Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Trevaclyn (laropiprant / nicotinic acid) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - C10AD52

Updated on site: 10-Oct-2017

Názov liekuTrevaclyn
Kód ATC klasifikácieC10AD52
Látkalaropiprant / nicotinic acid
VýrobcaMerck Sharp

1.NÁZOV LIEKU

Trevaclyn 1 000 mg/20 mg tablety s riadeným uvoľňovaním

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta s riadeným uvoľňovaním obsahuje 1 000 mg kyseliny nikotínovej a 20 mg laropiprantu.

Pomocná látka (pomocné látky) so známym účinkom:

Každá tableta s riadeným uvoľňovaním obsahuje 128,4 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tableta s riadeným uvoľňovaním.

Biela až sivobiela tableta tvaru kapsuly, na jednej strane s vyrazením „552“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Trevaclyn je indikovaný na liečbu dyslipidémie, obzvlášť u dospelých pacientov s kombinovanou zmiešanou dyslipidémiou (vyznačujúcou sa zvýšenými hladinami LDL cholesterolu a triglyceridov a nízkym HDL cholesterolom) a u dospelých pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotnou familiárnou a nefamiliárnou).

Trevaclyn sa má používať u pacientov v kombinácii s inhibítormi HMG-CoA reduktázy (statínmi), keď je účinok monoterapie inhibítormi HMG-CoA reduktázy na znižovanie cholesterolu nedostatočný. Ako monoterapia sa môže použiť iba u pacientov, u ktorých sa inhibítory HMG-CoA reduktázy považujú za nevhodné alebo nie sú tolerované. Počas terapie liekom Trevaclyn sa má naďalej pokračovať v diéte a inej nefarmakologickej liečbe (napr. cvičenie, redukcia hmotnosti).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Počiatočná dávka je jedna tableta s riadeným uvoľňovaním (1 000 mg kyseliny nikotínovej/20 mg laropiprantu) raz denne. Po štyroch týždňoch sa odporúča, aby pacienti prešli na udržiavaciu dávku

2 000 mg/40 mg užívanú ako dve tablety s riadeným uvoľňovaním (každá 1 000 mg/20 mg) raz denne. Denné dávky vyššie ako 2 000 mg/40 mg sa neskúmali, a preto sa neodporúčajú.

Ak sa Trevaclyn vynechá počas menej ako 7 po sebe nasledujúcich dní, pacienti môžu pokračovať v terapii dávkou, aká bola podaná naposledy. Ak sa Trevaclyn vynechá počas 7 alebo viacerých po

sebe nasledujúcich dní, terapia má znova začať dávkou 1 000 mg/20 mg počas 1 týždňa predtým, ako sa prejde na udržiavaciu dávku 2 000 mg/40 mg.

Pacienti, ktorí prechádzajú z 2 000 mg alebo viac kyseliny nikotínovej s predĺženým uvoľňovaním, môžu začať s liekom Trevaclyn v dávke 2 000 mg/40 mg. Pacienti, ktorí prechádzajú z menej ako 2 000 mg kyseliny nikotínovej s predĺženým uvoľňovaním, majú začať terapiu počiatočnou dávkou 1 000 mg/20 mg a po štyroch týždňoch prejsť na udržiavaciu dávku 2 000 mg/40 mg. U pacientov prechádzajúcich na Trevaclyn z kyseliny nikotínovej s okamžitým uvoľňovaním má terapia začať v dávke 1 000 mg/20 mg a po štyroch týždňoch prejsť na udržiavaciu dávku 2 000 mg/40 mg.

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť lieku Trevaclyn neboli u detských a dospievajúcich pacientov mladších ako 18 rokov stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou

Použitie lieku Trevaclyn u pacientov s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou sa neskúmalo. Tak ako iné lieky obsahujúce kyselinu nikotínovú, Trevaclyn je kontraindikovaný u pacientov

s významnou alebo neobjasnenou hepatálnou dysfunkciou. U pacientov s renálnou insuficienciou sa má používať s opatrnosťou, pretože kyselina nikotínová a jej metabolity sa primárne vylučujú obličkami (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Súbežná liečba

Kyselina acetylsalicylová neviedla k ďalšiemu zníženiu návalov presahujúcemu úroveň dosiahnutú liekom Trevaclyn. Z tohto dôvodu nie je liečba kyselinou acetylsalicylovou na zmiernenie symptómov návalov potrebná (pozri časť 5.1).

Pretože súbežné podávanie sekvestrantov žlčových kyselín môže znížiť biologickú dostupnosť kyslých liekov, ako je kyselina nikotínová, odporúča sa Trevaclyn podávať >1 hodinu pred alebo > 4 hodiny po podaní sekvestrantu žlčových kyselín (pozri časť 4.5).

Spôsob podania

Tablety sa majú užiť vcelku, s jedlom, večer alebo pred spaním. Aby sa zachovali vlastnosti riadeného uvoľňovania, tablety sa pred prehltnutím nesmú poliť, lámať, drviť alebo žuť. Aby sa znížila možnosť návalu horúčavy, v čase užitia lieku je potrebné vyhnúť sa pitiu alkoholu alebo horúcich nápojov alebo konzumácii korenených jedál.

4.3

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Významná alebo neobjasnená hepatálna dysfunkcia.

Aktívna vredová choroba žalúdka.

Arteriálne krvácanie.

4.4

Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Keď sa Trevaclyn podáva spolu so statínom, oboznámte sa, prosím, so súhrnom charakteristických vlastností daného lieku.

Účinky na pečeň

Prechod z kyseliny nikotínovej s okamžitým uvoľňovaním (kryštalickej) na Trevaclyn sa neskúmal. U pacientov, ktorí prešli z kyseliny nikotínovej s okamžitým uvoľňovaním na dlhodobo pôsobiacu kyselinu nikotínovú v ekvivalentných dávkach, sa však vyskytli prípady ťažkej hepatálnej toxicity vrátane fulminantnej hepatálnej nekrózy. Preto sa má u pacientov prechádzajúcich z kyseliny nikotínovej s okamžitým uvoľňovaním na Trevaclyn začať s dávkou 1 000 mg/20 mg.

Trevaclyn sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Tak ako iné terapie znižujúce lipidy, lieky obsahujúce kyselinu nikotínovú sú spojené s abnormálnymi funkčnými pečeňovými testami (pozri časť 4.8). Zvýšenia transamináz boli po prerušení terapie reverzibilné.

Pred začiatkom terapie, každých 6 až 12 týždňov počas prvého roka a následne v pravidelných intervaloch (napr. polročne) sa odporúča vykonať funkčné pečeňové testy. Pacienti, u ktorých dôjde

k zvýšeniu hladín transamináz, majú byť monitorovaní, až pokiaľ tieto abnormality neodoznejú. Ak zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST) na ≥3-násobok HHN (horná hranica normálu, t.j. referenčného rozpätia) pretrváva, odporúča sa zníženie dávky alebo vysadenie lieku Trevaclyn.

Účinok na kostrové svalstvo

Súbežné podávanie kyseliny nikotínovej v dávkach upravujúcich lipidy (≥1 000 mg/deň) s inhibítormi HMG-CoA reduktázy (statínmi) bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdomyolýzy (pozri časť 4.8).

Lekári zvažujúci kombinovanú terapiu statínmi a liekom Trevaclyn majú starostlivo zvážiť potenciálne prínosy a riziká a majú u pacientov starostlivo sledovať akékoľvek znaky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, obzvlášť počas prvých mesiacov liečby a pri zvýšení dávky jedného z liekov. V takýchto situáciách sa majú zvážiť pravidelné merania kreatínkinázy (CK) v sére, neexistuje však žiadna záruka, že takéto sledovanie zabráni výskytu ťažkej myopatie.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozičnými faktormi pre rabdomyolýzu

vek > 70 rokov,

poškodenie obličiek,

nekontrolovaný hypotyreoidizmus,

osobná alebo rodinná anamnéza dedičných svalových porúch,

svalová toxicita so statínom alebo fibrátom v minulosti,

závislosť od alkoholu.

Ak sa počas užívania lieku Trevaclyn so statínom vyskytne u pacienta svalová bolesť, slabosť alebo kŕče, majú sa zmerať hladiny CK. Ak sa u pacienta zistia významne zvýšené hladiny (> 5 x HHN) bez toho, aby vykonával namáhavé cvičenie, liečba sa má ukončiť.

Rasa

V predbežnej analýze prebiehajúcej štúdie zameranej na klinické výsledky identifikoval nezávislý výbor monitorujúci bezpečnosť vyššiu incidenciu myopatie u čínskych pacientov užívajúcich Trevaclyn a simvastatín 40 mg, ako sa očakávalo. Preto je pri liečbe čínskych pacientov liekom Trevaclyn podávaným spolu so simvastatínom alebo ezetimibom/simvastatínom (obzvlášť dávkami simvastatínu 40 mg alebo vyššími) potrebná opatrnosť. Pretože riziko myopatie so statínmi súvisí

s dávkou, u čínskych pacientov sa neodporúča použitie lieku Trevaclyn so simvastatínom 80 mg alebo ezetimibom/simvastatínom 10 mg/80 mg. Nie je známe, či je zvýšené riziko myopatie u iných ázijských pacientov liečených liekom Trevaclyn podávaným spolu so simvastatínom alebo ezetimibom/simvastatínom.

Porucha funkcie obličiek

Pretože kyselina nikotínová a jej metabolity sa vylučujú obličkami, Trevaclyn sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Účinok na glukózu

Lieky obsahujúce kyselinu nikotínovú boli spojené so zvýšením hladín glukózy v krvi nalačno (pozri časť 4.8). Diabetici alebo potenciálni diabetici majú byť dôkladne sledovaní. Môže byť potrebná úprava diéty a/alebo hypoglykemickej liečby.

Akútny koronárny syndróm

Tak ako pri iných liekoch obsahujúcich kyselinu nikotínovú, u pacientov s nestabilnou anginou pectoris alebo v akútnej fáze IM je pri použití lieku Trevaclyn potrebná opatrnosť, obzvlášť keď títo pacienti dostávajú tiež vazoaktívne lieky, ako sú nitráty, blokátory kalciového kanála alebo adrenergné blokátory.

Hematologické účinky

Tak ako pri iných liekoch obsahujúcich kyselinu nikotínovú, Trevaclyn (2 000 mg/40 mg) bol spojený s malými zníženiami počtu trombocytov (pozri časť 4.8). Pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok treba preto starostlivo posúdiť.

Účinok na kyselinu močovú

Tak ako pri iných liekoch obsahujúcich kyselinu nikotínovú, Trevaclyn (2 000 mg/40 mg) bol spojený s malými zvýšeniami hladín kyseliny močovej (pozri časť 4.8). Trevaclyn sa má preto používať

s opatrnosťou u pacientov s dnou alebo s predispozíciou k dne.

Hypofosfatémia

Tak ako pri iných liekoch obsahujúcich kyselinu nikotínovú, Trevaclyn bol spojený s malými zníženiami hladín fosforu. Pacienti s rizikom hypofosfatémie majú byť preto starostlivo sledovaní.

Ďalšie informácie

Tak ako pri iných liekoch obsahujúcich kyselinu nikotínovú, pacienti s anamnézou žltačky, hepatobiliárnej poruchy alebo peptického vredu majú byť starostlivo sledovaní (pozri časti 4.2 a 4.3).

Pomocná látka

Trevaclyn obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Pitie alkoholu alebo horúcich nápojov alebo konzumácia korenených jedál môže zvýšiť návaly a má sa im preto v čase užitia lieku Trevaclyn vyhnúť.

Kyselina nikotínová

Účinky kyseliny nikotínovej na iné lieky

Antihypertenzívna liečba: Kyselina nikotínová môže zosilniť účinky gangliových blokátorov a vazoaktívnych liekov, ako sú nitráty, blokátory kalciového kanála a blokátory adrenergných receptorov, čo vedie k posturálnej hypotenzii.

Inhibítory HMG-CoA reduktázy: Pri kombinácii simvastatínu s kyselinou nikotínovou sa pozorovalo mierne zvýšenie AUC a Cmax kyseliny simvastatínovej (účinnej formy simvastatínu), čo nemusí mať žiaden klinický význam. Farmakokinetická interakcia lieku Trevaclyn so statínmi sa študovala len so simvastatínom (pozri časť 4.4).

Účinky iných liekov na kyselinu nikotínovú

Sekvestranty žlčových kyselín: Pretože súbežné podávanie sekvestrantov žlčových kyselín môže znížiť biologickú dostupnosť kyslých liekov, ako je kyselina nikotínová, odporúča sa Trevaclyn podávať

> 1 hodinu pred alebo > 4 hodiny po podaní sekvestrantu žlčových kyselín.

Doplnky obsahujúce kyselinu nikotínovú: Vitamíny alebo iné výživové doplnky obsahujúce (≥50 mg/deň) kyselinu nikotínovú (alebo nikotínamid) sa s liekom Trevaclyn neštudovali. Pri predpisovaní lieku Trevaclyn má lekár brať do úvahy príjem kyseliny nikotínovej z vitamínov a výživových doplnkov.

Liekové interakcie s laboratórnymi testami: Pri testoch na glukózu v moči môže kyselina nikotínová tiež viesť k falošne pozitívnym reakciám s roztokom síranu meďnatého (Benedictovo činidlo).

Laropiprant

Účinky laropiprantu na iné lieky

Midazolam: Viacnásobné dávky 40 mg laropiprantu neovplyvnili farmakokinetiku midazolamu, citlivého substrátu CYP3A4. Laropiprant teda nie je induktorom ani inhibítorom CYP3A4. Pri viacnásobných dávkach laropiprantu sa však približne 2-násobne zvýšila plazmatická koncentrácia

metabolitu midazolamu, 1'-hydroxymidazolamu. Pretože 1'-hydroxymidazolam je aktívny metabolit, sedatívny účinok midazolamu sa môže zvýšiť, a preto je pri súbežnom podávaní laropiprantu

s midazolamom potrebná opatrnosť.

Iné lieky: Súbežné podanie 40 mg laropiprantu s midazolamom zvýšilo AUC0-∞ 1'-hydroxymidazolamu, metabolitu midazolamu, o 98 % a Cmax o 59 %. 1'-hydroxymidazolam je metabolizovaný predovšetkým uridíndifosfátglukuronozyltransferázami (UGT) 2B4 a 2B7. Klinické štúdie a štúdie in vitro podporujú záver, že laropiprant je mierny až stredne silný inhibítor UGT2B4/UGT2B7. Je veľmi málo liekov, o ktorých je známe, že sú prevažne metabolizované UGT2B4 alebo UGT2B7. Pri súbežnom podávaní lieku Trevaclyn s liekmi prevažne metabolizovanými UGT2B4 alebo UGT2B7, napríklad zidovudínom, je potrebná opatrnosť.

V interakčných štúdiách nemal laropiprant klinicky významné účinky na farmakokinetiku nasledovných liečiv: simvastatínu, warfarínu, perorálnych kontraceptív, rosiglitazónu a digoxínu. Na základe týchto údajov sa nepredpokladá, že laropiprant vyvolá interakcie so substrátmi CYP izoenzýmov 3A4, 2C9, 2C8 a ľudským P-glykoproteínom (P-gp). V štúdiách in vitro laropiprant neinhiboval reakcie sprostredkované CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP2E1.

Klopidogrel: V klinickej štúdii nedošlo k významnému účinku laropiprantu na inhibíciu ADP indukovanej agregácie trombocytov klopidogrelom, ale došlo k miernemu zosilneniu inhibície kolagénom indukovanej agregácie trombocytov klopidogrelom. Je nepravdepodobné, že tento účinok bude klinicky dôležitý, keďže laropiprant nepredĺžil čas krvácania, keď sa podával súbežne

s klopidogrelom v celom dávkovacom intervale.

Kyselina acetylsalicylová: V klinickej štúdii nemalo súbežné podávanie laropiprantu s kyselinou acetylsalicylovou v porovnaní s liečbou samotnou kyselinou acetylsalicylovou účinok na kolagénom indukovanú agregáciu trombocytov alebo na čas krvácania (pozri časť 5.1).

Kyselina acetylsalicylová a klopidogrel: V klinickej štúdii u pacientov s dyslipidémiou, ktorí dostávali aj kyselinu acetylsalicylovú (81 mg) aj klopidogrel (75 mg), laropiprant vyvolal prechodnú (4 hodiny po dávke) inhibíciu funkcie trombocytov in vivo (tak ako to bolo zhodnotené v štúdiách času krvácania a agregácie trombocytov), ale v celom dávkovacom intervale mal malý účinok. Pacienti užívajúci Trevaclyn súbežne s kyselinou acetylsalicylovou a klopidogrelom majú byť starostlivo sledovaní, ako sa to odporúča v súhrne charakteristických vlastností týchto liekov a majú byť poučení, že zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo dĺžku trvania) majú hlásiť svojmu lekárovi.

Účinky iných liekov na laropiprant

Inhibítor CYP3A4: Klaritromycín (silný inhibítor CYP3A4 a P-gp) nemal klinicky významný účinok na farmakokinetiku laropiprantu. Laropiprant nie je substrátom ľudského P-gp, a preto sa nepredpokladá, že iné inhibítory CYP3A4 a/alebo P-gp budú mať klinicky významný účinok

na farmakokinetiku laropiprantu.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Trevaclyn

O kombinovanom použití kyseliny nikotínovej a laropiprantu u gravidných žien nie sú k dispozícii žiadne údaje. Táto kombinácia sa neskúmala v štúdiách reprodukčnej toxicity. Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Trevaclyn sa preto nemá užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Kyselina nikotínová

O použití vysokých dávok kyseliny nikotínovej u gravidných žien nie sú k dispozícii dostatočné údaje. Štúdie na zvieratách preukázali pri vysokých dávkach kyseliny nikotínovej toxicitu na fetálny vývoj (pozri časť 5.3).

Laropiprant

O použití laropiprantu u gravidných žien nie sú k dispozícii žiadne údaje. Štúdie na zvieratách preukázali pri vysokých dávkach laropiprantu toxicitu na fetálny vývoj (pozri časť 5.3).

Laktácia

Trevaclyn

S liekom Trevaclyn sa nevykonali žiadne štúdie na dojčiacich zvieratách. Pri rozhodovaní, či pokračovať v dojčení/prerušiť dojčenie alebo pokračovať v liečbe/vysadiť liečbu sa má zvážiť prínos dojčenia pre dieťa a prínos lieku Trevaclyn pre ženu.

Kyselina nikotínová

Kyselina nikotínová sa vylučuje do materského mlieka u ľudí.

Laropiprant

Nie je známe, či sa laropiprant vylučuje do materského mlieka u ľudí. Štúdie na zvieratách zistili vylučovanie laropiprantu do mlieka.

Fertilita

Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o narušení fertility (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri vedení vozidla alebo obsluhovaní strojov treba zobrať do úvahy, že bol hlásený závrat (pozri časť 4.8).

4.8Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách dostalo Trevaclyn samotný alebo spolu s inhibítorom HMG-CoA reduktázy viac ako 2 500 pacientov. Nežiaduce reakcie boli spravidla mierne a prechodné.

Nával

Nával je najčastejšou nežiaducou reakciou lieku Trevaclyn. Nával je najmarkantnejší v hlave, krku a hornej časti trupu. V združenej analýze štyroch aktívnym komparátorom alebo placebom kontrolovaných klinických skúšok (N = 4 747; n = 2 548 užívajúcich Trevaclyn) bol nával hlásený investigátorom ako nežiaduca reakcia možno, pravdepodobne alebo určite súvisiaca s liečbou

u 12,3 % pacientov užívajúcich Trevaclyn. V týchto štúdiách bolo percento pacientov užívajúcich Trevaclyn, ktorí prerušili štúdiu v dôsledku akýchkoľvek symptómov súvisiacich s návalmi (sčervenanie, teplo, svrbenie a pichanie), 7,2 %, kyselinu nikotínovú (rôzne liekové formy

s predĺženým uvoľňovaním) 16,6 % a kombináciu placebo/simvastatín 0,4 %. U pacientov užívajúcich Trevaclyn sa prerušenie v dôsledku iných špecifických nežiaducich reakcií nevyskytovalo často

(< 1 %).

Celkové nežiaduce reakcie s liekom Trevaclyn

Okrem návalu sú nižšie uvedené klinické nežiaduce reakcie hlásené investigátormi ako možno, pravdepodobne alebo určite súvisiace s liekom Trevaclyn u ≥1 % pacientov liečených samotným liekom Trevaclyn (n = 947) alebo liekom Trevaclyn podávaným súbežne so statínom (n = 1 601) až po dobu jedného roka a klinicky významné nežiaduce reakcie (< 1 %).

Frekvencie nežiaducich reakcií sú usporiadané nasledovne: veľmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), menej časté (1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Trieda orgánových systémov

Nežiaduca reakcia

Frekvencia

Poruchy imunitného systému

reakcie z precitlivenosti (pozri nižšie)

menej časté

Poruchy nervového systému

závrat, bolesť hlavy, parestézia

časté

Poruchy ciev

Nával horúčavy

veľmi časté

Trieda orgánových systémov

Nežiaduca reakcia

Frekvencia

Poruchy gastrointestinálneho

hnačka, dyspepsia, nauzea, vracanie

časté

traktu

 

 

Poruchy kože a podkožného

erytém, pruritus, vyrážka, urtikária

časté

tkaniva

 

 

Celkové poruchy a reakcie

pocit horúčavy

časté

v mieste podania

 

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

zvýšenia hladín ALT a/alebo AST (konsekutívne,

časté

 

≥ 3 x HHN), glukózy nalačno, kyseliny močovej

 

 

(pozri nižšie)

 

 

zvýšenia hladín CK (≥ 10 x HHN), celkového

menej časté

 

bilirubínu, zníženia hladín fosforu a počtu

 

 

trombocytov (pozri nižšie)

 

Reakcie z precitlivenosti

Bola hlásená zjavná reakcia z precitlivenosti (< 1 %). Vyznačuje sa rôznymi príznakmi, ktoré môžu zahŕňať: angioedém, pruritus, erytém, parestéziu, bezvedomie, vracanie, urtikáriu, nával, dyspnoe, nauzeu, inkontinenciu moču a stolice, studený pot, zimnicu, triašku, zvýšenie krvného tlaku, opuch pery, pocit pálenia, liekovú výrážku, artralgiu, opuch dolnej končatiny a tachykardiu.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zriedkavo boli hlásené výrazné a pretrvávajúce zvýšenia sérových transamináz (pozri časť 4.4). V kontrolovaných klinických štúdiách bola incidencia klinicky významných zvýšení sérových

transamináz (ALT a/alebo AST ≥3-násobok HHN, konsekutívne) 1,0 % u pacientov liečených liekom Trevaclyn so statínom alebo bez statínu. Tieto zvýšenia boli spravidla asymptomatické a po prerušení terapie alebo pri pokračovaní v liečbe sa vrátili na východiskovú hodnotu.

U 0,3 % pacientov liečených liekom Trevaclyn so statínom alebo bez statínu sa pozorovali klinicky významné zvýšenia CK (≥10-násobok HHN) (pozri časť 4.4).

Ďalšie hlásené abnormálne laboratórne hodnoty boli zvýšenia LDH, glukózy nalačno, kyseliny močovej, celkového bilirubínu a amylázy a pokles fosforu a počtu trombocytov (pozri časť 4.4).

Tak ako pri iných liekoch obsahujúcich kyselinu nikotínovú, v kontrolovaných klinických štúdiách s liekom Trevaclyn (2 000 mg/40 mg) boli hlásené zvýšenia glukózy nalačno (medián vzostupu

o približne 4 mg/dl) a kyseliny močovej (priemerná zmena oproti východiskovej hodnote +14,7 %) a zníženia počtu trombocytov (priemerná zmena oproti východiskovej hodnote -14,0 %) (pozri časť 4.4). U diabetických pacientov sa pozoroval medián vzostupu HbA1c o 0,2 % (tam, kde bola povolená úprava hypoglykemickej liečby).

Skúsenosti po uvedení lieku na trh a ďalšie skúsenosti z klinických skúšok

Ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré sa v neznámej frekvencii hlásili po uvedení lieku Trevaclyn alebo iných liekov obsahujúcich kyselinu nikotínovú (so statínom alebo bez statínu) na trh alebo

v klinických skúškach s liekom Trevaclyn (< 1 % pacientov) alebo s inými liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú (so statínom alebo bez statínu), zahŕňajú nasledujúce:

Infekcie a nákazy: rinitída.

Poruchy imunitného systému: anafylaktický šok, angioedém, precitlivenosť I. typu. Poruchy metabolizmu a výživy: narušená glukózová tolerancia, dna.

Psychické poruchy: úzkosť, insomnia.

Poruchy nervového systému: migréna, synkopa.

Poruchy oka: cystoidný makulárny edém, toxická amblyopia.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: atriálna fibrilácia a ďalšie srdcové arytmie, palpitácie, tachykardia. Poruchy ciev: hypotenzia, ortostatická hypotenzia.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: dyspnoe.

Poruchy gastrointestinálneho traktu: bolesť brucha, edém úst, eruktácia, peptický vred.

Poruchy pečene a žlčových ciest: žltačka.

Poruchy kože a podkožného tkaniva: acanthosis nigricans, suchá koža, hyperpigmentácia, škvrnitá vyrážka, potenie (nočné potenie alebo studený pot), vezikulárna alebo vezikulobulózna vyrážka.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: svalová slabosť, myalgia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: asténia, triaška, edém tváre, celkový edém, bolesť, periférny edém.

4.9Predávkovanie

Trevaclyn

V prípade predávkovania sa odporúča vykonať zvyčajné symptomatické a podporné opatrenia. Boli hlásené prípady predávkovania, pričom maximálna užitá dávka lieku Trevaclyn bola

5 000 mg/100 mg. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie

u jedincov, ktorí užili túto vyššiu dávku, zodpovedali reakciám pri vysokej dávke kyseliny nikotínovej a zahŕňali: nával, bolesť hlavy, pruritus, nauzeu, závrat, vracanie, hnačku, bolesť/ťažkosti v epigastriu a bruchu a bolesť chrbta. Laboratórne abnormality zahŕňali zvýšenú amylázu a lipázu, znížený hematokrit a okultné krvácanie v stolici.

Kyselina nikotínová

V prípade predávkovania kyselinou nikotínovou sa majú vykonať podporné opatrenia.

Laropiprant

Počas kontrolovaných klinických skúšok u zdravých osôb boli jednotlivé dávky laropiprantu až do 900 mg a opakované dávky až do 450 mg raz denne po dobu 10 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. U ľudí nie je skúsenosť s dávkami laropiprantu presahujúcimi 900 mg. U jedincov užívajúcich opakované dávky 300 mg alebo vyššie sa pozorovalo predĺženie kolagénom indukovanej agregácie trombocytov (pozri časť 5.1).

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá znižujúce cholesterol a triacylglyceroly, kyselina nikotínová a deriváty, ATC kód: C10AD52.

Trevaclyn obsahuje kyselinu nikotínovú, látku, ktorá v terapeutických dávkach upravuje lipidy

a laropiprant, čo je silný selektívny antagonista receptora prostaglandínu D2 (PGD2) podtyp 1 (DP1). Kyselina nikotínová znižuje hladiny cholesterolu nízkodenzitných lipoproteínov (LDL-C), celkového cholesterolu (TC), cholesterolu veľmi nízkodenzitných lipoproteínov (VLDL-C), apolipoproteínu B (apo B, hlavný LDL proteín), triglyceridov (TG) a lipoproteínu (a) (Lp(a), upravenej častice LDL)

a zvyšuje hladiny cholesterolu vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) a apolipoproteínu A-I (apo A-I, hlavnej bielkovinovej zložky HDL). Laropiprant potláča návaly sprostredkované PGD2 spojené s podávaním kyseliny nikotínovej. Laropiprant nemá žiadny účinok na hladiny lipidov a ani neinterferuje s účinkami kyseliny nikotínovej na lipidy.

Kyselina nikotínová

Spôsob účinku

Mechanizmy, ktorými kyselina nikotínová upravuje plazmatický profil lipidov, nie sú úplne známe. Kyselina nikotínová inhibuje uvoľňovanie voľných mastných kyselín (FFA) z tukového tkaniva, čo môže prispievať k zníženým plazmatickým hladinám LDL-C, TC, VLDL-C, apo B, TG, a Lp(a), ako aj zvýšeným hladinám HDL-C a apo A-I, čo je spojené s nižším kardiovaskulárnym rizikom. Ďalšie vysvetlenia, ktoré sa neopierajú o zníženie plazmatických FFA ako hlavného mechanizmu úpravy lipidového profilu, zahŕňajú kyselinou nikotínovou sprostredkovanú inhibíciu lipogenézy de novo alebo esterifikáciu mastných kyselín na TG v pečeni.

Farmakodynamické účinky

Kyselina nikotínová spôsobuje relatívny posun v distribúcii podtried LDL od malých, hustých (najaterogénnejších) LDL častíc k väčším LDL časticiam. Kyselina nikotínová tiež zvyšuje subfrakciu HDL2 viac ako subfrakciu HDL3, dôsledkom čoho sa zvyšuje pomer HDL2:HDL3, ktorý sa spája

so zníženým kardiovaskulárnym rizikom. Predpokladá sa, že HDL sa zúčastňuje na transporte cholesterolu z tkanív späť do pečene, potláča cievny zápal spojený s aterosklerózou a má antioxidačné a antitrombotické účinky.

Podobne ako LDL, cholesterolom obohatené na triglyceridy bohaté lipoproteíny vrátane VLDL, lipoproteínov so strednou hustotou (IDL) a zvyškov môžu tiež podporovať aterosklerózu. Zvýšené plazmatické hladiny TG sa často zistia v triáde s nízkymi hladinami HDL-C a malými LDL časticami, ako aj v súvislosti s nelipidovými metabolickými rizikovými faktormi pre koronárnu chorobu srdca (KCHS).

Liečba kyselinou nikotínovou znižuje riziko smrti a kardiovaskulárnych príhod a spomaľuje progresiu alebo podporuje regresiu aterosklerotických lézií. Päťročná štúdia „Coronary Drug Project“ ukončená v roku 1975 preukázala, že kyselina nikotínová mala štatisticky signifikantný prínos v znižovaní nefatálneho rekurentného infarktu myokardu (IM) u mužov vo veku 30 až 64 rokov s IM v anamnéze. Hoci celková mortalita bola po piatich rokoch v oboch skupinách podobná, počas pätnásťročného kumulatívneho sledovania bolo o 11 % úmrtí menej v skupine s kyselinou nikotínovou v porovnaní

s placebovou kohortou.

Laropiprant

Spôsob účinku

Návaly vyvolané kyselinou nikotínovou sú primárne sprostredkované uvoľňovaním prostaglandínu D2 (PGD2) v koži. Genetické a farmakologické štúdie na zvieracích modeloch dokázali, že PGD2, účinkujúci prostredníctvom DP1, jedného z dvoch receptorov pre PGD2, hrá kľúčovú úlohu pri návaloch vyvolaných kyselinou nikotínovou. Laropiprant je silný a selektívny antagonista DP1. Nepredpokladá sa, že laropiprant inhibuje tvorbu prostaglandínov.

Farmakodynamické účinky

Preukázalo sa, že laropiprant je účinný v zmierňovaní príznakov návalov vyvolaných kyselinou nikotínovou. Zmiernenie príznakov návalov (hodnotené pacientskými dotazníkmi) korelovalo so znížením vazodilatácie vyvolanej kyselinou nikotínovou (hodnotenej meraniami prietoku krvi

v koži). U zdravých jedincov dostávajúcich Trevaclyn nemala predliečba kyselinou acetylsalicylovou v dávke 325 mg prídavný pozitívny vplyv na znižovanie príznakov návalov vyvolaných kyselinou nikotínovou v porovnaní so samotným liekom Trevaclyn (pozri časť 4.8).

Laropiprant má tiež afinitu k receptoru tromboxanu A2 (TP) (hoci je na TP v porovnaní s DP1 výrazne menej účinný). TP zohráva úlohu vo funkcii trombocytov; terapeutické dávky laropiprantu však nemali žiadny klinicky relevantný vplyv na čas krvácania a kolagénom indukovanú agregáciu trombocytov (pozri časť 4.5).

Klinické štúdie

Účinok na lipidy

Trevaclyn bol trvale účinný u všetkých vopred vymedzených subpopulácií pacientov definovaných podľa rasy, pohlavia, východiskových hladín LDL-C, HDL-C a TG, veku a stavu diabetu.

V multicentrickej dvojito zaslepenej 24-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii mali pacienti užívajúci Trevaclyn (2 000 mg/40 mg) so statínom alebo bez statínu v porovnaní s placebom signifikantne znížený LDL-C (-18,9 % oproti –0,5 %), TG (-21,7 % oproti 3,6 %), LDL-C:HDL-C (-28,9 % oproti 2,3 %), non-HDL-C (-19,0 % oproti 0,8 %), apo B (-16,4 % oproti 2,5 %), TC (-9,2 % oproti –0,6 %), Lp(a) (-17,6 % oproti 1,1 %) a TC:HDL-C (-21,2 % oproti 1,9 %) a mali tiež signifikantne zvýšený HDL-C (18,8 % oproti –1,2 %) a apo A-I (11,2 % oproti 4,3 %) merané percentuálnou zmenou oproti východiskovej hodnote. Celkovo sa medziskupinové účinky liečby na všetky lipidové parametre zhodovali vo všetkých skúmaných podskupinách pacientov. Pacienti dostávajúci Trevaclyn, kyselinu nikotínovú (liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním) alebo placebo

užívali tiež statíny (29 % atorvastatín [5-80 mg], 54 % simvastatín [10-80 mg], 17 % iné statíny [2,5-180 mg] (pravastatín, fluvastatín, rosuvastatín, lovastatín)) a 9 % z nich užívalo aj ezetimib [10 mg]. Účinok na lipidy bol podobný, či sa Trevaclyn podával v monoterapii alebo sa pridal k už prebiehajúcej liečbe statínom s ezetimibom alebo bez ezetimibu.

Placebom korigované odpovede LDL-C, HDL-C a TG sa zdali byť väčšie u žien v porovnaní s mužmi a zdali sa byť väčšie u starších pacientov (≥65 rokov) v porovnaní s mladšími pacientami

(< 65 rokov).

V multicentrickej dvojito zaslepenej 12-týždňovej faktoriálovej štúdii Trevaclyn 1 000 mg/20 mg podávaný súbežne so simvastatínom v porovnaní so simvastatínom samotným alebo so samotným liekom Trevaclyn 1 000 mg/20 mg počas 4 týždňov signifikantne znížil LDL-C (-44,2 %, oproti -37,4 % a -8,2 %), TG (-25,8 % oproti –15,7 % a –18,7 %), TC (-27,9 % oproti –25,8 % a -4,9 %)

a signifikantne zvýšil HDL-C (19,2% oproti 4,2% a 12,5 %). Trevaclyn (2 000 mg/40 mg) podávaný súbežne so simvastatínom v porovnaní so samotným simvastatínom alebo samotným liekom Trevaclyn (2 000 mg/40 mg) počas 12 týždňov signifikantne znížil LDL-C (-47,9 % oproti -37,0 % a -17,0 %), TG (-33,3 % oproti -14,7 % a -21,6 %), apo B (-41,0 % oproti -28,8 % a -17,1 %) a TC (-29,6 % oproti -24,9 % a -9,1 %), ako aj LDL-C:HDL-C (-57,1 % oproti -39,8 % a -31,2 %), non-HDL-C (-45,8 % oproti -33,4 % a -18,1 %) a TC:HDL-C (-43,0 % oproti -28,0 % a -24,9 %)

a signifikantne zvýšil HDL-C (27,5 % oproti 6,0 % a 23,4 %). Ďalšia analýza ukázala, že Trevaclyn (2 000 mg/40 mg) podávaný súbežne so simvastatínom v porovnaní so samotným simvastatínom signifikantne zvýšil apo A-I (8,6 % oproti 2,3 %) a signifikantne znížil Lp(a) (-19,8 % oproti 0,0 %). Účinnosť a bezpečnosť lieku Trevaclyn v kombinácii so simvastatínom >40 mg nebola do tejto štúdie zahrnutá.

Nával

V troch veľkých klinických skúškach hodnotiacich symptómy návalov hlásené pacientmi sa

u pacientov užívajúcich Trevaclyn vyskytlo menej prípadov návalov ako u pacientov užívajúcich kyselinu nikotínovú (liekové formy s predĺženým uvoľňovaním). U pacientov pokračujúcich v prvej štúdii (24 týždňov) frekvencia mierneho alebo silnejšieho návalu u pacientov liečených liekom Trevaclyn klesala a priblížila sa frekvencii u pacientov dostávajúcich placebo (pozri obrázok 1), kým u pacientov liečených kyselinou nikotínovou (lieková forma s predĺženým uvoľňovaním) zostala frekvencia návalov konštantná (po 6. týždni).

Obrázok 1. Priemerný počet dní v týždni s miernymi

alebo silnejšími* príznakmi návalu v priebehu týždňov 1 - 24

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vtýždni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Počet dní

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 1 2 3 4 56 7 8 9 1

1 1

Týždne liečby

● Trevaclyn (1 000 mg/20 mg, od 5. týždňa 2 000 mg/40 mg)

▲Kyselina nikotínová (lieková forma s predĺženým uvoľňovaním, 1 000 mg, od 5. týždňa 2 000 mg)

Placebo

*Zahŕňa pacientov so stredne ťažkými, ťažkými alebo extrémnymi príznakmi návalu.

Zvýšenie dávky v 5. týždni.

V druhej štúdii (16 týždňov), kde bolo povolené podávanie kyseliny acetylsalicylovej, sa u pacientov užívajúcich Trevaclyn vyskytlo signifikantne menej dní v týždni s miernym alebo silnejším návalom v porovnaní s pacientami užívajúcimi kyselinu nikotínovú (lieková forma s predĺženým uvoľňovaním užívaná ako 12-týždňová viackroková titrácia z 500 mg na 2 000 mg) (p< 0,001).

Multicentrická randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 32-týždňová štúdia na posúdenie účinkov vysadenia laropiprantu preukázala, že u pacientov s dyslipidémiou, u ktorých sa laropiprant vysadil po 20 týždňoch liečby liekom Trevaclyn, sa vyskytlo signifikantne viac prípadov návalu, pokiaľ ide o počet dní v týždni s miernym alebo silnejším návalom, ako u pacientov, ktorí pokračovali v užívaní lieku Trevaclyn, p< 0,001, obrázok 2. Výskyt a frekvencia mierneho alebo silnejšieho návalu u pacientov liečených liekom Trevaclyn sa počas trvania štúdie znížili.

Obrázok 2

Percento pacientov s miernymi alebo silnejšími príznakmi návalu v priebehu týždňov 1 – 32

Percento pacientov

Vysadenie laropiprantu

Týždne liečby

● Trevaclyn

▲Trevaclyn Æ kyselina nikotínová (vysadenie laropiprantu v 21. týždni) Placebo

Deti a dospievajúci

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre liek Trevaclyn vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri v časti 4.2).

Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre liek Trevaclyn u detských a dospievajúcich pacientov vo veku 7 – 18 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Kyselina nikotínová

Po perorálnom podaní 2 000 mg dávky kyseliny nikotínovej vo forme dvoch tabliet kyseliny nikotínovej/laropiprantu s riadeným uvoľňovaním s jedlom sa kyselina nikotínová absorbovala

s mediánom času do maximálnej plazmatickej koncentrácie (Tmax) 4 hodiny, priemernou plochou pod krivkou plazmatická koncentrácia v čase (AUC0-last) približne 58,0 μM·h a priemernou maximálnou plazmatickou koncentráciou (Cmax) približne 20,2 μM. Biologická dostupnosť s jedlom alebo bez jedla je na základe vylúčenia dávky kyseliny nikotínovej v moči minimálne 72 %. Perorálna biologická dostupnosť kyseliny nikotínovej sa nemení, keď sa užije s jedlom s vysokým obsahom tukov.

Laropiprant

Po perorálnom podaní 40-mg dávky laropiprantu vo forme dvoch tabliet kyseliny nikotínovej/laropiprantu s riadeným uvoľňovaním s jedlom sa laropiprant rýchlo absorbuje

s mediánom Tmax 1 hodina, priemernou AUC0-∞ približne 13 μM·h a priemernou Cmax približne 1,6 μM. Miera a rozsah absorpcie sa jedlom s vysokým obsahom tukov nemenia. Farmakokinetika laropiprantu je lineárna, vykazujúca približne od dávky závislé zvýšenia AUC a Cmax a bez dôkazu časovo závislého klírensu.

Priemerná absolútna biologická dostupnosť laropiprantu je približne 71 % po 40-mg dávke podanej vo forme dvoch tabliet kyseliny nikotínovej/laropiprantu s riadeným uvoľňovaním po celonočnom pôste.

Distribúcia

Kyselina nikotínová

Kyselina nikotínová sa viaže menej ako 20 % na sérové proteíny.

Laropiprant

Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave po jednorazovej 40-mg intravenóznej dávke laropiprantu zdravým osobám je približne 70 litrov. Laropiprant sa do veľkej miery viaže (> 99 %) na plazmatické proteíny a jeho väzba nezávisí od koncentrácie. U potkanov a králikov laropiprant prechádza placentou.

Biotransformácia

Kyselina nikotínová

Kyselina nikotínová prechádza rozsiahlym metabolizmom prvého prechodu prostredníctvom dvoch dráh, ktoré sú závislé od dávky a od rýchlosti absorpcie dávky. Prvá dráha má za následok tvorbu nikotínamidadeníndinukleotitu (NAD) a nikotínamidu. U ľudí sa nikotínamid ďalej metabolizuje najmä na N-metylnikotínamid (MNA) a na N-metyl-2-pyridón-5-karboxamid (2PY). V druhej dráhe sa glycín konjuguje s kyselinou nikotínovou a vytvára kyselinu nikotinúrovú (NUA). Pri nízkych dávkach kyseliny nikotínovej alebo nižšej miere absorpcie prevažuje prvá dráha. Pri vyšších dávkach alebo pri vyššej miere absorpcie je NAD dráha saturovateľná a väčšia frakcia perorálnej dávky sa dostáva do krvného obehu nezmenená, ako kyselina nikotínová. Na základe dávkovo proporčného zvýšenia plazmatických koncentrácií NUA pri prechode z 1 000 mg na 2 000 mg nie je dráha konjugácie s glycínom v rámci klinicky relevantného rozpätia dávok saturovaná.

V štúdiách in vitro kyselina nikotínová a jej metabolity neinhibovali reakcie sprostredkované CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4 alebo 3-glukuronidáciu estradiolu sprostredkovanú UGT1A1.

Laropiprant

Laropiprant sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom acyl-glukuronidácie, s menšou zložkou oxidačného metabolizmu, s následným vylúčením glukuronidu do stolice (žlčou) a do moču. Laropiprant a jeho acyl-glukuronidový konjugát sú hlavné zložky cirkulujúce v ľudskej plazme. Štúdie in vitro preukázali, že acyl-glukuronidový konjugát laropiprantu mal minimálne 65-násobne zníženú afinitu k DP1 v porovnaní s laropiprantom; preto sa nepredpokladá, že by prispieval k celkovej DP1 aktivite laropiprantu. Hlavnou zložkou (73 % rádioaktivity) v stolici je laropiprant (zahŕňajúci neabsorbované liečivo a/alebo hydrolyzovaný konjugát s kyselinou glukurónovou). V moči je hlavnou zložkou acyl-glukuronidový konjugát (64 % rádioaktivity) s menším prispením materskej látky (5 %). Oxidačný metabolizmus laropiprantu je katalyzovaný najmä CYP3A4, zatiaľ čo acyl-glukuronidáciu katalyzovalo niekoľko UGT izoforiem (1A1, 1A3, 1A9 a 2B7).

Eliminácia

Kyselina nikotínová

Kyselina nikotínová sa prednostne vylučuje v moči vo forme metabolitov.

Laropiprant

Laropiprant sa primárne eliminuje acyl-glukuronidáciou, s následným vylúčením glukuronidu do stolice (žlčou) a do moču. Po perorálnom podaní 14C-laropiprantu u ľudí sa približne 68 % dávky vylúčilo v stolici (najmä ako materská látka zložená z neabsorbovaného liečiva a/alebo hydrolyzovaného konjugátu s kyselinou glukurónovou) a 22 % sa vylúčilo v moči (najmä vo forme metabolitov). Väčšina dávky sa vylúčila v priebehu 96 hodín. Zdanlivý terminálny polčas (t1/2) po podaní 40-mg dávky laropiprantu vo forme dvoch tabliet kyseliny nikotínovej/laropiprantu s riadeným uvoľňovaním s jedlom bol približne 17 hodín. Farmakokinetický rovnovážny stav sa dosiahne do

2 dní pri dávkovaní laropiprantu raz denne s minimálnou kumuláciou v AUC (približne 1,3-násobok) a Cmax (približne 1,1-násobok).

Charakteristiky u pacientov

Renálna insuficiencia

Trevaclyn: Použitie u pacientov s renálnou insuficienciou sa neštudovalo.

Kyselina nikotínová: pozri časť 4.4.

Laropiprant: Podanie 40 mg laropiprantu nedialyzovaným pacientom s ťažkou renálnou insuficienciou nemalo za následok klinicky významnú zmenu v AUC a Cmax laropiprantu v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami. Vzhľadom na to, že sa nepozoroval žiaden účinok pri ťažkej renálnej insuficiencii, neočakáva sa žiaden účinok u pacientov s miernou a stredne ťažkou renálnou insuficienciou; účinky terminálneho štádia renálneho zlyhania a dialýzy na farmakokinetiku laropiprantu však nie je možné z tejto štúdie vyvodiť.

Hepatálna insuficiencia

Trevaclyn: Použitie u pacientov s hepatálnou insuficienciou sa neštudovalo.

Kyselina nikotínová: pozri časti 4.3 a 4.4.

Laropiprant: V súlade s charakteristikou lieku, ktorý sa primárne odstraňuje metabolizmom, stredne ťažké hepatálne ochorenie má významný účinok na farmakokinetiku laropiprantu, s približne 2,8-násobným zvýšením AUC a 2,2-násobným zvýšením Cmax.

Pohlavie

Kyselina nikotínová: V závislosti od pohlavia nie je potrebná úprava dávkovania. Pohlavie nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku kyseliny nikotínovej (lieková forma s predĺženým uvoľňovaním). V perorálnej biologickej dostupnosti kyseliny nikotínovej nie je u mužov a žien dostávajúcich Trevaclyn žiadny rozdiel. Ženy majú v porovnaní s mužmi mierne zvýšené plazmatické koncentrácie kyseliny nikotinúrovej a kyseliny nikotínovej.

Laropiprant: V závislosti od pohlavia nie je potrebná úprava dávky. Pohlavie nemalo klinicky významný vplyv na farmakokinetiku laropiprantu.

Starší pacienti

Kyselina nikotínová: Neexistujú farmakokinetické údaje u starších pacientov (≥65 rokov). Vychádzajúc z kompozitnej analýzy osôb vo veku 18-65 rokov, vek nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku kyseliny nikotínovej (lieková forma s predĺženým uvoľňovaním). Perorálna biologická dostupnosť kyseliny nikotínovej sa v závislosti od veku nemení.

Laropiprant: U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky. Vek nemal klinicky významný vplyv na farmakokinetiku laropiprantu.

Deti a dospievajúci

Trevaclyn: Neuskutočnili sa žiadne štúdie u detských a dospievajúcich pacientov.

Rasa

Kyselina nikotínová: V závislosti od rasy nie je potrebná úprava dávkovania. Rasa nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku kyseliny nikotínovej (lieková forma s predĺženým uvoľňovaním) vychádzajúc z farmakokinetických údajov zahŕňajúcich osoby hispánskej, bielej, čiernej a indiánskej rasovej skupiny. Ak sa pacienti čínskeho pôvodu liečia liekom Trevaclyn, ktorý sa podáva súbežne so simvastatínom alebo ezetimibom/simvastatínom (najmä dávky simvastatínu 40 mg alebo vyššie), je potrebná opatrnosť. (Pozri časť 4.4)

Laropiprant: V závislosti od rasy nie je potrebná úprava dávky. Vychádzajúc z kompozitnej analýzy farmakokinetických údajov zahŕňajúcich osoby bielej, hispánskej, čiernej, ázijskej a indiánskej rasovej skupiny nemala rasa klinicky významný vplyv na farmakokinetiku laropiprantu.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Trevaclyn

V predklinických štúdiách sa účinky pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálne expozície u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre použitie u ľudí.

Bezpečnosť súčasného podávania kyseliny nikotínovej a laropiprantu sa hodnotila u psov a potkanov. Toxikologické nálezy v týchto štúdiách súčasného podávania sa zhodovali s nálezmi, ktoré sa pozorovali pri podávaní kyseliny nikotínovej a laropiprantu samostatne.

Kyselina nikotínová

Po 6-mesačnom podávaní pri systémových expozíciách minimálne 179-krát vyšších ako je expozícia u ľudí na základe AUC odporúčanej dennej dávky u ľudí, sa u potkanov pozorovala degenerácia žalúdka a vakuolizácia hepatocytov. Po 6-mesačnom dávkovaní pri systémových expozíciách minimálne 240-násobne vyšších ako je expozícia u ľudí na základe AUC odporúčanej dennej dávky u ľudí, sa u psov pozorovala retinopatia a/alebo lézie rohovky.

Kyselina nikotínová nebola karcinogénna u myší, keď sa podávala počas celého ich života. Myši

v tejto štúdii dostávali približne 9- až 13-násobok ľudskej dávky kyseliny nikotínovej 2 000 mg/deň na základe prepočtu na mg/m2. V in vitro stanoveniach sa nezistili žiadne mutagénne účinky kyseliny nikotínovej.

U samcov a samíc potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu súvisiace s kyselinou nikotínovou až do expozície hladinám približne 391-krát vyšším, ako je AUC kyseliny nikotínovej vychádzajúca z AUC pri odporúčanej dennej dávke u ľudí.

Kyselina nikotínová nebola teratogénna u potkanov až do expozície hladinám približne 253-krát vyšším a u králikov 104-krát vyšším, ako je AUC kyseliny nikotínovej pri odporúčanej dennej dávke u ľudí. Pri absencii akýchkoľvek príznakov toxicity u matky sa u potkanov zaznamenali fetotoxické účinky (signifikantne znížená telesná hmotnosť plodu spojená so zníženým počtom osifikovaných krížových a kostrčových stavcov a so zvýšenou incidenciou plodov s miestami nekompletnej osifikácie) pri expozíciách hladinám približne 959-krát vyšším, ako je AUC kyseliny nikotínovej pri odporúčanej dennej dávke u ľudí. Na plodoch králikov sa pozorovali podobné zmeny súvisiace

s liečbou, ale s prítomnosťou toxicity u matky pri expozíciách hladinám približne 629-krát vyšším ako je AUC kyseliny nikotínovej pri odporúčanej dennej dávke u ľudí.

Laropiprant

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní až po dobu 6 mesiacov podávania sa u potkanov pozorovala ketonúria a hepatocelulárna centrilobulárna hypertrofia. Hepatocelulárna centrilobulárna hypertrofia bola v súlade so špecifickou indukciou enzýmov u hlodavcov. Hladina, pri ktorej nebol pozorovaný nežiaduci účinok (no observed adverse effect level, NOAEL), bola minimálne 118-krát vyššia, ako je expozícia u ľudí na základe AUC odporúčanej dennej dávky u ľudí.

Vo všetkých štúdiách na psoch pri systémových expozíciách minimálne 14-krát vyšších ako je expozícia u ľudí na základe AUC odporúčanej dennej dávky u ľudí, sa pozorovali zvýšenia hladín alanínaminotransferázy (ALT) v sére. V štúdiách na psoch sa pri expozíciách minimálne 100-krát vyšších ako je expozícia u ľudí na základe AUC odporúčanej dennej dávky u ľudí, nepozorovali žiadne iné účinky.

V dvojročných štúdiách na myšiach a potkanoch pri najvyšších testovaných dávkach, ktoré predstavujú minimálne 218- až 289-násobok expozície u ľudí na základe AUC odporúčanej dennej dávky u ľudí, nebol laropiprant karcinogénny.

Laropiprant nebol mutagénny alebo klastogénny v rade štúdií genetickej toxikológie.

U samcov alebo samíc potkanov, ktorým sa laropiprant podal pred a počas párenia, sa pri hladinách systémovej expozície minimálne 289-krát vyšších ako je expozícia u ľudí na základe AUC odporúčanej dennej dávky u ľudí, nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu.

U potkanov alebo králikov pri úrovniach systémovej expozície minimálne 153- a 438-krát vyšších ako je expozícia u ľudí na základe AUC odporúčanej dennej dávky u ľudí nebol laropiprant teratogénny. Štúdie reprodukčnej toxicity pri systémových expozíciách minimálne 513-krát vyšších ako je expozícia u ľudí na základe AUC odporúčanej dennej dávky u ľudí preukázali u potkanov v súvislosti s liečbou mierne zníženia priemerného prírastku hmotnosti matky a tela plodu, mierne zvýšenia úmrtnosti mláďat a zvýšenú incidenciu nadpočetných rebier a neúplnej osifikácie sternebrae plodu.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

hypromelóza (E464)

koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551) nátrium-stearylfumarát hydroxypropylcelulóza (E463) mikrokryštalická celulóza (E460)

sodná soľ kroskarmelózy monohydrát laktózy magnéziumstearát

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

PVC/Aclar blistre: 2 roky.

Hliník/hliníkové blistre: 18 mesiacov.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Nepriehľadný PVC/Aclar blister prekrytý pretláčacou hliníkovou fóliou obsahujúci 14 tabliet s riadeným uvoľňovaním. Veľkosti balenia po 14, 28, 56, 84, 98, 168, 196 tabliet s riadeným

uvoľňovaním, viacnásobné balenia obsahujúce 196 (2 balenia po 98) tabliet s riadeným uvoľňovaním a 49 x 1 tableta s riadeným uvoľňovaním v blistri s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky.

Hliník/hliníkový blister prekrytý pretláčacou fóliou obsahujúci 7 tabliet s riadeným uvoľňovaním. Veľkosti balenia po 14, 28, 56, 168 tabliet s riadeným uvoľňovaním a 32 x 1 tableta s riadeným uvoľňovaním v blistri s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/08/458/001

EU/1/08/458/002

EU/1/08/458/003

EU/1/08/458/004

EU/1/08/458/005

EU/1/08/458/006

EU/1/08/458/007

EU/1/08/458/008

EU/1/08/458/009

EU/1/08/458/010

EU/1/08/458/011

EU/1/08/458/012

EU/1/08/458/013

EU/1/08/458/014

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 3. júl 2008

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis