Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Temodal (temozolomide) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Názov liekuTemodal
Kód ATC klasifikácieL01AX03
Látkatemozolomide
VýrobcaMerck Sharp

1.NÁZOV LIEKU

Temodal 5 mg tvrdé kapsuly

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 5 mg temozolomidu (temozolomidum).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tvrdá kapsula obsahuje 132,8 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula (kapsula).

Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo kapsuly, nepriehľadný zelený vrchnáčik a sú potlačené čiernym atramentom. Na vrchnáčiku je vytlačené „Temodal“. Na tele kapsuly je vytlačené „5 mg“, logo Schering-Plough a dva pásiky.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Temodal je indikovaný na liečbu:

-dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia

-detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii k recidíve alebo progresii ochorenia.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Temodal majú predpisovať iba lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu.

Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Temodal sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).

Súbežná fáza

TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne po dobu 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:

-absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 109/l

-počet trombocytov ≥ 100 x 109/l

-celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria – CTC) nehematologickej toxicity (okrem

alopécie, nevoľnosti a vracania) ≤ 1. stupeň.

Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.

Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a terapie TMZ

Toxicita

Prerušenie TMZa

Ukončenie TMZ

Absolútny počet neutrofilov

0,5 a < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Počet trombocytov

10 a < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nehematologickej toxicity

 

 

(okrem alopécie, nevoľnosti a vra-

 

 

cania)

CTC 2. stupňa

CTC 3. alebo 4. stupňa

a:Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Fáza monoterapie

Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani

v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.

Počas liečby, sa má 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo podávanie prerušiť podľa Tabuľky 3.

Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou

Stupeň

Dávka TMZ

Poznámky

dávkovania

(mg/m2/deň)

 

-1

Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite

Dávka počas 1. cyklu

Dávka počas 2. – 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita

Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou

Toxicita

Zníženie TMZ o 1 stupeň

Ukončenie TMZ

 

dávkovaniaa

 

Absolútny počet neutrofilov

< 1,0 x 109/l

Pozri poznámku

 

 

pod čiarou b

Počet trombocytov

< 50 x 109/l

Pozri poznámku

 

 

pod čiarou b

CTC nehematologickej toxicity

 

 

(okrem alopécie, nevoľnosti a vra-

 

CTC 4b. stupňa

cania)

CTC 3. stupňa

a:Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2.

b:TMZ sa má prerušiť ak:

pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita

sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Dospelí a pediatrickí pacienti vo veku 3 rokov alebo starší s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom:

Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na 23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka

150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek

Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo

s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im venovať zvýšená pozornosť.

Starší pacienti

Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Temodal tvrdé kapsuly sa majú podávať nalačno.

Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť).

Keď vracanie nastúpi po podaní dávky, v ten istý deň sa už nemá podať druhá dávka.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).

Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Oportúnne infekcie a reaktivácia infekcií

Počas liečby TMZ sa pozorovali oportúnne infekcie (ako je pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii) a reaktivácia infekcií (ako sú HBV, CMV) (pozri časť 4.8).

Herpetická meningoencefalitída

V prípadoch po uvedení lieku na trh sa herpetická meningoencefalitída (vrátane smrteľných prípadov) pozorovala u pacientov dostávajúcich TMZ v kombinácii s rádioterapiou, vrátane prípadov súbežného podávania steroidov.

Pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii

Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42- dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.

Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. U pacientov užívajúcich TMZ najmä v kombinácii s dexametazónom alebo s inými steroidmi, sa hlásili fatálne prípady respiračného zlyhania.

HBV

Hlásila sa hepatitída vyvolaná reaktiváciou vírusu hepatitídy B (HBV), v niektorých prípadoch končiaca smrťou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (vrátane tých s aktívnym ochorením) má byť pred začatím konzultovaná s hepatológmi. Počas liečby majú byť pacienti sledovaní a primerane liečení.

Hepatotoxicita

U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene.

V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov

s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.

Malignity

Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).

Antiemetická liečba

S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.

Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas fázy monoterapie.

Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4. stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.

Laboratórne parametre

U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelosuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu

a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo

v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.

Pediatrická populácia

Nie sú klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (> 70 rokov)

Zdá sa, že starší pacienti sú zvýšene ohrození neutropéniou a trombocytopéniou oproti

pacientom mladším. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.

Pacienti mužského pohlavia

Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití poslednej dávky a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

V samostatnej štúdii fázy I podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívnemu metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC) o 9 %.

Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temodal sa nemá podávať s jedlom.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v klinických skúšaniach fázy II, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2- receptorov alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou sa spájalo

s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.

Nevykonali sa štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).

Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú žiadne údaje u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktoré dostávali 150 mg/m2 TMZ sa dokázala teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temodal sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití počas gravidity, pacientka musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.

Laktácia

Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ prerušiť.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.

Plodnosť u mužov

TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí majú byť ním liečení, poučiť, aby nesplodili dieťa po dobu až 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).

4.8Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinického skúšania

U pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme, alebo ako monoterapia u pacientov

s rekurentným alebo progredujúcim gliómom sa veľmi často hlásili nežiaduce reakcie podobné: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče sa hlásili veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka sa hlásila veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií sa hlásila často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov stupňa 3 – 4 je uvedená po každej tabuľke.

Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100

až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

 

Časté:

infekcia, herpes simplex, infekcia rany,

infekcia, orálna kandidóza

 

faryngitída, orálna kandidóza

 

 

 

 

Menej časté:

 

herpes simplex, herpes zoster,

 

 

symptómy podobné chrípke

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

 

Časté:

neutropénia, trombocytopénia,

febrilná neutropénia,

 

lymfopénia, leukopénia

trombocytopénia, anémia,

 

 

leukopénia

 

 

 

Menej časté:

febrilná neutropénia, anémia

lymfopénia, petechie

Poruchy endokrinného systému

 

 

 

 

Menej časté:

Cushingoidný stav

Cushingoidný stav

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

 

Veľmi časté:

anorexia

anorexia

 

 

 

Časté

hyperglykémia, pokles hmotnosti

pokles hmotnosti

Menej časté:

hypokaliémia, zvýšenie alkalickej

hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti

 

fosfatázy, zvýšenie hmotnosti

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

 

 

 

 

Časté:

úzkosť, emočná labilita, insomnia

úzkosť, depresia, emočná labilita,

 

 

insomnia

Menej časté:

agitácia, apatia, porucha správania,

halucinácie, strata pamäti

 

depresia, halucinácie

 

 

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

 

Veľmi časté:

bolesť hlavy

kŕče, bolesť hlavy

 

 

 

Časté:

kŕče, znížené vedomie, somnolencia,

hemiparéza, afázia, porucha

 

afázia, porucha rovnováhy, závrat,

rovnováhy, somnolencia,

 

zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená

zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť,

 

koncentrácia, neuropatia, parestézia,

zhoršená koncentrácia, dysfázia,

 

porucha reči, tras

neurologická porucha (NOS),

 

 

neuropatia, periférna neuropatia,

 

 

parestézia, porucha reči, tras

 

 

 

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Menej časté:

status epilepticus, extrapyramidálna

hemiplégia, ataxia, nezvyčajná

 

porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna

koordinácia, nezvyčajná chôdza,

 

porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza,

hyperestézia, senzorická porucha

 

hyperestézia, hypoestézia, neurologická

 

 

porucha (NOS), periférna neuropatia

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

 

 

Časté:

rozmazané videnie

výpadok v zornom poli, rozmazané

 

 

videnie, diplopia

Menej časté:

hemianopia, znížená zraková ostrosť,

znížená zraková ostrosť, bolesť oka,

 

porucha zraku, výpadok v zornom poli,

suché oči

 

bolesť oka

 

Poruchy ucha a labyrintu

 

 

 

 

Časté:

porucha sluchu

porucha sluchu, tinitus

 

 

 

Menej časté:

otitis media, tinitus, zvýšená citlivosť

hluchota, vertigo, bolesť ucha

 

sluchu, bolesť ucha

 

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

 

 

 

Menej časté:

palpitácie

 

Poruchy ciev

 

 

 

 

 

Časté:

krvácanie, edém, edém nohy

krvácanie, hlboká žilová trombóza,

 

 

edém nohy

 

 

 

Menej časté:

mozgové krvácanie, hypertenzia

pľúcna embólia, edém, periférny

 

 

edém

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

 

Časté:

dýchavičnosť, kašeľ

dýchavičnosť, kašeľ

 

 

 

Menej časté:

pneumónia, infekcia horných dýchacích

pneumónia, sinusitída, infekcia

 

ciest, nosová kongescia

horných dýchacích ciest,

 

 

bronchitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

Veľmi časté:

zápcha, nauzea, vracanie

zápcha, nauzea, vracanie

 

 

 

Časté:

stomatitída, hnačka, bolesť brucha,

stomatitída, hnačka, dyspepsia,

 

dyspepsia, dysfágia

dysfágia, sucho v ústach

 

 

 

Menej časté:

 

abdominálna distenzia,

 

 

inkontinencia stolice,

 

 

gastrointestinálna porucha (NOS),

 

 

gastroenteritída, hemoroidy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

Veľmi časté:

kožná vyrážka, alopécia

kožná vyrážka, alopécia

 

 

 

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Časté:

dermatitída, suchá koža, erytém,

suchá koža, pruritus

 

pruritus

 

 

 

 

Menej časté:

exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia,

erytém, nezvyčajná pigmentácia,

 

nezvyčajná pigmentácia

zvýšené potenie

 

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

 

Časté:

svalová slabosť, artralgia

svalová slabosť, artralgia,

 

 

muskuloskeletálna bolesť, myalgia

 

 

 

Menej časté:

myopatia, bolesť chrbta,

myopatia, bolesť chrbta

 

muskuloskeletálna bolesť, myalgia

 

 

 

 

Poruchy obličiek a močových ciest

 

 

 

 

Časté:

zvýšené močenie, inkontinencia moču

inkontinencia moču

 

 

 

Menej časté:

 

dyzúria

 

 

 

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

 

 

 

 

Menej časté:

impotencia

krvácanie z pošvy, menorágia,

 

 

amenorea, vaginitída, bolesť prsníka

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

 

 

Veľmi časté:

únava

únava

 

 

 

Časté:

alergická reakcia, horúčka, radiačné

alergická reakcia, horúčka, radiačné

 

poškodenie, opuch tváre, bolesť,

poškodenie, bolesť, porucha chuti

 

porucha chuti

 

 

 

 

Menej časté:

asténia, sčervenenie, návaly tepla,

asténie, opuch tváre, bolesť,

 

zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby

zhoršenie stavu, zimnica, porucha

 

jazyka, porucha čuchu, smäd

zuba

 

 

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

Časté:

zvýšenie ALT

zvýšenie ALT

 

 

 

Menej časté:

Zvýšenie pečeňových enzýmov,

 

 

zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST

 

*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.

Laboratórne výsledky

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality

a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov 3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

V klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.

Nežiaduce reakcie zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení Temodalu na trh sú zhrnuté v Tabuľke 5.

Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

Infekcie a nákazy

Zriedkavé

oportúnne infekcie vrátane PCP

 

 

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

Veľmi časté:

neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň),

 

trombocytopénia (3. – 4. stupeň)

Menej časté:

pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

Veľmi časté:

anorexia

Časté:

pokles hmotnosti

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

Veľmi časté:

bolesť hlavy

Časté:

somnolencia, závrat, parestézia

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

Časté:

dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

Veľmi časté:

vracanie, nauzea, zápcha

Časté:

hnačka, bolesť brucha, dyspepsia

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

Časté:

kožná vyrážka, pruritus, alopécia

Veľmi zriedkavé:

multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

Veľmi časté:

únava

Časté:

horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena

 

chuti

Veľmi zriedkavé:

alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém

Laboratórne výsledky

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1 – 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami

s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní

s 0 % mužov.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Počas expozície po uvedení lieku na trh boli identifikované ďalšie nasledovné závažné nežiaduce reakcie:

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri temozolomide po uvedení lieku na trh

Infekcie a nákazy*

 

Menej časté

cytomegalovírusová infekcia, reaktivácia infekcie ako

 

je cytomegalovírusová infekcia a infekcia vírusom

 

hepatitídy B, herpetická meningoencefalitída

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Veľmi zriedkavé:

 

myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne

 

 

malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie

Poruchy endokrinného systému

 

 

Menej časté

 

diabetes insipidus

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

 

intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza

 

 

pľúc, zlyhanie dýchania

Poruchy pečene a žlčových ciest*

 

 

Časté:

 

zvýšenia hladiny enzýmov pečene

 

 

 

Menej časté:

 

hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie

 

 

pečene, zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

 

toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov

 

 

syndróm

Vrátane prípadov so smrteľnými následkami

 

 

* Frekvencie odhadnuté na základe príslušných klinických skúšaní.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto sa hlásila pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy

o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli

v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03

Mechanizmus účinku

Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n=287), alebo RT samotnú (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu. Liečba trvala až 6 cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.

Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33 – 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).

Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat – populácia, v ktorej bola liečba zamýšľaná)

Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre [Karnofsky perfomance status – KPS] ≥70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.

V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ ramene (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom

(44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80.

Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01 – 0,03).

Rekurentný anaplastický astrocytóm

V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní fázy II, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse, bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n=162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilné ochorenie sa hlásilo u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu.

V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.

Absorpcia

Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo poukazuje na jeho úplnú absorpciu.

Distribúcia

TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.

PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.

Eliminácia

Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.

Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Pediatrickí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola 1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Vykonali sa jednocyklové (5-dňové podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.

TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany

a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.

Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly: bezvodá laktóza, koloidný oxid kremičitý,

sodná soľ karboxymetylškrobu typu A, kyselina vínna,

kyselina stearová.

Obal kapsuly: želatína,

oxid titaničitý (E 171), laurylsíran sodný,

žltý oxid železitý (E 172), indigokarmín (E 132).

Potlač:

šelak,

propylénglykol, čistená voda,

hydroxid amónny, hydroxid draselný,

čierny oxid železitý (E 172).

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Balenie vo fľaši

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 C.

Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou.

Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Balenie vo vrecku

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Balenie vo fľaši

Fľašky z jantárového skla typu I s polypropylénovými uzávermi bezpečnými pred deťmi obsahujúce 5 alebo 20 tvrdých kapsúl.

Škatuľka obsahuje jednu fľašu.

Balenie vo vrecku

Vrecká sa skladajú z lineárneho polyetylénu s nízkou hustotou (najvnútornejšia vrstva), hliníka a polyetyléntereftalátu.

Každé vrecko obsahuje 1 tvrdú kapsulu a dodáva sa v papierovej škatuli.

Škatuľa obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl jednotlivo uzatvorených vo vreckách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temodal dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite

a dôkladne sa musí postihnutá oblasť umyť mydlom a vodou.

Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/98/096/001

EU/1/98/096/002

EU/1/98/096/024

EU/1/98/096/025

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. január 1999

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. január 2009

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Temodal 20 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 20 mg temozolomidu (temozolomidum).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tvrdá kapsula obsahuje 182,2 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula (kapsula).

Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo kapsuly, nepriehľadný žltý vrchnáčik a sú potlačené čiernym atramentom. Na vrchnáčiku je vytlačené „Temodal“. Na tele kapsuly je vytlačené „20 mg“, logo Schering-Plough a dva pásiky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Temodal je indikovaný na liečbu:

-dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia

-detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii k recidíve alebo progresii ochorenia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Temodal majú predpisovať iba lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu.

Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Temodal sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).

Súbežná fáza

TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne po dobu 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:

-absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 109/l

-počet trombocytov ≥ 100 x 109/l

-celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria – CTC) nehematologickej toxicity (okrem

alopécie, nevoľnosti a vracania) ≤ 1. stupeň.

Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.

Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a terapie TMZ

Toxicita

Prerušenie TMZa

Ukončenie TMZ

Absolútny počet neutrofilov

0,5 a < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Počet trombocytov

10 a < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nehematologickej toxicity

 

 

(okrem alopécie, nevoľnosti a vra-

 

 

cania)

CTC 2. stupňa

CTC 3. alebo 4. stupňa

a:Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Fáza monoterapie

Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani

v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.

Počas liečby, sa má 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo podávanie prerušiť podľa Tabuľky 3.

Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou

Stupeň

Dávka TMZ

Poznámky

dávkovania

(mg/m2/deň)

 

-1

Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite

Dávka počas 1. cyklu

Dávka počas 2. – 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita

Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou

Toxicita

Zníženie TMZ o 1 stupeň

Ukončenie TMZ

 

dávkovaniaa

 

Absolútny počet neutrofilov

< 1,0 x 109/l

Pozri poznámku

 

 

pod čiarou b

Počet trombocytov

< 50 x 109/l

Pozri poznámku

 

 

pod čiarou b

CTC nehematologickej toxicity

 

 

(okrem alopécie, nevoľnosti a vra-

 

CTC 4b. stupňa

cania)

CTC 3. stupňa

a:Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2.

b:TMZ sa má prerušiť ak:

pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita

sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Dospelí a pediatrickí pacienti vo veku 3 rokov alebo starší s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom:

Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na 23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka

150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poškodenou funkciou pečene alebo obličiek

Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo

s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im venovať zvýšená pozornosť.

Starší pacienti

Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Temodal tvrdé kapsuly sa majú podávať nalačno.

Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť).

Keď vracanie nastúpi po podaní dávky, v ten istý deň sa už nemá podať druhá dávka.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).

Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Oportúnne infekcie a reaktivácia infekcií

Počas liečby TMZ sa pozorovali oportúnne infekcie (ako je pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii) a reaktivácia infekcií (ako sú HBV, CMV) (pozri časť 4.8).

Herpetická meningoencefalitída

V prípadoch po uvedení lieku na trh sa herpetická meningoencefalitída (vrátane smrteľných prípadov) pozorovala u pacientov dostávajúcich TMZ v kombinácii s rádioterapiou, vrátane prípadov súbežného podávania steroidov.

Pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii

Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42- dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.

Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. U pacientov užívajúcich TMZ najmä v kombinácii s dexametazónom alebo s inými steroidmi, sa hlásili fatálne prípady respiračného zlyhania.

HBV

Hlásila sa hepatitída vyvolaná reaktiváciou vírusu hepatitídy B (HBV), v niektorých prípadoch končiaca smrťou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (vrátane tých s aktívnym ochorením) má byť pred začatím konzultovaná s hepatológmi. Počas liečby majú byť pacienti sledovaní a primerane liečení.

Hepatotoxicita

U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene.

V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov

s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.

Malignity

Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).

Antiemetická liečba

S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.

Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas fázy monoterapie.

Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4. stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.

Laboratórne parametre

U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelosuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu

a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo

v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.

Pediatrická populácia

Nie sú klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (> 70 rokov)

Zdá sa, že starší pacienti sú zvýšene ohrození neutropéniou a trombocytopéniou oproti

pacientom mladším. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.

Pacienti mužského pohlavia

Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití poslednej dávky a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V samostatnej štúdii fázy I podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívnemu metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC) o 9 %.

Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temodal sa nemá podávať s jedlom.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v klinických skúšaniach fázy II, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2- receptorov alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou sa spájalo

s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.

Nevykonali sa štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).

Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú žiadne údaje u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktoré dostávali 150 mg/m2 TMZ sa dokázala teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temodal sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití počas gravidity, pacientka musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.

Laktácia

Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ prerušiť.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.

Plodnosť u mužov

TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí majú byť ním liečení, poučiť, aby nesplodili dieťa po dobu až 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinického skúšania

U pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme, alebo ako monoterapia u pacientov

s rekurentným alebo progredujúcim gliómom sa veľmi často hlásili nežiaduce reakcie podobné: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče sa hlásili veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka sa hlásila veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií sa hlásila často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov stupňa 3 – 4 je uvedená po každej tabuľke.

Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100

až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

 

Časté:

infekcia, herpes simplex, infekcia rany,

infekcia, orálna kandidóza

 

faryngitída, orálna kandidóza

 

 

 

 

Menej časté:

 

herpes simplex, herpes zoster,

 

 

symptómy podobné chrípke

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

 

Časté:

neutropénia, trombocytopénia,

febrilná neutropénia,

 

lymfopénia, leukopénia

trombocytopénia, anémia,

 

 

leukopénia

 

 

 

Menej časté:

febrilná neutropénia, anémia

lymfopénia, petechie

Poruchy endokrinného systému

 

 

 

 

Menej časté:

Cushingoidný stav

Cushingoidný stav

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

 

Veľmi časté:

anorexia

anorexia

 

 

 

Časté

hyperglykémia, pokles hmotnosti

pokles hmotnosti

Menej časté:

hypokaliémia, zvýšenie alkalickej

hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti

 

fosfatázy, zvýšenie hmotnosti

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

 

 

 

 

Časté:

úzkosť, emočná labilita, insomnia

úzkosť, depresia, emočná labilita,

 

 

insomnia

Menej časté:

agitácia, apatia, porucha správania,

halucinácie, strata pamäti

 

depresia, halucinácie

 

 

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

 

Veľmi časté:

bolesť hlavy

kŕče, bolesť hlavy

 

 

 

Časté:

kŕče, znížené vedomie, somnolencia,

hemiparéza, afázia, porucha

 

afázia, porucha rovnováhy, závrat,

rovnováhy, somnolencia,

 

zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená

zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť,

 

koncentrácia, neuropatia, parestézia,

zhoršená koncentrácia, dysfázia,

 

porucha reči, tras

neurologická porucha (NOS),

 

 

neuropatia, periférna neuropatia,

 

 

parestézia, porucha reči, tras

 

 

 

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Menej časté:

status epilepticus, extrapyramidálna

hemiplégia, ataxia, nezvyčajná

 

porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna

koordinácia, nezvyčajná chôdza,

 

porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza,

hyperestézia, senzorická porucha

 

hyperestézia, hypoestézia, neurologická

 

 

porucha (NOS), periférna neuropatia

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

 

 

Časté:

rozmazané videnie

výpadok v zornom poli, rozmazané

 

 

videnie, diplopia

Menej časté:

hemianopia, znížená zraková ostrosť,

znížená zraková ostrosť, bolesť oka,

 

porucha zraku, výpadok v zornom poli,

suché oči

 

bolesť oka

 

Poruchy ucha a labyrintu

 

 

 

 

Časté:

porucha sluchu

porucha sluchu, tinitus

 

 

 

Menej časté:

otitis media, tinitus, zvýšená citlivosť

hluchota, vertigo, bolesť ucha

 

sluchu, bolesť ucha

 

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

 

 

 

Menej časté:

palpitácie

 

Poruchy ciev

 

 

 

 

 

Časté:

krvácanie, edém, edém nohy

krvácanie, hlboká žilová trombóza,

 

 

edém nohy

 

 

 

Menej časté:

mozgové krvácanie, hypertenzia

pľúcna embólia, edém, periférny

 

 

edém

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

 

Časté:

dýchavičnosť, kašeľ

dýchavičnosť, kašeľ

 

 

 

Menej časté:

pneumónia, infekcia horných dýchacích

pneumónia, sinusitída, infekcia

 

ciest, nosová kongescia

horných dýchacích ciest,

 

 

bronchitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

Veľmi časté:

zápcha, nauzea, vracanie

zápcha, nauzea, vracanie

 

 

 

Časté:

stomatitída, hnačka, bolesť brucha,

stomatitída, hnačka, dyspepsia,

 

dyspepsia, dysfágia

dysfágia, sucho v ústach

 

 

 

Menej časté:

 

abdominálna distenzia,

 

 

inkontinencia stolice,

 

 

gastrointestinálna porucha (NOS),

 

 

gastroenteritída, hemoroidy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

Veľmi časté:

kožná vyrážka, alopécia

kožná vyrážka, alopécia

 

 

 

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Časté:

dermatitída, suchá koža, erytém,

suchá koža, pruritus

 

pruritus

 

 

 

 

Menej časté:

exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia,

erytém, nezvyčajná pigmentácia,

 

nezvyčajná pigmentácia

zvýšené potenie

 

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

 

Časté:

svalová slabosť, artralgia

svalová slabosť, artralgia,

 

 

muskuloskeletálna bolesť, myalgia

 

 

 

Menej časté:

myopatia, bolesť chrbta,

myopatia, bolesť chrbta

 

muskuloskeletálna bolesť, myalgia

 

 

 

 

Poruchy obličiek a močových ciest

 

 

 

 

Časté:

zvýšené močenie, inkontinencia moču

inkontinencia moču

 

 

 

Menej časté:

 

dyzúria

 

 

 

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

 

 

 

 

Menej časté:

impotencia

krvácanie z pošvy, menorágia,

 

 

amenorea, vaginitída, bolesť prsníka

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

 

 

Veľmi časté:

únava

únava

 

 

 

Časté:

alergická reakcia, horúčka, radiačné

alergická reakcia, horúčka, radiačné

 

poškodenie, opuch tváre, bolesť,

poškodenie, bolesť, porucha chuti

 

porucha chuti

 

 

 

 

Menej časté:

asténia, sčervenenie, návaly tepla,

asténie, opuch tváre, bolesť,

 

zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby

zhoršenie stavu, zimnica, porucha

 

jazyka, porucha čuchu, smäd

zuba

 

 

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

Časté:

zvýšenie ALT

zvýšenie ALT

 

 

 

Menej časté:

Zvýšenie pečeňových enzýmov,

 

 

zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST

 

*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.

Laboratórne výsledky

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality

a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov 3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

V klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.

Nežiaduce reakcie zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení Temodalu na trh sú zhrnuté v Tabuľke 5.

Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

Infekcie a nákazy

Zriedkavé

oportúnne infekcie vrátane PCP

 

 

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

Veľmi časté:

neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň),

 

trombocytopénia (3. – 4. stupeň)

Menej časté:

pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

Veľmi časté:

anorexia

Časté:

pokles hmotnosti

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

Veľmi časté:

bolesť hlavy

Časté:

somnolencia, závrat, parestézia

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

Časté:

dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

Veľmi časté:

vracanie, nauzea, zápcha

Časté:

hnačka, bolesť brucha, dyspepsia

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

Časté:

kožná vyrážka, pruritus, alopécia

Veľmi zriedkavé:

multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

Veľmi časté:

únava

Časté:

horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena

 

chuti

Veľmi zriedkavé:

alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém

Laboratórne výsledky

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1 – 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami

s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní

s 0 % mužov.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Počas expozície po uvedení lieku na trh boli identifikované ďalšie nasledovné závažné nežiaduce reakcie:

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri temozolomide po uvedení lieku na trh

Infekcie a nákazy*

 

Menej časté

cytomegalovírusová infekcia, reaktivácia infekcie ako

 

je cytomegalovírusová infekcia a infekcia vírusom

 

hepatitídy B, herpetická meningoencefalitída

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Veľmi zriedkavé:

 

myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne

 

 

malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie

Poruchy endokrinného systému

 

 

Menej časté

 

diabetes insipidus

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

 

intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza

 

 

pľúc, zlyhanie dýchania

Poruchy pečene a žlčových ciest*

 

 

Časté:

 

zvýšenia hladiny enzýmov pečene

 

 

 

Menej časté:

 

hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie

 

 

pečene, zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

 

toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov

 

 

syndróm

Vrátane prípadov so smrteľnými následkami

 

 

* Frekvencie odhadnuté na základe príslušných klinických skúšaní.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto sa hlásila pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy

o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli

v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03

Mechanizmus účinku

Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n=287), alebo RT samotnú (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu. Liečba trvala až 6 cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.

Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33 – 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).

Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat - populácia, v ktorej bola liečba zamýšľaná)

Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre [Karnofsky perfomance status – KPS] ≥70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.

V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ ramene (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom

(44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80.

Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01 – 0,03).

Rekurentný anaplastický astrocytóm

V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní fázy II, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse, bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n=162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilné ochorenie sa hlásilo u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu.

V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.

Absorpcia

Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo poukazuje na jeho úplnú absorpciu.

Distribúcia

TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.

PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.

Eliminácia

Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.

Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Pediatrickí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola 1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vykonali sa jednocyklové (5-dňové podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.

TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany

a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.

Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly: bezvodá laktóza, koloidný oxid kremičitý,

sodná soľ karboxymetylškrobu typu A, kyselina vínna,

kyselina stearová.

Obal kapsuly: želatína,

oxid titaničitý (E 171), laurylsíran sodný,

žltý oxid železitý (E 172).

Potlač:

šelak,

propylénglykol, čistená voda, hydroxid amónny,

hydroxid draselný,

čierny oxid železitý (E 172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Balenie vo fľaši

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 C.

Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou.

Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Balenie vo vrecku

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balenie vo fľaši

Fľašky z jantárového skla typu I s polypropylénovými uzávermi bezpečnými pred deťmi obsahujúce 5 alebo 20 tvrdých kapsúl.

Škatuľka obsahuje jednu fľašu.

Balenie vo vrecku

Vrecká sa skladajú z lineárneho polyetylénu s nízkou hustotou (najvnútornejšia vrstva), hliníka a polyetyléntereftalátu.

Každé vrecko obsahuje 1 tvrdú kapsulu a dodáva sa v papierovej škatuli.

Škatuľa obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl jednotlivo uzatvorených vo vreckách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temodal dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite

a dôkladne sa musí postihnutá oblasť umyť mydlom a vodou.

Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/98/096/003

EU/1/98/096/004

EU/1/98/096/013

EU/1/98/096/014

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. január 1999

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. január 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Temodal 100 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg temozolomidu (temozolomidum).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tvrdá kapsula obsahuje 175,7 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula (kapsula).

Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo kapsuly, nepriehľadný ružový vrchnáčik a sú potlačené čiernym atramentom. Na vrchnáčiku je vytlačené „Temodal“. Na tele kapsuly je vytlačené „100 mg“, logo Schering-Plough a dva pásiky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Temodal je indikovaný na liečbu:

-dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia

-detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii k recidíve alebo progresii ochorenia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Temodal majú predpisovať iba lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu.

Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Temodal sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).

Súbežná fáza

TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne po dobu 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:

-absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 109/l

-počet trombocytov ≥ 100 x 109/l

-celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria – CTC) nehematologickej toxicity (okrem

alopécie, nevoľnosti a vracania) ≤ 1. stupeň.

Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.

Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a terapie TMZ

Toxicita

Prerušenie TMZa

Ukončenie TMZ

Absolútny počet neutrofilov

0,5 a < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Počet trombocytov

10 a < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nehematologickej toxicity

 

 

(okrem alopécie, nevoľnosti a vra-

 

 

cania)

CTC 2. stupňa

CTC 3. alebo 4. stupňa

a:Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Fáza monoterapie

Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani

v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.

Počas liečby, sa má 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo podávanie prerušiť podľa Tabuľky 3.

Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou

Stupeň

Dávka TMZ

Poznámky

dávkovania

(mg/m2/deň)

 

-1

Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite

Dávka počas 1. cyklu

Dávka počas 2. – 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita

Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou

Toxicita

Zníženie TMZ o 1 stupeň

Ukončenie TMZ

 

dávkovaniaa

 

Absolútny počet neutrofilov

< 1,0 x 109/l

Pozri poznámku

 

 

pod čiarou b

Počet trombocytov

< 50 x 109/l

Pozri poznámku

 

 

pod čiarou b

CTC nehematologickej toxicity

 

 

(okrem alopécie, nevoľnosti a vra-

 

CTC 4b. stupňa

cania)

CTC 3. stupňa

a:Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2.

b:TMZ sa má prerušiť ak:

pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita

sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Dospelí a pediatrickí pacienti vo veku 3 rokov alebo starší s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom:

Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na 23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka

150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek

Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo

s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im venovať zvýšená pozornosť.

Starší pacienti

Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Temodal tvrdé kapsuly sa majú podávať nalačno.

Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť).

Keď vracanie nastúpi po podaní dávky, v ten istý deň sa už nemá podať druhá dávka.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).

Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Oportúnne infekcie a reaktivácia infekcií

Počas liečby TMZ sa pozorovali oportúnne infekcie (ako je pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii) reaktivácia infekcií (ako sú HBV, CMV) (pozri časť 4.8).

Herpetická meningoencefalitída

V prípadoch po uvedení lieku na trh sa herpetická meningoencefalitída (vrátane smrteľných prípadov) pozorovala u pacientov dostávajúcich TMZ v kombinácii s rádioterapiou, vrátane prípadov súbežného podávania steroidov.

Pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii

Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42- dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.

Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. U pacientov užívajúcich TMZ najmä v kombinácii s dexametazónom alebo s inými steroidmi, sa hlásili fatálne prípady respiračného zlyhania.

HBV

Hlásila sa hepatitída vyvolaná reaktiváciou vírusu hepatitídy B (HBV), v niektorých prípadoch končiaca smrťou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (vrátane tých s aktívnym ochorením) má byť pred začatím konzultovaná s hepatológmi. Počas liečby majú byť pacienti sledovaní a primerane liečení.

Hepatotoxicita

U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene.

V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov

s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.

Malignity

Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).

Antiemetická liečba

S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.

Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas fázy monoterapie.

Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4. stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.

Laboratórne parametre

U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelosuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu

a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo

v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.

Pediatrická populácia

Nie sú klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (> 70 rokov)

Zdá sa, že starší pacienti sú zvýšene ohrození neutropéniou a trombocytopéniou oproti

pacientom mladším. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.

Pacienti mužského pohlavia

Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití poslednej dávky a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V samostatnej štúdii fázy I podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívnemu metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC) o 9 %.

Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temodal sa nemá podávať s jedlom.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v klinických skúšaniach fázy II, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2- receptorov alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou sa spájalo

s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.

Nevykonali sa štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).

Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú žiadne údaje u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktoré dostávali 150 mg/m2 TMZ sa dokázala teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temodal sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití počas gravidity, pacientka musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.

Laktácia

Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ prerušiť.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.

Plodnosť u mužov

TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí majú byť ním liečení, poučiť, aby nesplodili dieťa po dobu až 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinického skúšania

U pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme, alebo ako monoterapia u pacientov

s rekurentným alebo progredujúcim gliómom sa veľmi často hlásili nežiaduce reakcie podobné: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče sa hlásili veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka sa hlásila veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií sa hlásila často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov stupňa 3 – 4 je uvedená po každej tabuľke.

Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100

až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

 

Časté:

infekcia, herpes simplex, infekcia rany,

infekcia, orálna kandidóza

 

faryngitída, orálna kandidóza

 

 

 

 

Menej časté:

 

herpes simplex, herpes zoster,

 

 

symptómy podobné chrípke

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

 

Časté:

neutropénia, trombocytopénia,

febrilná neutropénia,

 

lymfopénia, leukopénia

trombocytopénia, anémia,

 

 

leukopénia

 

 

 

Menej časté:

febrilná neutropénia, anémia

lymfopénia, petechie

Poruchy endokrinného systému

 

 

 

 

Menej časté:

Cushingoidný stav

Cushingoidný stav

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

 

Veľmi časté:

anorexia

anorexia

 

 

 

Časté

hyperglykémia, pokles hmotnosti

pokles hmotnosti

Menej časté:

hypokaliémia, zvýšenie alkalickej

hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti

 

fosfatázy, zvýšenie hmotnosti

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

 

 

 

 

Časté:

úzkosť, emočná labilita, insomnia

úzkosť, depresia, emočná labilita,

 

 

insomnia

Menej časté:

agitácia, apatia, porucha správania,

halucinácie, strata pamäti

 

depresia, halucinácie

 

 

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

 

Veľmi časté:

bolesť hlavy

kŕče, bolesť hlavy

 

 

 

Časté:

kŕče, znížené vedomie, somnolencia,

hemiparéza, afázia, porucha

 

afázia, porucha rovnováhy, závrat,

rovnováhy, somnolencia,

 

zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená

zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť,

 

koncentrácia, neuropatia, parestézia,

zhoršená koncentrácia, dysfázia,

 

porucha reči, tras

neurologická porucha (NOS),

 

 

neuropatia, periférna neuropatia,

 

 

parestézia, porucha reči, tras

 

 

 

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Menej časté:

status epilepticus, extrapyramidálna

hemiplégia, ataxia, nezvyčajná

 

porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna

koordinácia, nezvyčajná chôdza,

 

porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza,

hyperestézia, senzorická porucha

 

hyperestézia, hypoestézia, neurologická

 

 

porucha (NOS), periférna neuropatia

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

 

 

Časté:

rozmazané videnie

výpadok v zornom poli, rozmazané

 

 

videnie, diplopia

Menej časté:

hemianopia, znížená zraková ostrosť,

znížená zraková ostrosť, bolesť oka,

 

porucha zraku, výpadok v zornom poli,

suché oči

 

bolesť oka

 

Poruchy ucha a labyrintu

 

 

 

 

Časté:

porucha sluchu

porucha sluchu, tinitus

 

 

 

Menej časté:

otitis media, tinitus, zvýšená citlivosť

hluchota, vertigo, bolesť ucha

 

sluchu, bolesť ucha

 

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

 

 

 

Menej časté:

palpitácie

 

Poruchy ciev

 

 

 

 

 

Časté:

krvácanie, edém, edém nohy

krvácanie, hlboká žilová trombóza,

 

 

edém nohy

 

 

 

Menej časté:

mozgové krvácanie, hypertenzia

pľúcna embólia, edém, periférny

 

 

edém

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

 

Časté:

dýchavičnosť, kašeľ

dýchavičnosť, kašeľ

 

 

 

Menej časté:

pneumónia, infekcia horných dýchacích

pneumónia, sinusitída, infekcia

 

ciest, nosová kongescia

horných dýchacích ciest,

 

 

bronchitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

Veľmi časté:

zápcha, nauzea, vracanie

zápcha, nauzea, vracanie

 

 

 

Časté:

stomatitída, hnačka, bolesť brucha,

stomatitída, hnačka, dyspepsia,

 

dyspepsia, dysfágia

dysfágia, sucho v ústach

 

 

 

Menej časté:

 

abdominálna distenzia,

 

 

inkontinencia stolice,

 

 

gastrointestinálna porucha (NOS),

 

 

gastroenteritída, hemoroidy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

Veľmi časté:

kožná vyrážka, alopécia

kožná vyrážka, alopécia

 

 

 

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Časté:

dermatitída, suchá koža, erytém,

suchá koža, pruritus

 

pruritus

 

 

 

 

Menej časté:

exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia,

erytém, nezvyčajná pigmentácia,

 

nezvyčajná pigmentácia

zvýšené potenie

 

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

 

Časté:

svalová slabosť, artralgia

svalová slabosť, artralgia,

 

 

muskuloskeletálna bolesť, myalgia

 

 

 

Menej časté:

myopatia, bolesť chrbta,

myopatia, bolesť chrbta

 

muskuloskeletálna bolesť, myalgia

 

 

 

 

Poruchy obličiek a močových ciest

 

 

 

 

Časté:

zvýšené močenie, inkontinencia moču

inkontinencia moču

 

 

 

Menej časté:

 

dyzúria

 

 

 

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

 

 

 

 

Menej časté:

impotencia

krvácanie z pošvy, menorágia,

 

 

amenorea, vaginitída, bolesť prsníka

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

 

 

Veľmi časté:

únava

únava

 

 

 

Časté:

alergická reakcia, horúčka, radiačné

alergická reakcia, horúčka, radiačné

 

poškodenie, opuch tváre, bolesť,

poškodenie, bolesť, porucha chuti

 

porucha chuti

 

 

 

 

Menej časté:

asténia, sčervenenie, návaly tepla,

asténie, opuch tváre, bolesť,

 

zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby

zhoršenie stavu, zimnica, porucha

 

jazyka, porucha čuchu, smäd

zuba

 

 

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

Časté:

zvýšenie ALT

zvýšenie ALT

 

 

 

Menej časté:

Zvýšenie pečeňových enzýmov,

 

 

zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST

 

*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.

Laboratórne výsledky

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality

a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov 3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

V klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.

Nežiaduce reakcie zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení Temodalu na trh sú zhrnuté v Tabuľke 5.

Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

Infekcie a nákazy

Zriedkavé

oportúnne infekcie vrátane PCP

 

 

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

Veľmi časté:

neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň),

 

trombocytopénia (3. – 4. stupeň)

Menej časté:

pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

Veľmi časté:

anorexia

Časté:

pokles hmotnosti

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

Veľmi časté:

bolesť hlavy

Časté:

somnolencia, závrat, parestézia

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

Časté:

dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

Veľmi časté:

vracanie, nauzea, zápcha

Časté:

hnačka, bolesť brucha, dyspepsia

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

Časté:

kožná vyrážka, pruritus, alopécia

Veľmi zriedkavé:

multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

Veľmi časté:

únava

Časté:

horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena

 

chuti

Veľmi zriedkavé:

alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém

Laboratórne výsledky

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1 – 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami

s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní

s 0 % mužov.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Počas expozície po uvedení lieku na trh boli identifikované ďalšie nasledovné závažné nežiaduce reakcie:

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri temozolomide po uvedení lieku na trh

Infekcie a nákazy*

 

Menej časté

cytomegalovírusová infekcia, reaktivácia infekcie ako

 

je cytomegalovírusová infekcia a infekcia vírusom

 

hepatitídy B, herpetická meningoencefalitída

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Veľmi zriedkavé:

 

myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne

 

 

malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie

Poruchy endokrinného systému

 

 

Menej časté

 

diabetes insipidus

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

 

intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza

 

 

pľúc, zlyhanie dýchania

Poruchy pečene a žlčových ciest*

 

 

Časté:

 

zvýšenia hladiny enzýmov pečene

 

 

 

Menej časté:

 

hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie

 

 

pečene, zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

 

toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov

 

 

syndróm

Vrátane prípadov so smrteľnými následkami

 

 

* Frekvencie odhadnuté na základe príslušných klinických skúšaní.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto sa hlásila pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy

o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli

v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03

Mechanizmus účinku

Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n=287), alebo RT samotnú (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu. Liečba trvala až 6 cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.

Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33 – 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).

Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat - populácia, v ktorej bola liečba zamýšľaná)

Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre [Karnofsky perfomance status – KPS] ≥70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.

V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ ramene (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom

(44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80.

Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01 – 0,03).

Rekurentný anaplastický astrocytóm

V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní fázy II, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse, bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n=162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilné ochorenie sa hlásilo u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu.

V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.

Absorpcia

Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo poukazuje na jeho úplnú absorpciu.

Distribúcia

TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.

PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.

Eliminácia

Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.

Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky

Osobitné skupiny pacientov

Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Pediatrickí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola 1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vykonali sa jednocyklové (5-dňové podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.

TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany

a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.

Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly: bezvodá laktóza, koloidný oxid kremičitý,

sodná soľ karboxymetylškrobu typu A, kyselina vínna,

kyselina stearová.

Obal kapsuly: želatína,

oxid titaničitý (E 171), laurylsíran sodný,

červený oxid železitý (E 172).

Potlač:

šelak,

propylénglykol, čistená voda, hydroxid amónny,

hydroxid draselný,

čierny oxid železitý (E 172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Balenie vo fľaši

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 C.

Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou.

Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Balenie vo vrecku

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balenie vo fľaši

Fľašky z jantárového skla typu I s polypropylénovými uzávermi bezpečnými pred deťmi obsahujúce 5 alebo 20 tvrdých kapsúl.

Škatuľka obsahuje jednu fľašu.

Balenie vo vrecku

Vrecká sa skladajú z lineárneho polyetylénu s nízkou hustotou (najvnútornejšia vrstva), hliníka a polyetyléntereftalátu.

Každé vrecko obsahuje 1 tvrdú kapsulu a dodáva sa v papierovej škatuli.

Škatuľa obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl jednotlivo uzatvorených vo vreckách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temodal dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite

a dôkladne sa musí postihnutá oblasť umyť mydlom a vodou.

Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/98/096/005

EU/1/98/096/006

EU/1/98/096/015

EU/1/98/096/016

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. január 1999

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. január 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Temodal 140 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 140 mg temozolomidu (temozolomidum).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tvrdá kapsula obsahuje 246 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula (kapsula).

Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo kapsuly, nepriehľadný modrý vrchnáčik a sú potlačené čiernym atramentom. Na vrchnáčiku je vytlačené „Temodal“. Na tele kapsuly je vytlačené „140 mg“, logo Schering-Plough a dva pásiky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Temodal je indikovaný na liečbu:

-dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia

-detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii k recidíve alebo progresii ochorenia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Temodal majú predpisovať iba lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu.

Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Temodal sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).

Súbežná fáza

TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne po dobu 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:

-absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 109/l

-počet trombocytov ≥ 100 x 109/l

-celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria – CTC) nehematologickej toxicity (okrem

alopécie, nevoľnosti a vracania) ≤ 1. stupeň.

Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.

Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a terapie TMZ

Toxicita

Prerušenie TMZa

Ukončenie TMZ

Absolútny počet neutrofilov

0,5 a < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Počet trombocytov

10 a < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nehematologickej toxicity

 

 

(okrem alopécie, nevoľnosti a vra-

 

 

cania)

CTC 2. stupňa

CTC 3. alebo 4. stupňa

a:Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Fáza monoterapie

Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani

v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.

Počas liečby, sa má 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo podávanie prerušiť podľa Tabuľky 3.

Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou

Stupeň

Dávka TMZ

Poznámky

dávkovania

(mg/m2/deň)

 

-1

Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite

Dávka počas 1. cyklu

Dávka počas 2. – 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita

Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou

Toxicita

Zníženie TMZ o 1 stupeň

Ukončenie TMZ

 

dávkovaniaa

 

Absolútny počet neutrofilov

< 1,0 x 109/l

Pozri poznámku

 

 

pod čiarou b

Počet trombocytov

< 50 x 109/l

Pozri poznámku

 

 

pod čiarou b

CTC nehematologickej toxicity

 

 

(okrem alopécie, nevoľnosti a vra-

 

CTC 4b. stupňa

cania)

CTC 3. stupňa

a:Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2.

b:TMZ sa má prerušiť ak:

pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita

sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Dospelí a pediatrickí pacienti vo veku 3 rokov alebo starší s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom:

Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na 23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka

150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek

Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo

s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im venovať zvýšená pozornosť.

Starší pacienti

Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Temodal tvrdé kapsuly sa majú podávať nalačno.

Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť).

Keď vracanie nastúpi po podaní dávky, v ten istý deň sa už nemá podať druhá dávka.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).

Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Oportúnne infekcie a reaktivácia infekcií

Počas liečby TMZ sa pozorovali oportúnne infekcie (ako je pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii) a reaktivácia infekcií (ako sú HBV, CMV) (pozri časť 4.8).

Herpetická meningoencefalitída

V prípadoch po uvedení lieku na trh sa herpetická meningoencefalitída (vrátane smrteľných prípadov) pozorovala u pacientov dostávajúcich TMZ v kombinácii s rádioterapiou, vrátane prípadov súbežného podávania steroidov.

Pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii

Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42- dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.

Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. U pacientov užívajúcich TMZ najmä v kombinácii s dexametazónom alebo s inými steroidmi, sa hlásili fatálne prípady respiračného zlyhania.

HBV

Hlásila sa hepatitída vyvolaná reaktiváciou vírusu hepatitídy B (HBV), v niektorých prípadoch končiaca smrťou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (vrátane tých s aktívnym ochorením) má byť pred začatím konzultovaná s hepatológmi. Počas liečby majú byť pacienti sledovaní a primerane liečení.

Hepatotoxicita

U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene.

V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov

s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.

Malignity

Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).

Antiemetická liečba

S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.

Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas fázy monoterapie.

Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4. stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.

Laboratórne parametre

U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelosuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu

a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo

v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.

Pediatrická populácia

Nie sú klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (> 70 rokov)

Zdá sa, že starší pacienti sú zvýšene ohrození neutropéniou a trombocytopéniou oproti

pacientom mladším. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.

Pacienti mužského pohlavia

Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití poslednej dávky a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V samostatnej štúdii fázy I podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívnemu metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC) o 9 %.

Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temodal sa nemá podávať s jedlom.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v klinických skúšaniach fázy II, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2- receptorov alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou sa spájalo

s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.

Nevykonali sa štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).

Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú žiadne údaje u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktoré dostávali 150 mg/m2 TMZ sa dokázala teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temodal sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití počas gravidity, pacientka musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.

Laktácia

Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ prerušiť.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.

Plodnosť u mužov

TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí majú byť ním liečení, poučiť, aby nesplodili dieťa po dobu až 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinického skúšania

U pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme, alebo ako monoterapia u pacientov

s rekurentným alebo progredujúcim gliómom sa veľmi často hlásili nežiaduce reakcie podobné: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče sa hlásili veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka sa hlásila veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií sa hlásila často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov stupňa 3 – 4 je uvedená po každej tabuľke.

Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100

až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

 

Časté:

infekcia, herpes simplex, infekcia rany,

infekcia, orálna kandidóza

 

faryngitída, orálna kandidóza

 

 

 

 

Menej časté:

 

herpes simplex, herpes zoster,

 

 

symptómy podobné chrípke

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

 

Časté:

neutropénia, trombocytopénia,

febrilná neutropénia,

 

lymfopénia, leukopénia

trombocytopénia, anémia,

 

 

leukopénia

 

 

 

Menej časté:

febrilná neutropénia, anémia

lymfopénia, petechie

Poruchy endokrinného systému

 

 

 

 

Menej časté:

Cushingoidný stav

Cushingoidný stav

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

 

Veľmi časté:

anorexia

anorexia

 

 

 

Časté

hyperglykémia, pokles hmotnosti

pokles hmotnosti

Menej časté:

hypokaliémia, zvýšenie alkalickej

hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti

 

fosfatázy, zvýšenie hmotnosti

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

 

 

 

 

Časté:

úzkosť, emočná labilita, insomnia

úzkosť, depresia, emočná labilita,

 

 

insomnia

Menej časté:

agitácia, apatia, porucha správania,

halucinácie, strata pamäti

 

depresia, halucinácie

 

 

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

 

Veľmi časté:

bolesť hlavy

kŕče, bolesť hlavy

 

 

 

Časté:

kŕče, znížené vedomie, somnolencia,

hemiparéza, afázia, porucha

 

afázia, porucha rovnováhy, závrat,

rovnováhy, somnolencia,

 

zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená

zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť,

 

koncentrácia, neuropatia, parestézia,

zhoršená koncentrácia, dysfázia,

 

porucha reči, tras

neurologická porucha (NOS),

 

 

neuropatia, periférna neuropatia,

 

 

parestézia, porucha reči, tras

 

 

 

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Menej časté:

status epilepticus, extrapyramidálna

hemiplégia, ataxia, nezvyčajná

 

porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna

koordinácia, nezvyčajná chôdza,

 

porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza,

hyperestézia, senzorická porucha

 

hyperestézia, hypoestézia, neurologická

 

 

porucha (NOS), periférna neuropatia

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

 

 

Časté:

rozmazané videnie

výpadok v zornom poli, rozmazané

 

 

videnie, diplopia

Menej časté:

hemianopia, znížená zraková ostrosť,

znížená zraková ostrosť, bolesť oka,

 

porucha zraku, výpadok v zornom poli,

suché oči

 

bolesť oka

 

Poruchy ucha a labyrintu

 

 

 

 

Časté:

porucha sluchu

porucha sluchu, tinitus

 

 

 

Menej časté:

otitis media, tinitus, zvýšená citlivosť

hluchota, vertigo, bolesť ucha

 

sluchu, bolesť ucha

 

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

 

 

 

Menej časté:

palpitácie

 

Poruchy ciev

 

 

 

 

 

Časté:

krvácanie, edém, edém nohy

krvácanie, hlboká žilová trombóza,

 

 

edém nohy

 

 

 

Menej časté:

mozgové krvácanie, hypertenzia

pľúcna embólia, edém, periférny

 

 

edém

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

 

Časté:

dýchavičnosť, kašeľ

dýchavičnosť, kašeľ

 

 

 

Menej časté:

pneumónia, infekcia horných dýchacích

pneumónia, sinusitída, infekcia

 

ciest, nosová kongescia

horných dýchacích ciest,

 

 

bronchitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

Veľmi časté:

zápcha, nauzea, vracanie

zápcha, nauzea, vracanie

 

 

 

Časté:

stomatitída, hnačka, bolesť brucha,

stomatitída, hnačka, dyspepsia,

 

dyspepsia, dysfágia

dysfágia, sucho v ústach

 

 

 

Menej časté:

 

abdominálna distenzia,

 

 

inkontinencia stolice,

 

 

gastrointestinálna porucha (NOS),

 

 

gastroenteritída, hemoroidy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

Veľmi časté:

kožná vyrážka, alopécia

kožná vyrážka, alopécia

 

 

 

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Časté:

dermatitída, suchá koža, erytém,

suchá koža, pruritus

 

pruritus

 

 

 

 

Menej časté:

exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia,

erytém, nezvyčajná pigmentácia,

 

nezvyčajná pigmentácia

zvýšené potenie

 

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

 

Časté:

svalová slabosť, artralgia

svalová slabosť, artralgia,

 

 

muskuloskeletálna bolesť, myalgia

 

 

 

Menej časté:

myopatia, bolesť chrbta,

myopatia, bolesť chrbta

 

muskuloskeletálna bolesť, myalgia

 

 

 

 

Poruchy obličiek a močových ciest

 

 

 

 

Časté:

zvýšené močenie, inkontinencia moču

inkontinencia moču

 

 

 

Menej časté:

 

dyzúria

 

 

 

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

 

 

 

 

Menej časté:

impotencia

krvácanie z pošvy, menorágia,

 

 

amenorea, vaginitída, bolesť prsníka

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

 

 

Veľmi časté:

únava

únava

 

 

 

Časté:

alergická reakcia, horúčka, radiačné

alergická reakcia, horúčka, radiačné

 

poškodenie, opuch tváre, bolesť,

poškodenie, bolesť, porucha chuti

 

porucha chuti

 

 

 

 

Menej časté:

asténia, sčervenenie, návaly tepla,

asténie, opuch tváre, bolesť,

 

zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby

zhoršenie stavu, zimnica, porucha

 

jazyka, porucha čuchu, smäd

zuba

 

 

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

Časté:

zvýšenie ALT

zvýšenie ALT

 

 

 

Menej časté:

Zvýšenie pečeňových enzýmov,

 

 

zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST

 

*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.

Laboratórne výsledky

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality

a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov 3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

V klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.

Nežiaduce reakcie zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení Temodalu na trh sú zhrnuté v Tabuľke 5.

Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

Infekcie a nákazy

Zriedkavé

oportúnne infekcie vrátane PCP

 

 

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

Veľmi časté:

neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň),

 

trombocytopénia (3. – 4. stupeň)

Menej časté:

pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

Veľmi časté:

anorexia

Časté:

pokles hmotnosti

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

Veľmi časté:

bolesť hlavy

Časté:

somnolencia, závrat, parestézia

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

Časté:

dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

Veľmi časté:

vracanie, nauzea, zápcha

Časté:

hnačka, bolesť brucha, dyspepsia

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

Časté:

kožná vyrážka, pruritus, alopécia

Veľmi zriedkavé:

multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

Veľmi časté:

únava

Časté:

horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena

 

chuti

Veľmi zriedkavé:

alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém

Laboratórne výsledky

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1 – 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami

s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní

s 0 % mužov.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Počas expozície po uvedení lieku na trh boli identifikované ďalšie nasledovné závažné nežiaduce reakcie:

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri temozolomide po uvedení lieku na trh

Infekcie a nákazy*

 

Menej časté

cytomegalovírusová infekcia, reaktivácia infekcie ako

 

je cytomegalovírusová infekcia a infekcia vírusom

 

hepatitídy B, herpetická meningoencefalitída

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Veľmi zriedkavé:

 

myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne

 

 

malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie

Poruchy endokrinného systému

 

 

Menej časté

 

diabetes insipidus

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

 

intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza

 

 

pľúc, zlyhanie dýchania

Poruchy pečene a žlčových ciest*

 

 

Časté:

 

zvýšenia hladiny enzýmov pečene

 

 

 

Menej časté:

 

hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie

 

 

pečene, zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

 

toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov

 

 

syndróm

Vrátane prípadov so smrteľnými následkami

 

 

* Frekvencie odhadnuté na základe príslušných klinických skúšaní.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto sa hlásila pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy

o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli

v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03

Mechanizmus účinku

Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n=287), alebo RT samotnú (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu. Liečba trvala až 6 cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.

Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33 – 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).

Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat – populácia, v ktorej bola liečba zamýšľaná)

Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre [Karnofsky perfomance status – KPS] ≥70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.

V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ ramene (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom

(44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80.

Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01 – 0,03).

Rekurentný anaplastický astrocytóm

V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní fázy II, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse, bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n=162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilné ochorenie sa hlásilo u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu.

V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.

Absorpcia

Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo poukazuje na jeho úplnú absorpciu.

Distribúcia

TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.

PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.

Eliminácia

Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.

Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Pediatrickí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola 1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vykonali sa jednocyklové (5-dňové podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.

TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany

a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.

Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly: bezvodá laktóza, koloidný oxid kremičitý,

sodná soľ karboxymetylškrobu typu A, kyselina vínna,

kyselina stearová.

Obal kapsuly: želatína,

oxid titaničitý (E 171), laurylsíran sodný, indigokarmín (E 132).

Potlač:

šelak,

propylénglykol, čistená voda, hydroxid amónny,

hydroxid draselný,

čierny oxid železitý (E 172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Balenie vo fľaši

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 C.

Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou.

Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Balenie vo vrecku

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balenie vo fľaši

Fľašky z jantárového skla typu I s polypropylénovými uzávermi bezpečnými pred deťmi obsahujúce 5 alebo 20 tvrdých kapsúl.

Škatuľka obsahuje jednu fľašu.

Balenie vo vrecku

Vrecká sa skladajú z lineárneho polyetylénu s nízkou hustotou (najvnútornejšia vrstva), hliníka a polyetyléntereftalátu.

Každé vrecko obsahuje 1 tvrdú kapsulu a dodáva sa v papierovej škatuli.

Škatuľa obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl jednotlivo uzatvorených vo vreckách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temodal dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite

a dôkladne sa musí postihnutá oblasť umyť mydlom a vodou.

Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/98/096/009

EU/1/98/096/010

EU/1/98/096/017

EU/1/98/096/018

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. január 1999

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. január 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Temodal 180 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 180 mg temozolomidu (temozolomidum).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tvrdá kapsula obsahuje 316,3 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula (kapsula).

Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo kapsuly, nepriehľadný oranžový vrchnáčik a sú potlačené čiernym atramentom. Na vrchnáčiku je vytlačené „Temodal“. Na tele kapsuly je vytlačené „180 mg“, logo Schering-Plough a dva pásiky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Temodal je indikovaný na liečbu:

-dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia

-detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii k recidíve alebo progresii ochorenia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Temodal majú predpisovať iba lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu.

Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Temodal sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).

Súbežná fáza

TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne po dobu 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:

-absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 109/l

-počet trombocytov ≥ 100 x 109/l

-celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria – CTC) nehematologickej toxicity (okrem

alopécie, nevoľnosti a vracania) ≤ 1. stupeň.

Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.

Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a terapie TMZ

Toxicita

Prerušenie TMZa

Ukončenie TMZ

Absolútny počet neutrofilov

0,5 a < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Počet trombocytov

10 a < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nehematologickej toxicity

 

 

(okrem alopécie, nevoľnosti a vra-

 

 

cania)

CTC 2. stupňa

CTC 3. alebo 4. stupňa

a:Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Fáza monoterapie

Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani

v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.

Počas liečby, sa má 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo podávanie prerušiť podľa Tabuľky 3.

Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou

Stupeň

Dávka TMZ

Poznámky

dávkovania

(mg/m2/deň)

 

-1

Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite

Dávka počas 1. cyklu

Dávka počas 2. – 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita

Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou

Toxicita

Zníženie TMZ o 1 stupeň

Ukončenie TMZ

 

dávkovaniaa

 

Absolútny počet neutrofilov

< 1,0 x 109/l

Pozri poznámku

 

 

pod čiarou b

Počet trombocytov

< 50 x 109/l

Pozri poznámku

 

 

pod čiarou b

CTC nehematologickej toxicity

 

 

(okrem alopécie, nevoľnosti a vra-

 

CTC 4b. stupňa

cania)

CTC 3. stupňa

a:Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2.

b:TMZ sa má prerušiť ak:

pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita

sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Dospelí a pediatrickí pacienti vo veku 3 rokov alebo starší s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom:

Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na 23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka

150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek

Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo

s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im venovať zvýšená pozornosť.

Starší pacienti

Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Temodal tvrdé kapsuly sa majú podávať nalačno.

Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť).

Keď vracanie nastúpi po podaní dávky, v ten istý deň sa už nemá podať druhá dávka.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).

Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Oportúnne infekcie a reaktivácia infekcií

Počas liečby TMZ sa pozorovali oportúnne infekcie (ako je pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii) a reaktivácia infekcií (ako sú HBV, CMV) (pozri časť 4.8).

Herpetická meningoencefalitída

V prípadoch po uvedení lieku na trh sa herpetická meningoencefalitída (vrátane smrteľných prípadov) pozorovala u pacientov dostávajúcich TMZ v kombinácii s rádioterapiou, vrátane prípadov súbežného podávania steroidov.

Pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii

Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42- dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.

Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. U pacientov užívajúcich TMZ najmä v kombinácii s dexametazónom alebo s inými steroidmi, sa hlásili fatálne prípady respiračného zlyhania.

HBV

Hlásila sa hepatitída vyvolaná reaktiváciou vírusu hepatitídy B (HBV), v niektorých prípadoch končiaca smrťou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (vrátane tých s aktívnym ochorením) má byť pred začatím konzultovaná s hepatológmi. Počas liečby majú byť pacienti sledovaní a primerane liečení.

Hepatotoxicita

U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene.

V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov

s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.

Malignity

Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).

Antiemetická liečba

S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.

Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas fázy monoterapie.

Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4. stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.

Laboratórne parametre

U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelosuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu

a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo

v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.

Pediatrická populácia

Nie sú klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (> 70 rokov)

Zdá sa, že starší pacienti sú zvýšene ohrození neutropéniou a trombocytopéniou oproti

pacientom mladším. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.

Pacienti mužského pohlavia

Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití poslednej dávky a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6)

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V samostatnej štúdii fázy I podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívnemu metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC) o 9 %.

Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temodal sa nemá podávať s jedlom.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v klinických skúšaniach fázy II, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2- receptorov alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou sa spájalo

s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.

Nevykonali sa štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).

Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú žiadne údaje u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktoré dostávali 150 mg/m2 TMZ sa dokázala teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temodal sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití počas gravidity, pacientka musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.

Laktácia

Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ prerušiť.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.

Plodnosť u mužov

TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí majú byť ním liečení, poučiť, aby nesplodili dieťa po dobu až 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinického skúšania

U pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme, alebo ako monoterapia u pacientov

s rekurentným alebo progredujúcim gliómom sa veľmi často hlásili nežiaduce reakcie podobné: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče sa hlásili veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka sa hlásila veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií sa hlásila často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov stupňa 3 – 4 je uvedená po každej tabuľke.

Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100

až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

 

Časté:

infekcia, herpes simplex, infekcia rany,

infekcia, orálna kandidóza

 

faryngitída, orálna kandidóza

 

 

 

 

Menej časté:

 

herpes simplex, herpes zoster,

 

 

symptómy podobné chrípke

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

 

Časté:

neutropénia, trombocytopénia,

febrilná neutropénia,

 

lymfopénia, leukopénia

trombocytopénia, anémia,

 

 

leukopénia

 

 

 

Menej časté:

febrilná neutropénia, anémia

lymfopénia, petechie

Poruchy endokrinného systému

 

 

 

 

Menej časté:

Cushingoidný stav

Cushingoidný stav

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

 

Veľmi časté:

anorexia

anorexia

Časté

hyperglykémia, pokles hmotnosti

pokles hmotnosti

Menej časté:

hypokaliémia, zvýšenie alkalickej

hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti

 

fosfatázy, zvýšenie hmotnosti

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

 

 

 

 

Časté:

úzkosť, emočná labilita, insomnia

úzkosť, depresia, emočná labilita,

 

 

insomnia

Menej časté:

agitácia, apatia, porucha správania,

halucinácie, strata pamäti

 

depresia, halucinácie

 

 

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

 

Veľmi časté:

bolesť hlavy

kŕče, bolesť hlavy

 

 

 

Časté:

kŕče, znížené vedomie, somnolencia,

hemiparéza, afázia, porucha

 

afázia, porucha rovnováhy, závrat,

rovnováhy, somnolencia,

 

zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená

zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť,

 

koncentrácia, neuropatia, parestézia,

zhoršená koncentrácia, dysfázia,

 

porucha reči, tras

neurologická porucha (NOS),

 

 

neuropatia, periférna neuropatia,

 

 

parestézia, porucha reči, tras

 

 

 

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Menej časté:

status epilepticus, extrapyramidálna

hemiplégia, ataxia, nezvyčajná

 

porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna

koordinácia, nezvyčajná chôdza,

 

porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza,

hyperestézia, senzorická porucha

 

hyperestézia, hypoestézia, neurologická

 

 

porucha (NOS), periférna neuropatia

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

 

 

Časté:

rozmazané videnie

výpadok v zornom poli, rozmazané

 

 

videnie, diplopia

Menej časté:

hemianopia, znížená zraková ostrosť,

znížená zraková ostrosť, bolesť oka,

 

porucha zraku, výpadok v zornom poli,

suché oči

 

bolesť oka

 

Poruchy ucha a labyrintu

 

 

 

 

Časté:

porucha sluchu

porucha sluchu, tinitus

 

 

 

Menej časté:

otitis media, tinitus, zvýšená citlivosť

hluchota, vertigo, bolesť ucha

 

sluchu, bolesť ucha

 

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

 

 

 

Menej časté:

palpitácie

 

 

 

 

Poruchy ciev

 

 

 

 

 

Časté:

krvácanie, edém, edém nohy

krvácanie, hlboká žilová trombóza,

 

 

edém nohy

 

 

 

Menej časté:

mozgové krvácanie, hypertenzia

pľúcna embólia, edém, periférny

 

 

edém

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

 

Časté:

dýchavičnosť, kašeľ

dýchavičnosť, kašeľ

 

 

 

Menej časté:

pneumónia, infekcia horných dýchacích

pneumónia, sinusitída, infekcia

 

ciest, nosová kongescia

horných dýchacích ciest,

 

 

bronchitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

Veľmi časté:

zápcha, nauzea, vracanie

zápcha, nauzea, vracanie

 

 

 

Časté:

stomatitída, hnačka, bolesť brucha,

stomatitída, hnačka, dyspepsia,

 

dyspepsia, dysfágia

dysfágia, sucho v ústach

 

 

 

Menej časté:

 

abdominálna distenzia,

 

 

inkontinencia stolice,

 

 

gastrointestinálna porucha (NOS),

 

 

gastroenteritída, hemoroidy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

Veľmi časté:

kožná vyrážka, alopécia

kožná vyrážka, alopécia

 

 

 

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Časté:

dermatitída, suchá koža, erytém,

suchá koža, pruritus

 

pruritus

 

 

 

 

Menej časté:

exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia,

erytém, nezvyčajná pigmentácia,

 

nezvyčajná pigmentácia

zvýšené potenie

 

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

 

Časté:

svalová slabosť, artralgia

svalová slabosť, artralgia,

 

 

muskuloskeletálna bolesť, myalgia

 

 

 

Menej časté:

myopatia, bolesť chrbta,

myopatia, bolesť chrbta

 

muskuloskeletálna bolesť, myalgia

 

 

 

 

Poruchy obličiek a močových ciest

 

 

 

 

Časté:

zvýšené močenie, inkontinencia moču

inkontinencia moču

 

 

 

Menej časté:

 

dyzúria

 

 

 

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

 

 

 

 

Menej časté:

impotencia

krvácanie z pošvy, menorágia,

 

 

amenorea, vaginitída, bolesť prsníka

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

 

 

Veľmi časté:

únava

únava

 

 

 

Časté:

alergická reakcia, horúčka, radiačné

alergická reakcia, horúčka, radiačné

 

poškodenie, opuch tváre, bolesť,

poškodenie, bolesť, porucha chuti

 

porucha chuti

 

 

 

 

Menej časté:

asténia, sčervenenie, návaly tepla,

asténie, opuch tváre, bolesť,

 

zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby

zhoršenie stavu, zimnica, porucha

 

jazyka, porucha čuchu, smäd

zuba

 

 

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

Časté:

zvýšenie ALT

zvýšenie ALT

 

 

 

Menej časté:

Zvýšenie pečeňových enzýmov,

 

 

zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST

 

*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.

Laboratórne výsledky

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality

a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov 3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

V klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.

Nežiaduce reakcie zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení Temodalu na trh sú zhrnuté v Tabuľke 5.

Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

Infekcie a nákazy

Zriedkavé

oportúnne infekcie vrátane PCP

 

 

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

Veľmi časté:

neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň),

 

trombocytopénia (3. – 4. stupeň)

Menej časté:

pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

Veľmi časté:

anorexia

Časté:

pokles hmotnosti

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

Veľmi časté:

bolesť hlavy

Časté:

somnolencia, závrat, parestézia

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

Časté:

dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

Veľmi časté:

vracanie, nauzea, zápcha

Časté:

hnačka, bolesť brucha, dyspepsia

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

Časté:

kožná vyrážka, pruritus, alopécia

Veľmi zriedkavé:

multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

Veľmi časté:

únava

Časté:

horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena

 

chuti

Veľmi zriedkavé:

alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém

Laboratórne výsledky

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1 – 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami

s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní

s 0 % mužov.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Počas expozície po uvedení lieku na trh boli identifikované ďalšie nasledovné závažné nežiaduce reakcie:

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri temozolomide po uvedení lieku na trh

Infekcie a nákazy*

 

Menej časté

cytomegalovírusová infekcia, reaktivácia infekcie ako

 

je cytomegalovírusová infekcia a infekcia vírusom

 

hepatitídy B, herpetická meningoencefalitída

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Veľmi zriedkavé:

 

myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne

 

 

malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie

Poruchy endokrinného systému

 

 

Menej časté

 

diabetes insipidus

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

 

intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza

 

 

pľúc, zlyhanie dýchania

Poruchy pečene a žlčových ciest*

 

 

Časté:

 

zvýšenia hladiny enzýmov pečene

 

 

 

Menej časté:

 

hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie

 

 

pečene, zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

 

toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov

 

 

syndróm

Vrátane prípadov so smrteľnými následkami

 

 

* Frekvencie odhadnuté na základe príslušných klinických skúšaní.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto sa hlásila pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy

o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli

v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03

Mechanizmus účinku

Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n=287), alebo RT samotnú (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu. Liečba trvala až 6 cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.

Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33 – 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).

Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat - populácia, v ktorej bola liečba zamýšľaná)

Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre [Karnofsky perfomance status – KPS] ≥70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.

V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ ramene (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom

(44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80.

Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01 – 0,03).

Rekurentný anaplastický astrocytóm

V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní fázy II, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse, bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n=162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilné ochorenie sa hlásilo u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu.

V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.

Absorpcia

Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo poukazuje na jeho úplnú absorpciu.

Distribúcia

TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.

PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.

Eliminácia

Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.

Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Pediatrickí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola 1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vykonali sa jednocyklové (5-dňové podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.

TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany

a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.

Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly: bezvodá laktóza, koloidný oxid kremičitý,

sodná soľ karboxymetylškrobu typu A, kyselina vínna,

kyselina stearová.

Obal kapsuly: želatína,

oxid titaničitý (E 171), laurylsíran sodný,

žltý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172).

Potlač:

šelak,

propylénglykol, čistená voda,

hydroxid amónny, hydroxid draselný,

čierny oxid železitý (E 172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Balenie vo fľaši

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 C.

Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou.

Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Balenie vo vrecku

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balenie vo fľaši

Fľašky z jantárového skla typu I s polypropylénovými uzávermi bezpečnými pred deťmi obsahujúce 5 alebo 20 tvrdých kapsúl.

Škatuľka obsahuje jednu fľašu.

Balenie vo vrecku

Vrecká sa skladajú z lineárneho polyetylénu s nízkou hustotou (najvnútornejšia vrstva), hliníka a polyetyléntereftalátu.

Každé vrecko obsahuje 1 tvrdú kapsulu a dodáva sa v papierovej škatuli.

Škatuľa obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl jednotlivo uzatvorených vo vreckách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temodal dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite

a dôkladne sa musí postihnutá oblasť umyť mydlom a vodou.

Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/98/096/011

EU/1/98/096/012

EU/1/98/096/019

EU/1/98/096/020

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. január 1999

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. január 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Temodal 250 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 250 mg temozolomidu (temozolomidum).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tvrdá kapsula obsahuje 154,3 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula (kapsula).

Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo kapsuly a vrchnáčik a sú potlačené čiernym atramentom. Na vrchnáčiku je vytlačené „Temodal“. Na tele kapsuly je vytlačené „250 mg“, logo Schering-Plough a dva pásiky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Temodal je indikovaný na liečbu:

-dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia

-detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii k recidíve alebo progresii ochorenia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Temodal majú predpisovať iba lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu.

Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Temodal sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).

Súbežná fáza

TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne po dobu 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:

-absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 109/l

-počet trombocytov ≥ 100 x 109/l

-celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria – CTC) nehematologickej toxicity (okrem

alopécie, nevoľnosti a vracania) ≤ 1. stupeň.

Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.

Tabuľka 1: Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a terapie TMZ

Toxicita

Prerušenie TMZa

Ukončenie TMZ

Absolútny počet neutrofilov

0,5 a < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Počet trombocytov

10 a < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nehematologickej toxicity

 

 

(okrem alopécie, nevoľnosti a vra-

 

 

cania)

CTC 2. stupňa

CTC 3. alebo 4. stupňa

a:Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Fáza monoterapie

Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani

v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.

Počas liečby, sa má 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo podávanie prerušiť podľa Tabuľky 3.

Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou

Stupeň

Dávka TMZ

Poznámky

dávkovania

(mg/m2/deň)

 

-1

Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite

Dávka počas 1. cyklu

Dávka počas 2. – 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita

Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou

Toxicita

Zníženie TMZ o 1 stupeň

Ukončenie TMZ

 

dávkovaniaa

 

Absolútny počet neutrofilov

< 1,0 x 109/l

Pozri poznámku

 

 

pod čiarou b

Počet trombocytov

< 50 x 109/l

Pozri poznámku

 

 

pod čiarou b

CTC nehematologickej toxicity

 

 

(okrem alopécie, nevoľnosti a vra-

 

CTC 4b. stupňa

cania)

CTC 3. stupňa

a:Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2.

b:TMZ sa má prerušiť ak:

pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita

sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Dospelí a pediatrickí pacienti vo veku 3 rokov alebo starší s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom:

Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na 23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka

150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek

Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo

s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im venovať zvýšená pozornosť.

Starší pacienti

Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Temodal tvrdé kapsuly sa majú podávať nalačno.

Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť).

Keď vracanie nastúpi po podaní dávky, v ten istý deň sa už nemá podať druhá dávka.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).

Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Oportúnne infekcie a reaktivácia infekcií

Počas liečby TMZ sa pozorovali oportúnne infekcie (ako je pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii) a reaktivácia infekcií (ako sú HBV, CMV) (pozri časť 4.8).

Herpetická meningoencefalitída

V prípadoch po uvedení lieku na trh sa herpetická meningoencefalitída (vrátane smrteľných prípadov) pozorovala u pacientov dostávajúcich TMZ v kombinácii s rádioterapiou, vrátane prípadov súbežného podávania steroidov.

Pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii

Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42- dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.

Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. U pacientov užívajúcich TMZ najmä v kombinácii s dexametazónom alebo s inými steroidmi, sa hlásili fatálne prípady respiračného zlyhania.

HBV

Hlásila sa hepatitída vyvolaná reaktiváciou vírusu hepatitídy B (HBV), v niektorých prípadoch končiaca smrťou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (vrátane tých s aktívnym ochorením) má byť pred začatím konzultovaná s hepatológmi. Počas liečby majú byť pacienti sledovaní a primerane liečení.

Hepatotoxicita

U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene.

V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov

s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.

Malignity

Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).

Antiemetická liečba

S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.

Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas fázy monoterapie.

Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4. stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.

Laboratórne parametre

U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelosuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu

a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo

v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.

Pediatrická populácia

Nie sú klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (> 70 rokov)

Zdá sa, že starší pacienti sú zvýšene ohrození neutropéniou a trombocytopéniou oproti

pacientom mladším. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.

Pacienti mužského pohlavia

Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití poslednej dávky a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6)

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V samostatnej štúdii fázy I podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívnemu metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC) o 9 %.

Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temodal sa nemá podávať s jedlom.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v klinických skúšaniach fázy II, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2- receptorov alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou sa spájalo

s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.

Nevykonali sa štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).

Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú žiadne údaje u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktoré dostávali 150 mg/m2 TMZ sa dokázala teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temodal sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití počas gravidity, pacientka musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.

Laktácia

Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ prerušiť.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.

Plodnosť u mužov

TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí majú byť ním liečení, poučiť, aby nesplodili dieťa po dobu až 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinického skúšania

U pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme, alebo ako monoterapia u pacientov

s rekurentným alebo progredujúcim gliómom sa veľmi často hlásili nežiaduce reakcie podobné: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče sa hlásili veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka sa hlásila veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií sa hlásila často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov stupňa 3 – 4 je uvedená po každej tabuľke.

Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100

až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

 

Časté:

infekcia, herpes simplex, infekcia rany,

infekcia, orálna kandidóza

 

faryngitída, orálna kandidóza

 

 

 

 

Menej časté:

 

herpes simplex, herpes zoster,

 

 

symptómy podobné chrípke

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

 

Časté:

neutropénia, trombocytopénia,

febrilná neutropénia,

 

lymfopénia, leukopénia

trombocytopénia, anémia,

 

 

leukopénia

 

 

 

Menej časté:

febrilná neutropénia, anémia

lymfopénia, petechie

Poruchy endokrinného systému

 

 

 

 

Menej časté:

Cushingoidný stav

Cushingoidný stav

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

 

Veľmi časté:

anorexia

anorexia

Časté

hyperglykémia, pokles hmotnosti

pokles hmotnosti

Menej časté:

hypokaliémia, zvýšenie alkalickej

hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti

 

fosfatázy, zvýšenie hmotnosti

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

 

 

 

 

Časté:

úzkosť, emočná labilita, insomnia

úzkosť, depresia, emočná labilita,

 

 

insomnia

Menej časté:

agitácia, apatia, porucha správania,

halucinácie, strata pamäti

 

depresia, halucinácie

 

 

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

 

Veľmi časté:

bolesť hlavy

kŕče, bolesť hlavy

 

 

 

Časté:

kŕče, znížené vedomie, somnolencia,

hemiparéza, afázia, porucha

 

afázia, porucha rovnováhy, závrat,

rovnováhy, somnolencia,

 

zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená

zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť,

 

koncentrácia, neuropatia, parestézia,

zhoršená koncentrácia, dysfázia,

 

porucha reči, tras

neurologická porucha (NOS),

 

 

neuropatia, periférna neuropatia,

 

 

parestézia, porucha reči, tras

 

 

 

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Menej časté:

status epilepticus, extrapyramidálna

hemiplégia, ataxia, nezvyčajná

 

porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna

koordinácia, nezvyčajná chôdza,

 

porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza,

hyperestézia, senzorická porucha

 

hyperestézia, hypoestézia, neurologická

 

 

porucha (NOS), periférna neuropatia

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

 

 

Časté:

rozmazané videnie

výpadok v zornom poli, rozmazané

 

 

videnie, diplopia

Menej časté:

hemianopia, znížená zraková ostrosť,

znížená zraková ostrosť, bolesť oka,

 

porucha zraku, výpadok v zornom poli,

suché oči

 

bolesť oka

 

Poruchy ucha a labyrintu

 

 

 

 

Časté:

porucha sluchu

porucha sluchu, tinitus

 

 

 

Menej časté:

otitis media, tinitus, zvýšená citlivosť

hluchota, vertigo, bolesť ucha

 

sluchu, bolesť ucha

 

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

 

 

 

Menej časté:

palpitácie

 

 

 

 

Poruchy ciev

 

 

 

 

 

Časté:

krvácanie, edém, edém nohy

krvácanie, hlboká žilová trombóza,

 

 

edém nohy

 

 

 

Menej časté:

mozgové krvácanie, hypertenzia

pľúcna embólia, edém, periférny

 

 

edém

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

 

Časté:

dýchavičnosť, kašeľ

dýchavičnosť, kašeľ

 

 

 

Menej časté:

pneumónia, infekcia horných dýchacích

pneumónia, sinusitída, infekcia

 

ciest, nosová kongescia

horných dýchacích ciest,

 

 

bronchitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

Veľmi časté:

zápcha, nauzea, vracanie

zápcha, nauzea, vracanie

 

 

 

Časté:

stomatitída, hnačka, bolesť brucha,

stomatitída, hnačka, dyspepsia,

 

dyspepsia, dysfágia

dysfágia, sucho v ústach

 

 

 

Menej časté:

 

abdominálna distenzia,

 

 

inkontinencia stolice,

 

 

gastrointestinálna porucha (NOS),

 

 

gastroenteritída, hemoroidy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

Veľmi časté:

kožná vyrážka, alopécia

kožná vyrážka, alopécia

 

 

 

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Časté:

dermatitída, suchá koža, erytém,

suchá koža, pruritus

 

pruritus

 

 

 

 

Menej časté:

exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia,

erytém, nezvyčajná pigmentácia,

 

nezvyčajná pigmentácia

zvýšené potenie

 

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

 

Časté:

svalová slabosť, artralgia

svalová slabosť, artralgia,

 

 

muskuloskeletálna bolesť, myalgia

 

 

 

Menej časté:

myopatia, bolesť chrbta,

myopatia, bolesť chrbta

 

muskuloskeletálna bolesť, myalgia

 

 

 

 

Poruchy obličiek a močových ciest

 

 

 

 

Časté:

zvýšené močenie, inkontinencia moču

inkontinencia moču

 

 

 

Menej časté:

 

dyzúria

 

 

 

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

 

 

 

 

Menej časté:

impotencia

krvácanie z pošvy, menorágia,

 

 

amenorea, vaginitída, bolesť prsníka

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

 

 

Veľmi časté:

únava

únava

 

 

 

Časté:

alergická reakcia, horúčka, radiačné

alergická reakcia, horúčka, radiačné

 

poškodenie, opuch tváre, bolesť,

poškodenie, bolesť, porucha chuti

 

porucha chuti

 

 

 

 

Menej časté:

asténia, sčervenenie, návaly tepla,

asténie, opuch tváre, bolesť,

 

zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby

zhoršenie stavu, zimnica, porucha

 

jazyka, porucha čuchu, smäd

zuba

 

 

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

Časté:

zvýšenie ALT

zvýšenie ALT

 

 

 

Menej časté:

Zvýšenie pečeňových enzýmov,

 

 

zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST

 

*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.

Laboratórne výsledky

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality

a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov 3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

V klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.

Nežiaduce reakcie zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení Temodalu na trh sú zhrnuté v Tabuľke 5.

Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

Infekcie a nákazy

Zriedkavé

oportúnne infekcie vrátane PCP

 

 

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

Veľmi časté:

neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň),

 

trombocytopénia (3. – 4. stupeň)

Menej časté:

pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

Veľmi časté:

anorexia

Časté:

pokles hmotnosti

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

Veľmi časté:

bolesť hlavy

Časté:

somnolencia, závrat, parestézia

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

Časté:

dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

Veľmi časté:

vracanie, nauzea, zápcha

Časté:

hnačka, bolesť brucha, dyspepsia

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

Časté:

kožná vyrážka, pruritus, alopécia

Veľmi zriedkavé:

multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

Veľmi časté:

únava

Časté:

horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena

 

chuti

Veľmi zriedkavé:

alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém

Laboratórne výsledky

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1 – 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami

s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní

s 0 % mužov.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Počas expozície po uvedení lieku na trh boli identifikované ďalšie nasledovné závažné nežiaduce reakcie:

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri temozolomide po uvedení lieku na trh

Infekcie a nákazy*

 

Menej časté

cytomegalovírusová infekcia, reaktivácia infekcie ako

 

je cytomegalovírusová infekcia a infekcia vírusom

 

hepatitídy B, herpetická meningoencefalitída

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Veľmi zriedkavé:

 

myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne

 

 

malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie

Poruchy endokrinného systému

 

 

Menej časté

 

diabetes insipidus

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

 

intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza

 

 

pľúc, zlyhanie dýchania

Poruchy pečene a žlčových ciest*

 

 

Časté:

 

zvýšenia hladiny enzýmov pečene

 

 

 

Menej časté:

 

hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie

 

 

pečene, zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

 

toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov

 

 

syndróm

Vrátane prípadov so smrteľnými následkami

 

 

* Frekvencie odhadnuté na základe príslušných klinických skúšaní.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto sa hlásila pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy

o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli

v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03

Mechanizmus účinku

Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n=287), alebo RT samotnú (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu. Liečba trvala až 6 cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.

Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33 – 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).

Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat – populácia, v ktorej bola liečba zamýšľaná)

Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre [Karnofsky perfomance status – KPS] ≥70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.

V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ ramene (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom

(44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80.

Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01 – 0,03).

Rekurentný anaplastický astrocytóm

V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní fázy II, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse, bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n=162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilné ochorenie sa hlásilo u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu.

V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.

Absorpcia

Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo poukazuje na jeho úplnú absorpciu.

Distribúcia

TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.

PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.

Eliminácia

Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.

Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Pediatrickí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola 1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vykonali sa jednocyklové (5-dňové podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.

TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany

a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.

Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly: bezvodá laktóza, koloidný oxid kremičitý,

sodná soľ karboxymetylškrobu typu A, kyselina vínna,

kyselina stearová.

Obal kapsuly: želatína,

oxid titaničitý (E 171), laurylsíran sodný.

Potlač:

šelak,

propylénglykol, čistená voda, hydroxid amónny, hydroxid draselný,

čierny oxid železitý (E 172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Balenie vo fľaši

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 C.

Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou.

Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Balenie vo vrecku

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balenie vo fľaši

Fľašky z jantárového skla typu I s polypropylénovými uzávermi bezpečnými pred deťmi obsahujúce 5 alebo 20 tvrdých kapsúl.

Škatuľka obsahuje jednu fľašu.

Balenie vo vrecku

Vrecká sa skladajú z lineárneho polyetylénu s nízkou hustotou (najvnútornejšia vrstva), hliníka a polyetyléntereftalátu.

Každé vrecko obsahuje 1 tvrdú kapsulu a dodáva sa v papierovej škatuli.

Škatuľa obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl jednotlivo uzatvorených vo vreckách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temodal dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite

a dôkladne sa musí postihnutá oblasť umyť mydlom a vodou.

Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/98/096/007

EU/1/98/096/008

EU/1/98/096/021

EU/1/98/096/022

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. január 1999

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. január 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Temodal 2,5 mg/ml prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 100 mg temozolomidu.

1 ml infúzneho roztoku obsahuje po rekonštitúcii 2,5 mg temozolomidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá injekčná liekovka obsahuje 2,4 mmol sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Temodal je indikovaný na liečbu:

-dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia

-detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii k recidíve alebo progresii ochorenia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Temodal majú predpisovať iba lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu.

Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Temodal sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).

Súbežná fáza

TMZ sa podáva v dávke 75 mg/m2 denne po dobu 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:

-absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count –ANC) ≥ 1,5 x 109/l

-počet trombocytov ≥ 100 x 109/l

-celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria – CTC) nehematologickej toxicity (okrem

alopécie, nevoľnosti a vracania) ≤ 1. stupeň.

Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.

Tabuľka 1: Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a terapie TMZ

Toxicita

Prerušenie TMZa

Ukončenie TMZ

Absolútny počet neutrofilov

0,5 a < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Počet trombocytov

10 a < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nehematologickej toxicity

 

 

(okrem alopécie, nevoľnosti a vra-

 

 

cania)

CTC 2. stupňa

CTC 3. alebo 4. stupňa

a:Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Fáza monoterapie

Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani

v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.

Počas liečby, sa má 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo podávanie prerušiť podľa Tabuľky 3.

Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou

Stupeň

Dávka TMZ

Poznámky

dávkovania

(mg/m2/deň)

 

-1

Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite

Dávka počas 1. cyklu

Dávka počas 2. – 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita

Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou

Toxicita

Zníženie TMZ o 1 stupeň

Ukončenie TMZ

 

dávkovaniaa

 

Absolútny počet neutrofilov

< 1,0 x 109/l

Pozri poznámku

 

 

pod čiarou b

Počet trombocytov

< 50 x 109/l

Pozri poznámku

 

 

pod čiarou b

CTC nehematologickej toxicity

 

 

(okrem alopécie, nevoľnosti a vra-

 

CTC 4b. stupňa

cania)

CTC 3. stupňa

a:Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2.

b:TMZ sa má prerušiť ak:

pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita

sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Dospelí a pediatrickí pacienti vo veku 3 rokov alebo starší s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom:

Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na 23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka 150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek

Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo

s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im venovať zvýšená pozornosť.

Starší pacienti

Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Temodal 2,5 mg/ml prášok na infúzny roztok sa musí podávať iba intravenóznou infúziou. Nesmie sa aplikovať iným spôsobom podávania, ako je intratekálne, intramuskulárne alebo subkutánne podanie. Temodal 2,5 mg/ml prášok na infúzny roztok sa môže podať tou istou intravenóznou sústavou spolu s injekčným roztokom 0,9% chloridu sodného. Je nekompatibilný s roztokmi dextrózy.

Príslušná dávka TMZ sa má podať intravenózne použitím infúznej pumpy počas 90 minút.

Ako pri iných podobných chemoterapeutikách, odporúča sa opatrnosť, aby sa zabránilo extravazácii. U pacientov, ktorí dostávali Temodal 2,5 mg/ml prášok na infúzny roztok sa hlásili lokálne nežiaduce reakcie v mieste vpichu injekcie, ktoré boli väčšinou mierne a rýchlo odzneli. Predklinické štúdie nedokázali trvalé poškodenie tkaniva (pozri časti 4.8 a 5.3)

Temodal je dostupný aj vo forme tvrdých kapsúl (na vnútorné použitie). Temodal 2,5 mg/ml prášok na infúzny roztok, ktorý sa aplikuje intravenózne infúziou počas 90 minút, je bioekvivalentný podaniu vo forme tvrdých kapsúl (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).

Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Oportúnne infekcie a reaktivácia infekcií

Počas liečby TMZ sa pozorovali oportúnne infekcie (ako je pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii) a reaktivácia infekcií (ako sú HBV, CMV) (pozri časť 4.8).

Herpetická meningoencefalitída

V prípadoch po uvedení lieku na trh sa herpetická meningoencefalitída (vrátane smrteľných prípadov) pozorovala u pacientov dostávajúcich TMZ v kombinácii s rádioterapiou, vrátane prípadov súbežného podávania steroidov.

Pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii

Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42- dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.

Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. U pacientov dostávajúcich TMZ najmä v kombinácii s dexametazónom alebo s inými steroidmi, sa hlásili fatálne prípady respiračného zlyhania.

HBV

Hlásila sa hepatitída vyvolaná reaktiváciou vírusu hepatitídy B (HBV), v niektorých prípadoch končiaca smrťou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (vrátane tých s aktívnym ochorením) má byť pred začatím konzultovaná s hepatológmi. Počas liečby majú byť pacienti sledovaní a primerane liečení.

Hepatotoxicita

U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene.

V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov

s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.

Malignity

Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).

Antiemetická liečba

S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.

Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas fázy monoterapie.

Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4. stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.

Laboratórne parametre

U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelosuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu

a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo

v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.

Pediatrická populácia

Nie sú klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (>70 rokov)

Zdá sa, že starší pacienti sú zvýšene ohrození neutropéniou a trombocytopéniou oproti

pacientom mladším. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.

Pacienti mužského pohlavia

Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití poslednej dávky a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6)

Sodík

Tento liek obsahuje 2,4 mmol sodíka v injekčnej liekovke. Má sa vziať do úvahy u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

V samostatnej štúdii fázy I podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v klinických skúšaniach fázy II, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2- receptorov alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou sa spájalo

s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.

Nevykonali sa štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).

Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú žiadne údaje u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktoré dostávali 150 mg/m2 TMZ a dokázala teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temodal sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití počas gravidity, pacientka musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.

Laktácia

Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ prerušiť.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.

Plodnosť u mužov

TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí majú byť ním liečení, poučiť, aby nesplodili dieťa po dobu až 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinického skúšania s tvrdými kapsulami

U pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme, alebo ako monoterapia u pacientov

s rekurentným alebo progredujúcim gliómom sa veľmi často hlásili nežiaduce reakcie podobné: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče sa hlásili veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka sa hlásila veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ

súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií sa hlásila často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov stupňa 3 – 4 je uvedená po každej tabuľke.

Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100

až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Infekcie a nákazy

 

 

Časté:

infekcia, herpes simplex, infekcia rany,

infekcia, orálna kandidóza

 

faryngitída, orálna kandidóza

 

 

 

 

Menej časté:

 

herpes simplex, herpes zoster,

 

 

symptómy podobné chrípke

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

 

Časté:

neutropénia, trombocytopénia,

febrilná neutropénia,

 

lymfopénia, leukopénia

trombocytopénia, anémia,

 

 

leukopénia

 

 

 

Menej časté:

febrilná neutropénia, anémia

lymfopénia, petechie

Poruchy endokrinného systému

 

 

 

 

Menej časté:

Cushingoidný stav

Cushingoidný stav

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

 

Veľmi časté:

anorexia

anorexia

Časté

hyperglykémia, pokles hmotnosti

pokles hmotnosti

Menej časté:

hypokaliémia, zvýšenie alkalickej

hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti

 

fosfatázy, zvýšenie hmotnosti

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

 

 

 

 

Časté:

úzkosť, emočná labilita, insomnia

úzkosť, depresia, emočná labilita,

 

 

insomnia

Menej časté:

agitácia, apatia, porucha správania,

halucinácie, strata pamäti

 

depresia, halucinácie

 

 

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

 

Veľmi časté:

bolesť hlavy

kŕče, bolesť hlavy

 

 

 

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Časté:

kŕče, znížené vedomie, somnolencia,

hemiparéza, afázia, porucha

 

afázia, porucha rovnováhy, závrat,

rovnováhy, somnolencia,

 

zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená

zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť,

 

koncentrácia, neuropatia, parestézia,

zhoršená koncentrácia, dysfázia,

 

porucha reči, tras

neurologická porucha (NOS),

 

 

neuropatia, periférna neuropatia,

 

 

parestézia, porucha reči, tras

 

 

 

Menej časté:

status epilepticus, extrapyramidálna

hemiplégia, ataxia, nezvyčajná

 

porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna

koordinácia, nezvyčajná chôdza,

 

porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza,

hyperestézia, senzorická porucha

 

hyperestézia, hypoestézia, neurologická

 

 

porucha (NOS), periférna neuropatia

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

 

 

Časté:

rozmazané videnie

výpadok v zornom poli, rozmazané

 

 

videnie, diplopia

Menej časté:

hemianopia, znížená zraková ostrosť,

znížená zraková ostrosť, bolesť oka,

 

porucha zraku, výpadok v zornom poli,

suché oči

 

bolesť oka

 

Poruchy ucha a labyrintu

 

 

 

 

Časté:

porucha sluchu

porucha sluchu, tinitus

 

 

 

Menej časté:

otitis media, tinitus, zvýšená citlivosť

hluchota, vertigo, bolesť ucha

 

sluchu, bolesť ucha

 

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

 

 

 

Menej časté:

palpitácie

 

Poruchy ciev

 

 

 

 

 

Časté:

krvácanie, edém, edém nohy

krvácanie, hlboká žilová trombóza,

 

 

edém nohy

 

 

 

Menej časté:

mozgové krvácanie, hypertenzia

pľúcna embólia, edém, periférny

 

 

edém

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

 

Časté:

dýchavičnosť, kašeľ

dýchavičnosť, kašeľ

 

 

 

Menej časté:

pneumónia, infekcia horných dýchacích

pneumónia, sinusitída, infekcia

 

ciest, nosová kongescia

horných dýchacích ciest,

 

 

bronchitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

Veľmi časté:

zápcha, nauzea, vracanie

zápcha, nauzea, vracanie

 

 

 

Časté:

stomatitída, hnačka, bolesť brucha,

stomatitída, hnačka, dyspepsia,

 

dyspepsia, dysfágia

dysfágia, sucho v ústach

 

 

 

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánového

TMZ + súbežná RT

TMZ monoterapia

systému

n=288*

n=224

Menej časté:

 

abdominálna distenzia,

 

 

inkontinencia stolice,

 

 

gastrointestinálna porucha (NOS),

 

 

gastroenteritída, hemoroidy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

Veľmi časté:

kožná vyrážka, alopécia

kožná vyrážka, alopécia

 

 

 

Časté:

dermatitída, suchá koža, erytém,

suchá koža, pruritus

 

pruritus

 

 

 

 

Menej časté:

exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia,

erytém, nezvyčajná pigmentácia,

 

nezvyčajná pigmentácia

zvýšené potenie

 

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

 

Časté:

svalová slabosť, artralgia

svalová slabosť, artralgia,

 

 

muskuloskeletálna bolesť, myalgia

 

 

 

Menej časté:

myopatia, bolesť chrbta,

myopatia, bolesť chrbta

 

muskuloskeletálna bolesť, myalgia

 

 

 

 

Poruchy obličiek a močových ciest

 

 

 

 

Časté:

zvýšené močenie, inkontinencia moču

inkontinencia moču

 

 

 

Menej časté:

 

dyzúria

 

 

 

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

 

 

 

 

Menej časté:

impotencia

krvácanie z pošvy, menorágia,

 

 

amenorea, vaginitída, bolesť prsníka

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

 

 

Veľmi časté:

únava

únava

 

 

 

Časté:

alergická reakcia, horúčka, radiačné

alergická reakcia, horúčka, radiačné

 

poškodenie, opuch tváre, bolesť,

poškodenie, bolesť, porucha chuti

 

porucha chuti

 

 

 

 

Menej časté:

asténia, sčervenenie, návaly tepla,

asténie, opuch tváre, bolesť,

 

zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby

zhoršenie stavu, zimnica, porucha

 

jazyka, porucha čuchu, smäd

zuba

 

 

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

Časté:

zvýšenie ALT

zvýšenie ALT

 

 

 

Menej časté:

Zvýšenie pečeňových enzýmov,

 

 

zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST

 

*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.

Laboratórne výsledky

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality

a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov 3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

V klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.

Nežiaduce reakcie zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení Temodalu na trh sú zhrnuté v Tabuľke 5.

Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

Infekcie a nákazy

Zriedkavé

oportúnne infekcie vrátane PCP

 

 

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

Veľmi časté:

neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň),

 

trombocytopénia (3. – 4. stupeň)

Menej časté:

pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

Veľmi časté:

anorexia

Časté:

pokles hmotnosti

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

Veľmi časté:

bolesť hlavy

Časté:

somnolencia, závrat, parestézia

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

Časté:

dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

Veľmi časté:

vracanie, nauzea, zápcha

Časté:

hnačka, bolesť brucha, dyspepsia

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

Časté:

kožná vyrážka, pruritus, alopécia

Veľmi zriedkavé:

multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

Veľmi časté:

únava

Časté:

horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena

 

chuti

Veľmi zriedkavé:

alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém

Laboratórne výsledky

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %.

Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1 – 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami

s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní

s 0 % mužov.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.

Skúsenosti z klinického skúšania s IV

Temodal 2,5 mg/ml prášok na infúzny roztok dodáva ekvivalentnú dávku TMZ a má ekvivalentnú expozíciu TMZ a jeho aktívneho metabolitu MTIC ako zodpovedá tvrdým kapsulám Temodalu (pozri časť 5.2). Nežiaduce reakcie hlásené počas dvoch štúdií s intravenóznou liekovou formou (n=35), no nie zo štúdií používajúcich tvrdé kapsuly, boli v mieste vpichu infúzie: bolesť, podráždenie, svrbenie, pocit tepla, opuch a erytém ako aj hematóm.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Počas expozície po uvedení lieku na trh boli identifikované ďalšie nasledovné závažné nežiaduce reakcie:

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri temozolomide po uvedení lieku na trh

Infekcie a nákazy*

 

Menej časté

cytomegalovírusová infekcia, reaktivácia infekcie ako

 

je cytomegalovírusová infekcia a infekcia vírusom

 

hepatitídy B, herpetická meningoencefalitída

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Veľmi zriedkavé:

 

myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne

 

 

malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie

Poruchy endokrinného systému

 

 

 

 

 

Menej časté

 

diabetes insipidus

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

 

intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza

 

 

pľúc, zlyhanie dýchania

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri temozolomide po uvedení lieku na trh

Poruchy pečene a žlčových ciest*

 

Časté:

zvýšenia hladiny enzýmov pečene

 

 

Menej časté:

hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie

 

pečene, zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

Veľmi zriedkavé:

toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov

 

syndróm

Vrátane prípadov so smrteľnými následkami

 

* Frekvencie odhadnuté na základe príslušných klinických skúšaní.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto sa hlásila pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy

o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli

v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03

Mechanizmus účinku

Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n=287), alebo RT samotnú (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu. Liečba trvala až 6 cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.

Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33 – 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).

Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat – populácia, v ktorej bola liečba zamýšľaná)

Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre [Karnofsky perfomance status – KPS] ≥70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free-survival – PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.

V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ ramene (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom

(44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80.

Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01 – 0,03).

Rekurentný anaplastický astrocytóm

V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní fázy II, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse, bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n=162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilné ochorenie sa hlásilo u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu.

V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.

V otvorenej, dvojdobovej skríženej bioekvivalenčnej štúdii farmakokinetiky perorálneho

a intravenózneho TMZ u pacientov s primárnymi malignitami CNS sa zistilo, že Cmax a AUC TMZ a MTIC po podaní Temodalu 2,5 mg/ml prášok na infúzny roztok počas 90 minút sú bioekvivalentné

s Temodalom tvrdými kapsulami po podaní dávky 150 mg/m2. Po 90 minútovej intravenóznej infúzii boli priemerné hodnoty Cmax TMZ a MTIC 7,4 µg/ml a 320 ng/ml (v uvedenom poradí). Priemerné hodnoty AUC (0→∞) TMZ a MTIC boli 25 µg•h/ml a 1,004 ng•h /ml (v uvedenom poradí).

Absorpcia

Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo poukazuje na jeho úplnú absorpciu.

Distribúcia

TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.

PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.

Eliminácia

Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.

Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Pediatrickí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola 1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vykonali sa jednocyklové (5-dňové podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.

TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany

a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.

Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.

Intravenózna lieková forma vyvolala u králikov aj potkanov lokálne podráždenie v mieste vpichu injekcie. Podráždenie bolo prechodné a nespájalo sa s dlhodobým poškodením tkaniva.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E 421)

Treonín

Polysorbát 80

Trinátriumcitrát (na úpravu pH)

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Pre nedostatok štúdií kompatibility sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka: 4 roky

Rekonštituovaný roztok:

Po rekonštitúcii sa dokázala chemická a fyzikálna stabilita 14 hodín pri 25 °C vrátane času na podanie infúzie.

Z mikrobiologického hľadiska by sa mal liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, zodpovednosť preberá používateľ pri stanovení času uchovávania a podmienok pred použitím a tie zvyčajne nesmú byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8 °C, ak došlo k rekonštitúcii pri kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Podmienky uchovávania pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z číreho skla typu I zapečatená brómbutylovou gumenou zátkou a hliníkovým tesnením s vyklápacím viečkom broskyňovej farby. Každá injekčná liekovka obsahuje 100 mg TMZ.

Temodal 2,5 mg/ml sa dodáva ako balenie s 1 injekčnou liekovkou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Manipulácia s Temodalom 2,5 mg/ml prášok na infúzny roztok musí byť opatrná. Vyžaduje sa používanie rukavíc a antiseptických postupov. Ak sa Temodal 2,5 mg/ml dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne sa musí postihnutá oblasť umyť mydlom a vodou.

Každá injekčná liekovka sa musí rekonštituovať so 41 ml sterilizovanej vody na injekciu. Výsledný roztok obsahuje 2,5 mg/ml TMZ. S injekčnými liekovkami sa má jemne krúžiť a netriasť. Roztok sa musí skontrolovať a akákoľvek injekčná liekovka obsahujúca viditeľné častice sa nesmie použiť. Má sa odobrať objem do 40 ml rekonštituovaného roztoku podľa celkovej stanovenej dávky a preniesť do prázdneho 250 ml infúzneho vaku (PVC alebo polyolefín). Hadička infúznej pumpy sa má pripojiť

k vaku, hadička prepláchnuť a potom uzavrieť čiapočkou. Temodal 2,5 mg/ml sa musí podávať iba intravenóznou infúziou počas 90 minút.

Temodal 2,5 mg/ml prášok na infúzny roztok sa môže podať tou istou intravenóznou sústavou spolu s injekčným roztokom 0,9% chloridu sodného. Je nekompatibilný s roztokmi dextrózy.

Pre nedostatok ďalších údajov sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi alebo sa nesmie súbežne podať pomocou tej istej intravenóznej hadičky.

Tento liek je len na jednorazové použitie. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/98/096/023

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. január 1999

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. január 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis