Ulunar Breezhaler (glycopyrronium bromide / indacaterol...) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - R03AL04

Porucha funkcie obličiek

Ulunar Breezhaler sa v odporúčanej dávke môže používať u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo v terminálnom štádiu choroby obličiek vyžadujúcom dialýzu sa má používať iba vtedy, ak očakávaný prínos prevýši možné riziko (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Ulunar Breezhaler môžu používať v odporúčanej dávke pacienti s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Nie sú dostupné údaje o použití lieku Ulunar Breezhaler u pacientov s ťažkým poruchou funkcie pečene, preto je potrebné u týchto pacientov postupovať opatrne (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie lieku Ulunar Breezhaler sa netýka pediatrickej populácie (mladší ako 18 rokov) v indikácii CHOCHP. Bezpečnosť a účinnosť lieku Ulunar Breezhaler u detí neboli stanovené. K dispozícii nie sú

žiadne údaje.

Spôsob podávania

Len na inhalačné použitie. Kapsuly sa nesmú prehĺtať.

Kapsuly sa musia podávať iba pomocou inhalátora Ulunar Breezhaler (pozri časť 6.6).

Pacientov je potrebné poučiť, ako majú liek správne používať. Pacientov, ktorých dýchacie ťažkosti sa nezlepšili, sa treba opýtať, či liek namiesto inhalovania neprehĺtajú.

Pokyny na zaobchádzanie s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ulunar Breezhaler sa nemá podávať súbežne s liekmi, ktoré obsahujú iné beta-adrenergné agonisty s dlhým účinkom alebo muskarínové antagonisty s dlhým účinkom, čo sú farmakoterapeutické skupiny, do ktorých patria zložky lieku Ulunar Breezhaler (pozri časť 4.5).

Astma

Ulunar Breezhaler sa nemá používať na liečbu astmy, pretože nie sú údaje o jeho použití v tejto indikácii.

Beta2-adrenergné agonisty s dlhým účinkom môžu zvýšiť riziko závažných nežiaducich udalostí súvisiacich s astmou, vrátane úmrtí súvisiacich s astmou, keď sa používajú na liečbu astmy.

Liek nie je určený na akútne použitie

Ulunar Breezhaler nie je indikovaný na začiatočnú liečbu akútnych epizód bronchospazmu.

Precitlivenosť

Okamžité reakcie z precitlivenosti boli hlásené po podaní indakaterolu alebo glykopyrónia, ktoré sú zložkami lieku Ulunar Breezhaler. Ak sa vyskytnú príznaky poukazujúce na alergické reakcie, najmä angioedém (ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním, edém jazyka, pier a tváre), urtikária alebo kožný exantém, podávanie sa má okamžite ukončiť a má sa začať alternatívna liečba.

Paradoxný bronchospazmus

Tak ako pri inej inhalačnej liečbe, podanie lieku Ulunar Breezhaler môže mať za následok paradoxný bronchospazmus, ktorý môže ohrozovať život. V prípade jeho výskytu sa má podávanie okamžite ukončiť a má sa začať alternatívna liečba.

Anticholínergné účinky súvisiace s glykopyróniom

Glaukóm s úzkym uhlom

Nie sú dostupné údaje u pacientov s glaukómom s úzkym uhlom, preto sa má Ulunar Breezhaler u týchto pacientov používať opatrne.

Je potrebné pacientov poučiť o príznakoch a prejavoch akútneho glaukómu s úzkym uhlom

a o nutnosti ukončiť používanie lieku Ulunar Breezhaler, ak sa vyskytne ktorýkoľvek z týchto príznakov alebo prejavov.

Retencia moču

Nie sú dostupné údaje u pacientov s retenciou moču, preto sa má Ulunar Breezhaler u týchto pacientov používať opatrne.

Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek

U pacientov s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa zaznamenal mierny priemerný nárast celkovej systémovej expozície (AUClast) glykopyróniu až do 1,4-násobku a u pacientov

s ťažkou poruchou funkcie obličiek a s chorobou obličiek v terminálnom štádiu až do 2,2-násobku. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná glomerulárna filtrácia nižšia ako

30 ml/min/1,73 m2), vrátane pacientov s chorobou obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom dialýzu, sa má Ulunar Breezhaler používať iba vtedy, ak očakávaný prínos prevyšuje možné riziko (pozri

časť 5.2). U týchto pacientov je potrebné dôsledne sledovať výskyt možných nežiaducich reakcií.

Kardiovaskulárne účinky

Ulunar Breezhaler sa má podávať s opatrnosťou pacientom s kardiovaskulárnymi ochoreniami (ochorenie koronárnych artérií, akútny infarkt myokardu, srdcové arytmie, hypertenzia).

Beta2-adrenergné agonisty môžu mať u niektorých pacientov klinicky významný účinok na kardiovaskulárny systém, čo sa môže prejaviť ako zvýšená srdcová frekvencia, zvýšený krvný tlak a/alebo iné symptómy. V prípade výskytu takýchto účinkov pri tomto lieku môže byť potrebné liečbu ukončiť. Okrem toho sa zaznamenali zmeny v elektrokardiograme (EKG) vyvolané beta-adrenergnými agonistami, napr. sploštenie vlny T, predĺženie intervalu QT a depresia segmentu ST, klinická významnosť týchto pozorovaní však nie je známa. Preto sa majú beta2-adrenergné agonisty s dlhým účinkom používať opatrne u pacientov so známym alebo suspektným predĺžením intervalu QT alebo liečených liekmi, ktoré majú účinok na interval QT.

Pacienti s nestabilnou ischemickou chorobou srdca, zlyhávaním ľavej komory, infarktom myokardu v anamnéze, arytmiou (okrem chronickej stabilnej fibrilácie predsiení), syndrómom dlhého QT

v anamnéze alebo ktorých interval QTc (metóda podľa Fridericia) bol predĺžený (>450 ms), boli vylúčení z klinických skúšaní, preto s týmito skupinami pacientov nie sú žiadne skúsenosti. Ulunar Breezhaler sa má u týchto skupín pacientov používať opatrne.

Hypokaliémia

U niektorých pacientov môžu beta2-adrenergné agonisty spôsobiť významnú hypokaliémiu, ktorá môže vyvolať nežiaduce účinky na kardiovaskulárny systém. Zníženie hladiny draslíka v sére je obyčajne prechodné a nevyžaduje suplementáciu. U pacientov s ťažkou CHOCHP môže hypoxia a súčasná liečba ďalšími liekmi potenciovať hypokaliémiu, čo môže zvýšiť náchylnosť na srdcové arytmie (pozri časť 4.5).

Klinicky významné účinky hypokaliémie sa nepozorovali v klinických skúšaniach pri odporúčanej terapeutickej dávke lieku Ulunar Breezhaler (pozri časť 5.1).

Hyperglykémia

Inhalácia vysokých dávok beta2-adrenergných agonistov môže viesť k zvýšeniu hladiny glukózy v plazme. U pacientov s diabetes mellitus sa má dôslednejšie sledovať glykémia na začiatku liečby liekom Ulunar Breezhaler.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lieku Ulunar Breezhaler u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity pri klinicky významných expozíciách (pozri časť 5.3).

Indakaterol môže inhibovať pôrodné kontrakcie relaxačným účinkom na hladké svalstvo maternice. Preto sa má Ulunar Breezhaler používať v gravidite len vtedy, ak očakávaný prínos pre pacientku je väčší ako potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa indakaterol, glykopyrónium a ich metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakokinetické/toxikologické údaje ukázali vylučovanie indakaterolu, glykopyrónia a ich metabolitov do mlieka u dojčiacich potkanov. Použitie lieku Ulunar Breezhaler u dojčiacich žien sa má zvažovať, iba ak je očakávaný prínos pre ženu väčší ako akékoľvek možné riziko pre dojča (pozri časť 5.3).

Fertilita

Reprodukčné štúdie a iné údaje u zvierat nenaznačujú problémy týkajúce sa fertility ani u samcov, ani u samíc.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tento liek nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Výskyt závratov však môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8Nežiaduce účinky

Uvedený profil bezpečnosti sa zakladá na skúsenostiach s liekom Ulunar Breezhaler a s jeho jednotlivými zložkami.

Súhrn profilu bezpečnosti lieku

Skúsenosť s bezpečnosťou lieku Ulunar Breezhaler pozostáva z expozície trvajúcej do 15 mesiacov pri odporúčanej terapeutickej dávke.

Pri lieku Ulunar Breezhaler sa vyskytovali podobné nežiaduce reakcie ako pri jeho jednotlivých zložkách. Keďže obsahuje indakaterol a glykopyrónium, druh a závažnosť nežiaducich reakcií súvisiacich s každou z týchto zložiek možno očakávať pri ich kombinácii.

Profil bezpečnosti charakterizujú typické anticholínergné a beta-adrenergné symptómy súvisiace s jednotlivými zložkami kombinácie. Iné najčastejšie nežiaduce reakcie súvisiace s liekom (najmenej 3 % pacientov pri lieku Ulunar Breezhaler a tiež častejšie ako pri placebe) boli kašeľ, nazofaryngitída a bolesť hlavy.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie zistené počas klinických skúšaní a zaznamenané po uvedení lieku na trh sú zoradené podľa tried orgánových systémov MedDRA (Tabuľka 1). V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú prvé.

V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho sú zodpovedajúce kategórie frekvencie pre každú nežiaducu reakciu určené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až

<1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Indakaterol

Indakaterol je beta2-adrenergný agonista s dlhým účinkom, určený na podávanie raz denne. Farmakologické účinky agonistov beta2-adrenergných receptorov vrátane indakaterolu možno aspoň čiastočne pripísať stimulácii intracelulárnej adenylátcyklázy, enzýmu katalyzujúcemu premenu adenozíntrifosfátu (ATP) na cyklický-3’, 5’-adenozínmonofosfát (cyklický AMP). Zvýšené hladiny cyklického AMP spôsobujú uvoľnenie hladkého svalstva priedušiek. Štúdie in vitro preukázali, že indakaterol vykazuje mnohonásobne vyššiu agonistickú aktivitu na beta2-receptoroch v porovnaní s beta1- a beta3-receptormi.

Po inhalácii pôsobí indakaterol lokálne v pľúcach ako bronchodilatancium. Indakaterol je čiastočný agonista na ľudských beta2-adrenergných receptoroch s nanomolárnou potenciou.

Hoci sú beta2-adrenergné receptory prevládajúcimi adrenergnými receptormi v hladkom svalstve priedušiek a beta1-adrenergné receptory prevládajúcimi receptormi v ľudskom srdci, nachádzajú sa v ľudskom srdci aj beta2-adrenergné receptory, ktoré tvoria 10 % až 50 % z celkového počtu adrenergných receptorov. Vzhľadom na ich prítomnosť v srdci je možné, že aj vysoko selektívne beta2-adrenergné agonisty môžu mať účinky na srdce.

Glykopyrónium

Glykopyrónium je inhalačný antagonista muskarínových receptorov (anticholínergikum) s dlhým účinkom podávaný raz denne na udržiavaciu bronchodilatačnú liečbu CHOCHP. Hlavnou bronchokonstrikčnou nervovou dráhou v dýchacích cestách sú nervy parasympatika a cholínergný tonus je kľúčovou reverzibilnou zložkou obštrukcie dýchacích ciest pri CHOCHP. Glykopyrónium účinkuje prostredníctvom blokovania bronchokonstrikčného pôsobenia acetylcholínu v bunkách hladkého svalstva dýchacích ciest, čím rozširuje dýchacie cesty.

Glykopyróniumbromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou afinitou. Štúdie väzby rádioaktívne značeného ligandu ukázali viac ako 4-násobne vyššiu selektivitu pre ľudské receptory M3 ako pre ľudské receptory M2.

Farmakodynamické účinky

Kombinácia indakaterolu a glykopyrónia v lieku Ulunar Breezhaler mala rýchly nástup účinku, do

5 minút od podania. Účinok zostáva konštantný počas celého 24-hodinového intervalu medzi dávkami.

Priemerný bronchodilatačný účinok preukázaný sériou meraní FEV1 počas 24 hodín bol 320 ml po 26 týždňoch liečby. Účinok bol významne väčší pri lieku Ulunar Breezhaler, keď sa porovnal so samotným indakaterolom, glykopyróniom alebo tiotropiom (rozdiel 110 ml v každom porovnaní).

Tachyfylaxia sa pri účinku lieku Ulunar Breezhaler počas doby sledovania v porovnaní s placebom alebo so zložkami lieku v monoterapii nepreukázala.

Účinky na srdcovú frekvenciu

Účinky na srdcovú frekvenciu u zdravých dobrovoľníkov sa sledovali po jednorazovej dávke, ktorá predstavovala 4-násobok odporúčanej terapeutickej dávky lieku Ulunar Breezhaler a ktorá sa podala v štyroch krokoch vždy s odstupom jednej hodiny, a porovnali sa s účinkami placeba, indakaterolu, glykopyrónia a salmeterolu.

Najväčšie časovo zodpovedajúce zvýšenie srdcovej frekvencie v porovnaní s placebom bolo +5,69 úderov/min (90 % IS [2,71; 8,66]), najväčší pokles bol –2,51 úderov/min (90 % IS [–5,48;

0,47]). Celkový účinok na srdcovú frekvenciu v čase nevykazoval konzistentný farmakodynamický

účinok lieku Ulunar Breezhaler.

Srdcová frekvencia sa skúmala u pacientov s CHOCP pri vyšších ako terapeutických dávkach. Ulunar Breezhaler nemal významné účinky na priemernú srdcovú frekvenciu počas 24 hodín a srdcovú frekvenciu meranú po 30 minútach, 4 hodinách a 24 hodinách.

Veľkosť účinku závisela od stupňa reverzibility východiskového obmedzenia prietoku vzduchu (testované podaním bronchodilatancia typu antagonistu muskarínových receptorov s krátkym účinkom a bronchodilatancia typu beta2-adrenergného agonistu s krátkym účinkom): Pacienti s najnižším východiskovým stupňom reverzibility (<5 %) vykazovali spravidla nižšiu bronchodilatačnú odpoveď ako pacienti s vyšším východiskovým stupňom reverzibility (≥5%). Po 26 týždňoch (primárny koncový ukazovateľ) Ulunar Breezhaler zvýšil najnižší FEV1 („trough FEV1“) o 80 ml u pacientov (Ulunar Breezhaler n=82; placebo n=42) s najnižším východiskovým stupňom reverzibility (<5 %) (p=0,053) a o 220 ml u pacientov (Ulunar Breezhaler n=392, placebo n=190) s vyšším východiskovým stupňom reverzibility (≥5%) v porovnaní s placebom (p<0,001).

Najnižšie a vrcholové FEV1:

Ulunar Breezhaler po 26 týždňoch zvýšil v porovnaní s placebom najnižší FEV1 po podaní o 200 ml ako primárny koncový ukazovateľ (p<0,001) a vyvolal klinicky významné zvýšenie v porovnaní

s každou skupinou monoterapie jednotlivými zložkami (indakaterol a glykopyrónium) a tiež skupinou liečby tiotropiom, ako sa uvádza v tabuľke nižšie.

Najnižší FEV1 po podaní (metóda najmenších štvorcov) po 1 dni a 26 týždňoch (primárny ukazovateľ)

Rozdiel priemerného FEV1 pred podaním (priemer hodnôt nameraných –45 a –15 minút pred rannou dávkou skúšaného lieku) bol štatisticky významný v prospech lieku Ulunar Breezhaler po 26 týždňoch v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (priemerný rozdiel v liečbe metódou najmenších štvorcov [LS] 100 ml, p<0,001), po 52 týždňoch v porovnaní s placebom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 189 ml, p<0,001) a pri všetkých návštevách do 64 týždňov v porovnaní s glykopyróniom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 70-80 ml, p<0,001) a tiotropiom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 60-80 ml, p<0,001). V klinickom skúšaní trvajúcom 52 týždňov a kontrolovanom účinnou liečbou bol rozdiel priemerného FEV1 pred podaním štatisticky významný v prospech lieku Ulunar Breezhaler pri všetkých návštevách do 52 týždňov v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 62-86 ml, p<0,001). Po 26 týždňoch Ulunar Breezhaler vyvolal štatisticky významné zlepšenie vrcholového FEV1 v porovnaní s placebom v prvých

4 hodinách po podaní (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 330 ml) (p<0,001).

FEV1 AUC:

Ulunar Breezhaler zvýšil po 26 týždňoch FEV1 AUC0-12 po podaní (primárny ukazovateľ) o 140 ml (p<0,001) v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom.

Výsledky vzhľadom na symptómy

Dýchavičnosť:

Ulunar Breezhaler štatisticky významne znížil dýchavičnosť pri vyhodnotení podľa indexu prechodného dyspnoe (Transitional Dyspnoea Index, TDI); štatisticky významné zlepšenie ústredného skóre TDI sa preukázalo po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 1,09, p<0,001), tiotropiom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 0,51, p=0,007) a flutikazónom/salmeterolom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 0,76, p=0,003). Zlepšenie oproti indakaterolu bolo 0,26 a oproti glykopyróniu 0,21.

Štatisticky významne väčší percentuálny podiel pacientov, ktorí dostávali Ulunar Breezhaler, reagoval zlepšením o 1 alebo viac bodov v ústrednom skóre TDI po 26 týždňoch v porovnaní s placebom

(68,1 % a 57,5 %, p=0,004). Vyšší podiel pacientov preukázal klinicky význmnú odpoveď po

26 týždňoch pri lieku Ulunar Breezhaler v porovnaní s tiotropiom (Ulunar Breezhaler 68,1 % oproti tiotropiu 59,2 %, p=0,016) a flutikazónom/salmeterolom (Ulunar Breezhaler 65,1 % oproti flutikazónu/salmeterolu 55,5 %, p=0,088).

Kvalita života súvisiaca so zdravím:

Ulunar Breezhaler mal tiež štatisticky významný účinok na kvalitu života súvisiacu so zdravím meranú pomocou dotazníka St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), ako ukazuje zníženie celkového skóre SGRQ po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS –3,01, p=0,002) a tiotropiom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS –2,13, p=0,009) a zníženie oproti indakaterolu –1,09 a glykopyróniu –1,18. Po 64 týždňoch bolo zníženie v porovnaní s tiotropiom štatisticky významné (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS –2,69, p<0,001). Po

52 týždňoch bolo zníženie v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom štatisticky významné (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS -1,3, p=0,003).

Vyšší percentuálny podiel pacientov, ktorí dostávali Ulunar Breezhaler, reagoval klinicky významným zlepšením skóre SGRQ (definovaným ako pokles o najmenej 4 jednotky oproti východiskovej hodnote) po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (63,7 % a 56,6 %, p=0,088) a tiotropiom (63,7 % Ulunar Breezhaler oproti 56,4 % pri tiotropiu, p=0,047), po 64 týždňoch v porovnaní s glykopyróniom a tiotropiom (57,3 % Ulunar Breezhaler oproti 51,8 % pri glykopyróniu, p=0,055; a oproti 50,8 % pri tiotropiu, p=0,051) a po 52 týždňoch v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (49,2 % Ulunar Breezhaler oproti 43,7 % pri flutikazóne/salmeterole, pomer pravdepodobností: 1,30; p<0,001).

Každodenné aktivity

Pri lieku Ulunar Breezhaler sa oproti tiotropiu preukázalo štatisticky väčšie zlepšenie v percentuálnom podiele „dní so schopnosťou vykonávať obvyklé každodenné aktivity“ počas 26 týždňov (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 8,45 %, p<0,001). Po 64. týždni Ulunar Breezhaler vykázal väčšie číselné zlepšenie oproti glykopyróniu (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 1,95 %; p=0,175) a štatistické zlepšenie oproti tiotropiu (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 4,96 %; p=0,001).

Exacerbácie CHOCHP

V klinickom skúšaní trvajúcom 64 týždňov, ktoré porovnalo Ulunar Breezhaler (n=729), glykopyrónium (n=739) a tiotropium (n=737), Ulunar Breezhaler znížil ročný výskyt stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP o 12 % v porovnaní s glykopyróniom (p=0,038) a o 10 %

v porovnaní s tiotropiom (p=0,096). Počet stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií/pacientoroky bol 0,94 pri lieku Ulunar Breezhaler (812 udalostí), 1,07 pri glykopyróniu (900 udalostí) a 1,06 pri tiotropiu (898 udalostí). Ulunar Breezhaler tiež štatisticky významne znížil ročný výskyt všetkých exacerbácií CHOCHP (ľahkých, stredne ťažkých alebo ťažkých) o 15 % v porovnaní s glykopyróniom (p=0,001) a o 14 % v porovnaní s tiotropiom (p=0,002). Počet všetkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol 3,34 pri lieku Ulunar Breezhaler (2 893 udalostí), 3,92 pri glykopyróniu (3 294 udalostí) a 3,89 pri tiotropiu (3 301 udalostí).

V klinickom skúšaní trvajúcom 52 týždňov, v ktorom sa provnávali Ulunar Breezhaler (n=1 675) a flutikazón/salmeterol (n=1 679), Ulunar Breezhaler splnil primárny cieľ skúšania, ktorým bola noninferiorita vo výskyte všetkých exacerbácií CHOCHP (ľahké, stredne ťažké alebo ťažké)

v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom. Počet všetkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol 3,59 pri lieku Ulunar Breezhaler (4 531 udalostí) a 4,03 pri flutikazóne/salmeterole (4 969 udalostí). Ulunar Breezhaler tiež vykázal superioritu pri znižovaní ročného výskytu všetkých exacerbácií o 11 % oproti flutikazónu/salmeterolu (p=0,003).

V porovnaní s flutikazónom/salmeterolom znížil Ulunar Breezhaler ročný výskyt stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií o 17 % (p<0,001), a ťažkých exacerbácií (vyžadujúcich hospitalizáciu) o 13 % (štatisticky nevýznamné, p=0,231). Počet stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií

CHOCHP/pacientoroky bol 0,98 pri lieku Ulunar Breezhaler (1 265 udalostí) a 1,19 pri flutikazóne/salmeterole (1 452 udalostí). Ulunar Breezhaler predĺžil čas do prvej stredne ťažkej alebo ťažkej exacerbácie s rizikom exacerbácie zníženým o 22 % (p<0,001) a predĺžil čas do prvej ťažkej exacerbácie s rizikom exacerbácie zníženým o 19 % (p=0,046).

Incidencia pneumónie bola 3,2 % v skupine lieku Ulunar Breezhaler v porovnaní so 4,8 % v skupine flutikazónu/salmeterolu (p=0,017). Čas do prvej pneumónie sa predĺžil pri lieku Ulunar Breezhaler v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (p=0,013).

V ďalšom klinickom skúšaní, ktoré porovnávalo Ulunar Breezhaler (n=258) a flutikazón/salmeterol (n=264) počas 26 týždňov, počet stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol 0,15 oproti 0,18 (18 udalostí oproti 22 udalostiam), (p=0,512), a počet všetkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky (ľahkých, stredne ťažkých alebo ťažkých) bol 0,72 oproti 0,94 (86 udalostí oproti 113 udalostiam), (p=0,098).

Použitie záchrannej liečby

Počas 26 týždňov Ulunar Breezhaler štatisticky významne znížil používanie záchranného lieku

(salbutamol) o 0,96 vdýchnutí denne (p<0,001) v porovnaní s placebom, o 0,54 vdýchnutí denne (p<0,001) v porovnaní s tiotropiom a o 0,39 vdýchnutí denne (p=0,019) v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom. Počas 64 týždňov bol tento pokles 0,76 vdýchnutí denne (p<0,001) v porovnaní s tiotropiom. Počas 52 týždňov Ulunar Breezhaler znížil používanie záchranného lieku o 0,25 vdýchnutí denne v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (p<0,001).

Tolerancia námahy

Ulunar Breezhaler podávaný ráno znížil dynamickú hyperinfláciu a predĺžil čas tolerancie námahy už od prvej dávky. V prvý deň liečby sa inspiračná kapacita pri záťaži významne zlepšila (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 250 ml, p<0,001) v porovnaní s placebom. Po troch týždňoch liečby bolo zlepšenie inspiračnej kapacity pri lieku Ulunar Breezhaler väčšie (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 320 ml, p<0,001) a čas tolerancie námahy sa predĺžil (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 59,5 sekúnd, p=0,006) v porovnaní s placebom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Ulunar Breezhaler vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre chronickú obštrukčnú chorobu pľúc (CHOCHP) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Ulunar Breezhaler

Po inhalácii lieku Ulunar Breezhaler bol medián času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie indakaterolu približne 15 minút a glykopyrónia 5 minút.

Na základe údajov o účinnosti in vitro sa predpokladá, že dávka indakaterolu, ktorá sa dostane do pľúc, je podobná pri lieku Ulunar Breezhaler a pri lieku obsahujúcom indakaterol ako monoterapiu. Po inhalácii lieku Ulunar Breezhaler bola expozícia indakaterolu v rovnovážnom stave buď podobná, alebo o niečo nižšia ako systémová expozícia po inhalácii lieku obsahujúceho indakaterol ako monoterapiu.

Po inhalácii lieku Ulunar Breezhaler bol odhad absolútnej biologickej dostupnosti indakaterolu v rozmedzí od 61 % do 85 % podanej dávky a glykopyrónia asi 47 % podanej dávky.

Po inhalácii lieku Ulunar Breezhaler bola expozícia glykopyróniu v rovnovážnom stave podobná ako systémová expozícia po inhalácii lieku obsahujúceho glykopyrónium ako monoterapiu.

Indakaterol

Rovnovážne koncentrácie indakaterolu sa dosiahli pri podávaní raz denne do 12 až 15 dní. Priemerný pomer akumulácie indakaterolu, t.j. AUC počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu na 14. alebo 15. deň v porovnaní s 1. dňom, bol v rozmedzí od 2,9 do 3,8 pri dávkach medzi 60 µg a 480 µg (podaná dávka) inhalovanými raz denne.

Glykopyrónium

U pacientov s CHOCHP sa farmakokinetický rovnovážny stav glykopyrónia dosiahol do týždňa od začiatku liečby. Priemerné maximálne a minimálne plazmatické koncentrácie glykopyrónia

v rovnovážnom stave pri odporúčanom podávaní raz denne boli 166 pikogramov/ml a

8 pikogramov/ml. Expozícia glykopyróniu v rovnovážnom stave (AUC počas 24-hodinového intervalu medzi dávkami) bola približne 1,4- až 1,7-krát vyššia ako po prvej dávke.

Distribúcia

Indakaterol

Po intravenóznej infúzii bol distribučný objem indakaterolu vo fáze konečnej eliminácie 2 557 litrov, čo naznačuje rozsiahlu distribúciu. Väzba in vitro na ľudské sérové a plazmatické bielkoviny bola asi

95 %.

Glykopyrónium

Po intravenóznom podaní bol distribučný objem glykopyrónia v rovnovážnom stave 83 litrov a distribučný objem v terminálnej fáze bol 376 litrov. Zdanlivý distribučný objem v terminálnej fáze po inhalácii bol takmer 20-krát väčší, čo odzrkadľuje výrazne pomalšiu elimináciu po inhalácii. Väzba glykopyrónia na plazmatické bielkoviny in vitro bola 38 % až 41 % pri koncentráciách 1 až

10 nanogramov/ml.

Biotransformácia

Indakaterol

Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného indakaterolu v štúdii ADME (absorpcia, distribúcia, metabolizmus, vylučovanie) u ľudí bol hlavnou zložkou v sére nezmenený indakaterol, na ktorý pripadala približne jedna tretina celkovej AUC súvisiacej s liečivom počas 24 hodín. Najvýznamnejším metabolitom v sére bol hydroxylovaný derivát. Ďalšími významnými metabolitmi boli fenolické O-glukuronidy indakaterolu a hydroxylovaný indakaterol. Diastereoizomér hydroxylovaného derivátu, N-glukuronid indakaterolu, a C- a N-dealkylované produkty boli ďalšími identifikovanými metabolitmi.

Izoforma UGT1A1 sa in vitro najviac podieľa na metabolickom klírense indakaterolu. Ako sa však ukázalo v klinickom skúšaní u populácií s rôznymi genotypmi UGT1A1, systémovú expozíciu indakaterolu genotyp UGT1A1 významne neovplyvňuje.

Oxidatívne metabolity sa našli pri inkubáciách s rekombinantnými CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4. Usudzuje sa, že CYP3A4 je hlavným izoenzýmom zodpovedným za hydroxyláciu indakaterolu. Skúmanie in vitro ďalej naznačilo, že indakaterol je substrát s nízkou afinitou k efluxnej pumpe P-gp.

Glykopyrónium

Štúdie metabolizmu in vitro ukázali zhodné metabolické dráhy glykopyróniumbromidu u zvierat a ľudí. Pozorovala sa hydroxylácia, ktorá viedla k tvorbe rôznych mono- a bishydroxylovaných metabolitov, a priama hydrolýza, ktorá viedla k tvorbe derivátu karboxylovej kyseliny (M9). M9 sa tvorí in vivo z prehltnutej časti dávky inhalovaného glykopyróniumbromidu. V moči ľudí sa po opakovanej inhalácii našli glukuronidové a/alebo sulfátové konjugáty glykopyrónia, ktoré zodpovedali asi 3 % podanej dávky.

K oxidatívnej biotransformácii glykopyrónia prispievajú početné izoenzýmy CYP. Je nepravdepodobné, že by inhibícia alebo indukcia metabolizmu glykopyrónia spôsobila významné zmeny systémovej expozície liečivu.

Štúdie inhibície in vitro ukázali, že glykopyróniumbromid nemá významnú schopnosť inhibovať

CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4/5, efluxné transportéry MDR1, MRP2 alebo MXR a transportéry vychytávania OCT1 alebo OCT2. Štúdie indukcie enzýmov in vitro neukázali klinicky významnú indukciu testovaných izoenzýmov cytochrómu P450 alebo UGT1A1 a transportérov MDR1 a MRP2 glykopyróniumbromidom.

Eliminácia

Indakaterol

V klinických štúdiách bolo množstvo nezmeneného indakaterolu vylúčeného do moču spravidla nižšie ako 2,5 % podanej dávky. Obličkový klírens indakaterolu bol v priemere medzi 0,46 a 1,20 l/hod. V porovnaní so sérovým klírensom indakaterolu 23,3 l/hod je zjavné, že obličkový klírens zohráva pri eliminácii systémovo dostupného indakaterolu malú úlohu (približne 2 % až 5 % systémového klírensu).

V štúdii ADME u ľudí sa perorálne podávaný indakaterol vylučoval do ľudskej stolice predovšetkým v nezmenenej forme (54 % dávky) a v menšej miere ako hydroxylované metabolity (23 % dávky).

Koncentrácie indakaterolu v sére klesali viacfázovo, s priemerným konečným eliminačným polčasom v rozmedzí od 45,5 do 126 hodín. Efektívny biologický polčas vyrátaný z akumulácie indakaterolu po opakovanom podávaní bol v rozmedzí od 40 do 52 hodín, čo je v súlade s pozorovaným časom do dosiahnutia rovnovážneho stavu približne 12-15 dní.

Glykopyrónium

Po intravenóznom podaní glykopyróniumbromidu značeného [3H] priemerné vylučovanie rádioaktivity močom počas 48 hodín zodpovedalo 85 % dávky. Ďalších 5 % dávky sa našlo v žlči.

Vylučovanie nezmeneného liečiva obličkami predstavuje asi 60 % až 70 % celkového klírensu systémovo dostupného glykopyrónia, zatiaľ čo nerenálne procesy klírensu tvoria asi 30 % až 40 %. Klírens žlčou prispieva k nerenálnemu klírensu, ale predpokladá sa, že väčšina nerenálneho klírensu je dôsledkom metabolizmu.

Priemerný obličkový klírens glykopyrónia po inhalácii bol v rozmedzí 17,4 a 24,4 l/hod.

K vylučovaniu glykopyrónia obličkami prispieva aktívna tubulárna sekrécia. V moči sa našlo až do 23 % podanej dávky ako nezmenené liečivo.

Plazmatické koncentrácie glykopyrónia klesali viacfázovým spôsobom. Priemerný terminálny polčas eliminácie bol oveľa dlhší po inhalácii (33 až 57 hodín) ako po intravenóznom (6,2 hodiny) a perorálnom podaní (2,8 hodiny). Profil eliminácie poukazuje na pretrvávajúcu absorpciu v pľúcach a/alebo transfer glykopyrónia do systémového obehu počas 24 hodín a dlhšie po inhalácii.

Linearita/nelinearita

Indakaterol

Systémová expozícia indakaterolu sa zvyšovala so zvyšujúcou sa (podanou) dávkou (120 µg až

480 µg) úmerne dávke.

Glykopyrónium

U pacientov s CHOCHP sa v rozmedzí (podaných) dávok od 44 do 176 µg pri farmakokinetickom rovnovážnom stave zvyšovala systémová expozícia aj celkové vylučovanie glykopyrónia močom približne úmerne veľkosti dávky.

Glykopyrónium:

Porucha funkcie obličiek má vplyv na systémovú expozíciu glykopyróniumbromidu. U osôb s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo mierne priemerné zvýšenie celkovej systémovej expozície (AUClast) do 1,4-násobku a u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek a v terminálnom štádiu choroby obličiek do 2,2-násobku. Glykopyróniumbromid sa môže použiť v odporúčanej dávke u pacientov s CHOCHP s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek

(odhadovaná glomerulárna filtrácia eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2).

Etnická príslušnosť

Ulunar Breezhaler:

V celkovej systémovej expozícii (AUC) obom látkam neboli veľké rozdiely medzi kaukazskou

a japonskou populáciou. Pre ostatné etniká alebo rasy nie sú dostupné postačujúce farmakokinetické

údaje.

Indakaterol:

Rozdiel medzi etnickými podskupinami sa nezistil. Dostupné sú obmedzené skúsenosti s liečbou černošskej populácie.

Glykopyrónium:

Neboli významné rozdiely v celkovej systémovej expozícii (AUC) medzi japonskou a kaukazskou populáciou. Pre ostatné etniká alebo rasy nie sú dostupné postačujúce farmakokinetické údaje.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Ulunar Breezhaler

Predklinické štúdie zahŕňali hodnotenia farmakologickej bezpečnosti in vitro a in vivo, štúdie toxicity po opakovanej inhalácii u potkanov a psov a štúdiu embryofetálneho vývinu pri inhalačnom podávaní potkanom.

Zvýšená srdcová frekvencia sa pozorovala u psov pri všetkých dávkach lieku Ulunar Breezhaler a pri každej zložke v monoterapii. Účinky na srdcovú frekvenciu pri lieku Ulunar Breezhaler sa zväčšovali a predlžovali oproti zmenám pozorovaným pri každej zložke samotnej v súlade s aditívnou odpoveďou. Objavilo sa tiež skrátenie intervalov na EKG a pokles systolického a diastolického krvného tlaku. U psov sa indakaterol podávaný samotný alebo v lieku Ulunar Breezhaler spájal s podobnou incidenciou a závažnosťou lézií myokardu. Systémové expozície (AUC) pri veľkosti dávok bez pozorovaných nežiaducich účinkov (no-observed-adverse-effect level ,NOAEL) pre lézie myokardu boli pre každú zložku 64- a 59-krát vyššie ako u ľudí.

Počas štúdie embryofetálneho vývinu u potkanov sa nepozorovali účinky na embryo alebo fétus pri žiadnej veľkosti dávok lieku Ulunar Breezhaler. Systémové expozície (AUC) pri veľkosti dávok bez pozorovaných nežiaducich účinkov (NOAEL) boli 79-krát vyššie pri indakaterole a 126-krát vyššie pri glykopyróniu ako u ľudí.

Indakaterol

Účinky na kardiovaskulárny systém, ktoré možno pripísať vlastnostiam indakaterolu ako beta2- agonistu, zahŕňali tachykardiu, arytmie a lézie myokardu u psov. U hlodavcov sa pozorovalo mierne podráždenie nosovej dutiny a hrtanu. Všetky tieto nálezy sa objavili pri expozíciách, ktoré dostatočne presahovali expozíciu predpokladanú u ľudí.

Hoci indakaterol nemal vplyv na celkový reprodukčný výkon v štúdii fertility u potkanov, pokles počtu gravidných samíc v potomstve F1 sa pozoroval v štúdii peri- a postnatálneho vývoja u potkanov pri 14-násobne vyššej expozícii ako u ľudí, ktorým sa podával indakaterol. Indakaterol a jeho metabolity rýchlo prestupovali do mlieka dojčiacich potkanov. Indakaterol nebol embryotoxický ani teratogénny u potkanov alebo králikov.

V štúdiách genotoxicity sa nezistil žiadny mutagénny ani klastogénny potenciál. Karcinogenita sa hodnotila v dvojročnej štúdii na potkanoch a šesťmesačnej štúdii na transgenických myšiach. Zvýšená incidencia benígneho leiomyómu vaječníkov a fokálna hyperplázia hladkého svalstva vaječníkov u potkanov sa zhodovala s podobnými nálezmi hlásenými u iných beta2-adrenergných agonistov. U myší nebol pozorovaný žiadny dôkaz karcinogenity. Systémové expozície (AUC) u potkanov a myší pri veľkosti dávok bez pozorovaných nežiaducich účinkov v týchto štúdiách boli najmenej 7- a 49- násobne vyššie ako u ľudí, ktorým sa raz denne podávala maximálna odporúčaná terapeutická dávka indakaterolu.

Glykopyrónium

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Účinky pripísateľné vlastnostiam glykopyróniumbromidu ako antagonistu muskarínových receptorov zahŕňali mierne až stredne závažné zvýšenie srdcovej frekvencie u psov, opacity v šošovke u potkanov a reverzibilné zmeny spojené so zníženou glandulárnou sekréciou u potkanov a psov. Mierna dráždivosť alebo adaptívne zmeny v dýchacom trakte sa pozorovali u potkanov. Všetky tieto nálezy sa objavili pri expozíciách dostatočne prevyšujúcich tie, ktoré sa očakávajú u ľudí.

Glykopyrónium nebolo teratogénne po inhalačnom podaní u potkanov alebo králikov. U potkanov nebola ovplyvnená fertilita a prenatálny a postnatálny vývin. Glykopyróniumbromid a jeho metabolity významne neprechádzali placentárnou bariérou u gravidných myší, králikov a psov. Glykopyróniumbromid (vrátane jeho metabolitov) sa vylučoval do mlieka dojčiacich potkanov a dosiahol až 10-násobne vyššie koncentrácie v mlieku ako v krvi samice.

Štúdie genotoxicity neodhalili mutagénny alebo klastogénny potenciál glykopyróniumbromidu. Štúdie karcinogenity u transgénnych myší po perorálnom podaní a u potkanov po inhalačnom podaní neodhalili dôkazy karcinogenity pri systémových expozíciách (AUC) približne 53-krát vyšších u myší a 75-krát vyšších u potkanov, ako je maximálna odporúčaná dávka raz denne u ľudí.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly monohydrát laktózy magnéziumstearát

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky

Každý inhalátor sa má zlikvidovať po 30 dňoch používania.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Kapsuly sa musia vždy uchovávať v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou a vybrať sa majú len bezprostredne pred použitím.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Ulunar Breezhaler je inhalátor na podanie jednorazovej dávky. Spodná časť inhalátora a viečko sú vyrobené z akrylonitryl-butadién-styrénu, tlačidlá sú vyrobené z metylmetakrylát-akrylonitryl- butadién-styrénu. Ihly a pružiny sú vyrobené s nehrdzavejúcej ocele.

Perforovaný blister z PA/Al/PVC – Al s jednotlivými dávkami. Každý blister obsahuje buď 6, alebo 10 tvrdých kapsúl.

Jednotlivé balenie obsahujúce 6x1, 10x1, 12x1 alebo 30x1 tvrdých kapsúl spolu s jedným inhalátorom.

Multibalenia obsahujúce 90 (3 balenia po 30x1) tvrdých kapsúl a 3 inhalátory. Multibalenia obsahujúce 96 (4 balenia po 24x1) tvrdých kapsúl a 4 inhalátory. Multibalenia obsahujúce 150 (15 balení po 10x1) tvrdých kapsúl a 15 inhalátorov. Multibalenia obsahujúce 150 (25 balení po 6x1) tvrdých kapsúl a 25 inhalátorov.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Má sa používať inhalátor dodaný pri každom novom predpísaní lieku. Každý inhalátor sa má zlikvidovať po 30 dňoch používania.

Pokyny na zaobchádzanie a použitie

Ako používať inhalátor

Odstráňte viečko.

Otvorte inhalátor:

Pevne držte spodnú časť inhalátora a odklopte náustok. Týmto sa inhalátor otvorí.

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.