Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Unituxin (dinutuximab) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XC

Updated on site: 10-Oct-2017

Názov liekuUnituxin
Kód ATC klasifikácieL01XC
Látkadinutuximab
VýrobcaUnited Therapeutics Europe Ltd

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie Unituxínu je obmedzené len na nemocničné zariadenia a musí sa podávať pod dohľadom lekára skúseného v onkologických terapiách. Smie ho podávať len profesionálny zdravotnícky pracovník pripravený zvládnuť ťažké alergické reakcie vrátane anafylaxie, a to v prostredí, kde sú okamžite dostupné všetky resuscitačné podporné zariadenia.
Dávkovanie
Unituxin sa musí podať intravenóznou infúziou v priebehu piatich cyklov pri dennej dávke
17,5 mg/m2. Podáva sa v dňoch 4–7 počas cyklov 1, 3 a 5 (každý cyklus trvá približne 24 dní) a v dňoch 8–11 počas cyklov 2 a 4 (každý cyklus trvá približne 28 dní).
Liečebný režim pozostáva z dinutuximabu, GM-CSF, IL-2 a izotretinoínu podávaných počas šiestich
2

4. KLINICKÉ ÚDAJE

čenou

4.1 Terapeutické indikácie

ukon
Unituxin je indikovaný pre liečbu vysoko rizikového neuroblastómu u pacientov vo veku 12 mesiacov až 17 rokov, ktorí predtýmsdostali úvodnú chemoterapiu a dosiahli aspoň čiastočnú odpoveď, po ktorej nasledovala Liekmy loablatívna liečba a transplantácia autológnych kmeňových buniek
(Autologous Stem Cell Transplantation – ASCT). Podáva sa v kombinácii s faktorom stimulujúcim rast kolónií granulocytov a makrofágov (GM-CSF), interleukínom-2 (IL-2) a izotretinoínom.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).
Číra, bezfarebná tekutina.
ťou platnos
Pomocná látka so známym účinkom:
Každých 5 ml liekovky obsahuje 17,2 mg sodíka. Úplný zoznam

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Unituxin 3,5 mg/ml infúzny koncentrát.

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml koncentrátu obsahuje 3,5 mg dinutuximabu.

Každá liekovka obsahuje 17,5 mg dinutuximabu v 5 ml.

Dinutuximab je chimérická humánna/myšia monoklonálna protilátka vytvorená v bunkovej línii myšieho myelómu (Sp2/0) technológiou rekombinantnej DNA. registráciepomocných látok, pozri časť 6.1.

súvislých cyklov. Úplný dávkovací režim je načrtnutý v Tabuľke 1 a Tabuľke 2.

Tabuľka 1: Cykly 1, 3 a 5 – dávkovacia schéma pre Unituxin, GM-CSF a izotretinoín

Deň

15-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GM-CSF1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

 

Dinutuximab2

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

 

 

 

Izotretinoín3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

X

1.Faktor stimulujúci rast kolónií granulocytov a makrofágov (GM-CSF): 250 μg/m2/deň, podaných buď subkutánnou injekciou (dôrazne odporúčané) alebo intravenóznou infúziou v trvaní 2 hodín.

2.Dinutuximab: 17,5 mg/m2/deň, podaných intravenóznou infúziou v trvaní 10–20 hodín.

3.Izotretinoín: u telesnej hmotnosti > 12 kg: 80 mg/m2 podaných perorálne dva razy denne v celkovej dávke

160mg/m2/deň; u telesnej hmotnosti ≤ 12 kg: 2,67 mg/kg podaných perorálne dva razy denne v celkovej dennej dávke 5,33 mg/kg/deň (dávku zaokrúhlite nahor čo najbližšie k 10 mg).

Tabuľka 2: Cykly 2 a 4 – rozpis dávkovania pre Unituxin a IL-2; cykly 2, 4 a 6 – rozpis dávkovania pre izotretinoín

 

Deň

 

12-14

15-28

2.

Dinutuximab: 17,5 mg/m2/deň, podaných

intravenóznou

infúziou v

trvaníregistrácie10–20 hodín.

 

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

X

 

X

X

X

 

 

 

Dinutuximab2

 

 

 

 

 

 

 

X

 

X

X

X

 

 

 

Izotretinoín3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

1.

Interleukín-2 (IL-2): 3 MIU/m2/deň podané kontinuálnou intravenóznou infúziou v trvaní 96 hodín v dňoch 1–

4 a 4,5 MIU/m2/deň v dňoch 8–11.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3.

Izotretinoín: u telesnej hmotnosti > 12 kg:

80 mg/m2 podaných per

rálne dva razy denne v celkovej dávke

160 mg/m2/deň; u telesnej hmotnosti ≤ 12 kg: 2,67 mg/kg podanýchťouperorálne dva razy denne v celkovej dennej

 

 

 

 

 

 

 

platnos

 

 

 

 

 

 

 

dávke 5,33 mg/kg/deň (dávku zaokrúhlite nahor čo najbližšie k 10 mg).

 

 

 

 

Pred začiatkom každého liečebného cyklu nahliadnite do Tabuľky 3 do zoznamu kritérií, ktoré sa musia vyhodnotiť.

Tabuľka 3: Klinické kritériá, ktoré sa musia vyhodnotiť pred začiatkom každého liečebného cyklu

s liekom Unituxin.

 

enou

 

 

 

 

č

Toxicita centrálneho nervového systému (CNS)

• Odložte začiatok cykl , až kým toxicita CNS klesne na stupeň 1 alebo celkom vymizne

a/alebo záchvat dy funkcieukonje dobre kontrolovaný.

Dysfunkcia pečene

s

 

 

 

• Odložte zač atok prvého cyklu, kým alanínaminotransferáza (ALT) klesne pod 5-násobok

ULN (Upper imit of Normal – horná hranica normálu). Odložte začiatok cyklov 2–6, kým

Liek

 

ALT klesne pod 10-násobok ULN.

Trombocytopénia

Odložte začiatok cyklu, kým počet trombocytov je minimálne 20 000/μl.

Ak má pacient metastázy v CNS, odložte začiatok cyklu a podajte transfúziu trombocytov, aby ste udržali ich minimálny počet na 50 000/μl.

Dysfunkcia dýchacích ciest

Odložte začiatok cyklu, kým dyspnoe v pokoji vymizne a/alebo saturácia periférnej krvi kyslíkom je najmenej 94 % izbového vzduchu.

Dysfunkcia obličiek

Odložte začiatok cyklu kým klírens kreatinínu alebo rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) je najmenej 70 ml/min/1,73 m2.

