < 0,0001). Priemerný čas do progresie bol 186 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 128 dní (samotný docetaxel).

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacienti po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou s alebo bez rádioterapie

V štúdii fázy III bol u predliečených pacientov čas do progresie (12,3 týždňov oproti 7 týždňov)

a priemerná doba prežitia signifikantne vyššia pri liečbe docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v porovnaní s Best Supportive Care. Podiel 1-ročného prežitia bol taktiež signifikantne vyšší pri liečbe docetaxelom (40 %) v porovnaní s BSC (16 %). U pacientov liečených docetaxelom v dávke

75 mg/m2 v porovnaní s BSC sa použilo menej morfínových analgetík (p 0,01), nemorfínových analgetík (p 0,01), iných liečebných postupov v súvislosti s ochorením (p = 0,06) a rádioterapie (p 0,01).

Celkový podiel odpovedí u hodnotiteľných pacientov bol 6,8 % a priemerná doba odpovede bola 26,1 týždňov.

TAXOTERE v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie

Do štúdie fázy III bolo zaradených 1218 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc

v neoperovateľom stupni IIIb alebo IV, s KPS 70 % a viac, bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí boli randomizovaní na liečbu docetaxelom (T) v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii

s bezprostredne podanou cisplatinou (Cis) v dávke 75 mg/m2 počas 30-60 minút každé 3 týždne (TCis), na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii v kombinácii

s karboplatinou (Cb) (AUC 6 mg/ml za minútu) počas 30-60 minút každé 3 týždne, alebo na liečbu vinorelbínom (V) v dávke 25 mg/m2 počas 6-10 minút v 1., 8., 15. a 22. deň s bezprostredne podanou cisplatinou v dávke 100 mg/m2 v 1. deň cyklov opakujúcich sa každé 4 týždne (VCis).

Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, priemerný čas do progresie, podiel odpovedí pre dva režimy štúdie.

 

TCis

VCis

Štatistická analýza

 

n = 408

n = 404

 

Celkové prežívanie

 

 

 

(Primárny koncový ukazovateľ):

 

 

 

Medián prežívania (mesiace)

11,3

10,1

Hazard ratio: 1,122

 

 

 

[97,2 % IS: 0,937; 1,342]*

1-ročné prežívanie( %)

Rozdiel v liečbe: 5,4 %

 

 

 

[95 % IS:-1,1; 12,0]

2-ročné prežívanie ( %)

Rozdiel v liečbe: 6,2 %

 

 

 

[95 % IS: 0,2; 12,3]

Medián času do progresie ochorenia

 

 

 

(týždne):

22,0

23,0

Hazard ratio: 1,032

 

 

 

[95 % IS: 0,876; 1,216]

Celkový podiel odpovedí ( %):

31,6

24,5

Rozdiel v liečbe: 7,1 %

 

 

 

[95 % IS: 0,7; 13,5]

*: Korigované pre viacnásobné porovnávania a adjustované na stratifikáciu faktorov (stupeň ochorenia a oblasť liečby), vychádza sa z údajov u hodnotiteľných pacientov.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňajú zmeny v bolesti, celkovom hodnotení kvality života stupnicou EuroQoL-5D, stupnicou symptómov karcinómu pľúc, zmeny v celkovom stave podľa Karnofského. Výsledky týchto koncových ukazovateľov podporujú výsledky primárnych koncových ukazovateľov.

Ukázalo sa, že kombináciou docetaxel/karboplatina sa nedosahuje ekvivalentná, ale ani menšia účinnosť v porovnaní s kombináciou VCis.

Karcinóm prostaty

V randomizovanej multicentrickej klinickej štúdii fázy III sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty neodpovedajúcim na hormonálnu liečbu. Celkový počet 1006 pacientov

s KPS 60 bolo zaradených do nasledujúcich liečebných skupín:

Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týždne po 10 cyklov.

Docetaxel 30 mg/m2 podávaný týždenne počas prvých 5 týždňov po 5 cyklov v 6 týždňovom cykle.

Mitoxantrón 12 mg/m2 každé 3 týždne po 10 cyklov.

Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne, nepretržite.

U pacientov, ktorí dostávali docetaxel každé tri týždne sa preukázalo výrazne dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s tými, ktorí boli liečení mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v ramene s docetaxelom nebolo štatisticky významné v porovnaní s mitoxantrónom v kontrolnom ramene. Výsledky z hľadiska účinnosti liečby pre rameno docetaxelu oproti kontrolnému ramenu sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Koncový ukazovateľ

Docetaxel

Docetaxel

Mitoxantrón

 

každé 3 týždne

každý týždeň

každé 3 týždne

Počet pacientov

Medián prežívania (mesiace)

18,9

17,4

16,5

95 % IS

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Hazard ratio

0,761

0,912

--

95 % IS

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

p-hodnota*

0,0094

0,3624

--

Počet pacientov

PSA** pomer odpovedí( %)

45,4

47,9

31,7

95 % IS

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

p-hodnota*

0,0005

< 0,0001

--

Počet pacientov

Pomer odpovedí bolesti( %)

34,6

31,2

21,7

95 % IS

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

p-hodnota*

0,0107

0,0798

--

Počet pacientov

Pomer odpovedí nádoru ( %)

12,1

8,2

6,6

95 % IS

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p-hodnota*

0,1112

0,5853

--

Stratifikovaný log rank test

 

 

 

*Prah štatistickej významnosti = 0,0175 **PSA: Prostatický špecifický antigén

Na základe skutočnosti, že pri docetaxeli podávanom každý týždeň sa ukázal o niečo lepší bezpečnostný profil, ako pri docetaxeli podávanom každé 3 týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu profitovať z liečby docetaxelom podávanom každý týždeň.

Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami.

Adenokarcinóm žalúdka

Uskutočnilo sa multicentrické, otvorené, randomizované klinické skúšanie na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v liečbe pacientov s metastatickým adenokarcinómom, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie. Celkovo bolo liečených 445 pacietov s KPS > 70 buď docetaxel (T)

(75 mg/m2 v deň 1) v kombinácii s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (F)

(750 mg/m2 denne počas 5 dní) alebo cisplatinou (100 mg/m2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (1000 mg/m2 denne počas 5 dní). Dĺžka liečebného cyklu v ramene TCF bola 3 týždne a v ramene CF 4 týždne. V ramene TCF bol priemerný počet 6 cyklov na pacienta (v rozsahu 1-16) v porovnaní s ramenom CF, kde bol priemerný počet 4 cykly na pacienta (v rozsahu 1-12). Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do progresie ochorenia (TTP). Zníženie rizika progresie bolo 32,1 % a bolo spojené

so štatisticky významne dlhším TTP (p = 0,0004) v prospech ramena TCF. Celkové prežívanie bolo taktiež štatisticky významne dlhšie (p = 0,0201) v prospech ramena TCF so znížením rizika mortality o 22,7 %. Výsledky účinnosti sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka

Koncový ukazovateľ

TCF

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

Medián TTP (mesiace)

5,6

 

3,7

(95 % IS)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

Hazard ratio

 

1,473

(95 % IS)

(1,189-1,825)

*p-hodnota

0,0004

Medián prežívania (mesiace)

9,2

 

8,6

(95 % IS)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

2-ročný odhad ( %)

18,4

 

8,8

Hazard ratio

 

1,293

(95 % IS)

(1,041-1,606)

*p-hodnota

0,0201

Celkový podiel odpovedí (CR+PR) ( %)

36,7

 

25,4

p-hodnota

0,0106

Podiel pacientov s kontinuálnou

16,7

 

25,9

progresiou ( %)

 

 

 

 

*nestratifikovaný logrank test

 

 

 

Analýzy podskupín pacientov podľa veku, pohlavia a rasy konzistentne svedčia v prospech ramena TCF v porovnaní s ramenom CF.

Aktualizovaná analýza prežívania, ktorá bola vykonaná pri mediáne sledovania 41,6 mesiacov, ukázala, že benefit TCF oproti CF bol jasne viditeľný medzi 18 a 30 mesiacmi sledovania, ďalší rozdiel, aj keď štatisticky nie významný, bol taktiež v prospech TCF.

Zlepšenie kvality života a klinický benefit bol konzistentne preukázaný vo väčšej miere v ramene TCF. Pacienti liečení TCF mali o 5 % dlhší čas do definitívneho zhoršenia celkového zdravotného stavu podľa hodnotenia dotazníka QLQ-C30 (p = 0,0121) a dlhší čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu podľa Karnofského (p = 0,0088) v porovnaní s pacientmi liečenými CF.

Karcinóm hlavy a krku

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III (TAX323). V tejto štúdii bolo 358 pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým SCCHN, ktorých WHO výkonnostný stav bol 0 alebo 1, a boli randomizovaní do jedného alebo do dvoch ramien liečby. Pacienti v docetaxelovom ramene dostávali docetaxel (T) v dávke 75 mg/m2, po ktorom nasledovala cisplatina v dávke 75 mg/m2 a potom 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m2 denne ako kontinuálna infúzia počas 5 dní (TPF). Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch

v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25 % redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (TPF/RT). Pacienti v komparatívnom ramene dostávali cisplatinu (P) v dávke 100 mg/m2, po ktorom nasledoval 5-fluóruracil (F) v dávke 1000 mg/m2 denne počas 5 dní. Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25 % redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (PF/RT). Regionálna liečba radiáciou sa uskutočnila buď s konvenčnou frakciou (1,8 Gy-2,0 Gy jedenkrát denne, 5 dní týždenne pri celkovej dávke 66 až 70 Gy), alebo akcelerovanými/hyperfrakcionovanými režimami rádioterapie (dvakrát denne, s minimálnym medzifrakčným intervalom 6 hodín, 5 dní

týždenne). Celkovo sa odporúčalo 70 Gy pre akcelerované režimy a 74 Gy pre hyperfrakcionované schémy. Po chemoterapii bola operačná resekcia povolená pred alebo po rádioterapii. Pacienti v ramene TPF dostávali profylaxiu antibiotikami a to ciprofloxacín 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní počínajúc v deň 5 každého cyklu, alebo ekvivalent. Primárny koncový ukazovateľ v tejto štúdii, prežívanie bez progresie (PFS, progression free survival), bol štatisticky významne vyšší

v ramene TPF (medián PFS: 11,4) v porovnaní s ramenom PF (medián PFS: 8,3 mesiacov),

p = 0,0042, pričom celkový medián sledovania bol 33,7 mesiacov. Medián celkového prežívania bol taktiež štatisticky významne dlhší v prospech ramena TPF (medián OS: 18,6) v porovnaní s ramenom PF (medián OS: 14,5 mesiacov) pričom redukcia rizika mortality bola 28 %, p = 0,0128. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým SCCHN („Intent-to-Treat“ analýza)

Koncový ukazovateľ

Docetaxel+

 

Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Medián prežívania bez progresie (mesiace)

11,4

 

8,3

(95 % IS)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Adjustovaný hazard ratio

 

0,70

(95 % IS)

(0,55-0,89)

*p-hodnota

 

0,0042

Medián prežívania (mesiace)

18,6

 

14,5

(95 % IS)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Hazard ratio

 

0,72

(95 % IS)

(0,56-0,93)

**p-hodnota

 

0,0128

Najlepšia celková odpoveď na chemoterapiu

67,8

 

53,6

( %)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

(95 % IS)

 

 

 

***p-hodnota

 

0,006

Najlepšia celková odpoveď na liečbu v štúdii

 

 

 

[chemoterapia +/- rádioterapia] ( %)

72,3

 

58,6

(95 % IS)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p-hodnota

 

0,006

Medián trvania odpovede na chemoterapiu

n = 128

 

n = 106

rádioterapiu (mesiace)

15,7

 

11,7

(95 % IS)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Hazard ratio

 

0,72

(95 % IS)

(0,52-0,99)

**p-hodnota

 

0,0457

Miera rizika menej ako 1 je v prospech docetaxel + cisplatina + 5-FU

*Coxov model (upravený vzhľadom na lokalizáciu primárneho nádoru, T a N klinické štádiá a výkonnostný stav podľa WHO)

**Logrank test

***Chi-kvadrát test

Parametre kvality života

U pacientov liečených TPF sa zaznamenalo štatisticky významne menšie zhoršenie ich celkového zdravotného skóre v porovnaní s tými pacientmi, ktorí boli liečení PF (p = 0,01, pri použití stupnice EORTC QLQ-C30).

Parametre klinického prínosu

Špecifická škála výkonnostného stavu pre hlavu a krk (PSS-HN) určená na meranie zrozumiteľnosti reči, schopnosti jesť na verejnosti a normálnosti stravy bola štatisticky významne lepšia v prospech TPF v porovnaní s ramenom PF.

Medián času do prvého zhoršenia WHO výkonnostného stavu bol štatisticky významnejšie dlhší v ramene TPF v porovnaní s ramenom PF. Zlepšenie skóre intenzity bolesti počas terapie v oboch skupinách poukazuje na adekvátnu liečbu bolesti.

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324) Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým

skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, klinickej štúdii fázy III (TAX324). V tejto štúdii bolo 501 pacientov s lokálne pokročilým SCCHN, ktorých WHO výkonnostný stav bol 0 alebo 1, a boli randomizovaní do jedného alebo do dvoch ramien liečby. Populácia štúdie pozostávala z pacientov s technicky neodstrániteľným ochorením, pacientov s malou pravdepodobnosťou chirurgickej liečby a pacientov, u ktorých je snaha zachovania orgánu. Zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa odráža iba v koncových ukazovateľoch prežívania, a úspech zachovania orgánu nebol formálne určený. Pacienti

v docetaxelovom ramene dostávali intravenóznou infúziou 75 mg/m2 docetaxelu (T) v deň 1, po ktorom nasledovala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m² podávaná ako 30-minútová3-hodinová intravenózna infúzia a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke 1000 mg/m2/deň od dňa 1 do dňa 4. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetci pacienti, ktorí nemali progresívne ochorenie, dostávali podľa protokolu (TPF/CRT) chemorádioterapiu (CRT). Pacienti v komparatívnom ramene dostávali cisplatinu (P) v dávke 100 mg/m2 ako 30-minútovú až 3- hodinovú intravenóznu infúziu v deň 1 a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5- fluóruracilu (F) v dávke 1000 mg/m2/deň od dňa 1 do dňa 5. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetci pacienti, ktorí nemali progresívne ochorenie, dostávali podľa protokolu (PF/CRT) CRT.

Pacienti v obidvoch ramenách liečby dostávali počas 7 týždňov CRT, po čom nasledovala indukčná chemoterapia s minimálnym odstupom 3 týždne, no nie viac ako 8 týždňov od začatia posledného cyklu (22. až 56. deň posledného cyklu). Počas rádioterapie sa týždenne podávala karboplatina (AUC 1,5) ako jednohodinová intravenózna infúzia v maximálne 7 dávkach. Radiácia sa uskutočnila pomocou megavoltového ožarovača použitím jednej frakcionácie denne (2 Gy denne, 5 dní týždenne počas 7 týždňov, pri celkovej dávke 70-72 Gy). Operáciu primárneho miesta ochorenia a/alebo krku možno zvážiť kedykoľvek po ukončení CRT. Všetci pacienti v docetaxelovom ramene štúdie dostávali profylaxiu antibiotikami. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti v tejto štúdii, celkové prežívanie (OS, overall survival), bol významne vyšší (log-rank test, p = 0,0058) v režime

s docetaxelom (medián OS: 70,6) v porovnaní s PF (medián OS: 30,1 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality v porovnaní s PF bola 30 % (pomer rizík (HR, hazard ratio) = 0,70; 95 % interval spoľahlivosti (CI, confidence interval) = 0,54-0,90) s celkovým mediánom sledovania 41,9 mesiacov. Sekundárny koncový ukazovateľ, PFS, preukázal 29 % redukciu rizika progresie alebo smrti a 22 mesiacov zlepšenie v mediáne PFS (35,5 mesiacov pre TPF a 13,1 pre PF). To bolo tiež štatisticky významné pri HR 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti sú uvedené

v tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým SCCHN („Intent-to-Treat“ analýza)

Koncový ukazovateľ

Docetaxel + Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

n = 255

 

n = 246

Celkový medián prežívania (mesiace)

70,6

 

 

30,1

(95 % CI)

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

Hazard ratio:

0,70

 

(95 % CI)

(0,54-0,90)

 

*p-hodnota

0,0058

 

Medián PFS (mesiacov)

35,5

 

 

13,1

(95 % CI)

(19,3-NA)

 

(10,6-20,2)

Hazard ratio:

0,71

 

(95 % CI)

(0,56-0,90)

 

**p-hodnota

0,004

 

Najlepšia celková odpoveď (CR + PR)

71,8

 

 

64,2

na chemoterapiu ( %)

(65,8-77,2)

 

 

(57,9-70,2)

(95 % CI)

 

 

 

 

***p-hodnota

0,070

 

Najlepšia celková odpoveď (CR + PR)

76,5

 

 

71,5

na liečbu v štúdii [chemoterapia +/-

(70,8-81,5)

 

 

(65,5-77,1)

chemorádiotarapia] ( %)

 

 

 

 

(95 %CI)

 

 

 

 

***p-hodnota

0,209

 

Miera rizika menej ako 1 je v prospech docetaxel + cisplatin + fluóruracil *upravený log-rank test

**upravený log-rank test, neupravený pre viacnásobné porovnania

***Chi kvadrát test, neupravený pre viacnásobné porovnania NA-neaplikovateľné

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s TAXOTERE vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri karcinóme prsníka, nemalobunkovom karcinóme pľúc, karcinóme prostaty, karcinóme žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného karcinómu nosohltanu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetika docetaxelu sa stanovila v štúdiách fázy I u pacientov s tumormi po aplikácii dávky 20 až 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu nezávisí od dávky a zodpovedá trojkomorovému farmakokinetickému modelu s polčasmi fázy alfa s hodnotou 4 minúty, beta 36 minút a gama

11,1 hod. Dlhá tretia fáza je čiastočne daná relatívne pomalým výstupom docetaxelu z periférneho kompartmentu.

Distribúcia

Po podaní dávky 100 mg/m2 v jednohodinovej infúzii bola dosiahnutá stredná hodnota vrcholu hladiny v plazme 3,7 g/ml spolu so zodpovedajúcim AUC 4,6 h. g/ml. Stredná hodnota pre celotelový klírens bola 21 l/h/m3 a distribučný objem v ustálenom stave 113 l. Rozptyl medzi jedincami

v celotelovom klírense bol zhruba 50 %. Viac ako 95 % docetaxelu sa viaže na plazmatické proteíny.

Eliminácia

U troch pacientov s karcinómom sa uskutočnili štúdie s docetaxelom s označeným uhlíkom 14C. Docetaxel sa vylúčil v priebehu 7 dní močom a stolicou po oxidačnej metabolizácii terciárnej butylesterovej skupiny, sprostredkovanej cytochrómom P450. Vylučovanie močom predstavovalo zhruba 6 %, stolicou 75 % podanej rádioaktivity. Okolo 80 % rádioaktivity vylučovanej stolicou sa vylúči v priebehu prvých 48 hodín ako hlavný neaktívny metabolit a tri menej významné neaktívne metabolity. Veľmi malé množstvo sa vylúči vo forme nezmeneného liečiva.

Osobitné skupiny pacientov

Vek a pohlavie

Populačná farmakokinetická analýza docetaxelu sa uskutočnila u 577 pacientov. Modelové farmakokinetické parametre sa veľmi blížili parametrom stanoveným na základe štúdií fázy I. Farmakokinetika docetaxelu sa nemenila s vekom alebo pohlavím pacienta.

Porucha pečene

U malého počtu pacientov (n = 23) s biochemickými hodnotami, svedčiacimi o ľahkom alebo stredne ťažkom poškodení pečeňových funkcií (ALT, AST 1,5-násobok ULN spolu s alkalickou fosfatázou2,5-krát ULN) sa znížil celkový klírens priemerne o 27 % (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Klírens docetaxelu sa nezmenil u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou retenciou tekutín. Údaje týkajúce sa pacientov so závažnou retenciou tekutín nie sú k dispozícii.

Kombinovaná liečba

Doxorubicín

V kombinovanej liečbe docetaxel neovplyvnil klírens doxorubicínu a plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicínu). Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvňuje ich farmakokinetiku.

Kapecitabín

Štúdia fázy I, v ktorej sa sledoval vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu a naopak, nepreukázala žiadny účinok kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a AUC) a žiadny účinok docetaxelu na farmakokinetiku relevantného metabolitu kapecitabínu 5´-DFUR.

Cisplatina

Klírens docetaxelu v kombinovanej liečbe s cisplatinou sa podobá klírensu po monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podanej krátko po infúzii docetaxelu sa podobá profilu pozorovanému po podaní samotnej cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluóruracil

Kombinované podávanie docetaxelu, cisplatiny a 5-fluóruracilu u 12 pacietov so solídnym tumorom nemalo vplyv na farmakokinetiku jednotlivých liekov.

Prednizón a dexametazón

U 42 pacientov sa skúmal účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu podávaného so štandardnou premedikáciou dexametazónom.

Prednizón

Nepozoroval sa žiadny účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál docetaxelu sa neštudoval.

Ukázalo sa, že docetaxel je mutagénny v mikronukleárnom teste in vitro a teste chromozómových aberácií na bunkách CHO-K1 a v mikronukleárnom teste in vivo na myšiach. Docetaxel však neindukoval mutagenitu v Amesovom teste alebo v skúške génovej mutácie CHO/HGPRT. Tieto výsledky sú v súlade s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežiaduce účinky na testes zistené v štúdiách toxicity u hlodavcov naznačujú, že docetaxel môže zhoršiť samčiu plodnosť.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Injekčná liekovka koncentrátu: polysorbát 80

kyselina citrónová.

Injekčná liekovka s rozpúšťadlom: 95 %-ný etanol

voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3

Čas použiteľnosti

 

3 roky.

 

Roztok premixu: roztok premixu obsahuje 10 mg/ml docetaxelu a má sa použiť okamžite po

 

príprave. Dokázalo sa však, že ak sa roztok premixu uchováva pri teplote od 2 °C do 8 °C

 

alebo pri izbovej teplote (do 25 °C), jeho chemická a fyzikálna stabilita zostáva zachovaná

 

8 hodín.

 

Infúzny roztok: infúzny roztok sa má použiť v priebehu 4 hodín pri izbovej teplote (do 25 °C).

6.4

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote od 2 °C do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Každé blistrové balenie obsahuje:

jednu jednodávkovú injekčnú liekovku koncentrátu a

jednu jednodávkovú injekčnú liekovku rozpúšťadla.

Injekčná liekovka TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrát na infúzny roztok

15 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I s červeným vyklápacím viečkom.

Táto injekčná liekovka obsahuje 2 ml roztoku docetaxelu v koncentrácii 40 mg/ml v polysorbáte 80 (plniaci objem: 94,4 mg/2,36 ml). Tento plniaci objem sa stanovil počas vývoja TAXOTERE tak, aby kompenzoval stratu tekutiny v priebehu prípravy premixu v dôsledku penenia, adhézie na steny injekčnej liekovky a ”mŕtveho objemu”. Toto nadstavenie zabezpečuje, že po zriedení celkovým obsahom priloženého rozpúšťadla existuje minimálny extrahovateľný objem premixu 8 ml, obsahujúci

docetaxel v koncentrácii 10 mg/ml, čo zodpovedá uvedenému množstvu 80 mg/2 ml na injekčnú liekovku.

Injekčná liekovka s rozpúšťadlom

15 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I s priehľadným bezfarebným vyklápacím viečkom.

Injekčná liekovka s rozpúšťadlom obsahuje 6 ml 13 % m/m etanolu (95 %-ný) vo vode na injekciu (plniaci objem: 7,33 ml). Pridanie celého obsahu injekčnej liekovky s rozpúšťadlom k obsahu injekčnej liekovky s TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrátom na infúzny roztok zaručuje konečnú koncentráciu 10 mg/ml docetaxelu v premixe.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

TAXOTERE je antineoplastická látka a rovnako ako pri iných potenciálne toxických látkach sa musí zachovávať pri manipulácii a príprave roztokov TAXOTERE opatrnosť. Odporúča sa používanie rukavíc.

Ak sa koncentrát TAXOTERE, roztok premixu, alebo infúzny roztok dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa koncentrát TAXOTERE, roztok premixu, alebo infúzny roztok dostane do kontaktu so sliznicou, okamžite ju dôkladne opláchnite vodou.

Príprava pre intravenózne podanie

a)Príprava premixu roztoku TAXOTERE (10 mg docetaxelu/ml)

Ak sa injekčné liekovky uchovávajú v chladničke, nechajte požadované množstvo balení TAXOTERE 5 minút pri izbovej teplote (do 25 °C).

Pomocou injekčnej striekačky s upevnenou ihlou asepticky natiahnite celý obsah rozpúšťadla pre TAXOTERE tak, že injekčnú liekovku mierne nakloníte.

Vstreknite celý obsah injekčnej striekačky do príslušnej injekčnej liekovky TAXOTERE.

Vyberte injekčnú striekačku a ihlu a ručne premiešajte opakovaným prevracaním injekčnej liekovky najmenej 45 sekúnd. Netraste.

Injekčnú liekovku s premixom nechajte stáť po dobu 5 minút pri izbovej teplote (do 25 °C). Skontrolujte, či je roztok homogénny a číry (spenenie je normálne aj po 5 minútach vzhľadom na prítomnosť polysorbátu 80 v zmesi).

Roztok premixu obsahuje 10 mg/ml docetaxelu a má sa použiť ihneď po príprave. Chemická a fyzikálna stabilita premixu však trvá 8 hodín pri uchovávaní buď pri teplote od 2 °C do 8 °C alebo pri izbovej teplote (do 25 °C).

b)Príprava infúzneho roztoku

Na dosiahnutie požadovanej dávky docetaxelu pre pacienta je obvykle treba viac ako 1 injekčná liekovka s premixom. Podľa požadovanej dávky pre pacienta vyjadrenej v mg asepticky natiahnite z potrebného počtu injekčných liekoviek s premixom kalibrovanou injekčnou striekačkou

s upevnenou ihlou zodpovedajúci objem premixu s koncentráciou 10 mg/ml docetaxelu. Napríklad dávka 140 mg docetaxelu vyžaduje 14 ml roztoku premixu.

Požadovaný objem premixu vstreknite do 250-mililitrového infúzneho vaku alebo do fľaše obsahujúcej buď 5 %-ný roztok glukózy alebo infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Ak je dávka vyššia než 200 mg docetaxelu, použite väčší objem infúzneho nosiča tak, aby sa neprekročila koncentrácia docetaxelu 0,74 mg/ml.

Ručne premiešajte infúzny vak alebo fľašku kývavým pohybom.

Pripravený infúzny roztok TAXOTERE sa má asepticky podať do 4 hodín vo forme jednohodinovej infúzie pri izbovej teplote (do 25 °C) a normálnych svetelných podmienkach.

Rovnako ako pri všetkých parenterálnych liekoch sa TAXOTERE vo forme premixu i infúzneho roztoku musí pred použitím vizuálne skontrolovať. Roztoky obsahujúce zrazeniny sa musia znehodnotiť.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/95/002/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. november 1995

Dátum posledného predĺženia registrácie: 27. november 2005

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

TAXOTERE 20 mg/1 ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelu (ako trihydrát).

Jedna injekčná liekovka s objemom 1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Jedna injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 0,5 ml bezvodého etanolu (395 mg).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).

Koncentrát je matný, žltý až hnedožltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm prsníka

TAXOTERE v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom sa indikuje na adjuvantnú liečbu pacientok:

s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami

s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami

U pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami sa má adjuvantná liečba obmedziť iba na pacientky spôsobilé na podanie chemoterapie v súlade s medzinárodne stanovenými kritériami pre primárnu terapiu skorého karcinómu prsníka (pozri časť 5.1).

TAXOTERE v kombinácii s doxorubicínom sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktoré sa predtým nepodrobili cytotoxickej liečbe tohto stavu.

TAXOTERE v monoterapii sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny alebo alkylačné látky.

TAXOTERE v kombinácii s trastuzumabom sa indikuje na liečbu pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, u ktorých nádor nadmerne exprimuje HER2 a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

TAXOTERE v kombinácii s kapecitabínom sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

TAXOTERE sa indikuje na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinomóm pľúc po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie.

TAXOTERE v kombinácii s cisplatinou sa indikuje na liečbu pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapeutickej liečbe tohto stavu.

Karcinóm prostaty

TAXOTERE v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom sa indikuje na liečbu pacientov s metastatickým karcinómom prostaty neodpovedajúcim na hormonálnu liečbu.

Adenokarcinóm žalúdka

TAXOTERE v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom sa indikuje na liečbu pacientov

s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

Karcinóm hlavy a krku

TAXOTERE v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom sa indikuje na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie docetaxelu sa má obmedziť na jednotky špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológa (pozri časť 6.6).

Odporúčaná dávka

Pre karcinóm prsníka, nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm žalúdka a karcinóm hlavy a krku premedikácia pozostáva z perorálnych kortikoidov, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) počas 3 dní počínajúc 1. dňom pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je kontraindikovaná (pozri časť 4.4). Na zníženie rizika hematologickej toxicity možno profylakticky použiť G-CSF.

Pre karcinóm prostaty, kde sa súčasne používa prednizón alebo prednizolón, je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.4).

Docetaxel sa podáva ako jednohodinová infúzia každé tri týždne.

Karcinóm prsníka

V adjuvantnej liečbe operabilného karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami a s negatívnymi uzlinami sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu podaná 1 hodinu po doxorubicíne podanom v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide podanom v dávke 500 mg/m2 každé 3 týždne v 6 cykloch (TAC režim) (pozri tiež Úprava dávky v priebehu liečby).

Na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu v monoterapii. V prvej línii sa podáva 75 mg/m2 docetaxelu

v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m2).

V kombinácii s trastuzumabom sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu podaná raz za tri týždne, trastuzumab je podávaný týždenne. V pilotnej klinickej štúdii bola zahájená úvodná infúzia docetaxelu v nasledujúci deň po prvej dávke trastuzumabu. Ďalšie dávky docetaxelu sa podávali bezprostredne po ukončení infúzie trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre

tolerovaná. Dávkovanie a podávanie trastuzumabu sa nachádza v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s kapecitabínom sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu každé tri týždne kombinovaná s 1250 mg/m2 kapecitabínu dvakrát denne (v priebehu 30 minút po jedle) počas 2 týždňov s následnou 1 týždňovou prestávkou. Výpočet dávky kapecitabínu v závislosti od plochy tela sa nachádza v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacientom bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí sú liečení na nemalobunkový karcinóm pľúc, sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu, po ktorej bezprostredne nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny počas 30-60 minút. Na liečbu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie na báze platiny sa odporúča dávka 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinóm prostaty

Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Nepretržite sa podáva prednizón alebo prednizolón 5 mg perorálne dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Adenokarcinóm žalúdka

Odporúčaná dávka je 75 mg/m2 docetaxelu ako jednohodinová infúzia, po ktorej nasleduje 75 mg/m2 cisplatiny ako 1 až 3-hodinová infúzia (obidva lieky len v deň 1), potom nasleduje

750 mg/m2 5-fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní, so začiatkom na konci infúzie cisplatiny. Liečba sa opakuje každé tri týždne. Pacientom musí byť podávaná premedikácia antiemetikami a príslušná hydratácia pre podávanie cisplatiny. Na zníženie rizika hematologickej toxicity sa má profylakticky použiť G-CSF (pozri taktiež Úprava dávky v priebehu liečby).

Karcinóm hlavy a krku

Pacient musí dostávať premedikáciu antiemetikami a vhodnú hydratáciu (pred a po podaní cisplatiny). Na zníženie rizika hematologickej toxicity možno použiť profylaktikum G-CSF. Všetci pacienti

v ramene zahŕňajúcom docetaxel v štúdiách TAX 323 a TAX 324 dostávali antibiotickú profylaxiu.

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Na indukčnú liečbu neoperovateľného lokálne pokročilého skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 ako 1-hodinová infúzia, po ktorej nasleduje 75 mg/m2 cisplatiny ako 1-hodinová infúzia v deň 1, potom nasleduje 750 mg/m2 5-fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 4 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať rádioterapiu.

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým (technicky neodstrániteľný, malá

pravdepodobnosť chirurgickej liečby a s cieľom zachovania orgánu) skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 ako 1-hodinová intravenózna infúzia v deň 1, potom nasleduje cisplatina v dávke 100 mg/m2 podávaná ako 30- minútová až 3-hodinová infúzia a potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 1000 mg/m2/deň ako kontinuálna infúzia od dňa 1 do dňa 4. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 3 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať chemorádioterapiu.

Informácie o úprave dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností liekov.

Úprava dávky v priebehu liečby

Všeobecne

Docetaxel sa má podať, ak je počet neutrofilov 1500 buniek/mm3.

Pacientom, u ktorých sa v priebehu liečby docetaxelom objavila febrilná neutropénia, počet neutrofilov < 500 buniek/mm3 dlhšie ako jeden týždeň, alebo u nich nastali závažné či kumulatívne kožné reakcie alebo ťažká periférna neuropatia, musí sa znížiť dávka docetaxelu zo 100 mg/m2 na 75 mg/m2, a/alebo zo 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Ak u pacienta pretrvávajú tieto reakcie aj pri dávke 60 mg/m2, musí sa liečba prerušiť.

Adjuvantná liečba karcinómu prsníka

Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientkám, u ktorých sa vyskytne febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia, sa má dávka docetaxelu znížiť na

60 mg/m² v každom nasledujúcom cykle (pozri časti 4.4 a 4.8). Pacientkám, u ktorých sa vyskytla stomatitída stupňa 3 alebo 4, sa musí dávka zredukovať na 60 mg/m2.

V kombinácii s cisplatinou

Pacientom s počiatočnou dávkou 75 mg/m2 docetaxelu v kombinácii s cisplatinou, u ktorých bola najnižšia hranica počtu krvných doštičiek počas predchádzajúcej liečby < 25 000 buniek/mm3, alebo u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia alebo u pacientov s ťažkými nehematologickými toxicitami, musí sa v nasledujúcich cykloch znížiť dávka docetaxelu na 65 mg/m2. Informácie

o úprave dávky cisplatiny sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností.

V kombinácii s kapecitabínom

Modifikácie dávok kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

U pacientov, u ktorých sa prvýkrát vyskytol stupeň toxicity 2 a pretrváva do času, kedy má nasledovať ďalšia liečba docetaxel/kapecitabín, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0-1 a vrátime sa k 100 % pôvodnej dávke.

U pacientov s druhým výskytom stupňa toxicity 2, alebo s prvým výskytom stupňa toxicity 3

kedykoľvek počas liečebného cyklu, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0-1 a potom pokračujeme liečbou s docetaxelom 55 mg/m2.

Pri každom ďalšom výskyte toxicít alebo toxicitách stupňa 4 prestaňte docetaxel podávať.

Modifikácie dávky trastuzumabu sa nachádzajú v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Ak sa vyskytne epizóda febrilnej neutropénie, prolongovanej neutropénie alebo neutropenickej infekcie aj napriek použitiu G-CSF, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Ak sa následne vyskytnú epizódy komplikovanej neutropénie, má sa dávka docetaxelu znížiť zo 60 na 45 mg/m2. Ak sa vyskytne trombocytopénia stupňa 4, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Pacienti sa nemajú liečiť ďalšími cyklami docetaxelu, kým sa hladina neutrofilov neupraví na > 1500 buniek/mm3 a hladina krvných doštičiek na > 100 000 buniek/mm3. Ak toxicita pretrváva, ukončite liečbu. (pozri časť 4.4).

Odporúčaná úprava dávok kvôli toxicite u pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (5-FU):

Toxicita

Úprava dávky

Hnačka stupeň 3

Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %.

 

Druhá epizóda: potom znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Hnačka stupeň 4

Prvá epizóda: znížte dávky docetaxelu a 5-FU o 20 %.

 

Druhá epizóda: prerušte liečbu.

Stomatitída/mukozitíd

Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %.

a stupeň 3

Druhá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých

 

ďalších cykloch.

 

Tretia epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Stomatitída/mukozitíd

Prvá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých

a stupeň 4

ďalších cykloch.

 

Druhá epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Modifikácie dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sa nachádzajú v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností .

V pilotnej štúdii sa u pacientov, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane prolongovanej neutropénie, febrilnej neutropénie či infekcie), odporúčalo použiť v každom nasledujúcom cykle ako profylaktické krytie G-CSF (napr. deň 6-15).

Osobitné skupiny pacientov:

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Vychádzajúc z farmakokinetických údajov o docetaxele v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, pacientom so zvýšenou hladinou oboch transamináz (ALT a/alebo AST) na viac ako 1,5-násobok hornej hranice normy (ULN) a alkalickej fostafázy na viac než 2,5-násobok ULN sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s hladinou sérového bilirubínu vyššou ako ULN, a/alebo ak ALT a AST sú vyššie ako 3,5-násobok ULN a súčasne alkalická fosfatáza vyššia ako 6-násobok ULN, nemožno odporučiť ani zníženie dávky a mimo striktne odôvodnené prípady docetaxel nie je možné podávať.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pilotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN v spojení

s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene dostupné žiadne informácie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť TAXOTERE pri karcinóme nosohltanu u detí vo veku od 1. mesiaca až do menej ako 18 rokov zatiaľ nebola stanovená.

Podávanie TAXOTERE u pediatrickej populácie sa netýka indikácií karcinómu prsníka, nemalobunkového karcinómu pľúc, karcinómu prostaty, karcinómu žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného karcinómu nosohltanu.

Starší pacienti

Na základe analýzy farmakokinetiky v tejto skupine pacientov nie sú žiadne zvláštne pokyny pre podávanie lieku.

Pre liečbu pacientov 60 a viac ročných docetaxelom v kombinácii s kapecitabínom sa odporúča zredukovať počiatočnú dávku kapecitabínu na 75 % (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s počiatočným počtom neutrofilov < 1500 buniek/mm3.

Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Musia sa vziať do úvahy aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú s docetaxelom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) počas 3 dní počínajúc 1. dňom pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je kontraindikovaná, znížiť výskyt a závažnosť retencie telesných tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri karcinóme

prostaty je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.2).

Hematológia

Najčastejším nežiaducim účinkom docetaxelu je neutropénia. K najväčšiemu poklesu počtu neutrofilov dochádza v priemere 7 dní po podaní docetaxelu. Tento interval však môže byť u pacientov s predchádzajúcou intenzívnou chemoterapiou kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva docetaxel, sa musí často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má znovu podať až po zvýšení počtu neutrofilov na hladinu 1500 buniek/mm3 (pozri časť 4.2).

Pri ťažkej neutropénii (< 500 buniek/mm3 po dobu sedem alebo viac dní) počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (TCF) sa vyskytla febrilná neutropénia a neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti liečení TCF majú profylakticky dostávať G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia). Pacienti liečení TCF majú byť dôsledne monitorovaní (pozri časti 4.2 a 4.8).

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa vyskytla febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacientky dostávali primárne profylakticky G-CSF. Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia) u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientky liečené TAC majú byť dôsledne monitorované (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hypersenzitívne reakcie

Pacienti sa majú pozorne sledovať, či sa u nich najmä počas prvej a druhej infúzie nevyskytnú hypersenzitívne reakcie. Hypersenzitívne reakcie môžu nastať v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie docetaxelu, preto musia byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie a bronchospazmu. Hypersenzitívne reakcie s menej závažnými symptómami, napríklad začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie, si nevyžadujú prerušenie liečby. Avšak pri závažných reakciách, ako ťažká hypotenzia, bronchospazmus alebo generalizovaný exantém či erytém, sa musí okamžite liečba docetaxelom prerušiť a zahájiť príslušná terapia. Pacientom, u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel viac nesmie podávať.

Kožné reakcie

Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane rúk a chodidlá na nohách) spolu

s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné symptómy ako exantém s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Pacienti so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku, perikardiálneho výpotku a ascitu sa majú pozorne sledovať.

Poruchy dýchacej sústavy

Zaznamenal sa syndróm akútnej respiračnej tiesne, intersticiálna pneumónia/pneumonitída, intersticiálna choroba pľúc, pľúcna fibróza a respiračné zlyhanie, ktoré môžu byť spojené s fatálnymi

následkami. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali prípady radiačnej pneumonitídy.

V prípade, že sa objavia nové alebo zhoršené pľúcne symptómy, pacienti sa musia starostlivo sledovať, okamžite vyšetriť a príslušne liečiť. Až kým sa nestanoví diagnóza, odporúča sa prerušenie liečby docetaxelom. Včasné použitie podporných liečebných opatrení môže pomôcť zlepšiť stav. Prínos obnovenia liečby docetaxelom sa musí starostlivo zvážiť.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Pacienti liečení docetaxelom v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, ktorí majú hodnoty sérových transamináz (ALT a/alebo AST) vyššie ako je 1,5-násobok ULN a súčasne sú ich hladiny alkalickej fosfatázy viac ako 2,5-krát vyššie ako ULN, majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov. Môže sa jednať o toxické úmrtie, vrátane sepsy a krvácania zažívacieho traktu, ktoré môže byť fatálne, ďalej febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída a asténia. Preto sa týmto pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (PT) odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu. Hodnoty PT sa majú stanoviť pred zahájením terapie ako aj pred každým ďalším cyklom (pozri časť 4.2).

Pacientom s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo s hodnotami ALT a AST > 3,5-krát ULN, so súčasnými zvýšenými hodnotami alkalickej fostafázy > 6-násobok ULN, nie je možné odporučiť zníženie dávky a docetaxel sa okrem striktne odôvodnených prípadov nesmie podávať.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pilotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN v spojení

s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene k dispozícii žiadne informácie.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

O pacientoch s vážnym poškodením funkcie obličiek, ktorí sú liečení docetaxelom, nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Nervový systém

Výskyt ťažkej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Kardiotoxicita

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom bolo pozorované zlyhanie srdca, najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny (doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhanie môže byť stredne závažné až závažné a spojené so smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu. Funkcia srdca sa ďalej musí monitorovať počas celej liečby (napr. každé tri mesiace), aby sa mohli identifikovať tie pacientky, u ktorých môže nastať srdcová dysfunkcia. Podrobnejšie informácie sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

Poruchy oka

U pacientov liečených docetaxelom bol hlásený cystoidný makulárny edém (CME). Pacienti s poruchou zraku sa musia bezodkladne podrobiť kompletnému oftalmologickému vyšetreniu.

V prípade, že je diagnostikovaný CME, liečba docetaxelom sa musí ukončiť a začať príslušná liečba (pozri časť 4.8).

Ostatné

Ženy a muži vo fertilnom veku musia v priebehu terapie používať účinnú antikoncepciu a muži minimálne po dobu nasledovných 6 mesiacov po jej ukončení (pozri časť 4.6).

Je nutné vyhnúť sa súčasnému podávaniu docetaxelu so silnými CYP3A4 inhibítormi (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín a vorikonazol) (pozri časť 4.5).

Ďalšie opatrenia pri používaní adjuvantnej liečby karcinómu prsníka

Komplikovaná neutropénia

Pacientkám, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (prolongovaná neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia), sa má zvážiť podanie G-CSF a redukcia dávky (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne reakcie

Symptómy, ako je skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka, s neutropéniou alebo bez nej, môžu byť skorým prejavom závažnej gastrointestinálnej toxicity a musia byť bezodkladne posúdené a liečené.

Kongestívne srdcové zlyhanie (Congestive heart failure, CHF)

Počas liečby a v období ďalšieho sledovania sa majú monitorovať u pacientok symptómy kongestívneho zlyhania srdca. U pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečenými režimom TAC sa zvýšené riziko CHF preukázalo počas prvého roka po liečbe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Leukémia

U pacientok liečených docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa v dôsledku rizika oneskorenej myelodysplázie alebo myeloidnej leukémie vyžaduje následné hematologické sledovanie.

Pacientky so 4 a viac pozitívnymi uzlinami

Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri prežívaní bez ochorenia (disease-free survival, DFS) a celkovom prežívaní (overall survival, OS) štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal (pozri časť 5.1).

Starší pacienti

O používaní docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientov vo veku 70 rokov je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov.

Z počtu 333 pacientov liečených docetaxelom a zaradených do štúdie karcinómu prostaty bolo 209 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 68 pacientov starších ako 75 rokov. U pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne bol výskyt súvisiacich zmien na nechtoch v pomere 10 % vyšší u tých, ktorí boli vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi. Výskyt súvisiacej horúčky, hnačky, anorexie a periférneho edému bol v pomere 10 % vyšší u pacientov vo veku 75 alebo viac rokov oproti pacientom mladším ako 65 rokov.

Z počtu 300 pacientov (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II) liečených TAXOTERE v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v štúdii karcinómu žalúdka bolo 74 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 4 pacienti vo veku 75 alebo viac rokov. Výskyt závažných nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími pacientmi. Nasledujúce nežiaduce účinky (všetkých stupňov): letargia, stomatitída, neutropenická infekcia sa vyskytli v miere o 10 % vyššej u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.

Starší pacienti liečení TCF musia byť dôsledne monitorovaní.

Pomocné látky

50 obj. % lieku tvorí bezvodý etanol (alkohol), t.j. do 395 mg bezvodého etanolu na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 10 ml piva alebo 4 ml vína na jednu injekčnú liekovku.

Škodlivé pre tých, ktorí trpia alkoholizmom.

Musí sa vziať do úvahy u dojčiacich alebo tehotných žien, detí a vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s poruchou funkcie pečene alebo epilepsiou.

Pozornosť sa má venovať možným účinkom na centrálny nervový systém.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky iných liekov.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže zhoršiť schopnosť pacientov viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.7).

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie in vitro ukázali, že metabolizmus docetaxelu môže byť modifikovaný súbežným podávaním látok, ktoré indukujú alebo inhibujú cytochróm P450-3A, alebo sa ním metabolizujú (a teda sú schopné kompetitívnej inhibície enzýmu). Jedná sa napr. o cyklosporín, ketokonazol a erytromycín. Existuje potenciálne nebezpečenstvo významnej interakcie, preto si vyžaduje súbežná liečba pacientov týmito liekmi zvýšenú opatrnosť.

V prípade kombinácie s inhibítormi CYP3A4 sa môže ako dôsledok zníženého metabolizmu výskyt nežiaducich reakcií docetaxelu zvýšiť. Ak nie je možné vyhnúť sa súčasnej liečbe silným CYP3A4 inhibítorom (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín a vorikonazol), vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie a počas liečby súčasne so silným CYP3A4 inhibítorom môže byť tiež vhodná úprava dávkovania docetaxelu (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii so 7 pacientami súčasné podávanie docetaxelu so silným inhibítorom CYP3A4 ketokonazolom vedie ku významnému zníženiu klírensu docetaxelu o 49 %.

U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty sa skúmala farmakokinetika docetaxelu za prítomnosti prednizónu. Docetaxel sa metabolizuje CYP3A4 a prednizón, ako je známe, indukuje CYP3A4. Žiadny štatisticky významný účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu sa nepozoroval.

Docetaxel sa výrazne viaže na proteíny (> 95 %). Napriek tomu, že sa prípadná interakcia docetaxelu so súbežne podávanými liečivami in vivo oficiálne neskúmala, väzbu docetaxelu na proteíny in vitro neovplyvnili interakcie s látkami pevne viazanými na proteíny ako sú erytromycín, difenhydramín, propranolol, propafenón, fenytoín, salicyláty, sulfametoxazol a nátriumvalproát. Ani podanie dexametazónu neovplynilo väzbu docetaxelu na proteíny. Docetaxel neovplyvňuje väzbu digitoxínu.

Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neoplyvnilo ich farmakokinetiku. Obmedzené údaje z jednej nekontrolovanej štúdie naznačili možné interakcie medzi docetaxelom a karboplatinou. V kombinácii s docetaxelom sa klírens karboplatiny zvýšil asi o 50 % v porovnaní s hodnotami, ktoré sa predtým zaznamenali u karboplatiny podávanej v monoterapii.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití docetaxelu u gravidných žien. Docetaxel preukázal embryotoxické a fetotoxické účinky u potkanov a zajacov, u potkanov taktiež zníženie plodnosti. Docetaxel môže mať škodlivé účinky na plod, keď je podávaný počas gravidity, rovnako ako ostatné cytotoxické liečivá. Počas gravidity sa preto docetaxel nesmie podávať, pokiaľ nie je jasne indikovaný.

Ženám vo fertilnom veku liečeným docetaxelom sa má odporučiť zabrániť otehotneniu. Ak by došlo k otehotneniu, okamžite musí byť o tom informovaný ošetrujúci lekár.

Laktácia

Docetaxel je lipofilná látka, nie je však známe, či sa vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne nebezpečenstvo nežiaducich účinkov u dojčiat, dojčenie sa musí počas liečby docetaxelom prerušiť.

Antikoncepcia u mužov a žien

V priebehu terapie sa musí používať účinná antikoncepcia.

Fertilita

V predklinických štúdiach má docetaxel genotoxické účinky a môže mať vplyv na mužskú fertilitu (pozri časť 5.3). Preto sa mužom liečeným docetaxelom odporúča, aby nepočali dieťa počas liečby a až do 6 mesiacov po jej ukončení; odporúča sa vyhľadať odbornú radu ohľadom konzervácie spermií pred začatím liečby.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Množstvo etanolu v Taxotere môže zhoršiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.4).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu týkajúci sa všetkých indikácií

Nežiaduce účinky, ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s podaním docetaxelu, sa získali od:

1312 pacientov, ktorí dostávali 100 mg/m2 a 121 pacientov, ktorí dostávali 75 mg/m2 docetaxelu v monoterapii.

258 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s doxorubicínom.

406 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou.

92 pacientov liečených docetaxel v kombinácii s trastuzumabom.

255 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s kapecitabínom.

332 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

1276 pacientov (744 v TAX 316 a 532 v GEICAM 9805), ktorí dostávali docetaxel

v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

300 pacientov s adenokarcinómom žalúdka (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II), ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

174 a 251 pacientov s karcinómom hlavy a krku, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

Tieto reakcie sa opisujú pomocou NCI Common Toxicity Criteria (obvyklé kritériá toxicity) (stupeň 3 = G3; stupeň 3-4 = G3/4; stupeň 4 = G4), COSTART a MedDRA termínov. Frekvencie výskytu sa definujú ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10000); neznáme ( z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky samotného docetaxelu sú: neutropénia (ktorá bola reverzibilná a nekumulatívna; medián počtu dní po nadir bol 7 dní a medián trvania ťažkej neutropénie

(< 500 buniek/mm3) bol 7 dní), anémia, alopécia, nauzea, dávenie, stomatitída, diarea a asténia. Závažnosť nežiaducich účinkov docetaxelu sa môže zvýšiť, ak sa docetaxel podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými látkami.

Pre kombináciu s trastuzumabom sa uvádzajú nežiaduce účinky (všetkých stupňov), ktoré sa zaznamenali u 10 %. V porovnaní s monoterapiou docetaxelu bol v ramene s kombináciou

s trastuzumabom zvýšený výskyt závažných nežiaducich účinkov (40 % oproti 31 %) a nežiaducich účinkov stupňa 4 (34 % oproti 23 %).

Pre kombináciu s kapecitabínom sa uvádzajú najčastejšie nežiaduce účinky ( 5 %) súvisiace s liečbou, ktoré sa zaznamenali v klinickom skúšaní fázy III u pacientov s karcinómom prsníka, u ktorých zlyhala liečba antracyklínmi (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

S docetaxelom sa často pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky:

Poruchy imunitného systému

Hypersenzitívne reakcie sa väčšinou rozvinuli v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie docetaxelu, zvyčajne sa hodnotili ako mierne až stredne ťažké. Najčastejšie sa zaznamenali nasledujúce príznaky: začervenanie, svrbiaca alebo nesvrbiaca vyrážka, tlak na hrudníku, bolesť chrbta, dyspnoe a horúčka alebo zimnica. Ako závažné reakcie sa hodnotili hypotenzia a/alebo bronchospazmus alebo generalizovaná vyrážka/erytém (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj ťažkej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Mierne až stredne ťažké neurosenzorické ťažkosti sa prejavujú ako parestézia, dyzestézia alebo bolesť vrátane pálenia. Neuromotorické príznaky sa väčšinou prejavujú slabosťou.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Pozorovali sa reverzibilné kožné reakcie, väčšinou sa hodnotili ako mierne až stredne ťažké. Reakcie sa prejavili vo forme vyrážky vrátane lokalizovaných exantémov najmä na nohách a rukách (vrátane závažného syndrómu ruka-noha), ale aj na ramenách, tvári či hrudníku, často sa spájali so svrbením. Exantémy sa väčšinou objavili po uplynutí jedného týždňa od podania infúzie docetaxelu. Menej často sa zaznamenali závažné príznaky ako sú exantémy s následnou deskvamáciou, ktoré zriedkavo viedli k prerušeniu alebo vysadeniu liečby docetaxelom (pozri časti 4.2 a 4.4). Závažné zmeny na nechtoch sa niekedy prejavili ako hypo- alebo hyperpigmentácia a niekedy ako bolesť a onycholýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Reakcie v mieste infúzie boli väčšinou mierne: hyperpigmentácia, zápal, sčervenanie alebo vysušenie kože, flebitída alebo extravazácia a opuch žily.

Zaznamenala sa retencia tekutín vrátane takých účinkov ako je periférny edém a menej často pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok, ascites a prírastok hmotnosti. Periférny edém sa obvykle objavuje najskôr na dolných končatinách s možnou generalizáciou spolu s prírastkom hmotnosti 3 kg alebo viac. Retencia tekutín je kumulatívna, čo do výskytu a závažnosti (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 100 mg/m² v monoterapii

MedDRA triedy

Veľmi časté

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

nežiaduce udalosti

udalosti

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

MedDRA triedy

Veľmi časté

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

nežiaduce udalosti

udalosti

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 5,7 %,

Infekcie spojené s G4

 

 

vrátane sepsy a

neutropéniou (G3/4:

 

 

pneumónie, fatálne u

4,6 %)

 

 

1,7 %)

 

 

Poruchy krvi

Neutropénia (G4:

Trombocytopénia (G4:

 

a lymfatického systému

76,4 %);

0,2 %)

 

 

Anémia (G3/4: 8,9 %);

 

 

 

Febrilná neutropénia

 

 

Poruchy imunitného

Hypersenzitivita (G3/4:

 

 

systému

5,3 %)

 

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia

 

 

výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Periférna senzorická

 

 

systému

neuropatia (G3: 4,1 %);

 

 

 

Periférna motorická

 

 

 

neuropatia (G3/4: 4 %);

 

 

 

Dysgeúzia (závažná:

 

 

 

0,07 %)

 

 

Poruchy srdca a

 

Arytmia (G3/4: 0,7 %)

Srdcové zlyhanie

srdcovej činnosti

 

 

 

Poruchy ciev

 

Hypotenzia;

 

 

 

Hypertenzia;

 

 

 

Krvácanie

 

Poruchy dýchacej

Dyspnoe (závažná:

 

 

sústavy, hrudníka

2,7 %)

 

 

a mediastína

 

 

 

Poruchy

Stomatitída (G3/4:

Obstipácia (závažná:

Ezofagitída (závažná:

gastrointestinálneho

5,3 %);

0,2 %);

0,4 %)

traktu

Diarea (G3/4: 4 %);

Abdominálna bolesť

 

 

Nauzea (G3/4: 4 %);

(závažná: 1 %);

 

 

Vracanie (G3/4: 3 %)

Gastrointestinálne

 

 

 

krvácanie (závažné:

 

 

 

0,3 %)

 

Poruchy kože

Alopécia;

 

 

a podkožného tkaniva

Kožné reakcie (G3/4:

 

 

 

5,9 %);

 

 

 

Zmeny na nechtoch

 

 

 

(závažné: 2,6 %)

 

 

Poruchy kostrovej

Myalgia (závažná:

Artralgia

 

a svalovej sústavy

1,4 %)

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Celkové poruchy

Retencia tekutín

Reakcie v mieste

 

a reakcie v mieste

(závažná: 6,5 %);

podania infúzie;

 

podania

Asténia (závažná:

Bolesť v hrudi bez

 

 

11,2 %);

postihnutia

 

 

Bolesť

srdca(závažná 0,4 %)

 

MedDRA triedy

Veľmi časté

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

nežiaduce udalosti

udalosti

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

Laboratórne a funkčné

 

G3/4 vzostup

 

vyšetrenia

 

bilirubínu v krvi

 

 

 

( 5 %);

 

 

 

G3/4 vzostup alkalickej

 

 

 

fosfatázy v krvi

 

 

 

( 4 %);

 

 

 

G3/4 vzostup AST

 

 

 

( 3 %);

 

 

 

G3/4 vzostup ALT

 

 

 

( 2 %)

 

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 100 mg/m² v monoterapii

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: krvácavé príhody spojené s trombocytopéniou stupňa 3/4.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilite sú dostupné asi u 35,3 % pacientov, u ktorých sa rozvinula neurotoxicita po liečbe docetaxelom v dávke 100 mg/m² v monoterapii. Účinky spontánne vymizli v priebehu

3 mesiacov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi zriedkavé: do ukončenia štúdie bol jeden prípad alopécie ireverzibilný. 73 % kožných reakcií bolo reverzibilných v priebehu 21 dní.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Priemerná kumulatívna dávka do ukončenia liečby bola vyššia ako 1000 mg/m2 a priemerný čas do návratu (relapsu) retencie tekutín bol 16,4 týždňov (interval 0 až 42 týždňov). U pacientov s premedikáciou bol nástup strednej a závažnej retencie oneskorený (priemerná kumulatívna dávka: 818,9 mg/m2) v porovnaní s pacientmi bez premedikácie (priemerná kumulatívna dávka:

489,7 mg/m2); tieto údaje sa však zaznamenali u niektorých pacientov v priebehu prvých liečebných cyklov.

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri nemalobunkovom karcinóme pľúc pre TAXOTERE 75 mg/m² v monoterapii

MedDRA triedy orgánových

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

systémov

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 5 %)

 

Poruchy krvi a lymfatického

Neutropénia (G4: 54,2 %);

Febrilná neutopénia

systému

Anémia (G3/4: 10,8 %);

 

 

Trombocytopénia (G4: 1,7 %)

 

Poruchy imunitného systému

 

Hypersenzitivita (nezávažná)

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexia

 

Poruchy nervového systému

Periférna senzorická neuropatia

Periférna motorická neuropatia

 

(G3/4: 0,8 %)

(G3/4: 2,5 %)

Poruchy srdca a srdcovej

 

Arytmia (nezávažná)

činnosti

 

 

Poruchy ciev

 

Hypotenzia

Poruchy gastrointestinálneho

Nauzea (G3/4: 3,3 %);

Obstipácia

traktu

Stomatitída (G3/4: 1,7 %);

 

 

Vracanie (G3/4: 0,8 %);

 

 

Diarea (G3/4: 1,7 %)

 

Poruchy kože a podkožného

Alopécia;

Zmeny na nechtoch (závažné:

tkaniva

Kožné reakcie (G3/4: 0,8 %)

0,8 %)

Poruchy kostrovej a svalovej

 

Myalgia

sústavy a spojivového tkaniva

 

 

Celkové poruchy a reakcie

Asténia (závažná: 12,4 %);

 

v mieste podania

Retencia tekutín (závažná:

 

 

0,8 %);

 

 

Bolesť

 

Laboratórne a funkčné

 

G3/4 vzostup bilirubínu v krvi

vyšetrenia

 

( 2 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

Menej časté

orgánových systémov

udalosti

 

nežiaduce

 

 

 

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 7,8 %)

 

 

Poruchy krvi

Neutropénia (G4: 91,7 %);

 

 

a lymfatického systému

Anémia (G3/4: 9,4 %);

 

 

 

Febrilná neutropénia;

 

 

 

Trombocytopénia

 

 

 

(G4: 0,8 %)

 

 

Poruchy imunitného

 

Hypersenzitivita (G3/4:

 

systému

 

1,2 %)

 

Poruchy metabolizmu a

 

Anorexia

 

výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Periférna senzorická

Periférna motorická

 

systému

neuropatia (G3: 0,4 %)

neuropatia (G3/4: 0,4 %)

 

Poruchy srdca a

 

Srdcové zlyhanie;

 

srdcovej činnosti

 

Arytmia (nezávažná)

 

Poruchy ciev

 

 

Hypotenzia

Poruchy

Nauzea (G3/4: 5 %);

 

 

gastrointestinálneho

Stomatitída (G3/4: 7,8 %);

 

 

traktu

Diarea (G3/4: 6,2 %);

 

 

 

Vracanie (G3/4: 5 %),

 

 

 

Obstipácia

 

 

Poruchy kože

Alopécia;

 

 

a podkožného tkaniva

Zmeny na nechtoch

 

 

 

(závažné: 0,4 %);

 

 

 

Kožné reakcie (nezávažné)

 

 

Poruchy kostrovej

 

Myalgia

 

a svalovej sústavy

 

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Celkové poruchy

Asténia (závažná: 8,1 %);

Reakcie v mieste podania

 

a reakcie v mieste

Retencia tekutín (závažná:

infúzie

 

podania

1,2 %);

 

 

 

Bolesť

 

 

Laboratórne a funkčné

 

G3/4 vzostup bilirubínu

G3/4 vzostup AST

vyšetrenia

 

v krvi ( 2,5 %);

( 1 %);

 

 

G3/4 vzostup alkalickej

G3/4 vzostup ALT

fosfatázy v krvi ( 2,5 %) ( 1 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri nemalobunkovom karcinóme pľúc pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

udalosti

udalosti

nežiaduce

 

 

 

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 5,7 %)

 

 

Poruchy krvi

Neutropénia (G4:

Febrilná neutropénia

 

a lymfatického systému

51,5 %);

 

 

 

Anémia (G3/4: 6,9 %);

 

 

 

Trombocytopénia (G4:

 

 

 

0,5 %)

 

 

Poruchy imunitného

Hypersenzitivita (G3/4:

 

 

systému

2,5 %)

 

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia

 

 

výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Periférna senzorická

 

 

systému

neuropatia (G3: 3,7 %);

 

 

 

Periférna motorická

 

 

 

neuropatia (G3/4: 2 %)

 

 

Poruchy srdca

 

Arytmia (G3/4: 0,7 %)

Srdcové zlyhanie

a srdcovej činnosti

 

 

 

Poruchy ciev

 

Hypotenzia (G3/4:

 

 

 

0,7 %)

 

Poruchy

Nauzea (G3/4: 9,6 %);

Obstipácia

 

gastrointestinálneho

Vracanie (G3/4: 7,6 %);

 

 

traktu

Diarea (G3/4: 6,4 %);

 

 

 

Stomatitída (G3/4: 2 %)

 

 

Poruchy kože

Alopécia;

 

 

a podkožného tkaniva

Zmeny na nechtoch

 

 

 

(závažné: 0,7 %);

 

 

 

Kožné reakcie (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

 

Poruchy kostrovej

Myalgia (závažná: 0,5 %)

 

 

a svalovej sústavy

 

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Celkové poruchy

Asténia (závažná: 9,9 %);

Reakcie v mieste

 

a reakcie v mieste

Retencia tekutín

podania infúzie; Bolesť

 

podania

(závažná: 0,7 %);

 

 

 

Horúčka (G3/4: 1,2 %)

 

 

Laboratórne a funkčné

 

G3/4 vzostup bilirubínu

G3/4 vzostup AST

vyšetrenia

 

v krvi (2,1 %);

(0,5 %);

 

 

G3/4 vzostup ALT

G3/4 vzostup

 

 

(1,3 %)

alkalickej fosfatázy

 

 

 

v krvi (0,3 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 100 mg/m² v kombinácii s trastuzumabom

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce udalosti

Časté nežiaduce udalosti

orgánových systémov

 

 

Poruchy krvi

Neutropénia (G3/4: 32 %);

 

a lymfatického systému

Febrilná neutropénia (zahŕňa

 

 

neutropéniu spojenú s horúčkou

 

 

a používaním antibiotík) alebo

 

 

neutropenická sepsa

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia

 

výživy

 

 

Psychické poruchy

Insomnia

 

Poruchy nervového

Parestézia; Bolesť hlavy; Dysgeúzia;

 

systému

Hypestézia

 

Poruchy oka

Zvýšená lakrimácia; Konjunktivitída

 

Poruchy srdca a

 

Zlyhanie srdca

srdcovej činnosti

 

 

Poruchy ciev

Lymfedém

 

Poruchy dýchacej

Epistaxa; Faryngolaryngálna bolesť;

 

sústavy, hrudníka a

Nazofaryngitída; Dyspnoe; Kašeľ;

 

mediastína

Rinorea

 

Poruchy

Nauzea; Diarea; Vracanie;

 

gastrointestinálneho

Obstipácia; Stomatitída; Dyspepsia;

 

traktu

Abdominálna bolesť

 

Poruchy kože

Alopécia; Erytém; Vyrážka; Zmeny

 

a podkožného tkaniva

na nechtoch

 

Poruchy kostrovej

Myalgia; Artralgia; Bolesť

 

a svalovej sústavy

v končatinách; Bolesť kostí; Bolesť

 

a spojivového tkaniva

chrbta

 

Celkové poruchy

Asténia; Periférny edém; Pyrexia;

Letargia

a reakcie v mieste

Únava; Zápal slizníc; Bolesť;

 

podania

Ochorenie podobné chrípke; Bolesť

 

 

na hrudníku; Zimnica

 

Laboratórne a funkčné

Nárast hmotnosti

 

vyšetrenia

 

 

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 100 mg/m² v kombinácii s trastuzumabom

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: V porovnaní so samotným docetaxelom bola hematologická toxicita zvýšená u pacientov liečených kombináciou trastuzumabu a docetaxelu (32 % neutropénia stupňa 3/4 oproti 22 %, podľa kritérií NCI-CTC). Ale je pravdepodobné, že sa podceňuje fakt, že docetaxel samotný v dávke

100 mg/m2 spôsobuje neutropéniu u 97 % pacientov, u 76 % stupňa 4 na základe krvného obrazu. Výskyt febrilnej neutropénie/neutropenickej sepsy bol taktiež vyšší u pacientov liečených Herceptinom v kombinácii s docetaxelom (23 % oproti 17 % u pacientov liečených docetaxelom samotným).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Symptomatické srdcové zlyhanie sa zaznamenalo u 2,2 % pacientov, ktorí dostávali docetaxel

v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 0 % pacientov, ktorým bol podávaný docetaxel samotný. V ramene docetaxelu v kombinácii s trastuzumabom dostalo predtým 64 % pacientov antracyklínovú adjuvantnú liečbu v porovnaní s 55 % takýchto pacientov v ramene s docetaxelom samotným.

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s kapecitabínom

MedDRA triedy orgánových

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

systémov

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

 

Kandidóza úst (G3/4: 1 %)

Poruchy krvi a lymfatického

Neutropénia (G3/4: 63 %);

Trombocytopénia (G3/4: 3 %)

systému

Anémia (G3/4: 10 %)

 

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexia (G3/4: 1 %)

Dehydratácia (G3/4: 2 %)

 

Znížená chuť do jedla

 

Poruchy nervového systému

Dysgeúzia (G3/4: 1 %);

Závraty;

 

Parestézia (G3/4: 1 %)

Bolesť hlavy (G3/4: 1 %);

 

 

Periférna neuropatia

Poruchy oka

Zvýšená lakrimácia

 

Poruchy dýchacej sústavy,

Faryngolaryngálna bolesť

Dyspnoe (G3/4: 1 %);

hrudníka a mediastína

(G3/4: 2 %)

Kašeľ (G3/4: 1 %);

 

 

Epistaxa (G3/4: 1 %)

Poruchy gastrointestinálneho

Stomatitída (G3/4: 18 %);

Bolesť v hornej časti brucha;

traktu

Diarea (G3/4: 14 %);

Suchosť v ústach

 

Nauzea (G3/4: 6 %);

 

 

Vracanie (G3/4: 4 %);

 

 

Obstipácia (G3/4: 1 %);

 

 

Abdominálna bolesť (G3/4:

 

 

2 %);

 

 

Dyspepsia

 

Poruchy kože a podkožného

Ruka-noha syndróm (G3/4:

Dermatitída;

tkaniva

24 %);

Erytematózna vyrážka (G3/4:

 

Alopécia (G3/4: 6 %);

1 %);

 

Zmeny na nechtoch (G3/4: 2 %)

Odfarbenie nechtov;

 

 

Onycholýza (G3/4: 1 %)

Poruchy kostrovej a svalovej

Myalgia (G3/4: 2 %);

Bolesť v končatinách (G3/4:

sústavy a spojivového tkaniva

Artralgia (G3/4: 1 %)

1 %);

 

 

Bolesť chrbta (G3/4: 1 %)

Celkové poruchy a reakcie

Asténia (G3/4: 3 %);

Letargia;

v mieste podania

Pyrexia (G3/4: 1 %);

Bolesť

 

Únava/slabosť (G3/4: 5 %);

 

 

Periférny edém (G3/4: 1 %)

 

Laboratórne a funkčné

 

Pokles hmotnosti;

vyšetrenia

 

G3/4 vzostup bilirubínu v krvi

 

 

(9 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prostaty pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom

MedDRA triedy orgánových

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

systémov

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 3,3 %)

 

Poruchy krvi a lymfatického

Neutropénia (G3/4: 32 %);

Trombocytopénia (G3/4:

systému

Anémia (G3/4: 4,9 %)

0,6 %);

 

 

Febrilná neutropénia

Poruchy imunitného systému

 

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexia (G3/4: 0,6 %)

 

Poruchy nervového systému

Periférna senzorická neuropatia

Periférna motorická neuropatia

 

(G3/4: 1,2 %);

(G3/4: 0 %)

 

Dysgeúzia (G3/4: 0 %)

 

Poruchy oka

 

Zvýšená lakrimácia

 

 

(G3/4: 0,6 %)

Poruchy srdca a srdcovej

 

Zníženie funkcie ľavej komory

činnosti

 

(G3/4: 0,3 %)

Poruchy dýchacej sústavy,

 

Epistaxa (G3/4: 0 %);

hrudníka a mediastína

 

Dyspnoe (G3/4: 0,6 %);

 

 

Kašeľ (G3/4: 0 %)

Poruchy gastrointestinálneho

Nauzea (G3/4: 2,4 %);

 

traktu

Diarea (G3/4: 1,2 %);

 

 

Stomatitída/faryngitída

 

 

(G3/4: 0,9 %);

 

 

Vracanie (G3/4: 1,2 %)

 

Poruchy kože a podkožného

Alopécia;

Exfoliatívna vyrážka

tkaniva

Zmeny na nechtoch

(G3/4: 0,3 %)

 

(nezávažné)

 

Poruchy kostrovej a svalovej

 

Artralgia (G3/4: 0,3 %);

sústavy a spojivového tkaniva

 

Myalgia (G3/4: 0,3 %)

Celkové poruchy a reakcie

Únava (G3/4: 3,9 %);

 

v mieste podania

Retencia tekutín (závažná:

 

 

0,6 %)

 

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri adjuvantnej liečbe pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805) – súhrnné údaje

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

udalosti

udalosti

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 2,4 %);

 

 

 

Neutropenická infekcia

 

 

 

(G3/4: 2,6 %)

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi

Anémia (G3/4: 3 %);

 

 

a lymfatického systému

Neutropénia (G3/4:

 

 

 

59,2 %);

 

 

 

Trombocytopénia (G3/4:

 

 

 

1,6 %);

 

 

 

Febrilná neutropénia

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce

Menej časté

orgánových systémov

udalosti

udalosti

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

Poruchy imunitného

 

Hypersenzitivita

 

systému

 

(G3/4: 0,6 %)

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia (G3/4: 1,5 %)

 

 

výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Dysgeúzia (G3/4: 0,6 %);

Periférna motorická

Synkopa (G3/4:

systému

Periférna senzorická

neuropatia (G3/4: 0 %)

0 %);

 

neuropatia (G3/4:

 

Neurotoxicita (G3/4:

 

<0,1 %)

 

0 %);

 

 

 

Somnolencia (G3/4:

 

 

 

0 %)

Poruchy oka

Konjunktivitída (G3/4:

Zvýšená lakrimácia

 

 

<0.1 %)

(G3/4: <0,1 %);

 

 

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej

 

Arytmia (G3/4:

 

činnosti

 

0,2 %)

 

Poruchy ciev

Návaly tepla (G3/4:

Hypotenzia (G3/4:

Lymfedém (G3/4:

 

0,5 %)

0 %);

0 %)

 

 

Flebitída (G3/4: 0 %)

 

 

 

 

 

Poruchy dýchacej

 

Kašeľ (G3/4: 0 %)

 

sústavy, hrudníka

 

 

 

a mediastína

 

 

 

Poruchy

Nauzea (G3/4: 5,0 %);

Abdominálna bolesť

 

gastrointestinálneho

Stomatitída (G3/4:

(G3/4: 0,4 %)

 

traktu

6,0 %);

 

 

 

Vracanie (G3/4: 4,2 %);

 

 

 

Diarea (G3/4: 3,4 %);

 

 

 

Obstipácia (G3/4: 0,5 %)

 

 

Poruchy kože

Alopécia (pretrvávajúca:

 

 

a podkožného tkaniva

<3 %);

 

 

 

Kožné poruchy (G3/4:

 

 

 

0,6 %);

 

 

 

Zmeny na nechtoch

 

 

 

(G3/4: 0,4 %)

 

 

Poruchy kostrovej

Myalgia (G3/4: 0,7 %);

 

 

a svalovej sústavy

Artralgia (G3/4: 0,2 %)

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Poruchy reprodukčného

Amenorea (G3/4: NA)

 

 

systému a prsníkov

 

 

 

Celkové poruchy

Asténia (G3/4: 10,0 %);

 

 

a reakcie v mieste

Horúčka (G3/4: NA)

 

 

podania

Periférny edém (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

 

Laboratórne a funkčné

 

Nárast hmotnosti

 

vyšetrenia

 

(G3/4: 0 %);

 

 

 

Pokles hmotnosti

 

 

 

(G3/4: 0,2 %)

 

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri adjuvantnej liečbe pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému

V štúdii karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX316) sa v priebehu sledovaného obdobia pretrvávanie periférnej senzorickej neuropatie pozorovalo u 10 pacientov spomedzi 84 pacientov s periférnou senzorickou neuropatiou pri ukončení chemoterapie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

V štúdii TAX316 sa u 26 pacientov (3,5 %) v ramene TAC a u 17 pacientov (2,3 %) v ramene FAC zaznamenalo kongestívne srdcové zlyhanie. Po vyše 30 dňoch liečby sa u všetkých pacientov

s výnimkou jedného v každom ramene diagnostikovalo CHF. Dvaja pacienti v ramene TAC a 4 pacienti v ramene FAC zomreli na zlyhanie srdca.

V štúdii GEICAM 9805 sa v priebehu sledovaného obdobia u 3 pacientov (0,6 %) v ramene TAC a u 3 pacientov (0,6 %) v ramene FAC vyvinulo kongestívne srdcové zlyhanie. Dilatačná kardiomyopatia spôsobila úmrtie u jedného pacienta v ramene TAC.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V štúdii TAX316 sa u 687 zo 744 pacientov v ramene TAC a u 645 zo 736 pacientov v ramene FAC zaznamenala alopécia pretrvávajúca až do sledovaného obdobia po ukončení chemoterapie.

Na konci sledovaného obdobia (aktuálny medián času sledovania 96 mesiacov) sa pretrvávanie alopécie pozorovalo u 29 pacientov (3,9 %) v ramene TAC a 16 pacientov (2,2 %) v ramene FAC. V štúdii GEICAM 9805 alopécia pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 49 pacientov (9,2 %) v ramene TAC

a u 35 pacientov (6,7 %) v ramene FAC. Alopécia súvisiaca so skúšaným liekom sa vyvinula alebo zhoršila počas sledovaného obdobia u 42 pacientov (7,9 %) v ramene TAC a u 30 pacientov (5,8 %) v ramene FAC.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

V štúdii TAX316 sa pretrvávanie amenorey v priebehu sledovaného obdobia pozorovalo u 121 pacientov spomedzi 202 pacientov s amenoreou pri ukončení chemoterapie.

V štúdii GEICAM 9805 amenorea pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 18 pacientov (3,4 %) v ramene TAC

a u 5 pacientov (1,0 %) v ramene FAC.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

V štúdii TAX316 sa pretrvávanie periférneho edému pozorovalo u 19 pacientov zo 119 pacientov

s periférnym edémom v ramene TAC a u 4 pacientov z 23 pacientov s periférnym edémom v ramene FAC.

V štúdii GEICAM 9805 sa pretrvávanie lymfedému pozorovalo u 4 z 5 pacientov v ramene TAC a u 1 z 2 pacientov v ramene FAC pri ukončení chemoterapie a neustúpilo v priebehu sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov). Asténia pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 12 pacientov (2,3 %) v ramene TAC a u 4 pacientov (0,8 %) v ramene FAC.

Akútna leukémia / Myelodysplastický syndróm

Po 10 rokoch sledovania v štúdii TAX316 bola hlásená akútna leukémia u 4 zo 744 pacientov

v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC. Myelodysplastický syndróm bol hlásený u 2 zo 744 pacientov v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC.

Po 10 rokoch sledovania v štúdii GEICAM 9805 sa vyskytla akútna leukémia u 1 z 532 (0,2 %) pacientov v ramene TAC. Žiadne prípady neboli hlásené u pacientov v ramene FAC. V oboch sledovaných skupinách sa u žiadneho pacienta nevyskytol myelodysplastický syndróm.

Neutropenické komplikácie

Nasledujúca tabuľka ukazuje, že výskyt neutropénie stupňa 4, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie sa znížil u pacientok, ktoré dostávali primárne profylakticky G-CSF po tom, ako to bolo povinné v ramene TAC – GEICAM štúdie.

Neutropenické komplikácie u pacientok liečených TAC s alebo bez primárnej profylaxie G-CSF (GEICAM 9805)

 

S primárnou

Bez primárnej

 

profylaxiou G-CSF

profylaxie G-CSF

 

(n = 111)

(n = 421)

 

n ( %)

n ( %)

 

 

 

 

Neutropénia (Stupeň 4)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

Febrilná neutropénia

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

Neutropenická infekcia

(12,6)

(5,0)

 

 

 

 

Neutropenická infekcia

(1,8)

5 (1,2)

(Stupeň 3-4)

 

 

 

 

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri adenokarcinóme žalúdka pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

MedDRA triedy orgánových

Veľmi časté nežiaduce udalosti

Časté nežiaduce udalosti

systémov

 

 

Infekcie a nákazy

Neutropenická infekcia;

 

 

Infekcie (G3/4: 11,7 %)

 

Poruchy krvi a lymfatického

Anémia (G3/4: 20,9 %);

 

systému

Neutropénia (G3/4: 83,2 %);

 

 

Trombocytopénia (G3/4: 8,8 %);

 

 

Febrilná neutropénia

 

Poruchy imunitného systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,7 %)

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia (G3/4: 11,7 %)

 

výživy

 

 

Poruchy nervového systému

Periférna senzorická neuropatia

Závraty (G3/4: 2,3 %);

 

(G3/4: 8,7 %)

Periférna motorická neuropatia

 

 

(G3/4: 1,3 %)

Poruchy oka

 

Zvýšená lakrimácia (G3/4:

 

 

0, %)

Poruchy ucha a labyrintu

 

Zhoršený sluch (G3/4: 0 %)

Poruchy srdca a srdcovej

 

Arytmia (G3/4: 1,0 %)

činnosti

 

 

Poruchy gastrointestinálneho

Diarea (G3/4: 19,7 %);

Obstipácia (G3/4: 1,0 %);

traktu

Nauzea (G3/4: 16 %);

Gastrointestinálna bolesť

 

Stomatitída (G3/4: 23,7 %);

(G3/4: 1,0 %);

 

Vracanie (G3/4: 14,3 %)

Ezofagitída/dysfágia/

 

 

odynofágia (G3/4: 0,7 %)

Poruchy kože a podkožného

Alopécia (G3/4: 4,0 %)

Svrbiaca vyrážka

tkaniva

 

(G3/4:0,7 %);

 

 

Zmeny na nechtoch

 

 

(G3/4:0,7 %);

 

 

Exfoliácia kože (G3/4:0 %)

Celkové poruchy a reakcie

Letargia (G3/4:19,0 %);

 

v mieste podania

Horúčka (G3/4: 2,3 %);

 

 

Retencia tekutín (závažná/život-

 

 

ohrozujúca: 1 %)

 

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri adenokarcinóme žalúdka pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Poruchy krvi a lymfatického systému

Febrilná neutropénia sa vyskytla u 17,2 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 13,5 % pacientov, bez ohľadu na použitie G-CSF. G-CSF sa použilo na sekundárnu profylaxiu u 19,3 % pacientov (10,7 % cyklov). Febrilná neutropénia sa vyskytla u 12,1 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 3,4 % pacientov, keď pacienti dostávali profylakticky G-CSF, u pacientov bez profylaxie G-CSF sa febrilná neutropénia vyskytla u 15,6 % a neutropenická infekcia u 12,9 % pacientov (pozri časť 4.2).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme hlavy a krku pre TAXOTERE 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

Menej časté

orgánových systémov

udalosti

 

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 6,3 %);

 

 

 

Neutropenická infekcia

 

 

Benígne a malígne

 

 

 

nádory, vrátane

 

Rakovinová bolesť (G3/4:

 

nešpecifikovaných

 

0,6 %)

 

novotvarov (cysty a

 

 

 

polypy)

 

 

 

Poruchy krvi

Neutropénia (G3/4: 76,3 %);

Febrilná neutropénia

 

a lymfatického systému

Anémia (G3/4: 9,2 %);

 

 

 

Trombocytopénia (G3/4:

 

 

 

5,2 %)

 

 

Poruchy imunitného

 

Hypersenzitivita

 

systému

 

(nezávažná)

 

 

 

 

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia (G3/4: 0,6 %)

 

 

výživy

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy nervového

Dysgeúzia/Parosmia;

Závraty

 

systému

Periférna senzorická

 

 

 

neuropatia (G3/4: 0,6 %)

 

 

Poruchy oka

 

Zvýšená lakrimácia;

 

 

 

Konjunktivitída

 

Poruchy ucha a labyrintu

 

Zhoršený sluch

 

 

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej

 

Myokardiálna ischémia

Arytmia (G3/4:

činnosti

 

(G3/4: 1,7 %)

0,6 %)

Poruchy ciev

 

Poruchy žíl (G3/4: 0,6 %)

 

Poruchy

Nauzea (G3/4: 0,6 %);

Obstipácia;

 

gastrointestinálneho

Stomatitída (G3/4: 4,0 %);

Ezofagitída/dysfágia/odyn

 

traktu

Hnačka (G3/4: 2,9 %);

ofágia (G3/4: 0,6 %);

 

 

Vracanie (G3/4: 0,6 %)

Abdominálna bolesť;

 

 

 

Dyspepsia;

 

 

 

Gastrointestinálne

 

 

 

krvácanie (G3/4: 0,6 %)

 

Poruchy kože

Alopécia (G3/4: 10,9 %)

Svrbiaca vyrážka;

 

a podkožného tkaniva

 

Suchá koža;

 

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce udalosti

Menej časté

orgánových systémov

udalosti

 

nežiaduce udalosti

 

 

 

 

 

 

Exfoliácia kože (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Poruchy kostrovej

 

Myalgia (G3/4: 0,6 %)

 

a svalovej sústavy

 

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Celkové poruchy

Letargia (G3/4: 3,4 %);

 

 

a reakcie v mieste

Horúčka (G3/4: 0,6 %);

 

 

podania

Retencia tekutín;

 

 

 

Opuch

 

 

Laboratórne a funkčné

 

Zvýšená hmotnosť

 

vyšetrenia

 

 

 

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce

Menej časté nežiaduce

orgánových systémov

udalosti

udalosti

udalosti

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcie (G3/4: 3,6 %)

Neutropenická infekcia

 

Benígne a malígne

 

Rakovinová bolesť

 

nádory, vrátane

 

(G3/4: 1,2 %)

 

nešpecifikovaných

 

 

 

novotvarov (cysty a

 

 

 

polypy)

 

 

 

Poruchy krvi

Neutropénia (G3/4:

 

 

a lymfatického systému

83,5 %);

 

 

 

Anémia (G3/4: 12,4 %);

 

 

 

Trombocytopénia

 

 

 

(G3/4: 4,0 %);

 

 

 

Febrilná neutropénia

 

 

Poruchy imunitného

 

 

Hypersenzitivita

systému

 

 

 

Poruchy metabolizmu a

Anorexia (G3/4: 12,0 %)

 

 

výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Dysgeúzia/Parosmia

Závraty (G3/4: 2,0 %);

 

systému

(G3/4: 0,4 %);

Periférna motorická

 

 

Periférna senzorická

neuropatia (G3/4: 0,4 %)

 

 

neuropatia (G3/4: 1,2 %)

 

 

Poruchy oka

 

Zvýšená lakrimácia

Konjunktivitída

Poruchy ucha a labyrintu

Zhoršený sluch

 

 

 

(G3/4: 1,2 %)

 

 

Poruchy srdca a srdcovej

 

Arytmia (G3/4: 2,0 %)

Myokardiálna ischémia

činnosti

 

 

 

Poruchy ciev

 

 

Poruchy žíl

Poruchy

Nauzea (G3/4: 13,9 %);

Dyspepsia (G3/4:

 

gastrointestinálneho

Stomatitída (G3/4:

0,8 %);

 

traktu

20,7 %);

Gastrointestinálna bolesť

 

 

Vracanie (G3/4: 8,4 %);

(G3/4: 1,2 %);

 

 

Hnačka (G3/4: 6,8 %);

Gastrointestinálne

 

 

Ezofagitída/dysfágia/ody

krvácanie (G3/4: 0,4 %)

 

 

nofágia (G3/4: 12,0 %);

 

 

 

Obstipácia (G3/4: 0,4 %)

 

 

MedDRA triedy

Veľmi časté nežiaduce

Časté nežiaduce

Menej časté nežiaduce

orgánových systémov

udalosti

udalosti

udalosti

 

 

 

 

Poruchy kože

Alopécia (G3/4: 4,0 %);

Suchá koža;

 

a podkožného tkaniva

Svrbiaca vyrážka

Deskvamácia

 

Poruchy kostrovej

 

Myalgia (G3/4: 0,4 %)

 

a svalovej sústavy

 

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

Celkové poruchy

Letargia (G3/4: 4,0 %);

 

 

a reakcie v mieste

Pyrexia (G3/4: 3,6 %);

 

 

podania

Retencia tekutín (G3/4:

 

 

 

1,2 %);

 

 

 

Opuch (G3/4: 1,2 %)

 

 

Laboratórne a funkčné

Pokles hmotnosti

 

Nárast hmotnosti

vyšetrenia

 

 

 

Post-marketingový výskyt

 

 

 

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplastického syndrómu boli hlásené v súvislosti s docetaxelom pri použití v kombinácii s inými chemoterapeutikami a /alebo rádioterapiou.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zaznamenala sa supresia kostnej drene a ďalšie hematologické nežiaduce účinky. Zaznamenala sa diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC), často spojená so sepsou alebo zlyhaním viacerých orgánov.

Poruchy imunitného systému

Zaznamenali sa niektoré prípady anafylaktického šoku, niekedy s fatálnymi následkami.

Poruchy nervového systému

V súvislosti s podaním docetaxelu sa vyskytli zriedkavé prípady konvulzie alebo prechodnej straty vedomia. Niekedy nastali tieto reakcie počas infúzie.

Poruchy oka

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady prechodných porúch zraku (záblesky, blikajúce svetlá, skotómy), ktoré sa typicky prejavili počas infúzie lieku a v spojení s hypersenzitívnymi reakciami. Boli reverzibilné a vymizli po ukončení infúzie. Zriedkavo sa zaznamenali prípady lakrimácie

s konjuktivitídou alebo bez nej, ako aj prípady obštrukcie slzného kanálu ústiace do excesívneho slzenia. U pacientov liečených docetaxelom boli hlásené prípady cystoidného makulárneho edému (CME).

Poruchy ucha a labyrintu

Zaznamenali sa zriedkavé prípady ototoxicity, poruchy sluchu a/alebo strata sluchu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavo sa zaznamenali prípady infarktu myokardu.

Poruchy ciev

Zriedkavo sa zaznamenali venózne tromboembolické príhody.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavo sa zaznamenal syndróm akútnych dýchacích ťažkostí a prípady intersticiálnej pneumónie/pneumonitídy, intersticiálnej choroby pľúc, pulmonálnej fibrózy a respiračného zlyhania,

niekedy fatálne. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali zriedkavé prípady radiačnej pneumonitídy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Zriedkavo sa zaznamenala dehydratácia následkom zažívacích nežiaducich účinkov, gastrointestinálna perforácia, ischemická kolitída, kolitída a neutropenická enterokolitída. Zriedkavo sa zaznamenal ileus a intestinálna obštrukcia.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hepatitídy, niekedy fatálne, primárne u pacientov s preexistujúcimi poruchami pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V súvislosti s docetaxelom sa veľmi zriedkavo zaznamenal kožný lupus erythematosus a bulózne exantémy ako napríklad multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza. V niektorých prípadoch k výskytu týchto účinkov môžu prispieť iné sprievodné faktory. V súvislosti s docetaxelom sa zaznamenali zmeny podobné sklerodermii, zvyčajne predchádzané periférnym lymfedémom. Boli hlásené prípady trvalej alopécie (frekvencia neznáma).

Poruchy obličiek a močových ciest

Bola hlásená renálna insuficiencia a zlyhanie obličiek. Približne u 20 % týchto prípadov sa nevyskytovali rizikové faktory pre akútne zlyhanie obličiek ako súčasná liečba nefrotoxickými liekmi a gastrointestinálne poruchy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Zriedkavo sa zaznamenal „recall“ fenomén po liečbe žiarením.

Retencia tekutín nebola sprevádzaná akútnymi epizódami oligúrie alebo hypotenzie. Zriedkavo sa zaznamenala dehydratácia a pľúcny edém.

Poruchy metabolizmu a výživy

Boli hlásené prípady nerovnováhy elektrolytov. Boli hlásené prípady hyponatriémie, väčšinou spojené s dehydratáciou, vracaním a pneumóniou. Bola pozorovaná hypokalémia, hypomagnezémia

a hypokalcémia, zvyčajne v spojení s gastrointestinálnymi poruchami a najmä s hnačkou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Uvádza sa málo prípadov predávkovania. V súvislosti s predávkovaním docetaxelom nie je známe antidotum. Pri predávkovaní sa musí pacient hospitalizovať na špecializovanom oddelení a starostlivo monitorovať vitálne funkcie. V prípadoch predávkovania možno očakávať exacerbáciu nežiaducich účinkov. Hlavné komplikácie pri predávkovaní sú supresia kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída. Pacient sa musí liečiť G-CSF čo najrýchlejšie po zistení predávkovania. Ďalšia liečba, ak je potrebná, je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, taxány, ATC kód: L01CD02

Mechanizmus účinku

Docetaxel je antineoplastická látka podporujúca zabudovávanie tubulínu do stabilných mikrotubulov a brániaca ich depolymerizácii, čo vedie k výraznému poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení počet protofilamentov.

Pri docetaxele sa ukázalo, že in vitro narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť, nevyhnutnú pre vitálne mitotické a medzifázové bunkové funkcie.

Farmakodynamické účinky

V klonovacích testoch sa zistilo, že docetaxel je in vitro cytotoxický voči rôznym myšacím a ľudským nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo excidovaným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel dosahuje vysoké vnútrobunkové koncentrácie s dlhým bunkovým rezidenčným časom. Navyše sa zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré (nie všetky) bunkové línie produkujúce nadmerné množstvo p- glykoproteínu kódovaného génom multiliekovej rezistencie. In vivo je docetaxel nezávislý od dávkovacej schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm prsníka

TAXOTERE v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom: adjuvantná liečba

Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami

a KPS 80 %, vo veku od 18 do 70 rokov. Po stratifikácii podľa počtu pozitívnych lymfatických uzlín (1-3, 4+) bolo 1491 pacientok randomizovaných na liečbu buď docetaxelom v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (TAC rameno), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (FAC rameno). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával ako 1-hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali ako intravenózny bolus v prvý deň. G-CSF sa podávala ako sekundárna profylaxia pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo infekcia). Pacientky v TAC ramene dostávali ako antibiotickú profylaxiu ciprofloxacín v dávke

500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní od 5.dňa každého cyklu, alebo ekvivalentnú terapiu. V oboch ramenách dostávali pacientky s pozitívnymi estrogénovými a/alebo progesterónovými receptormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne až po dobu do 5 rokov. Adjuvantná rádioterapia bola aplikovaná podľa smerníc príslušných inštitúcií a bola podaná 69 % pacientok, ktoré dostávali TAC a 72 % pacientok, ktoré dostávali FAC.

Vykonali sa dve predbežné a jedna koncová analýza. Prvá predbežná analýza sa naplánovala po

3 rokoch odo dňa, kedy bola vykonaná polovica náboru pacientov do štúdie. Druhá predbežná analýza sa vykonala po zaznamenaní celkovo 400 prípadov DFS, čo viedlo k mediánu sledovania 55 mesiacov. Koncová analýza sa vykonala po 10-rokoch sledovania všetkých pacientov (pokiaľ sa nejednalo o DFS prípad alebo neboli skôr vyradení zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS).

Koncová analýza sa vykonala s aktuálnym mediánom sledovania 96 mesiacov. V ramene TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov v priebehu 10 rokov sa znížil u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (39 % oproti 45 %) t.j. absolútne zníženie rizika o 6 %

(p = 0,0043). Celkové prežívanie v priebehu 10 rokov bolo taktiež signifikantne vyššie v ramene TAC

v porovnaní s ramenom FAC (76 % oproti 69 %) t.j. absolútne zníženie rizika smrti o 7 % (p = 0,002). Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri DFS a OS štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal.

Celkovo poukazujú výsledky štúdie na pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC.

Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov:

 

 

Prežívanie bez ochorenia

Celkové prežívanie

Rozdelenie

Počet

Hazard

95 % IS

p =

Hazard

95 % IS

p =

pacientok

pacientok

ratio*

 

 

ratio*

 

 

Počet pozitívnych

 

 

 

 

 

 

 

uzlín

 

 

 

 

 

 

 

Celkovo

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*hazard ratio menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez ochorenia a celkovým prežívaním v porovnaní s FAC

Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilé užívať chemoterapiu (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie TAXOTERE v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilými užívať chemoterapiu. 1060 pacientok bolo randomizovaných na liečbu buď TAXOTERE v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (539 pacientok v ramene TAC), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluórouracil v dávke 500 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke

500 mg/m2 (521 pacientok v ramene FAC), ako adjuvantnú liečbu operabilného karcinómu prsníka s negatívnymi uzlinami s vysokým rizikom relapsu podľa kritérií 1998 St. Gallen (veľkosť tumoru >2 cm a/alebo negatívnymi ER a PR a/alebo vysoký histologický/nukleárny stupeň (stupeň 2 až 3)

a/alebo vek <35 rokov). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. TAXOTERE sa podával ako 1-hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali intravenózne v prvý deň každé tri týždne. Primárna profylaxia G-CSF sa podávala povinne v TAC ramene po randomizovaní 230 pacientok. Výskyt neutropénie, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie stupňa 4 sa znížil u pacientok, ktorým sa podávala primárna profylaxia G-CSF (pozri časť 4.8). V oboch ramenách dostávali pacientky s ER+ a/alebo PgR+ tumormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne až po dobu do 5 rokov. Aplikovala sa adjuvantná rádioterapia v súlade s odporúčaniami zúčastnených inštitúcií a bola podaná 57,3 % pacientkám, ktoré dostávali TAC a 51,2 % pacientkám, ktoré dostávali FAC.

Uskutočnila sa jedna primárna analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primárna analýza sa vykonala po vyše 5 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián času sledovania 77 mesiacov). Aktualizovaná analýza sa vykonala po 10 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) (pokiaľ sa nejednalo o DFS prípad alebo neboli skôr vyradené zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (Disease-free survival - DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (Overall survival - OS).

Pri mediáne času sledovania 77 mesiacov sa v ramene TAC preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov sa znížil o 32 % u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (hazard ratio = 0,68;

95 % IS (0,49-0,93), p = 0,01). Pri mediáne času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov mali pacientky liečené TAC 16,5 % zníženie rizika relapsu v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (hazard

ratio = 0,84, 95 % IS (0,49-0,93), p = 0,1646). Údaje DFS neboli štatisticky významné, ale stále pozitívne smerujúce v prospech TAC.

Pri mediáne času sledovania 77 mesiacov bolo celkové prežívanie (OS) vyššie v ramene TAC

so znížením rizika smrti o 24 % v porovnaní s ramenom FAC (hazard ratio = 0,76; 95 % IS (0,46- 1,26); p = 0,29). Avšak celkové prežívanie nebolo signifikantne rozdielne medzi oboma skupinami. Pri mediáne času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov mali pacientky liečené TAC 9 % zníženie rizika úmrtia v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (hazard ratio = 0,91, 95 % IS (0,63-1,32)).

Miera prežitia bola 93,7 % v ramene TAC a 91,4 % v ramene FAC v časovom bode sledovania 8 rokov a v časovom bode sledovania 10 rokov v ramene TAC 91,3 % a v ramene FAC 89 %.

Pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC zostal nezmenený.

Primárna analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov (pri mediáne času sledovania 77 mesiacov) (pozri nasledovnú tabuľku):

Analýza štúdie adjuvantnej liečby pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami („Intent-to-Treat“ analýza)

Rozdelenie pacientok

Počet pacientok

Prežívanie bez ochorenia

Hazard ratio*

95 % IS

 

v ramene TAC

 

 

Celkovo

0,68

0,49-0,93

Veková kategória 1

 

 

 

<50 rokov

0,67

0,43-1,05

≥50 rokov

0,67

0,43-1,05

Veková kategória 2

 

 

 

<35 rokov

0,31

0,11-0,89

≥35 rokov

0,73

0,52-1,01

Stav hormonálnych

 

 

 

receptorov

 

 

 

Negatívny

0,7

0,45-1,1

Pozitívny

0,62

0,4-0,97

Veľkosť tumoru

0,69

0,43-1,1

2 cm

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Histologický stupeň

 

 

 

Stupeň 1 (zahŕňa

0,79

0,24-2,6

nedosiahnutie stupňa)

 

 

 

Stupeň 2

0,77

0,46-1,3

Stupeň 3

0,59

0,39-0,9

Menopauzálny stav

 

 

 

Pre-Menopauzálny

0,64

Post-Menopauzálny

0,72

0,47-1,12

*hazard ratio (TAC/FAC) menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez ochorenia v porovnaní s FAC.

Prieskumná analýza sa vykonala u pacientok s dlhším prežívaním bez ochorenia, ktoré spĺňajú kritéria chemoterapie 2009 St. Gallen – (ITT populácia) a sú uvedené nasledovne:

 

 

 

Hazard ratio

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Podskupiny pacientok

(n=539)

(n=521)

(95 % IS)

p-hodnota

Spĺňajúce relatívne

 

 

 

 

indikácie chemoterapie a

 

 

 

 

Nie

18/214

26/227

0,796 (0,434 – 1,459)

0,4593

 

(8,4 %)

(11,5 %)

 

 

Áno

48/325

69/294

0,606 (0,42 – 0,877)

0,0072

 

(14,8 %)

(23,5 %)

 

 

TAC = docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid FAC = 5-fluórouracil, doxorubicín a cyklofosfamid

IS = interval spoľahlivosti, ER = estrogénový receptor PR = progesterónový receptor

a ER/PR-negatívny alebo Stupeň 3 alebo veľkosť tumora >5 cm

Pri stanovení hazard ratio sa používal ako faktor Cox proportional hazard model s liečenou skupinou.

TAXOTERE v monoterapii

V skupine pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, z toho 326 pacientov bolo po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami a 392 pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované komparatívne štúdie fázy III s docetaxelom v odporúčanom režime dávok 100 mg/m2 každé 3 týždne.

U pacientov po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami sa porovnával docetaxel s doxorubicínom

(75 mg/m2 každé 3 týždne). Podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu docetaxelom vzrástol (52 % oproti 37 %, p = 0,01) a skrátila sa doba odpovede (12 týždňov oproti 23 týždňov, p = 0,007), bez vplyvu zostala priemerná doba prežitia (docetaxel 15 mesiacov oproti doxorubicín 14 mesiacov,

p = 0,38) a čas do progresie (docetaxel 27 týždňov oproti doxorubicín 23 týždňov, p = 0,54). Tri pacientky liečené docetaxelom (2 %) ukončili liečbu pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom (9 %) ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (u troch prípadov nastalo fatálne kongestívne srdcové zlyhanie).

U pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel s kombináciou mitomycínu C a vinblastínu (12 mg/m2 každých 6 týždňov a 6 mg/m2 každé 3 týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (33 % oproti 12 %, p 0,0001), čas do progresie sa predĺžil (19 týždňov oproti 11 týždňov p = 0,0004) a predĺžila sa priemerná doba prežitia (11 mesiacov oproti 9 mesiacov, p = 0,01).

Počas týchto štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu konzistentný s bezpečnostným profilom, aký sa pozoroval v štúdiách fázy II (pozri časť 4.8).

V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával docetaxel v monoterapii a paklitaxel v liečbe pokročilého karcinómu prsníka u pacientov, ktorých predchádzajúca liečba obsahovala antracyklíny. Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientov, ktorí dostávali buď docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m² ako 1-hodinovú infúziu alebo paklitaxel v dávke

175 mg/m² ako 3-hodinovú infúziu. Oba režimy sa podávali každé 3 týždne.

Bez ovplyvnenia primárneho koncového ukazovateľa a celkového podielu pacientov s odpoveďou na liečbu (32 % oproti 25 %, p = 0,10), docetaxel predlžoval medián času do progresie ochorenia (24,6

týždňov oproti 15,6 týždňov; p < 0,01) a medián prežívania (15,3 mesiacov oproti 12,7 mesiacov; p = 0,03).

Viac nežiaducich účinkov stupňa 3/4 sa pozorovalo pri docetaxeli v monoterapii (55,4 %) v porovnaní s paklitaxelom (23,0 %).

TAXOTERE v kombinácii s doxorubicínom

V štúdii fázy III, do ktorej bolo zaradených 429 pacientov s metastatickou formou choroby bez predchádzajúcej liečby sa porovnával doxorubicín (50 mg/m2) v kombinácii s docetaxelom

(75 mg/m2) (AT režim) s doxorubicínom (60 mg/m2) v kombinácii s cyklofosfamidom (600 mg/m2) (AC režim). V obidvoch režimoch sa lieky podávali v deň 1 každé 3 týždne.

Čas do progresie bol signifikantne vyšší v AT režime oproti AC režimu, p = 0,0138. Priemerný čas do progresie bol 37,3 týždňov (95 % IS: 33,4 – 42,1) v režime AT a 31,9 týždňov (95 % IS: 27,4 – 36,0) v režime AC.

Celkový podiel pacientov s odpoveďou na liečbu bol signifikantne vyšší v AT režime

v porovnaní s AC režimom, p = 0,009. V AT režime bol celkový podiel pacientov s odpoveďou na liečbu 59,3 % (95 % IS: 52,8 – 65,9), kým v AC režime, kde bol celkový podiel pacientov

s odpoveďou na liečbu 46,5 % (95 % IS: 39,8 – 53,2).

V týchto klinických štúdiách sa ukázalo, že v režime AT sa častejšie vyskytla ťažká neutropénia

(90 % oproti 68,6 %), febrilná neutropénia (33,3 % oproti 10 %), infekcia (8 % oproti 2,4 %), hnačka (7,5 % oproti 1,4 %), asténia (8,5 % oproti 2,4 %) a bolesť (2,8 % oproti 0 %) v porovnaní s AC režimom. Na druhej strane, v režime AC sa častejšie vyskytla ťažká anémia (15,8 % oproti 8,5 %)

v porovnaní s AT režimom a navyše sa častejšie vyskytla ťažká kardiotoxicita: kongestívne srdcové zlyhanie (3,8 % oproti 2,8 %), absolútne LVEF pokleslo o 20 % (13,1 % oproti 6,1 %), absolútne LVEF pokleslo o 30 % (6,2 % oproti 1,1 %). Toxická smrť nastala u jednej pacientky v režime AT (kongestívne zlyhanie srdca) a u 4 pacientok v režime AC (1 na septický šok a 3 na kongestívne zlyhanie srdca).

Kvalita života podľa dotazníka EORTC bola porovnateľná a počas liečby a po nej stabilná v oboch režimoch.

TAXOTERE v kombinácii s trastuzumabom

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa sledoval pri liečbe pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s nadexpresiou HER2, ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii metastatického ochorenia. 186 pacientok bolo randomizovaných do skupiny, ktorá dostávala docetaxel (100 mg/m2) s trastuzumabom alebo bez neho; 60 % pacientok dostávalo predtým adjuvantnú chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom bol účinný u pacientok bez ohľadu na to, či dostávali predtým adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou metódou na stanovenie HER2 pozitivity v tejto pilotnej štúdii bola imunohistochémia (IHC). Malý počet pacientok bol testovaný s použitím fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH). V tejto štúdii 87 % pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a 95 % zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a/alebo FISH pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Parameter

Docetaxel v kombinácii

Docetaxel1

 

s trastuzumabom1

 

 

n = 92

n = 94

Podiel odpovedí

61 %

34 %

(95 % IS)

(50-71)

(25-45)

Medián trvania odpovede

 

 

(mesiace)

11,4

5,1

(95 % IS)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Medián TTP (mesiace)

10,6

5,7

(95 % IS)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Medián prežívania (mesiace)

30,52

22,12

(95 % IS)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = čas do progresie; “ne” znamená, že nemohol byť stanovený alebo sa ešte nedosiahol. 1Analýza celého súboru (intent-to-treat)

2 Stanovený medián prežívania

TAXOTERE v kombinácii s kapecitabínom

Údaje získané z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy III podporujú použitie docetaxelu v kombinácii s kapecitabínom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie obsahujúcej antracyklíny. V tejto štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok na liečbu docetaxelom (75 mg/m2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne) a kapecitabínom (1250 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, potom nasleduje týždňová prestávka). 256 pacientok bolo randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne). Prežívanie bolo lepšie v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p = 0,0126). Priemerné prežívanie bolo 442 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 352 dní (samotný docetaxel). Celkový podiel odpovedí v celej randomizovanej populácii (posudok investigátora) bol 41,6 % (docetaxel + kapecitabín) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol lepší v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p < 0,0001). Priemerný čas do progresie bol 186 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 128 dní (samotný docetaxel).

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacienti po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou s alebo bez rádioterapie

V štúdii fázy III bol u predliečených pacientov čas do progresie (12,3 týždňov oproti 7 týždňov)

a priemerná doba prežitia signifikantne vyššia pri liečbe docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v porovnaní s Best Supportive Care. Podiel 1-ročného prežitia bol taktiež signifikantne vyšší pri liečbe docetaxelom (40 %) v porovnaní s BSC (16 %). U pacientov liečených docetaxelom v dávke

75 mg/m2 v porovnaní s BSC sa použilo menej morfínových analgetík (p 0,01), nemorfínových analgetík (p 0,01), iných liekov súvisiacichi s ochorením (p = 0,06) a rádioterapie (p 0,01). Celkový podiel odpovedí u hodnotiteľných pacientov bol 6,8 % a priemerná doba odpovede bola 26,1 týždňov.

TAXOTERE v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie

Do štúdie fázy III bolo zaradených 1218 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc

v neoperovateľom stupni IIIb alebo IV, s KPS 70 % a viac, bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí boli randomizovaní na liečbu docetaxelom (T) v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii

s bezprostredne podanou cisplatinou (Cis) v dávke 75 mg/m2 počas 30-60 minút každé 3 týždne (TCis), na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii v kombinácii

s karboplatinou (AUC 6 mg/ml za minútu) počas 30-60 minút každé 3 týždne, alebo na liečbu vinorelbínom (V) v dávke 25 mg/m2 počas 6-10 minút v 1., 8., 15. a 22. deň s bezprostredne podanou cisplatinou v dávke 100 mg/m2 v 1. deň cyklov opakujúcich sa každé 4 týždne (VCis).

Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, priemerný čas do progresie, podiel odpovedí pre dva režimy štúdie.

 

TCis

VCis

Štatistická analýza

 

n = 408

n = 404

 

Celkové prežívanie

 

 

 

(Primárny koncový ukazovateľ):

 

 

 

Medián prežívania (mesiace)

11,3

10,1

Hazard ratio: 1,122

 

 

 

[97,2 % IS: 0,937; 1,342]*

1-ročné prežívanie( %)

Rozdiel v liečbe: 5,4 %

 

 

 

[95 % IS: -1,1; 12,0]

2-ročné prežívanie ( %)

Rozdiel v liečbe: 6,2 %

 

 

 

[95 % IS: 0,2; 12,3]

Medián času do progresie ochorenia

 

 

 

(týždne):

22,0

23,0

Hazard ratio: 1,032

 

 

 

[95 % IS: 0,876; 1,216]

Celkový podiel odpovedí ( %):

31,6

24,5

Rozdiel v liečbe: 7,1 %

 

 

 

[95 % IS: 0,7; 13,5]

*:Korigované pre viacnásobné porovnávania a adjustované na stratifikáciu faktorov (stupeň ochorenia a oblasť liečby), vychádza sa z údajov u hodnotiteľných pacientov.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňajú zmeny v bolesti, celkovom hodnotení kvality života stupnicou EuroQoL-5D, stupnicou symptómov karcinómu pľúc, zmeny v celkovom stave podľa Karnofského. Výsledky týchto koncových ukazovateľov podporujú výsledky primárnych koncových ukazovateľov.

Ukázalo sa, že kombináciou docetaxel/karboplatina sa nedosahuje ekvivalentná, ale ani menšia účinnosť v porovnaní s kombináciou VCis.

Karcinóm prostaty

V randomizovanej multicentrickej klinickej štúdii fázy III sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty neodpovedajúcim na hormonálnu liečbu. Celkový počet 1006 pacientov

s KPS 60 bolo zaradených do nasledujúcich liečebných skupín:

Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týždne po 10 cyklov.

Docetaxel 30 mg/m2 podávaný týždenne počas prvých 5 týždňov po 5 cyklov v 6 týždňovom cykle.

Mitoxantrón 12 mg/m2 každé 3 týždne po 10 cyklov.

Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne, nepretržite.

U pacientov, ktorí dostávali docetaxel každé tri týždne sa preukázalo výrazne dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s tými, ktorí boli liečení mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v ramene s docetaxelom nebolo štatisticky významné v porovnaní s mitoxantrónom v kontrolnom ramene. Výsledky z hľadiska účinnosti liečby pre rameno docetaxelu oproti kontrolnému ramenu sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Koncový ukazovateľ

Docetaxel každé

Docetaxel

Mitoxantrón

 

3 týždne

každý týždeň

každé 3 týždne

Počet pacientov

Medián prežívania (mesiace)

18,9

17,4

16,5

95 % IS

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Hazard ratio

0,761

0,912

--

95 % IS

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

p-hodnota*

0,0094

0,3624

--

Počet pacientov

PSA** pomer odpovedí ( %)

45,4

47,9

31,7

95 % IS

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

p-hodnota*

0,0005

< 0,0001

--

Počet pacientov

Pomer odpovedí bolesti ( %)

34,6

31,2

21,7

95 % IS

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

p-hodnota*

0,0107

0,0798

--

Počet pacientov

Pomer odpovedí nádoru ( %)

12,1

8,2

6,6

95 % IS

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p-hodnota*

0,1112

0,5853

--

Stratifikovaný log rank test

 

 

 

*Prah štatistickej významnosti = 0,0175 **PSA: Prostatický špecifický antigén

Na základe skutočnosti, že pri docetaxeli podávanom každý týždeň sa ukázal o niečo lepší bezpečnostný profil, ako pri docetaxeli podávanom každé 3 týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu profitovať z liečby docetaxelom podávanom každý týždeň.

Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami.

Adenokarcinóm žalúdka

Uskutočnilo sa multicentrické, otvorené, randomizované klinické skúšanie na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v liečbe pacientov s metastatickým adenokarcinómom, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie. Celkovo bolo liečených 445 pacietov s KPS > 70 buď docetaxexl (T) (75 mg/m2 v deň 1) v kombinácii s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (F)

(750 mg/m2 denne počas 5 dní) alebo cisplatinou (100 mg/m2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (1000 mg/m2 denne počas 5 dní). Dĺžka liečebného cyklu v ramene TCF bola 3 týždne a v ramene CF 4 týždne. V ramene TCF bol priemerný počet 6 cyklov na pacienta (v rozsahu 1-16) v porovnaní s ramenom CF, kde bol priemerný počet 4 cykly na pacienta (v rozsahu 1-12). Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do progresie ochorenia (TTP). Zníženie rizika progresie bolo 32,1 % a bolo spojené

so štatisticky významne dlhším TTP (p = 0,0004) v prospech ramena TCF. Celkové prežívanie bolo taktiež štatisticky významne dlhšie (p = 0,0201) v prospech ramena TCF so znížením rizika mortality o 22,7 %. Výsledky účinnosti sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka

Koncový ukazovateľ

TCF

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

Medián TTP (mesiace)

5,6

 

3,7

(95 % IS)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

Hazard ratio

 

1,473

(95 % IS)

(1,189-1,825)

*p-hodnota

0,0004

Medián prežívania (mesiace)

9,2

 

8,6

(95 % IS)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

2-ročný odhad ( %)

18,4

 

8,8

Hazard ratio

 

1,293

(95 % IS)

(1,041-1,606)

*p-hodnota

0,0201

Celkový podiel odpovedí (CR+PR) ( %)

36,7

 

25,4

p-hodnota

0,0106

Podiel pacientov s kontinuálnou

16,7

 

25,9

progresiou ( %)

 

 

 

 

*nestratifikovaný logrank test

 

 

 

Analýzy podskupín pacientov podľa veku, pohlavia a rasy konzistentne svedčia v prospech ramena TCF v porovnaní s ramenom CF.

Aktualizovaná analýza prežívania, ktorá bola vykonaná pri mediáne sledovania 41,6 mesiacov, ukázala, že benefit TCF oproti CF bol jasne viditeľný medzi 18 a 30 mesiacmi sledovania, ďalší rozdiel, aj keď štatisticky nie významný, bol taktiež v prospech TCF.

Zlepšenie kvality života a klinický benefit bol konzistentne preukázaný vo väčšej miere v ramene TCF. Pacienti liečení TCF mali o 5 % dlhší čas do definitívneho zhoršenia celkového zdravotného stavu podľa hodnotenia dotazníka QLQ-C30 (p = 0,0121) a dlhší čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu podľa Karnofského (p = 0,0088) v porovnaní s pacientmi liečenými CF.

Karcinóm hlavy a krku

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III (TAX323). V tejto štúdii bolo 358 pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým SCCHN, ktorých WHO výkonnostný stav bol 0 alebo 1, a boli randomizovaní do jedného alebo do dvoch ramien liečby. Pacienti v docetaxelovom ramene dostávali docetaxel (T) v dávke 75 mg/m2, po ktorom nasledovala cisplatina v dávke 75 mg/m2 a potom 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m2 denne ako kontinuálna infúzia počas 5 dní (TPF). Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch

v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25 % redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (TPF/RT). Pacienti v komparatívnom ramene dostávali cisplatinu (P) v dávke 100 mg/m2, po ktorom nasledoval 5-fluóruracil (F) v dávke 1000 mg/m2 denne počas 5 dní. Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25 % redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (PF/RT). Regionálna liečba radiáciou sa uskutočnila buď s konvenčnou frakciou (1,8 Gy-2,0 Gy jedenkrát denne, 5 dní týždenne pri celkovej dávke 66 až 70 Gy), alebo akcelerovanými/hyperfrakcionovanými režimami rádioterapie (dvakrát denne, s minimálnym medzifrakčným intervalom 6 hodín, 5 dní

týždenne). Celkovo sa odporúčalo 70 Gy pre akcelerované režimy a 74 Gy pre hyperfrakcionované schémy. Po chemoterapii bola operačná resekcia povolená pred alebo po rádioterapii. Pacienti v ramene TPF dostávali profylaxiu antibiotikami a to ciprofloxacín 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní počínajúc v deň 5 každého cyklu, alebo ekvivalent. Primárny koncový ukazovateľ v tejto štúdii, prežívanie bez progresie (PFS, progression free survival), bol štatisticky významne vyšší

v ramene TPF (medián PFS: 11,4) v porovnaní s ramenom PF (medián PFS: 8,3 mesiacov),

p = 0,0042, pričom celkový medián sledovania bol 33,7 mesiacov. Medián celkového prežívania bol taktiež štatisticky významne dlhší v prospech ramena TPF (medián OS: 18,6) v porovnaní s ramenom PF (medián OS: 14,5 mesiacov) pričom redukcia rizika mortality bola 28 %, p = 0,0128. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým SCCHN („Intent-to-Treat“ analýza)

Koncový ukazovateľ

Docetaxel +

 

Cis + 5-FU

 

Cis+5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Medián prežívania bez progresie (mesiace)

11,4

 

8,3

(95 % IS)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Adjustovaný Hazard ratio

 

0,70

(95 % IS)

(0,55-0,89)

*p-hodnota

 

0,0042

Medián prežívania (mesiace)

18,6

 

14,5

(95 % IS)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Hazard ratio

 

0,72

(95 % IS)

(0,56-0,93)

**p-hodnota

 

0,0128

Najlepšia celková odpoveď na chemoterapiu

67,8

 

53,6

( %)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

(95 % IS)

 

 

 

***p-hodnota

 

0,006

Najlepšia celková odpoveď na liečbu v štúdii

 

 

 

[chemoterapia +/- rádioterapia] ( %)

72,3

 

58,6

(95 % IS)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p-hodnota

 

0,006

Medián trvania odpovede na chemoterapiu

n = 128

 

n = 106

rádioterapiu (mesiace)

15,7

 

11,7

(95 % IS)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Hazard ratio

 

0,72

(95 % IS)

(0,52-0,99)

**p-hodnota

 

0,0457

Miera rizika menej ako 1 je v prospech docetaxel + cisplatina + 5-FU

*Coxov model (upravený vzhľadom na lokalizáciu primárneho nádoru, T a N klinické štádiá a výkonnostný stav podľa WHO)

**Logrank test

***Chi-kvadrát test

Parametre kvality života

U pacientov liečených TPF sa zaznamenalo štatisticky významne menšie zhoršenie ich celkového zdravotného skóre v porovnaní s tými pacientmi, ktorí boli liečení PF (p = 0,01, pri použití stupnice EORTC QLQ-C30).

Parametre klinického prínosu

Špecifická škála výkonnostného stavu pre hlavu a krk (PSS-HN) určená na meranie zrozumiteľnosti reči, schopnosti jesť na verejnosti a normálnosti stravy bola štatisticky významne lepšia v prospech

TPF v porovnaní s ramenom PF.

Medián času do prvého zhoršenia WHO výkonnostného stavu bol štatisticky významnejšie dlhší v ramene TPF v porovnaní s ramenom PF. Zlepšenie skóre intenzity bolesti počas terapie v oboch skupinách poukazuje na adekvátnu liečbu bolesti.

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324) Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým

skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, klinickej štúdii fázy III (TAX324). V tejto štúdii bolo 501 pacientov s lokálne pokročilým SCCHN, ktorých WHO výkonnostný stav bol 0 alebo 1, a boli randomizovaní do jedného alebo do dvoch ramien liečby. Populácia štúdie pozostávala z pacientov s technicky neodstrániteľným ochorením, pacientov s malou pravdepodobnosťou chirurgickej liečby a pacientov, u ktorých je snaha zachovania orgánu. Zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa odráža iba v koncových ukazovateľoch prežívania, a úspech zachovania orgánu nebol formálne určený. Pacienti

v docetaxelovom ramene dostávali intravenóznou infúziou 75 mg/m2 docetaxelu (T) v deň 1, po ktorom nasledovala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m² podávaná ako 30-minútová3-hodinová intravenózna infúzia a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke 1000 mg/m2/deň od dňa 1 do dňa 4. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetci pacienti, ktorí nemali progresívne ochorenie, dostávali podľa protokolu (TPF/CRT) chemorádioterapiu (CRT). Pacienti v komparatívnom ramene dostávali cisplatinu (P) v dávke 100 mg/m2 ako 30-minútovú až 3- hodinovú intravenóznu infúziu v deň 1 a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5- fluóruracilu (F) v dávke 1000 mg/m2/deň od dňa 1 do dňa 5. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetci pacienti, ktorí nemali progresívne ochorenie, dostávali podľa protokolu (PF/CRT) CRT.

Pacienti v obidvoch ramenách liečby dostávali počas 7 týždňov CRT, po čom nasledovala indukčná chemoterapia s minimálnym odstupom 3 týždne, no nie viac ako 8 týždňov od začatia posledného cyklu (22. až 56. deň posledného cyklu). Počas rádioterapie sa týždenne podávala karboplatina (AUC 1,5) ako jednohodinová intravenózna infúzia v maximálne 7 dávkach. Radiácia sa uskutočnila pomocou megavoltového ožarovača použitím jednej frakcionácie denne (2 Gy denne, 5 dní týždenne počas 7 týždňov, pri celkovej dávke 70-72 Gy). Operáciu primárneho miesta ochorenia a/alebo krku možno zvážiť kedykoľvek po ukončení CRT. Všetci pacienti v docetaxelovom ramene štúdie dostávali profylaxiu antibiotikami. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti v tejto štúdii, celkové prežívanie (OS, overall survival), bol významne vyšší (log-rank test, p = 0,0058) v režime

s docetaxelom (medián OS: 70,6) v porovnaní s PF (medián OS: 30,1 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality v porovnaní s PF bola 30 % (pomer rizík (HR, hazard ratio) = 0,70; 95 % interval spoľahlivosti (CI, confidence interval) = 0,54-0,90) s celkovým mediánom sledovania 41,9 mesiacov. Sekundárny koncový ukazovateľ, PFS, preukázal 29 % redukciu rizika progresie alebo smrti a 22 mesiacov zlepšenie v mediáne PFS (35,5 mesiacov pre TPF a 13,1 pre PF). To bolo tiež štatisticky významné pri HR 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti sú uvedené

v tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým SCCHN („Intent-to-Treat“ analýza)

Koncový ukazovateľ

Docetaxel + Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

n = 255

 

n = 246

Celkový medián prežívania (mesiace)

70,6

 

 

30,1

(95 % CI)

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

Hazard ratio:

0,70

 

(95 % CI)

(0,54-0,90)

 

*p-hodnota

0,0058

 

Medián PFS (mesiacov)

35,5

 

 

13,1

(95 % CI)

(19,3-NA)

 

(10,6-20,2)

Hazard ratio:

0,71

 

(95 % CI)

(0,56-0,90)

 

**p-hodnota

0,004

 

Najlepšia celková odpoveď (CR + PR)

71,8

 

 

64,2

na chemoterapiu ( %)

(65,8-77,2)

 

 

(57,9-70,2)

(95 % CI)

 

 

 

 

***p-hodnota

0,070

 

Najlepšia celková odpoveď (CR + PR)

76,5

 

 

71,5

na liečbu v štúdii [chemoterapia +/-

(70,8-81,5)

 

 

(65,5-77,1)

chemorádiotarapia] ( %)

 

 

 

 

(95 %CI)

 

 

 

 

***p-hodnota

0,209

 

Miera rizika menej ako 1 je v prospech docetaxel + cisplatin + fluóruracil *upravený log-rank test

**upravený log-rank test, neupravený pre viacnásobné porovnania

***Chi kvadrát test, neupravený pre viacnásobné porovnania NA-neaplikovateľné

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s TAXOTERE vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri karcinóme prsníka, nemalobunkovom karcinóme pľúc, karcinóme prostaty, karcinóme žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného karcinómu nosohltanu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetika docetaxelu sa stanovila v štúdiách fázy I u pacientov s tumormi po aplikácii dávky 20 až 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu nezávisí od dávky a zodpovedá trojkomorovému farmakokinetickému modelu s polčasmi fázy alfa s hodnotou 4 minúty, beta 36 minút a gama

11,1 hod. Dlhá tretia fáza je čiastočne daná relatívne pomalým výstupom docetaxelu z periférneho kompartmentu.

Distribúcia

Po podaní dávky 100 mg/m2 v jednohodinovej infúzii bola dosiahnutá stredná hodnota vrcholu hladiny v plazme 3,7 g/ml spolu so zodpovedajúcim AUC 4,6 h. g/ml. Stredná hodnota pre celotelový klírens bola 21 l/h/m3 a distribučný objem v ustálenom stave 113 l. Rozptyl medzi jedincami

v celotelovom klírense bol zhruba 50 %. Viac ako 95 % docetaxelu sa viaže na plazmatické proteíny.

Eliminácia

U troch pacientov s karcinómom sa uskutočnili štúdie s docetaxelom s označeným uhlíkom 14C. Docetaxel sa vylúčil v priebehu 7 dní močom a stolicou po oxidačnej metabolizácii terciárnej butylesterovej skupiny, sprostredkovanej cytochrómom P450. Vylučovanie močom predstavovalo zhruba 6 %, stolicou 75 % podanej rádioaktivity. Okolo 80 % rádioaktivity vylučovanej stolicou sa vylúči v priebehu prvých 48 hodín ako hlavný neaktívny metabolit a tri menej významné neaktívne metabolity. Veľmi malé množstvo sa vylúči vo forme nezmeneného liečiva.

Osobitné skupiny pacientov

Vek a pohlavie

Populačná farmakokinetická analýza docetaxelu sa uskutočnila u 577 pacientov. Modelové farmakokinetické parametre sa veľmi blížili parametrom stanoveným na základe štúdií fázy I. Farmakokinetika docetaxelu sa nemenila s vekom alebo pohlavím pacienta.

Porucha pečene

U malého počtu pacientov (n = 23) s biochemickými hodnotami, svedčiacimi o ľahkom alebo stredne ťažkom poškodení pečeňových funkcií (ALT, AST 1,5-násobok ULN spolu s alkalickou fosfatázou 2,5-krát ULN) sa znížil celkový klírens priemerne o 27 % (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Klírens docetaxelu sa nezmenil u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou retenciou tekutín. Údaje týkajúce sa pacientov so závažnou retenciou tekutín nie sú k dispozícii.

Kombinovaná liečba

Doxorubicín

V kombinovanej liečbe docetaxel neovplyvnil klírens doxorubicínu a plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicínu). Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvňuje ich farmakokinetiku.

Kapecitabín

Štúdia fázy I, v ktorej sa sledoval vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu a naopak, nepreukázala žiadny účinok kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a AUC) a žiadny účinok docetaxelu na farmakokinetiku relevantného metabolitu kapecitabínu 5´-DFUR.

Cisplatina

Klírens docetaxelu v kombinovanej liečbe s cisplatinou sa podobá klírensu po monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podanej krátko po infúzii docetaxelu sa podobá profilu pozorovanému po podaní samotnej cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluóruracil

Kombinované podávanie docetaxelu, cisplatiny a 5-fluóruracilu u 12 pacietov so solídnym tumorom nemalo vplyv na farmakokinetiku jednotlivých liekov.

Prednizón a dexametazón

U 42 pacientov sa skúmal účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu podávaného so štandardnou premedikáciou dexametazónom.

Prednizón

Nepozoroval sa žiadny účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál docetaxelu sa neštudoval.

Ukázalo sa, že docetaxel je mutagénny v mikronukleárnom teste in vitro a teste chromozómových aberácií na bunkách CHO-K1 a v mikronukleárnom teste in vivo na myšiach. Docetaxel však neindukoval mutagenitu v Amesovom teste alebo v skúške génovej mutácie CHO/HGPRT. Tieto výsledky sú v súlade s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežiaduce účinky na testes zistené v štúdiách toxicity u hlodavcov naznačujú, že docetaxel môže zhoršiť samčiu plodnosť.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Polysorbát 80

Bezvodý etanol

Kyselina citrónová

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka 2 roky

Po otvorení injekčnej liekovky

Každá liekovka je na jednorázové použitie a má byť použitá ihneď po otvorení. Ak nie je použitá okamžite, čas a podmienky uchovávania sú v zodpovednosti používateľa.

Po pridaní do infúzneho vaku

Z mikrobiologického hľadiska rozpustenie/zriedenie musí prebiehať za kontrolovaných a aseptických podmienok a liek sa má použiť ihneď. Ak nie je použitý okamžite, čas a podmienky uchovávania sú v zodpovednosti používateľa.

Ak je docetaxel infúzny roztok po pridaní do infúzneho vaku uchovávaný pri teplote do 25°C, je stabilný po dobu 6 hodín. Musí sa použiť v priebehu 6 hodín (vrátane jednohodinovej infúzie intravenóznym podaním).

Okrem toho fyzikálna a chemická stabilita infúzneho roztoku pripraveného podľa odporúčaní bola preukázaná v non-PVC vakoch až po dobu 48 hodín pri uchovávaní pri teplote 2 až 8°C.

Docetaxel infúzny roztok je presýtený, preto môže po čase kryštalizovať. Ak sa objavia kryštály, roztok sa viac nesmie použiť a musí sa zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

7 ml priehľadná sklená (typ 1) injekčná liekovka so zeleným hliníkovým uzáverom a zeleným plastovým vyklápacím viečkom obsahujúca 1 ml koncentrátu.

Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

TAXOTERE je antineoplastická látka a rovnako ako pri iných potenciálne toxických látkach sa musí zachovávať pri manipulácii a príprave roztokov TAXOTERE opatrnosť. Odporúča sa používanie rukavíc.

Ak sa TAXOTERE koncentrát alebo infúzny roztok dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa TAXOTERE koncentrát alebo infúzny roztok dostane do kontaktu so sliznicou, okamžite ju dôkladne opláchnite vodou.

Príprava pre intravenózne podanie

Príprava infúzneho roztoku:

NEPOUŽÍVAJTE iné lieky obsahujúce docetaxel skladajúce sa z 2 injekčných liekoviek (koncentrát a rozpúšťadlo) s týmto liekom (TAXOTERE 20 mg/1 ml infúzny koncentrát, ktorý obsahuje iba jednu injekčnú liekovku).

TAXOTERE 20 mg/1 ml infúzny koncentrát nevyžaduje žiadne predchádzajúce riedenie s rozpúšťadlom a je pripravený na pridanie do infúzneho roztoku.

Každá injekčná liekovka je na jednorázové použitie a má sa použiť okamžite.

Ak sú injekčné liekovky uložené v chladničke, pred použitím TAXOTERE infúzny koncentrát nechajte požadované množstvo liekoviek stáť 5 minút pri teplote do 25 °C.

Môže byť potrebné použiť viac ako jednu injekčnú liekovku na dosiahnutie požadovanej dávky pre jedného pacienta. Asepticky odoberte požadované množstvo TAXOTERE infúzneho koncentrátu s použitím kalibrovanej striekačky s upevnenou ihlou 21G.

V jednej injekčnej liekovke TAXOTERE 20 mg/1 ml je obsah docetaxelu 20 mg/1 ml.

Požadovaný objem TAXOTERE infúzneho koncentrátu musí byť aplikovaný jednou injekciou (jeden vpich) do 250 ml infúzneho vaku alebo fľaše obsahujúcej buď 5 %-ný roztok glukózy alebo 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného roztoku na injekciu.

Ak je požadovaná dávka docetaxelu vyššia ako 190 mg, použite väčší objem infúzneho vaku alebo fľaše tak, aby nebola prekročená koncentrácia 0,74 mg/ml docetaxelu.

Ručne premiešajte infúzny vak alebo fľašku kývavým pohybom.

Pripravený infúzny vak s roztokom sa má pacientovi podať do 6 hodín vo forme jednohodinovej infúzie pri izbovej teplote (do 25 °C).

Rovnako ako pri všetkých parenterálnych liekoch sa TAXOTERE vo forme infúzneho roztoku musí pred použitím vizuálne skontrolovať. Roztoky obsahujúce zrazeniny sa musia znehodnotiť.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/95/002/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. november 1995

Dátum posledného predĺženia registrácie: 27. november 2005

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

TAXOTERE 80 mg/4 ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelu (ako trihydrát).

Jedna injekčná liekovka s objemom 4 ml koncentrátu obsahuje 80 mg docetaxelu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Jedna injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 2 ml bezvodého etanolu (1,58 g).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).

Koncentrát je matný, žltý až hnedožltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm prsníka

TAXOTERE v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom sa indikuje na adjuvantnú liečbu pacientok:

s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami

s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami

U pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami sa má adjuvantná liečba obmedziť iba na pacientky spôsobilé na podanie chemoterapie v súlade s medzinárodne stanovenými kritériami pre primárnu terapiu skorého karcinómu prsníka (pozri časť 5.1).

TAXOTERE v kombinácii s doxorubicínom sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktoré sa predtým nepodrobili cytotoxickej liečbe tohto stavu.

TAXOTERE v monoterapii sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny alebo alkylačné látky.

TAXOTERE v kombinácii s trastuzumabom sa indikuje na liečbu pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, u ktorých nádor nadmerne exprimuje HER2 a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

TAXOTERE v kombinácii s kapecitabínom sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

TAXOTERE sa indikuje na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinomóm pľúc po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie.

TAXOTERE v kombinácii s cisplatinou sa indikuje na liečbu pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapeutickej liečbe tohto stavu.

Karcinóm prostaty

TAXOTERE v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom sa indikuje na liečbu pacientov s metastatickým karcinómom prostaty neodpovedajúcim na hormonálnu liečbu.

Adenokarcinóm žalúdka

TAXOTERE v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom sa indikuje na liečbu pacientov

s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

Karcinóm hlavy a krku

TAXOTERE v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom sa indikuje na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie docetaxelu sa má obmedziť na jednotky špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológa (pozri časť 6.6).

Odporúčaná dávka

Pre karcinóm prsníka, nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm žalúdka a karcinóm hlavy a krku premedikácia pozostáva z perorálnych kortikoidov, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) počas 3 dní počínajúc 1. dňom pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je kontraindikovaná (pozri časť 4.4). Na zníženie rizika hematologickej toxicity možno profylakticky použiť G-CSF.

Pre karcinóm prostaty, kde sa súčasne používa prednizón alebo prednizolón, je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.4).

Docetaxel sa podáva ako jednohodinová infúzia každé tri týždne.

Karcinóm prsníka

V adjuvantnej liečbe operabilného karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami a s negatívnymi uzlinami sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu podaná 1 hodinu po doxorubicíne podanom v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide podanom v dávke 500 mg/m2 každé 3 týždne v 6 cykloch (TAC režim) (pozri tiež Úprava dávky v priebehu liečby).

Na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu v monoterapii. V prvej línii sa podáva 75 mg/m2 docetaxelu

v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m2).

V kombinácii s trastuzumabom sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu podaná raz za tri týždne, trastuzumab je podávaný týždenne. V pilotnej klinickej štúdii bola zahájená úvodná infúzia docetaxelu v nasledujúci deň po prvej dávke trastuzumabu. Ďalšie dávky docetaxelu sa podávali bezprostredne po ukončení infúzie trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre

tolerovaná. Dávkovanie a podávanie trastuzumabu sa nachádza v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s kapecitabínom sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu každé tri týždne kombinovaná s 1250 mg/m2 kapecitabínu dvakrát denne (v priebehu 30 minút po jedle) počas 2 týždňov s následnou 1 týždňovou prestávkou. Výpočet dávky kapecitabínu v závislosti od plochy tela sa nachádza v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacientom bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí sú liečení na nemalobunkový karcinóm pľúc, sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu, po ktorej bezprostredne nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny počas 30-60 minút. Na liečbu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie na báze platiny sa odporúča dávka 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinóm prostaty

Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Nepretržite sa podáva prednizón alebo prednizolón 5 mg perorálne dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Adenokarcinóm žalúdka

Odporúčaná dávka je 75 mg/m2 docetaxelu ako jednohodinová infúzia, po ktorej nasleduje 75 mg/m2 cisplatiny ako 1 až 3-hodinová infúzia (obidva lieky len v deň 1), potom nasleduje

750 mg/m2 5-fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní, so začiatkom na konci infúzie cisplatiny. Liečba sa opakuje každé tri týždne. Pacientom musí byť podávaná premedikácia antiemetikami a príslušná hydratácia pre podávanie cisplatiny. Na zníženie rizika hematologickej toxicity sa má profylakticky použiť G-CSF (pozri taktiež Úprava dávky v priebehu liečby).

Karcinóm hlavy a krku

Pacient musí dostávať premedikáciu antiemetikami a vhodnú hydratáciu (pred a po podaní cisplatiny). Na zníženie rizika hematologickej toxicity možno použiť profylaktikum G-CSF. Všetci pacienti

v ramene zahŕňajúcom docetaxel v štúdiách TAX 323 a TAX 324 dostávali antibiotickú profylaxiu.

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Na indukčnú liečbu neoperovateľného lokálne pokročilého skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 ako 1-hodinová infúzia, po ktorej nasleduje 75 mg/m2 cisplatiny ako 1-hodinová infúzia v deň 1, potom nasleduje 750 mg/m2 5-fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 4 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať rádioterapiu.

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým (technicky neodstrániteľný, malá

pravdepodobnosť chirurgickej liečby a s cieľom zachovania orgánu) skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 ako 1-hodinová intravenózna infúzia v deň 1, potom nasleduje cisplatina v dávke 100 mg/m2 podávaná ako 30- minútová až 3-hodinová infúzia a potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 1000 mg/m2/deň ako kontinuálna infúzia od dňa 1 do dňa 4. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 3 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať chemorádioterapiu.

Informácie o úprave dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností liekov.

Úprava dávky v priebehu liečby

Všeobecne

Docetaxel sa má podať, ak je počet neutrofilov 1500 buniek/mm3.

Pacientom, u ktorých sa v priebehu liečby docetaxelom objavila febrilná neutropénia, počet neutrofilov < 500 buniek/mm3 dlhšie ako jeden týždeň, alebo u nich nastali závažné či kumulatívne kožné reakcie alebo ťažká periférna neuropatia, musí sa znížiť dávka docetaxelu zo 100 mg/m2 na 75 mg/m2, a/alebo zo 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Ak u pacienta pretrvávajú tieto reakcie aj pri dávke 60 mg/m2, musí sa liečba prerušiť.

Adjuvantná liečba karcinómu prsníka

Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientkám, u ktorých sa vyskytne febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia, sa má dávka docetaxelu znížiť na

60 mg/m² v každom nasledujúcom cykle (pozri časti 4.4 a 4.8). Pacientkám, u ktorých sa vyskytla stomatitída stupňa 3 alebo 4, sa musí dávka zredukovať na 60 mg/m2.

V kombinácii s cisplatinou

Pacientom s počiatočnou dávkou 75 mg/m2 docetaxelu v kombinácii s cisplatinou, u ktorých bola najnižšia hranica počtu krvných doštičiek počas predchádzajúcej liečby < 25 000 buniek/mm3, alebo u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia alebo u pacientov s ťažkými nehematologickými toxicitami, musí sa v nasledujúcich cykloch znížiť dávka docetaxelu na 65 mg/m2. Informácie

o úprave dávky cisplatiny sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností.

V kombinácii s kapecitabínom

Modifikácie dávok kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

U pacientov, u ktorých sa prvýkrát vyskytol stupeň toxicity 2 a pretrváva do času, kedy má nasledovať ďalšia liečba docetaxel/kapecitabín, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0-1 a vrátime sa k 100 % pôvodnej dávke.

U pacientov s druhým výskytom stupňa toxicity 2, alebo s prvým výskytom stupňa toxicity 3

kedykoľvek počas liečebného cyklu, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0-1 a potom pokračujeme liečbou s docetaxelom 55 mg/m2.

Pri každom ďalšom výskyte toxicít alebo toxicitách stupňa 4 prestaňte docetaxel podávať.

Modifikácie dávky trastuzumabu sa nachádzajú v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Ak sa vyskytne epizóda febrilnej neutropénie, prolongovanej neutropénie alebo neutropenickej infekcie aj napriek použitiu G-CSF, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Ak sa následne vyskytnú epizódy komplikovanej neutropénie, má sa dávka docetaxelu znížiť zo 60 na 45 mg/m2. Ak sa vyskytne trombocytopénia stupňa 4, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Pacienti sa nemajú liečiť ďalšími cyklami docetaxelu, kým sa hladina neutrofilov neupraví na > 1500 buniek/mm3 a hladina krvných doštičiek na > 100 000 buniek/mm3. Ak toxicita pretrváva, ukončite liečbu. (pozri časť 4.4).

Odporúčaná úprava dávok kvôli toxicite u pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (5-FU):

Toxicita

Úprava dávky

Hnačka stupeň 3

Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %.

 

Druhá epizóda: potom znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Hnačka stupeň 4

Prvá epizóda: znížte dávky docetaxelu a 5-FU o 20 %.

 

Druhá epizóda: prerušte liečbu.

Stomatitída/mukozitíd

Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %.

a stupeň 3

Druhá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých

 

ďalších cykloch.

 

Tretia epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Stomatitída/mukozitíd

Prvá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých

a stupeň 4

ďalších cykloch.

 

Druhá epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Modifikácie dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sa nachádzajú v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností .

V pilotnej štúdii sa u pacientov, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane prolongovanej neutropénie, febrilnej neutropénie či infekcie), odporúčalo použiť v každom nasledujúcom cykle ako profylaktické krytie G-CSF (napr. deň 6-15).

Osobitné skupiny pacientov:

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Vychádzajúc z farmakokinetických údajov o docetaxele v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, pacientom so zvýšenou hladinou oboch transamináz (ALT a/alebo AST) na viac ako 1,5-násobok hornej hranice normy (ULN) a alkalickej fostafázy na viac než 2,5-násobok ULN sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s hladinou sérového bilirubínu vyššou ako ULN, a/alebo ak ALT a AST sú vyššie ako 3,5-násobok ULN a súčasne alkalická fosfatáza vyššia ako 6-násobok ULN, nemožno odporučiť ani zníženie dávky a mimo striktne odôvodnené prípady docetaxel nie je možné podávať.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pilotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN v spojení

s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene dostupné žiadne informácie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť TAXOTERE pri karcinóme nosohltanu u detí vo veku od 1. mesiaca až do menej ako 18 rokov zatiaľ nebola stanovená.

Podávanie TAXOTERE u pediatrickej populácie sa netýka indikácií karcinómu prsníka, nemalobunkového karcinómu pľúc, karcinómu prostaty, karcinómu žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného karcinómu nosohltanu.

Starší pacienti

Na základe analýzy farmakokinetiky v tejto skupine pacientov nie sú žiadne zvláštne pokyny pre podávanie lieku.

Pre liečbu pacientov 60 a viac ročných docetaxelom v kombinácii s kapecitabínom sa odporúča zredukovať počiatočnú dávku kapecitabínu na 75 % (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s počiatočným počtom neutrofilov < 1500 buniek/mm3.

Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Musia sa vziať do úvahy aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú s docetaxelom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) počas 3 dní počínajúc 1. dňom pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je kontraindikovaná, znížiť výskyt a závažnosť retencie telesných tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri karcinóme

prostaty je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.2).

Hematológia

Najčastejším nežiaducim účinkom docetaxelu je neutropénia. K najväčšiemu poklesu počtu neutrofilov dochádza v priemere 7 dní po podaní docetaxelu. Tento interval však môže byť u pacientov s predchádzajúcou intenzívnou chemoterapiou kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva docetaxel, sa musí často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má znovu podať až po zvýšení počtu neutrofilov na hladinu 1500 buniek/mm3 (pozri časť 4.2).

Pri ťažkej neutropénii (< 500 buniek/mm3 po dobu sedem alebo viac dní) počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (TCF) sa vyskytla febrilná neutropénia a neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti liečení TCF majú profylakticky dostávať G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia). Pacienti liečení TCF majú byť dôsledne monitorovaní (pozri časti 4.2 a 4.8).

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa vyskytla febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacientky dostávali primárne profylakticky G-CSF. Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia) u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientky liečené TAC majú byť dôsledne monitorované (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hypersenzitívne reakcie

Pacienti sa majú pozorne sledovať, či sa u nich najmä počas prvej a druhej infúzie nevyskytnú hypersenzitívne reakcie. Hypersenzitívne reakcie môžu nastať v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie docetaxelu, preto musia byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie a bronchospazmu. Hypersenzitívne reakcie s menej závažnými symptómami, napríklad začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie, si nevyžadujú prerušenie liečby. Avšak pri závažných reakciách, ako ťažká hypotenzia, bronchospazmus alebo generalizovaný exantém či erytém, sa musí okamžite liečba docetaxelom prerušiť a zahájiť príslušná terapia. Pacientom, u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel viac nesmie podávať.

Kožné reakcie

Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane rúk a chodidlá na nohách) spolu

s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné symptómy ako exantém s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Pacienti so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku, perikardiálneho výpotku a ascitu sa majú pozorne sledovať.

Poruchy dýchacej sústavy

Zaznamenal sa syndróm akútnej respiračnej tiesne, intersticiálna pneumónia/pneumonitída, intersticiálna choroba pľúc, pľúcna fibróza a respiračné zlyhanie, ktoré môžu byť spojené s fatálnymi

následkami. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali prípady radiačnej pneumonitídy.

V prípade, že sa objavia nové alebo zhoršené pľúcne symptómy, pacienti sa musia starostlivo sledovať, okamžite vyšetriť a príslušne liečiť. Až kým sa nestanoví diagnóza, odporúča sa prerušenie liečby docetaxelom. Včasné použitie podporných liečebných opatrení môže pomôcť zlepšiť stav. Prínos obnovenia liečby docetaxelom sa musí starostlivo zvážiť.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Pacienti liečení docetaxelom v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, ktorí majú hodnoty sérových transamináz (ALT a/alebo AST) vyššie ako je 1,5-násobok ULN a súčasne sú ich hladiny alkalickej fosfatázy viac ako 2,5-krát vyššie ako ULN, majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov. Môže sa jednať o toxické úmrtie, vrátane sepsy a krvácania zažívacieho traktu, ktoré môže byť fatálne, ďalej febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída a asténia. Preto sa týmto pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (PT) odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu. Hodnoty PT sa majú stanoviť pred zahájením terapie ako aj pred každým ďalším cyklom (pozri časť 4.2).

Pacientom s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo s hodnotami ALT a AST > 3,5-krát ULN, so súčasnými zvýšenými hodnotami alkalickej fostafázy > 6-násobok ULN, nie je možné odporučiť zníženie dávky a docetaxel sa okrem striktne odôvodnených prípadov nesmie podávať.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pilotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN v spojení

s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene k dispozícii žiadne informácie.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

O pacientoch s vážnym poškodením funkcie obličiek, ktorí sú liečení docetaxelom, nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Nervový systém

Výskyt ťažkej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Kardiotoxicita

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom bolo pozorované zlyhanie srdca, najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny (doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhanie môže byť stredne závažné až závažné a spojené so smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu. Funkcia srdca sa ďalej musí monitorovať počas celej liečby (napr. každé tri mesiace), aby sa mohli identifikovať tie pacientky, u ktorých môže nastať srdcová dysfunkcia. Podrobnejšie informácie sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

Poruchy oka

U pacientov liečených docetaxelom bol hlásený cystoidný makulárny edém (CME). Pacienti s poruchou zraku sa musia bezodkladne podrobiť kompletnému oftalmologickému vyšetreniu.

V prípade, že je diagnostikovaný CME, liečba docetaxelom sa musí ukončiť a začať príslušná liečba (pozri časť 4.8).

Ostatné

Ženy a muži vo fertilnom veku musia v priebehu terapie používať účinnú antikoncepciu a muži minimálne po dobu 6 mesiacov po jej ukončení ( pozri časť 4.6).

Je nutné vyhnúť sa súčasnému podávaniu docetaxelu so silnými CYP3A4 inhibítormi (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín a vorikonazol) (pozri časť 4.5).

Ďalšie opatrenia pri používaní adjuvantnej liečby karcinómu prsníka

Komplikovaná neutropénia

Pacientkám, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (prolongovaná neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia), sa má zvážiť podanie G-CSF a redukcia dávky (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne reakcie

Symptómy, ako je skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka, s neutropéniou alebo bez nej, môžu byť skorým prejavom závažnej gastrointestinálnej toxicity a musia byť bezodkladne posúdené a liečené.

Kongestívne srdcové zlyhanie (Congestive heart failure, CHF)

Počas liečby a v období ďalšieho sledovania sa majú monitorovať u pacientok symptómy kongestívneho zlyhania srdca. U pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečenými režimom TAC sa zvýšené riziko CHF preukázalo počas prvého roka po liečbe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Leukémia

U pacientok liečených docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa v dôsledku rizika oneskorenej myelodysplázie alebo myeloidnej leukémie vyžaduje následné hematologické sledovanie.

Pacientky so 4 a viac pozitívnymi uzlinami

Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri prežívaní bez ochorenia (disease-free survival, DFS) a celkovom prežívaní (overall survival, OS) štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal (pozri časť 5.1).

Starší pacienti

O používaní docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientov vo veku 70 rokov je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov.

Z počtu 333 pacientov liečených docetaxelom a zaradených do štúdie karcinómu prostaty bolo 209 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a