Obsah článku
Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.
1.NÁZOV LIEKU
Ulunar Breezhaler 85 mikrogramov/43 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá kapsula obsahuje 143 µg indakateróliummaleinátu, čo zodpovedá 110 µg indakaterolu, a 63 µg glykopyróniumbromidu, čo zodpovedá 50 µg glykopyrónia.
Každá podaná dávka (dávka, ktorá opustí náustok inhalátora) obsahuje 110 µg indakateróliummaleinátu, čo zodpovedá 85 µg indakaterolu, a 54 µg glykopyróniumbromidu, čo zodpovedá 43 µg glykopyrónia.
Pomocná látka so známym účinkom
Každá kapsula obsahuje 23,5 mg laktózy (ako monohydrát).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3.LIEKOVÁ FORMA
Inhalačný prášok v tvrdej kapsule
Kapsuly s priehľadným žltým viečkom a bezfarebným priehľadným telom obsahujúce biely až takmer biely prášok, s kódom prípravku „IGP110.50“ vytlačeným modrou farbou pod dvomi modrými
prúžkami na tele a logom spoločnosti vytlačeným čiernou farbou () na viečku kapsuly.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikácie
Ulunar Breezhaler je indikovaný ako udržiavacia bronchodilatačná liečba na zmiernenie symptómov u dospelých pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP).
4.2Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Odporúčanou dennou dávkou je inhalácia obsahu jednej kapsuly raz denne pomocou inhalátora Ulunar Breezhaler.
Ulunar Breezhaler sa odporúča podávať každý deň v rovnakom čase. V prípade vynechania dávky sa má ďalšia dávka podať čo najskôr v ten istý deň. Je potrebné poučiť pacientov, aby si nepodali viac ako jednu dávku za deň.
Osobitné populácie
Starší ľudia
Ulunar Breezhaler sa v odporúčanej dávke môže používať u starších pacientov
Porucha funkcie obličiek
Ulunar Breezhaler sa v odporúčanej dávke môže používať u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo v terminálnom štádiu choroby obličiek vyžadujúcom dialýzu sa má používať iba vtedy, ak očakávaný prínos prevýši možné riziko (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Ulunar Breezhaler môžu používať v odporúčanej dávke pacienti s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Nie sú dostupné údaje o použití lieku Ulunar Breezhaler u pacientov s ťažkým poruchou funkcie pečene, preto je potrebné u týchto pacientov postupovať opatrne (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Použitie lieku Ulunar Breezhaler sa netýka pediatrickej populácie (mladší ako 18 rokov) v indikácii CHOCHP. Bezpečnosť a účinnosť lieku Ulunar Breezhaler u detí neboli stanovené. K dispozícii nie sú
žiadne údaje.
Spôsob podávania
Len na inhalačné použitie. Kapsuly sa nesmú prehĺtať.
Kapsuly sa musia podávať iba pomocou inhalátora Ulunar Breezhaler (pozri časť 6.6).
Pacientov je potrebné poučiť, ako majú liek správne používať. Pacientov, ktorých dýchacie ťažkosti sa nezlepšili, sa treba opýtať, či liek namiesto inhalovania neprehĺtajú.
Pokyny na zaobchádzanie s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Ulunar Breezhaler sa nemá podávať súbežne s liekmi, ktoré obsahujú iné
Astma
Ulunar Breezhaler sa nemá používať na liečbu astmy, pretože nie sú údaje o jeho použití v tejto indikácii.
Liek nie je určený na akútne použitie
Ulunar Breezhaler nie je indikovaný na začiatočnú liečbu akútnych epizód bronchospazmu.
Precitlivenosť
Okamžité reakcie z precitlivenosti boli hlásené po podaní indakaterolu alebo glykopyrónia, ktoré sú zložkami lieku Ulunar Breezhaler. Ak sa vyskytnú príznaky poukazujúce na alergické reakcie, najmä angioedém (ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním, edém jazyka, pier a tváre), urtikária alebo kožný exantém, podávanie sa má okamžite ukončiť a má sa začať alternatívna liečba.
Paradoxný bronchospazmus
Tak ako pri inej inhalačnej liečbe, podanie lieku Ulunar Breezhaler môže mať za následok paradoxný bronchospazmus, ktorý môže ohrozovať život. V prípade jeho výskytu sa má podávanie okamžite ukončiť a má sa začať alternatívna liečba.
Anticholínergné účinky súvisiace s glykopyróniom
Glaukóm s úzkym uhlom
Nie sú dostupné údaje u pacientov s glaukómom s úzkym uhlom, preto sa má Ulunar Breezhaler u týchto pacientov používať opatrne.
Je potrebné pacientov poučiť o príznakoch a prejavoch akútneho glaukómu s úzkym uhlom
a o nutnosti ukončiť používanie lieku Ulunar Breezhaler, ak sa vyskytne ktorýkoľvek z týchto príznakov alebo prejavov.
Retencia moču
Nie sú dostupné údaje u pacientov s retenciou moču, preto sa má Ulunar Breezhaler u týchto pacientov používať opatrne.
Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa zaznamenal mierny priemerný nárast celkovej systémovej expozície (AUClast) glykopyróniu až do
s ťažkou poruchou funkcie obličiek a s chorobou obličiek v terminálnom štádiu až do
30 ml/min/1,73 m2), vrátane pacientov s chorobou obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom dialýzu, sa má Ulunar Breezhaler používať iba vtedy, ak očakávaný prínos prevyšuje možné riziko (pozri
časť 5.2). U týchto pacientov je potrebné dôsledne sledovať výskyt možných nežiaducich reakcií.
Kardiovaskulárne účinky
Ulunar Breezhaler sa má podávať s opatrnosťou pacientom s kardiovaskulárnymi ochoreniami (ochorenie koronárnych artérií, akútny infarkt myokardu, srdcové arytmie, hypertenzia).
Pacienti s nestabilnou ischemickou chorobou srdca, zlyhávaním ľavej komory, infarktom myokardu v anamnéze, arytmiou (okrem chronickej stabilnej fibrilácie predsiení), syndrómom dlhého QT
v anamnéze alebo ktorých interval QTc (metóda podľa Fridericia) bol predĺžený (>450 ms), boli vylúčení z klinických skúšaní, preto s týmito skupinami pacientov nie sú žiadne skúsenosti. Ulunar Breezhaler sa má u týchto skupín pacientov používať opatrne.
Hypokaliémia
U niektorých pacientov môžu
Klinicky významné účinky hypokaliémie sa nepozorovali v klinických skúšaniach pri odporúčanej terapeutickej dávke lieku Ulunar Breezhaler (pozri časť 5.1).
Hyperglykémia
Inhalácia vysokých dávok
Počas dlhodobých klinických štúdií sa u viac pacientov pri odporúčanej dávke lieku Ulunar Breezhaler vyskytli klinicky významné zmeny hladiny glukózy v krvi (4,9 %) než pri placebe (2,7 %). Ulunar
Breezhaler sa neskúmal u pacientov s nedostatočne kompenzovaným diabetes mellitus.
Celkové poruchy
Ulunar Breezhaler sa má podávať s opatrnosťou pacientom s konvulzívnymi poruchami alebo tyreotoxikózou, ako i pacientom s neprimeranými reakciami na
Pomocné látky
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
4.5Liekové a iné interakcie
Súčasné podávanie perorálne inhalovaného indakaterolu a glykopyrónia pri rovnovážnom stave oboch zložiek neovplyvnilo farmakokinetiku ani jednej zložky.
Osobitné interakčné štúdie s liekom Ulunar Breezhaler sa nevykonali. Údaje o potenciále pre interakcie sa zakladajú na potenciále každej z oboch zložiek.
Súbežné použitie sa neodporúča
Anticholínergiká
Súbežné podanie lieku Ulunar Breezhaler s inými liekmi obsahujúcimi anticholínergiká sa neskúmalo a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Sympatomimetiká
Súbežné podávanie iných sympatomimetík (samotných alebo ako súčasť kombinovanej liečby) môže potenciovať nežiaduce udalosti pri indakaterole (pozri časť 4.4).
Pri súbežnom použití sa vyžaduje opatrnosť
Hypokaliemizujúca liečba
Súbežná hypokaliemizujúca liečba derivátmi metylxantínu, steroidmi alebo diuretikami nešetriacimi draslík môže potenciovať možný hypokaliemizujúci účinok
Pri súbežnom použití je potrebné vziať do úvahy
Metabolické interakcie a interakcie na úrovni transportérov
Inhibícia kľúčových látok podieľajúcich sa na klírense indakaterolu, CYP3A4 a glykoproteínu P (P- gp) zvyšuje systémovú expozíciu indakaterolu až na dvojnásobok. Miera zvýšenia expozície v dôsledku interakcií však nepredstavuje žiadny bezpečnostný problém vzhľadom na skúsenosti s bezpečnosťou liečby indakaterolom počas klinických štúdií trvajúcich až jeden rok pri dávkach až dvojnásobných oproti maximálnej odporúčanej dávke indakaterolu.
Cimetidín alebo iné inhibítory transportu organických katiónov
V klinických štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi zvyšoval cimetidín, inhibítor transportu organických katiónov, o ktorom sa predpokladá, že prispieva k vylučovaniu glykopyrónia obličkami, celkovú systémovú expozíciu (AUC) glykopyróniu o 22 % a znižoval obličkový klírens o 23 %. Na základe rozsahu týchto zmien sa neočakáva klinicky závažná lieková interakcia pri súbežnom používaní glykopyrónia s cimetidínom alebo inými inhibítormi transportu organických katiónov.
4.6Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lieku Ulunar Breezhaler u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity pri klinicky významných expozíciách (pozri časť 5.3).
Indakaterol môže inhibovať pôrodné kontrakcie relaxačným účinkom na hladké svalstvo maternice. Preto sa má Ulunar Breezhaler používať v gravidite len vtedy, ak očakávaný prínos pre pacientku je väčší ako potenciálne riziko pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa indakaterol, glykopyrónium a ich metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakokinetické/toxikologické údaje ukázali vylučovanie indakaterolu, glykopyrónia a ich metabolitov do mlieka u dojčiacich potkanov. Použitie lieku Ulunar Breezhaler u dojčiacich žien sa má zvažovať, iba ak je očakávaný prínos pre ženu väčší ako akékoľvek možné riziko pre dojča (pozri časť 5.3).
Fertilita
Reprodukčné štúdie a iné údaje u zvierat nenaznačujú problémy týkajúce sa fertility ani u samcov, ani u samíc.
4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Tento liek nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Výskyt závratov však môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).
4.8Nežiaduce účinky
Uvedený profil bezpečnosti sa zakladá na skúsenostiach s liekom Ulunar Breezhaler a s jeho jednotlivými zložkami.
Súhrn profilu bezpečnosti lieku
Skúsenosť s bezpečnosťou lieku Ulunar Breezhaler pozostáva z expozície trvajúcej do 15 mesiacov pri odporúčanej terapeutickej dávke.
Pri lieku Ulunar Breezhaler sa vyskytovali podobné nežiaduce reakcie ako pri jeho jednotlivých zložkách. Keďže obsahuje indakaterol a glykopyrónium, druh a závažnosť nežiaducich reakcií súvisiacich s každou z týchto zložiek možno očakávať pri ich kombinácii.
Profil bezpečnosti charakterizujú typické anticholínergné a
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie zistené počas klinických skúšaní a zaznamenané po uvedení lieku na trh sú zoradené podľa tried orgánových systémov MedDRA (Tabuľka 1). V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú prvé.
V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho sú zodpovedajúce kategórie frekvencie pre každú nežiaducu reakciu určené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až
<1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka č. 1 | Nežiaduce reakcie |
|
|
| |
Infekcia horných dýchacích ciest |
| |
Nazofaryngitída |
|
|
Infekcia močových ciest |
| |
Sínusitída |
|
|
Rinitída |
|
|
Poruchy imunitného systému |
| |
Precitlivenosť |
| Časté |
Angioedém2 |
| Menej časté |
Poruchy metabolizmu a výživy |
| |
Hyperglykémia a diabetes mellitus | Časté | |
Psychické poruchy |
| |
Nespavosť |
| Menej časté |
Poruchy nervového systému |
| |
Závraty |
| Časté |
Bolesť hlavy |
| Časté |
Parestézie |
| Zriedkavé |
Poruchy oka |
|
|
Glaukóm1 |
| Menej časté |
Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
| |
Ischemická choroba srdca | Menej časté | |
Fibrilácie predsiení | Menej časté | |
Tachykardia |
| Menej časté |
Palpitácie |
| Menej časté |
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
| |
Kašeľ |
| Časté |
Orofaryngálna bolesť vrátane podráždenia hrdla | Časté | |
Paradoxný bronchospazmus | Menej časté | |
Dysfónia2 |
| Menej časté |
Epistaxa |
| Menej časté |
Poruchy gastrointestinálneho traktu |
| |
Dyspepsia |
| Časté |
Zubný kaz |
| Časté |
Gastroenteritída |
| Menej časté |
Suchosť v ústach |
| Menej časté |
Poruchy kože a podkožného tkaniva |
| |
Pruritus/exantém |
| Menej časté |
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
| |
Bolesť svalov a kostí | Menej časté | |
Svalové kŕče |
| Menej časté |
Myalgia |
| Menej časté |
Bolesť končatín |
| Menej časté |
Poruchy obličiek a močových ciest | Časté | |
Obštrukcia močového mechúra a retencia moču | ||
Nežiaduce reakcie | Kategória frekvencie |
Infekcie a nákazy
Veľmi časté Časté
Časté
Časté Časté

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|
Pyrexia1 | Časté |
Bolesť v hrudníku | Časté |
Periférny edém | Menej časté |
Únava | Menej časté |
1Nežiaduca reakcia pozorovaná pri lieku Ulunar Breezhaler, ale nie pri jeho jednotlivých zložkách.
2Hlásenia získané zo skúseností po uvedení lieku na trh; frekvencie sú však vyrátané na základe údajov z klinických skúšaní.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Kašeľ bol častý, ale jeho intenzita bola zvyčajne mierna.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9Predávkovanie
Nie sú informácie o klinicky významnom predávkovaní liekom Ulunar Breezhaler.
Predávkovanie môže mať za následok zosilnenie účinkov charakteristických pre
- Rasilamlo - Novartis Europharm Ltd
- Oslif breezhaler - Novartis Europharm Ltd.
- Gilenya - Novartis Europharm Ltd
- Onbrez breezhaler - Novartis Europharm Ltd.
- Imprida hct - Novartis Europharm Ltd.
- Tobi podhaler - Novartis Europharm Ltd
Zoznam liekov na lekársky predpis. Výrobca: "Novartis Europharm Ltd"
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: liečivá proti obštrukčným chorobám dýchacích ciest, sympatomimetiká v kombinácii s anticholínergikami, ATC kód: R03AL04
Mechanizmus účinku
Ulunar Breezhaler
Keď sa indakaterol a glykopyrónium podávajú spolu v lieku Ulunar Breezhaler, majú aditívnu účinnosť založenú na odlišnom spôsobe účinku, zameranom na rôzne receptory a dráhy, ktorým sa dosahuje uvoľnenie hladkého svalstva. Vzhľadom na rozdielnu hustotu
Indakaterol
Indakaterol je
Po inhalácii pôsobí indakaterol lokálne v pľúcach ako bronchodilatancium. Indakaterol je čiastočný agonista na ľudských
Hoci sú
Glykopyrónium
Glykopyrónium je inhalačný antagonista muskarínových receptorov (anticholínergikum) s dlhým účinkom podávaný raz denne na udržiavaciu bronchodilatačnú liečbu CHOCHP. Hlavnou bronchokonstrikčnou nervovou dráhou v dýchacích cestách sú nervy parasympatika a cholínergný tonus je kľúčovou reverzibilnou zložkou obštrukcie dýchacích ciest pri CHOCHP. Glykopyrónium účinkuje prostredníctvom blokovania bronchokonstrikčného pôsobenia acetylcholínu v bunkách hladkého svalstva dýchacích ciest, čím rozširuje dýchacie cesty.
Glykopyróniumbromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou afinitou. Štúdie väzby rádioaktívne značeného ligandu ukázali viac ako
Farmakodynamické účinky
Kombinácia indakaterolu a glykopyrónia v lieku Ulunar Breezhaler mala rýchly nástup účinku, do
5 minút od podania. Účinok zostáva konštantný počas celého
Priemerný bronchodilatačný účinok preukázaný sériou meraní FEV1 počas 24 hodín bol 320 ml po 26 týždňoch liečby. Účinok bol významne väčší pri lieku Ulunar Breezhaler, keď sa porovnal so samotným indakaterolom, glykopyróniom alebo tiotropiom (rozdiel 110 ml v každom porovnaní).
Tachyfylaxia sa pri účinku lieku Ulunar Breezhaler počas doby sledovania v porovnaní s placebom alebo so zložkami lieku v monoterapii nepreukázala.
Účinky na srdcovú frekvenciu
Účinky na srdcovú frekvenciu u zdravých dobrovoľníkov sa sledovali po jednorazovej dávke, ktorá predstavovala
Najväčšie časovo zodpovedajúce zvýšenie srdcovej frekvencie v porovnaní s placebom bolo +5,69 úderov/min (90 % IS [2,71; 8,66]), najväčší pokles bol
0,47]). Celkový účinok na srdcovú frekvenciu v čase nevykazoval konzistentný farmakodynamický
účinok lieku Ulunar Breezhaler.
Srdcová frekvencia sa skúmala u pacientov s CHOCP pri vyšších ako terapeutických dávkach. Ulunar Breezhaler nemal významné účinky na priemernú srdcovú frekvenciu počas 24 hodín a srdcovú frekvenciu meranú po 30 minútach, 4 hodinách a 24 hodinách.
Interval QT
Nie je známe, že by zložky lieku Ulunar Breezhaler v klinických dávkach mali schopnosť predlžovať interval QT. Detailná štúdia QT u zdravých dobrovoľníkov (TQT) nepreukázala pri vysokých dávkach inhalovaného indakaterolu (do
Účinky lieku Ulunar Breezhaler na interval QTc u zdravých dobrovoľníkov sa sledovali po inhalácii až
1,54 ms), čo naznačuje, že Ulunar Breezhaler nemal významný dopad na interval QT, ako sa očakávalo vzhľadom na vlastnosti jeho zložiek.
U pacientov s CHOCHP pri vyšších ako terapeutických dávkach lieku Ulunar Breezhaler v rozsahu od 116 µg/86 µg do 464 µg/86 µg bol väčší podiel pacientov so zvýšením QTcF medzi 30 ms a 60 ms oproti východiskovým hodnotám (v rozmedzí od 16,0 % do 21,6 % oproti 1,9 % pri placebe), ale nevyskytlo sa zvýšenie QTcF >60 ms oproti východiskovej hodnote. Pri najvyššej dávke lieku Ulunar Breezhaler 464 µg/86 µg sa tiež zistil väčší podiel pacientov s absolútnymi hodnotami QTcF >450 ms (12,2 % oproti 5,7 % pri placebe).
Draslík v sére a glukóza v krvi
U zdravých dobrovoľníkov po podaní
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Fázu III programu klinického vývoja lieku Ulunar Breezhaler tvorilo šesť klinických skúšaní, do ktorých bolo zaradených viac ako 8 000 pacientov: 1) klinické skúšanie kontrolované placebom
a účinnou liečbou (indakaterol raz denne, glykopyrónium raz denne, otvorené podávanie tiotropia raz denne) trvajúce 26 týždňov; 2) klinické skúšanie kontrolované účinnou liečbou (flutikazón/salmeterol dvakrát denne) trvajúce 26 týždňov; 3) klinické skúšanie kontrolované účinnou liečbou
(glykopyrónium raz denne, otvorené podávanie tiotropia raz denne) trvajúce 64 týždňov; 4) klinické skúšanie kontrolované placebom trvajúce 52 týždňov; a 5) klinické skúšanie na stanovenie tolerancie námahy kontrolované placebom a účinnou liečbou (tiotropium raz denne) trvajúce 3 týždne; a 6) klinické skúšanie kontrolované účinnou liečbou (flutikazón/salmeterol dvakrát denne) trvajúce
52 týždňov.
Do štyroch z týchto klinických skúšaní boli zaradení pacienti, ktorí mali klinickú diagnózu stredne ťažkej až ťažkej CHOCHP. Do skúšania trvajúceho 64 týždňov boli zaradení pacienti s ťažkou až veľmi ťažkou CHOCHP, ktorí mali v anamnéze za minulý rok ≥1 stredne ťažkú alebo ťažkú exacerbáciu CHOCHP. Do klinického skúšania trvajúceho 52 týždňov a kontrolovaného účinnou liečbou boli zaradení pacienti so stredne ťažkou až veľmi ťažkou CHOCHP, ktorí mali v anamnéze za minulý rok ≥1 stredne ťažkú alebo ťažkú exacerbáciu CHOCHP.
Účinok na funkciu pľúc
Ulunar Breezhaler vyvolal vo viacerých klinických skúšaniach klinicky významné zlepšenie funkcie pľúc (merané ako objem úsilného výdychu za jednu sekundu, FEV1). V skúšaniach fázy III sa bronchodilatačné účinky pozorovali do 5 minút od prvej dávky a pretrvávali od prvej dávky počas 24- hodinového intervalu medzi dávkami. Oslabovanie bronchodilatačného účinku v čase sa nevyskytlo.
Veľkosť účinku závisela od stupňa reverzibility východiskového obmedzenia prietoku vzduchu (testované podaním bronchodilatancia typu antagonistu muskarínových receptorov s krátkym účinkom a bronchodilatancia typu
Najnižšie a vrcholové FEV1:
Ulunar Breezhaler po 26 týždňoch zvýšil v porovnaní s placebom najnižší FEV1 po podaní o 200 ml ako primárny koncový ukazovateľ (p<0,001) a vyvolal klinicky významné zvýšenie v porovnaní
s každou skupinou monoterapie jednotlivými zložkami (indakaterol a glykopyrónium) a tiež skupinou liečby tiotropiom, ako sa uvádza v tabuľke nižšie.
Najnižší FEV1 po podaní (metóda najmenších štvorcov) po 1 dni a 26 týždňoch (primárny ukazovateľ)
Rozdiel v liečbe | 1 deň | 26 týždňov |
Ulunar Breezhaler – placebo | 190 ml (p<0,001) | 200 ml (p<0,001) |
Ulunar Breezhaler – indakaterol | 80 ml (p<0,001) | 70 ml (p<0,001) |
Ulunar Breezhaler – glykopyrónium | 80 ml (p<0,001) | 90 ml (p<0,001) |
Ulunar Breezhaler – tiotropium | 80 ml (p<0,001) | 80 ml (p<0,001) |
Rozdiel priemerného FEV1 pred podaním (priemer hodnôt nameraných
4 hodinách po podaní (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 330 ml) (p<0,001).
FEV1 AUC:
Ulunar Breezhaler zvýšil po 26 týždňoch FEV1
Výsledky vzhľadom na symptómy
Dýchavičnosť:
Ulunar Breezhaler štatisticky významne znížil dýchavičnosť pri vyhodnotení podľa indexu prechodného dyspnoe (Transitional Dyspnoea Index, TDI); štatisticky významné zlepšenie ústredného skóre TDI sa preukázalo po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 1,09, p<0,001), tiotropiom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 0,51, p=0,007) a flutikazónom/salmeterolom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 0,76, p=0,003). Zlepšenie oproti indakaterolu bolo 0,26 a oproti glykopyróniu 0,21.
Štatisticky významne väčší percentuálny podiel pacientov, ktorí dostávali Ulunar Breezhaler, reagoval zlepšením o 1 alebo viac bodov v ústrednom skóre TDI po 26 týždňoch v porovnaní s placebom
(68,1 % a 57,5 %, p=0,004). Vyšší podiel pacientov preukázal klinicky význmnú odpoveď po
26 týždňoch pri lieku Ulunar Breezhaler v porovnaní s tiotropiom (Ulunar Breezhaler 68,1 % oproti tiotropiu 59,2 %, p=0,016) a flutikazónom/salmeterolom (Ulunar Breezhaler 65,1 % oproti flutikazónu/salmeterolu 55,5 %, p=0,088).
Kvalita života súvisiaca so zdravím:
Ulunar Breezhaler mal tiež štatisticky významný účinok na kvalitu života súvisiacu so zdravím meranú pomocou dotazníka St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), ako ukazuje zníženie celkového skóre SGRQ po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS
52 týždňoch bolo zníženie v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom štatisticky významné (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS
Vyšší percentuálny podiel pacientov, ktorí dostávali Ulunar Breezhaler, reagoval klinicky významným zlepšením skóre SGRQ (definovaným ako pokles o najmenej 4 jednotky oproti východiskovej hodnote) po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (63,7 % a 56,6 %, p=0,088) a tiotropiom (63,7 % Ulunar Breezhaler oproti 56,4 % pri tiotropiu, p=0,047), po 64 týždňoch v porovnaní s glykopyróniom a tiotropiom (57,3 % Ulunar Breezhaler oproti 51,8 % pri glykopyróniu, p=0,055; a oproti 50,8 % pri tiotropiu, p=0,051) a po 52 týždňoch v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (49,2 % Ulunar Breezhaler oproti 43,7 % pri flutikazóne/salmeterole, pomer pravdepodobností: 1,30; p<0,001).
Každodenné aktivity
Pri lieku Ulunar Breezhaler sa oproti tiotropiu preukázalo štatisticky väčšie zlepšenie v percentuálnom podiele „dní so schopnosťou vykonávať obvyklé každodenné aktivity“ počas 26 týždňov (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 8,45 %, p<0,001). Po 64. týždni Ulunar Breezhaler vykázal väčšie číselné zlepšenie oproti glykopyróniu (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 1,95 %; p=0,175) a štatistické zlepšenie oproti tiotropiu (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 4,96 %; p=0,001).
Exacerbácie CHOCHP
V klinickom skúšaní trvajúcom 64 týždňov, ktoré porovnalo Ulunar Breezhaler (n=729), glykopyrónium (n=739) a tiotropium (n=737), Ulunar Breezhaler znížil ročný výskyt stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP o 12 % v porovnaní s glykopyróniom (p=0,038) a o 10 %
v porovnaní s tiotropiom (p=0,096). Počet stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií/pacientoroky bol 0,94 pri lieku Ulunar Breezhaler (812 udalostí), 1,07 pri glykopyróniu (900 udalostí) a 1,06 pri tiotropiu (898 udalostí). Ulunar Breezhaler tiež štatisticky významne znížil ročný výskyt všetkých exacerbácií CHOCHP (ľahkých, stredne ťažkých alebo ťažkých) o 15 % v porovnaní s glykopyróniom (p=0,001) a o 14 % v porovnaní s tiotropiom (p=0,002). Počet všetkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol 3,34 pri lieku Ulunar Breezhaler (2 893 udalostí), 3,92 pri glykopyróniu (3 294 udalostí) a 3,89 pri tiotropiu (3 301 udalostí).
V klinickom skúšaní trvajúcom 52 týždňov, v ktorom sa provnávali Ulunar Breezhaler (n=1 675) a flutikazón/salmeterol (n=1 679), Ulunar Breezhaler splnil primárny cieľ skúšania, ktorým bola noninferiorita vo výskyte všetkých exacerbácií CHOCHP (ľahké, stredne ťažké alebo ťažké)
v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom. Počet všetkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol 3,59 pri lieku Ulunar Breezhaler (4 531 udalostí) a 4,03 pri flutikazóne/salmeterole (4 969 udalostí). Ulunar Breezhaler tiež vykázal superioritu pri znižovaní ročného výskytu všetkých exacerbácií o 11 % oproti flutikazónu/salmeterolu (p=0,003).
V porovnaní s flutikazónom/salmeterolom znížil Ulunar Breezhaler ročný výskyt stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií o 17 % (p<0,001), a ťažkých exacerbácií (vyžadujúcich hospitalizáciu) o 13 % (štatisticky nevýznamné, p=0,231). Počet stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií
CHOCHP/pacientoroky bol 0,98 pri lieku Ulunar Breezhaler (1 265 udalostí) a 1,19 pri flutikazóne/salmeterole (1 452 udalostí). Ulunar Breezhaler predĺžil čas do prvej stredne ťažkej alebo ťažkej exacerbácie s rizikom exacerbácie zníženým o 22 % (p<0,001) a predĺžil čas do prvej ťažkej exacerbácie s rizikom exacerbácie zníženým o 19 % (p=0,046).
Incidencia pneumónie bola 3,2 % v skupine lieku Ulunar Breezhaler v porovnaní so 4,8 % v skupine flutikazónu/salmeterolu (p=0,017). Čas do prvej pneumónie sa predĺžil pri lieku Ulunar Breezhaler v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (p=0,013).
V ďalšom klinickom skúšaní, ktoré porovnávalo Ulunar Breezhaler (n=258) a flutikazón/salmeterol (n=264) počas 26 týždňov, počet stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol 0,15 oproti 0,18 (18 udalostí oproti 22 udalostiam), (p=0,512), a počet všetkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky (ľahkých, stredne ťažkých alebo ťažkých) bol 0,72 oproti 0,94 (86 udalostí oproti 113 udalostiam), (p=0,098).
Použitie záchrannej liečby
Počas 26 týždňov Ulunar Breezhaler štatisticky významne znížil používanie záchranného lieku
(salbutamol) o 0,96 vdýchnutí denne (p<0,001) v porovnaní s placebom, o 0,54 vdýchnutí denne (p<0,001) v porovnaní s tiotropiom a o 0,39 vdýchnutí denne (p=0,019) v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom. Počas 64 týždňov bol tento pokles 0,76 vdýchnutí denne (p<0,001) v porovnaní s tiotropiom. Počas 52 týždňov Ulunar Breezhaler znížil používanie záchranného lieku o 0,25 vdýchnutí denne v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (p<0,001).
Tolerancia námahy
Ulunar Breezhaler podávaný ráno znížil dynamickú hyperinfláciu a predĺžil čas tolerancie námahy už od prvej dávky. V prvý deň liečby sa inspiračná kapacita pri záťaži významne zlepšila (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 250 ml, p<0,001) v porovnaní s placebom. Po troch týždňoch liečby bolo zlepšenie inspiračnej kapacity pri lieku Ulunar Breezhaler väčšie (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 320 ml, p<0,001) a čas tolerancie námahy sa predĺžil (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 59,5 sekúnd, p=0,006) v porovnaní s placebom.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Ulunar Breezhaler vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre chronickú obštrukčnú chorobu pľúc (CHOCHP) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Ulunar Breezhaler
Po inhalácii lieku Ulunar Breezhaler bol medián času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie indakaterolu približne 15 minút a glykopyrónia 5 minút.
Na základe údajov o účinnosti in vitro sa predpokladá, že dávka indakaterolu, ktorá sa dostane do pľúc, je podobná pri lieku Ulunar Breezhaler a pri lieku obsahujúcom indakaterol ako monoterapiu. Po inhalácii lieku Ulunar Breezhaler bola expozícia indakaterolu v rovnovážnom stave buď podobná, alebo o niečo nižšia ako systémová expozícia po inhalácii lieku obsahujúceho indakaterol ako monoterapiu.
Po inhalácii lieku Ulunar Breezhaler bol odhad absolútnej biologickej dostupnosti indakaterolu v rozmedzí od 61 % do 85 % podanej dávky a glykopyrónia asi 47 % podanej dávky.
Po inhalácii lieku Ulunar Breezhaler bola expozícia glykopyróniu v rovnovážnom stave podobná ako systémová expozícia po inhalácii lieku obsahujúceho glykopyrónium ako monoterapiu.
Indakaterol
Rovnovážne koncentrácie indakaterolu sa dosiahli pri podávaní raz denne do 12 až 15 dní. Priemerný pomer akumulácie indakaterolu, t.j. AUC počas
Glykopyrónium
U pacientov s CHOCHP sa farmakokinetický rovnovážny stav glykopyrónia dosiahol do týždňa od začiatku liečby. Priemerné maximálne a minimálne plazmatické koncentrácie glykopyrónia
v rovnovážnom stave pri odporúčanom podávaní raz denne boli 166 pikogramov/ml a
8 pikogramov/ml. Expozícia glykopyróniu v rovnovážnom stave (AUC počas
Distribúcia
Indakaterol
Po intravenóznej infúzii bol distribučný objem indakaterolu vo fáze konečnej eliminácie 2 557 litrov, čo naznačuje rozsiahlu distribúciu. Väzba in vitro na ľudské sérové a plazmatické bielkoviny bola asi
95 %.
Glykopyrónium
Po intravenóznom podaní bol distribučný objem glykopyrónia v rovnovážnom stave 83 litrov a distribučný objem v terminálnej fáze bol 376 litrov. Zdanlivý distribučný objem v terminálnej fáze po inhalácii bol takmer
10 nanogramov/ml.
Biotransformácia
Indakaterol
Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného indakaterolu v štúdii ADME (absorpcia, distribúcia, metabolizmus, vylučovanie) u ľudí bol hlavnou zložkou v sére nezmenený indakaterol, na ktorý pripadala približne jedna tretina celkovej AUC súvisiacej s liečivom počas 24 hodín. Najvýznamnejším metabolitom v sére bol hydroxylovaný derivát. Ďalšími významnými metabolitmi boli fenolické
Izoforma UGT1A1 sa in vitro najviac podieľa na metabolickom klírense indakaterolu. Ako sa však ukázalo v klinickom skúšaní u populácií s rôznymi genotypmi UGT1A1, systémovú expozíciu indakaterolu genotyp UGT1A1 významne neovplyvňuje.
Oxidatívne metabolity sa našli pri inkubáciách s rekombinantnými CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4. Usudzuje sa, že CYP3A4 je hlavným izoenzýmom zodpovedným za hydroxyláciu indakaterolu. Skúmanie in vitro ďalej naznačilo, že indakaterol je substrát s nízkou afinitou k efluxnej pumpe
Glykopyrónium
Štúdie metabolizmu in vitro ukázali zhodné metabolické dráhy glykopyróniumbromidu u zvierat a ľudí. Pozorovala sa hydroxylácia, ktorá viedla k tvorbe rôznych mono- a bishydroxylovaných metabolitov, a priama hydrolýza, ktorá viedla k tvorbe derivátu karboxylovej kyseliny (M9). M9 sa tvorí in vivo z prehltnutej časti dávky inhalovaného glykopyróniumbromidu. V moči ľudí sa po opakovanej inhalácii našli glukuronidové a/alebo sulfátové konjugáty glykopyrónia, ktoré zodpovedali asi 3 % podanej dávky.
K oxidatívnej biotransformácii glykopyrónia prispievajú početné izoenzýmy CYP. Je nepravdepodobné, že by inhibícia alebo indukcia metabolizmu glykopyrónia spôsobila významné zmeny systémovej expozície liečivu.
Štúdie inhibície in vitro ukázali, že glykopyróniumbromid nemá významnú schopnosť inhibovať
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4/5, efluxné transportéry MDR1, MRP2 alebo MXR a transportéry vychytávania OCT1 alebo OCT2. Štúdie indukcie enzýmov in vitro neukázali klinicky významnú indukciu testovaných izoenzýmov cytochrómu P450 alebo UGT1A1 a transportérov MDR1 a MRP2 glykopyróniumbromidom.
Eliminácia
Indakaterol
V klinických štúdiách bolo množstvo nezmeneného indakaterolu vylúčeného do moču spravidla nižšie ako 2,5 % podanej dávky. Obličkový klírens indakaterolu bol v priemere medzi 0,46 a 1,20 l/hod. V porovnaní so sérovým klírensom indakaterolu 23,3 l/hod je zjavné, že obličkový klírens zohráva pri eliminácii systémovo dostupného indakaterolu malú úlohu (približne 2 % až 5 % systémového klírensu).
V štúdii ADME u ľudí sa perorálne podávaný indakaterol vylučoval do ľudskej stolice predovšetkým v nezmenenej forme (54 % dávky) a v menšej miere ako hydroxylované metabolity (23 % dávky).
Koncentrácie indakaterolu v sére klesali viacfázovo, s priemerným konečným eliminačným polčasom v rozmedzí od 45,5 do 126 hodín. Efektívny biologický polčas vyrátaný z akumulácie indakaterolu po opakovanom podávaní bol v rozmedzí od 40 do 52 hodín, čo je v súlade s pozorovaným časom do dosiahnutia rovnovážneho stavu približne
Glykopyrónium
Po intravenóznom podaní glykopyróniumbromidu značeného [3H] priemerné vylučovanie rádioaktivity močom počas 48 hodín zodpovedalo 85 % dávky. Ďalších 5 % dávky sa našlo v žlči.
Vylučovanie nezmeneného liečiva obličkami predstavuje asi 60 % až 70 % celkového klírensu systémovo dostupného glykopyrónia, zatiaľ čo nerenálne procesy klírensu tvoria asi 30 % až 40 %. Klírens žlčou prispieva k nerenálnemu klírensu, ale predpokladá sa, že väčšina nerenálneho klírensu je dôsledkom metabolizmu.
Priemerný obličkový klírens glykopyrónia po inhalácii bol v rozmedzí 17,4 a 24,4 l/hod.
K vylučovaniu glykopyrónia obličkami prispieva aktívna tubulárna sekrécia. V moči sa našlo až do 23 % podanej dávky ako nezmenené liečivo.
Plazmatické koncentrácie glykopyrónia klesali viacfázovým spôsobom. Priemerný terminálny polčas eliminácie bol oveľa dlhší po inhalácii (33 až 57 hodín) ako po intravenóznom (6,2 hodiny) a perorálnom podaní (2,8 hodiny). Profil eliminácie poukazuje na pretrvávajúcu absorpciu v pľúcach a/alebo transfer glykopyrónia do systémového obehu počas 24 hodín a dlhšie po inhalácii.
Linearita/nelinearita
Indakaterol
Systémová expozícia indakaterolu sa zvyšovala so zvyšujúcou sa (podanou) dávkou (120 µg až
480 µg) úmerne dávke.
Glykopyrónium
U pacientov s CHOCHP sa v rozmedzí (podaných) dávok od 44 do 176 µg pri farmakokinetickom rovnovážnom stave zvyšovala systémová expozícia aj celkové vylučovanie glykopyrónia močom približne úmerne veľkosti dávky.
Osobitné populácie
Ulunar Breezhaler
Analýza farmakokinetických údajov u populácií pacientov s CHOCHP po inhalácii lieku Ulunar Breezhaler neukázala významný vplyv veku, pohlavia a (netukovej) telesnej hmotnosti na systémovú expozíciu indakaterolu a glykopyróniu. Netuková telesná hmotnosť (ktorá je funkciou hmotnosti a výšky) sa identifikovala ako kovarianta. Pozorovala sa negatívna korelácia medzi systémovou expozíciou a netukovou telesnou hmotnosťou (alebo telesnou hmotnosťou); avšak úprava dávkovania sa neodporúča vzhľadom na rozsah zmeny alebo prediktívnu presnosť netukovej telesnej hmotnosti.
Fajčenie a východisková hodnota FEV1 nemali zjavný vplyv na systémovú expozíciu indakaterolu a glykopyróniu po inhalácii lieku Ulunar Breezhaler.
- Xoterna breezhaler - R03AL04
- Ultibro breezhaler - R03AL04
Zoznam liekov na lekársky predpis. Kód ATC klasifikácie: "R03AL04"
Indakaterol
Analýza farmakokinetiky u populácií preukázala, že vek (dospelí do 88 rokov), pohlavie, hmotnosť
Glykopyrónium
Analýza farmakokinetických údajov u populácií pacientov s CHOCHP identifikovala telesnú hmotnosť a vek ako faktory prispievajúce k variabilite systémovej expozície medzi pacientmi. Glykopyrónium v odporúčanej dávke sa môže bezpečne používať vo všetkých vekových skupinách a skupinách telesnej hmotnosti.
Pohlavie, fajčenie a východisková hodnota FEV1 nemali zjavný vplyv na systémovú expozíciu.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Ulunar Breezhaler:
Vzhľadom na klinické farmakokinetické vlastnosti zložiek lieku Ulunar Breezhaler ako monoterapie možno Ulunar Breezhaler používať v odporúčanej dávke u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Nie sú žiadne údaje o osobách s ťažkou poruchou funkcie pečene.
Indakaterol:
U pacientov s ľahkým a stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa neprejavili významné zmeny Cmax alebo AUC indakaterolu, rovnako sa nelíšila väzba na bielkoviny medzi osobami s ľahkým a stredne ťažkým poškodením funkcie pečene a zdravými osobami v kontrolnej skupine. Štúdie u osôb s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nevykonali.
Glykopyrónium:
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa klinické skúšania nevykonali. Glykopyrónium sa zo systémového krvného obehu eliminuje hlavne vylučovaním obličkami. Predpokladá sa, že zhoršenie metabolizmu glykopyrónia v pečeni nespôsobuje klinicky významné zvýšenie systémovej expozície.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Ulunar Breezhaler:
Vzhľadom na klinické farmakokinetické vlastnosti zložiek lieku Ulunar Breezhaler ako monoterapie možno Ulunar Breezhaler používať v odporúčanej dávke u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo chorobou obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom dialýzu sa Ulunar Breezhaler má používať len vtedy, ak očakávaný prínos je väčší ako možné riziko.
Indakaterol:
Vzhľadom na veľmi nízky podiel vylučovania močom na celkovej eliminácii z tela sa štúdia u osôb s poškodením funkcie obličiek nevykonala.
Glykopyrónium:
Porucha funkcie obličiek má vplyv na systémovú expozíciu glykopyróniumbromidu. U osôb s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo mierne priemerné zvýšenie celkovej systémovej expozície (AUClast) do
(odhadovaná glomerulárna filtrácia eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2).
Etnická príslušnosť
Ulunar Breezhaler:
V celkovej systémovej expozícii (AUC) obom látkam neboli veľké rozdiely medzi kaukazskou
a japonskou populáciou. Pre ostatné etniká alebo rasy nie sú dostupné postačujúce farmakokinetické
údaje.
Indakaterol:
Rozdiel medzi etnickými podskupinami sa nezistil. Dostupné sú obmedzené skúsenosti s liečbou černošskej populácie.
Glykopyrónium:
Neboli významné rozdiely v celkovej systémovej expozícii (AUC) medzi japonskou a kaukazskou populáciou. Pre ostatné etniká alebo rasy nie sú dostupné postačujúce farmakokinetické údaje.
5.3Predklinické údaje o bezpečnosti
Ulunar Breezhaler
Predklinické štúdie zahŕňali hodnotenia farmakologickej bezpečnosti in vitro a in vivo, štúdie toxicity po opakovanej inhalácii u potkanov a psov a štúdiu embryofetálneho vývinu pri inhalačnom podávaní potkanom.
Zvýšená srdcová frekvencia sa pozorovala u psov pri všetkých dávkach lieku Ulunar Breezhaler a pri každej zložke v monoterapii. Účinky na srdcovú frekvenciu pri lieku Ulunar Breezhaler sa zväčšovali a predlžovali oproti zmenám pozorovaným pri každej zložke samotnej v súlade s aditívnou odpoveďou. Objavilo sa tiež skrátenie intervalov na EKG a pokles systolického a diastolického krvného tlaku. U psov sa indakaterol podávaný samotný alebo v lieku Ulunar Breezhaler spájal s podobnou incidenciou a závažnosťou lézií myokardu. Systémové expozície (AUC) pri veľkosti dávok bez pozorovaných nežiaducich účinkov
Počas štúdie embryofetálneho vývinu u potkanov sa nepozorovali účinky na embryo alebo fétus pri žiadnej veľkosti dávok lieku Ulunar Breezhaler. Systémové expozície (AUC) pri veľkosti dávok bez pozorovaných nežiaducich účinkov (NOAEL) boli
Indakaterol
Účinky na kardiovaskulárny systém, ktoré možno pripísať vlastnostiam indakaterolu ako beta2- agonistu, zahŕňali tachykardiu, arytmie a lézie myokardu u psov. U hlodavcov sa pozorovalo mierne podráždenie nosovej dutiny a hrtanu. Všetky tieto nálezy sa objavili pri expozíciách, ktoré dostatočne presahovali expozíciu predpokladanú u ľudí.
Hoci indakaterol nemal vplyv na celkový reprodukčný výkon v štúdii fertility u potkanov, pokles počtu gravidných samíc v potomstve F1 sa pozoroval v štúdii peri- a postnatálneho vývoja u potkanov pri
V štúdiách genotoxicity sa nezistil žiadny mutagénny ani klastogénny potenciál. Karcinogenita sa hodnotila v dvojročnej štúdii na potkanoch a šesťmesačnej štúdii na transgenických myšiach. Zvýšená incidencia benígneho leiomyómu vaječníkov a fokálna hyperplázia hladkého svalstva vaječníkov u potkanov sa zhodovala s podobnými nálezmi hlásenými u iných
Glykopyrónium
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Účinky pripísateľné vlastnostiam glykopyróniumbromidu ako antagonistu muskarínových receptorov zahŕňali mierne až stredne závažné zvýšenie srdcovej frekvencie u psov, opacity v šošovke u potkanov a reverzibilné zmeny spojené so zníženou glandulárnou sekréciou u potkanov a psov. Mierna dráždivosť alebo adaptívne zmeny v dýchacom trakte sa pozorovali u potkanov. Všetky tieto nálezy sa objavili pri expozíciách dostatočne prevyšujúcich tie, ktoré sa očakávajú u ľudí.
Glykopyrónium nebolo teratogénne po inhalačnom podaní u potkanov alebo králikov. U potkanov nebola ovplyvnená fertilita a prenatálny a postnatálny vývin. Glykopyróniumbromid a jeho metabolity významne neprechádzali placentárnou bariérou u gravidných myší, králikov a psov. Glykopyróniumbromid (vrátane jeho metabolitov) sa vylučoval do mlieka dojčiacich potkanov a dosiahol až
Štúdie genotoxicity neodhalili mutagénny alebo klastogénny potenciál glykopyróniumbromidu. Štúdie karcinogenity u transgénnych myší po perorálnom podaní a u potkanov po inhalačnom podaní neodhalili dôkazy karcinogenity pri systémových expozíciách (AUC) približne
6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly monohydrát laktózy magnéziumstearát
6.2Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3Čas použiteľnosti
2 roky
Každý inhalátor sa má zlikvidovať po 30 dňoch používania.
6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.
Kapsuly sa musia vždy uchovávať v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou a vybrať sa majú len bezprostredne pred použitím.

6.5Druh obalu a obsah balenia
Ulunar Breezhaler je inhalátor na podanie jednorazovej dávky. Spodná časť inhalátora a viečko sú vyrobené z
Perforovaný blister z PA/Al/PVC – Al s jednotlivými dávkami. Každý blister obsahuje buď 6, alebo 10 tvrdých kapsúl.
Jednotlivé balenie obsahujúce 6x1, 10x1, 12x1 alebo 30x1 tvrdých kapsúl spolu s jedným inhalátorom.
Multibalenia obsahujúce 90 (3 balenia po 30x1) tvrdých kapsúl a 3 inhalátory. Multibalenia obsahujúce 96 (4 balenia po 24x1) tvrdých kapsúl a 4 inhalátory. Multibalenia obsahujúce 150 (15 balení po 10x1) tvrdých kapsúl a 15 inhalátorov. Multibalenia obsahujúce 150 (25 balení po 6x1) tvrdých kapsúl a 25 inhalátorov.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Má sa používať inhalátor dodaný pri každom novom predpísaní lieku. Každý inhalátor sa má zlikvidovať po 30 dňoch používania.
Pokyny na zaobchádzanie a použitie
Ako používať inhalátor
Odstráňte viečko.
Otvorte inhalátor:
Pevne držte spodnú časť inhalátora a odklopte náustok. Týmto sa inhalátor otvorí.

Pripravte kapsulu:
Oddeľte jeden blister z kartičky ťahom pozdĺž perforácie.
Uchopte blister a stiahnite ochrannú vrstvu, aby sa odkryla kapsula.
Nepretláčajte kapsulu cez fóliu.
Vyberte kapsulu:
Kapsuly uchovávajte vždy v blistri a vyberajte ich bezprostredne pred použitím. Suchými rukami vyberte jednu kapsulu z blistra. Kapsulu neprehltnite.
Vložte kapsulu:
Kapsulu vložte do lôžka na kapsulu.
Kapsulu nikdy nevložte priamo do náustka.
Uzavrite inhalátor:
Uzavrite inhalátor tak, aby bolo počuť
„cvaknutie“.
Prepichnite kapsulu:
Inhalátor držte zvislo, s náustkom obráteným nahor.
Silným stlačením obidvoch bočných tlačidiel súčasne prepichnite kapsulu.
Urobte to len raz.
Pri prepichnutí kapsuly by ste mali počuť
„cvaknutie“.

Úplne uvoľnite bočné tlačidlá.
Vydýchnite:
Skôr ako si vložíte do úst náustok, úplne vydýchnite.
Nevydychujte do náustka.
Inhalujte liek:
Vdýchnutie lieku hlboko do dýchacích ciest:
Inhalátor držte tak, ako je to znázornené na obrázku. Bočné tlačidlá majú smerovať doľava a doprava. Nestláčajte bočné tlačidlá.
Vložte si náustok do úst a pevne ho obopnite perami.
Vdýchnite rýchlo, ale rovnomerne a čo najhlbšie. Nestláčajte bočné tlačidlá.
Poznámka:
Počas vdychovania cez inhalátor sa kapsula v lôžku otáča, takže by ste mali počuť vírivý zvuk. Pri prenikaní lieku do pľúc budete cítiť sladkú chuť.
Ak nepočujete vírivý zvuk:
Kapsula môže byť zaseknutá v lôžku. Ak sa to stane:
Otvorte inhalátor a kapsulu opatrne uvoľnite poklopaním na spodnú časť inhalátora.
Nestláčajte bočné tlačidlá.
Inhalujte liek znovu opakovaním krokov 9 a 10.

Zadržte dych:
Po vdýchnutí lieku:
Zadržte dych minimálne na
Potom vydýchnite.
Otvorte inhalátor a skontrolujte, či v kapsule neostal zvyšok prášku.
Ak je ešte v kapsule zvyšok prášku:
Uzavrite inhalátor.
Zopakujte kroky 9 až 12.
Väčšina ľudí dokáže obsah kapsuly vyprázdniť jedným alebo dvoma vdýchnutiami.
Ďalšie informácie
Niektorí ľudia môžu ihneď po inhalácii občas krátko kašlať. Ak sa to stane, nemusíte mať obavy. Pokiaľ je kapsula prázdna, použili ste dostatok lieku.
Po skončení podania dennej dávky Ulunar Breezhaler:
Znovu odklopte náustok a prázdnu kapsulu odstráňte klopkaním na lôžko kapsuly. Prázdnu kapsulu zahoďte medzi odpadky.
Zatvorte inhalátor a nasaďte viečko.
Neprepichnuté kapsuly neuchovávajte v inhalátore.
7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Veľká Británia
8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
23. apríl 2014
- Teysuno
- Onsenal
- Xyrem
- Ifirmasta (irbesartan krka)
- Tresiba
- Brintellix
Zoznam liekov na lekársky predpis:
10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.
Príspevky