Systémová infekcia alebo sepsa

Odložte začiatok cyklu dovtedy, kým systémová infekcia alebo sepsa ustúpi.

Leukopénia

Odložte začiatok prvého cyklu, kým absolútny počet fagocytov (APC) je najmenej 1 000/μl.

Okrem hore uvedených kritérií sa musia uplatniť závery klinického vyhodnotenia pacientových kardiovaskulárnych funkcií.

Modifikácie dávkovania

Tabuľka 4 poskytuje smernicu, ako modifikovať dávkovanie u dinutuximabu, GM-FCF a IL-2. Ak pacienti spĺňajú kritériá pre prerušenie týchto medikácií, liečba môže pokračovať izotretinoínom, ak je klinicky indikovaná.

Tabuľka 4: Smernica modifikácie dávkovania pre zvládnutie naliehavej liečby nežiaducich reakcií počas podávania dinutuximabu v kombinácii s GM-CSF, IL-2 a izotretinoínom.

Alergické reakcie

Stupeň 1 alebo 2

Nástup príznakov

 

Znížte rýchlosť infúzie na 0,875 mg/m2/h.

 

 

 

Nasaďte podporné opatrenia (pozri časť 4.4).

Po ústupe príznakov

 

Pokračujte v infúzii pôvodnou rýchlosťou. Ak ju pacient

 

 

 

 

 

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

netoleruje, znížte rýchlosť na 0,875 mg/m2/h.

Stupeň 3 alebo 4

 

 

 

 

 

 

 

 

Nástup príznakov

 

Okamžite prerušte dinutuximab a intravenózny GM-CSF alebo IL-

 

 

 

 

2.

 

 

 

 

 

 

 

Nasaďte podporné opatrenia (poz časť 4.4).

Po ústupe príznakov

 

Ak prejavy a symptómy vďaka hore uvedeným opatreniam rýchlo

 

 

 

 

 

 

 

ťou

 

 

 

 

 

ustúpia, možno pokračovať v infúziách dinutuximabu pri rýchlosti

 

 

 

 

polovičnú dávkuplatnosGM-CSF a ak ju pacient toleruje, môžete podať

 

 

 

 

0,875 mg/m

/h.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepokračujte v podávaní GM-CSF alebo IL-2 až do nasledujúceho

 

 

 

 

dňa.

 

 

 

 

 

 

 

U cyklov GM-CSF podajte v nasledujúci deň na začiatok

 

 

 

 

 

enou

 

 

 

 

 

 

 

celú dávku GM-CSF po ukončení dávkovania dinutuximabu v

 

 

 

 

tomto cykle.

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

U cyklov IL-2 podajte v nasledujúci deň na začiatok polovičnú

 

 

 

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

dávku IL-2 a pokračujte po zvyšok cyklu.

 

 

 

Ak sa po pridaní GM-CSF alebo IL-2 príznaky vrátia, prerušte

 

 

s

 

podávanie GM-CSF alebo IL-2 a dinutuximabu.

 

Liek

Ak príznaky v nasledujúci deň ustúpia, pokračujte v podávaní

 

 

 

IL-2.

 

 

 

 

 

 

 

dinutuximabu v tolerovanej dávke bez GM-CSF alebo IL-2.

Recidíva

 

 

Na daný deň prerušte podávanie dinutuximabu a GM-CSF alebo

 

 

 

Ak príznaky v daný deň ustúpia, môžete v nasledujúci deň

 

 

 

 

pokračovať s premedikáciou v nastavení pre intenzívnu

 

 

 

 

starostlivosť.

 

 

Následné cykly

 

 

Udržujte tolerovanú rýchlosť infúzie dinutuximabu vo všetkých

 

 

 

 

nasledujúcich cykloch s GM-CSF alebo IL-2.

Anafylaxia

 

 

 

 

 

 

 

 

Stupeň 3 alebo 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Natrvalo vysaďte dinutuximab a GM-CSF alebo IL-2.

Syndróm kapilárneho presakovania

 

 

 

Stupeň 3 (ťažký)

 

 

 

 

 

 

 

 

Nástup príznakov

 

Prerušte dinutuximab a intravenózny GM-CSF alebo IL-2.

 

 

 

Nasaďte podporné opatrenia (pozri časť 4.4).

Po ústupe príznakov

 

Pokračujte v infúzii dinutuximabu s rýchlosťou 0,875 mg/m2/h.

 

 

 

Nasledujúci deň pokračujte s polovičnou dávkou GM-CSF alebo

 

 

 

 

IL-2 až po poslednú dávku dinutuximabu v danom cykle.

 

 

 

 

 

 

 

 

Následné cykly

 

 

Ak pacient toleroval 50 % dávku GM-CSF alebo IL-2, začnite s

 

 

 

 

touto dávkou a s rýchlosťou podávania dinutuximabu

 

 

 

 

0,875 mg/m2/h. Ak pacient túto dávku toleroval, v nasledujúci deň

 

 

 

 

zvýšte GM-CSF alebo IL-2 na plnú dávku.

 

 

 

• Ak pacient netoleruje GM-CSF pri 50 % dávky, podávajte počas

 

 

 

 

ostávajúcich cyklov GM-CSF len samotný dinutuximab.

 

 

 

• Ak pacient netoleruje IL-2 pri 50 % dávky, nahraďte IL-2 v

 

 

 

 

ostávajúcich IL-2 cykloch s GM-CSF.

Stupeň 4 (ohrozujúci život)

 

 

 

 

Nástup príznakov

 

 

V danom cykle vysaďte podávanie dinutuximabu a GM-CSF alebo

 

 

 

 

IL-2.

 

 

 

 

 

• Nasaďte podporné opatrenia (pozri časť 4.4).

Následné cykly

 

 

Ak sa počas IL-2 cyklu objaví syndróm kapilárneho presakovania,

 

 

 

 

nahraďte GM-CSF po zvyšok IL-2 cyklov.

 

 

 

• Ak sa syndróm kapilárneho presakovania objaví počas GM-CSF

 

 

 

 

cyklu, v ostávajúcich cykloch GM-CSF podávajte len

 

 

 

 

dinutuximab.

 

 

 

 

 

 

 

 

registrácie

Hyponatriéma

 

 

 

 

 

 

Stupeň 4 (ohrozujúci život) - < 120 mmol/l napriek primeranému manažmentu tekutín

 

 

 

• Natrvalo vysaďte dinutuximabu a GM-CSF alebo IL-2.

Hypotenzia

 

 

 

 

 

 

Symptomatický a/alebo systolický TK nižší ako 70 mmHg alebo pokles o viac ako 15 % pod

východziu hodnotu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ťou

 

Nástup príznakov

 

 

Prerušte dinutuximab a intravenózny GM-CSF alebo IL-2.

 

 

 

• Nasaďte podporné opatrenia (pozri časť 4.4).

Po ústupe príznakov

 

 

 

platnos

 

 

 

Pokračujte v infúzii dinutuximabu s rýchlosťou 0,875 mg/m2/h.

 

 

 

• Ak krvný tlak (TK) ostane stabilný po dobu najmenej 2 hodín,

 

 

 

 

pokračujte v podáv ní GM-CSF alebo IL-2.

 

 

 

• Ak TK ostane stabilný po dobu minimálne 2 hodín po obnovení

 

 

 

 

enou

 

 

 

 

 

 

podávania GM-CSF alebo IL-2, zvýšte infúziu dinutuximabu na

 

 

 

 

1,75 mg/m2/h.

 

Recidíva

 

 

Prerušte dinutuximab a GM-CSF alebo IL-2.

 

 

 

• Akočnáhle sa TK stabilizuje, pokračujte v podávaní dinutuximabu

 

 

 

 

pri 0,875 mg/m2/h.

 

Po ústupe príznakov

s

 

Nasledujúci deň pokračujte v podávaní 50 % dávky GM-CSF

Liek

ukonalebo IL-2, ak TK ostáva stabilný.

 

 

 

Začnite podávať GM-CSF alebo IL-2 ako 50 % dávku, ak tieto

 

 

 

 

 

 

 

lieky podávate spolu s dinutuximabom. Ak pacient tento

 

 

 

 

dávkovací režim toleruje, zvýšte dávkovanie po zvyšok cyklu na

 

 

 

 

plnú dávku.

 

 

 

 

 

• Ak pacient netoleruje GM-CSF ani pri 50 % dávky, po celý

 

 

 

 

zvyšok cyklu podávajte samotný dinutuximab.

 

 

 

• Ak pacient netoleruje IL-2 pri 50 % dávky, po celý zvyšok cyklu

 

 

 

 

podávajte samotný dinutuximab.

Následné cykly

 

 

Odštartujte podávanie GM-CSF alebo IL-2 s 50 % dávkou a ak ju

 

 

 

 

pacient toleruje, v nasledujúci deň ju zvýšte na plnú dávku.

 

 

 

• Ak pacient netoleruje GM-CSF pri 50 % dávky, podávajte počas

 

 

 

 

ostávajúcich cyklov GM-CSF len samotný dinutuximab.

 

 

 

• Ak pacient netoleruje IL-2 pri 50 % dávky, nahraďte IL-2 v

 

 

 

 

ostávajúcich IL-2 cykloch s GM-CSF.

Neurologické poruchy oka

 

 

 

 

 

Rozšírená zrenica s pomalou reakciou na svetlo

 

Nástup príznakov

 

 

Prerušte dinutuximab a GM-CSF alebo IL-2.

Po ústupe príznakov

 

 

Podávajte dinutuximab pri 0,875 mg/m2/h a pokračujte v podávaní

 

 

 

 

 

 

 

GM-CSF alebo IL-2.

Recidíva

• V ostávajúcich cykloch vysaďte dinutuximab, GM-CSF a IL-2.

Nasledujúce cykly

• Ak abnormality ostanú stabilné alebo sa pred nasledujúcim

 

cyklom zlepšia, podajte dinutuximab pri 0,875 mg/m2/h a plnú

 

dávku GM-CSF alebo IL-2.

 

• Ak to pacient toleruje bez príznakov zhoršenia, podávajte v

 

nasledujúcich cykloch dinutuximab pri 1,75 mg/m2/h.

 

• Ak sa symptómy vrátia, vysaďte v ostávajúcich cykloch

 

dinutuximab, GM-CSF a IL-2.

Sérová choroba

Stupeň 4 (ohrozujúca život)

Natrvalo vysaďte dinutuximab a GM-CSF alebo IL-2.

Systémová infekcia alebo sepsa

Stupeň 3 alebo 4

Nástup príznakov

 

 

Vo zvyšku cyklu vysaďte podávanie dinutuximabu a GM-CSF

 

 

 

 

 

alebo IL-2.

 

 

 

Po ústupe príznakov

 

 

Pokračujte s následne plánovaným dinutuximabom a cyklami GM-

 

 

 

 

 

CSF alebo IL-2.

 

 

Bolesť

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stupeň 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

• Prerušte dinutuximab a GM-CSF alebo IL-2.

Periférna neuropatia

 

 

 

 

 

 

 

 

Stupeň 2 periférna motorická neuropatia

 

registrácie

 

 

 

 

• Natrvalo vysaďte dinutuximab a GM-CSF alebo IL-2.

Stupeň 3 (senzorické zmeny

po dobu viac ako 2 týždňov, objektívnaťou

motorická slabosť) alebo stupeň

4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prerušte dinutuximab GM-CSF alebo IL-2.

Atypický hemolyticko-uremický syndróm

 

 

 

 

 

 

 

• Natrvalo vysaďte dinutuximab a GM-CSF alebo IL-2.

 

 

 

 

 

 

 

platnos

 

 

Pediatrická populácia

 

 

 

 

enou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bezpečnosť a účinnosť Unituxinu

č

 

 

 

detí vo veku < 12 mesiacov neboli doteraz stanovené.

Spôsob podávania

 

s

ukon

 

 

 

 

Unituxin sa nesmie podať ako intravenózna injekcia alebo bolus.

 

 

 

Liek

 

 

 

 

 

 

 

 

Musí sa podávať intravenóznou infúziou trvajúcou viac ako 10 hodín. Infúzia sa začína s dávkovacou rýchlosťou 0,875 mg/m2/h a pokračuje v tejto rýchlosti po dobu 30 minút a ak pacient toto podávanie toleruje, rýchlosť sa potom zvýši na 1,75 mg/m2/h a v tejto rýchlosti pokračuje celý zvyšok infúzie.

Trvanie infúzie sa môže predĺžiť až do 20 hodín, aby to pomohlo minimalizovať reakcie počas infúzie (pozri časti 4.4 a 4.8), ktoré nereagujú primerane na iné podporné opatrenia. Infúzia sa musí po

20 hodinách skončiť, a to aj vtedy, ak sa v tomto časovom rámci nepodarilo podať celú dávku.

Pred začiatkom každej infúzie sa musí vždy zvážiť premedikácia (pozri časť 4.4).

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť (stupeň 4) na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Alergické reakcie

Premedikácia antihistaminikom (napr. hydroxyzínom alebo difenhydramínom) sa musí podať intravenóznou injekciou približne 20 minút pred začiatkom každej infúzie dinutuximabu. Odporúča sa zopakovať podanie antihistamínového lieku podľa potreby každé 4–6 hodín počas infúzie Unituxinu. Po ukončení infúzie Unitoxinu je treba pacientov sledovať po dobu 4 hodín, či sa u nich nedostavia znaky a príznaky infúznych reakcií.

Epinefrín (adrenalín) a hydrokortizón pre intravenózne podanie by mali byť pri lôžku okamžite dostupné počas podávania dinutuximabu, aby sa dali zvládnuť život ohrozujúce alergické reakcie. Odporúča sa, aby liečba takýchto reakcií zahŕňala podanie hydrokortizónu ako intravenózneho bolusu a epinefrínu ako intravenózneho bolusu raz za každých 3–5 minút podľa potreby v súlade s klinickou odpoveďou.

Podľa závažnosti alergických reakcií sa musí znížiť rýchlosť infúzie alebo prerušiť liečba (pozri časti

4.2 a 4.8).

Syndróm kapilárneho presakovania

registrácie

 

Syndróm kapilárneho presakovania je viac pravdepodobný, keď sa dinutuximab podáva spoločne s IL-2. Odporúča sa podávať perorálne metolazón alebo intravenózny furo emid každých 6–12 hodín podľa potreby. Doplnkový kyslík, respiračná podpora a liečebná náhrada albumínu by sa mali použiť podľa potreby v súlade s klinickou odpoveďou.

Charakteristické symptómy a znaky zahrnujú hypotenziu, generalizovanýťou edém, ascites, ťažkosti s dýchaním (dyspnoea), pľúcny edém a akútne zlyhanie obličiek spojené s hypoalbuminémiou

a hemokoncentráciou.

Bolesť

 

 

 

Môže sa dostaviť silná bolesť (3. alebo 4. st pňa),platnosktorá sa najčastejšie vyskytuje počas prvého 4-

dňového cyklu dinutuximabu a obvykle odznie počas následných cyklov.

 

 

 

enou

/h. Unituxin sa musí

Pri silnej bolesti je treba znížiť rýchlosť infúzie Unituxinu na 0,875 mg/m

 

č

 

 

vysadiť, ak bolesť nie je primerane kontrolovaná napriek zníženiu infúznej rýchlosti a zavedeniu

maximálnych podporných opatrení (pozri časti 4.2 a 4.8).

 

 

ukon

 

 

20 minút pred začiatkom každejs

infúzie dinutuximabu je potrebné perorálne podať paracetamol a

podľa potreby to zopaLiekovať každé 4–6 hodín. Pri súčasnom podávaní IL-2 sa odporúča pravidelné dávkovanie paracetamolu každé 4–6 hodín. Ak si to vyžaduje pretrvávajúca bolesť, musí sa medzi dávkami paracetamolu každých 6 hodín perorálne podať ibuprofén. Ibuprofén sa nesmie podať, ak sú prítomné známky trombocytopénie, krvácania alebo dysfunkcie obličiek.

Pred každou infúziou dinutuximabu sa odporúča podať vo forme intravenóznej infúzie nejaký opiát, ako sulfát morfínu, a pokračovať s jeho intravenóznou infúziou počas infúzie dinutuximabu a ďalšie 2 hodiny po skončení liečby. V prípade, že vyvstane potreba ošetriť bolesť počas infúzie dinutuximabu, odporúča sa podanie ďalších intravenóznych bolusových dávok opiátu maximálne raz za každé 2 hodiny. Ak sa morfín zle znáša, možno použiť fentanyl alebo hydromorfón.

Lidokaín sa tiež môže podávať ako intravenózna infúzia (2 mg/kg v 50 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného), ktorá začne 30 minút pred začiatkom každej infúzie dinutuximabu a pokračuje ako intravenózna infúzia pri rýchlosti 1 mg/kg/h až do 2. hodiny po skončení liečby. Infúzia lidokaínu sa musí prerušiť, ak sa u pacienta vyvinie závrat, periorálne tŕpnutie alebo tinnitus.

Na začiatku premedikácie morfínom možno podať gabapentín v perorálnej dávke 10 mg/kg/deň. Dávka sa môže následne zvýšiť (až do maxima 60 mg/kg/deň alebo 3 600 mg/deň) podľa potreby pre

zvládnutie bolesti.

Hypotenzia

Počas jednej hodiny pred intravenóznou infúziou dinutuximabu treba intravenózne podať chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) vo forme injekčného roztoku (10 ml/kg). Ak sa dostaví hypotenzia, možno podanie 0,9 % chloridu sodného zopakovať alebo intravenózne podať albumín alebo erytrocytový koncentrát podľa klinickej indikácie. Ak je potrebné obnoviť primeraný perfúzny tlak, odporúča sa tiež aplikovať liečbu vazopresívami.

Neurologické poruchy oka

Môžu sa vyskytnúť ochorenia očí, najmä pri opakovaných liečebných cykloch (pozri časť 4.8). Tieto zmeny obvykle ustúpia v priebehu času. Pacient by mal byť pred začiatkom liečby podrobený oftalmologickému vyšetreniu a monitorovaný kvôli zmenám zraku.

Dysfunkcia pečene

Počas imunoterapie dinutuximabom sa odporúča pravidelné sledovanie funkcie pečene.

Systémové infekcie

Pacienti obvykle mávajú centrálny venózny katéter in situ a v dôsledku pred hádzajúcej ASCT (Autologous Stem Cell Transplantation – autológna transplantácia kmeňových buniek) majú v priebehu liečby pravdepodobne oslabenú imunitu, čím sú vystavení riziku, že sa u nich vyvinie

systémová infekcia. Pacienti by nemali javiť známky systémovej infekc a akákoľvek zistená

infekcia by sa mala dostať pod kontrolu ešte pred začiatkom terapie.

Abnormality laboratórnych skúšok

ťou

registrácie

 

Elektrolytické abnormality boli hlásené u pacientov, ktorí dostávali Unituxin (pozri časť 4.8). Počas liečby Unituxinom sa musia denne sledovať elektrolyty.

Atypický hemolyticko-uremický syndrón

Bol hlásený hemolyticko-uremický syndróm za platnosneprítomnosti preukázanej infekcie, ktorý vyústil do

insuficiencie obličiek, elektrolytických abn rmalít, anémie a hypertenzie. V takom prípade je nutné

zaviesť podporrné opatrenia vrátane ko troly stavu hydratácie, elektrolytických abnormalít,

hypertenzie a anémie.

č

sukon

enou

Príjem sodíka

 

 

 

Jedna dávka tohto lieku obsah je menej ako 1 mmol sodíka (23 mg). To znamená, že je v podstate

4.5Liekové a inéLieknterakcie„bez sodíka".

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Riziko interakcií so súčasne užívanými liekmi sa nemôže vylúčiť.

Kortikosteroidy

Neodporúča sa užívať systémové kortikosteroidné lieky kvôli ich možnej interferencii s aktiváciou imunity, ktorá je potrebná pre liečebný účinok dinutuximabu.

Intravenózny imunoglobulín

Intravenózny imunoglobulín sa neodporúča užívať po ASCT. Ak je podanie imunoglobulínu nutné, jeho použitie sa musí obmedziť na prvých 100 dní po ASCT, nakoľko imunoglobulín môže interferovať s celulárnou cytotoxicitou závislou od dinutuximabu. Imunoglobulín sa nesmie podávať počas dvoch týždňov pred a jeden týždeň po zavŕšení každého cyklu Unituxinu.

Farmakokinetické interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Farmakodynamické interakcie

Ťažké alergické reakcie sú viac pravdepodobné, keď sa dinutuximab podáva spoločne s IL-2. Preto je v prípade kombinácie oboch liekov nutná opatrnosť (pozri časť 4.4).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití dinutuximabu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa dinutuximab neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu. Odporúča sa, aby ženy vo fertilnom veku používali antikoncepciu po dobu 6 mesiacov po ukončení liečby Unituxinom.

Dojčenie

Je známe, že humánny IgG sa vylučuje do humánneho mlieka. O vylučovaní dinutuximabu do humánneho mlieka nie sú dostatočné informácie. Preto sa musí dojčenieregistráciepočas li čby Unituxinom prerušiť. Odporúčaný interval medzi ukončením liečby a dojčením je 6 mesia ov.

Fertilita

Účinky dinutuximabu na plodnosť u ľudí nie sú známe. Štúdie fertility na zvieratách sa neuskutočnili; avšak u samčích a samičích potkanov neboli pozo ované žiadne nežiaduce účinky na

reprodukčné orgány (pozri časť 5.3). ťou

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a

platnosobsluhovať stroje

Unituxin má závažný vplyv na schopnosť viesť vozidlá obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

 

enou

Súhrn bezpečnostného profilu

 

 

 

 

č

Nežiaduce reakcie zaznamenané v štyroch klinických štúdiách (ANBL0032, ANBL0931, CCG-

ukon

 

0935A a DIV-NB-201) dinutuximabu u pacientov (N=984) s vysoko rizikovým neuroblastómom sú

zhrnuté v Tabuľka 5. Nežiads ce reakcie sú definované ako také nepriaznivé príhody, ktoré sa vyskytli s vyššou frekvenciou u dinutuximabu, GM-CSF, IL-2 a u skupiny liečenej izotretinoínom v

porovnaní s kontrolnou s upinou liečenou izotretinoínom počas randomizácie ANBL0032 a ktoré

majú pravdepodobne príčinný vzťah k liečbe dinutuximabom. Pôvodne hlásené výrazy boli

zakódované do preferovanýchLiek

výrazov (s použitím Medical Dictionary for Regulatory Activities

[MedDRA]).

Tabuľka 5 sumarizuje nežiaduce reakcie liekov hlásené, keď dinutuximab bol podávaný v kombinácii s GM-CSF, IL-2 a izotretinoínom. Keďže tento liek sa používa v kombinácii s GM-CSF, IL-2 a izotretinoínom, je ťažké zistiť kauzálny vzťah každej nežiaducej reakcie ku konkrétnemu lieku.

Najčastejšie sa vyskytovali (častejšie ako u 30 % pacientov) tieto nežiaduce reakcie zaznamenané počas štúdií neuroblastómu: hypotenzia (67 %), bolesť (66 %), hypersenzitivita (56 %), pyrexia (53 %), urtikária (49 %), syndróm kapilárneho presakovania (45 %), anémia (45 %), hypokaliémia (41 %), zníženie počtu krvných doštičiek (40 %), hyponatriémia (37 %), zvýšenie

alanínaminotransferázy (35 %), zníženie počtu leukocytov (34 %) a zníženie počtu neutrofilov (31%). Ďalšie nežiaduce reakcie charakteristické pre alergickú odpoveď boli tiež hlásené – vrátane anafylaktickej reakcie (18 %) a bronchospazmu (4 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nežiaduce reakcie zaznamenané u subjektov, ktorí dostávali dinutuximab v kombinácii s GM-CSF, IL-2 a izotretinoínom sú zhrnuté v Tabuľka 5. Tieto nežiaduce reakcie sú nižšie uvedené podľa orgánových systémov a frekvencie. Kategórie frekvencií sú definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100). V rámci jednotlivých frekvenčných skupín sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli počas štúdií u pacientov s vysoko rizikovým neuroblastómom, ktorí dostávali dinutuximab v kombinácii s GM-CSF, IL-2 a izotretinoínom.

Trieda sústavy orgánov

Veľmi časté

 

Časté

Menej časté

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

Infekcie súvisiace s

 

 

 

 

 

 

aparatúrou, zvýšená

 

 

 

 

 

 

náchylnosť k infekciám,

 

 

 

 

 

 

bakteriémia,

 

 

 

 

 

 

enterokolitída

 

Poruchy krvi

 

Anémia

 

 

Febrilná neutropénia

Atypický hemolyticko-

a lymfatického systému

 

 

 

 

uremický syndróm

výživy

 

hyponatriémia,

 

acidóza,registráciehypoglykémia

 

Poruchy imunitného

 

Anafylaktická reakcia,

Syndróm uvoľnenia

Sérová choroba

systému

 

precitlivenosť

 

cytokínov

 

Poruchy endokrinného

 

 

 

 

 

Hypertyreodizmus

systému

 

 

 

 

 

 

Poruchy metabolizmu a

Hypokaliémia,

 

Hypomagn ziémia,

 

 

 

hypokalciémia,

platnos

ťou

 

 

 

 

 

 

 

hypofosfatémia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoalbuminémia,

 

 

 

 

hyperglykémia,

 

 

 

 

 

znížená chuť do jed

 

 

Poruchy nervového

 

 

 

 

Neuralgia, periférna

Následne reverzibilný

systému

 

 

 

 

neuropatia, bolesť hlavy

encefalopatický syndróm

Poruchy oka

 

č

 

Zastreté videnie,

Rôzna veľkosť zreníc

 

 

 

enou

 

fotofóbia, mydriáza

 

 

 

ukon

 

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej

Tachykardia (sínusová,

 

Predsieňová fibrilácia,

činnosti

 

predsieňová, komorová)

 

komorová arytmia

Poruchy ciev

s

Syndróm kapilárneho

 

 

Liek

presakovania,

 

 

 

 

hypotenzia, hypertenzia

 

 

 

 

 

 

Poruchy dýchacej

 

Hypoxia, kašeľ, dyspnoe

Bronchospazmus,

Stridor, laryngálny edém

sústavy, hrudníka

 

 

 

 

pľúcny edém

 

a mediastína

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Diarea, vracanie, nauzea

Zápcha, krvácanie

 

gastrointestinálneho

 

 

 

 

v dolnej časti

 

traktu

 

 

 

 

gastrointestinálneho

 

 

 

 

 

 

traktu

 

Poruchy kože a

 

Urtikária, pruritus

Makulo-papulózny

 

podkožného tkaniva

 

 

 

 

exantém

 

Poruchy obličiek a

 

 

 

 

Retencia moču,

Zlyhanie obličiek

močových ciest

 

 

 

 

proteinúria, hematúria

 

Celkové poruchy a

 

Pyrexia, bolesť1, edém

Periférny edém, zimnica,

 

reakcie v mieste podania

tváre

 

 

únava, podráždenosť,

 

 

 

 

 

 

reakcia v mieste podania

 

Laboratórne a funkčné

 

Znížený počet krvných

zvýšená

Kultivácia krvi pozitívna

vyšetrenia

 

doštičiek, znížený počet

gammaglutamyltransfe-

 

 

 

lymfocytov, znížený

ráza, zvýšený kreatinín v

 

 

 

 

 

 

 

Trieda sústavy orgánov

Veľmi časté

Časté

Menej časté

 

počet leukocytov,

krvi, zvýšená hmotnosť

 

 

znížený počet

 

 

 

neutrofilov, zvýšená

 

 

 

aspartátaminotransfe-

 

 

 

ráza, zvýšená

 

 

 

alanínaminotransferáza

 

 

1Zahŕňa preferované výrazy bolesť brucha, bolesť hornej časti brucha, artralgia, bolesť chrbta, bolesť močového mechúra, bolesť kosti, bolesť hrudníka, bolesť tváre, bolesť ďasien, muskuloskeletálna bolesť hrudníka, myalgia, bolesť šije, neuralgia, orofaryngeálna bolesť, bolesť, bolesť v končatine a proktalgia.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

V časti 4.2. si môžete prečítať odporúčania o znížení dávky alebo o ukončení užívania tohto lieku. V časti 4.4. sú uvedené opatrenia, ktoré je treba podniknúť v prípade špecifických nežiaducich reakcií.

Alergické reakcie

urtikárie a hypotenzie. Infúzne reakcie sa vo všeobecnosti vyskytujú počas infúzie alebo 24 hodín po dokončení infúzie Unituxinu. Závažné anafylaktické/alergické reakc boli hlásené u 14 % pacientov.

Závažné reakcie na infúziu, ktoré si vyžadujú zásah vrátane podpory krvného tlaku, bronchodilatačnú terapiu, kortikosteroidy, zníženie infúznej rýchlosti, prerušenie infúzieregistráciealebo trvalé vysadenie Unituxinu vrátane edému tváre a horných dýchacích ciest, dyspnoe, bronchospazmu, stridoru,

V dôsledku prekrývania znakov a prejavov bolo v niektorých prípadoch nemožné rozlíšiť medzi infúznymi reakciami a hypersenzitívnymi/alergickými reakciami.

Syndróm kapilárneho presakovania

 

 

ťou

 

 

platnos

Syndróm kapilárneho presakovania bola veľmi častá nežiaduca reakcia (45 % pacientov), ktorá sa

vyskytovala častejšie pri súčasnom podávaní Unituxi u

IL-2; u 14 % pacientov išlo o závažnú

reakciu (> stupeň 3).

enou

 

 

Bolesť

 

 

 

 

 

Počas infúzie Unituxinu sa obvykle vyskytovala bolesť, ktorá bola najčastejšie hlásená ako bolesť

 

 

č

brucha, generalizovaná bolesť, bolesť končatín, bolesť chrbta, neuralgia, muskuloskeletálna bolesť

 

 

ukon

hrudníka a artralgia; 41 % pacientov trpelo silnými bolesťami. Pred každou dávkou Unituxinu je

potrebné podať analgetiká vrátane intravenóznych opiátov a pokračovať až do dvoch hodín po

skončení infúzie Unituxinu.

 

Liek

s

 

Periférna senzorická neuropatia bola hlásená u 3 % pacientov a periférna motorická neuropatia u 2 %

pacientov; závažná p r férna neuropatia sa dostavila u menej ako 1 % pacientov.

Abnormality v laboratórnych testoch

Elektrolytické abnormality vrátane hyponatriémie a hypokaliémie sa vyskytujú najmenej u 25 % pacientov, ktorí dostali Unituxin.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce účinky prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania. V rámci klinických skúšaní boli podávané dávky dinutuximabu až do 120 mg/m2 (60 mg/m2/deň) s profilom nežiaducich reakcií podobným profilu

popísanému v časti 4.8. V prípade predávkovania je treba pacientov starostlivo monitorovať pokiaľ ide o prejavy alebo symptómy nežiaducich reakcií a zaviesť primeranú symptomatickú liečbu.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky; kód ATC: L01XC16

Mechanizmus účinku

Dinutuximab je chimérna monoklonálna protilátka zložená z variabilných častí ťažkého a ľahkého reťazca myší a konštantných častí ľudského ťažkého reťazca IgG1 a ľahkého reťazca kappa.

Dinutuximab reaguje špecificky s gangliosidom GD2, ktorý je vysoko exprimovaný na povrchu buniek neuroblastómu a minimálne exprimovaný na povrchu normálnych humánnych neurónov, periférnych vlákien bolesti a kožných melanocytov.

závislú od protilátok (Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicityregistrácie– ADCC) a komplementárne závislú cytotoxicitu in vitro. Špecificky, za prítomnosti humánnych efektorových buniek

Farmakodynamické účinky

Dokázalo sa, že dinutuximab sa viaže na bunkové línie neuroblastómov známych ako exprimovanie

GD2 in vitro. Navyše, preukázalo sa, že vyvoláva jednak bunkami sprostredkovanú cytotoxicitu

zahŕňajúcich mononukleárne bunky periférnej krvi (PeripheralťouBlood Mononuclear Cells – PBMC) a granulocytov od normálnych ľudských darcov sa zistilo, že dinutuximab sprostredkúva lýzu rôznych neuroblastómových bunkových línií spôsobom závislým d dávky. Ukázalo sa, že granulocyty sú

účinnejšie ako PBMC pri sprostredkovaní cytotoxici y neuroblastómových buniek závislej od dinutuximabu, ktorá zvýšila lýzu buniek pozorovanú po pridaní GM-CSF. Navyše, štúdie in vivo

spôsobená vyvolaním mechanic ej alodýnie, ktorá môže byť sprostredkovaná reaktivitou

preukázali, že dinutuximab buď sám alebo v kombinácii IL-2 dokáže čiastočne inhibovať rast

 

 

platnos

nádoru u myší. Augmentácia ADCC za prít mnosti GM-CSF a IL-2 poskytla odôvodnenie

kombinácie týchto cytokínov s dinutuximabom v klinických štúdiách.

 

enou

 

č

 

Predklinické štúdie demonštrovali, že dinutuximabom navodená neurotoxicita je pravdepodobne

ukon

 

 

dinutuximabu s antigénom GD2 umiestneným na povrchu periférnych nervových vlákien a/alebo

myelínu.

Liek

s

 

 

Klinická účinnosť a bezpečnosť

ANBL0032 bola randomizovaná, kontrolovaná štúdia, ktorá vyhodnocovala účinky dinutuximabu podávaného v kombinácii s GM-CSF, IL-2 a izotretinoínom v porovnaní so samotným izotretinoínom u subjektov s vysoko rizikovým neuroblastómom. Vysoko rizikový neuroblastóm bol založený na pacientovom veku (pacienti mali viac ako 12 mesiacov) a fáze nádoru pri diagnóze a /alebo za prítomnosti biologických rizikových faktorov, ako amplifikácia MYCN.

Pacienti mali 11 mesiacov až 15 rokov a predtým dosiahli aspoň čiastočnú odpoveď na úvodnú chemoterapiu, po ktorej nasledovala ASCT a rádioterapia. Po ASCT 226 subjektov bolo náhodne pridelených v pomere 1:1 buď do ramena štandardnej terapie (šesť cyklov izotretinoínu) alebo do ramena imunoterapie s dinutuximabom (päť cyklov dinutuximabu v striedavej kombinácii s GM-CSF a IL-2; kombinovaného so súbežne podávaným izotretinoínom v šiestich cykloch). Dinutuximab bol podávaný v dávke zodpovedajúcej 17,5 mg/m2/deň štyri po sebe nasledujúce dni (dni 4–7) cyklov 1– 5. GM-CSF bol podávaný v dávke 250 μg/m2/deň počas cyklov 1, 3 a 5 a dávkovaný denne po dobu

14 dní. IL-2 bol podávaný súbežne s dinutuximabom ako kontinuálna intravenózna infúzia štyri dni počas 1. týždňa cyklu 2 a 4 v dávke 3,0 MIU/m2/deň a počas 2. týždňa cyklu 2 a 4 v dávke

4,5 MIU/m2/deň. Počas posledných dvoch týždňov každého zo šiestich cyklov subjekty v oboch ramenách – v kontrolnom ramene a v ramene imunoterapie dinutuximabom – perorálne užívali tiež izotretinoín v dávke 160 mg/m2/deň (podávanej po 80 mg/m2 dva razy denne).

Určujúcou výslednou mierou účinnosti bolo skúšajúcim vyhodnotené prežitie bez príhod (Event-Free Survival – EFS) definované ako doba od randomizácie po prvý výskyt relapsu, progredujúcej choroby, sekundárnej malignity alebo až po smrť. Primárna analýza liečebného zámeru (Intent-To- Treat – ITT) zistila zlepšenie EFS spojené s imunoterapiou dinutuximabu plus izotretinoínu oproti samotnému izotretinoínu. 2-ročné odhady EFS boli 66 % medzi subjektmi, ktoré dostávali imunoterapiu dinutuximabom plus izotretinoínom v porovnaní so 48 % u subjektov, ktoré dostávali len samotný izotretinoín (log-rank test p=0,033), hoci tento rozdiel nedosiahol štatistickú významnosť podľa vopred určeného plánu predbežných analýz. Navyše, celkové prežitie (Overall Survival – OS) bolo vyhodnotené s 3 rokmi sledovania po analýze EFS ako sekundárneho koncového bodu so signifikantným zlepšením pozorovaným medzi subjektmi ITT náhodne pridelenými na imunoterapiu dinutuximabom plus izotretinoín v porovnaní so samotným izotretinoínom. 3-ročné hodnotenie OS bolo 80 % v porovnaní so 67 % medzi subjektmi, ktoré dostávali imunoterapiu dinutuximabom plus izotretinoín a samotný izotretinoín, v uvedenom poradí (log-rank test p = 0,0165). Dlhodobé celkové prežitie bolo vyhodnotené s 5 rokmi sledovania po analýze EFS a pokračovalo v d monštrovaní výhody prežitia u pacientov, ktorí dostávali imunoterapiu dinutuximabom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali samotný izotretinoín. 5-ročný odhad OS bol 74 % u imunote apie dinutuximabom v porovnaní s 57 % u izotretinoínu samotného (log-rank test p = 0,030).

Analýza odpovede podskupín EFS a OS naznačila, že pacienti s minimálnou reziduálnou chorobou,

 

registrácie

hyperploidnou DNA a tých, ktorí dostali vyčistenú krvnú dreň, nemali pravdepodobne žiaden úžitok z

imunoterapie dinutuximabom.

ťou

Ako u všetkých terapeutických proteínov, aj tu jeplatnospo enciál pre imunogenicitu. Údaje o 409 subjektoch, ktorí sa zúčastnili rôznych štúdií neuroblastómu a mali vzorky dostupné pre

Imunogenicita

stanovenie ľudských anti-chimérnych protilátok (Human Anti-Chimeric Antibody – HACA) preukázali, že u 71 (17 %) sa vyvinuli väz bné protilátky a u 15 (4 %) sa vyvinula neutralizujúca

protilátková reakcia. Plazmatické konce trácie dinutuximabu, najmä spodné hladiny javili tendenciu

 

č

korelácii medzi vývojom týchto protilátok a

byť nižšie u pacientov s HACA. Nič nenasvedčovaloenou

alergickými reakciami.

ukon

 

 

 

Výskyt tvorby protilátok je vysoko závislý od citlivosti a špecifičnosti testu a z týchto dôvodov porovnanie výskytu protilátoks proti dinutuximabu s výskytom protilátok proti iným liekom môže byť zavádzajúce. Liek

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky odložila povinnosť predložiť výsledky štúdií s Unituxinom v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s neuroblastómom (informácie o použití

v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Farmakokinetika dinutuximabu bola vyhodnotená v rámci klinickej štúdie Unituxinu v kombinácii s GM-CSF, IL-2 a izotretinoínom. V tejto štúdii 27 detí s vysoko rizikovým neuroblastómom (vek: 3,9

± 1,9 rokov) dostalo až 5 cyklov Unituxinu v dávke 17,5 mg/m2/deň vo forme intravenóznej infúzie trvajúcej 10 až 20 hodín počas 4 po sebe nasledujúcich dňoch každých 28 dní. Priemerná (± štandardná odchýlka) pozorovanej maximálnej plazmatickej koncentrácie dinutuximabu bola po 4. infúzii 11,5 (± 2,3) mcg/ml. Pri farmakokinetickej analýze populácie bol geometrický priemerný

Farmakologická bezpečnosť
Všeobecná toxikológia

distribučný objem pri rovnovážnom stave stanovený na 5,2 l.

Biotransformácia

Dinutuximab je proteín, ktorého očakávaná metabolická dráha je degradácia na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny všadeprítomnými proteolytickými enzýmami. Klasické štúdie biotransformácie neboli vykonané.

Eliminácia

Geometrický priemer klírensu bol stanovený na 0,25 l/deň a zvyšoval sa s veľkosťou tela. Konečný polčas bol stanovený na 10 (+6) dní.

Farmakokinetická analýza populácie vykonaná so všetkými dostupnými klinickými údajmi naznačuje,

že dispozícia dinutuximabu sa nemení vekom, rasou, pohlavím, sprievodnou medikáciou (IL-2, GM- CSF) a výskytom syndrómu kapilárneho presakovania, poruchou obličiek alebo pečene. Výskyt HACA sa však javí ako príčina zvýšenia klírensu dinutuximabu o približne 60 %.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Dinutuximab (alebo myšia monoklonálna protilátka 14.18) bol podávanýregistráciemyšiam, králikom, potkanom a psom v jednodávkovom režime alebo v režime opakovaných dávok, ktoré presahovali

klinicky používanú dávku. Dôležité nálezy zahŕňali s liečbťousúvisiace nežiaduce reakcie pečene potkanov (charakterizované centrilobulárnou kongesciou,platnosabnormálnou deľbou buniek, hepatocelulárnou nekrózou a pericentrálnou žilnou/i terl bulárnou fibrózou), ktoré môžu súvisieť s poruchami cirkulácie a zmenami svedčiacimi o zvýšenej hematopoiéze (vysoký podiel retikulocytov a/alebo trombocytov, zvýšená celularita hemato oietických buniek v dreni femuru a sterna a/alebo extramedulárna hematopoéza v pečeni a slezine). Tieto zmeny boli označené ako veľmi ľahké až ľahké pokiaľ ide o závažnosť a vrátili saenoudo rmálu alebo mali tendenciu vrátiť sa do normálu po

prerušení dávkovania. Neboli pozorova é žiadne známky toxicity CNS. č

Dinutuximab bol podávanýsopiciamukonz rodu Cynomolgus, čo malo za následok účinky na kardiovaskulárny systém, ktoré pozostávali z mierneho zvýšenia tlaku krvi (jedno z troch zvierat) a rýchlosti srdcovéhoLiekt pu (dve z troch zvierat). Neboli pozorované žiadne zmeny na parametroch EKG alebo dýchacej sústavy.

Iné

Boli vykonané predklinické štúdie zamerané na vyhodnotenie potenciálu dinutuximabu vyvolať karcinogenicitu, genotoxicitu alebo vývojovú a reprodukčnú toxicitu. U samčích a samičích potkanov nemalo podávanie dinutuximabu za následok žiadne nežiaduce účinky na reprodukčné orgány pri exponovaní, ktoré bolo najmenej 60-násobne vyššie ako pri klinických pozorovaniach.

Dodnes zistené predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Tieto štúdie podporili aktuálny dávkovací režim dinutuximabu o dávke

17,5 mg/m2/deň podávanej 4 po sebe nasledujúce dni počas piatich mesačných cyklov.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Zoznam pomocných látok

histidín

polysorbát 20 (E 432) chlorid sodný

voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3Čas použiteľnosti

Neotvorená liekovka:

18 mesiacov

Rekonštituovaný/zriedený roztok

Chemická a fyzikálna stabilita roztoku pripraveného na podanie bolaregistráciepreukázaná na 24 hodín za primeraných podmienok okolia (menej ako 25 °C).

Z mikrobiologického hľadiska, pokiaľ spôsob otvorenia/rekonštitúcie/nariedenia neodstráni riziko mikrobiálnej kontaminácie, produkt by sa mal okamžite použiť. Ak sa ihneď nepoužije, za dobu uchovávania roztoku pripraveného na použitie a podmienky zodpovedáou používateľ. ť

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Nezmrazujte.

 

 

platnos

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C – 8 °C).

 

 

enou

 

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

 

č

 

ukon

 

 

Podmienky na uchovávanie nariede

ého lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsahsbalenia

Číra sklenená liekovkaLiektypu I s brombutylovou zátkou a hliníkovým vyklápacím viečkom, ktorá obsahuje 5 ml infúzneho koncentrátu.

Každá škatuľka obsahuje jednu liekovku.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Presný objem infúzneho koncentrátu Unituxin potrebný k príprave pacientovej dávky (pozri časť 4.2) sa musí injikovať do 100 ml vaku obsahujúceho roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu.

Požadovaný objem dinutuximabu sa musí vytiahnuť a injikovať do 100 ml vaku roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu. Roztok je treba premiešať jemným prevracaním.

Riedenie sa musí vykonať za aseptických podmienok. Z mikrobiologického hľadiska by sa produkt mal okamžite použiť. Podmienky uchovávania po nariedení, pozri časť 6.3. Nariedený infúzny roztok sa musí použiť do 24 hodín po príprave.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

United Therapeutics Europe, Ltd.

Unither House

Curfew Bell Road

Chertsey

Surrey

KT16 9FG

Veľká Británia

Tel: +44 (0)1932 664884

Fax: +44 (0)1932 573800

E-mail:druginfo@unither.com

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/15/1022/001

 

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

 

ťou

 

 

 

 

 

platnos

 

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na i ter etovej stránke Európskej liekovej agentúry

http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

 

 

 

enou

 

 

 

 

č

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis