Vantavo (Alendronate sodium and colecalciferol, MSD) (alendronic acid / colecalciferol) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - M05BB03

1.NÁZOV LIEKU

VANTAVO 70 mg/2 800 IU tablety

VANTAVO 70 mg/5 600 IU tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

VANTAVO 70 mg/2 800 IU tablety

Každá tableta obsahuje 70 mg kyseliny alendrónovej (vo forme trihydrátu sodnej soli) a 70 mikrogramov (2 800 IU) cholekalciferolu (vitamínu D3).

Pomocné látky so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 62 mg laktózy (vo forme bezvodej laktózy) a 8 mg sacharózy.

VANTAVO 70 mg/5 600 IU tablety

Každá tableta obsahuje 70 mg kyseliny alendrónovej (vo forme trihydrátu sodnej soli) a 140 mikrogramov (5 600 IU) cholekalciferolu (vitamínu D3).

Pomocné látky so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 63 mg laktózy (vo forme bezvodej laktózy) a 16 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tableta

VANTAVO 70 mg/2 800 IU tablety

Biele až takmer biele tablety v tvare modifikovanej kapsuly, označené siluetou kosti na jednej strane a „710“ na druhej strane.

VANTAVO 70 mg/5 600 IU tablety

Biele až takmer biele tablety v tvare modifikovaného obdĺžnika, označené siluetou kosti na jednej strane a „270“ na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

VANTAVO je indikovaný na liečbu osteoporózy u žien po menopauze s rizikom insuficiencie vitamínu D. Znižuje riziko zlomenín stavcov a proximálneho femuru.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je jedna tableta jedenkrát týždenne.

Pacientky je potrebné poučiť, že ak vynechajú dávku lieku VANTAVO, majú užiť jednu tabletu nasledujúce ráno, ako si na to spomenú. Nesmú užiť dve tablety v ten istý deň, ale majú sa vrátiť k užívaniu jednej tablety jedenkrát týždenne vo vybraný deň, ako to bolo pôvodne naplánované.

Z dôvodu povahy chorobného procesu pri osteoporóze je VANTAVO určený na dlhodobé užívanie. Optimálna dĺžka liečby osteoporózy bisfosfonátmi sa nestanovila. Potreba pokračovať v liečbe sa má

u jednotlivých pacientok pravidelne prehodnocovať na základe prínosov a možných rizík, najmä po 5 alebo viacerých rokoch užívania.

Pacientky majú dostávať suplementárny vápnik, ak je jeho príjem v potrave nedostatočný (pozri časť 4.4). Ďalšiu suplementáciu vitamínom D je potrebné zvážiť individuálne, pričom do úvahy je potrebné vziať akýkoľvek príjem vitamínu D z vitamínových a výživových doplnkov.

VANTAVO 70 mg/2 800 IU tablety

Rovnocennosť príjmu 2 800 IU vitamínu D3 týždenne pri lieku VANTAVO a denného dávkovania 400 IU vitamínu D sa neskúmala.

VANTAVO 70 mg/5 600 IU tablety

Rovnocennosť príjmu 5 600 IU vitamínu D3 týždenne pri lieku VANTAVO a denného dávkovania 800 IU vitamínu D sa neskúmala.

Staršie osoby

V klinických štúdiách nebol žiadny rozdiel v profiloch účinnosti a bezpečnosti alendronanu v súvislosti s vekom. U starších osôb preto nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

VANTAVO sa z dôvodu nedostatku skúseností neodporúča pre pacientky s poruchou funkcie obličiek, ktorých klírens kreatinínu je nižší ako 35 ml/min. U pacientok s klírensom kreatinínu vyšším ako

35 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku VANTAVO u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. Tento liek sa nemá používať u detí vo veku menej ako 18 rokov vzhľadom na chýbajúce údaje pre kombináciu kyseliny alendrónovej/cholekalciferolu. V súčasnosti dostupné údaje pre kyselinu alendrónovú u pediatrickej populácie sú opísané v časti 5.1.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Aby sa umožnila primeraná absorpcia alendronanu:

VANTAVO sa musí užívať iba s vodou (nie minerálnou vodou) najmenej 30 minút pred prvým denným jedlom, nápojom alebo liekom (vrátane antacíd, doplnkov vápnika a vitamínov). Je pravdepodobné, že iné nápoje (vrátane minerálnej vody), jedlá a niektoré lieky budú znižovať absorpciu alendronanu (pozri časť 4.5 a časť 4.8).

Je potrebné prísne dodržiavať nasledujúce pokyny, aby sa minimalizovalo riziko podráždenia pažeráka a s tým spojených nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4):

VANTAVO sa má prehltnúť výlučne ráno, potom ako vstanete, s plným pohárom vody (najmenej 200 ml).

Pacientky majú VANTAVO prehltnúť iba vcelku. Pacientky nesmú tabletu drviť, ani žuť, ani nechať tabletu rozpustiť v ústach kvôli možnému vzniku orofaryngeálnej ulcerácie.

Pacientky si nesmú ľahnúť najmenej 30 minút po užití lieku VANTAVO a kým neskonzumujú svoje prvé denné jedlo.

VANTAVO sa nesmie užívať pred spaním alebo ráno pred vstaním.

4.3Kontraindikácie

-Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

-Abnormality pažeráka a ďalšie faktory, ktoré spomaľujú jeho vyprázdňovanie, ako sú striktúra alebo achalázia.

-Neschopnosť stáť alebo sedieť vzpriamene aspoň 30 minút.

-Hypokalciémia.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Alendronan

Nežiaduce reakcie v hornej časti gastrointestinálneho traktu

Alendronan môže spôsobiť lokálne podráždenie sliznice hornej časti gastrointestinálneho traktu. Vzhľadom na možnosť zhoršenia základného ochorenia je potrebná opatrnosť, keď sa alendronan podáva pacientkám s aktívnymi problémami v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ako je dysfágia, ochorenie pažeráka, gastritída, duodenitída, vredy alebo pacientkám s anamnézou nedávneho (počas predchádzajúceho roka) ťažkého gastrointestinálneho ochorenia, ako je peptický vred alebo aktívne krvácanie do gastrointestinálneho traktu, alebo operácia v hornej časti gastrointestinálneho traktu okrem pyloroplastiky (pozri časť 4.3). U pacientok, o ktorých je známe, že majú Barrettov ezofágus, majú predpisujúci lekári zvážiť prínosy a možné riziká alendronanu na základe individuálneho posúdenia pacientky.

U pacientok užívajúcich alendronan boli hlásené ezofágové reakcie (niekedy ťažké a vyžadujúce hospitalizáciu), ako je ezofagitída, vredy pažeráka a erózie pažeráka, po ktorých zriedkavo došlo

k striktúre pažeráka. Lekári majú preto venovať pozornosť akýmkoľvek prejavom alebo príznakom signalizujúcim možnú ezofágovú reakciu a pacientky majú byť poučené, aby ukončili užívanie alendronanu a vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich objavia príznaky podráždenia pažeráka, ako je dysfágia, bolesť pri prehĺtaní alebo retrosternálna bolesť alebo nové alebo zhoršujúce sa pálenie záhy (pozri časť 4.8).

Riziko ťažkých ezofágových nežiaducich reakcií sa zdá byť vyššie u pacientok, ktoré neužívajú alendronan správne a/alebo pokračujú v užívaní alendronanu po vzniku príznakov svedčiacich o podráždení pažeráka. Je veľmi dôležité, aby pacientka dostala úplné pokyny o dávkovaní

a porozumela im (pozri časť 4.2). Pacientky majú byť informované, že nedodržanie týchto pokynov u nich môže zvýšiť riziko problémov s pažerákom.

Zatiaľ čo v rozsiahlych klinických skúšaniach s alendronanom sa nepozorovalo žiadne zvýšené riziko, vyskytli sa zriedkavé hlásenia (po uvedení lieku na trh) žalúdočných a duodenálnych vredov,

z ktorých niektoré boli ťažké a s komplikáciami (pozri časť 4.8).

Osteonekróza čeľuste

U pacientov s rakovinou, ktorí dostávali liečebné režimy zahŕňajúce predovšetkým intravenózne podávané bisfosfonáty, sa hlásila osteonekróza čeľuste, spravidla spojená s extrakciou zubov a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Mnoho z týchto pacientov tiež dostávalo chemoterapiu a kortikosteroidy. Osteonekróza čeľuste sa tiež hlásila u pacientok s osteoporózou užívajúcich perorálne bisfosfonáty.

Pri hodnotení rizika vzniku osteonekrózy čeľuste u jednotlivca sa majú vziať do úvahy nasledujúce rizikové faktory:

účinnosť bisfosfonátu (najvyššia pri kyseline zoledrónovej), spôsob podávania (pozri vyššie) a kumulatívna dávka,

rakovina, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy, inhibítory angiogenézy, fajčenie,

ochorenie zubov v anamnéze, slabá ústna hygiena, ochorenie periodoncia, invazívne dentálne zákroky a slabo prichytené zubné náhrady.

U pacientok so zubami v zlom stave sa má pred liečbou perorálnymi bisfosfonátmi zvážiť vyšetrenie zubov s príslušnou preventívnou zubnou starostlivosťou.

Ak je to možné, tieto pacientky sa majú počas liečby vyhnúť invazívnym dentálnym zákrokom. Pacientkám, u ktorých sa počas liečby bisfosfonátmi vyvinie osteonekróza čeľuste, môže dentálna chirurgia zhoršiť stav. U pacientok vyžadujúcich dentálne zákroky nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by naznačovali, či ukončenie liečby bisfosfonátmi znižuje riziko osteonekrózy čeľuste. Plán manažmentu každej pacientky založený na individuálnom zhodnotení prínosu a rizika sa má riadiť klinickým posúdením ošetrujúceho lekára.

Počas liečby bisfosfonátmi majú byť všetky pacientky vedené k tomu, aby dodržiavali správnu ústnu hygienu, chodili na štandardné zubné prehliadky a hlásili akékoľvek príznaky, ako napr. kývanie zubov, bolesť alebo opuch.

Osteonekróza vonkajšieho zvukovodu

Pri používaní bisfosfonátov bola hlásená osteonekróza vonkajšieho zvukovodu, najmä v súvislosti s dlhodobou liečbou. K možným rizikovým faktorom osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu patrí používanie steroidov a chemoterapia a/alebo miestne rizikové faktory, ako je infekcia alebo trauma. Možnosť osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu treba zvážiť u pacientok užívajúcich bisfosfonáty, ktorí majú ušné príznaky, ako je bolesť alebo výtok, či chronické infekcie ucha.

Muskuloskeletálna bolesť

U pacientok užívajúcich bisfosfonáty bola hlásená bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. V rámci skúseností po uvedení lieku na trh boli tieto príznaky zriedkavo závažné a/alebo invalidizujúce (pozri časť 4.8). Čas od začiatku liečby po nástup príznakov sa pohyboval od jedného dňa do niekoľkých mesiacov. U väčšiny pacientok príznaky ustúpili po prerušení liečby. Obnovenie liečby tým istým liekom alebo iným bisfosfonátom viedlo v podskupine pacientok k opätovnému výskytu príznakov.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientok, ktoré sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, od oblasti tesne pod malým trochanterom až po oblasť tesne nad suprakondylickou časťou. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientok sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne; preto sa má u pacientok liečených bisfosfonátmi, ktoré utrpeli zlomeninu diafýzy stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientok

s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacientku zvážiť ukončenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi majú byť pacientky poučené, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každú pacientku s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Porucha funkcie obličiek

VANTAVO sa neodporúča pacientkám s poruchou funkcie obličiek, pri ktorej je klírens kreatinínu nižší ako 35 ml/min (pozri časť 4.2).

Metabolizmus kostí a minerálov

Majú sa zvážiť aj iné príčiny osteoporózy, ako je nedostatok estrogénov a starnutie.

Pred začiatkom liečby liekom VANTAVO sa musí upraviť hypokalciémia (pozri časť 4.3). Pred začiatkom liečby týmto liekom je treba efektívne liečiť aj iné poruchy ovplyvňujúce metabolizmus minerálov (ako je nedostatok vitamínu D a hypoparatyreóza). Obsah vitamínu D v lieku VANTAVO

nie je vhodný na korekciu nedostatku vitamínu D. U pacientok s týmito stavmi je potrebné počas liečby liekom VANTAVO sledovať vápnik v sére a príznaky hypokalciémie.

Vzhľadom na pozitívne účinky alendronanu na zvyšovanie hustoty kostného minerálu môže dôjsť k poklesu sérových koncentrácií vápnika a fosfátu, zvlášť u pacientok užívajúcich glukokortikoidy,

u ktorých môže byť znížená absorpcia vápnika. Tento pokles je zvyčajne malý a asymptomatický. Boli však zaznamenané zriedkavé hlásenia o symptomatickej hypokalciémii, ktorá bola občas závažná

a často sa vyskytovala u pacientok s predisponujúcimi stavmi (napr. hypoparatyreóza, nedostatok vitamínu D a malabsorpcia vápnika) (pozri časť 4.8).

Cholekalciferol

Vitamín D3 môže zvyšovať závažnosť hyperkalciémie a/alebo hyperkalciúrie, ak sa podáva pacientkám s ochorením spojeným s neregulovanou nadprodukciou kalcitriolu (napr. leukémiou, lymfómom, sarkoidózou). U týchto pacientok je potrebné sledovať vápnik v moči a v sére.

U pacientok s malabsorpciou môže byť absorpcia vitamínu D3 nedostatočná.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje laktózu a sacharózu. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, intolerancie galaktózy, laponského deficitu laktázy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy, nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Alendronan

Je pravdepodobné, že jedlo a nápoje (vrátane minerálnej vody), doplnky vápnika, antacidá a niektoré perorálne lieky budú interferovať s absorpciou alendronanu, ak sa užijú v rovnakom čase. Pacientky preto musia po užití alendronanu počkať aspoň 30 minút predtým, ako užijú akýkoľvek iný perorálny liek (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pri súbežnom užívaní nesteroidových protizápalových liekov (NSAID) s alendronanom je potrebná opatrnosť, keďže použitie NSAID je spojené s dráždením gastrointestinálneho traktu.

Cholekalciferol

Olestra, minerálne oleje, orlistat a sekvestranty žlčových kyselín (napr. cholestyramín, kolestipol) môžu zhoršiť absorpciu vitamínu D.

Antikonvulzíva, cimetidín a tiazidy môžu zvýšiť katabolizmus vitamínu D. Individuálne možno zvážiť ďalšie doplnky vitamínu D.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

VANTAVO je určený len pre ženy po menopauze a preto sa nemá užívať počas tehotenstva alebo u dojčiacich žien.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití alendronanu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. Alendronan podávaný potkanom počas gravidity spôsobil dystokiu v súvislosti s hypokalciémiou (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách s vysokými dávkami vitamínu D preukázali hyperkalciémiu a reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). VANTAVO sa nemá užívať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa alendronan/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko

u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Cholekalciferol a niektoré jeho aktívne metabolity prechádzajú do materského mlieka. VANTAVO sa nemá užívať počas dojčenia.

Fertilita

Bisfosfonáty sú začlenené do kostnej matrix, odkiaľ sa postupne uvoľňujú po dobu niekoľkých rokov. Množstvo bisfosfonátu začlenené do dospelej kosti, a teda množstvo, ktoré je k dispozícii pre spätné uvoľňovanie do systémovej cirkulácie, je priamo závislé od dávky a trvania používania bisfosfonátu (pozri časť 5.2). Nie sú k dispozícii údaje o fetálnom riziku u ľudí. Existuje však teoretické riziko fetálneho poškodenia, predovšetkým skeletálneho, ak žena otehotnie po skončení liečby bisfosfonátom. Vplyv premenných, ako je čas medzi ukončením liečby bisfosfonátom a počatím, konkrétny použitý bisfosfonát a spôsob podávania (intravenózny verzus perorálny), na mieru rizika nebol hodnotený.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

VANTAVO nemá žiadny alebo má zanedbateľný priamy vplyv na schopnosť viesť vozidlá

a obsluhovať stroje. U pacientok sa môžu vyskytnúť niektoré nežiaduce reakcie (napríklad rozmazané videnie, závrat a silná bolesť kostí, svalov alebo kĺbov (pozri časť 4.8)), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú nežiaduce reakcie v hornej časti gastrointestinálneho traktu, vrátane bolesti brucha, dyspepsie, vredu pažeráka, dysfágie, distenzie brucha a regurgitácie kyslého obsahu žalúdka (> 1 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Počas klinických štúdií a/alebo počas užívania alendronanu po uvedení na trh boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie.

Pre kombináciu alendronanu a cholekalciferolu neboli identifikované žiadne ďalšie nežiaduce reakcie.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

§ Pozri časť 4.4

† Frekvencia v klinických skúšaniach bola v skupine s liekom podobná skupine s placebom. * Pozri časti 4.2 a 4.4

‡ Táto nežiaduca reakcia bola identifikovaná počas sledovania po uvedení lieku na trh. Frekvencia „zriedkavé“ bola stanovená na základe príslušných klinických skúšaní.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Alendronan

Príznaky

V dôsledku perorálneho predávkovania môže dôjsť k hypokalciémii, hypofosfatémii a nežiaducim reakciám v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ako sú žalúdočná nevoľnosť, pálenie záhy, ezofagitída, gastritída alebo vred.

Liečba

Nie sú k dispozícii žiadne špecifické informácie o liečbe predávkovania alendronanom. V prípade predávkovania liekom VANTAVO treba na vyviazanie alendronanu podať mlieko alebo antacidá. Kvôli riziku podráždenia pažeráka sa nemá vyvolávať vracanie a pacientka má zostať úplne vzpriamená.

Cholekalciferol

Toxicita vitamínu D sa počas chronickej liečby u celkovo zdravých dospelých pri dávke nižšej ako 10 000 IU/deň nepreukázala. V klinickej štúdii so zdravými dospelými sa denná dávka 4 000 IU vitamínu D3 podávaná až počas piatich mesiacov nespájala s hyperkalciúriou alebo hyperkalciémiou.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá na liečbu ochorení kostí, bisfosfonáty, kombinácie, ATC kód: M05BB03

Mechanizmus účinku

Alendronan

Alendronan sodný je bisfosfonát, ktorý inhibuje osteoklastickú resorpciu kosti bez priameho účinku na tvorbu kosti. Predklinické štúdie preukázali prednostnú lokalizáciu alendronanu do miest aktívnej resorpcie. Aktivita osteoklastov je inhibovaná, ale zhlukovanie a väzba osteoklastov nie sú ovplyvnené. Kosť, ktorá sa tvorí počas liečby alendronanom, má normálnu kvalitu.

Cholekalciferol (vitamín D3)

Vitamín D3 sa tvorí v koži konverziou 7-dehydrocholesterolu na vitamín D3 pôsobením ultrafialového svetla. Pri absencii dostatočnej expozície slnečnému žiareniu je vitamín D3 esenciálna dietetická živina. Vitamín D3 sa konvertuje v pečeni na 25-hydroxyvitamín D3 a uchováva sa, pokiaľ nie je potrebný. Konverzia na aktívny vápnik-mobilizujúci hormón 1,25-dihydroxyvitamín D3 (kalcitriol)

v obličke je prísne regulovaná. Hlavným účinkom 1,25-dihydroxyvitamínu D3 je zvyšovanie intestinálnej absorpcie vápnika aj fosfátu, rovnako ako aj regulácia vápnika v sére, vylučovanie vápnika a fosfátu obličkami, tvorba kosti a resorpcia kosti.

Vitamín D3 je potrebný pre normálnu tvorbu kosti. Insuficiencia vitamínu D vzniká pri nedostatočnej expozícii slnečnému žiareniu aj nedostatočnom príjme v potrave. Insuficiencia je spojená s negatívnou bilanciou vápnika, úbytkom kostnej hmoty a zvýšeným rizikom zlomeniny kosti. V ťažkých prípadoch vedie nedostatok k sekundárnej hyperparatyreóze, hypofosfatémii, proximálnej svalovej slabosti

a osteomalácii, čím sa ďalej zvyšuje riziko pádov a zlomenín u osôb s osteoporózou. Suplementárny vitamín D znižuje tieto riziká a ich následky.

Osteoporóza je definovaná ako denzita kostného minerálu (bone mineral density, BMD) chrbtice alebo bedrovej oblasti 2,5 štandardných odchýlok (standard deviation, SD) pod priemernou hodnotou normálnej mladej populácie alebo ako predchádzajúca zlomenina v dôsledku krehkosti kosti bez ohľadu na BMD.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdie lieku VANTAVO

Účinok nižšej dávky lieku VANTAVO (alendronan 70 mg/vitamín D3 2 800 IU) na stav vitamínu D bol preukázaný v 15-týždňovej multinárodnej štúdii, v ktorej bolo zaradených 682 postmenopauzálnych žien s osteoporózou (východisková hodnota 25-hydroxyvitamínu D v sére: priemerná hodnota 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; rozpätie 22,5 - 225 nmol/l [9 - 90 ng/ml]). Pacientky dostávali nižšiu silu (70 mg/2 800 IU) lieku VANTAVO (n=350) alebo FOSAMAX (alendronan) 70 mg (n=332) jedenkrát týždenne; ďalšie doplnky vitamínu D boli zakázané. Po 15 týždňoch liečby boli priemerné hladiny 25-hydroxyvitamínu D v sére významne vyššie (26 %) v skupine s liekom VANTAVO (70 mg/2 800 IU) (56 nmol/l [23 ng/ml]) ako v skupine so samotným alendronanom (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). V 15. týždni bolo percento pacientok s deficitom vitamínu D (25-hydroxyvitamín D v sére < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) významne znížené o 62,5 % pri lieku VANTAVO (70 mg/2 800 IU) oproti samotnému alendronanu (12 % oproti 32 %, v uvedenom poradí). Percento pacientok s nedostatkom vitamínu D (25-hydroxyvitamín D v sére < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) bolo významne znížené o 92 % pri lieku VANTAVO (70 mg/2 800 IU) oproti

samotnému alendronanu (1 % oproti 13 %, v uvedenom poradí). V 15. týždni tejto štúdie sa priemerné hladiny 25-hydroxyvitamínu D u pacientok s východiskovým deficitom vitamínu D (25-hydroxyvitamín D 22,5 až 37,5 nmol/l [9 až < 15 ng/ml]) zvýšili z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) na

40 nmol/l (15,9 ng/ml) v skupine s liekom VANTAVO (70 mg/2 800 IU) (n=75) a klesli

z východiskových 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na 26 nmol/l (10,4 ng/ml) v skupine so samotným alendronanom (n=70). Medzi liečebnými skupinami neboli žiadne rozdiely v priemerných hodnotách vápnika, fosfátu v sére alebo vápnika v moči v priebehu 24 hodín.

Účinok nižšej dávky lieku VANTAVO (alendronan 70 mg/vitamín D3 2 800 IU) a dodatočných

2 800 IU vitamínu D3 na dosiahnutie celkovej dávky 5 600 IU (množstvo vitamínu D3 vo vyššej dávke lieku VANTAVO) jedenkrát týždenne bol preukázaný v 24-týždňovej rozšírenej štúdii, v ktorej bolo zaradených 619 postmenopauzálnych žien s osteoporózou. Pacientky v skupine s 2 800 IU vitamínu D3 dostávali VANTAVO (70 mg/2 800 IU) (n=299) a pacientky v skupine s 5 600 IU vitamínu D3 dostávali VANTAVO (70 mg/2 800 IU) a dodatočných 2 800 IU vitamínu D3 (n=309) jedenkrát týždenne; ďalšie doplnky vitamínu D boli povolené. Po 24 týždňoch liečby boli priemerné hladiny 25-hydroxyvitamínu D v sére významne vyššie v skupine s 5 600 IU vitamínu D3 (69 nmol/l

[27,6 ng/ml]) ako v skupine s 2 800 IU vitamínu D3 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Počas 24-týždňového rozšírenia bolo percento pacientok s deficitom vitamínu D 5,4 % v skupine s 2 800 IU vitamínu D3 oproti 3,2 % v skupine s 5 600 IU vitamínu D3. Percento pacientok s nedostatkom vitamínu D bolo 0,3 % v skupine s 2 800 IU vitamínu D3 oproti nule v skupine s 5 600 IU vitamínu D3. Medzi liečebnými skupinami neboli žiadne rozdiely v priemerných hodnotách vápnika, fosfátu v sére alebo vápnika v moči v priebehu 24 hodín. Percento pacientok s hyperkalciúriou nebolo medzi liečebnými skupinami na konci 24-týždňového rozšírenia štatisticky rozdielne.

Štúdie s alendronanom

Terapeutická ekvivalencia alendronanu 70 mg jedenkrát týždenne (n=519) a alendronanu 10 mg denne (n=370) bola preukázaná v jednoročnej multicentrickej štúdii u postmenopauzálnych žien

s osteoporózou. Priemerné zvýšenia BMD lumbálnej chrbtice oproti východiskovej hodnote boli po prvom roku 5,1 % (95 % IS: 4,8; 5,4 %) v skupine so 70 mg jedenkrát týždenne a 5,4 % (95 % IS: 5,0; 5,8 %) v skupine s 10 mg denne. Priemerné zvýšenia BMD v krčku femuru a celej bedrovej oblasti

v skupine so 70 mg jedenkrát týždenne boli 2,3 % a 2,9 % a v skupine s 10 mg denne 2,9 % a 3,1 %. Tieto dve liečebné skupiny boli podobné aj z hľadiska zvýšení BMD na iných miestach skeletu.

Účinky alendronanu na kostnú hmotu a výskyt zlomenín u postmenopauzálnych žien sa skúmali

v dvoch prvotných štúdiách účinnosti s identickým dizajnom (n=994), rovnako ako aj v skúšaní FIT (Fracture Intervention Trial: n=6 459).

V prvotných štúdiách účinnosti boli priemerné zvýšenia BMD pri alendronane 10 mg/deň v porovnaní s placebom po troch rokoch 8,8 % v chrbtici, 5,9 % v krčku femuru a 7,8 % v trochantri. Významne sa zvýšila aj celková telesná BMD. Podiel pacientok liečených alendronanom, u ktorých došlo k jednej alebo viacerým zlomeninám stavcov, bol o 48 % nižší v porovnaní s pacientkami dostávajúcimi

placebo (alendronan 3,2 % oproti placebu 6,2 %). V dvojročnom predĺžení týchto štúdií pokračovalo zvyšovanie BMD v chrbtici a trochantri a BMD krčka femuru a celého tela zostali zachované.

Štúdie FIT pozostávali z dvoch placebom kontrolovaných štúdií s alendronanom užívaným denne (5 mg denne počas dvoch rokov a 10 mg denne buď počas jedného alebo dvoch ďalších rokov):

FIT 1: Trojročná štúdia s 2 027 pacientkami, ktoré mali aspoň jednu východiskovú (kompresívnu) zlomeninu stavcov. V tejto štúdii alendronan užívaný denne znížil výskyt 1 novej zlomeniny stavcov o 47 % (alendronan 7,9 % oproti placebu 15,0 %). Okrem toho sa zistilo štatisticky významné zníženie výskytu zlomenín proximálneho femuru (1,1 % oproti 2,2 %, zníženie o 51 %).

FIT 2: Štvorročná štúdia so 4 432 pacientkami s nízkou hustotou kostnej hmoty, ale bez východiskovej zlomeniny stavcov. V tejto štúdii sa v rámci analýzy podskupiny žien

s osteoporózou (37 % celkovej populácie, ktoré zodpovedajú vyššie uvedenej definícii osteoporózy) pozoroval významný rozdiel vo výskyte zlomenín proximálneho femuru (alendronan 1,0 % oproti placebu 2,2 %, zníženie o 56 %) a vo výskyte 1 zlomeniny stavcov (2,9 % oproti 5,8 %, zníženie o 50 %).

Nálezy laboratórnych vyšetrení

V klinických štúdiách sa pozorovali asymptomatické, mierne a prechodné zníženia vápnika v sére približne u 18 % a fosfátu v sére približne u 10 % pacientok užívajúcich alendronan 10 mg/deň oproti približne 12 % a 3 % pacientok užívajúcich placebo. Výskyt znížení vápnika v sére na < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) a fosfátu v sére na ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) bol však v oboch liečebných skupinách podobný.

Pediatrická populácia

Alendronan sodný sa skúmal u malého počtu pacientov vo veku menej ako 18 rokov s osteogenesis imperfecta. Výsledky nie sú dostatočné na to, aby podporili použitie alendronanu sodného

u pediatrických pacientov s osteogenesis imperfecta.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Alendronan

Absorpcia

V porovnaní s intravenóznou referenčnou dávkou bola priemerná perorálna biologická dostupnosť alendronanu u žien 0,64 % pre dávky v rozsahu od 5 do 70 mg podané po celonočnom hladovaní a dve hodiny pred štandardizovanými raňajkami. Biologická dostupnosť bola znížená podobne na odhadnutých 0,46 % a 0,39 %, keď bol alendronan podaný jednu hodinu alebo polhodinu pred štandardizovanými raňajkami. V štúdiách osteoporózy bol alendronan účinný, keď sa podával najmenej 30 minút pred prvým denným jedlom alebo nápojom.

Alendronanová zložka v kombinovanej tablete VANTAVO (70 mg/2 800 IU) a kombinovanej tablete VANTAVO (70 mg/5 600 IU) je bioekvivalentná s alendronanom vo forme 70-mg tablety.

Biologická dostupnosť bola zanedbateľná, ak bol alendronan podaný so štandardizovanými raňajkami alebo do dvoch hodín po nich. Súbežné podanie alendronanu s kávou alebo pomarančovým džúsom znížilo biologickú dostupnosť približne o 60 %.

U zdravých osôb perorálny prednizón (20 mg trikrát denne počas piatich dní) nespôsobil klinicky významnú zmenu v perorálnej biologickej dostupnosti alendronanu (priemerné zvýšenie v rozmedzí od 20 % do 44 %).

Distribúcia

Štúdie na potkanoch ukazujú, že alendronan sa po intravenóznom podaní 1 mg/kg prechodne distribuuje do mäkkých tkanív, ale potom sa rýchlo redistribuuje do kostí alebo sa vylúči močom.

Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave, s výnimkou kostí, je u ľudí najmenej 28 litrov. Koncentrácie alendronanu v plazme po terapeutických perorálnych dávkach sú príliš nízke na analytickú detekciu (< 5 ng/ml). Väzba na bielkoviny v ľudskej plazme je približne 78 %.

Biotransformácia

Nie sú dôkazy o tom, že alendronan sa u zvierat alebo ľudí metabolizuje.

Eliminácia

Po jednorazovej intravenóznej dávke [14C]alendronanu sa počas 72 hodín vylúčilo do moču

približne 50 % rádioaktívne značenej látky a len malá alebo žiadna časť rádioaktívne značenej látky sa zistila v stolici. Po jednorazovej intravenóznej dávke 10 mg bol renálny klírens alendronanu

71 ml/min a systémový klírens neprekročil 200 ml/min. Plazmatické koncentrácie sa počas šiestich hodín po intravenóznom podaní znížili o viac než 95 %. Vzhľadom na uvoľňovanie alendronanu zo skeletu sa terminálny polčas u ľudí odhaduje na viac ako desať rokov. Alendronan sa nevylučuje cez transportné systémy kyselín alebo zásad v obličkách potkanov, a preto sa neočakáva, že by interferoval s exkréciou iných liekov týmito systémami u ľudí.

Cholekalciferol

Absorpcia

U zdravých dospelých osôb (mužov a žien) bola po podaní tabliet VANTAVO 70 mg/2 800 IU po celonočnom hladovaní a dve hodiny pred jedlom priemerná plocha pod časovou krivkou koncentrácií v sére (AUC0-120 h) pre vitamín D3 (neupravená na endogénne hladiny vitamínu D3) 296,4 ng h/ml. Priemerná maximálna koncentrácia (Cmax) vitamínu D3 v sére bola 5,9 ng/ml a priemerný čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v sére (Tmax) bol 12 hodín. Biologická dostupnosť 2 800 IU vitamínu D3 v lieku VANTAVO je podobná ako u 2 800 IU vitamínu D3 podávaného samostatne.

U zdravých dospelých osôb (mužov a žien) bola po podaní lieku VANTAVO 70 mg/5 600 IU po celonočnom hladovaní a dve hodiny pred jedlom priemerná plocha pod časovou krivkou koncentrácií v sére (AUC0-80 h) pre vitamín D3 (neupravená na endogénne hladiny vitamínu D3) 490,2 ng h/ml. Priemerná maximálna koncentrácia (Cmax) vitamínu D3 v sére bola 12,2 ng/ml a priemerný čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v sére (Tmax) bol 10,6 hodín. Biologická dostupnosť 5 600 IU vitamínu D3 v lieku VANTAVO je podobná ako u 5 600 IU vitamínu D3 podávaného samostatne.

Distribúcia

Po absorpcii sa vitamín D3 dostáva do krvi ako súčasť chylomikrónov. Vitamín D3 je rýchlo distribuovaný hlavne do pečene, kde sa metabolizuje na 25-hydroxyvitamín D3 – hlavnú formu, v ktorej sa ukladá. Menšie množstvá sú distribuované do tukového a svalového tkaniva a uložené v týchto miestach ako vitamín D3 na neskoršie uvoľnenie do cirkulácie. Cirkulujúci vitamín D3 je viazaný na väzbový proteín vitamínu D.

Biotransformácia

Vitamín D3 je rýchlo metabolizovaný hydroxyláciou v pečeni na 25-hydroxyvitamín D3 a následne metabolizovaný v obličkách na 1,25-dihydroxyvitamín D3, ktorý predstavuje biologicky aktívnu formu. K ďalšej hydroxylácii dochádza pred elimináciou. Malé percento vitamínu D3 pred elimináciou podlieha glukuronidácii.

Eliminácia

Keď sa rádioaktívne značený vitamín D3 podával zdravým osobám, priemerná hodnota vylúčenia rádioaktívne značenej látky močom po 48 hodinách bola 2,4 % a priemerná hodnota vylúčenia rádioaktívne značenej látky stolicou po 4 dňoch bola 4,9 %. Vylúčená rádioaktívne značená látka bola v oboch prípadoch skoro výlučne vo forme metabolitov materskej látky. Priemerný biologický polčas vitamínu D3 v sére po perorálnej dávke lieku VANTAVO (70 mg/2 800 IU) je približne 24 hodín.

Porucha funkcie obličiek

Predklinické štúdie ukazujú, že alendronan, ktorý sa neuloží v kosti, sa rýchlo vylúči v moči. U zvierat sa po opakovanom podávaní kumulatívnych intravenóznych dávok až do 35 mg/kg nenašiel dôkaz

saturácie vychytávania kostným tkanivom. Hoci nie sú k dispozícii žiadne klinické informácie, je pravdepodobné, že tak ako u zvierat, bude eliminácia alendronanu obličkami znížená u pacientok

s poruchou funkcie obličiek. Preto možno u pacientok s poruchou funkcie obličiek očakávať o niečo väčšiu kumuláciu alendronanu v kostiach (pozri časť 4.2).

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické štúdie s kombináciou alendronanu a cholekalciferolu sa neboli vykonané.

Alendronan

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie na potkanoch preukázali, že liečba alendronanom počas gravidity sa u samíc spájala

s dystokiou počas pôrodu, ktorá súvisela s hypokalciémiou. V štúdiách na potkanoch, ktorým sa podávali vysoké dávky, sa zistil zvýšený výskyt neúplnej osifikácie plodu. Relevantnosť pre ľudí nie je známa.

Cholekalciferol

V dávkach oveľa vyšších ako je terapeutické rozpätie u ľudí sa v štúdiách na zvieratách pozorovala reprodukčná toxicita.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza (E460) bezvodá laktóza

stredne nasýtené triacylglyceroly želatína

sodná soľ kroskarmelózy sacharóza

koloidný oxid kremičitý stearan horečnatý (E572) butylhydroxytoluén (E321)

modifikovaný (kukuričný) škrob kremičitan hlinito-sodný (E554)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

18 mesiacov.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5Druh obalu a obsah balenia

VANTAVO 70 mg/2 800 IU tablety

Hliník/hliníkové blistre v škatuliach obsahujúcich 2, 4, 6 alebo 12 tabliet.

VANTAVO 70 mg/5 600 IU tablety

Hliník/hliníkové blistre v škatuliach obsahujúcich 2, 4 alebo 12 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

VANTAVO 70 mg/2 800 IU tablety

EU/1/09/572/001 – 2 tablety

EU/1/09/572/002 – 4 tablety

EU/1/09/572/003 – 6 tabliet

EU/1/09/572/004 – 12 tabliet

VANTAVO 70 mg/5 600 IU tablety

EU/1/09/572/006 – 2 tablety

EU/1/09/572/007 – 4 tablety

EU/1/09/572/008 – 12 tabliet

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. októbra 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. septembra 2014

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.