Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tecfidera (dimethyl fumarate) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - N07XX09

Updated on site: 10-Oct-2017

Názov liekuTecfidera
Kód ATC klasifikácieN07XX09
Látkadimethyl fumarate
VýrobcaBiogen Idec Ltd

1.NÁZOV LIEKU

Tecfidera 120 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly

Tecfidera 240 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Tecfidera 120 mg kapsula

Každá kapsula obsahuje 120 mg dimetylfumarátu (dimethyl fumarate).

Tecfidera 240 mg kapsula

Každá kapsula obsahuje 240 mg dimetylfumarátu ﴾dimethyl fumarate﴿.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá gastrorezistentná kapsula

Tecfidera 120 mg kapsula

Zeleno-biela tvrdá gastrorezistentná kapsula s vytlačenými znakmi „BG-12 120 mg“.

Tecfidera 240 mg kapsula

Zelená tvrdá gastrorezistentná kapsula s vytlačenými znakmi „BG-12 240 mg“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Tecfidera je indikovaná na liečbu dospelých pacientov postihnutých relaps-remitujúcou sklerózou multiplex (dôležité informácie týkajúce sa populačných skupín, pre ktoré bola stanovená účinnosť, sú uvedené v časti 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba má byť iniciovaná pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe tohto ochorenia.

Dávkovanie

Uvádzacia dávka je 120 mg dvakrát denne. Po 7 dňoch sa dávka zvyšuje na odporúčanú dávku 240 mg dvakrát denne.

Dočasné zníženie dávky na 120 mg dvakrát denne môže znížiť výskyt sčervenania

a gastrointestinálnych nežiaducich reakcií. Do 1 mesiaca sa má obnoviť odporúčaná dávka 240 mg dvakrát denne.

Tecfidera sa má užívať s jedlom (pozri časť 5.2). U pacientov, u ktorých sa môže vyskytnúť sčervenanie alebo gastrointestinálne nežiaduce reakcie, môže užívanie Tecfidery s jedlom zlepšiť jej tolerovanie (pozri časti 4.4, 4.5 a 4.8).

Staršie osoby

Do klinických štúdií s Tecfiderou bol zahrnutý obmedzený počet pacientov vo veku 55 rokov a viac, pričom nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a viac, aby sa dalo určiť, či reagujú inak ako mladší pacienti (pozri časť 5.2). Na základe spôsobu účinku liečiva nie sú teoretické dôvody pre úpravu dávky u starších osôb.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Tecfidera nebola skúšaná u pacientov s poruchou funkcie obličiek a pečene. Klinické farmakologické štúdie nenaznačujú potrebu úpravy dávkovania (pozri časť 5.2). U pacientov s ťažkým stupňom poruchy funkcie obličiek alebo pečene treba postupovať opatrne (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Tecfidery u detí a dospievajúcich vo veku od 10 do 18 rokov neboli stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje. Použitie Tecfidery sa netýka detí mladších ako 10 rokov v indikácii relaps-remitujúcej sklerózy multiplex.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Kapsula ani jej obsah sa nesmie drviť, deliť, rozpúšťať, cmúľať či žuť, keďže mikrotablety sú potiahnuté gastrorezistentným filmom na zabránenie dráždeniu čreva.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Krvné/laboratórne testy

V klinických štúdiách boli u subjektov liečených Tecfiderou pozorované zmeny v renálnych laboratórnych testoch (pozri časť 4.8). Klinické dôsledky týchto zmien nie sú známe. Odporúča sa vyhodnotiť funkciu obličiek (napr. kreatinín, dusík močoviny v krvi a vyšetrenie moču) pred začiatkom liečby, po 3 a po 6 mesiacoch liečby, potom každých 6 až 12 mesiacov a podľa klinickej indikácie.

Liečba Tecfiderou môže viesť k poškodeniu pečene, indukovanému užívaním lieku, vrátane zvýšenia hladín pečeňových enzýmov (≥ 3-násobok ULN – horného limitu referenčných hodnôt, Upper Limit of Normal) a zvýšenia hladín celkového bilirubínu (≥ 2-násobok ULN). Čas nástupu môže byť okamžite, niekoľko týždňov alebo dlhšie. Po prerušení liečby bol pozorovaný ústup nežiaducich udalostí. Pred začatím liečby a počas liečby, ak je to klinicky indikované, sa odporúča stanovenie sérových hladín aminotransferáz (napr. ALT, AST) a celkového bilirubínu.

U pacientov liečených Tecfiderou sa môže vyvinúť ťažká dlhotrvajúca lymfopénia (pozri časť 4.8). Tecfidera nebola skúšaná u pacientov, ktorí už mali znížený počet lymfocytov, a pri liečbe takýchto pacientov treba postupovať opatrne. Pred začatím liečby Tecfiderou sa musí vyšetriť aktuálny krvný obraz vrátane lymfocytov. Ak je počet lymfocytov pod normálnou hranicou, je potrebné dôkladne vyhodnotiť možné príčiny pred začatím liečby Tecfiderou.

Po začatí liečby je nutné vyšetriť krvný obraz vrátane lymfocytov každé 3 mesiace. U pacientov s počtom lymfocytov < 0,5 x 109/l pretrvávajúcim dlhšie ako 6 mesiacov zvážte prerušenie liečby Tecfiderou. S pacientom nanovo prediskutujte vyváženosť prínosu a rizika tejto liečby v kontexte iných dostupných terapeutických možností. Do tohto prehodnotenia môžu byť zahrnuté klinické faktory aj výsledky akýchkoľvek laboratórnych a zobrazovacích vyšetrení. Ak sa v liečbe bude

pokračovať napriek pretrvávajúcemu počtu lymfocytov < 0,5 x 109/l, odporúča sa zvýšená pozornosť (pozri tiež časť o PML). Počet lymfocytov má byť sledovaný až do zotavenia pacienta. Po zotavení a pri nedostatku alternatívnych terapeutických možností má rozhodnutie o opätovnom začatí liečby Tecfiderou po jej prerušení vychádzať z klinického úsudku.

U pacientov s počtom lymfocytov ≥ 0,5 x 109/l a < 0,8 x 109/l pretrvávajúcim dlhšie ako šesť mesiacov vyhodnoťte pomer prínosu a rizika.

MR zobrazenie

Pred začatím liečby Tecfiderou má byť k dispozícii výsledok MR vyšetrenia (zvyčajne nie starší ako

3 mesiace) na porovnanie. Potreba ďalšieho MR vyšetrenia sa má zvážiť v súlade s vnútroštátnymi a miestnymi odporúčaniami. MR zobrazenie sa môže zvážiť v rámci zvýšeného sledovania pacientov so zvýšeným rizikom PML. V prípade klinického podozrenia na PML sa má MR urobiť ihneď na diagnostické účely.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

Pri liečbe Tecfiderou a inými liekmi s obsahom fumarátov sa u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou dlhotrvajúcou lymfopéniou vyskytli prípady PML. PML je oportúnna infekcia spôsobená Johnovým- Cunninghamovým vírusom (JCV), ktorá môže byť fatálna alebo môže viesť k ťažkému zdravotnému postihnutiu. PML sa môže vyskytovať iba za prítomnosti infekcie JCV. Pri testovaní JCV treba vziať do úvahy, že vplyv lymfopénie na presnosť testov na protilátky proti JCV u pacientov liečených

Tecfiderou nebol skúmaný. Je potrebné prihliadať na skutočnosť, že negatívny test na protilátky proti

JCV (za súčasného normálneho počtu lymfocytov) nevylučuje možnosť následnej infekcie JCV.

Pri prvom prejave alebo príznaku podozrenia na PML prerušte podávanie Tecfidery a urobte vhodné diagnostické vyšetrenia. Príznaky PML môžu byť podobné relapsu sklerózy multiplex (SM). Typické príznaky spájané s PML sú rozličné, progredujú niekoľko dní až týždňov a zahŕňajú progresívnu slabosť jednej polovice tela, nemotornosť končatín, poruchy videnia a zmeny v myslení, pamäti

a orientácii vedúce k zmätenosti a zmenám osobnosti.

Predchádzajúca liečba zahŕňajúca imunosupresívne alebo imunomodulačné terapie

Neboli vykonané žiadne štúdie hodnotiace účinnosť a bezpečnosť Tecfidery pri prechode pacientov z iných liekov modifikujúcich ochorenie na Tecfideru. Podiel predchádzajúcej imunosupresívnej

terapie na rozvoji PML u pacientov liečených Tecfiderou nie je známy. Pri prechode pacientov z iných liekov modifikujúcich ochorenie na Tecfideru sa musí brať do úvahy polčas a spôsob účinku predchádzajúcej liečby, aby sa predišlo dodatočným účinkom na imunitný systém a zároveň znížilo riziko reaktivácie SM.

Odporúča sa vyšetriť krvný obraz pred nasadením Tecfidery a pravidelne v priebehu liečby (pozri

Krvné/laboratórne testy vyššie).

Vo všeobecnosti Tecfideru možno začať podávať okamžite po ukončení liečby interferónom alebo glatirameracetátom.

Ťažká porucha funkcie obličiek a pečene

Tecfidera nebola skúšaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a pečene, preto je u týchto pacientov potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2).

Ťažké aktívne gastrointestinálne ochorenie

Tecfidera nebola skúšaná u pacientov s ťažkým aktívnym gastrointestinálnym ochorením, preto je u týchto pacientov potrebná opatrnosť.

Sčervenanie

Počas klinických skúšaní bolo u 34 % pacientov liečených Tecfiderou zaznamenané sčervenanie. U väčšiny pacientov bolo sčervenanie ľahkého až stredne ťažkého stupňa.

Traja pacienti z celkovo 2 560 pacientov liečených Tecfiderou v klinických skúšaniach mali závažné príznaky sčervenania, ktoré boli pravdepodobne hypersenzitívnymi alebo anafylaktoidnými reakciami. Tieto udalosti neboli život ohrozujúce, ale viedli k hospitalizácii. Predpisujúci lekári i pacienti si majú byť vedomí tejto možnosti v prípade ťažkých reakcií sčervenania (pozri časti 4.2, 4.5 a 4.8).

Infekcie

V placebom kontrolovaných skúšaniach III. fázy bol výskyt infekcií (60 % vs 58 %) a závažných infekcií (2 % vs 2 %) podobný u pacientov liečených Tecfiderou ako u pacientov na placebe, v danom poradí. Nebol pozorovaný zvýšený výskyt závažných infekcií u pacientov s počtom lymfocytov

< 0,8 x 109/l alebo < 0,5 x 109/l. Pri liečbe SM pacientov Tecfiderou počas placebom kontrolovaných skúšaní sa priemerné počty lymfocytov po jednom roku znížili oproti východiskovej hodnote o 30 % a následne sa pokles zastavil (pozri časť 4.8). Priemerný počet lymfocytov zostával v normálnom rozsahu. Počty lymfocytov < 0,5 x 109/l boli pozorované u < 1 % pacientov na placebe a u 6 % pacientov liečených Tecfiderou. V klinických štúdiách (kontrolovaných aj nekontrolovaných) boli

u 9 % pacientov zaznamenané počty lymfocytov ≥ 0,5 x 109/l a < 0,8 x 109/l pretrvávajúce najmenej šesť mesiacov. U 2 % pacientov boli zaznamenané počty lymfocytov < 0,5 x 109/l pretrvávajúce najmenej šesť mesiacov. U týchto pacientov vo väčšine prípadov zostali počty lymfocytov

s pokračujúcou liečbou < 0,5 x 109/l.

Ak liečba pokračuje aj pri stredne ťažkej až ťažkej dlhotrvajúcej lymfopénii, riziko oportúnnych infekcií vrátane progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) nemôže byť vylúčené (podrobnejšie pozri v časti PML vyššie).

Ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia, treba zvážiť prerušenie liečby Tecfiderou a pred obnovením liečby sa majú prehodnotiť jej prínosy a riziká. Pacientov liečených Tecfiderou treba poučiť, aby lekárovi hlásili príznaky infekcií. U pacientov so závažnými infekciami sa liečba Tecfiderou nemá začať, kým nie je infekcia vyliečená.

4.5Liekové a iné interakcie

Tecfidera nebola skúšaná v kombinácii s antineoplastickou alebo imunosupresívnou liečbou, preto je pri ich súbežnom podávaní potrebná opatrnosť. V klinických štúdiách so sklerózou multiplex liečba relapsov krátkodobo súbežne podávanými intravenóznymi kortikosteroidmi nebola spojená s klinicky relevantným nárastom infekcií.

Očkovanie v priebehu liečby Tecfiderou nebolo skúmané. Nie je známe, či liečba Tecfiderou môže znížiť účinnosť niektorých vakcín. U živých vakcín môže byť zvýšené riziko klinickej infekcie a pacientom liečeným Tecfiderou nemajú byť podávané, okrem zriedkavých prípadov, keď toto potenciálne riziko pre jednotlivca je považované za menšie ako riziko vyplývajúce z nezaočkovania.

Počas liečby Tecfiderou sa nemajú súbežne podávať deriváty kyseliny fumarovej (topicky alebo systémovo).

U ľudí je dimetylfumarát intenzívne metabolizovaný esterázami ešte skôr, ako vstúpi do systémovej cirkulácie, a jeho ďalšie metabolizovanie prebieha cez cyklus trikarboxylových kyselín bez účasti systému cytochrómu P450 (CYP). V in vitro štúdiách inhibície a indukcie CYP, štúdii P- glykoproteínu ani v štúdiách proteínovej väzby dimetylfumarátu a monometylfumarátu (primárny metabolit dimetylfumarátu) neboli identifikované potenciálne riziká vyplývajúce z liekovej interakcie.

Lieky bežne používané u pacientov so sklerózou multiplex, ako intramuskulárny interferón beta-1a a glatirameracetát, boli klinicky testované pre potenciálne interakcie s dimetylfumarátom a nezmenili farmakokinetický profil dimetylfumarátu.

Podávanie 325 mg (alebo ekvivalentného množstva) kyseliny acetylsalicylovej bez gastrorezistentného filmu 30 minút pred podaním Tecfidery počas 4 dní v štúdii so zdravými dobrovoľníkmi neovplyvnilo farmakokinetický profil Tecfidery a znížilo výskyt a závažnosť sčervenania. Dlhodobé podávanie kyseliny acetylsalicylovej sa však na potlačenie sčervenania neodporúča. Pred začatím súbežného podávania Tecfidery s kyselinou acetylsalicylovou treba zvážiť potenciálne riziká liečby kyselinou acetylsalicylovou (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

Súbežná liečba nefrotoxickými liekmi (ako aminoglykozidy, diuretiká, NSAID alebo lítium) môže zvýšiť potenciálne renálne nežiaduce reakcie (napr. proteinúria) u pacientov užívajúcich Tecfideru

(pozri časť 4.8).

Konzumovanie malých množstiev alkoholu nemalo vplyv na expozíciu Tecfidere a nebolo spojené s nárastom nežiaducich reakcií. Požívanie veľkých množstiev neriedených silných alkoholických nápojov (viac ako 30 objemových percent alkoholu) môže viesť k zvýšenej rýchlosti rozpúšťania Tecfidery, a tým aj k vyššej frekvencii gastrointestinálnych nežiaducich reakcií.

In vitro štúdie indukcie CYP nepreukázali interakciu medzi Tecfiderou a perorálnymi kontraceptívami. V in vivo štúdii súbežné podanie Tecfidery s kombinovanou perorálnou antikoncepciou (norgestimát a etinylestradiol) nevyvolalo relevantnú zmenu v expozícii perorálnej antikoncepcii. Interakčné štúdie s perorálnou antikoncepciou obsahujúcou iné gestagény sa neuskutočnili, neočakáva sa však vplyv Tecfidery na ich expozíciu.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití dimetylfumarátu u gravidných

žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Tecfidera sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.5). Tecfidera sa má užívať počas gravidity iba v prípade, ak je jednoznačne potrebná a potenciálny prínos liečby prevyšuje potenciálne riziká pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa dimetylfumarát alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko

u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Treba urobiť rozhodnutie či prerušiť dojčenie, alebo liečbu Tecfiderou. Je potrebné zvážiť prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch Tecfidery na ľudskú fertilitu. Údaje z predklinických štúdií nenaznačujú, že by s podávaním dimetylfumarátu vzrastalo riziko zníženia fertility (pozri časť

5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie účinku na schopnosť viezť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie (výskyt ≥ 10 %) u pacientov liečených Tecfiderou boli sčervenanie a gastrointestinálne príhody (t. j. hnačka, žalúdočná nevoľnosť, bolesť brucha, bolesť v hornej časti

brucha). Sčervenanie a gastrointestinálne príhody boli u pacientov častejšie na začiatku liečby (hlavne počas prvého mesiaca) a u pacientov s výskytom sčervenania a gastrointestinálnych príhod môže

k týmto udalostiam dôjsť kedykoľvek v priebehu liečby Tecfiderou. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby (výskyt > 1 %) u pacientov liečených Tecfiderou boli sčervenanie

(3 %) a gastrointestinálne príhody (4 %).

V placebom kontrolovaných a nekontrolovaných klinických štúdiách dostávalo Tecfideru 2 468 pacientov, ktorí boli sledovaní najviac 4 roky celkovej expozície, čo zodpovedalo 3 588 pacientorokom. Približne 1 056 pacientov bolo liečených Tecfiderou dlhšie ako 2 roky. Skúsenosti z nekontrolovaných klinických skúšaní sú konzistentné so skúsenosťami z placebom kontrolovaných klinických skúšaní.

Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré boli častejšie hlásené pri Tecfidere v porovnaní s pacientmi na placebe, sú uvedené v tabuľke nižšie. Tieto údaje boli získané z 2 hlavných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených klinických skúšaní 3. fázy s celkovým počtom 1 529 pacientov liečených Tecfiderou počas najviac 24 mesiacov s celkovou expozíciou 2 371 pacientorokov (pozri časť 5.1). Frekvencie uvádzané v tabuľke nižšie sa zakladajú na 769 pacientoch liečených Tecfiderou 240 mg dvakrát denne a 771 pacientoch na placebe.

Nežiaduce reakcie sú uvádzané v podobe MedDRA preferovaných termínov podľa tried orgánových systémov databázy MedDRA. Výskyt nežiaducich reakcií je vyjadrený podľa nasledovných kategórií:

-Veľmi časté (≥ 1/10)

-Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

-Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

-Zriedkavé (≥ 1/10 000 až ˂ 1/1 000)

-Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

-Neznáme (z dostupných údajov)

Trieda orgánových systémov

Nežiaduca reakcia

Kategória frekvencie výskytu

podľa databázy MedDRA

 

 

Infekcie a nákazy

Gastroenteritída

Časté

 

 

 

 

 

Progresívna multifokálna

Neznáme

 

leukoencefalopatia (PML) 1

Poruchy krvi a lymfatického

Lymfopénia

Časté

systému

Leukopénia

Časté

Poruchy imunitného systému

Hypersenzitivita

Menej časté

Poruchy nervového systému

Pocit pálenia

Časté

Poruchy ciev

Sčervenanie

Veľmi časté

 

Návaly tepla

Časté

Poruchy gastrointestinálneho

Hnačka

Veľmi časté

traktu

Nevoľnosť

Veľmi časté

 

Bolesť v hornej časti brucha

Veľmi časté

 

Bolesť brucha

Veľmi časté

 

Vracanie

Časté

 

Dyspepsia

Časté

 

Gastritída

Časté

 

Porucha gastrointestinálneho

Časté

 

traktu

 

 

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zvýšená hladina

Časté

 

aspartátaminotransferáz

 

 

 

Zvýšená hladina

Časté

 

alanínaminotransferáz

 

 

 

Poškodenie pečene indukované

Neznáme

 

liekom1

Poruchy kože a podkožného

Pruritus

Časté

tkaniva

Vyrážka

Časté

 

Erytém

Časté

Poruchy obličiek a močových

Proteinúria

Časté

ciest

 

 

Celkové poruchy a reakcie

Pocit horúčavy

Časté

v mieste podania

 

 

Laboratórne a funkčné

Ketóny zistené v moči

Veľmi časté

vyšetrenia

Albumín prítomný v moči

Časté

 

Znížený počet bielych krviniek

Časté

1 Nežiaduce reakcie sledované len po uvedení lieku na trh

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Sčervenanie

V placebom kontrolovaných štúdiách bol u pacientov liečených Tecfiderou oproti pacientom na placebe pozorovaný vyšší výskyt sčervenania (34 % oproti 4 %) a návalov tepla (7 % oproti 2 %), v rovnakom poradí. Sčervenanie je obvykle popisované ako sčervenanie alebo nával tepla, ale môže zahrňovať aj iné prejavy (napr. pocit tepla, sčervenanie, svrbenie a pocit pálenia). Sčervenanie bolo u pacientov častejšie na začiatku liečby (hlavne počas prvého mesiaca) a u pacientov s výskytom sčervenania môže k týmto udalostiam dôjsť kedykoľvek v priebehu liečby Tecfiderou. U väčšiny pacientov s výskytom sčervenania išlo o príhody ľahkého až stredne ťažkého stupňa. Celkovo 3 %

pacientov liečených Tecfiderou ukončilo liečbu pre reakcie sčervenania. Výskyt závažných prípadov sčervenania, ktoré možno charakterizovať celkovým erytémom, vyrážkou a/alebo pruritom, bol pozorovaný u menej ako 1 % pacientov liečených Tecfiderou (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).

Gastrointestinálne

Výskyt gastrointestinálnych príhod (napr. hnačka [14 % vs 10 %], nevoľnosť [12 % vs 9 %], bolesť v hornej časti brucha [10 % vs 6 %], bolesť brucha [9 % vs 4 %], vracanie [8 % vs 5 %] a dyspepsia [5 % vs 3 %]) bol zvýšený u pacientov liečených Tecfiderou v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, v danom poradí. Gastrointestinálne príhody boli u pacientov častejšie na začiatku liečby (hlavne počas prvého mesiaca) a u pacientov s výskytom gastrointestinálnych príhod môže k týmto príhodám dôjsť kedykoľvek v priebehu liečby Tecfiderou. U väčšiny pacientov boli gastrointestinálne príhody ľahkého až stredne ťažkého stupňa. Štyri percentá (4 %) pacientov liečených Tecfiderou ukončili liečbu pre gastrointestinálne príhody. Výskyt závažných gastrointestinálnych príhod vrátane gastroenteritídy a gastritídy bol pozorovaný u 1 % pacientov liečených Tecfiderou (pozri časť 4.2).

Funkcia pečene

V placebom kontrolovaných štúdiách boli pozorované zvýšené hepatálne transaminázy. Väčšina pacientov so zvýšenou koncentráciou hepatálnych transamináz mali koncentrácie < 3-násobok horného limitu referenčných hodnôt. Častejší výskyt zvýšenia hepatálnych transamináz u pacientov liečených Tecfiderou v porovnaní s placebom bol pozorovaný primárne počas prvých 6 mesiacov liečby. Zvýšenie koncentrácie alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≥ 3- násobku horného limitu referenčných hodnôt bolo pozorované u 5 % a 2 % pacientov na placebe a u 6 % a 2 % pacientov liečených Tecfiderou. K ukončeniu liečby v dôsledku zvýšenia hepatálnych transamináz došlo v < 1 % prípadov pacientov liečených Tecfiderou alebo na placebe. V placebom kontrolovaných štúdiách nebolo pozorované zvýšenie transamináz ≥ 3-násobok ULN pri súčasnom zvýšení celkového bilirubínu > 2-násobok ULN.

Po uvedení lieku na trh boli po podaní Tecfidery hlásené zvýšenia hladín pečeňových enzýmov

a prípady poškodenia pečene indukované liekom (zvýšenie hladín transamináz ≥ 3-násobok ULN pri súčasnom zvýšení celkového bilirubínu > 2-násobok ULN), ktoré ustúpili po prerušení liečby.

Renálne

V placebom kontrolovaných štúdiách bol výskyt proteinúrie vyšší u pacientov liečených Tecfiderou (9 %) v porovnaní s placebom (7 %). Celkový výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s obličkami a močovými cestami bol podobný u pacientov liečených Tecfiderou ako u pacientov na placebe. Neboli hlásené prípady závažného zlyhania obličiek. Pri vyšetrení moču bol percentuálny podiel pacientov s hodnotami proteínu 1+ alebo vyššími podobný pri Tecfidere (43 %) ako u pacientov na placebe (40 %). Vo všeobecnosti v laboratóriu pozorované proteinúrie neboli progresívne.

V porovnaní s pacientmi na placebe bola odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) vyššia u pacientov liečených Tecfiderou vrátane pacientov s dvomi následnými výskytmi proteinúrie (≥ 1+).

Hematologické

V placebom kontrolovaných štúdiách mala väčšina (> 98 %) pacientov pred začiatkom liečby normálne hodnoty lymfocytov. Počas liečby Tecfiderou priemerné počty lymfocytov klesli v priebehu prvého roka a následne sa stabilizovali. V priemere došlo k 30 % zníženiu počtu lymfocytov oproti východiskovému stavu. Priemerná hodnota a medián počtu lymfocytov zostali v normálnom rozsahu. Počty lymfocytov < 0,5 x 109/l boli pozorované u < 1 % pacientov na placebe a u 6 % pacientov liečených Tecfiderou. Počty lymfocytov < 0,2 x 109/l boli pozorované u 1 pacienta liečeného

Tecfiderou a u žiadneho pacienta na placebe. Výskyt infekcií (58 % vs 60 %) a závažných infekcií (2 % vs 2 %) bol podobný u pacientov na placebe ako u pacientov liečených Tecfiderou. Zvýšený výskyt infekcií a závažných infekcií nebol pozorovaný u pacientov s počtom lymfocytov < 0,8 x 109/l

alebo < 0,5 x 109/l. PML sa vyskytla u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou dlhodobou lymfopéniou (pozri časť 4.4). Prechodné zvýšenie priemerných počtov eozinofilov bolo pozorované v prvých dvoch mesiacoch liečby.

Laboratórne abnormality

V placebom kontrolovaných štúdiách boli koncentrácie ketónov v moči (1+ alebo vyššie) vyššie u pacientov liečených Tecfiderou (45 %) v porovnaní s placebom (10 %). V klinických skúšaniach neboli pozorované žiadne neočakávané klinické následky.

Koncentrácie 1,25-dihydroxyvitamínu D sa znížili u pacientov liečených Tecfiderou v porovnaní s placebom (medián percentuálneho poklesu oproti východiskovej hodnote po 2 rokoch o 25 %

v porovnaní s 15 %, v rovnakom poradí), zatiaľ čo koncentrácie paratyroidného hormónu (PTH) sa u pacientov liečených Tecfiderou zvýšili v porovnaní s placebom (medián percentuálneho nárastu oproti východiskovej hodnote po 2 rokoch o 29 % v porovnaní s 15 %, v rovnakom poradí). Priemerné hodnoty oboch parametrov zostali v normálnom rozsahu hodnôt.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Boli hlásené prípady predávkovania Tecfiderou. Príznaky popisované v týchto prípadoch boli konzistentné so známym profilom nežiaducich udalostí Tecfidery. Nie sú známe žiadne terapeutické intervencie, ktoré by mohli napomôcť eliminácii Tecfidery, a nie je známe ani antidotum. V prípade predávkovania sa odporúča na základe klinickej indikácie iniciovať symptomatickú podpornú liečbu.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné lieky nervového systému, ATC kód: N07XX09

Mechanizmus účinku

Mechanizmus terapeutických účinkov dimetylfumarátu pri skleróze multiplex nie je ešte úplne známy.

Predklinické štúdie naznačujú, že farmakodynamické pôsobenie dimetylfumarátu primárne sprostredkúva aktivácia transkripčnej dráhy nukleárneho faktora (erytroidný 2) typu 2 (Nrf2). Dimetylfumarát preukázateľne vyvoláva u pacientov zosilnený účinok Nrf2-dependentných antioxidačných génov (napr. NAD(P)H dehydrogenáza, chinónová oxidoreduktáza 1; [(NQO)]).

Farmakodynamické účinky

Účinky na imunitný systém

V predklinických a klinických štúdiách boli preukázané protizápalové a imunomodulačné vlastnosti Tecfidery. Dimetylfumarát a monometylfumarát, primárny metabolit dimetylfumarátu,

v predklinických modeloch významne redukovali zápalovými stimulmi indukovanú aktiváciu imunitných buniek a následné uvoľňovanie prozápalových cytokínov. V klinických štúdiách

u pacientov s psoriázou dimetylfumarát ovplyvňoval lymfocytárne fenotypy prostredníctvom down- regulácie prozápalových cytokínových profilov (TH1, TH17) a pôsobil na protizápalovú produkciu (TH2). Dimetylfumarát prejavoval terapeutickú aktivitu vo viacerých modeloch zápalového

a neurozápalového poškodenia. V štúdiách 3. fázy sa po nasadení Tecfidery znížili počas prvého roka priemerné počty lymfocytov v priemere približne o 30 % oproti východiskovému stavu a potom sa ustálili.

Účinok na kardiovaskulárny systém

V QTc štúdii nemali jednotlivé dávky 240 mg alebo 360 mg Tecfidery, porovnávané s placebom,

účinok na QTc interval.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Boli vykonané dve dvojročné randomizované dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie

[1. štúdia (DEFINE) s 1 234 subjektmi a 2. štúdia (CONFIRM) s 1 417 subjektmi] na subjektoch s relaps-remitujúcou sklerózou multiplex. Subjekty s progresívnou formou SM neboli do týchto štúdií zahrnuté. Účinnosť (pozri tabuľku nižšie) a bezpečnosť boli preukázané na subjektoch so skóre na rozšírenej mierke stavu zneschopnenia (EDSS) v rozsahu od 0 do 5 vrátane, u ktorých došlo najmenej k 1 relapsu v roku pred randomizáciou alebo do 6 týždňov od randomizácie im bolo urobené vyšetrenie mozgu magnetickou rezonanciou (MR), ktoré preukázalo aspoň jednu gadolíniom zvýraznenú (Gd+) léziu. Štúdia 2 mala zaslepeného hodnotiteľa (t. j. skúšajúci lekár/investigátor hodnotiaci reakcie na skúšané liečivo bol zaslepený) a ako referenčnú porovnávaciu látku glatirameracetát.

V 1. štúdii mali pacienti nasledujúce stredné hodnoty vstupných parametrov: vek 39 rokov, dĺžka ochorenia 7,0 rokov, EDSS skóre 2,0. Navyše, 16 % pacientov malo EDSS skóre > 3,5; 28 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 42 % dostávalo už predtým inú schválenú liečbu SM. V skupine MR 36 % pacientov zaradených do štúdie malo na začiatku Gd+ lézie (priemerný počet Gd+ lézií 1,4).

V 2. štúdii mali pacienti nasledujúce stredné hodnoty vstupných parametrov: vek 37 rokov, dĺžka ochorenia 6,0 rokov, EDSS skóre 2,5. Navyše, 17 % pacientov malo EDSS skóre > 3,5; 32 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 30 % dostávalo už predtým inú schválenú liečbu SM. V skupine MR 45 % pacientov zaradených do štúdie malo na začiatku Gd+ lézie (priemerný počet Gd+ lézií 2,4).

V porovnaní s placebom preukazovali subjekty liečené Tecfiderou klinicky a štatisticky významné zníženie týchto ukazovateľov: primárneho ukazovateľa v 1. štúdii, podielu relapsujúcich subjektov po 2 rokoch, a primárneho ukazovateľa v 2. štúdii, ročného výskytu relapsov po 2 rokoch.

Ročný výskyt relapsov na glatirameracetáte bol 0,286 a na placebe 0,401 v 2. štúdii, čo zodpovedá 29 % zníženiu (p=0,013) a je v súlade so schválenými informáciami o lieku.

 

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

 

Placebo

 

Tecfidera

Placebo

Tecfidera

Glatiramer-

 

 

 

240 mg

 

240 mg

acetát

 

 

 

dvakrát

 

dvakrát

 

 

 

 

denne

 

denne

 

Klinické ukazovatelea

 

 

 

 

 

 

Počet subjektov

 

Ročný výskyt relapsov

0,364

 

0,172***

0,401

0,224***

0,286*

Pomer výskytov

 

 

0,47

 

0,56

0,71

(95 % CI)

 

 

(0,37; 0,61)

 

(0,42; 0,74)

(0,55; 0,93)

Podiel relapsujúcich

0,461

 

0,270***

0,410

0,291**

0,321**

Pomer rizika

 

 

0,51

 

0,66

0,71

(95 % CI)

 

 

(0,40; 0,66)

 

(0,51; 0,86)

(0,55; 0,92)

Podiel s 12-týždennou

0,271

 

0,164**

0,169

0,128#

0,156#

potvrdenou progresiou

 

 

 

 

 

 

zneschopnenia

 

 

 

 

 

 

Pomer rizika

 

 

0,62

 

0,79

0,93

(95 % CI)

 

 

(0,44; 0,87)

 

(0,52; 1,19)

(0,63; 1,37)

Podiel s 24-týždennou

0,169

 

0,128#

0,125

0,078#

0,108#

potvrdenou progresiou

 

 

 

 

 

 

zneschopnenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

 

Placebo

 

Tecfidera

Placebo

Tecfidera

Glatiramer-

 

 

 

240 mg

 

240 mg

acetát

 

 

 

dvakrát

 

dvakrát

 

 

 

 

denne

 

denne

 

Pomer rizika

 

 

0,77

 

0,62

0,87

(95 % CI)

 

 

(0,52; 1,14)

 

(0,37; 1,03)

(0,55; 1,38)

MR ukazovateleb

 

 

 

 

 

 

Počet subjektov

Priemerný (medián)

16,5

3,2

19,9

5,7

9,6

počet nových alebo

(7,0)

(1,0)***

(11,0)

(2,0)***

(3,0)***

novozväčšených T2 lézií

 

 

 

 

 

 

v priebehu 2 rokov

 

 

 

 

 

 

Priemerný pomer

 

0,15

 

0,29

0,46

počtu lézií

 

(0,10; 0,23)

 

(0,21; 0,41)

(0,33; 0,63)

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

Priemerný (medián)

1,8

0,1

2,0

0,5

0,7

počet Gd zvýraznených

(0)

(0)***

(0,0)

(0,0)***

(0,0)**

lézií po 2 rokoch

 

 

 

 

 

 

Odds ratio

 

0,10

 

0,26

0,39

(95 % CI)

 

(0,05; 0,22)

 

(0,15; 0,46)

(0,24; 0,65)

Priemerný (medián)

5,7

2,0

8,1

3,8

4,5

počet nových T1

(2,0)

(1,0)***

(4,0)

(1,0)***

(2,0)**

hypointenzných lézií

 

 

 

 

 

 

v priebehu 2 rokov

 

 

 

 

 

 

Priemerný pomer

 

0,28

 

0,43

0,59

počtu lézií

 

(0,20; 0,39)

 

(0,30; 0,61)

(0,42; 0,82)

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

aVšetky analýzy klinických ukazovateľov prebehli v rámci liečby; bMR analýza vychádzala z MR skupiny pacientov.

*p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; #štatisticky nevýznamné.

Účinnosť u pacientov s veľmi aktívnym ochorením:

V podskupine pacientov s vysokou aktivitou ochorenia bol pozorovaný konzistentný účinok liečby na relapsy, zatiaľ čo účinok na udržanie progresie zneschopnenia do 3 mesiacov nebol jasne preukázaný. Pre potreby štruktúry týchto štúdií bolo vysokoaktívne ochorenie definované nasledovne:

-pacienti s 2 alebo viacerými relapsmi počas jedného roka a s jednou alebo viacerými Gd- zvýraznenými léziami na MR mozgu (n=42 v DEFINE; n=51 v CONFIRM) alebo

-pacienti nereagujúci na riadnu a adekvátnu liečbu (najmenej jeden rok trvajúca liečba) interferónom beta, mali najmenej 1 relaps počas liečby v predchádzajúcom roku a najmenej 9 T2-hyperintenzívnych lézií na kraniálnom MR alebo najmenej 1 Gd-zvýraznenú léziu, prípadne pacienti s nezmeneným alebo zvýšeným počtom relapsov v predchádzajúcom roku pri porovnaní s predchádzajúcimi 2 rokmi (n=177 v DEFINE; n=141 v CONFIRM).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Tecfiderou

v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách pediatrickej populácie so sklerózou multiplex (v časti 4.2 pozri informácie o pediatrickom použití).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Pri perorálne podávanej Tecfidere (dimetylfumarát) dochádza k rýchlej predsystémovej hydrolýze

účinkom esteráz a k premene na primárny metabolit, monometylfumarát, ktorý je tiež aktívny. Po perorálnom podaní Tecfidery dimetylfumarát v plazme nemožno kvantifikovať. Všetky farmakokinetické analýzy pre dimetylfumarát sa preto robia na základe koncentrácií monometylfumarátu v plazme. Farmakokinetické údaje boli získané od pacientov so sklerózou multiplex a od zdravých dobrovoľníkov.

Absorpcia

Tmax monometylfumarátu je 2 až 2,5 hodín. Keďže tvrdé gastrorezistentné kapsuly Tecfidery obsahujú mikrotablety, ktoré sú chránené gastrorezistentným filmom, k absorpcii dochádza, až keď opustia žalúdok (obvykle do menej ako 1 hodiny). Pri podaní 240 mg dvakrát denne s jedlom bol medián maximálnej koncentrácie (Cmax) 1,72 mg/l a celková (AUC) expozícia 8,02 h.mg/l u pacientov so sklerózou multiplex. Celkovo sa Cmax a AUC v skúšanom rozsahu dávok (120 mg až 360 mg) zvyšovali približne priamo úmerne s dávkou. Subjektom so sklerózou multiplex boli dve 240 mg dávky podané s časovým odstupom 4 hodín v rámci dávkovacieho režimu trikrát denne. Vyvolalo to minimálnu akumuláciu expozície so zvýšením mediánu Cmax 12 % v porovnaní s dávkovaním dvakrát denne (1,72 mg/l pre dávkovanie dvakrát denne v porovnaní s 1,93 mg/l pri dávkovaní trikrát denne) bez akýchkoľvek bezpečnostných dôsledkov.

Jedlo nemá na expozíciu dimetylfumarátu klinicky významný účinok. Tecfidera sa však má užívať s jedlom pre zlepšeniu tolerancie s ohľadom na sčervenanie a gastrointestinálne nežiaduce udalosti (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem po perorálnom podaní 240 mg Tecfidery kolíše medzi 60 l a 90 l. Proteíny v ľudskej plazme viažu 27 % až 40 % monometylfumarátu.

Biotransformácia

U ľudí je dimetylfumarát vo veľkej miere metabolizovaný, pričom v moči sa v nezmenenej forme dimetylfumarátu vylúči menej ako 0,1 % dávky. Skôr, ako sa dostane do systémovej cirkulácie, metabolizovanie začína účinkom esteráz, ktoré sú prítomné v zažívacom trakte, v krvi a tkanivách. Ďalej sa metabolizuje cyklom trikarboxylových kyselín bez účasti systému cytochrómu P450 (CYP).

V štúdii s jednou dávkou 240 mg 14C-dimetylfumarátu bola zistená v krvnej plazme glukóza ako prevažujúci metabolit. Iné obehové metabolity boli kyselina fumarová, kyselina citrónová

a monometylfumarát. Metabolická dráha kyseliny fumarovej zahrnuje cyklus trikarboxylových kyselín, pričom ako primárna cesta eliminácie slúži vydychovanie CO2.

Eliminácia

Vydychovanie CO2 je primárnou cestou vylučovania dimetylfumarátu z tela, vylúči sa ním 60 % dávky. Eliminácia renálnou a fekálnou cestou sú sekundárne spôsoby eliminácie, ktorými sa vylúči

15,5 % a 0,9 % dávky, v rovnakom poradí.

Terminálny polčas monometylfumarátu je krátky (asi 1 hodinu) a po 24 hodinách u väčšiny jedincov už v systéme necirkuluje žiadny monometylfumarát. Nedochádza k akumulácii pôvodného liečiva alebo monometylfumarátu ani po viacerých dávkach dimetylfumarátu v terapeutickom režime.

Linearita

Expozícia dimetylfumarátu sa zväčšuje približne lineárne s dávkou ako pri jednorazovej dávke, tak i pri viacnásobných dávkach v skúmanom rozsahu 120 mg až 360 mg.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Hoci na základe výsledkov analýzy Variance (ANOVA) je u pacientov s relaps-remitujúcou sklerózou multiplex hlavným faktorom expozície (Cmax a AUC) telesná hmotnosť, v klinických štúdiách nemala vplyv na hodnotené kritériá bezpečnosti a účinnosti.

Pohlavie a vek nemali významný klinický vplyv na farmakokinetiku dimetylfumarátu. Farmakokinetika nebola skúmaná u pacientov vo veku 65 rokov a viac.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika nebola skúmaná u pacientov mladších ako 18 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Pretože je renálna cesta iba sekundárnym spôsobom vylučovania dimetylfumarátu a podieľa sa na menej ako 16 % podanej dávky, hodnotenie farmakokinetiky u jednotlivcov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnilo.

Porucha funkcie pečene

Keďže sú dimetylfumarát a monometylfumarát metabolizované esterázami bez účasti systému

CYP450, hodnotenie farmakokinetiky u jednotlivcov s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnilo.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie popísané v častiach Toxikológia a Reprodukčná toxicita nižšie neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri expozičných hladinách obdobných klinickým expozičným hladinám.

Mutagenéza

Dimetylfumarát a monometylfumarát boli negatívne v sérii in vitro analýz (Ames, chromozomálne odchýlky v cicavčích bunkách). Dimetylfumarát bol negatívny v in vitro štúdii jadierka u potkanov.

Karcinogenéza

Karcinogenetické štúdie dimetylfumarátu v trvaní do 2 rokov boli urobené u myší a potkanov. Dimetylfumarát bol podávaný perorálne v dávkach 25, 75, 200 a 400 mg/kg/deň u myší a v dávkach

25, 50, 100 a 150 mg/kg/deň u potkanov. U myší sa zvýšil výskyt renálneho tubulárneho karcinómu pri dávke 75 mg/kg/deň, pri expozícii (AUC) ekvivalentnej odporúčanej dávke u ľudí. U potkanov sa zvýšil výskyt renálneho tubulárneho karcinómu pri dávke 100 mg/kg/deň, pri dvakrát vyššej expozícii, ako je odporúčaná dávka u ľudí. Význam týchto zistení z hľadiska človeka nie je známy.

Výskyt skvamocelulárneho papilómu a karcinómu bezžľazovej časti žalúdka (predžalúdka) sa zvýšil u myší pri expozícii ekvivalentnej odporúčanej dávke u ľudí a u potkanov pri expozícii nižšej, ako je odporúčaná dávka u ľudí (na základe AUC). Predžalúdok hlodavcov nemá náprotivok u ľudí.

Toxikológia

Neklinické štúdie u hlodavcov, králikov a opíc sa uskutočnili so suspenziou dimetylfumarátu (dimetylfumarát v 0,8 % hydroxypropyl-metyl-celulóze) podávanej perorálnou sondou do žalúdka. Uskutočnila sa chronická štúdia u psov, počas ktorej bola perorálne podávaná kapsula dimetylfumarátu.

Po opakovanom perorálnom podávaní dimetylfumarátu myšiam, potkanom, psom a opiciam boli pozorované zmeny na obličkách. U všetkých druhov bola pozorovaná regenerácia tubulárneho epitelu obličiek, naznačujúca možnosť poškodenia. U potkanov celoživotné dávkovanie viedlo k hyperplázii renálnych tubúl (2-ročná štúdia). U psov, ktorí dostávali denné perorálne dávky dimetylfumarátu počas 11 mesiacov sa vypočítaná hladina dávky, pri ktorej sa pozorovala kortikálna atrofia, rovnala trojnásobku odporúčanej dávky na základe AUC. U opíc, ktoré dostávali denné perorálne dávky dimetylfumarátu počas 12 mesiacov, sa pozorovala nekróza jednotlivých buniek pri dávke rovnajúcej sa dvojnásobku odporúčanej dávky na základe AUC. Intersticiálna fibróza a kortikálna atrofia sa pozorovali pri dávke šesťkrát vyššej ako je odporúčaná dávka na základe AUC. Význam týchto zistení z hľadiska človeka nie je známy.

V semenníkoch psov a potkanov bola pozorovaná degenerácia semenotvorného epitelu. Tieto zistenia boli pozorované pri približne odporúčanej dávke u potkanov a pri 3-násobku odporúčanej dávky

u psov (na základe AUC). Význam týchto zistení z hľadiska človeka nie je známy.

V predžalúdku myší a potkanov boli v štúdiách trvajúcich 3 mesiace a viac pozorované hyperplázia skvamózneho epitelu a hyperkeratóza, zápal, skvamocelulárny papilóm a karcinóm. Predžalúdok hlodavcov nemá náprotivok u ľudí.

Reprodukčná toxicita

Perorálne podávanie dimetylfumarátu potkaním samcom pri dávke 75, 250 a 375 mg/kg/deň pred párením a počas párenia nemalo žiadny vplyv na samčiu plodnosť ani pri najvyššej testovanej dávke (najmenej 2-násobok dávky odporúčanej na základe AUC). Perorálne podávanie dimetylfumarátu potkaním samiciam pri dávkach 25, 100 a 250 mg/kg/deň pred párením a počas párenia a pokračujúce po 7. deň gravidity vyvolalo zníženie počtu štádií ruje za 14 dní a zvýšenie počtu zvierat s predĺženou rujou pri najvyššej testovanej dávke (11-násobok dávky odporúčanej na základe AUC). Tieto zmeny však neovplyvnili plodnosť ani počet produkovaných životaschopných plodov.

Ukázalo sa, že dimetylfumarát prestupuje placentárnou membránou do krvi plodu u potkanov

a králikov, s pomermi plodovej koncentrácie ku koncentrácii v materskej plazme 0,48 až 0,64 k 0,1, v rovnakom poradí. U potkanov a králikov deformácie neboli pozorované pri žiadnej dávke. Podávanie dimetylfumarátu v perorálnych dávkach 25, 100 a 250 mg/kg/deň gravidným potkaním samiciam v období organogenézy vyvolalo u samíc nežiaduce účinky pri 4-násobku dávky odporúčanej na základe AUC a nízku pôrodnú hmotnosť a oneskorenú osifikáciu (členkových článkov a prstových článkov zadných nôh) pri 11-násobku odporúčanej dávky na základe AUC. Nižšia pôrodná hmotnosť a oneskorená osifikácia boli považované za sekundárne k toxicite pre matky (znížená telesná hmotnosť a spotreba potravy).

Perorálne podávanie dimetylfumarátu pri dávkach 25, 75 a 150 mg/kg/deň gravidným samiciam králika počas organogenézy nemalo žiadny vplyv na vývoj embrya a plodu a pri 7-násobku odporúčanej dávky spôsobilo zníženie telesnej hmotnosti matiek a vyšší výskyt potratov pri 16- násobku odporúčanej dávky na základe AUC.

Perorálne podávanie dimetylfumarátu pri dávkach 25, 100 a 250 mg/kg/deň potkanom počas gravidity a laktácie spôsobilo zníženie telesnej hmotnosti F1 potomstva a oneskorenie sexuálnej zrelosti u F1 samcov pri 11-násobku dávky odporúčanej na základe AUC. U F1 potomstva nebol pozorovaný

žiadny vplyv na plodnosť. Zníženie telesnej hmotnosti potomstva bolo považované za sekundárne k toxicite pre matky.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Mikrotablety s gastrorezistentným filmom

mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy mastenec

koloidný bezvodý oxid kremičitý magnéziumstearát

trietylcitrát

kopolymér kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu (1:1) kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (1:1), 30% disperzia simetikón

dodecylsíran sodný polysorbát 80

Obal kapsule

želatína

oxid titaničitý (E171) briliantová modrá FCF (E133) žltý oxid železitý (E172)

Potlač kapsule (čierna tlačová farba)

šelak

hydroxid draselný

čierny oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

120 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly: 4 roky.

240 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly: 4 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Uchovávajte blistre vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5Druh obalu a obsah balenia

120 mg kapsuly: 14 kapsúl v PVC/PE/PVDC-PVC hliníkových blistroch.

240 mg kapsuly: 56 alebo 168 kapsúl v PVC/PE/PVDC-PVC hliníkových blistroch.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Biogen Idec Ltd Innovation House 70 Norden Road Maidenhead Berkshire

SL6 4AY

Spojené kráľovstvo

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)

EU/1/13/837/001

EU/1/13/837/002

EU/1/13/837/003

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. január 2014

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis