Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Telzir (fosamprenavir calcium) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - J05AE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Názov liekuTelzir
Kód ATC klasifikácieJ05AE07
Látkafosamprenavir calcium
VýrobcaViiV Healthcare UK Limited  

1.NÁZOV LIEKU

Telzir 700 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 700 mg fosamprenaviru vo forme fosamprenaviru vápenatého (čo zodpovedá približne 600 mg amprenaviru).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Ružové filmom obalené, podlhovasté, bikonvexné tablety na jednej strane s označením GXLL7.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Telzir v kombinácii s nízkodávkovým ritonavirom je indikovaný na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 6 a viac rokov infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie typ 1 (HIV-1)

v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi.

U dospelých pacientov po predchádzajúcej stredne intenzívnej antiretrovírusovej liečbe sa nedokázalo, že Telzir v kombinácii s nízkodávkovým ritonavirom je taký účinný ako lopinavir / ritonavir. Neboli vykonané porovnávacie štúdie u detí alebo dospievajúcich.

U pacientov po predchádzajúcej intenzívnej liečbe nebolo používanie Telziru v kombinácii s nízkodávkovým ritonavirom dostatočne skúmané.

U pacientov po predchádzajúcej liečbe inhibítorom proteázy (PI) sa má voľba Telziru zakladať na individuálnom testovaní vírusovej rezistencie a na posúdení predchádzajúcej liečby (pozri časť 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Telzir sa musí podávať len s nízkodávkovým ritonavirom ako činiteľom, ktorý zvyšuje farmakokinetiku amprenaviru a v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi. Z tohto dôvodu sa pred začiatkom liečby Telzirom musí vziať do úvahy Súhrn charakteristických vlastností ritonaviru.

Liečbu má začať lekár so skúsenosťami v liečení HIV infekcie.

Fosamprenavir je pro-drug amprenaviru a nesmie sa podávať súčasne s inými liekmi obsahujúcimi amprenavir.

Všetkým pacientom sa musí zdôrazniť dôležitosť dodržiavania celého odporúčaného dávkovacieho režimu.

Opatrnosť sa odporúča, ak sa prekročia vyššie uvedené odporúčané dávky Telziru s ritonavirom (pozri

časť 4.4).

Tableta Telziru sa podáva perorálne.

Tableta Telziru sa môže užiť s jedlom alebo nalačno.

Telzir je dostupný aj vo forme perorálnej suspenzie na použitie u pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety a u pediatrických pacientov, ktorí vážia menej ako 39 kg (prečítajte si, prosím, Súhrn charakteristických vlastností perorálnej suspenzie Telziru).

Dospelí

Odporúčaná dávka je 700 mg fosamprenaviru dvakrát denne so 100 mg ritonaviru dvakrát denne.

Pediatrickí pacienti vo veku od 6 rokov

Deti, ktoré vážia aspoň 39 kg a dokážu prehĺtať tablety, môžu užívať dávku pre dospelych, t.j. 700 mg tabletu Telziru dvakrát denne so 100 mg ritonaviru dvakrát denne.

Pre deti, ktoré vážia menej ako 39 kg je perorálna suspenzia Telziru odporúčaná možnosť

pre najpresnejšie odmeranie dávky pre deti vypočítanej podľa telesnej hmotnosti (prečítajte si, prosím

Súhrn charakteristických vlastností perorálnej suspenzie Telziru).

Deti mladšie ako 6 rokov

Telzir s ritonavirom sa neodporúča používať u detí mladších ako 6 rokov kvôli nedostatočným údajom o farmakokinetike, bezpečnosti a antivírusovej odpovedi (pozri časť 5.2).

Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)

U tejto populácie pacientov nebola farmakokinetika fosamprenaviru skúmaná (pozri časť 5.2). Preto nie je možné poskytnúť odporúčania pre túto populáciu pacientov.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U dospelých s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre: 5-6) je odporúčaná dávka fosamprenaviru 700 mg dvakrát denne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne.

U dospelých so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre: 7-9) je odporúčaná dávka fosamprenaviru 450 mg dvakrát denne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne. Táto upravená dávka nebola hodnotená v klinickej štúdii a bola odvodená z extrapolácie (pozri časť 5.2). Vzhľadom na to,

že túto dávku fosamprenaviru nie je možné dosiahnuť pomocou tabletovej formy, títo pacienti majú byť liečení perorálnou suspenziou fosamprenaviru.

U dospelých s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre: 10-15) sa má fosamprenavir používať opatrne a v zníženej dávke 300 mg fosamprenaviru dvakrát denne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne. Vzhľadom na to, že túto dávku fosamprenaviru nie je možné dosiahnuť pomocou tabletovej formy, títo pacienti majú byť liečení perorálnou suspenziou fosamprenaviru.

Celkovo možno konštatovať, že aj napriek týmto úpravám dávky u dospelých s poruchou funkcie pečene môžu mať niektorí pacienti v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene vyššie alebo nižšie ako predpokladané plazmatické koncentrácie amprenaviru a/alebo ritonaviru v dôsledku zvýšenej variability medzi jednotlivými pacientmi (pozri časť 5.2), preto sa musí prísne sledovať bezpečnosť a virologická odpoveď.

Nie je možné poskytnúť odporúčanie pre dávku pre deti a dospievajúcich s poruchou funkcie pečene, keďže v týchto vekových skupinách sa neuskutočnili žiadne štúdie.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na fosamprenavir, amprenavir alebo ritonavir alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Telzir sa nesmie podávať súčasne s liekmi s úzkym terapeutickým oknom, ktoré sú substrátmi cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4), napr. s alfuzosínom, amiodarónom, astemizolom, bepridilom, cisapridom, dihydroergotamínom, ergotamínom, pimozidom, kvetiapínom, chinidínom, terfenadínom, perorálnym midazolamom (upozornenie týkajúce sa parenterálne podávaného midazolamu, pozri

časť 4.5), perorálnym triazolamom, sildenafilom používaným na liečbu pulmonálnej arteriálnej hypertenzie (pre používanie sildenafilu u pacientov s erektilnou dysfunkciou, pozri časti 4.4 a 4.5).

Súbežné podávanie paritapreviru a fosamprenaviru/ritonaviru je kontraindikované kvôli očakávanému zvýšeniu expozície paritapreviru a chýbajúcim klinickým údajom hodnotiacim veľkosť tohto zvýšenia (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie Telziru so simvastatínom alebo lovastatínom je kontraindikované kvôli zvýšenej plazmatickej koncentrácie lovastatínu a simvastatínu, čo môže zvýšiť riziko myopatie, vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.5).

Telzir s ritonavirom sa nesmie podávať súčasne s liekmi s úzkym terapeutickým oknom, ktoré sú vysoko závislé od metabolizmu CYP2D6, napr. flekainidom a propafenónom (pozri časť 4.5).

Kombinácia rifampicínu s Telzirom so súbežnou nízkou dávkou ritonaviru je kontraindikovaná (pozri časť 4.5).

Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa nesmú používať počas užívania Telziru z dôvodu rizika znížených plazmatických koncentrácií a znížených klinických

účinkov amprenaviru (pozri časť 4.5).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Pacienti sa musia upozorniť na to, že liečba Telzirom alebo akákoľvek súčasná antiretrovírusová liečba nelieči HIV a že sa u nich môžu naďalej rozvíjať oportúnne infekcie a iné komplikácie HIV infekcie.

Fosamprenavir obsahuje sulfónamidový podiel. Potenciál pre skríženú citlivosť medzi liekmi

v sulfónamidovej skupine a fosamprenavirom nie je známy. V pivotných štúdiách Telziru u pacientov užívajúcich fosamprenavir s ritonavirom neboli u pacientov s alergiou na sulfónamidy v anamnéze žiadne dôkazy o zvýšenom riziku ekzantémov oproti pacientom, ktorí nemali alergiu na sulfónamidy.

Telzir sa napriek tomu musí používať opatrne u pacientov so známou alergiou na sulfónamidy.

Súčasné podávanie Telziru 700 mg dvakrát denne s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne nebolo klinicky vyhodnotené. Použitie vyšších dávok ritonaviru by mohlo zmeniť bezpečnostný profil kombinácie, a preto sa neodporúča.

Ochorenie pečene

Telzir s ritonavirom sa musí používať opatrne a v znížených dávkach u dospelých s miernou, stredne

ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C a liečení kombinovanou antiretrovírusovou liečbou sú vystavení zvýšenému riziku ťažkých a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich reakcií.

V prípade súčasnej antiretrovírusovej liečby hepatitídy B alebo C sa, prosím, riaďte aj príslušným

Súhrnom charakteristických vlastností pre tieto lieky.

Pacienti s už existujúcou dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, majú počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby zvýšenú frekvenciu abnormalít funkcie pečene a majú sa monitorovať v súlade so štandardným postupom. V prípade, že u takýchto pacientov existujú dôkazy o zhoršovaní ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Lieky - interakcie

Použitie Telziru súčasne s halofantrínom alebo lidokaínom (systémovým) sa neodporúča (pozri časť 4.5).

PDE5 inhibítory používané na liečbu erektilnej dysfunkcie: Použitie Telziru súčasne s inhibítormi

PDE5 (napr. sildenafilom, tadalafilom, vardenafilom) sa neodporúča (pozri časť 4.5). Predpokladá sa, že súbežné podávanie Telziru s nízkymi dávkami ritonaviru a s týmito liekmi bude

podstatne zvyšovať koncentráciu týchto liekov a môže mať za následok zvýšenie výskytu nežiaducich reakcií spojených s inhibítorom PDE5, vrátane hypotenzie, zmien videnia a priapizmu (pozri časť 4.5). Uvedomte si, že súbežné podávanie Telziru s nízkymi dávkami ritonaviru so sildenafilom používaným na liečbu pulmonálnej arteriálnej hypertenzie je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Odporúča sa zníženie dávkovania rifabutínu najmenej o 75 %, keď sa podáva s Telzirom s ritonavirom. Ďalšia redukcia dávky môže byť potrebná (pozri časť 4.5).

Vzhľadom na to, že pri súčasnom podávaní fosamprenaviru, ritonaviru a perorálnych kontraceptív môže existovať zvýšené riziko vzostupov pečeňových transamináz a môžu byť zmenené hormonálne hladiny, ženám vo fertilnom veku sa odporúčajú alternatívne nehormonálne metódy antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o súčasnom podávaní fosamprenaviru a ritonaviru s estrogénmi a/alebo progestagénmi, keď sa používajú ako lieky na hormonálnu substitučnú terapiu. Účinnosť a bezpečnosť týchto liekov pri používaní fosamprenaviru a ritonaviru nebola stanovená.

Antikonvulzíva (karbamazepín, fenobarbital) sa musia používať opatrne. Telzir môže byť menej účinný z dôvodu znížených plazmatických koncentrácií amprenaviru u pacientov, ktorí súčasne užívajú tieto lieky (pozri časť 4.5).

Keď sa súčasne s Telzirom podávajú imunosupresívne lieky (cyklosporín, takrolimus, rapamycín), odporúča sa sledovanie ich terapeutických koncentrácií (pozri časť 4.5).

Keď sa súčasne s Telzirom podávajú tricyklické antidepresíva (napr. desipramín a nortriptylín), odporúča sa sledovanie ich terapeutických koncentrácií (pozri časť 4.5).

Keď sa warfarín alebo iné perorálne antikoagulanciá podávajú súčasne s Telzirom, odporúča sa zosilnené monitorovanie INR (medzinárodného normalizovaného pomeru) (pozri časť 4.5).

Súčasné použitie Telziru s ritonavirom a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 sa neodporúča, pokiaľ potenciálny benefit liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (pozri časť 4.5).

Priamo pôsobiace antivirotiká proti vírusu hepatitídy C (HCV): Keď sa priamo pôsobiace antivirotiká

(direct-acting antivirals, DAA) proti vírusu hepatitídy C, ktoré sú metabolizované pomocou CYP3A4 alebo ktoré sú induktormi/inhibítormi CYP3A4, podávajú súbežne s fosamprenavirom/ritonavirom, očakávajú sa zmenené plazmatické koncentrácie liekov v dôsledku inhibície alebo indukcie aktivity enzýmu CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5).

Ekzantém / kožné reakcie

Väčšina pacientov s miernym alebo stredne ťažkým ekzantémom môže pokračovať v užívaní Telziru. Vhodné antihistaminiká (napr. cetirizín dihydrochlorid) môžu zredukovať pruritus a urýchliť vymiznutie ekzantému. Ťažké a život ohrozujúce kožné reakcie, zahŕňajúce Stevensov-Johnsonov syndróm, boli hlásené u menej ako u 1 % pacientov zaradených v programe klinického vývoja. Telzir sa musí natrvalo vysadiť v prípade ťažkého ekzantému, alebo v prípade ekzantému stredne ťažkej intenzity so systémovými alebo mukotickými príznakmi (pozri časť 4.8).

Hemofilickí pacienti

U pacientov s hemofíliou typu A a B liečených inhibítormi proteázy (PI) boli zaznamenané prípady zvýšeného krvácania vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartróz. U niektorých pacientov bolo potrebné podanie ďalšieho faktora VIII. U viac ako u polovice hlásených prípadov sa v liečbe inhibítormi proteázy pokračovalo, alebo bola po prerušení znovu začatá. Udáva sa príčinná súvislosť, i keď mechanizmus účinku nebol objasnený. Hemofilickí pacienti sa preto musia informovať

o možnosti zvýšeného krvácania.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov

a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy

alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba. V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (akou je

Gravesova choroba); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a môžu sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

4.5Liekové a iné interakcie

Keď sa fosamprenavir a ritonavir podávajú súčasne, je možné, že profil metabolických liekových interakcií ritonaviru bude prevládať, pretože ritonavir je silnejším inhibítorom CYP3A4. Pred začiatkom liečby Telzirom s ritonavirom sa preto musia vziať do úvahy kompletné informácie pre predpisovanie ritonaviru. Ritonavir inhibuje aj CYP2D6 ale

v menšom rozsahu ako CYP3A4. Ritonavir indukuje CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 a glukuronozyltransferázu.

Amprenavir, aktívny metabolit fosamprenaviru, aj ritonavir sú okrem toho primárne metabolizované v pečeni prostredníctvom CYP3A4. Akékoľvek lieky, ktoré buď zdieľajú túto metabolickú cestu, alebo modifikujú aktivitu CYP3A4, preto môžu ovplyvňovať farmakokinetiku amprenaviru

a ritonaviru. Podanie fosamprenaviru s ritonavirom môže podobne modifikovať farmakokinetiku iných liečiv, ktoré zdieľajú túto metabolickú cestu.

Interakčné štúdie sa vykonali len u dospelých.

Pokiaľ nie je uvedené inak, nižšie popísané štúdie sa vykonali s odporúčaným dávkovaním fosamprenaviru/ritonaviru (t.j. 700/100 mg dvakrát denne) a interakcia sa hodnotila v podmienkach rovnovážneho stavu, keď sa lieky podávali počas 10 až 21 dní.

Lieky podľa terapeutickej

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

Geometricky priemerná

súbežného podávania

 

 

 

zmena (%)

 

 

(Možný mechanizmus)

 

ANTIRETROVÍRUSOVÉ

 

 

LIEKY

 

 

Nenukleozidové inhibítory

 

 

reverznej transkriptázy:

 

 

 

 

 

Efavirenz

Nepozorovala sa žiadna

Nie je potrebná úprava

600 mg jedenkrát denne

klinicky významná

dávkovania.

 

interakcia.

 

Nevirapín

Nepozorovala sa žiadna

Nie je potrebná úprava

200 mg dvakrát denne

klinicky významná

dávkovania.

 

interakcia.

 

Etravirin

Amprenavir AUC ↑ 69 %

Telzir môže vyžadovať

 

Amprenavir Cmin ↑ 77 %

zníženie dávky (použitím

(Štúdia vykonaná

Amprenavir Cmax ↑ 62 %

perorálnej suspenzie).

 

 

s 8 pacientmi)

Etravirin AUC ↔a

 

 

Etravirin Cmin a

 

 

Etravirin Cmax a

 

 

a Porovanie založené na

 

 

pôvodnej kontrole.

 

Nukleozidové / Nukleotidové

 

 

inhibítory reverznej

 

 

transkriptázy:

 

 

 

 

 

Abakavir

Neočakáva sa sa žiadna

Nie je potrebná úprava

Lamivudín

klinicky významná

dávkovania.

Zidovudín

interakcia.

 

Štúdia sa vykonala

 

 

s amprenavirom.

 

 

Žiadne štúdie liekových

 

 

interakcií s fosamprenavirom

 

 

(FPV)/ritonavirom (RTV).

 

 

Didanozín, žuvacia tableta

Neočakáva sa sa žiadna

Nie je potrebné oddelené

 

klinicky významná

podávanie ani úprava

Žiadne štúdie liekových

interakcia.

dávkovania (pozri Antacidá).

interakcií.

 

 

Didanozín,

Neočakáva sa sa žiadna

Nie je potrebná úprava

gastrorezistentná kapsula

klinicky významná

dávkovania.

Žiadne štúdie liekových

interakcia.

 

 

 

interakcií.

 

 

Tenofovir

Nepozorovala sa žiadna

Nie je potrebná úprava

300 mg jedenkrát denne

klinicky významná

dávkovania.

 

interakcia.

 

Inhibítory proteáz:

Na základe súčasných liečebných postupov sa duálna liečba všeobecne neodporúča s inhibítormi proteáz.

Lopinavir / ritonavir

Lopinavir: Cmax 30 %

Súbežné použitie sa

400 mg/100 mg

Lopinavir: AUC 37 %

neodporúča.

dvakrát denne

Lopinavir: Cmin 52 %

 

 

Amprenavir: Cmax 58 %

 

 

Amprenavir: AUC 63 %

 

 

Amprenavir: Cmin 65 %

 

 

Lopinavir: Cmax *

 

 

Lopinavir: AUC *

 

 

Lopinavir: Cmin *

 

 

* v porovnaní s lopinavirom /

 

 

ritonavirom 400 mg/100 mg

 

 

dvakrát denne

 

Lopinavir / ritonavir

Amprenavir: Cmax 13 %*

 

Amprenavir: AUC 26 %*

 

533 mg/133 mg dvakrát

 

denne

Amprenavir: Cmin 42 %*

 

 

* v porovnaní

 

 

s fosamprenavirom /

 

(Telzir 1 400 mg dvakrát

ritonavirom 700 mg/100 mg

 

denne)

dvakrát denne

 

 

(Zmiešaná indukcia/inhibícia

 

 

CYP3A4, indukcia Pgp)

 

Indinavir

 

Nie je možné poskytnúť

Sachinavir

 

žiadne odporúčania pre

Nelfinavir

 

dávku.

Žiadne štúdie liekových

 

 

interakcií.

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax 24 %*

Nie je potrebná úprava

300 mg jedenkrát denne

Atazanavir: AUC 22 %*

dávkovania.

Atazanavir: Cmin *

 

 

* v porovnaní

 

 

s atazanavirom/ ritonavirom

 

 

300 mg/100 mg jedenkrát

 

 

denne

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Inhibítory integrázy

 

 

 

 

 

Raltegravir

Nalačno

Súbežné použitie sa

400 mg dvakrát denne

 

neodporúča. Významné

Amprenavir:

zníženie expozície a Cmin,

 

Cmax 14 % (-36 %; +15 %)

ktoré sa pozorovalo tak u

 

AUC 16 % (-36 %; +8 %)

amprenaviru ako aj u

 

Cmin 19 % (-42 %; +13 %)

raltegraviru (hlavne po jedle)

 

 

môže viesť k virologickému

 

Raltegravir:

zlyhaniu u pacientov.

 

Cmax 51 % (-75 %; -3 %)

 

 

AUC 55 % (-76 %; -16 %)

 

 

Cmin 36 % (-57 %; -3 %)

 

 

Po jedle

 

 

Amprenavir:

 

 

Cmax 25 % (-41 %; -4 %)

 

 

AUC 25 % (-42 %; -3 %)

 

 

Cmin 33 % (-50 %; -10 %)

 

 

Raltegravir:

 

 

Cmax 56 % (-70 %; -34 %)

 

 

AUC 54 % (-66 %; -37 %)

 

 

Cmin 54 % (-74 %; -18 %)

 

Dolutegravir

Dolutegravir

Na základe klinických údajov

 

Cmax 24 %

o pozorovanom vzťahu

50 mg jedenkrát denne

medzi expozíciou liečivu

 

AUC 35 %

a odpoveďou na liečbu sa

 

49 %

neodporúča žiadna úprava

 

 

dávkovania fosamprenaviru

 

Amprenavir: Cmax

alebo dolutegraviru.

 

Amprenavir: AUC

Je potrebná obozretnosť

 

Amprenavir: Cmin

a odporúča sa pozorné

 

monitorovanie, keď sa táto

 

 

 

 

kombinácia podáva

 

 

pacientom rezistentným

 

 

na inhibítory integrázy.

Antagonisty receptora CCR5

Maravirok

Maravirok: AUC12 2,49

Súbežné použitie sa

 

Maravirok: Cmax 1,52

neodporúča. Pozorovali sa

300 mg dvakrát denne

Maravirok: C12 4,74

významné poklesy Cmin

 

 

amprenaviru, ktoré

 

Amprenavir: AUC12 0,65

u pacientov môžu viesť

 

Amprenavir: Cmax 0,66

k virologickému zlyhaniu.

 

Amprenavir: C12 0,64

 

 

Ritonavir: AUC12 0,66

 

 

Ritonavir: Cmax 0,61

 

 

Ritonavir: C12 0,86

 

Lieky proti vírusu hepatitídy C

 

 

 

 

 

Telaprevir

Amprenavir

Neodporúča sa.

(Farmakokinetické údaje

AUC 0,53 (0,49 - 0,58)

 

Cmax 0,65 (0,59 - 0,70)

 

z informácií pre

Cmin 0,44 (0,40 - 0,50)

 

predpisovanie telapreviru)

Telaprevir

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63 - 0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63 - 0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64 - 0,77)

 

 

Mechanizmus nie je známy.

 

Boceprevir

Nesledoval sa.

Neodporúča sa.

 

Výsledky zo štúdií s inými

 

 

inhibítormi HIV proteázy a

 

 

boceprevirom naznačujú, že

 

 

súbežné podanie

 

 

fosamprenaviru/ritonaviru

 

 

s boceprevirom

 

 

pravdepodobne bude viesť

 

 

k subterapeutickým hladinám

 

 

fosamprenaviru a

 

 

bocepreviru.

 

Simeprevir

Nesledovali sa.

Neodporúča sa.

Daklatasvir

Výsledky zo štúdií s inými

 

 

inhibítormi HIV proteázy

 

 

a simeprevirom alebo

 

 

daklatasvirom naznačujú, že

 

 

súbežné podanie

 

 

fosamprenaviru/ritonaviru

 

 

pravdepodobne bude viesť

 

 

k zvýšenej plazmatickej

 

 

expozícii simepreviru alebo

 

 

daklatasviru v dôsledku

 

 

inhibície enzýmu CYP3A4.

 

Paritaprevir

Nesledoval sa.

Kontraindikované (pozri

(vo fixnej kombinácii

Výsledky zo štúdií s inými

časť 4.3).

s ritonavirom a

inhibítormi HIV proteázy a

 

ombitasvirom a podávaný

paritaprevirom/ritonavirom/

 

súbežne s dasabuvirom)

ombitasvirom +/- dasabuvir

 

 

naznačujú, že súbežné

 

 

podanie

 

 

fosamprenaviru/ritonaviru s

 

 

paritaprevirom/ritonavirom/

 

 

ombitasvirom +/- dasabuvir

 

 

pravdepodobne bude viesť

 

 

k zvýšenej plazmatickej

 

 

expozícii paritapreviru

 

 

v dôsledku inhibície

 

 

enzýmu CYP3A4 a vyššej

 

 

dávky ritonaviru.

 

ANTIARYTMIKÁ

 

 

 

 

 

Amiodarón

Amiodarón: očakáva sa

Kontraindikované (pozri

Bepridil

Bepridil: očakáva sa

časť 4.3). Možnosť

Chinidín

Chinidín: očakáva sa

závažných a/alebo život

Flekainid

 

ohrozujúcich reakcií, ako

Propafenón

 

napríklad srdcových arytmií.

 

Inhibícia CYP3A4

 

 

prostredníctvom FPV/RTV

 

 

Flekainid: očakáva sa

 

 

Propafenón: očakáva sa

 

 

Inhibícia CYP2D6

 

 

prostredníctvom RTV

 

DERIVÁTY ERGOTU

 

 

 

 

 

Dihydroergotamín

Dihydroergotamín: očakáva

Kontraindikované (pozri

Ergotamín

sa

časť 4.3). Možnosť

Ergonovín

Ergonovín: očakáva sa

závažných a/alebo život

Metylergonovín

Ergotamín: očakáva sa

ohrozujúcich reakcií, ako

 

Metylergonovín: očakáva sa

napríklad akútna ergotová

 

toxicita charakterizovaná

 

 

periférnym vazospazmom a

 

(Inhibícia CYP3A4

ischémiou končatín a iných

 

prostredníctvom FPV/RTV)

tkanív.

LÁTKY

 

 

OVPLYVŇUJÚCE

 

 

GASTROINTESTINÁLNU

 

 

MOTILITU

 

 

 

 

 

Cisaprid

Cisaprid: očakáva sa

Kontraindikované (pozri

 

 

časť 4.3). Možnosť

 

(Inhibícia CYP3A4

závažných a/alebo život

 

prostredníctvom FPV/RTV)

ohrozujúcich reakcií, ako

 

 

napríklad srdcových arytmií.

ANTIHISTAMINIKÁ

(ANTAGONISTYHISTAMÍNOVÉHOH1 RECEPTORA)

Astemizol

Astemizol: očakáva sa

Kontraindikované (pozri

Terfenadín

Terfenadín: očakáva sa

časť 4.3). Možnosť

 

 

závažných a/alebo život

 

(Inhibícia CYP3A4

ohrozujúcich reakcií, ako

 

prostredníctvom FPV/RTV)

napríklad srdcových arytmií.

NEUROLEPTIKÁ

 

 

 

 

 

Pimozid

Pimozid: očakáva sa

Kontraindikované (pozri

 

 

časť 4.3). Možnosť

 

(Inhibícia CYP3A4

závažných a/alebo život

 

prostredníctvom FPV/RTV)

ohrozujúcich reakcií, ako

 

 

napríklad srdcových arytmií.

ANTIPSYCHOTIKÁ

 

 

 

 

 

Kvetiapín

Vzhľadom na inhibíciu

Súbežné podávanie Telziru

 

CYP3A prostredníctvom

a kvetiapínu je

 

Telziru sa očakáva zvýšenie

kontraindikované, keďže

 

koncentrácií kvetiapínu.

môže zvýšiť toxicitu

 

 

súvisiacu s kvetiapínom.

 

 

Zvýšené plazmatické

 

 

koncentrácie kvetiapínu

 

 

môžu viesť ku kóme.

INFEKCIA

 

 

Antibakteriálne látky:

 

 

 

 

 

Klaritromycín

Klaritromycín: očakáva sa

Používajte s opatrnosťou.

Štúdia sa vykonala

stredne závažné

 

 

 

s amprenavirom.

(Inhibícia CYP3A4)

 

Žiadne štúdie liekových

 

 

interakcií s FPV/RTV.

 

 

Erytromycín

Erytromycín: očakáva sa

Používajte s opatrnosťou.

Žiadne štúdie liekových

(Inhibícia CYP3A4

 

interakcií.

prostredníctvom FPV/RTV)

 

Antimykobakteriálne látky:

Rifabutín

Rifabutín: Cmax 14 %*

Zvýšenie hladín

150 mg každý druhý deň

Rifabutín: AUC(0-48) *

25-O-desacetylrifabutínu by

 

 

potenciálne mohlo viesť

 

25-O-desacetylrifabutín:

k zvýšeniu výskytu

 

Cmax 6-násobne*

nežiaducich udalostí

 

25-O-desacetylrifabutín:

spojených s rifabutínom,

 

AUC(0-48) 11-násobne*

najmä uveitídy.

 

* v porovnaní s rifabutínom

Odporúča sa 75 % zníženie

 

300 mg jedenkrát denne

 

 

štandardnej dávky rifabutínu

 

Nezmenená expozícia

(t.j. na 150 mg každý druhý

 

amprenaviru v porovnaní

deň). Môže byť potrebné

 

s historickými kontrolami.

ďalšie zníženie dávky (pozri

 

 

časť 4.4).

 

(Zmiešaná indukcia/inhibícia

 

 

CYP3A4)

 

Rifampicín

Amprenavir: AUC 82 %

Kontraindikované (pozri

600 mg jedenkrát denne

 

časť 4.3).

(Amprenavir bez ritonaviru)

Očakáva sa významné

Pokles hodnoty AUC

 

APV

amprenaviru môže viesť

Žiadne štúdie liekových

 

k virologickému zlyhaniu

(Indukcia CYP3A4

a k vzniku rezistencie. Počas

interakcií s FPV/RTV.

prostredníctvom rifampicínu)

pokusov o prekonanie

 

 

zníženej expozície zvýšením

 

 

dávky iných inhibítorov

 

 

proteáz s ritonavirom sa

 

 

pozoroval vysoký výskyt

 

 

pečeňových reakcií.

Antifungicídne látky:

 

 

 

 

 

Ketokonazol

Ketokonazol: Cmax 25 %

Neodporúčajú sa vysoké

200 mg jedenkrát denne

Ketokonazol: AUC

dávky (> 200 mg/deň)

počas štyroch dní

2,69-násobne

ketokonazolu alebo

 

Amprenavir: Cmax

itrakonazolu.

 

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Itrakonazol

Itrakonazol: očakáva sa

 

Žiadne štúdie liekových

(Inhibícia CYP3A4

 

interakcií.

 

prostredníctvom FPV/RTV)

 

 

 

ANTACIDÁ,

ANTAGONISTA H2

HISTAMÍNOVEHO

RECEPTORA A

INHIBÍTORY

PROTÓNOVEJ PUMPY

Jednorazová 30 ml dávka

Amprenavir: Cmax 35 %

Pri súbežnom podávaní

antacidovej suspenzie

Amprenavir: AUC 18 %

antacíd, inhibítorov

(zodpovedajúcej 3,6 gramu

Amprenavir: Cmin (C12h)

protónovej pumpy alebo

hydroxidu hlinitého a

 

antagonistov

1,8 gramu hydroxidu

 

H2 histamínového receptora

horečnatého)

 

nie je potrebná úprava

(Telzir 1 400 mg jednorazová

 

dávkovania.

 

 

dávka)

 

 

Ranitidín

Amprenavir: Cmax 51 %

 

300 mg jednorazová dávka

Amprenavir: AUC 30 %

 

(Telzir 1 400 mg jednorazová

Amprenavir: Cmin (C12h)

 

dávka)

 

 

Ezomeprazol

Amprenavir Cmax

 

20 mg jedenkrát denne

 

Amprenavir AUC

 

 

 

 

Amprenavir Cmin (C12h)

 

 

(Zvýšenie pH žalúdka)

 

 

 

 

ANTIKONVULZÍVA

 

 

 

 

 

Fenytoín

Fenytoín: Cmax 20 %

Odporúča sa monitorovať

300 mg jedenkrát denne

Fenytoín: AUC 22 %

plazmatické koncentrácie

 

Fenytoín: Cmin 29 %

fenytoínu a podľa potreby

 

 

zvýšiť dávku fenytoínu.

 

Mierna indukcia CYP3A4

 

 

prostredníctvom FPV/RTV

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC 20 %

 

 

Amprenavir: Cmin 19 %

 

Fenobarbital

Amprenavir: očakáva sa

Používajte s opatrnosťou

Karbamazepín

(Mierna indukcia CYP3A4)

(pozri časť 4.4).

Žiadne štúdie liekových

 

 

 

interakcií.

 

 

Lidokaín

Lidokaín: očakáva sa

Súbežné použitie sa

(podávaný systémovo)

 

neodporúča. Môže spôsobiť

 

(Inhibícia CYP3A4

závažné nežiaduce reakcie

Žiadne štúdie liekových

prostredníctvom FPV/RTV)

(pozri časť 4.4).

interakcií.

 

 

Halofantrín

Halofantrín: očakáva sa

Súbežné použitie sa

 

 

neodporúča. Môže spôsobiť

Žiadne štúdie liekových

(Inhibícia CYP3A4

závažné nežiaduce reakcie

interakcií.

prostredníctvom FPV/RTV)

(pozri časť 4.4).

INHIBÍTORY PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

Inhibítory PDE5: očakáva sa

Súbežné použitie sa

Vardenafil

neodporúča. Môže mať za

Tadalafil

 

následok zvýšenie výskytu

Žiadne štúdie liekových

(Inhibícia CYP3A4

nežiaducich reakcií

prostredníctvom FPV/RTV)

spojených s inhibítorom

interakcií.

 

PDE5, vrátane hypotenzie,

 

 

zmien videnia a priapizmu

 

 

(pozri písomnú informáciu

 

 

liekov s obsahom PDE5

 

 

inhibítorov). Pacienti majú

 

 

byť upozornení ohľadne

 

 

týchto možných nežiaducich

 

 

účinkov, ak užívajú PDE5

 

 

inhibítory spolu

 

 

s Telzirom/ritonavirom

 

 

(pozri časť 4.4). Uvedomte

 

 

si, že súbežné podávanie

 

 

Telziru s nízkymi dávkami

 

 

ritonaviru so sildenafilom

 

 

používaným na liečbu

 

 

pulmonálnej arteriálnej

 

 

hypertenzie je

 

 

kontraindikované (pozri

 

 

časť 4.3).

INHALAČNÉ/NAZÁLNE

 

 

STEROIDY

 

 

 

 

 

Flutikazónpropionát

Flutikazónpropionát:

Súbežné použitie sa

50 µg intranazálne 4-krát

 

neodporúča, pokiaľ možný

denne počas 7 dní

Vlastné hladiny kortizolu:

prínos liečby neprevažuje

(Ritonavir 100 mg kapsuly

86 %.

nad rizikom systémových

 

účinkov kortikosteroidov

dvakrát denne počas 7 dní)

Vplyv systémovej expozície

(pozri časť 4.4). Má sa

 

flutikazónom na

zvážiť zníženie dávky

 

plazmatické hladiny

glukokortikoidu za

 

ritonaviru nie je známy.

dôkladného sledovania

 

 

lokálnych a systémových

 

Väčší vplyv sa dá očakávať,

účinkov, alebo prejsť na

 

ak je flutikazónpropionát

glukokortikoid, ktorý nie je

 

inhalovaný.

substrátom pre CYP3A4

 

 

(napr. beklometazón).

 

(Inhibícia CYP3A4

V prípade vysadzovania

 

prostredníctvom FPV/RTV)

glukokortikoidov môže byť

 

 

nutné postupné znižovanie

 

 

dávky počas dlhšej doby

 

 

(pozri časť 4.4).

ANTAGONISTY ALPHA 1-

 

 

ADRENORECEPTOROV

 

 

 

 

 

Alfuzosín

Je možné zvýšenie

Súbežné podávanie

 

koncentrácie alfuzosínu, čo

Telziru/ritonaviru

 

môže mať za následok

s alfuzosínom je

 

hypotenziu. Mechanizmus

kontrindikované (pozri

 

interakie je inhibícia CYP3

časť 4.3).

 

A4 prostredníctvom

 

 

fosamprenaviru/ritonaviru.

 

 

 

 

RASTLINNÉ PRÍPRAVKY

 

 

 

 

 

Ľubovník bodkovaný

Amprenavir : očakáva sa

Rastlinné prípravky

(Hypericum perforatum)

 

obsahujúce ľubovník

 

(Indukcia CYP3A4

bodkovaný sa nesmú

 

prostredníctvom ľubovníka

kombinovať s Telzirom

 

bodkovaného)

(pozri časť 4.3). Ak pacient

 

 

ľubovník bodkovaný už

 

 

užíva, skontrolujte hladiny

 

 

amprenaviru, ritonaviru

 

 

a HIV RNA a prerušte

 

 

podávanie ľubovníka

 

 

bodkovaného. Hladiny

 

 

amprenaviru a ritonaviru sa

 

 

po prerušení podávania

 

 

ľubovníka bodkovaného

 

 

môžu zvýšiť. Indukujúci

 

 

účinok môže pretrvávať

 

 

počas minimálne 2 týždňov

 

 

po prerušení liečby

 

 

ľubovníkom bodkovaným.

INHIBÍTORY HMG-CoA

 

 

REDUKTÁZY

 

 

 

 

 

Lovastatín

Lovastatín: očakáva sa

Kontraindikované (pozri

Simvastatín

Simvastatín: očakáva sa

časť 4.3).

 

Zvýšené koncentrácie

Žiadne štúdie liekových

 

(Inhibícia CYP3A4

inhibítorov HMG-CoA

interakcií.

prostredníctvom FPV/RTV)

reduktázy môžu spôsobiť

 

 

myopatiu, vrátane

 

 

rabdomyolýzy.

 

 

Odporúča sa pravastatín

 

 

alebo fluvastatín, pretože ich

 

 

metabolizmus je nezávislý

 

 

od CYP 3A4 a neočakávajú

 

 

sa interakcie s inhibítormi

 

 

proteáz.

Atorvastatín

Atorvastatín: Cmax 184 %

Majú sa podávať dávky

10 mg jedenkrát denne počas

Atorvastatín: AUC 153 %

atorvastatínu, ktoré nie sú

4 dní

Atorvastatín: Cmin 73 %

vyššie ako 20 mg/deň, za

 

 

pozorného sledovania

 

Amprenavir: Cmax

toxicity atorvastatínu.

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

(Inhibícia CYP3A4

 

 

prostredníctvom FPV/RTV)

 

IMUNOSUPRESÍVA

 

 

 

 

 

Cyklosporín

Cyklosporín: očakáva sa

Odporúča sa časté

Rapamycín

Rapamycín: očakáva sa

sledovanie terapeutických

Takrolimus

Takrolimus: očakáva sa

koncentrácií imunosupresív,

 

 

až kým sa ich koncentrácie

Žiadne štúdie liekových

(Inhibícia CYP3A4

nestabilizujú (pozri

interakcií.

prostredníctvom FPV/RTV)

časť 4.4).

 

 

 

BENZODIAZEPÍNY

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam: očakáva sa

Telzir/ritonavir sa nesmú

 

(3- až 4-násobne pri

podávať súbežne s perorálne

Žiadne štúdie liekových

parenterálnom midazolame)

podávaným midazolamom

interakcií.

 

(pozri časť 4.3), pričom pri

 

Na základe údajov

súbežnom podávaní

 

získaných pri iných

Telziru/ritonaviru a

 

inhibítoroch proteáz sa

parenterálneho midazolamu

 

očakáva, že plazmatické

je potrebná opatrnosť.

 

koncentrácie midazolamu

Ak sa Telzir/ritonavir majú

 

budú významne vyššie, keď

 

sa midazolam podáva

podať súbežne

 

perorálne.

s parenterálnym

 

 

midazolamom, má sa tak

 

(Inhibícia CYP3A4

urobiť na jednotke

 

prostredníctvom FPV/RTV)

intenzívnej starostlivosti

 

 

(JIS) alebo v podobnom

 

 

prostredí, v ktorom je

 

 

zabezpečené dôkladné

 

 

klinické sledovanie a vhodná

 

 

liečba pre prípad útlmu

 

 

dýchania a/alebo

 

 

predĺženého sedatívneho

 

 

účinku. Má sa zvážiť úprava

 

 

dávkovania midazolamu,

 

 

najmä ak sa podáva viac ako

 

 

jedna dávka midazolamu.

TRICYKLICKÉ

 

 

ANTIDEPRESÍVA

 

 

 

 

 

Dezipramín

Tricyklické antidepresíva:

Odporúča sa pozorné

Nortriptylín

očakáva sa

sledovanie terapeutických a

 

 

nežiaducich reakcií na liečbu

Žiadne štúdie liekových

(Mierna inhibícia CYP2D6

tricyklickými

interakcií.

prostredníctvom RTV)

antidepresívami (pozri

 

 

časť 4.4).

 

 

OPIOIDY

Metadón

(R-) metadón: Cmax

Neočakáva sa, že pokles

≤ 200 mg jedenkrát denne

21 %

(R-) metadónu (aktívny

 

(R-) metadón: AUC 18 %

enantiomér) bude klinicky

 

 

významný. Pacienti sa majú

 

 

preventívne sledovať kvôli

 

(Indukcia CYP

syndrómu z vysadenia.

 

prostredníctvom FPV/RTV)

 

PERORÁLNE

 

 

ANTIKOAGULANCIÁ

 

 

 

 

 

Warfarín

Možné alebo

Odporúča sa intenzívnejšie

Iné perorálne

antitrombotického účinku.

monitorovanie

antikoagulanciá

 

medzinárodného

 

(Indukcia a/alebo inhibícia

normalizovaného pomeru

Žiadne štúdie liekových

CYP2C9 prostredníctvom

(pozri časť 4.4).

interakcií.

RTV)

 

PERORÁLNE

 

 

KONTRACEPTÍVA

 

 

 

 

 

Etinylestradiol

Etinylestradiol: Cmax 28 %

Ženám vo fertilnom veku sa

0,035 mg/noretisterón 0,5 mg

Etinylestradiol: AUC

odporúčajú alternatívne

jedenkrát denne

37 %

nehormonálne metódy

 

 

antikoncepcie (pozri

 

Noretisterón: Cmax 38 %

časť 4.4).

 

Noretisterón: AUC 34 %

 

 

Noretisterón: Cmin 26

 

 

(Indukcia CYP3A4

 

 

prostredníctvom FPV/RTV)

 

 

Amprenavir: Cmax *

 

 

Amprenavir: AUC *

 

 

Amprenavir: Cmin *

 

 

* v porovnaní s historickými

 

 

údajmi

 

 

Ritonavir: Cmax 63 %*

 

 

Ritonavir: AUC 45 %*

 

 

* v porovnaní s historickými

 

 

údajmi

 

 

U niektorých jedincov môže

 

 

dôjsť ku klinicky

 

 

významným vzostupom

 

 

hladín pečeňových

 

 

transamináz.

 

SELEKTÍVNE

INHIBÍTORY SPÄTNÉHO

VYCHYTÁVANIA

SEROTONÍNU (SSRIS)

Paroxetín

Paroxetín: Cmax 51 %

Odporúča sa titrácia dávky

20 mg jedenkrát denne

Paroxetín: AUC 55 %

paroxetínu vychádzajúca

 

z klinického hodnotenia

 

Amprenavir: Cmax *

odpovede na liečbu

 

Amprenavir: AUC *

antidepresívami. Pacienti na

 

Amprenavir: Cmin *

stabilnej dávke paroxetínu,

 

* v porovnaní s historickými

ktorí začnú liečbu Telzirom

 

údajmi

a ritonavirom, sa majú

 

sledovať kvôli odpovedi na

 

 

 

Mechanizmus nie je známy.

liečbu antidepresívami.

 

 

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s fosamprenavirom u gravidných žien. V štúdiách na zvieratách, pri systémových plazmatických expozíciách (AUC) amprenaviru nižších ako je expozícia

pri terapeutickej dávke u pacientov liečených Telzirom, bola pozorovaná istá vývojová toxicita (pozri časť 5.3). So zreteľom k nízkej expozícii v štúdiách reprodukčnej toxicity nebola potenciálna vývojová toxicita Telziru úplne určená.

Telzir sa má používať počas gravidity, len ak potenciálny prínos opodstatňuje potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

V mlieku potkanov bol zistený materiál súvisiaci s amprenavirom, ale nie je známe, či sa amprenavir vylučuje do ľudského mlieka. U mláďat potkanov vystavených amprenaviru a fosamprenaviru prenatálne a postnatálne sa prejavila vývojová toxicita (pozri časť 5.3).

Odporúčanie je, že HIV infikované ženy nesmú dojčiť za žiadnych okolností kvôli zabráneniu prenosu

HIV.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Telziru v kombinácii s ritonavirom na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Profil nežiaducich reakcií Telziru sa musí vziať na vedomie, keď sa zvažuje schopnosť pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostného profilu

Profil nežiaducich reakcií bol v príslušných štúdiách u dospelých podobný: u populácie pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby (APV30002, ESS100732) a u populácie pacientov

po predchádzajúcej liečbe inhibítorom proteázy (dávkovanie dvakrát denne, APV30003). Vychádza to z údajov o bepečnosti získaných od celkovo 864 pacientov nastavených na liečbu

s fosamprenavirom/ritonavirom v týchto troch štúdiách.

Najčastejšie (u > 5 liečených dospelých jedincov) hlásené nežiaduce reakcie pri kombinácii fosamprenaviru/ritonaviru boli gastrointestinálne reakcie (nauzea, hnačka, bolesť brucha a vracanie) a bolesť hlavy. Väčšina nežiaducich reakcií súvisiacich s kombinovanou liečbou fosamprenavirom/ritonavirom bola mierneho až stredne ťažkého stupňa závažnosti, mala skorý nástup a zriedkavo obmedzovala liečbu. Taktiež sa hlásili závažnejšie nežiaduce reakcie ako napríklad

závažný kožný ekzantém a zvýšené hladiny pečeňovej transaminázy (pozri odstavec „Popis vybraných nežiaducich reakcií“).

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov podľa MedDRA a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ /10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000), alebo neznáme.

Kategórie frekvencie pre nižšie uvedené nežiaduce reakcie vychádzajú z klinických štúdií a postmarketingových údajov.

Väčšina nižšie uvedených nežiaducich reakcií bola hlásená v troch veľkých klinických štúdiách u dospelých, v ktorých boli tieto nežiaduce udalosti najmenej stredne ťažkej intenzity (Stupeň 2 alebo vyšší), vyskytovali sa u najmenej 1 % pacientov a boli hlásené skúšajúcimi ako pripísateľné liekom použitým v štúdiách.

Telesný systém

 

Nežiaduca reakcia

 

 

Frekvencia

 

Poruchy nervového systému

 

Bolesť hlavy, závrat, orálna

 

 

Časté

 

 

 

parestézia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy gastrointestinálneho

 

Hnačka

 

 

Veľmi časté

 

traktu

 

Riedka stolica, nauzea,

 

 

Časté

 

 

 

 

 

 

 

 

vracanie, bolesť brucha

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kože a podkožného

 

Stevensov-Johnsonov syndróm

 

 

Zriedkavé

 

tkaniva

 

Angioedém

 

 

Menej časté

 

 

 

 

 

 

 

 

Ekzantém (pozri nižšie uvedený

 

 

Časté

 

 

 

text „ekzantém/kožné reakcie")

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie

 

Únava

 

 

Časté

 

v mieste podania

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Telesný systém

Nežiaduca reakcia

Frekvencia

Laboratórne a funkčné

Zvýšené hladiny cholesterolu

Veľmi časté

vyšetrenia

v krvi

 

 

Zvýšené hladiny triglyceridov

Časté

 

v krvi

 

 

Zvýšené hladiny

Časté

 

alanínaminotransferázy

 

 

Zvýšené hladiny

Časté

 

aspartátaminotransferázy

 

 

Zvýšené hladiny lipázy

Časté

 

 

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Ekzantém / kožné reakcie: počas liečby sa môžu vyskytnúť erytematózne alebo makulopapulózne kožné erupcie s pruritom alebo bez neho. Ekzantém zvyčajne vymizne spontánne bez potreby prerušenia liečby fosamprenavirom s ritonavirom.

Ťažké alebo život ohrozujúce prípady ekzantému, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, sú zriedkavé. Liečba fosamprenavirom s ritonavirom sa musí definitívne zastaviť v prípade ťažkého ekzantému alebo v prípade ekzantému miernej alebo stredne ťažkej intenzity spojeného

so systémovými alebo mukotickými príznakmi (pozri časť 4.4).

Abnormality klinickej chémie: abnormality klinickej chémie (Stupňa 3 alebo 4) potenciálne spojené s liečbou fosamprenavirom s ritonavirom a hlásené u viac ako u 1 % dospelých pacientov

alebo rovnajúce sa 1 % dospelých pacientov, zahŕňali: vzostup ALT (časté), AST (časté), sérovej lipázy (časté) a triglyceridov (časté).

Metabolické parametre: počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Rabdomyolýza: u inhibítorov proteázy, konkrétnejšie v súvislosti s nukleozidovými analógmi, bol hlásený vzostup CPK, myalgia, myozitída a zriedkavo rabdomyolýza.

Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia

na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (akou je Gravesova choroba); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri

časť 4.4).

Osteonekróza: boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Pediatrická/iná populácia

Deti a dospievajúci: Profil nežiaducich reakcií u detí a dospievajúcich vychádza z integrovaných

údajov o bezpečnosti z dvoch štúdií (24-týždňové údaje zo štúdie APV29005 a 168-týždňové údaje [konečné údaje] zo štúdie APV20003), v ktorých 158 HIV-1 infikovaných jedincov vo veku

2 až 18 rokov dostávalo fosamprenavir s ritonavirom spolu so základnou liečbou nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (informácie o dávkovacích režimoch uplatnených v každej vekovej skupine, pozri časť 5.1). U 79 % jedincov trvala expozícia viac ako 48 týždňov.

Celkový bezpečnostný profil u týchto 158 detí a dospievajúcich bol podobný ako bezpečnostný profil pozorovaný v populácii dospelých. U pediatrických pacientov sa častejšie vyskytovalo vracanie. Nežiaduce reakcie spojené s liečivom boli častejšie v štúdii APV20003 (57 %), v ktorej jedinci užívali fosamprenavir / ritonavir jedenkrát denne v porovnaní so štúdiou APV29005 (33 %), v ktorej jedinci užívali fosamprenavir / ritonavir dvakrát denne.

V analýzach 48-týždňových údajov zo štúdií APV29005 alebo APV20002, v ktorých 54 jedincov vo veku 4 týždne až < 2 roky užívalo fosamprenavir / ritonavir dvakrát denne spolu so základnou

liečbou nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy a 5 jedincov užilo len jednorazovú dávku fosamprenaviru s ritonavirom alebo bez neho, sa nezistili žiadne nové bezpečnostné obavy.

Hemofilickí pacienti: u hemofilických pacientov liečených antiretrovírusovými inhíbitormi proteázy bolo hlásené zvýšené spontánne krvácanie (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Antidotum pre Telzir nie je známe. Nie je známe, či je možné amprenavir odstrániť peritoneálnou dialýzou alebo hemodialýzou. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať z hľadiska vzniku toxicity (pozri časť 4.8) a podľa potreby sa musí použiť bežná podporná liečba.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká pre systémové použitie, inhibítor proteázy, ATC kód: J05AE07

Mechanizmus účinku

In vitro antivírusová aktivita pozorovaná u fosamprenaviru je dôsledkom prítomnosti stopových množstiev amprenaviru. Amprenavir je kompetitívnym inhibítorom HIV-1 proteázy. Amprenavir sa viaže na aktívne miesto HIV-1 proteázy, a tým zabraňuje spracovaniu vírusových polyproteínových prekurzorov Gag a Gag-Pol, čo vedie k tvorbe nezrelých neinfekčných vírusových častíc.

Podanie fosamprenaviru 700 mg dvakrát denne s ritonavirom 100 mg dvakrát denne má za následok plazmatické koncentrácie amprenaviru (údaje zo štúdie APV30003 u pacientov po predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe), ktoré sú spojené s hodnotou proteínom prispôsobeného priemerného pomeru Cmin/IC50 21,7 (rozsah 1,19 - 240) a hodnotou Cmin/IC95 3,21 (rozsah 0,26 - 30,0).

Antivírusová aktivita in vitro

In vitro antivírusová aktivita amprenaviru bola vyhodnotená oproti HIV-1 IIIB v akútnych aj chronicky infikovaných lymfoblastických bunkových líniách (MT-4, CEM-CCRF, H9)

a v periférnych krvných lymfocytoch. 50 % inhibičná koncentrácia (IC50) amprenaviru bola v rozsahu od 0,012 do 0,08 M v akútne infikovaných bunkách a 0,41 M v chronicky infikovaných bunkách

(1 M = 0,50 g/ml). Vzťah medzi in vitro anti-HIV-1 aktivitou amprenaviru a inhibíciou replikácie HIV-1 u ľudí nebol stanovený.

Rezistencia

In vivo

a) Pacienti bez predchádzajúcej ART alebo bez predchádzajúcej liečby PI

V programoch vývoja amprenaviru/fosamprenaviru sa hodnotili rôzne režimy so súbežným podávaním ritonaviru alebo bez neho. Analýza vzoriek hodnotiaca virologické zlyhanie pri všetkých týchto režimoch určila štyri hlavné cesty vzniku rezistencie: V32I+I47V, I50V, I54L/M a I84V. Ďalšie pozorované mutácie, ktoré môžu prispievať k rezistencii boli: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V a I93L.

Keď boli dospelí pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie (ART) liečení súčasne schválenými dávkami fosamprenaviru/ritonaviru, a to v rámci iných režimov s PI posilnenými ritonavirom, popísané mutácie boli pozorované ojedinelo. U šesťnástich zo 434 pacientov bez predchádzajúcej ART, ktorí užívali fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dvakrát denne v štúdii ESS100732, došlo k virologickému zlyhaniu do 48. týždňa a u 14 izolátov bol určený genotyp. Tri zo 14 izolátov mali mutácie v proteáze spojené s rezistenciou. Jedna mutácia spojená s rezistenciou bola pozorovaná u každého z týchto 3 izolátov: K20K/R, I54I/L a I93I/L.

U 15 pacientov z 81 pediatrických pacientov bez predchádzajúcej liečby PI liečených fosamprenavirom / ritonavirom došlo k protokolom definovanému virologickému zlyhaniu

do 48. týždňa v štúdii APV29005 a do 108. týždňa v štúdii APV20003. Hlavné mutácie v proteáze alebo mutácie v proteáze spojené s rezistenciou na APV, ktoré vznikli počas liečby, sa pozorovali vo víruse izolovanom od 2 pacientov. Schémy rezistencie boli podobné ako schémy rezistencie pozorované u dospelých.

b) Pacienti po predchádzajúcej liečbe PI

Amprenavir

V štúdiách u dospelých pacientov po predchádzajúcej liečbe PI, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg dvakrát denne, v podštúdii A u 80 pacientov a v podštúdii B u

37 pacientov), vznikli u pacientov s virologickým zlyhaním nasledujúce mutácie: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M a I93L/M.

Fosamprenavir

V štúdiách u dospelých pacientov po predchádzajúcej liečbe PI, APV30003 a v jej predĺžení,

APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg dvakrát denne: n = 107), vznikli u pacientov, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu počas 96 týždňov, nasledujúce mutácie: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V a L90M.

V pediatrických štúdiách APV20003 a APV29005 bolo 77 pacientov po predchádzajúcej liečbe PI liečených režimami založenými na fosamprenavire / ritonavire a 43 pacientov splnilo štúdiou definované kritériá virologického zlyhania do 48. týždňa v štúdii APV29005 a do 108. týždňa v štúdii APV20003. Hlavné mutácie v proteáze alebo mutácie spojené s rezistenciou na APV, ktoré vznikli počas liečby, sa pozorovali vo víruse izolovanom od 1 pacienta v štúdii APV29005 a

od 6 pacientov v štúdii APV20003. Profily mutácií boli podobné ako profily mutácií popísané u dospelých po predchádzajúcej liečbe PI liečených fosamprenavirom / ritonavirom.

Antivírusová aktivita podľa genotypovej/fenotypovej rezistencie

Testovanie genotypovej rezistencie

Na odhadnutie aktivity amprenaviru / ritonaviru alebo fosamprenaviru / ritonaviru u jedincov

s izolátmi rezistentnými na PI sa môžu použiť intepretačné systémy pre genotypovú rezistenciu. Súčasný (júl 2006) ANRS AC-11 algoritmus pre fosamprenavir / ritonavir definuje rezistenciu ako prítomnosť mutácií V32I+I47A/V, alebo I50V, alebo aspoň štyroch mutácií spomedzi: L10F/I/V,

L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V a L90M spojenú so zvýšenou fenotypovou rezistenciou na fosamprenavir s ritonavirom ako aj so zníženou pravdepodobnosťou virologickej odpovede (rezistencia). Závery týkajúce sa významnosti konkrétnych mutácií alebo schém mutácií sa pri získaní ďalších údajov môžu meniť a pri analýze výsledkov testu na rezistenciu sa odporúča vždy preštudovať aktuálne interpretačné systémy.

Testovanie fenotypovej rezistencie

Na odhadnutie aktivity amprenaviru / ritonaviru alebo fosamprenaviru / ritonaviru u pacientov

s izolátmi rezistentnými na PI sa môžu použiť klinicky overené interpretačné systémy pre fenotypovú rezistenciu v súvislosti s údajmi o genotypovej rezistencii. Diagnostické spoločnosti testujúce rezistenciu vyvinuli hraničné hodnoty fenotypovej rezistencie na FPV/RTV, ktoré sa môžu použiť na interpretáciu výsledkov testov rezistencie.

Klinické skúsenosti

Klinické skúsenosti s fosamprenavirom posilneným ritonavirom sa zakladajú hlavne na dvoch otvorených štúdiách. Jedna štúdia u pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby (štúdia ESS100732) a jedna štúdia u pacientov po predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe (štúdia APV30003). Obidve tieto štúdie porovnali fosemprenavir/ritonavir s lopinavirom/ritonavirom.

Dospelí pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby

V randomizovanej otvorenej štúdii (ESS100732 - KLEAN) u pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby sa u fosamprenaviru (700 mg) podávaného súčasne s nízkodávkovým ritonavirom (100 mg) v režime dvakrát denne zahŕňajúcom tabletu fixnej kombinácie dávok abakaviru / lamivudínu (600 mg / 300 mg) jedenkrát denne dokázala počas 48 týždňov účinnosť porovnateľná s lopinavirom / ritonavirom (400 mg / 100 mg) podávanými dvakrát denne v kombinácii s abakavirom / lamivudínom (600 mg / 300 mg).

Dokázalo sa, že neexistuje nižšia účinnosť medzi fosamprenavirom podávaným súčasne s ritonavirom a lopinavirom / ritonavirom na základe podielov pacientov dosahujúcich plazmatické hladiny HIV-1 RNA < 400 kópií/ml v 48. týždni (primárny koncový bod). V analýze času do straty virologickej odpovede (TLOVR) u ITT(E) populácie bol podiel pacientov dosahujúcich < 400 kópií/ml 73 % (315 / 434) v skupine s fosamprenavirom s ritonavirom oproti 71 % (317 / 444) pacientov užívajúcich lopinavir / ritonavir, s 95 % intervalom spoľahlivosti rozdielu v hodnote [-4,84 %; 7;05 %].

Výsledky účinnosti podľa podskupín sú popísané v tabuľke nižšie.

Tabuľka 1 Výsledok účinnosti v 48. týždni v ESS100732 (Pacienti bez predchádzajúcej liečby ART)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

 

BID (n = 434)

(n = 444)

 

 

 

ITT-E populácia

Podiel s HIV-1 RNA < 400 kópií/ml

TLOVR analýza

 

 

 

 

 

Všetci jedinci

72,5 %

71,4 %

 

 

 

Bazálna hodnota

69,5 % (n = 197)

69,4 % (n = 209)

HIV-1 RNA

 

 

< 100 000 kópií/ml

 

 

 

 

 

Bazálna hodnota

75,1 % (n = 237)

73,2 % (n = 235)

HIV-1 RNA

 

 

≥ 100 000 kópií/ml

 

 

 

 

 

 

Podiel s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

 

 

 

Všetci jedinci

66 %

65 %

 

 

 

Bazálna hodnota

67 % (n = 197)

64 % (n = 209)

HIV-1 RNA

 

 

< 100 000 kópií/ml

 

 

 

 

 

Bazálna hodnota

65 % (n = 237)

66 % (n = 235)

HIV-1 RNA

 

 

≥ 100 000 kópií/ml

 

 

 

 

 

 

Zmena strednej hodnoty od bazálneho počtu CD4 buniek

 

(bunky/ l)

 

 

 

ITT-E pozorovaná

176 (n = 323)

191 (n = 336)

analýza

 

 

 

 

 

Po ukončení 48-týždňovej liečby boli jedinci v európskych a kanadských miestach spôsobilí zúčastniť sa 144-týždňovej rozšírenej štúdie pri zachovaní ich liečebného režimu ako pri pôvodnej randomizácii. Iba 22 % pôvodnej populácie zo štúdie KLEAN bolo zahrnutých do rozšírenej štúdie.

Výsledky účinnosti sú popísané v tabuľke nižšie.

Tabuľka 2 Výsledok účinnosti v 96. a 144. týždni v rozšírenej ESS100732 (Pacienti bez predchádzajúcej liečby ART)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

 

BID (n = 105)

(n = 91)

 

 

 

ITT (Ext) populácia

Podiel s HIV-1 RNA < 400 kópií/ml

TLOVR analýza

 

 

 

 

 

96. týždeň

93 %

87 %

 

 

 

144. týždeň

83 %

70 %

 

 

 

 

Podiel s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

 

 

 

96. týždeň

85 %

75 %

 

 

 

144. týždeň

73 %

60 %

 

 

 

ITT (Ext)

Zmena strednej hodnoty od bazálneho počtu CD4 buniek

Pozorovaná analýza

(bunky/ l)

 

 

 

 

 

96. týždeň

292 (n = 100)

286 (n = 84)

 

 

 

144. týždeň

300 (n = 87)

335 (n = 66)

 

 

 

Dospelí pacienti po predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe

V randomizovanej otvorenej štúdii (APV30003) u pacientov po predchádzajúcej liečbe inhibítorom proteázy s virologickým zlyhaním (menej ako dvoch PI alebo rovnajúce sa dvom PI) kombinácia fosamprenaviru s ritonavirom (700/100 mg dvakrát denne alebo 1 400/200 mg jedenkrát denne) nepreukázala nižšiu účinnosť ako lopinavir / ritonavir pokiaľ ide o vírusovú supresiu meranú priemernou plochou pod krivkou mínus bazálne (AAUCMB) hodnoty plazmatickej HIV-1 RNA počas 48 týždňov (primárny koncový bod). Výsledky boli v prospech vetvy s lopinavirom / ritonavirom, ako je to nižšie uvedené.

U všetkých pacientov v tejto štúdii bolo zlyhanie liečby s režimom s predchádzajúcim inhibítorom proteázy (definované ako plazmatická HIV-1 RNA, ktorá nebola nikdy pod 1 000 kópií/ml

po najmenej 12 za sebou nasledujúcich týždňoch liečby, alebo úvodná supresia HIV-1 RNA, ktorá sa následne spontánne vrátila na ≥ 1 000 kópií/ml). Pri zaradení do štúdie však bolo režimom zakladajúcim sa na PI liečených len 65 % pacientov.

Zaradená populácia pozostávala hlavne z pacientov po predchádzajúcej stredne intenzívnej antiretrovírusovej liečbe. Priemernou dĺžkou trvania predchádzajúcej expozície NRTI bolo 257 týždňov u pacientov užívajúcich fosamprenavir s ritonavirom dvakrát denne (79 % malo

3 predchádzajúce NRTI) a 210 týždňov u pacientov užívajúcich lopinavir / ritonavir (64 % malo

3 predchádzajúce NRTI). Priemernou dĺžkou trvania predchádzajúcej expozície inhibítorom proteázy bolo 149 týždňov u pacientov užívajúcich fosamprenavir s ritonavirom dvakrát denne (49 %

užívalo 2 predchádzajúce PI) a 130 týždňov u pacientov užívajúcich lopinavir / ritonavir (40 % užívalo 2 predchádzajúce PI).

Priemerné AAUCMB (log10 k/ml) v populácii ITT (E) (Pozorovaná analýza) v 48 týždňoch (primárny koncový bod) a iné výsledky účinnosti v podskupine sú popísané v nižšie uvedených tabuľkách:

Tabuľka 3 Výsledky účinnosti v 48. týždni v APV30003 ITT(E) Populácia (Pacienti po predchádzajúcej liečbe s ART)

 

 

FPV/RTV BID

LPV/RTV BID

 

 

(N = 107)

(N = 103)

 

 

 

AAUCMB Pozorovaná analýza

Priemer (n)

Priemer (n)

 

 

 

 

Všetci pacienti

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1 000 - 10 000 kópií/ml

- 1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

> 10 000 - 100 000 kópií/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

> 100 000 kópií/ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID

AAUCMB stredná diferencia (97,5 % CI)

 

 

 

Všetci pacienti

 

0,244 (-0,047; 0,536)

 

 

1 000 - 10 000 kópií/ml

-0,104 (-0,550; 0,342)

 

 

> 10 000 - 100 000 kópií/ml

0,216 (-0,213; 0,664)

 

 

> 100 000 kópií/ml

1,232 (0,512; 1,952)

 

 

 

AAUCMB Pozorovaná analýza

Priemer (n)

Priemer (n)

 

 

 

 

Všetci pacienti

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

 

počet CD4

< 50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

 

 

≥ 50

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

 

 

< 200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

≥ 200

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

GSS až OBT1 0

-1,42 (8)

-1,91 (4)

 

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

Všetci pacienti, RD=F analýza2

n (%)

n (%)

Jedinci (%) s plazmatickým HIV-1 RNA

49 (46 %)

52 (50 %)

< 50 kópií/ml

 

 

 

 

 

 

Jedinci (%) s plazmatickým HIV-1 RNA

62 (58 %)

63 (61 %)

< 400 kópií/ml

 

 

 

 

 

 

 

Jedinci s > 1 log10

zmenou od bazálnej

62 (58 %)

71 (69 %)

hodnoty HIV-1 RNA v plazme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FPV/RTV BID

LPV/RTV BID

 

(N = 107)

(N = 103)

 

 

 

Zmena od bazálneho počtu CD4 buniek

Stredná hodnota (n)

Stredná hodnota (n)

(bunky/ l)

 

 

 

 

 

Všetci pacienti

81 (79)

91 (85)

Kľúč: 1GSS až OBT: Skóre genotypovej citlivosti až optimalizovaná základná terapia. GSS bol získaný použitím smernice ANRS 2007. 2RD=F: Spontánne obnovenie aktivity (rebound) alebo prerušenie (discontinuation) sa rovná analýze zlyhania (failure analysis), ktorá je ekvivalentná k TLOVR. FPV/RTV BID – fosamprenavir s ritonavirom dvakrát denne, LPV/RTV BID – lopinavir/ritonavir dvakrát denne

Tabuľka 4 AAUCMB v 48. týždni podľa skóre genotypovej citlivosti v OBT a bazálna rezistencia na FPV/RTV

 

 

48. týždeň AAUCMB

 

 

 

(n)

 

 

 

 

 

 

Skóre genotypovej

Všetci jedinci

Citliví na FPV/RTV

 

Rezistentní na

citlivosti v OBT

 

< 4 mutácie zo skóre

 

FPV/RTV

 

 

 

≥ 4 mutácie zo skóre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

 

-1,01 (4)

 

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

 

-0,69 (6)

 

 

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

 

-0,89 (6)

 

 

 

 

 

Všetci pacienti

-1,53 (105)

-1,65 (89)

 

-0,85 (16)

 

 

 

 

 

Ako je to preukázané v tabuľke vyššie, len 16 pacientov prechovávalo bazálny vírus s rezistenciou na FPV/RTV podľa ANRS skóre. Údaje z tohto malého počtu sa ďalej analyzovali prostredníctvom GSS podskupín a je potrebné ich interpretovať opatrne.

K dispozícii nie sú dostatočné údaje, ktoré by odporúčali použitie fosamprenaviru s ritonavirom u pacientov po predchádzajúcej intenzívnej liečbe.

Deti a dospievajúci pacienti vo veku nad šesť rokov

Tablety a perorálna suspenzia fosamprenaviru s ritonavirom v kombinácii s NRTIs boli hodnotené u detí a dospievajúcich pacientov bez predchádzajúcej liečby inhibítorom proteázy

a po predchádzajúcej liečbe inhibítorom proteázy. Prínos v tejto vekovej skupine je odvodený hlavne zo štúdie APV29005, otvorenej 48-týždňovej štúdie hodnotiacej farmakokinetické profily, bezpečnosť a antivírusovú aktivitu fosamprenaviru s ritonavirom podávaných dvakrát denne pacientom vo veku 2 až 18 rokov po predchádzajúcej liečbe inhibítorom HIV-1 proteázy a bez predchádzajúcej liečby inhibítorom HIV-1 proteázy. Nižšie sú poskytnuté výsledky získané v priebehu 48 týždňov liečby.

Do štúdie APV29005 bolo zaradených 30 pacientov vo veku 6 až 11 rokov (väčšina z nich bola liečená fosamprenavirom / ritonavirom 18/3 mg/kg dvakrát denne alebo režimom pre tablety pre dospelých) a 40 pacientov vo veku 12 až 18 rokov (väčšina z nich bola liečená režimom pre tablety pre dospelých).

Tabuľka 5 Východiskové charakteristiky a výsledky účinnosti v 48. týždni v ITT(E) populácii v štúdii APV29005

 

Pacienti vo veku

Pacienti vo veku

 

6 až 11 rokov

12 až 18 rokov

 

N = 30

N = 40

Východiskové charakteristiky

 

 

Stav ART/PI, n (%)

 

 

Bez predchádzajúcej ART

2 (7)

14 (35)

Po predchádzajúcej ART, bez predchádzajúcej

8 (27)

12 (30)

liečby PI

 

 

Po predchádzajúcej liečbe PI

20 (67)

14 (35)

Medián trvania predchádzajúcej expozície ART,

 

 

týždne

 

 

NRTI

PI

Medián plazmatickej HIV-1 RNA log10 kópií/ml

4,6 (n = 29)

4,7

> 100 000 kópií/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Medián počtu CD4 buniek/μl

Počet CD4 < 350 buniek/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Výsledky účinnosti

 

 

Pacienti s plazmatickou HIV-1 RNA

16 (53 %)

25 (63 %)

< 400 kópií/ml, Snapshot analýza

 

 

Medián zmeny počtu CD4 buniek (bunky/μl)

210 (n = 21)

140 (n = 35)

v porovnaní s východiskovým počtom,

 

 

observačná analýza

 

 

Tieto údaje boli ďalej opodstatnené podpornou štúdiou APV20003; bol však použitý odlišný dávkovací režim ako v štúdii APV29005.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní je fosamprenavir rýchlo a takmer úplne hydrolyzovaný na amprenavir

a anorganický fosfát pred dosiahnutím systémovej cirkulácie. Zdá sa, že konverzia fosamprenaviru na amprenavir sa objavuje predovšetkým v črevnom epiteli.

Farmakokinetické vlastnosti amprenaviru po súčasnom podaní Telziru s ritonavirom boli vyhodnotené u zdravých dospelých jedincov a HIV infikovaných pacientov a medzi týmito dvoma skupinami neboli pozorované žiadne podstatné rozdiely.

Liekové formy tabliet a perorálnej suspenzie Telziru, obe podané nalačno, spôsobili rovnaké hodnoty

plazmatickej AUCamprenaviru a lieková forma perorálnej suspenzie Telziru spôsobila o 14 % vyššie plazmatické Cmax amprenaviru oproti liekovej forme perorálnych tabliet.

Absorpcia

Po podaní jednorazovej dávky fosamprenaviru sú vrcholové plazmatické koncentrácie amprenaviru pozorované približne po 2 hodinách po podaní. Hodnoty AUC fosamprenaviru sú zvyčajne menšie ako 1 % hodnôt pozorovaných u amprenaviru. Absolútna biologická dostupnosť fosamprenaviru u ľudí nebola stanovená.

Po podaní opakovanej perorálnej dávky ekvivalentných dávok fosamprenaviru a amprenaviru boli pozorované porovnateľné hodnoty AUC amprenaviru, u fosamprenaviru boli však hodnoty Cmax nižšie o približne 30 % a hodnoty Cmin vyššie o približne 28 %.

Súčasné podávanie ritonaviru s fosamprenavirom zvyšuje plazmatickú AUC amprenaviru približne

2-násobne a plazmatické Cτ,ss 4 -až-6 násobne, v porovnaní s hodnotami získanými pre samostatne podávaný fosamprenavir.

Po podaní opakovanej perorálnej dávky fosamprenaviru 700 mg s ritonavirom 100 mg dvakrát denne sa amprenavir rýchlo vstrebal s geometrickým priemerom (95 % CI) vrcholovej plazmatickej

koncentrácie amprenaviru v ustálenom stave (Cmax) v hodnote 6,08 (5,38 - 6,86) g/ml vyskytujúcej sa približne po 1,5 (0,75 - 5,0) hodine po podaní dávky (tmax). Priemerná plazmatická koncentrácia

amprenaviru na konci dávkovacieho intervalu v ustálenom stave (Cmin) bola 2,12 (1,77 - 2,54) g/ml a AUC0-tau bola 39,6 (34,5 - 45,3) h*µg/ml.

Podanie liekovej formy tabliet fosamprenaviru po jedle (štandardizované jedlo s vysokým obsahom tuku: 967 kcal, 67 gramov tuku, 33 gramov bielkovín, 58 gramov sacharidov) nezmenilo

farmakokinetiku plazmatického amprenaviru (Cmax, tmax alebo AUC0-∞) oproti podaniu tejto liekovej formy nalačno. Tablety Telziru sa môžu užiť bez ohľadu na príjem jedla.

Súčasné podanie amprenaviru s grapefruitovou šťavou nebolo spojené s klinicky významnými zmenami vo farmakokinetike plazmatického amprenaviru.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem amprenaviru po podaní Telziru je približne 430 l (6 l/kg

pri predpokladanej telesnej hmotnosti 70 kg), čo svedčí o veľkom distribučnom objeme s voľnou penetráciou amprenaviru zo systémovej cirkulácie do tkanív. Táto hodnota sa zníži približne o 40 %, keď sa Telzir súčasne podáva s ritonavirom, najpravdepodobnejšie z dôvodu zvýšenia biologickej dostupnosti amprenaviru.

Väzba amprenaviru na proteíny je v štúdiách in vitro približne 90 %. Amprenavir sa viaže na kyslý alfa-1-glykoproteín (AAG) a na albumín, ale vyššiu afinitu má k AAG. Ukázalo sa, že v priebehu antiretrovírusovej liečby klesajú koncentrácie AAG. Táto zmena zníži celkovú koncentráciu liečiva v plazme, množstvo voľného na proteíny neviazaného amprenaviru, ktorý predstavuje vlastný účinný podiel liečiva, sa však pravdepodobne nezmení.

Prienik amprenaviru do CSF je u ľudí zanedbateľný. Zdá sa, že amprenavir preniká do spermy, priebežné koncentrácie v sperme sú nižšie ako plazmatické koncentrácie.

Biotransformácia

Fosamprenavir je rýchlo a takmer úplne hydrolyzovaný na amprenavir a anorganický fosfát, pretože sa po perorálnom podaní vstrebáva cez črevný epitel. Amprenavir sa metabolizuje predovšetkým

v pečeni, pričom v nezmenenej forme sa močom vylúči menej ako 1 %. Hlavná cesta metabolizácie vedie cez enzým 3A4 cytochrómu P450. Metabolizmus amprenaviru je inhibovaný ritonavirom,

cez inhibíciu CYP3A4, čo vedie k zvýšeným plazmatickým koncentráciám amprenaviru. Amprenavir je okrem toho tiež inhibítorom enzýmu CYP3A4, aj keď v menšom rozsahu ako ritonavir. Z tohto dôvodu sa lieky, ktoré sú induktormi, inhibítormi alebo substrátmi CYP3A4, v prípade súčasného podávania s Telzirom s ritonavirom musia používať s opatrnosťou (pozri časti 4.3 a 4.5).

Eliminácia

Po podaní Telziru je polčas amprenaviru 7,7 hodiny. Keď sa Telzir podáva súčasne s ritonavirom, polčas amprenaviru sa zvýši na 15 - 23 hodín.

Hlavnou cestou vylučovania amprenaviru je hepatálny metabolizmus, pričom v nezmenenej forme sa močom vylúči menej ako 1 % a v stolici nie je detegovateľný žiadny amprenavir. Metabolity predstavujú približne 14 % podanej dávky amprenaviru v moči a približne 75 % v stolici.

Špeciálne skupiny pacientov

Pediatrickí pacienti

V klinickej štúdii skúmajúcej farmakokinetiku fosamprenaviru u pediatrických pacientov užívalo osem jedincov vo veku 12 až 18 rokov tabletu fosamprenaviru pre dospelých v štandardnej dávke 700 mg dvakrát denne (s ritonavirom 100 mg dvakrát denne). V porovnaní s historickou populáciou dospelých, ktorí užívali fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg dvakrát denne, mali 12- až 18-roční jedinci o 20 % nižšiu hodnotu plazmatickej APV AUC(0-24), o 23 % nižšiu hodnotu Cmax a o 20 % nižšiu hodnotu Cmin. V porovnaní s historickou populáciou dospelých, ktorí užívali

fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg dvakrát denne, mali deti vo veku 6 až 11 rokov (n = 9), ktoré užívali fosamprenavir / ritonavir 18 / 3 mg/kg dvakrát denne, o 26 % vyššiu hodnotu AUC(0-24)

a podobnú hodnotu Cmax a hodnotu Cmin.

APV20002 je 48-týždňová otvorená štúdia II. fázy, ktorej cieľom bolo zhodnotiť farmakokinetiku, bezpečnosť, znášanlivosť a antivírusovú aktivitu fosamprenaviru s ritonavirom a bez ritonaviru

u pediatrických jedincov vo veku 4 týždňov až < 2 roky. V porovnaní s historickou populáciou dospelých, ktorí užívali fosamprenavir s ritonavirom 700 mg / 100 mg dvakrát denne, sa v podskupine piatich pediatrických jedincov vo veku 6 až < 24 mesiacov, ktorí užívali fosamprenavir / ritonavir 45/7 mg/kg dvakrát denne, preukázalo, že napriek približne 5-násobnému zvýšeniu dávok fosamprenaviru a ritonaviru v prepočte na mg/kg bola u pediatrických jedincov hodnota plazmatickej

AUC(0-τ) amprenaviru nižšia približne o 48 %, hodnota Cmax bola nižšia o 26 % a hodnota Cτ bola nižšia o 29 %. Nie je možné stanoviť odporúčania na dávkovanie pre veľmi malé deti (deti vo veku < 2 roky) a Telzir s ritonavirom sa neodporúča pre túto populáciu pacientov (pozri časť 4.2).

Staršie osoby

Farmakokinetika fosamprenaviru v kombinácii s ritonavirom nebola u pacientov vo veku nad 65 rokov skúmaná.

Porucha funkcie obličiek

Pacienti s poruchou funkcie obličiek neboli osobitne skúmaní. Menej ako 1 % terapeutickej dávky amprenaviru sa vylúči močom v nezmenenej forme. Renálny klírens ritonaviru je tiež zanedbateľný, z tohto dôvodu by mal byť vplyv poruchy funkcie obličiek na vylučovanie amprenaviru a ritonaviru minimálny.

Porucha funkcie pečene

Fosamprenavir je u človeka konvertovaný na amprenavir. Hlavnou cestou vylučovania amprenaviru a ritonaviru je hepatálny metabolizmus.

Farmakokinetika amprenaviru v plazme bola hodnotená v 14-dňovej štúdii opakovanej dávky u HIV-1 infikovaných dospelých jedincov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene, ktorí dostávali fosamprenavir s ritonavirom v porovnaní s kontrolnou skupinou jedincov s normálnou funkciou pečene.

U jedincov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre 5-6) viedol dávkovací režim fosamprenaviru 700 mg dvakrát denne so zníženou frekvenciou dávkovania ritonaviru 100 mg jedenkrát denne k mierne vyššej hodnote Cmax amprenaviru v plazme (o 17 %), mierne vyššej hodnote AUC(0-12) amprenaviru v plazme (o 22 %), k podobným hodnotám C12 celkového amprenaviru

v plazme a k približne o 117 % vyšším hodnotám C12 neviazaného amprenaviru v plazme v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávali štandardný režim

fosamprenaviru / ritonaviru 700 mg / 100 mg dvakrát denne.

U jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre 7-9) sa predpokladá, že znížená dávka fosamprenaviru 450 mg dvakrát denne so zníženou frekvenciou dávkovania ritonaviru 100 mg jedenkrát denne bude viesť k podobným hodnotám Cmax and AUC(0-12)

amprenaviru v plazme, ale k približne o 35 % nižším hodnotám C12 celkového amprenaviru v plazme a k približne o 88 % vyšším hodnotám C12 neviazaného amprenaviru v plazme ako sú hodnoty dosiahnuté u jedincov s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávajú štandardný režim fosamprenaviru / ritonaviru 700 mg / 100 mg dvakrát denne. Predpokladané expozície sú založené na extrapolácii z údajov zaznamenaných po podávaní fosamprenaviru 300 mg dvakrát denne

s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne jedincom so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.

U jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre 10-13) viedla znížená dávka fosamprenaviru 300 mg dvakrát denne so zníženou frekvenciou dávkovania ritonaviru 100 mg jedenkrát denne k o 19 % nižšej hodnote Cmax amprenaviru v plazme, k o 23 % nižšej hodnote AUC(0-12) a k o 38 % nižším hodnotám C12, ale k podobným hodnotám C12 neviazaného amprenaviru v plazme ako boli hodnoty dosiahnuté u jedincov s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávali štandardný režim fosamprenaviru / ritonaviru 700 mg / 100 mg dvakrát denne. Napriek zníženej frekvencii dávkovania ritonaviru mali jedinci s ťažkou poruchou funkcie pečene o 64 % vyššiu hodnotu Cmax ritonaviru, o 40 % vyššiu hodnotu AUC(0-24) ritonaviru a o 38 % vyššiu hodnotu C12 ritonaviru ako boli hodnoty dosiahnuté u jedincov s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávali

štandardný režim fosamprenaviru / ritonaviru 700 mg / 100 mg dvakrát denne.

Fosamprenavir s ritonavirom bol u jedincov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene obvykle dobre znášaný a tieto režimy mali podobný profil nežiaducich udalostí a klinický laboratórny profil ako v predchádzajúcich štúdiách u HIV-1 infikovaných jedincov s normálnou funkciou pečene.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita bola podobná toxicite amprenaviru a vyskytovala sa pri plazmatických expozičných hladinách amprenaviru pod ľudskú expozíciu po liečbe fosamprenavirom v kombinácii s ritonavirom pri odporúčanej dávke.

V štúdiách toxicity opakovej dávky u dospelých potkanov a psov fosamprenavir spôsobil známky gastrointestinálnych porúch (slinenie, vracanie a mäkkú až tekutú stolicu) a hepatálnych zmien

(zvýšené hmotnosti pečene, zvýšené aktivity pečeňových enzýmov v sére a mikroskopické zmeny, vrátane nekrózy hepatocytov). Toxicita nebola zhoršená pri liečbe nedospelých zvierat v porovnaní s dospelými zvieratmi, ale údaje poukazujú na prudšiu odpoveď na dávku.

V štúdiách reprodukčnej toxicity s fosamprenavirom u potkanov nebola fertilita samcov ovplyvnená, ale u gravidných samíc boli znížené hmotnosti maternice, počty žltých teliesok a miest implantácie maternice. U gravidných potkanov a králikov neboli žiadne významné účinky na embryofetálny vývoj. Počet potratov sa však zvýšil. U králikov bola systémová expozícia pri najvyššej hladine dávky

len 0,3-násobkom expozície u ľudí pri maximálnej klinickej dávke, a preto nebola vývojová toxicita fosamprenaviru úplne stanovená. U potkanov vystavených fosamprenaviru prenatálne a postnatálne sa u mláďat prejavil poškodený fyzický a funkčný vývoj a znížený rast. Prežitie mláďat bolo znížené.

U mláďat, ktoré boli po dosiahnutí zrelosti párené, bol okrem toho pozorovaný znížený počet miest implantácie na vrh a predĺženie gestácie.

V štandardnom súbore testov in vitro a in vivo nebol fosamprenavir mutagénny alebo genotoxický. V dlhodobých štúdiách karcinogenity s fosamprenavirom u myší a potkanov sa u myší zistil zvýšený výskyt hepatocelulárnych adenómov a hepatocelulárnych karcinómov pri expozičných hladinách rovnajúcich sa 0,1- až 0,3-násobku hladín dosahovaných u ľudí po podaní 700 mg fosamprenaviru plus 100 mg ritonaviru dvakrát denne a u potkanov sa zistil zvýšený výskyt hepatocelulárnych adenómov a adenómov folikulárnych buniek štítnej žľazy pri expozičných hladinách rovnajúcich sa

0,3- až 0,6-násobku hladín dosahovaných u ľudí po podaní 700 mg fosamprenaviru plus 100 mg ritonaviru dvakrát denne. Relevancia hepatocelulárnych nálezov u hlodavcov pre ľudí je neistá; neexistujú však žiadne dôkazy z klinických štúdií ani z používania na trhu, ktoré by svedčili o tom,

že tieto nálezy sú klinicky významné. V štúdiách s opakovaným podávaním fosamprenaviru potkanom sa zistili účinky zodpovedajúce indukcii pečeňových enzýmov, ktoré predisponujú potkanov na vznik nádorov štítnej žľazy. Potenciál vyvolania nádorov štítnej žľazy sa považuje za druhovo špecifický.

Klinický význam týchto zistení nie je známy. Len u potkanov sa u samcov zistil zvýšený výskyt hyperplázie intersticiálnych buniek pri expozičných hladinách rovnajúcich sa 0,5-násobku hladín dosahovaných u ľudí a u samíc sa zistil zvýšený výskyt adenokarcinómu endometria maternice pri expozičnej hladine rovnajúcej sa 1,1-násobku hladín dosahovaných u ľudí. Výskyt endometriálnych nálezov bol mierne vyšší ako v súbežných kontrolných skupinách, ale v rámci pozaďového výskytu pre potkanie samice. Relevancia adenokarcinómov endometria maternice

pre ľudí je neistá; neexistujú však žiadne dôkazy z klinických štúdií ani z používania na trhu, ktoré by svedčili o tom, že tieto nálezy sú klinicky významné.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Povidón K30

Magnéziumstearát

Bezvodý koloidný oxid kremičitý

Film tablety: Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Triacetylglycerol

Červený oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

HDPE fľaše s polypropylénovým uzáverom bezpečným pre deti obsahujúce 60 tabliet.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ViiV Healthcare UK Limited 980 Great West Road Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Spojené kráľovstvo

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/04/282/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. júla 2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. mája 2009

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Telzir 50 mg/ml perorálna suspenzia

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml perorálnej suspenzie obsahuje 50 mg fosamprenaviru vo forme fosamprenaviru vápenatého

(čo zodpovedá približne 43 mg amprenaviru).

Pomocné látky so známym účinkom

Metylparabén (E218)

1,5 mg/ml

Propylparabén (E216)

0,2 mg/ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálna suspenzia

Suspenzia je bielej až slabo žltej farby.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Telzir v kombinácii s nízkodávkovým ritonavirom je indikovaný na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 6 a viac rokov infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie typ 1 (HIV-1)

v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi.

U dospelých pacientov po predchádzajúcej stredne intenzívnej antiretrovírusovej liečbe sa nedokázalo, že Telzir v kombinácii s nízkodávkovým ritonavirom je taký účinný ako lopinavir / ritonavir. Neboli vykonané porovnávacie štúdie u detí alebo dospievajúcich.

U pacientov po predchádzajúcej intenzívnej liečbe nebolo používanie Telziru v kombinácii s nízkodávkovým ritonavirom dostatočne skúmané.

U pacientov po predchádzajúcej liečbe inhibítorom proteázy (PI) sa má voľba Telziru zakladať na individuálnom testovaní vírusovej rezistencie a na posúdení predchádzajúcej liečby (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Telzir sa musí podávať len s nízkodávkovým ritonavirom ako činiteľom, ktorý zvyšuje farmakokinetiku amprenaviru a v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi. Z tohto dôvodu sa pred začiatkom liečby Telzirom musí vziať do úvahy Súhrn charakteristických vlastností ritonaviru.

Liečbu má začať lekár so skúsenosťami v liečení HIV infekcie.

Fosamprenavir je pro-drug amprenaviru a nesmie sa podávať súčasne s inými liekmi obsahujúcimi amprenavir.

Všetkým pacientom sa musí zdôrazniť dôležitosť dodržiavania celého odporúčaného dávkovacieho režimu.

Opatrnosť sa odporúča, ak sa prekročia vyššie uvedené odporúčané dávky fosamprenaviru s ritonavirom (pozri časť 4.4).

Suspenzia Telziru sa podáva perorálne.

Pred odobratím prvej dávky fľašu riadne pretrepte po dobu 20 sekúnd a po dobu 5 sekúnd pred každou následnou dávkou.

Telzir je dostupný aj vo forme 700 mg filmom obalených tabliet.

Dospelí

U dospelých sa perorálna suspenzia musí užívať bez jedla a na prázdny žalúdok.

Odporúčania na dávkovanie pre dospelých si prečítajte, prosím, nižšie v tabuľke.

Pediatrickí pacienti (vo veku od 6 rokov)

U pediatrických pacientov sa perorálna suspenzia musí užívať s jedlom, aby sa zlepšil chuťový pocit a napomohlo sa dodržiavaniu liečebného režimu (pozri časť 5.2).

Perorálna suspenzia Telziru je odporúčaná možnosť pre najpresnejšie odmeranie dávky pre deti vypočítanej podľa telesnej hmotnosti.

Odporúčania na dávkovanie pre pediatrických pacientov si prečítajte, prosím, nižšie v tabuľke.

Nie je možné stanoviť odporúčania na dávkovanie pre deti, ktoré vážia menej ako 25 kg.

Deti mladšie ako 6 rokov

Telzir s ritonavirom sa neodporúča používať u detí mladších ako 6 rokov kvôli nedostatočným údajom o farmakokinetike, bezpečnosti a antivírusovej odpovedi (pozri časť 5.2).

Odporúčania na dávkovanie Telziru s ritonavirom

Vek

Telesná

Dávka Telziru

Dávka ritonaviru

 

hmotnosť

(DVAKRÁT DENNE)

(DVAKRÁT DENNE)

 

 

 

 

Dospelí

 

Tableta alebo perorálna

Kapsula alebo roztok

(≥ 18 rokov)

 

suspenzia

100 mg

 

 

700 mg (1 tableta alebo 14 ml

 

 

 

 

 

suspenzie)

 

 

 

Perorálna suspenzia sa musí

 

 

 

užívať bez jedla

 

6 - 17 rokov

≥ 39 kg

Tableta alebo perorálna

Kapsula alebo roztok

 

 

suspenzia

100 mg

 

 

700 mg (1 tableta alebo 14 ml

 

 

 

 

 

suspenzie)

 

 

 

Perorálna suspenzia sa musí

 

 

 

užívať s jedlom

 

 

33 - 38 kg

Perorálna suspenzia

Kapsula alebo roztok

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg);

100 mg

 

 

maximálne 700 mg alebo

 

 

 

14 ml

 

 

 

Perorálna suspenzia sa musí

 

 

 

užívať s jedlom

 

 

25 - 32 kg

Perorálna suspenzia

Roztok

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg)

3 mg/kg

 

 

Perorálna suspenzia sa musí

 

 

 

užívať s jedlom

 

 

< 25 kg

Žiadne odporúčania

 

 

 

na dávkovanie

 

 

 

 

 

< 6 rokov

 

Neodporúča sa

 

 

 

 

 

Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)

U tejto populácie pacientov nebola farmakokinetika fosamprenaviru skúmaná (pozri časť 5.2). Preto nie je možné poskytnúť odporúčania pre túto populáciu pacientov.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U dospelých s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre: 5-6) je odporúčaná dávka fosamprenaviru 700 mg dvakrát denne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne.

U dospelých so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre: 7-9) je odporúčaná dávka fosamprenaviru 450 mg (t.j. 9 ml perorálnej suspenzie Telziru) dvakrát denne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne. Táto upravená dávka nebola hodnotená v klinickej štúdii a bola odvodená

z extrapolácie (pozri časť 5.2).

U dospelých s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre: 10-15) sa má fosamprenavir používať opatrne a v zníženej dávke 300 mg fosamprenaviru dvakrát denne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne.

Celkovo možno konštatovať, že aj napriek týmto úpravám dávky u dospelých s poruchou funkcie pečene môžu mať niektorí pacienti v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene vyššie alebo nižšie ako predpokladané plazmatické koncentrácie amprenaviru a/alebo ritonaviru v dôsledku zvýšenej variability medzi jednotlivými pacientmi (pozri časť 5.2), preto sa musí prísne sledovať bezpečnosť a virologická odpoveď.

V tejto populácii pacientov sa perorálna suspenzia musí užívať bez jedla a na prázdny žalúdok.

Nie je možné poskytnúť odporúčanie pre dávku pre deti a dospievajúcich s poruchou funkcie pečene, keďže v týchto vekových skupinách sa neuskutočnili žiadne štúdie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na fosamprenavir, amprenavir alebo ritonavir alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Telzir sa nesmie podávať súčasne s liekmi s úzkym terapeutickým oknom, ktoré sú substrátmi cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4), napr. s alfuzosínom, amiodarónom, astemizolom, bepridilom, cisapridom, dihydroergotamínom, ergotamínom, pimozidom, kvetiapínom, chinidínom, terfenadínom, perorálnym midazolamom (upozornenie týkajúce sa parenterálne podávaného midazolamu, pozri

časť 4.5), perorálnym triazolamom, sildenafilom používaným na liečbu pulmonálnej arteriálnej hypertenzie (pre používanie sildenafilu u pacientov s erektilnou dysfunkciou, pozri časti 4.4 a 4.5).

Súbežné podávanie paritapreviru a fosamprenaviru/ritonaviru je kontraindikované kvôli očakávanému zvýšeniu expozície paritapreviru a chýbajúcim klinickým údajom hodnotiacim veľkosť tohto zvýšenia (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie Telziru so simvastatínom alebo lovastatínom je kontraindikované kvôli zvýšenej plazmatickej koncentrácie lovastatínu a simvastatínu, čo môže zvýšiť riziko myopatie, vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.5).

Telzir s ritonavirom sa nesmie podávať súčasne s liekmi s úzkym terapeutickým oknom, ktoré sú vysoko závislé od metabolizmu CYP2D6, napr. flekainidom a propafenónom (pozri časť 4.5).

Kombinácia rifampicínu s Telzirom so súbežnou nízkou dávkou ritonaviru je kontraindikovaná (pozri časť 4.5).

Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa nesmú používať počas užívania Telziru z dôvodu rizika znížených plazmatických koncentrácií a znížených klinických účinkov amprenaviru (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Pacienti sa musia upozorniť na to, že liečba Telzirom alebo akákoľvek súčasná antiretrovírusová liečba nelieči HIV a že sa u nich môžu naďalej rozvíjať oportúnne infekcie a iné komplikácie HIV infekcie.

Fosamprenavir obsahuje sulfónamidový podiel. Potenciál pre skríženú citlivosť medzi liekmi

v sulfónamidovej skupine a fosamprenavirom nie je známy. V pivotných štúdiách Telziru u pacientov užívajúcich fosamprenavir s ritonavirom neboli u pacientov s alergiou na sulfónamidy v anamnéze žiadne dôkazy o zvýšenom riziku ekzantémov oproti pacientom, ktorí nemali alergiu na sulfónamidy.

Telzir sa napriek tomu musí používať opatrne u pacientov so známou alergiou na sulfónamidy.

Perorálna suspenzia Telzir obsahuje propylparabén a metylparabén. Tieto produkty môžu u niektorých jedincov spôsobiť alergickú reakciu. Táto reakcia môže byť oneskorená.

Súčasné podávanie Telziru 700 mg dvakrát denne s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne nebolo klinicky vyhodnotené. Použitie vyšších dávok ritonaviru by mohlo zmeniť bezpečnostný profil kombinácie, a preto sa neodporúča.

Ochorenie pečene

Telzir s ritonavirom sa musí používať opatrne a v znížených dávkach u dospelých s miernou, stredne

ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C a liečení kombinovanou antiretrovírusovou liečbou sú vystavení zvýšenému riziku ťažkých a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich reakcií.

V prípade súčasnej antiretrovírusovej liečby hepatitídy B alebo C sa, prosím, riaďte aj príslušným

Súhrnom charakteristických vlastností pre tieto lieky.

Pacienti s už existujúcou dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, majú počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby zvýšenú frekvenciu abnormalít funkcie pečene a majú sa monitorovať v súlade so štandardným postupom. V prípade, že u takýchto pacientov existujú dôkazy o zhoršovaní ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Lieky - interakcie

Použitie Telziru súčasne s halofantrínom alebo lidokaínom (systémovým) sa neodporúča.

PDE5 inhibítory používané na liečbu erektilnej dysfunkcie: Použitie Telziru súčasne s inhibítormi

PDE5 (napr. sildenafilom,tadalafilom, vardenafilom) sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Predpokladá sa, že súbežné podávanie Telziru s nízkymi dávkami ritonaviru a s týmito liekmi bude podstatne zvyšovať koncentráciu týchto liekov a môže mať za následok zvýšenie výskytu nežiaducich reakcií spojených s inhibítorom PDE5, vrátane hypotenzie, zmien videnia a priapizmu (pozri časť 4.5). Uvedomte si, že súbežné podávanie Telziru s nízkymi dávkami ritonaviru so sildenafilom používaným na liečbu pulmonálnej arteriálnej hypertenzie je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Odporúča sa zníženie dávkovania rifabutínu najmenej o 75 %, keď sa podáva s Telzirom s ritonavirom. Ďalšia redukcia dávky môže byť potrebná (pozri časť 4.5).

Vzhľadom na to, že pri súčasnom podávaní fosamprenaviru, ritonaviru a perorálnych kontraceptív môže existovať zvýšené riziko vzostupov pečeňových transamináz a môžu byť zmenené hormonálne hladiny, ženám vo fertilnom veku sa odporúčajú alternatívne nehormonálne metódy antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o súčasnom podávaní fosamprenaviru a ritonaviru s estrogénmi a/alebo progestagénmi, keď sa používajú ako lieky na hormonálnu substitučnú terapiu. Účinnosť a bezpečnosť týchto liekov pri používaní fosamprenaviru a ritonaviru nebola stanovená.

Antikonvulzíva (karbamazepín, fenobarbital) sa musia používať opatrne. Telzir môže byť menej účinný z dôvodu znížených plazmatických koncentrácií amprenaviru u pacientov, ktorí súčasne užívajú tieto lieky (pozri časť 4.5).

Keď sa súčasne s Telzirom podávajú imunosupresívne lieky (cyklosporín, takrolimus, rapamycín), odporúča sa sledovanie ich terapeutických koncentrácií (pozri časť 4.5).

Keď sa súčasne s Telzirom podávajú tricyklické antidepresíva (napr. desipramín a nortriptylín), odporúča sa sledovanie ich terapeutických koncentrácií (pozri časť 4.5).

Keď sa warfarín alebo iné perorálne antikoagulanciá podávajú súčasne s Telzirom, odporúča sa zosilnené monitorovanie INR (medzinárodného normalizovaného pomeru) (pozri časť 4.5).

Súčasné použitie Telziru s ritonavirom a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 sa neodporúča, pokiaľ potenciálny benefit liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (pozri časť 4.5).

Priamo pôsobiace antivirotiká proti vírusu hepatitídy C (HCV): Keď sa priamo pôsobiace antivirotiká

(direct-acting antivirals, DAA) proti vírusu hepatitídy C, ktoré sú metabolizované pomocou CYP3A4 alebo ktoré sú induktormi/inhibítormi CYP3A4, podávajú súbežne s fosamprenavirom/ritonavirom, očakávajú sa zmenené plazmatické koncentrácie liekov v dôsledku inhibície alebo indukcie aktivity enzýmu CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5).

Ekzantém / kožné reakcie

Väčšina pacientov s miernym alebo stredne ťažkým ekzantémom môže pokračovať v užívaní Telziru. Vhodné antihistaminiká (napr. cetirizín dihydrochlorid) môžu zredukovať pruritus a urýchliť vymiznutie ekzantému. Ťažké a život ohrozujúce kožné reakcie, zahŕňajúce Stevensov-Johnsonov syndróm, boli hlásené u menej ako u 1 % pacientov zaradených v programe klinického vývoja. Telzir sa musí natrvalo vysadiť v prípade ťažkého ekzantému, alebo v prípade ekzantému stredne ťažkej intenzity so systémovými alebo mukotickými príznakmi (pozri časť 4.8).

Hemofilickí pacienti

U pacientov s hemofíliou typu A a B liečených inhibítormi proteázy (PI) boli zaznamenané prípady zvýšeného krvácania vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartróz. U niektorých pacientov bolo potrebné podanie ďalšieho faktora VIII. U viac ako u polovice hlásených prípadov sa v liečbe inhibítormi proteázy pokračovalo, alebo bola po prerušení znovu začatá. Udáva sa príčinná súvislosť, i keď mechanizmus účinku nebol objasnený. Hemofilickí pacienti sa preto musia informovať

o možnosti zvýšeného krvácania.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov

a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy

alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis

carinii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.

V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (akou je Gravesova choroba); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a môžu sa vyskytnúť mnoho mesiacov

po začatí liečby.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Keď sa fosamprenavir a ritonavir podávajú súčasne, je možné, že profil metabolických liekových interakcií ritonaviru bude prevládať, pretože ritonavir je silnejším inhibítorom CYP3A4. Pred začiatkom liečby Telzirom s ritonavirom sa preto musia vziať do úvahy kompletné informácie pre predpisovanie ritonaviru. Ritonavir inhibuje aj CYP2D6 ale

v menšom rozsahu ako CYP3A4. Ritonavir indukuje CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 a glukuronozyltransferázu.

Amprenavir, aktívny metabolit fosamprenaviru, aj ritonavir sú okrem toho primárne metabolizované v pečeni prostredníctvom CYP3A4. Akékoľvek lieky, ktoré buď zdieľajú túto metabolickú cestu, alebo modifikujú aktivitu CYP3A4, preto môžu ovplyvňovať farmakokinetiku amprenaviru

a ritonaviru. Podanie fosamprenaviru s ritonavirom môže podobne modifikovať farmakokinetiku iných liečiv, ktoré zdieľajú túto metabolickú cestu

Interakčné štúdie sa vykonali len u dospelých.

Pokiaľ nie je uvedené inak, nižšie popísané štúdie sa vykonali s odporúčaným dávkovaním fosamprenaviru/ritonaviru (t.j. 700/100 mg dvakrát denne) a interakcia sa hodnotila v podmienkach rovnovážneho stavu, keď sa lieky podávali počas 10 až 21 dní.

Lieky podľa terapeutickej

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

Geometricky priemerná

súbežného podávania

 

 

 

zmena (%)

 

 

(Možný mechanizmus)

 

ANTIRETROVÍRUSOVÉ

 

 

LIEKY

 

 

Nenukleozidové inhibítory

 

 

reverznej transkriptázy:

 

 

 

 

 

Efavirenz

Nepozorovala sa žiadna

Nie je potrebná úprava

600 mg jedenkrát denne

klinicky významná

dávkovania.

 

interakcia.

 

Nevirapín

Nepozorovala sa žiadna

Nie je potrebná úprava

200 mg dvakrát denne

klinicky významná

dávkovania.

 

interakcia.

 

Etravirin

Amprenavir AUC 69 %

Telzir môže vyžadovať

 

Amprenavir Cmin 77 %

zníženie dávky (použitím

(Štúdia vykonaná

Amprenavir Cmax 62 %

perorálnej suspenzie).

 

 

s 8 pacientmi)

Etravirin AUC ↔a

 

 

Etravirin Cmin a

 

 

Etravirin Cmax a

 

 

a Porovanie založené na

 

 

pôvodnej kontrole.

 

Nukleozidové / Nukleotidové

 

 

inhibítory reverznej

 

 

transkriptázy:

 

 

 

 

 

Abakavir

Neočakáva sa sa žiadna

Nie je potrebná úprava

Lamivudín

klinicky významná

dávkovania.

Zidovudín

interakcia.

 

Štúdia sa vykonala

 

 

s amprenavirom.

 

 

Žiadne štúdie liekových

 

 

interakcií s fosamprenavirom

 

 

(FPV)/ritonavirom (RTV).

 

 

Didanozín, žuvacia tableta

Neočakáva sa sa žiadna

Nie je potrebné oddelené

 

klinicky významná

podávanie ani úprava

Žiadne štúdie liekových

interakcia.

dávkovania (pozri Antacidá).

interakcií.

 

 

Didanozín,

Neočakáva sa sa žiadna

Nie je potrebná úprava

gastrorezistentná kapsula

klinicky významná

dávkovania.

Žiadne štúdie liekových

interakcia.

 

 

 

interakcií.

 

 

Tenofovir

Nepozorovala sa žiadna

Nie je potrebná úprava

300 mg jedenkrát denne

klinicky významná

dávkovania.

 

interakcia.

 

Inhibítory proteáz:

Na základe súčasných liečebných postupov sa duálna liečba všeobecne neodporúča s inhibítormi proteáz.

Lopinavir / ritonavir

Lopinavir: Cmax 30 %

Súbežné použitie sa

400 mg/100 mg

Lopinavir: AUC 37 %

neodporúča.

dvakrát denne

Lopinavir: Cmin 52 %

 

 

Amprenavir: Cmax 58 %

 

 

Amprenavir: AUC 63 %

 

 

Amprenavir: Cmin 65 %

 

 

Lopinavir: Cmax *

 

 

Lopinavir: AUC *

 

 

Lopinavir: Cmin *

 

 

* v porovnaní s lopinavirom /

 

 

ritonavirom 400 mg/100 mg

 

 

dvakrát denne

 

Lopinavir / ritonavir

Amprenavir: Cmax 13 %*

 

Amprenavir: AUC 26 %*

 

533 mg/133 mg dvakrát

 

denne

Amprenavir: Cmin 42 %*

 

 

* v porovnaní

 

 

s fosamprenavirom /

 

(Telzir 1 400 mg dvakrát

ritonavirom 700 mg/100 mg

 

denne)

dvakrát denne

 

 

(Zmiešaná indukcia/inhibícia

 

 

CYP3A4, indukcia Pgp)

 

Indinavir

 

Nie je možné poskytnúť

Sachinavir

 

žiadne odporúčania pre

Nelfinavir

 

dávku.

Žiadne štúdie liekových

 

 

interakcií.

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax 24 %*

Nie je potrebná úprava

300 mg jedenkrát denne

Atazanavir: AUC 22 %*

dávkovania.

Atazanavir: Cmin *

 

 

* v porovnaní

 

 

s atazanavirom/ ritonavirom

 

 

300 mg/100 mg jedenkrát

 

 

denne

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Inhibítory integrázy

Raltegravir

Nalačno

Súbežné použitie sa

400 mg dvakrát denne

 

neodporúča. Významné

Amprenavir:

zníženie expozície a Cmin,

 

Cmax 14 % (-36 %; +15 %)

ktoré sa pozorovalo tak u

 

AUC 16 % (-36 %; +8 %)

amprenaviru ako aj u

 

Cmin 19 % (-42 %; +13 %)

raltegraviru (hlavne po jedle)

 

 

môže viesť k virologickému

 

Raltegravir:

zlyhaniu u pacientov.

 

Cmax 51 % (-75 %; -3 %)

 

 

AUC 55 % (-76 %; -16 %)

 

 

Cmin 36 % (-57 %; -3 %)

 

 

Po jedle

 

 

Amprenavir:

 

 

Cmax 25 % (-41 %; -4 %)

 

 

AUC 25 % (-42 %; -3 %)

 

 

Cmin 33 % (-50 %; -10 %)

 

 

Raltegravir:

 

 

Cmax 56 % (-70 %; -34 %)

 

 

AUC 54 % (-66 %; -37 %)

 

 

Cmin 54 % (-74 %; -18 %)

 

Dolutegravir

Dolutegravir

Na základe klinických údajov

 

Cmax 24 %

o pozorovanom vzťahu

50 mg jedenkrát denne

medzi expozíciou liečivu

 

AUC 35 %

a odpoveďou na liečbu sa

 

49 %

neodporúča žiadna úprava

 

 

dávkovania fosamprenaviru

 

Amprenavir: Cmax

alebo dolutegraviru.

 

Amprenavir: AUC

Je potrebná obozretnosť

 

Amprenavir: Cmin

a odporúča sa pozorné

 

monitorovanie, keď sa táto

 

 

 

 

kombinácia podáva

 

 

pacientom rezistentným

 

 

na inhibítory integrázy.

Antagonisty receptora CCR5

 

 

 

 

 

Maravirok

Maravirok: AUC12 2,49

Súbežné použitie sa

 

Maravirok: Cmax 1,52

neodporúča. Pozorovali sa

300 mg dvakrát denne

Maravirok: C12 4,74

významné poklesy Cmin

 

 

amprenaviru, ktoré

 

Amprenavir: AUC12 0,65

u pacientov môžu viesť

 

Amprenavir: Cmax 0,66

k virologickému zlyhaniu.

 

Amprenavir: C12 0,64

 

 

Ritonavir: AUC12 0,66

 

 

Ritonavir: Cmax 0,61

 

 

Ritonavir: C12 0,86

 

Lieky proti vírusu hepatitídy C

Telaprevir

Amprenavir

Neodporúča sa.

(Farmakokinetické údaje

AUC 0,53 (0,49 - 0,58)

 

Cmax 0,65 (0,59 - 0,70)

 

z informácií pre

Cmin 0,44 (0,40 - 0,50)

 

predpisovanie telapreviru)

Telaprevir

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63 - 0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63 - 0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64 - 0,77)

 

 

Mechanizmus nie je známy.

 

Boceprevir

Nesledoval sa.

Neodporúča sa.

 

Výsledky zo štúdií s inými

 

 

inhibítormi HIV proteázy a

 

 

boceprevirom naznačujú, že

 

 

súbežné podanie

 

 

fosamprenaviru/ritonaviru

 

 

s boceprevirom

 

 

pravdepodobne bude viesť

 

 

k subterapeutickým hladinám

 

 

fosamprenaviru a

 

 

bocepreviru.

 

Simeprevir

Nesledovali sa.

Neodporúča sa.

Daklatasvir

Výsledky zo štúdií s inými

 

 

inhibítormi HIV proteázy

 

 

a simeprevirom alebo

 

 

daklatasvirom naznačujú, že

 

 

súbežné podanie

 

 

fosamprenaviru/ritonaviru

 

 

pravdepodobne bude viesť

 

 

k zvýšenej plazmatickej

 

 

expozícii simepreviru alebo

 

 

daklatasviru v dôsledku

 

 

inhibície enzýmu CYP3A4.

 

Paritaprevir

Nesledoval sa.

Kontraindikované (pozri

(vo fixnej kombinácii

Výsledky zo štúdií s inými

časť 4.3).

s ritonavirom a

inhibítormi HIV proteázy a

 

ombitasvirom a podávaný

paritaprevirom/ritonavirom/

 

súbežne s dasabuvirom)

ombitasvirom +/- dasabuvir

 

 

naznačujú, že súbežné

 

 

podanie

 

 

fosamprenaviru/ritonaviru s

 

 

paritaprevirom/ritonavirom/

 

 

ombitasvirom +/- dasabuvir

 

 

pravdepodobne bude viesť

 

 

k zvýšenej plazmatickej

 

 

expozícii paritapreviru

 

 

v dôsledku inhibície

 

 

enzýmu CYP3A4 a vyššej

 

 

dávky ritonaviru.

 

ANTIARYTMIKÁ

Amiodarón

Amiodarón: očakáva sa

Kontraindikované (pozri

Bepridil

Bepridil: očakáva sa

časť 4.3). Možnosť

Chinidín

Chinidín: očakáva sa

závažných a/alebo život

 

 

ohrozujúcich reakcií, ako

Flekainid

Inhibícia CYP3A4

napríklad srdcových arytmií.

Propafenón

prostredníctvom FPV/RTV

 

 

Flekainid: očakáva sa

 

 

Propafenón: očakáva sa

 

 

Inhibícia CYP2D6

 

 

prostredníctvom RTV

 

DERIVÁTY ERGOTU

 

 

 

 

 

Dihydroergotamín

Dihydroergotamín: očakáva

Kontraindikované (pozri

Ergotamín

sa

časť 4.3). Možnosť

Ergonovín

Ergonovín: očakáva sa

závažných a/alebo život

Metylergonovín

Ergotamín: očakáva sa

ohrozujúcich reakcií, ako

 

Metylergonovín: očakáva sa

napríklad akútna ergotová

 

toxicita charakterizovaná

 

 

periférnym vazospazmom a

 

(Inhibícia CYP3A4

ischémiou končatín a iných

 

prostredníctvom FPV/RTV)

tkanív.

LÁTKY

 

 

OVPLYVŇUJÚCE

 

 

GASTROINTESTINÁLNU

 

 

MOTILITU

 

 

 

 

 

Cisaprid

Cisaprid: očakáva sa

Kontraindikované (pozri

 

 

časť 4.3). Možnosť

 

(Inhibícia CYP3A4

závažných a/alebo život

 

prostredníctvom FPV/RTV)

ohrozujúcich reakcií, ako

 

 

napríklad srdcových arytmií.

ANTIHISTAMINIKÁ

 

 

HISTAMÍNOVÉHO(ANTAGONISTY H1

 

 

RECEPTORA)

 

 

Astemizol

Astemizol: očakáva sa

Kontraindikované (pozri

Terfenadín

Terfenadín: očakáva sa

časť 4.3). Možnosť

 

 

závažných a/alebo život

 

(Inhibícia CYP3A4

ohrozujúcich reakcií, ako

 

prostredníctvom FPV/RTV)

napríklad srdcových arytmií.

NEUROLEPTIKÁ

 

 

 

 

 

Pimozid

Pimozid: očakáva sa

Kontraindikované (pozri

 

 

časť 4.3). Možnosť

 

(Inhibícia CYP3A4

závažných a/alebo život

 

prostredníctvom FPV/RTV)

ohrozujúcich reakcií, ako

 

 

napríklad srdcových arytmií.

ANTIPSYCHOTIKÁ

Kvetiapín

Vzhľadom na inhibíciu

Súbežné podávanie Telziru

 

CYP3A prostredníctvom

a kvetiapínu je

 

Telziru sa očakáva zvýšenie

kontraindikované, keďže

 

koncentrácií kvetiapínu.

môže zvýšiť toxicitu

 

 

súvisiacu s kvetiapínom.

 

 

Zvýšené plazmatické

 

 

koncentrácie kvetiapínu

 

 

môžu viesť ku kóme.

INFEKCIA

 

 

Antibakteriálne látky:

 

 

 

 

 

Klaritromycín

Klaritromycín: očakáva sa

Používajte s opatrnosťou.

Štúdia sa vykonala

stredne závažné

 

 

 

s amprenavirom.

(Inhibícia CYP3A4)

 

Žiadne štúdie liekových

 

 

interakcií s FPV/RTV.

 

 

Erytromycín

Erytromycín: očakáva sa

Používajte s opatrnosťou.

Žiadne štúdie liekových

(Inhibícia CYP3A4

 

interakcií.

prostredníctvom FPV/RTV)

 

 

 

 

Antimykobakteriálne látky:

 

 

 

 

 

Rifabutín

Rifabutín: Cmax 14 %*

Zvýšenie hladín

150 mg každý druhý deň

Rifabutín: AUC(0-48) *

25-O-desacetylrifabutínu by

 

 

potenciálne mohlo viesť

 

25-O-desacetylrifabutín:

k zvýšeniu výskytu

 

Cmax 6-násobne*

nežiaducich udalostí

 

25-O-desacetylrifabutín:

spojených s rifabutínom,

 

AUC(0-48) 11-násobne*

najmä uveitídy.

 

* v porovnaní s rifabutínom

Odporúča sa 75 % zníženie

 

300 mg jedenkrát denne

 

 

štandardnej dávky rifabutínu

 

Nezmenená expozícia

(t.j. na 150 mg každý druhý

 

amprenaviru v porovnaní

deň). Môže byť potrebné

 

s historickými kontrolami.

ďalšie zníženie dávky (pozri

 

 

časť 4.4).

 

(Zmiešaná indukcia/inhibícia

 

 

CYP3A4)

 

Rifampicín

Amprenavir: AUC 82 %

Kontraindikované (pozri

600 mg jedenkrát denne

 

časť 4.3).

(Amprenavir bez ritonaviru)

Očakáva sa významné

Pokles hodnoty AUC

Žiadne štúdie liekových

APV

amprenaviru môže viesť

 

k virologickému zlyhaniu

interakcií s FPV/RTV.

 

a k vzniku rezistencie. Počas

 

(Indukcia CYP3A4

pokusov o prekonanie

 

prostredníctvom rifampicínu)

zníženej expozície zvýšením

 

 

dávky iných inhibítorov

 

 

proteáz s ritonavirom sa

 

 

pozoroval vysoký výskyt

 

 

pečeňových reakcií.

 

 

Antifungicídne látky:

Ketokonazol

Ketokonazol: Cmax 25 %

Neodporúčajú sa vysoké

200 mg jedenkrát denne

Ketokonazol: AUC

dávky (> 200 mg/deň)

počas štyroch dní

2,69-násobne

ketokonazolu alebo

 

Amprenavir: Cmax

itrakonazolu.

 

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Itrakonazol

Itrakonazol: očakáva sa

 

 

 

Žiadne štúdie liekových

(Inhibícia CYP3A4

 

interakcií.

 

prostredníctvom FPV/RTV)

 

 

 

 

 

 

ANTACIDÁ,

 

 

ANTAGONISTA H2

 

 

HISTAMÍNOVÉHO

 

 

RECEPTORA A

 

 

INHIBÍTORY

 

 

PROTÓNOVEJ PUMPY

 

 

 

 

 

Jednorazová 30 ml dávka

Amprenavir: Cmax 35 %

Pri súbežnom podávaní

antacidovej suspenzie

Amprenavir: AUC 18 %

antacíd, inhibítorov

(zodpovedajúcej 3,6 gramu

Amprenavir: Cmin (C12h)

protónovej pumpy alebo

hydroxidu hlinitého a

 

antagonistov

1,8 gramu hydroxidu

 

H2 histamínového receptora

horečnatého)

 

nie je potrebná úprava

(Telzir 1 400 mg jednorazová

 

dávkovania.

 

 

dávka)

 

 

Ranitidín

Amprenavir: Cmax 51 %

 

300 mg jednorazová dávka

Amprenavir: AUC 30 %

 

(Telzir 1 400 mg jednorazová

Amprenavir: Cmin (C12h)

 

dávka)

 

 

Ezomeprazol

Amprenavir Cmax

 

20 mg jedenkrát denne

 

Amprenavir AUC

 

 

 

 

Amprenavir Cmin (C12h)

 

 

(Zvýšenie pH žalúdka)

 

ANTIKONVULZÍVA

Fenytoín

Fenytoín: Cmax 20 %

 

Odporúča sa monitorovať

300 mg jedenkrát denne

Fenytoín: AUC 22 %

 

plazmatické koncentrácie

 

Fenytoín: Cmin 29 %

 

fenytoínu a podľa potreby

 

 

 

 

zvýšiť dávku fenytoínu.

 

Mierna indukcia CYP3A4

 

 

 

prostredníctvom FPV/RTV

 

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

 

Amprenavir: AUC 20 %

 

 

 

Amprenavir: Cmin 19 %

 

 

Fenobarbital

Amprenavir: očakáva sa

 

Používajte s opatrnosťou

Karbamazepín

(Mierna indukcia CYP3A4)

 

(pozri časť 4.4).

Žiadne štúdie liekových

 

 

 

 

 

 

interakcií.

 

 

 

 

Lidokaín

Lidokaín: očakáva sa

 

Súbežné použitie sa

(podávaný systémovo)

 

 

 

neodporúča. Môže spôsobiť

 

(Inhibícia CYP3A4

 

závažné nežiaduce reakcie

Žiadne štúdie liekových

prostredníctvom FPV/RTV)

 

(pozri časť 4.4).

interakcií.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halofantrín

 

Halofantrín: očakáva sa

 

Súbežné použitie sa

 

 

 

 

neodporúča. Môže

Žiadne štúdie liekových

 

(Inhibícia CYP3A4

 

spôsobiť závažné

interakcií.

 

prostredníctvom FPV/RTV)

 

nežiaduce reakcie (pozri

 

 

 

 

časť 4.4).

INHIBÍTORY PDE5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sildenafil

 

Inhibítory PDE5: očakáva sa

 

Súbežné použitie sa

Vardenafil

 

 

neodporúča. Môže mať za

Tadalafil

 

 

 

následok zvýšenie výskytu

Žiadne štúdie liekových

 

(Inhibícia CYP3A4

 

nežiaducich reakcií

 

prostredníctvom FPV/RTV)

 

spojených s inhibítorom

interakcií.

 

 

 

PDE5, vrátane hypotenzie,

 

 

 

 

zmien videnia a priapizmu

 

 

 

 

(pozri písomnú informáciu

 

 

 

 

liekov s obsahom PDE5

 

 

 

 

inhibítorov). Pacienti majú

 

 

 

 

byť upozornení ohľadne

 

 

 

 

týchto možných nežiaducich

 

 

 

 

účinkov, ak užívajú PDE5

 

 

 

 

inhibítory spolu

 

 

 

 

s Telzirom/ritonavirom

 

 

 

 

(pozri časť 4.4). Uvedomte

 

 

 

 

si, že súbežné podávanie

 

 

 

 

Telziru s nízkymi dávkami

 

 

 

 

ritonaviru so sildenafilom

 

 

 

 

používaným na liečbu

 

 

 

 

pulmonálnej arteriálnej

 

 

 

 

hypertenzie je

 

 

 

 

kontraindikované (pozri

 

 

 

 

časť 4.3).

INHALAČNÉ/NAZÁLNE

STEROIDY

Flutikazónpropionát

Flutikazónpropionát:

Súbežné použitie sa

50 µg intranazálne 4-krát

 

neodporúča, pokiaľ možný

denne počas 7 dní

Vlastné hladiny kortizolu:

prínos liečby neprevažuje

(Ritonavir 100 mg kapsuly

86 %.

nad rizikom systémových

 

účinkov kortikosteroidov

dvakrát denne počas 7 dní)

Vplyv systémovej expozície

(pozri časť 4.4). Má sa

 

flutikazónom na

zvážiť zníženie dávky

 

plazmatické hladiny

glukokortikoidu za

 

ritonaviru nie je známy.

dôkladného sledovania

 

 

lokálnych a systémových

 

Väčší vplyv sa dá očakávať,

účinkov, alebo prejsť na

 

ak je flutikazónpropionát

glukokortikoid, ktorý nie je

 

inhalovaný.

substrátom pre CYP3A4

 

 

(napr. beklometazón).

 

(Inhibícia CYP3A4

V prípade vysadzovania

 

prostredníctvom FPV/RTV)

glukokortikoidov môže byť

 

 

nutné postupné znižovanie

 

 

dávky počas dlhšej doby

 

 

(pozri časť 4.4).

ANTAGONISTY ALPHA 1-

 

 

ADRENORECEPTOROV

 

 

 

 

 

Alfuzosín

Je možné zvýšenie

Súbežné podávanie

 

koncentrácie alfuzosínu, čo

Telziru/ritonaviru

 

môže mať za následok

s alfuzosínom je

 

hypotenziu. Mechanizmus

kontrindikované (pozri

 

interakie je inhibícia CYP3

časť 4.3).

 

A4 prostredníctvom

 

 

fosamprenaviru/ritonaviru.

 

 

 

 

RASTLINNÉ PRÍPRAVKY

 

 

 

 

 

Ľubovník bodkovaný

Amprenavir : očakáva sa

Rastlinné prípravky

(Hypericum perforatum)

 

obsahujúce ľubovník

 

(Indukcia CYP3A4

bodkovaný sa nesmú

 

prostredníctvom ľubovníka

kombinovať s Telzirom

 

bodkovaného)

(pozri časť 4.3). Ak pacient

 

 

ľubovník bodkovaný už

 

 

užíva, skontrolujte hladiny

 

 

amprenaviru, ritonaviru

 

 

a HIV RNA a prerušte

 

 

podávanie ľubovníka

 

 

bodkovaného. Hladiny

 

 

amprenaviru a ritonaviru sa

 

 

po prerušení podávania

 

 

ľubovníka bodkovaného

 

 

môžu zvýšiť. Indukujúci

 

 

účinok môže pretrvávať

 

 

počas minimálne 2 týždňov

 

 

po prerušení liečby

 

 

ľubovníkom bodkovaným.

INHIBÍTORY HMG-CoA

REDUKTÁZY

Lovastatín

Lovastatín: očakáva sa

Kontraindikované (pozri

Simvastatín

Simvastatín: očakáva sa

časť 4.3).

 

Zvýšené koncentrácie

 

 

Žiadne štúdie liekových

(Inhibícia CYP3A4

inhibítorov HMG-CoA

interakcií.

prostredníctvom FPV/RTV)

reduktázy môžu spôsobiť

 

 

myopatiu, vrátane

 

 

rabdomyolýzy.

 

 

Odporúča sa pravastatín

 

 

alebo fluvastatín, pretože ich

 

 

metabolizmus je nezávislý

 

 

od CYP 3A4 a neočakávajú

 

 

sa interakcie s inhibítormi

 

 

proteáz.

Atorvastatín

Atorvastatín: Cmax 184 %

Majú sa podávať dávky

10 mg jedenkrát denne počas

Atorvastatín: AUC 153 %

atorvastatínu, ktoré nie sú

4 dní

Atorvastatín: Cmin 73 %

vyššie ako 20 mg/deň, za

 

 

pozorného sledovania

 

Amprenavir: Cmax

toxicity atorvastatínu.

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

(Inhibícia CYP3A4

 

 

prostredníctvom FPV/RTV)

 

IMUNOSUPRESÍVA

 

 

 

 

 

Cyklosporín

Cyklosporín: očakáva sa

Odporúča sa časté

Rapamycín

Rapamycín: očakáva sa

sledovanie terapeutických

Takrolimus

Takrolimus: očakáva sa

koncentrácií imunosupresív,

 

 

až kým sa ich koncentrácie

Žiadne štúdie liekových

(Inhibícia CYP3A4

nestabilizujú (pozri

interakcií.

prostredníctvom FPV/RTV)

časť 4.4).

BENZODIAZEPÍNY

Midazolam

Midazolam: očakáva sa

Telzir/ritonavir sa nesmú

 

(3- až 4-násobne pri

podávať súbežne s perorálne

Žiadne štúdie liekových

parenterálnom midazolame)

podávaným midazolamom

interakcií.

 

(pozri časť 4.3), pričom pri

 

Na základe údajov

súbežnom podávaní

 

získaných pri iných

Telziru/ritonaviru a

 

inhibítoroch proteáz sa

parenterálneho midazolamu

 

očakáva, že plazmatické

je potrebná opatrnosť.

 

koncentrácie midazolamu

Ak sa Telzir/ritonavir majú

 

budú významne vyššie, keď

 

sa midazolam podáva

podať súbežne

 

perorálne.

s parenterálnym

 

 

midazolamom, má sa tak

 

(Inhibícia CYP3A4

urobiť na jednotke

 

prostredníctvom FPV/RTV)

intenzívnej starostlivosti

 

 

(JIS) alebo v podobnom

 

 

prostredí, v ktorom je

 

 

zabezpečené dôkladné

 

 

klinické sledovanie a vhodná

 

 

liečba pre prípad útlmu

 

 

dýchania a/alebo

 

 

predĺženého sedatívneho

 

 

účinku. Má sa zvážiť úprava

 

 

dávkovania midazolamu,

 

 

najmä ak sa podáva viac ako

 

 

jedna dávka midazolamu.

TRICYKLICKÉ

 

 

ANTIDEPRESÍVA

 

 

 

 

 

Dezipramín

Tricyklické antidepresíva:

Odporúča sa pozorné

Nortriptylín

očakáva sa

sledovanie terapeutických a

Žiadne štúdie liekových

 

nežiaducich reakcií na liečbu

(Mierna inhibícia CYP2D6

tricyklickými

interakcií.

prostredníctvom RTV)

antidepresívami (pozri

 

 

časť 4.4).

OPIOIDY

 

 

 

 

 

Metadón

(R-) metadón: Cmax

Neočakáva sa, že pokles

≤ 200 mg jedenkrát denne

21 %

(R-) metadónu (aktívny

 

(R-) metadón: AUC 18 %

enantiomér) bude klinicky

 

 

významný. Pacienti sa majú

 

 

preventívne sledovať kvôli

 

(Indukcia CYP

syndrómu z vysadenia.

 

prostredníctvom FPV/RTV)

 

PERORÁLNE

 

 

ANTIKOAGULANCIÁ

 

 

 

 

 

Warfarín

Možné alebo

Odporúča sa intenzívnejšie

Iné perorálne

antitrombotického účinku.

monitorovanie

antikoagulanciá

 

medzinárodného

 

(Indukcia a/alebo inhibícia

normalizovaného pomeru

Žiadne štúdie liekových

CYP2C9 prostredníctvom

(pozri časť 4.4).

interakcií.

RTV)

 

 

 

PERORÁLNE

KONTRACEPTÍVA

Etinylestradiol

Etinylestradiol: Cmax 28 %

Ženám vo fertilnom veku sa

0,035 mg/noretisterón 0,5 mg

Etinylestradiol: AUC

odporúčajú alternatívne

jedenkrát denne

37 %

nehormonálne metódy

 

 

antikoncepcie (pozri

 

Noretisterón: Cmax 38 %

časť 4.4).

 

Noretisterón: AUC 34 %

 

 

Noretisterón: Cmin 26

 

 

(Indukcia CYP3A4

 

 

prostredníctvom FPV/RTV)

 

 

Amprenavir: Cmax *

 

 

Amprenavir: AUC *

 

 

Amprenavir: Cmin *

 

 

* v porovnaní s historickými

 

 

údajmi

 

 

Ritonavir: Cmax 63 %*

 

 

Ritonavir: AUC 45 %*

 

 

* v porovnaní s historickými

 

 

údajmi

 

 

U niektorých jedincov môže

 

 

dôjsť ku klinicky

 

 

významným vzostupom

 

 

hladín pečeňových

 

 

transamináz.

 

SELEKTÍVNE

 

 

INHIBÍTORY SPÄTNÉHO

 

 

VYCHYTÁVANIA

 

 

SEROTONÍNU (SSRIS)

 

 

 

 

 

Paroxetín

Paroxetín: Cmax 51 %

Odporúča sa titrácia dávky

20 mg jedenkrát denne

Paroxetín: AUC 55 %

paroxetínu vychádzajúca

 

z klinického hodnotenia

 

Amprenavir: Cmax *

odpovede na liečbu

 

Amprenavir: AUC *

antidepresívami. Pacienti na

 

Amprenavir: Cmin *

stabilnej dávke paroxetínu,

 

* v porovnaní s historickými

ktorí začnú liečbu Telzirom

 

údajmi

a ritonavirom, sa majú

 

sledovať kvôli odpovedi na

 

 

 

Mechanizmus nie je známy.

liečbu antidepresívami.

 

 

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s fosamprenavirom u gravidných žien. V štúdiách na zvieratách, pri systémových plazmatických expozíciách (AUC) amprenaviru nižších ako je expozícia

pri terapeutickej dávke u pacientov liečených Telzirom, bola pozorovaná istá vývojová toxicita (pozri časť 5.3). So zreteľom k nízkej expozícii v štúdiách reprodukčnej toxicity nebola potenciálna vývojová toxicita Telziru úplne určená.

Telzir sa má používať počas gravidity, len ak potenciálny prínos opodstatňuje potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

V mlieku potkanov bol zistený materiál súvisiaci s amprenavirom, ale nie je známe, či sa amprenavir vylučuje do ľudského mlieka. U mláďat potkanov vystavených amprenaviru a fosamprenaviru prenatálne a postnatálne sa prejavila vývojová toxicita (pozri časť 5.3).

Odporúčanie je, že HIV infikované ženy nesmú dojčiť za žiadnych okolností kvôli zabráneniu prenosu

HIV.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Telziru v kombinácii s ritonavirom na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Profil nežiaducich reakcií Telziru sa musí vziať na vedomie, keď sa zvažuje schopnosť pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Musí sa vziať na vedomie, že perorálna suspenzia Telziru nebola klinicky vyhodnotená u dospelých a že profil nežiaducich reakcií uvedený podrobne v tejto časti sa zakladá na skúsenostiach s filmom obalenými tabletami Telziru u dospelých.

Prehľad bezpečnostného profilu

Profil nežiaducich reakcií bol v príslušných štúdiách u dospelých podobný: u populácie pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby (APV30002, ESS100732) a u populácie pacientov

po predchádzajúcej liečbe inhibítorom proteázy (dávkovanie dvakrát denne, APV30003). Vychádza to z údajov o bepečnosti získaných od celkovo 864 pacientov nastavených na liečbu

s fosamprenavirom/ritonavirom v týchto troch štúdiách.

Najčastejšie (u > 5 liečených dospelých jedincov) hlásené nežiaduce reakcie pri kombinácii fosamprenaviru/ritonaviru boli gastrointestinálne reakcie (nauzea, hnačka, bolesť brucha a vracanie) a bolesť hlavy. Väčšina nežiaducich reakcií súvisiacich s kombinovanou liečbou fosamprenavirom/ritonavirom bola mierneho až stredne ťažkého stupňa závažnosti, mala skorý nástup a zriedkavo obmedzovala liečbu. Taktiež sa hlásili závažnejšie nežiaduce reakcie ako napríklad

závažný kožný ekzantém a zvýšené hladiny pečeňovej transaminázy (pozri odstavec „Popis vybraných nežiaducich reakcií“).

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov podľa MedDRA a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ /10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000), alebo neznáme.

Kategórie frekvencie pre nižšie uvedené nežiaduce reakcie vychádzajú z klinických štúdií a postmarketingových údajov.

Väčšina nižšie uvedených nežiaducich reakcií bola hlásená v troch veľkých klinických štúdiách

u dospelých, v ktorých boli tieto nežiaduce udalosti najmenej stredne ťažkej intenzity (Stupeň 2 alebo vyšší), vyskytovali sa u najmenej 1 % pacientov a boli hlásené skúšajúcimi ako pripísateľné liekom použitým v štúdiách.

Telesný systém

Nežiaduca reakcia

Frekvencia

Poruchy nervového systému

Bolesť hlavy, závrat, orálna

Časté

 

parestézia

 

 

 

 

Poruchy gastrointestinálneho

Hnačka

Veľmi časté

traktu

Riedka stolica, nauzea,

Časté

 

 

vracanie, bolesť brucha

 

 

 

 

Poruchy kože a podkožného

Stevensov-Johnsonov syndróm

Zriedkavé

tkaniva

Angioedém

Menej časté

 

 

Ekzantém (pozri nižšie uvedený

Časté

 

text „ekzantém/kožné reakcie")

 

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie

Únava

Časté

v mieste podania

 

 

 

 

 

Laboratórne a funkčné

Zvýšené hladiny cholesterolu

Veľmi časté

vyšetrenia

v krvi

 

 

Zvýšené hladiny triglyceridov

Časté

 

v krvi

 

 

Zvýšené hladiny

Časté

 

alanínaminotransferázy

 

 

Zvýšené hladiny

Časté

 

aspartátaminotransferázy

 

 

Zvýšené hladiny lipázy

Časté

 

 

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Ekzantém / kožné reakcie: počas liečby sa môžu vyskytnúť erytematózne alebo makulopapulózne kožné erupcie s pruritom alebo bez neho. Ekzantém zvyčajne vymizne spontánne bez potreby prerušenia liečby fosamprenavirom s ritonavirom.

Ťažké alebo život ohrozujúce prípady ekzantému, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, sú zriedkavé. Liečba fosamprenavirom s ritonavirom sa musí definitívne zastaviť v prípade ťažkého ekzantému alebo v prípade ekzantému miernej alebo stredne ťažkej intenzity spojeného

so systémovými alebo mukotickými príznakmi (pozri časť 4.4).

Abnormality klinickej chémie: abnormality klinickej chémie (Stupňa 3 alebo 4) potenciálne spojené s liečbou fosamprenavirom s ritonavirom a hlásené u viac ako u 1 % dospelých pacientov

alebo rovnajúce sa 1 % dospelých pacientov, zahŕňali: vzostup ALT (časté), AST (časté), sérovej lipázy (časté) a triglyceridov (časté).

Metabolické parametre: počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Rabdomyolýza: u inhibítorov proteázy, konkrétnejšie v súvislosti s nukleozidovými analógmi, bol hlásený vzostup CPK, myalgia, myozitída a zriedkavo rabdomyolýza.

Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (akou je Gravesova choroba); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri

časť 4.4).

Osteonekróza: boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Pediatrická/iná populácia

Deti a dospievajúci: Profil nežiaducich reakcií u detí a dospievajúcich vychádza z integrovaných

údajov o bezpečnosti z dvoch štúdií (24-týždňové údaje zo štúdie APV29005 a 168-týždňové údaje [konečné údaje] zo štúdie APV20003), v ktorých 158 HIV-1 infikovaných jedincov vo veku

2 až 18 rokov dostávalo fosamprenavir s ritonavirom spolu so základnou liečbou nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (informácie o dávkovacích režimoch uplatnených v každej vekovej skupine, pozri časť 5.1). U 79 % jedincov trvala expozícia viac ako 48 týždňov.

Celkový bezpečnostný profil u týchto 158 detí a dospievajúcich bol podobný ako bezpečnostný profil pozorovaný v populácii dospelých. U pediatrických pacientov sa častejšie vyskytovalo vracanie. Nežiaduce reakcie spojené s liečivom boli častejšie v štúdii APV20003 (57 %), v ktorej jedinci užívali fosamprenavir / ritonavir jedenkrát denne v porovnaní so štúdiou APV29005 (33 %), v ktorej jedinci užívali fosamprenavir / ritonavir dvakrát denne.

V analýzach 48-týždňových údajov zo štúdií APV29005 alebo APV20002, v ktorých 54 jedincov vo veku 4 týždne až < 2 roky užívalo fosamprenavir / ritonavir dvakrát denne spolu so základnou

liečbou nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy a 5 jedincov užilo len jednorazovú dávku fosamprenaviru s ritonavirom alebo bez neho, sa nezistili žiadne nové bezpečnostné obavy.

Hemofilickí pacienti: u hemofilických pacientov liečených antiretrovírusovými inhíbitormi proteázy bolo hlásené zvýšené spontánne krvácanie (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Antidotum pre Telzir nie je známe. Nie je známe, či je možné amprenavir odstrániť peritoneálnou dialýzou alebo hemodialýzou. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať z hľadiska vzniku toxicity (pozri časť 4.8) a podľa potreby sa musí použiť bežná podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká pre systémové použitie, inhibítor proteázy, ATC kód: J05AE07

Mechanizmus účinku

In vitro antivírusová aktivita pozorovaná u fosamprenaviru je dôsledkom prítomnosti stopových množstiev amprenaviru. Amprenavir je kompetitívnym inhibítorom HIV-1 proteázy. Amprenavir sa viaže na aktívne miesto HIV-1 proteázy, a tým zabraňuje spracovaniu vírusových polyproteínových prekurzorov Gag a Gag-Pol, čo vedie k tvorbe nezrelých neinfekčných vírusových častíc.

Podanie fosamprenaviru 700 mg dvakrát denne s ritonavirom 100 mg dvakrát denne má za následok plazmatické koncentrácie amprenaviru (údaje zo štúdie APV30003 u pacientov po predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe), ktoré sú spojené s hodnotou proteínom prispôsobeného priemerného pomeru Cmin/IC50 21,7 (rozsah 1,19 - 240) a hodnotou Cmin/IC95 3,21 (rozsah 0,26 - 30,0).

Antivírusová aktivita in vitro

In vitro antivírusová aktivita amprenaviru bola vyhodnotená oproti HIV-1 IIIB v akútnych aj chronicky infikovaných lymfoblastických bunkových líniách (MT-4, CEM-CCRF, H9)

a v periférnych krvných lymfocytoch. 50 % inhibičná koncentrácia (IC50) amprenaviru bola v rozsahu od 0,012 do 0,08 M v akútne infikovaných bunkách a 0,41 M v chronicky infikovaných bunkách

(1 M = 0,50 g/ml).Vzťah medzi in vitro anti-HIV-1 aktivitou amprenaviru a inhibíciou replikácie HIV-1 u ľudí nebol stanovený.

Rezistencia

In vivo

a) Pacienti bez predchádzajúcej ART alebo bez predchádzajúcej liečby PI

V programoch vývoja amprenaviru/fosamprenaviru sa hodnotili rôzne režimy so súbežným podávaním ritonaviru alebo bez neho. Analýza vzoriek hodnotiaca virologické zlyhanie pri všetkých týchto režimoch určila štyri hlavné cesty vzniku rezistencie: V32I+I47V, I50V, I54L/M a I84V. Ďalšie pozorované mutácie, ktoré môžu prispievať k rezistencii boli: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V a I93L.

Keď boli dospelí pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie (ART) liečení súčasne schválenými dávkami fosamprenaviru/ritonaviru, a to v rámci iných režimov s PI posilnenými ritonavirom, popísané mutácie boli pozorované ojedinelo. U šesťnástich zo 434 pacientov bez predchádzajúcej ART, ktorí užívali fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dvakrát denne v štúdii ESS100732, došlo k virologickému zlyhaniu do 48. týždňa a u 14 izolátov bol určený genotyp. Tri zo 14 izolátov mali mutácie v proteáze spojené s rezistenciou. Jedna mutácia spojená s rezistenciou bola pozorovaná u každého z týchto 3 izolátov: K20K/R, I54I/L a I93I/L.

U 15 pacientov z 81 pediatrických pacientov bez predchádzajúcej liečby PI liečených fosamprenavirom / ritonavirom došlo k protokolom definovanému virologickému zlyhaniu

do 48. týždňa v štúdii APV29005 a do 108. týždňa v štúdii APV20003. Hlavné mutácie v proteáze alebo mutácie v proteáze spojené s rezistenciou na APV, ktoré vznikli počas liečby, sa pozorovali vo víruse izolovanom od 2 pacientov. Schémy rezistencie boli podobné ako schémy rezistencie pozorované u dospelých.

b) Pacienti po predchádzajúcej liečbe PI

Amprenavir

V štúdiách u dospelých pacientov po predchádzajúcej liečbe PI, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg dvakrát denne, v podštúdii A u 80 pacientov a v podštúdii B u

37 pacientov), vznikli u pacientov s virologickým zlyhaním nasledujúce mutácie: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M a I93L/M.

Fosamprenavir

V štúdiách u dospelých pacientov po predchádzajúcej liečbe PI, APV30003 a v jej predĺžení,

APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg dvakrát denne: n = 107), vznikli u pacientov,

u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu počas 96 týždňov, nasledujúce mutácie: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V a L90M.

V pediatrických štúdiách APV20003 a APV29005 bolo 77 pacientov po predchádzajúcej liečbe PI liečených režimami založenými na fosamprenavire / ritonavire a 43 pacientov splnilo štúdiou definované kritériá virologického zlyhania do 48. týždňa v štúdii APV29005 a do 108. týždňa v štúdii APV20003. Hlavné mutácie v proteáze alebo mutácie spojené s rezistenciou na APV, ktoré vznikli počas liečby, sa pozorovali vo víruse izolovanom od 1 pacienta v štúdii APV29005 a

od 6 pacientov v štúdii APV20003. Profily mutácií boli podobné ako profily mutácií popísané u dospelých po predchádzajúcej liečbe PI liečených fosamprenavirom / ritonavirom.

Antivírusová aktivita podľa genotypovej/fenotypovej rezistencie

Testovanie genotypovej rezistencie

Na odhadnutie aktivity amprenaviru / ritonaviru alebo fosamprenaviru / ritonaviru u jedincov

s izolátmi rezistentnými na PI sa môžu použiť intepretačné systémy pre genotypovú rezistenciu. Súčasný (júl 2006) ANRS AC-11 algoritmus pre fosamprenavir / ritonavir definuje rezistenciu ako prítomnosť mutácií V32I+I47A/V, alebo I50V, alebo aspoň štyroch mutácií spomedzi: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V a L90M spojenú so zvýšenou fenotypovou rezistenciou na fosamprenavir s ritonavirom ako aj so zníženou pravdepodobnosťou virologickej odpovede (rezistencia). Závery týkajúce sa významnosti konkrétnych mutácií alebo schém mutácií sa pri získaní ďalších údajov môžu meniť a pri analýze výsledkov testu na rezistenciu sa odporúča vždy preštudovať aktuálne interpretačné systémy.

Testovanie fenotypovej rezistencie

Na odhadnutie aktivity amprenaviru / ritonaviru alebo fosamprenaviru / ritonaviru u pacientov

s izolátmi rezistentnými na PI sa môžu použiť klinicky overené interpretačné systémy pre fenotypovú rezistenciu v súvislosti s údajmi o genotypovej rezistencii. Diagnostické spoločnosti testujúce rezistenciu vyvinuli hraničné hodnoty fenotypovej rezistencie na FPV/RTV, ktoré sa môžu použiť na interpretáciu výsledkov testov rezistencie.

Klinické skúsenosti

Klinické skúsenosti s fosamprenavirom posilneným ritonavirom sa zakladajú hlavne na dvoch otvorených štúdiách. Jedna štúdia u pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby(štúdia ESS100732) a jedna štúdia u pacientov po predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe(štúdia

APV30003). Obidve tieto štúdie porovnali fosemprenavir/ritonavir s lopinavirom/ritonavirom.

Dospelí pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby

V randomizovanej otvorenej štúdii (ESS100732 - KLEAN) u pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby sa u fosamprenaviru (700 mg) podávaného súčasne s nízkodávkovým ritonavirom (100 mg) v režime dvakrát denne zahŕňajúcom tabletu fixnej kombinácie dávok abakaviru / lamivudínu (600 mg / 300 mg) jedenkrát denne dokázala počas 48 týždňov účinnosť porovnateľná s lopinavirom / ritonavirom (400 mg / 100 mg) podávanými dvakrát denne v kombinácii s abakavirom / lamivudínom (600 mg / 300 mg).

Dokázalo sa, že neexistuje nižšia účinnosť medzi fosamprenavirom podávaným súčasne s ritonavirom a lopinavirom / ritonavirom na základe podielov pacientov dosahujúcich plazmatické hladiny HIV-1 RNA < 400 kópií/ml v 48. týždni (primárny koncový bod). V analýze času do straty virologickej odpovede (TLOVR) u ITT(E) populácie bol podiel pacientov dosahujúcich < 400 kópií/ml

73 % (315 / 434) v skupine s fosamprenavirom s ritonavirom oproti 71 % (317 / 444) pacientov užívajúcich lopinavir / ritonavir, s 95 % intervalom spoľahlivosti rozdielu v hodnote [-4,84 %; 7;05 %].

Výsledky účinnosti podľa podskupín sú popísané v tabuľke nižšie.

Tabuľka 1 Výsledok účinnosti v 48. týždni v ESS100732 (Pacienti bez predchádzajúcej liečby ART)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

 

BID (n = 434)

(n = 444)

 

 

 

ITT-E populácia

Podiel s HIV-1 RNA < 400 kópií/ml

TLOVR analýza

 

 

 

 

 

Všetci jedinci

72,5 %

71,4 %

 

 

 

Bazálna hodnota

69,5 % (n = 197)

69,4 % (n = 209)

HIV-1 RNA

 

 

< 100 000 kópií/ml

 

 

 

 

 

Bazálna hodnota

75,1 % (n = 237)

73,2 % (n = 235)

HIV-1 RNA

 

 

≥ 100 000 kópií/ml

 

 

 

 

 

 

Podiel s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

 

 

 

Všetci jedinci

66 %

65 %

 

 

 

Bazálna hodnota

67 % (n = 197)

64 % (n = 209)

HIV-1 RNA

 

 

< 100 000 kópií/ml

 

 

 

 

 

Bazálna hodnota

65 % (n = 237)

66 % (n = 235)

HIV-1 RNA

 

 

≥ 100 000 kópií/ml

 

 

 

 

 

 

Zmena strednej hodnoty od bazálneho počtu CD4 buniek

 

(bunky/ l)

 

 

 

ITT-E pozorovaná

176 (n = 323)

191 (n = 336)

analýza

 

 

 

 

 

 

 

Po ukončení 48-týždňovej liečby boli jedinci v európskych a kanadských miestach spôsobilí zúčastniť sa 144-týždňovej rozšírenej štúdie pri zachovaní ich liečebného režimu ako pri pôvodnej randomizácii.

Iba 22 % pôvodnej populácie zo štúdie KLEAN bolo zahrnutých do rozšírenej štúdie.

Výsledky účinnosti sú popísané v tabuľke nižšie.

Tabuľka 2 Výsledok účinnosti v 96. a 144. týždni v rozšírenej ESS100732 (Pacienti bez predchádzajúcej liečby ART)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

 

BID (n = 105)

(n = 91)

 

 

 

ITT (Ext) populácia

Podiel s HIV-1 RNA < 400 kópií/ml

TLOVR analýza

 

 

 

 

 

96. týždeň

93 %

87 %

 

 

 

144. týždeň

83 %

70 %

 

 

 

 

Podiel s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

 

 

 

96. týždeň

85 %

75 %

 

 

 

144. týždeň

73 %

60 %

 

 

 

ITT (Ext)

Zmena strednej hodnoty od bazálneho počtu CD4 buniek

Pozorovaná analýza

(bunky/ l)

 

 

 

 

 

96. týždeň

292 (n = 100)

286 (n = 84)

 

 

 

144. týždeň

300 (n = 87)

335 (n = 66)

 

 

 

Dospelí pacienti po predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe

V randomizovanej otvorenej štúdii (APV30003) u pacientov po predchádzajúcej liečbe inhibítorom proteázy s virologickým zlyhaním (menej ako dvoch PI alebo rovnajúce sa dvom PI) fosamprenavir s ritonavirom (700/100 mg dvakrát denne alebo 1 400/200 mg jedenkrát denne) nepreukázal nižšiu

účinnosť ako lopinavir / ritonavir pokiaľ ide o vírusovú supresiu meranú priemernou plochou pod krivkou mínus bazálne (AAUCMB) hodnoty plazmatickej HIV-1 RNA počas 48 týždňov

(primárny koncový bod). Výsledky boli v prospech vetvy s lopinavirom / ritonavirom, ako je to nižšie uvedené.

U všetkých pacientov v tejto štúdii bolo zlyhanie liečby s režimom s predchádzajúcim inhibítorom proteázy (definované ako plazmatická HIV-1 RNA, ktorá nebola nikdy pod 1 000 kópií/ml

po najmenej 12 za sebou nasledujúcich týždňoch liečby, alebo úvodná supresia HIV-1 RNA, ktorá sa následne spontánne vrátila na ≥ 1 000 kópií/ml). Pri zaradení do štúdie však bolo režimom zakladajúcim sa na PI liečených len 65 % pacientov.

Zaradená populácia pozostávala hlavne z pacientov po predchádzajúcej stredne intenzívnej antiretrovírusovej liečbe. Priemernou dĺžkou trvania predchádzajúcej expozície NRTI bolo 257 týždňov u pacientov užívajúcich fosamprenavir s ritonavirom dvakrát denne (79 % malo

3 predchádzajúce NRTI) a 210 týždňov u pacientov užívajúcich lopinavir / ritonavir (64 % malo

3 predchádzajúce NRTI). Priemernou dĺžkou trvania predchádzajúcej expozície inhibítorom proteázy bolo 149 týždňov u pacientov užívajúcich fosamprenavir s ritonavirom dvakrát denne (49 %

užívalo ≥ 2 predchádzajúce PI) a 130 týždňov u pacientov užívajúcich lopinavir / ritonavir (40 % užívalo ≥ 2 predchádzajúce PI).

Priemerné AAUCMB (log10 k/ml) v populácii ITT (E) (Pozorovaná analýza) v 48 týždňoch (primárny koncový bod) a iné výsledky účinnosti v podskupine sú popísané v nižšie uvedených tabuľkách:

Tabuľka 3 Výsledky účinnosti v 48. týždni v APV30003 ITT(E) Populácia (Pacienti po predchádzajúcej liečbe s ART)

 

FPV/RTV BID

LPV/RTV BID

 

(N = 107)

(N = 103)

 

 

 

AAUCMB Pozorovaná analýza

Priemer (n)

Priemer (n)

 

 

 

Všetci pacienti

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1 000 - 10 000 kópií/ml

- 1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

> 10 000 - 100 000 kópií/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

> 100 000 kópií/ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID

AAUCMB stredná diferencia (97,5 % CI)

 

 

Všetci pacienti

0,244 (-0,047; 0,536)

 

 

1 000 - 10 000 kópií/ml

-0,104 (-0,550; 0,342)

 

 

> 10 000 - 100 000 kópií/ml

0,216 (-0,213; 0,664)

 

 

> 100 000 kópií/ml

1,232 (0,512; 1,952)

 

 

 

AAUCMB Pozorovaná analýza

Priemer (n)

Priemer (n)

 

 

 

Všetci pacienti

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

počet CD4 < 50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

≥ 50

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

< 200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

≥ 200

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

GSS až OBT1 0

-1,42 (8)

-1,91 (4)

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

 

 

 

FPV/RTV BID

LPV/RTV BID

 

(N = 107)

(N = 103)

 

 

 

Všetci pacienti, RD=F analýza2

n (%)

n (%)

Jedinci (%) s plazmatickým HIV-1 RNA

49 (46 %)

52 (50 %)

< 50 kópií/ml

 

 

 

 

 

Jedinci (%) s plazmatickým HIV-1 RNA

62 (58 %)

63 (61 %)

< 400 kópií/ml

 

 

 

 

 

Jedinci s > 1 log10 zmenou od bazálnej

62 (58 %)

71 (69 %)

hodnoty HIV-1 RNA v plazme

 

 

 

 

 

Zmena od bazálneho počtu CD4 buniek

Stredná hodnota (n)

Stredná hodnota (n)

(bunky/ l)

 

 

 

 

 

Všetci pacienti

81 (79)

91 (85)

Kľúč: 1GSS až OBT: Skóre genotypovej citlivosti až optimalizovaná základná terapia. GSS bol získaný použitím smernice ANRS 2007. 2RD=F: Spontánne obnovenie aktivity (rebound) alebo prerušenie (discontinuation) sa rovná analýze zlyhania (failure analysis), ktorá je ekvivalentná k TLOVR. FPV/RTV BID – fosamprenavir s ritonavirom dvakrát denne, LPV/RTV BID – lopinavir/ritonavir dvakrát denne

Tabuľka 4 AAUCMB v 48. týždni podľa skóre genotypovej citlivosti v OBT a bazálna rezistencia na FPV/RTV

 

 

48. týždeň AAUCMB

 

 

 

(n)

 

 

 

 

 

 

Skóre genotypovej

Všetci jedinci

Citliví na FPV/RTV

 

Rezistentní na

citlivosti v OBT

 

< 4 mutácie zo skóre

 

FPV/RTV

 

 

 

≥ 4 mutácie zo skóre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

 

-1,01 (4)

 

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

 

-0,69 (6)

 

 

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

 

-0,89 (6)

 

 

 

 

 

Všetci pacienti

-1,53 (105)

-1,65 (89)

 

-0,85 (16)

 

 

 

 

 

Ako je to preukázané v tabuľke vyššie, len 16 pacientov prechovávalo bazálny vírus s rezistenciou na FPV/RTV podľa ANRS skóre. Údaje z tohto malého počtu sa ďalej analyzovali prostredníctvom GSS podskupín a je potrebné ich interpretovať opatrne.

K dispozícii nie sú dostatočné údaje, ktoré by odporúčali použitie fosamprenaviru s ritonavirom u pacientov po predchádzajúcej intenzívnej liečbe.

Deti a dospievajúci pacienti vo veku nad šesť rokov

Tablety a perorálna suspenzia fosamprenaviru s ritonavirom v kombinácii s NRTIs boli hodnotené u detí a dospievajúcich pacientov bez predchádzajúcej liečby inhibítorom proteázy

a po predchádzajúcej liečbe inhibítorom proteázy. Prínos v tejto vekovej skupine je odvodený hlavne zo štúdie APV29005, otvorenej 48-týždňovej štúdie hodnotiacej farmakokinetické profily, bezpečnosť a antivírusovú aktivitu fosamprenaviru s ritonavirom podávaných dvakrát denne pacientom vo veku 2 až 18 rokov po predchádzajúcej liečbe inhibítorom HIV-1 proteázy a bez predchádzajúcej liečby inhibítorom HIV-1 proteázy. Nižšie sú poskytnuté výsledky získané v priebehu 48 týždňov liečby.

Do štúdie APV29005 bolo zaradených 30 pacientov vo veku 6 až 11 rokov (väčšina z nich bola liečená fosamprenavirom / ritonavirom 18/3 mg/kg dvakrát denne alebo režimom pre tablety pre dospelých) a 40 pacientov vo veku 12 až 18 rokov (väčšina z nich bola liečená režimom pre tablety pre dospelých).

Tabuľka 5 Východiskové charakteristiky a výsledky účinnosti v 48. týždni v ITT(E) populácii v štúdii APV29005

 

Pacienti vo veku

Pacienti vo veku

 

6 až 11 rokov

12 až 18 rokov

 

N = 30

N = 40

Východiskové charakteristiky

 

 

Stav ART/PI, n (%)

 

 

Bez predchádzajúcej ART

2 (7)

14 (35)

Po predchádzajúcej ART, bez predchádzajúcej

8 (27)

12 (30)

liečby PI

 

 

Po predchádzajúcej liečbe PI

20 (67)

14 (35)

Medián trvania predchádzajúcej expozície ART,

 

 

týždne

 

 

NRTI

PI

Medián plazmatickej HIV-1 RNA log10 kópií/ml

4,6 (n = 29)

4,7

> 100 000 kópií/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Medián počtu CD4 buniek/μl

Počet CD4 < 350 buniek/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Výsledky účinnosti

 

 

Pacienti s plazmatickou HIV-1 RNA

16 (53 %)

25 (63 %)

< 400 kópií/ml, Snapshot analýza

 

 

Medián zmeny počtu CD4 buniek (bunky/μl)

210 (n = 21)

140 (n = 35)

v porovnaní s východiskovým počtom,

 

 

observačná analýza

 

 

Tieto údaje boli ďalej opodstatnené podpornou štúdiou APV20003; bol však použitý odlišný dávkovací režim ako v štúdii APV29005.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní je fosamprenavir rýchlo a takmer úplne hydrolyzovaný na amprenavir

a anorganický fosfát pred dosiahnutím systémovej cirkulácie. Zdá sa, že konverzia fosamprenaviru na amprenavir sa objavuje predovšetkým v črevnom epiteli.

Farmakokinetické vlastnosti amprenaviru po súčasnom podaní Telziru s ritonavirom boli vyhodnotené u zdravých dospelých jedincov a HIV infikovaných pacientov a medzi týmito dvoma skupinami neboli pozorované žiadne podstatné rozdiely.

Liekové formy tabliet a perorálnej suspenzie Telziru, obe podané nalačno, spôsobili rovnaké hodnoty

plazmatickej AUCamprenaviru a lieková forma perorálnej suspenzie Telziru spôsobila o 14 % vyššie plazmatické Cmax amprenaviru oproti liekovej forme perorálnych tabliet. Nebolo však možné potvrdiť bioekvivalenciu, keď sa perorálna suspenzia podala s jedlom. Z tohto dôvodu sa u dospelých pacientov perorálna suspenzia Telziru musí užívať bez jedla a na prázdny žalúdok (pozri časť 4.2).

Absorpcia

Po podaní jednorazovej dávky fosamprenaviru sú vrcholové plazmatické koncentrácie amprenaviru pozorované približne po 2 hodinách po podaní. Hodnoty AUC fosamprenaviru sú zvyčajne menšie ako 1 % hodnôt pozorovaných u amprenaviru. Absolútna biologická dostupnosť fosamprenaviru u ľudí nebola stanovená.

Po podaní opakovanej perorálnej dávky ekvivalentných dávok fosamprenaviru a amprenaviru boli pozorované porovnateľné hodnoty AUC amprenaviru, u fosamprenaviru boli však hodnoty Cmax nižšie o približne 30 % a hodnoty Cmin vyššie o približne 28 %.

Súčasné podávanie ritonaviru s fosamprenavirom zvyšuje plazmatickú AUC amprenaviru približne

2-násobne a plazmatické Cτ,ss 4 -až-6 násobne, v porovnaní s hodnotami získanými pre samostatne podávaný fosamprenavir.

Po podaní opakovanej perorálnej dávky fosamprenaviru 700 mg s ritonavirom 100 mg dvakrát denne sa amprenavir rýchlo vstrebal s geometrickým priemerom (95 % CI) vrcholovej plazmatickej

koncentrácie amprenaviru v ustálenom stave (Cmax) v hodnote 6,08 (5,38 - 6,86) g/ml vyskytujúcej sa približne po 1,5 (0,75 - 5,0) hodine po podaní dávky (tmax). Priemerná plazmatická koncentrácia

amprenaviru na konci dávkovacieho intervalu v ustálenom stave (Cmin) bola 2,12 (1,77 - 2,54) g/ml a AUC0-tau bola 39,6 (34,5 - 45,3) h*µg/ml.

Podanie liekovej formy perorálnej suspenzie fosamprenaviru s jedlom s vysokým obsahom tuku (967 kcal, 67 gramov tuku, 33 gramov bielkovín, 58 gramov sacharidov) znížilo plazmatickú AUC(0-∞) amprenaviru o 28 % a Cmax o 46 % a predĺžilo Tmax o 0,72 hodiny. U dospelých pacientov sa má perorálna suspenzia fosamprenaviru užívať bez jedla a na prázdny žalúdok. U detí

a dospievajúcich sa má perorálna suspenzia fosamprenaviru užívať s jedlom. Odporúčania na dávkovanie pre túto populáciu zohľadňujú pozorovaný vplyv jedla (pozri časť 4.2).

Súčasné podanie amprenaviru s grapefruitovou šťavou nebolo spojené s klinicky významnými zmenami vo farmakokinetike plazmatického amprenaviru.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem amprenaviru po podaní Telziru je približne 430 l (6 l/kg

pri predpokladanej telesnej hmotnosti 70 kg), čo svedčí o veľkom distribučnom objeme s voľnou penetráciou amprenaviru zo systémovej cirkulácie do tkanív. Táto hodnota sa zníži približne o 40 %, keď sa Telzir súčasne podáva s ritonavirom, najpravdepodobnejšie z dôvodu zvýšenia biologickej dostupnosti amprenaviru.

Väzba amprenaviru na proteíny je v štúdiách in vitro približne 90 %. Amprenavir sa viaže na kyslý alfa-1-glykoproteín (AAG) a na albumín, ale vyššiu afinitu má k AAG. Ukázalo sa, že v priebehu antiretrovírusovej liečby klesajú koncentrácie AAG. Táto zmena zníži celkovú koncentráciu liečiva v plazme, množstvo voľného na proteíny neviazaného amprenaviru, ktorý predstavuje vlastný účinný podiel liečiva, sa však pravdepodobne nezmení.

Prienik amprenaviru do CSF je u ľudí zanedbateľný. Zdá sa, že amprenavir preniká do spermy, priebežné koncentrácie v sperme sú nižšie ako plazmatické koncentrácie.

Biotransformácia

Fosamprenavir je rýchlo a takmer úplne hydrolyzovaný na amprenavir a anorganický fosfát, pretože sa po perorálnom podaní vstrebáva cez črevný epitel. Amprenavir sa metabolizuje predovšetkým

v pečeni, pričom v nezmenenej forme sa močom vylúči menej ako 1 %. Hlavná cesta metabolizácie vedie cez enzým 3A4 cytochrómu P450. Metabolizmus amprenaviru je inhibovaný ritonavirom,

cez inhibíciu CYP3A4, čo vedie k zvýšeným plazmatickým koncentráciám amprenaviru. Amprenavir je okrem toho tiež inhibítorom enzýmu CYP3A4, aj keď v menšom rozsahu ako ritonavir. Z tohto dôvodu sa lieky, ktoré sú induktormi, inhibítormi alebo substrátmi CYP3A4, v prípade súčasného podávania s Telzirom s ritonavirom musia používať s opatrnosťou (pozri časti 4.3 a 4.5).

Eliminácia

Po podaní Telziru je polčas amprenaviru 7,7 hodiny. Keď sa Telzir podáva súčasne s ritonavirom, polčas amprenaviru sa zvýši na 15 - 23 hodín.

Hlavnou cestou vylučovania amprenaviru je hepatálny metabolizmus, pričom v nezmenenej forme sa močom vylúči menej ako 1 % a v stolici nie je detegovateľný žiadny amprenavir. Metabolity predstavujú približne 14 % podanej dávky amprenaviru v moči a približne 75 % v stolici.

Špeciálne skupiny pacientov

Pediatrickí pacienti

V klinickej štúdii skúmajúcej farmakokinetiku fosamprenaviru u pediatrických pacientov užívalo osem jedincov vo veku 12 až 18 rokov tabletu fosamprenaviru pre dospelých v štandardnej dávke 700 mg dvakrát denne (s ritonavirom 100 mg dvakrát denne). V porovnaní s historickou populáciou dospelých, ktorí užívali fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg dvakrát denne, mali 12- až 18-roční jedinci o 20 % nižšiu hodnotu plazmatickej APV AUC(0-24), o 23 % nižšiu hodnotu Cmax a o 20 % nižšiu hodnotu Cmin. V porovnaní s historickou populáciou dospelých, ktorí užívali

fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg dvakrát denne, mali deti vo veku 6 až 11 rokov (n = 9), ktoré užívali fosamprenavir / ritonavir 18 / 3 mg/kg dvakrát denne, o 26 % vyššiu hodnotu AUC(0-24)

a podobnú hodnotu Cmax a hodnotu Cmin.

APV20002 je 48-týždňová otvorená štúdia II. fázy, ktorej cieľom bolo zhodnotiť farmakokinetiku, bezpečnosť, znášanlivosť a antivírusovú aktivitu fosamprenaviru s ritonavirom a bez ritonaviru

u pediatrických jedincov vo veku 4 týždňov až < 2 roky. V porovnaní s historickou populáciou dospelých, ktorí užívali fosamprenavir s ritonavirom 700 mg / 100 mg dvakrát denne, sa v podskupine piatich pediatrických jedincov vo veku 6 až < 24 mesiacov, ktorí užívali fosamprenavir / ritonavir 45/7 mg/kg dvakrát denne, preukázalo, že napriek približne 5-násobnému zvýšeniu dávok fosamprenaviru a ritonaviru v prepočte na mg/kg bola u pediatrických jedincov hodnota plazmatickej

AUC(0-τ) amprenaviru nižšia približne o 48 %, hodnota Cmax bola nižšia o 26 % a hodnota Cτ bola nižšia o 29 %. Nie je možné stanoviť odporúčania na dávkovanie pre veľmi malé deti (deti vo veku < 2 roky) a Telzir s ritonavirom sa neodporúča pre túto populáciu pacientov (pozri časť 4.2).

Staršie osoby

Farmakokinetika fosamprenaviru v kombinácii s ritonavirom nebola u pacientov vo veku nad 65 rokov skúmaná.

Porucha funkcie obličiek

Pacienti s poruchou funkcie obličiek neboli osobitne skúmaní. Menej ako 1 % terapeutickej dávky amprenaviru sa vylúči močom v nezmenenej forme. Renálny klírens ritonaviru je tiež zanedbateľný, z tohto dôvodu by mal byť vplyv poruchy funkcie obličiek na vylučovanie amprenaviru a ritonaviru minimálny.

Porucha funkcie pečene

Fosamprenavir je u človeka konvertovaný na amprenavir. Hlavnou cestou vylučovania amprenaviru a ritonaviru je hepatálny metabolizmus.

Farmakokinetika amprenaviru v plazme bola hodnotená v 14-dňovej štúdii opakovanej dávky u HIV-1 infikovaných dospelých jedincov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene, ktorí dostávali fosamprenavir s ritonavirom v porovnaní s kontrolnou skupinou jedincov s normálnou funkciou pečene.

U jedincov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre 5-6) viedol dávkovací režim fosamprenaviru 700 mg dvakrát denne so zníženou frekvenciou dávkovania ritonaviru 100 mg jedenkrát denne k mierne vyššej hodnote Cmax amprenaviru v plazme (o 17 %), mierne vyššej hodnote AUC(0-12) amprenaviru v plazme (o 22 %), k podobným hodnotám C12 celkového amprenaviru

v plazme a k približne o 117 % vyšším hodnotám C12 neviazaného amprenaviru v plazme v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávali štandardný režim

fosamprenaviru / ritonaviru 700 mg / 100 mg dvakrát denne.

U jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre 7-9) sa predpokladá, že znížená dávka fosamprenaviru 450 mg dvakrát denne so zníženou frekvenciou dávkovania ritonaviru 100 mg jedenkrát denne bude viesť k podobným hodnotám Cmax and AUC(0-12)

amprenaviru v plazme, ale k približne o 35 % nižším hodnotám C12 celkového amprenaviru v plazme a k približne o 88 % vyšším hodnotám C12 neviazaného amprenaviru v plazme ako sú hodnoty dosiahnuté u jedincov s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávajú štandardný režim fosamprenaviru / ritonaviru 700 mg / 100 mg dvakrát denne. Predpokladané expozície sú založené na extrapolácii z údajov zaznamenaných po podávaní fosamprenaviru 300 mg dvakrát denne

s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne jedincom so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.

U jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre 10-13) viedla znížená dávka fosamprenaviru 300 mg dvakrát denne so zníženou frekvenciou dávkovania ritonaviru 100 mg jedenkrát denne k o 19 % nižšej hodnote Cmax amprenaviru v plazme, k o 23 % nižšej hodnote AUC(0-12) a k o 38 % nižším hodnotám C12, ale k podobným hodnotám C12 neviazaného amprenaviru v plazme ako boli hodnoty dosiahnuté u jedincov s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávali štandardný režim fosamprenaviru / ritonaviru 700 mg / 100 mg dvakrát denne. Napriek zníženej frekvencii dávkovania ritonaviru mali jedinci s ťažkou poruchou funkcie pečene o 64 % vyššiu hodnotu Cmax ritonaviru, o 40 % vyššiu hodnotu AUC(0-24) ritonaviru a o 38 % vyššiu hodnotu C12 ritonaviru ako boli hodnoty dosiahnuté u jedincov s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávali štandardný režim fosamprenaviru / ritonaviru 700 mg / 100 mg dvakrát denne.

Fosamprenavir s ritonavirom bol u jedincov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene obvykle dobre znášaný a tieto režimy mali podobný profil nežiaducich udalostí a klinický laboratórny profil ako v predchádzajúcich štúdiách u HIV-1 infikovaných jedincov s normálnou funkciou pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita bola podobná toxicite amprenaviru a vyskytovala sa pri plazmatických expozičných hladinách amprenaviru pod ľudskú expozíciu po liečbe fosamprenavirom v kombinácii s ritonavirom pri odporúčanej dávke.

V štúdiách toxicity opakovej dávky u dospelých potkanov a psov fosamprenavir spôsobil známky gastrointestinálnych porúch (slinenie, vracanie a mäkkú až tekutú stolicu) a hepatálnych zmien

(zvýšené hmotnosti pečene, zvýšené aktivity pečeňových enzýmov v sére a mikroskopické zmeny, vrátane nekrózy hepatocytov). Toxicita nebola zhoršená pri liečbe nedospelých zvierat v porovnaní s dospelými zvieratmi, ale údaje poukazujú na prudšiu odpoveď na dávku.

V štúdiách reprodukčnej toxicity s fosamprenavirom u potkanov nebola fertilita samcov ovplyvnená, ale u gravidných samíc boli znížené hmotnosti maternice, počty žltých teliesok a miest implantácie maternice. U gravidných potkanov a králikov neboli žiadne významné účinky na embryofetálny vývoj. Počet potratov sa však zvýšil. U králikov bola systémová expozícia pri najvyššej hladine dávky

len 0,3-násobkom expozície u ľudí pri maximálnej klinickej dávke, a preto nebola vývojová toxicita fosamprenaviru úplne stanovená. U potkanov vystavených fosamprenaviru prenatálne a postnatálne sa u mláďat prejavil poškodený fyzický a funkčný vývoj a znížený rast. Prežitie mláďat bolo znížené.

U mláďat, ktoré boli po dosiahnutí zrelosti párené, bol okrem toho pozorovaný znížený počet miest implantácie na vrh a predĺženie gestácie.

V štandardnom súbore testov in vitro a in vivo nebol fosamprenavir mutagénny alebo genotoxický. V dlhodobých štúdiách karcinogenity s fosamprenavirom u myší a potkanov sa u myší zistil zvýšený výskyt hepatocelulárnych adenómov a hepatocelulárnych karcinómov pri expozičných hladinách rovnajúcich sa 0,1- až 0,3-násobku hladín dosahovaných u ľudí po podaní 700 mg fosamprenaviru plus 100 mg ritonaviru dvakrát denne a u potkanov sa zistil zvýšený výskyt hepatocelulárnych adenómov a adenómov folikulárnych buniek štítnej žľazy pri expozičných hladinách rovnajúcich sa

0,3- až 0,6-násobku hladín dosahovaných u ľudí po podaní 700 mg fosamprenaviru plus 100 mg ritonaviru dvakrát denne. Relevancia hepatocelulárnych nálezov u hlodavcov pre ľudí je neistá; neexistujú však žiadne dôkazy z klinických štúdií ani z používania na trhu, ktoré by svedčili o tom,

že tieto nálezy sú klinicky významné. V štúdiách s opakovaným podávaním fosamprenaviru potkanom sa zistili účinky zodpovedajúce indukcii pečeňových enzýmov, ktoré predisponujú potkanov na vznik nádorov štítnej žľazy. Potenciál vyvolania nádorov štítnej žľazy sa považuje za druhovo špecifický.

Klinický význam týchto zistení nie je známy. Len u potkanov sa u samcov zistil zvýšený výskyt hyperplázie intersticiálnych buniek pri expozičných hladinách rovnajúcich sa 0,5-násobku hladín dosahovaných u ľudí a u samíc sa zistil zvýšený výskyt adenokarcinómu endometria maternice pri expozičnej hladine rovnajúcej sa 1,1-násobku hladín dosahovaných u ľudí. Výskyt endometriálnych nálezov bol mierne vyšší ako v súbežných kontrolných skupinách, ale v rámci pozaďového výskytu pre potkanie samice. Relevancia adenokarcinómov endometria maternice

pre ľudí je neistá; neexistujú však žiadne dôkazy z klinických štúdií ani z používania na trhu, ktoré by svedčili o tom, že tieto nálezy sú klinicky významné.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hypromelóza

Sacharóza

Propylénglykol Metylparabén (E218) Propylparabén (E216) Polysorbát 80

Dihydrát chloridu vápenatého

Umelá hroznová príchuť Prírodná mentolová príchuť Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Znehodnoťte po 28 dňoch po prvom otvorení.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE fľaša s polypropylénovým uzáverom bezpečným pre deti obsahujúca 225 mililitrov perorálnej suspenzie.

Balenie tiež obsahuje polyetylénový nástavec, a 10 ml perorálnu dávkovaciu striekačku skladajúcu sa z polypropylénového valca (s ml delením) a z polyetylénového piesta.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ViiV Healthcare UK Limited 980 Great West Road Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Spojené kráľovstvo

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/04/282/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. júla 2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. mája 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis