Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ViraferonPeg (peginterferon alfa-2b) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L03AB10

Updated on site: 10-Oct-2017

Názov liekuViraferonPeg
Kód ATC klasifikácieL03AB10
Látkapeginterferon alfa-2b
VýrobcaMerck Sharp

1.NÁZOV LIEKU

ViraferonPeg 50 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

ViraferonPeg 80 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

ViraferonPeg 100 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

ViraferonPeg 120 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

ViraferonPeg 150 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

ViraferonPeg 50 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Každá injekčná liekovka obsahuje 50 mikrogramov peginterferónu alfa-2b, stanoveného ako bielkovinová báza.

Každá injekčná liekovka poskytne 50 mikrogramov/0,5 ml peginterferónu alfa-2b, ak sa rekonštituuje odporúčaným spôsobom.

ViraferonPeg 80 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Každá injekčná liekovka obsahuje 80 mikrogramov peginterferónu alfa-2b, stanoveného ako bielkovinová báza.

Každá injekčná liekovka poskytne 80 mikrogramov/0,5 ml peginterferónu alfa-2b, ak sa rekonštituuje odporúčaným spôsobom.

ViraferonPeg 100 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Každá injekčná liekovka obsahuje 100 mikrogramov peginterferónu alfa-2b, stanoveného ako bielkovinová báza.

Každá injekčná liekovka poskytne 100 mikrogramov/0,5 ml peginterferónu alfa-2b, ak sa rekonštituuje odporúčaným spôsobom.

ViraferonPeg 120 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Každá injekčná liekovka obsahuje 120 mikrogramov peginterferónu alfa-2b, stanoveného ako bielkovinová báza.

Každá injekčná liekovka poskytne 120 mikrogramov/0,5 ml peginterferónu alfa-2b, ak sa rekonštituuje odporúčaným spôsobom.

ViraferonPeg 150 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Každá injekčná liekovka obsahuje 150 mikrogramov peginterferónu alfa-2b, stanoveného ako bielkovinová báza.

Každá injekčná liekovka poskytne 150 mikrogramov/0,5 ml peginterferónu alfa-2b, ak sa rekonštituuje odporúčaným spôsobom.

Liečivo je kovalentný konjugát rekombinantného interferónu alfa-2b* s monometoxypolyetylén- glykolom. Účinnosť tohto lieku sa nemôže porovnávať s inou pegylovanou alebo nepegylovanou bielkovinou z tej istej terapeutickej skupiny (pozri časť 5.1).

*vytváraný rDNA technológiou v bunkách E. coli, ktoré majú pomocou genetického inžinierstva zabudovaný plazmidový hybrid obsahujúci gén pre interferón alfa-2b získaný z ľudských leukocytov.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá injekčná liekovka obsahuje 40 mg sacharózy na 0,5 ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.

Biely prášok.

Číre a bezfarebné rozpúšťadlo.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Dospelí (liečba troma liečivami)

ViraferonPeg je v kombinácii s ribavirínom a boceprevirom (liečba troma liečivami) indikovaný na liečbu infekcie chronickej hepatitídy C (CHC) genotypu 1 dospelým pacientom (vo veku 18 rokov a starším) s kompenzovaným ochorením pečene, ktorí neboli predtým liečení alebo u ktorých predchádzajúca liečba zlyhala (pozri časť 5.1).

Pri použití ViraferonPegu v kombinácii s týmito liečivami si prečítajte súhrny charakteristických vlastností (SmPC) ribavirínu a bocepreviru.

Dospelí (liečba dvoma liečivami a monoterapia)

ViraferonPeg je indikovaný na liečbu dospelých pacientov (vo veku 18 rokov a starších) s CHC, ktorí sú pozitívni na vírusovú RNA hepatitídy C (HCV-RNA), vrátane pacientov s kompenzovanou cirhózou a/alebo koinfikovaných HIV v klinicky stabilnom stave (pozri časť 4.4).

ViraferonPeg v kombinácii s ribavirínom (liečba dvoma liečivami) je indikovaný na liečbu infekcie CHC u dospelých pacientov, ktorí neboli predtým liečení, vrátane pacientov s HIV koinfekciou

v klinicky stabilnom stave a u dospelých pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba kombinovanou terapiou interferónom alfa (pegylovaným alebo nepegylovaným) a ribavirínom alebo monoterapia interferónom alfa (pozri časť 5.1).

Monoterapia interferónom, vrátane liečby ViraferonPegom, je indikovaná hlavne v prípadoch intolerancie alebo kontraindikácie použitia ribavirínu.

Pri použití ViraferonPegu v kombinácii s ribavirínom si prečítajte súhrn charakteristických vlastností (SmPC) ribavirínu.

Pediatrická populácia (liečba dvoma liečivami)

ViraferonPeg je indikovaný ako súčasť kombinovaného liečebného režimu s ribavirínom na liečbu detí vo veku 3 rokov a starších a dospievajúcich, ktorí majú chronickú hepatitídu C, predtým neliečenú, nemajú dekompenzáciu pečene a sú pozitívni na HCV-RNA.

Pri rozhodovaní, či liečbu posunúť do dospelosti, je dôležité zohľadniť, že kombinovaná liečba indukuje inhibíciu rastu, ktorá môže byť u niektorých pacientov ireverzibilná. Rozhodovanie o liečbe sa má robiť individuálne pre každý prípad (pozri časť 4.4).

Pri použití ViraferonPegu v kombinácii s ribavirínom si prečítajte SmPC ribavirínu, kapsuly alebo perorálny roztok.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu ViraferonPegom musí začať a monitorovať len lekár so skúsenosťami v manažmente pacientov s hepatitídou C.

Dávkovanie

ViraferonPeg sa musí podávať ako jedna subkutánna injekcia týždenne. Veľkosť dávky u dospelých závisí od toho, či sa jedná o kombinovanú liečbu (liečba dvoma liečivami alebo liečba troma liečivami) alebo o monoterapiu.

Kombinovaná liečba s ViraferonPegom (liečba dvoma liečivami alebo liečba troma liečivami) Liečba dvoma liečivami (ViraferonPeg s ribavirínom): týka sa všetkých dospelých a detských a dospievajúcich pacientov vo veku 3 rokov a starších.

Liečba troma liečivami (ViraferonPeg s ribavirínom a boceprevirom): týka sa dospelých pacientov s CHC genotypu 1.

Dospelí – dávka, ktorá sa má podávať

ViraferonPeg 1,5 mikrogramu/kg/týždeň v kombinácii s kapsulami ribavirínu.

Zamýšľaná dávka 1,5 μg/kg ViraferonPegu, ktorá sa použije v kombinácii s ribavirínom, sa môže pre jednotlivé hmotnostné kategórie podať so silou ViraferonPegu podľa tabuľky 1. Kapsuly ribavirínu sa majú užívať perorálne počas jedla každý deň rozdelené do dvoch dávok (ráno a večer).

Tabuľka 1 – Dávkovanie pre kombinovanú liečbu*

Telesná

ViraferonPeg

Kapsuly ribavirínu

hmotnosť

Sila ViraferonPegu

Podať raz za

Celková denná

Počet kapsúl

(kg)

(μg/0,5 ml)

týždeň

dávka

(200 mg)

 

 

(ml)

ribavirínu

 

 

 

 

(mg)

 

< 40

0,5

4a

 

 

 

 

 

40-50

0,4

4a

 

 

 

 

 

51-64

0,5

4a

65-75

0,5

1 000

5b

76-80

0,5

1 000

5b

81-85

0,5

1 200

6c

86-105

0,5

1 200

6c

> 105

0,5

1 400

7d

a:2 ráno, 2 večer

b:2 ráno, 3 večer

c:3 ráno, 3 večer

d:3 ráno, 4 večer

* Podrobné informácie o dávke bocepreviru podávanej v liečbe s troma liečivami, pozri SmPC bocepreviru.

Dospelí - dĺžka liečby - predtým neliečení pacienti

Liečba troma liečivami: pozri SmPC bocepreviru.

Liečba dvoma liečivami: predvídateľnosť trvalej virologickej odpovede - u pacientov infikovaných vírusom genotypu 1, ktorí nedosiahli nedetegovateľnú HCV-RNA alebo nepreukázali adekvátnu virologickú odpoveď v 4. alebo 12. týždni, je vysoko nepravdepodobné, že dosiahnu trvalú virologickú odpoveď a má sa u nich prehodnotiť vysadenie liečby (pozri tiež časť 5.1).

Genotyp 1:

-U pacientov, ktorí majú nedetegovateľnú HCV-RNA v 12. týždni liečby, má liečba pokračovať ďalších deväť mesiacov (t. j. celkovo 48 týždňov).

-Pacienti, ktorí majú detegovateľné, ale ≥ 2 log zníženie hladiny HCV-RNA v 12. týždni liečby oproti začiatku sa majú prehodnotiť v 24. týždni liečby a, ak je HCV-RNA nedetegovateľná, majú pokračovať v úplnom liečebnom cykle (t.j. celkovo 48 týždňov). Ak je však HCV-RNA v 24. týždni liečby stále detegovateľná, má sa zvážiť vysadenie liečby.

-V podskupine pacientov s infekciou genotypom 1 a nízkou vírusovou náložou

(< 600 000 IU/ml), ktorí sa v 4. týždni liečby stanú HCV-RNA negatívni a sú naďalej HCV- RNA negatívni v 24. týždni, sa liečba môže buď ukončiť po tomto 24-týždňovom liečebnom cykle, alebo predĺžiť o ďalších 24 týždňov (t. j. celková dĺžka liečby 48 týždňov). Celková

dĺžka liečby 24 týždňov však môže byť spojená s vyšším rizikom relapsu ako 48 týždňov trvajúca liečba (pozri časť 5.1).

Genotypy 2 alebo 3:

Odporúča sa, aby sa všetci pacienti liečili dvoma liečivami 24 týždňov; výnimkou sú pacienti s HCV/HIV koinfekciou, ktorí majú dostať 48-týždňovú liečbu.

Genotyp 4:

Všeobecne sa pacienti infikovaní genotypom 4 považujú za ťažšie liečiteľných a obmedzené údaje zo štúdie (n = 66) naznačujú, že pre nich platí rovnaká dĺžka liečby dvoma liečivami ako pre genotyp 1.

Dospelí - dĺžka liečby - HCV/HIV koinfekcia

Liečba dvoma liečivami: odporúčaná dĺžka liečby pacientov s HCV/HIV koinfekciou je 48 týždňov s liečbou dvoma liečivami bez ohľadu na genotyp.

Predvídateľnosť odpovede resp. neodpovedania na liečbu pri HCV/HIV koinfekcii - skorá virologická odpoveď do 12. týždňa, definovaná ako zníženie vírusovej záťaže o 2-log alebo nedetegovateľné hladiny HCV-RNA, sa ukázala ako vhodná na predvídanie udržania odpovede. Negatívna prediktívna hodnota pre udržanie odpovede u pacientov s HCV/HIV koinfekciou liečených ViraferonPegom

v kombinácii s ribavirínom bola 99 % (67/68; Štúdia 1) (pozri časť 5.1). Pozitívna prediktívna hodnota, pozorovaná u pacientov s HCV/HIV koinfekciou liečených dvoma liečivami, bola 50 % (52/104; Štúdia 1).

Dospelí – dĺžka liečby – opakovane liečení pacienti

Liečba troma liečivami: pozri SmPC bocepreviru.

Liečba dvoma liečivami: predvídateľnosť trvalej virologickej odpovede - všetci pacienti bez ohľadu na genotyp, u ktorých bola v 12. týždni HCV-RNA v sére pod hranicou detekcie, majú dostávať liečbu dvoma liečivami 48-týždňov. U opakovane liečených pacientov, ktorí nedosiahli virologickú odpoveď (t.j. HCV-RNA pod hranicou detekcie) v 12. týždni, je nepravdepodobné, že dosiahnu trvalú virologickú odpoveď po 48-týždňovej liečbe (pozri tiež časť 5.1).

Dĺžka opakovanej liečby dlhšie ako 48 týždňov kombinovanou terapiou s pegylovaným interferónom alfa-2b a ribavirínom sa u pacientov s genotypom 1 nereagujúcich na liečbu neskúmala.

Pediatrická populácia (len liečba dvoma liečivami) – dávka, ktorá sa má podávať

Dávkovanie u detí vo veku 3 roky a starších a dospievajúcich pacientov sa určuje podľa plochy povrchu tela pri ViraferonPege a podľa telesnej hmotnosti pri ribaviríne. Odporúčaná dávka ViraferonPegu je 60 µg/m2/týždeň subkutánne v kombinácii s ribavirínom 15 mg/kg/deň perorálne v dvoch rozdelených dávkach s jedlom (ráno a večer).

Pediatrická populácia (len liečba dvoma liečivami) - dĺžka liečby

Genotyp 1:

Odporúčaná dĺžka liečby dvoma liečivami je 1 rok. Extrapoláciou z klinických údajov

okombinovanej terapii so štandardným interferónom u pediatrických pacientov (negatívna prediktívna hodnota 96 % pre interferón alfa-2b/ribavirín), u pacientov, u ktorých sa nedosiahla virologická odpoveď po 12 týždňoch, sa trvalá virologická odpoveď dosiahne len veľmi nepravdepodobne. Preto sa odporúča, aby deti a dospievajúci pacienti, ktorí dostávajú kombináciu ViraferonPeg/ribavirín, ukončili liečbu, ak v 12. týždni ich HCV-RNA poklesne o < 2 log10

vporovnaní so stavom pred liečbou, alebo ak majú detegovateľnú HCV-RNA v 24. týždni liečby.

Genotyp 2 alebo 3:

Odporúčaná dĺžka liečby dvoma liečivami je 24 týždňov.

Genotyp 4:

Len 5 detí a dospievajúcich s genotypom 4 sa liečilo v klinickom skúšaní

sViraferonPegom/ribavirínom. Odporúčaná dĺžka liečby dvoma liečivami je 1 rok. Odporúča sa, aby deti a dospievajúci pacienti, ktorí dostávajú kombináciu ViraferonPeg/ribavirín, ukončili

liečbu, ak v 12. týždni ich HCV-RNA poklesne o < 2 log10 v porovnaní so stavom pred liečbou, alebo ak majú detegovateľnú HCV-RNA v 24. týždni liečby.

Monoterapia ViraferonPegom - Dospelí

Dávka, ktorá sa má podávať

Dávkovanie ViraferonPegu pri monoterapii je 0,5 alebo 1,0 μg/kg/týždeň. Najnižšia dostupná sila ViraferonPegu je 50 μg/0,5 ml; preto sa musí pacientom s predpísanou dávkou 0,5 μg/kg/týždeň dávka upraviť objemom tak, ako uvádza tabuľka 2. Pre dávku 1,0 μg/kg sa môžu urobiť podobné úpravy dávkovania objemom alebo sa môžu použiť iné sily tak, ako uvádza tabuľka 2. Monoterapia ViraferonPegom sa neskúmala u HCV/HIV koinfikovaných pacientov.

Tabuľka 2

Dávkovanie pri monoterapii

 

 

 

 

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

Telesná

 

Sila

Podať raz za

Sila

Podať raz za

 

hmotnosť

 

ViraferonPegu

týždeň

ViraferonPegu

týždeň

 

(kg)

 

(μg/0,5 ml)

(ml)

(μg/0,5 ml)

(ml)

- 35

 

50*

0,15

0,2

 

 

 

 

 

 

 

- 45

 

0,2

0,4

 

 

 

 

 

 

 

- 56

 

0,25

0,5

 

 

 

 

 

 

 

- 72

 

0,2

0,4

 

 

 

 

 

 

 

- 88

 

0,4

0,5

 

 

 

 

 

 

 

- 106

 

0,5

0,5

 

 

 

 

 

 

107-120**

 

0,4

0,5

 

 

 

 

 

 

 

Minimálny objem, ktorý je možné podať perom je 0,2 ml.

*Musí sa použiť injekčná liekovka.

**Pre pacientov > 120 kg sa dávka ViraferonPegu vypočíta na základe individuálnej telesnej hmotnosti pacienta. Môže to vyžadovať kombinácie rôznych síl dávok a objemov ViraferonPegu.

Dĺžka liečby

U pacientov, ktorí majú v 12. týždni virologickú odpoveď, musí liečba pokračovať aspoň ďalšie tri mesiace (t.j. celkovo šesť mesiacov). Rozhodnutie predĺžiť liečbu na jeden rok sa musí urobiť na základe prognostických faktorov (napr. genotyp, vek > 40 rokov, mužské pohlavie, premosťujúca fibróza).

Úprava dávky pre všetkých pacientov (monoterapia a kombinovaná liečba)

Ak počas monoterapie ViraferonPegom alebo počas kombinovanej liečby vzniknú závažné nežiaduce reakcie alebo abnormality vo výsledkoch laboratórnych testov, dávkovanie ViraferonPegu a/alebo ribavirínu sa podľa potreby musí upraviť na čas, pokým nežiaduce reakcie neustúpia. Zníženie dávky bocepreviru sa neodporúča. Boceprevir sa nesmie podávať bez ViraferonPegu a ribavirínu.

Keďže dodržiavanie liečby môže byť dôležité pre jej výsledok, dávka ViraferonPegu a ribavirínu sa má čo najviac približovať odporúčanej štandardnej dávke. Návod na úpravu dávkovania bol vyvinutý počas klinických skúšaní.

Návod na redukciu dávok pre kombinovanú liečbu

Tabuľka 2a Návod na úpravu dávky pre kombinovanú liečbu na základe laboratórnych parametrov

Laboratórne hodnoty

Znížte len dennú

Znížte len dávku

Ukončite

 

dávku ribavirínu

ViraferonPegu (pozri

kombinovanú

 

(pozri

poznámku 2), ak:

liečbu, ak:

 

poznámku 1), ak:

 

 

Hemoglobín

≥ 8,5 g/dl

-

< 8,5 g/dl

 

a < 10 g/dl

 

 

Dospelí: Hemoglobín u

pokles hemoglobínu o 2 g/dl počas

 

pacientov s anamnézou

< 12 g/dl po

stabilného ochorenia

ktoréhokoľvek 4-týždňového obdobia

4 týždňoch zníženej

srdca

v priebehu liečby (trvalé zníženie dávky)

dávky

Deti a dospievajúci:

 

 

 

netýka sa

 

 

 

Leukocyty

-

≥ 1,0 x 109/l

< 1,0 x 109/l

 

 

a < 1,5 x 109/l

 

Neutrofily

-

≥ 0,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

 

 

a < 0,75 x 109/l

 

Trombocyty

-

≥ 25 x 109/l

< 25 x 109/l (dospelí)

 

 

a < 50 x 109/l (dospelí)

< 50 x 109/l (deti

 

 

≥ 50 x 109/l

a dospievajúci)

 

 

a < 70 x 109/l (deti

 

 

 

a dospievajúci)

 

Bilirubín - priamy

-

-

2,5 x HHN*

Bilirubín - nepriamy

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(počas > 4 týždňov)

Kreatinín v sére

-

-

> 2,0 mg/dl

Klírens kreatinínu

-

-

Ukončite liečbu

 

 

 

ribavirínom, ak

 

 

 

CrCl < 50 ml/min

Alanínaminotransferáza

-

-

2 x hodnota pred

(ALT)

 

 

liečbou a

alebo

 

 

> 10 x HHN*

 

 

 

Aspartátaminotransferáza

 

 

2 x hodnota pred

(AST)

 

 

liečbou a

 

 

 

> 10 x HHN*

*Horná hranica normálu

Poznámka 1: U dospelých pacientov je 1. zníženie dávky ribavirínu o 200 mg/deň (s výnimkou pacientov, ktorí dostávajú 1 400 mg, u ktorých sa má dávka znížiť o 400 mg/deň). Ak je potrebné, 2. zníženie dávky ribavirínu je o ďalších 200 mg/deň. Pacienti, ktorí majú zníženú dávku ribavirínu na 600 mg denne, užívajú jednu 200 mg kapsulu ráno a dve 200 mg kapsuly večer.

U detských a dospievajúcich pacientov je 1. zníženie dávky ribavirínu na 12 mg/kg/deň a 2. zníženie dávky ribavirínu je na 8 mg/kg/deň.

Poznámka 2: U dospelých pacientov je 1. zníženie dávky ViraferonPegu na 1 μg/kg/týždeň. Ak je potrebné, 2. zníženie dávky ViraferonPegu je na 0,5 μg/kg/týždeň. U pacientov

s monoterapiou ViraferonPegom: pozri časť odporúčania na zníženie dávky pri monoterapii.

U detských a dospievajúcich pacientov je 1. zníženie dávky ViraferonPegu na 40 μg/m2/týždeň, 2. zníženie dávky ViraferonPegu je na 20 μg/m2/týždeň.

Redukcia dávky ViraferonPegu u dospelých sa môže dosiahnuť redukciou predpísaného objemu alebo použitím lieku s nižšou silou tak, ako uvádza tabuľka 2b. Zníženie dávky ViraferonPegu u detí

a dospievajúcich sa uskutočňuje úpravou odporúčanej dávky v dvoch krokoch z pôvodnej začiatočnej dávky 60 µg/m2/týždeň na 40 µg/m2/týždeň a potom v prípade potreby na 20 µg/m2/týždeň.

Tabuľka 2b Zníženie dávky ViraferonPegu pri kombinovanej liečbe v dvoch krokoch u dospelých

Prvé zníženie dávky na ViraferonPeg 1 µg/kg

Druhé zníženie dávky na ViraferonPeg 0,5 µg/kg

 

 

Sila

Množstvo

Objem

 

 

Sila

Množstvo

Objem

Telesná

Telesná

Viraferon

Viraferon

ViraferonPeg

ViraferonPe

Viraferon

ViraferonPe

hmotnosť

hmotnosť

Pegu,

 

(kg)

Pegu,

u, ktoré sa

gu, ktorý sa

 

(kg)

Pegu

ktoré sa

gu, ktorý sa

 

( g/0,5

má podať

má podať

 

( g/0,5 ml

má podať

 

 

 

 

má podať

 

 

ml)

(µg)

(ml)

 

 

)

(ml)

 

 

 

 

(µg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 40

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 50

0,2

– 50

0,25

– 64

0,35

– 64

0,2

– 75

0,35

– 75

0,35

– 85

0,5

– 85

0,2

- 105

0,4

– 105

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Návod na redukciu dávky pri monoterapii ViraferonPegom u dospelých

Návod na modifikáciu dávky pre dospelých pacientov, ktorí používajú ViraferonPeg v monoterapii, uvádza tabuľka 3a.

Tabuľka 3a Návod na modifikáciu dávky pre monoterapiu ViraferonPegom u dospelých na základe laboratórnych parametrov

Laboratórne hodnoty

Znížte dávku ViraferonPegu na

Prerušte podávanie

 

polovičnú dávku, ak:

ViraferonPegu, ak:

Neutrofily

≥ 0,5 x 109/l a < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

 

 

 

Trombocyty

≥ 25 x 109/l a < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

 

U dospelých pacientov, ktorí používajú 0,5 g/kg ViraferonPegu v monoterapii, sa zníženie dávky môže vykonať znížením predpísaného objemu o jednu polovicu tak, ako je zobrazené v tabuľke 3b.

Tabuľka 3b Schéma redukcie dávky ViraferonPegu (0,25 g/kg) pri monoterapii dávkou 0,5 g/kg.

Telesná

Sila ViraferonPegu

Množstvo ViraferonPegu,

Objem ViraferonPegu,

hmotnosť

( g/0,5 ml)

ktoré sa má podať

ktorý sa má podať

(kg)

 

( g)

(ml)

30 – 35

50*

0,08

36 – 45

50*

0,1

46 – 56

50*

0,13

57 – 72

80*

0,1

73 – 88

0,2

89 – 106

0,25

107 – 120**

0,2

Minimálny objem, ktorý je možné podať perom je 0,2 ml.

*Musí sa použiť injekčná liekovka.

**Pre pacientov > 120 kg sa dávka ViraferonPegu vypočíta na základe individuálnej telesnej hmotnosti pacienta. Môže to vyžadovať kombinácie rôznych síl dávok a objemov ViraferonPegu.

U dospelých pacientov, ktorí používajú ViraferonPeg v dávke 1,0 μg/kg v monoterapii, sa redukcia dávky môže dosiahnuť znížením predpísaného objemu na polovicu alebo použitím lieku s nižšou silou ako uvádza tabuľka 3c.

Tabuľka 3c Schéma redukcie dávky (0,5 g/kg) ViraferonPegu pri monoterapii dávkou 1,0 g/kg u dospelých

Telesná

Sila

Množstvo

Objem

hmotnosť

ViraferonPegu

ViraferonPegu,

ViraferonPegu,

(kg)

(μg/0,5 ml)

ktoré sa má

ktorý sa má

 

 

podať

podať

 

 

(µg)

(ml)

30 - 35

50*

0,15

 

 

 

 

36 - 45

0,20

 

 

 

 

46 - 56

0,25

 

 

 

 

57 - 72

0,20

 

 

 

 

73 - 88

0,40

 

 

 

 

89 - 106

0,50

 

 

 

 

107 – 120**

0,40

 

 

 

 

Minimálny objem, ktorý je možné podať perom je 0,2 ml.

*Musí sa použiť injekčná liekovka.

**Pre pacientov > 120 kg sa dávka ViraferonPegu vypočíta na základe individuálnej telesnej hmotnosti pacienta. Môže to vyžadovať kombinácie rôznych síl dávok a objemov ViraferonPegu.

Osobitné skupiny pacientov

Použitie pri poruche funkcie obličiek Monoterapia

ViraferonPeg sa má používať opatrne u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov so stredne ťažkou obličkovou dysfunkciou (klírens kreatinínu 30 - 50 ml/min) sa má úvodná dávka ViraferonPegu redukovať o 25 %. Pacienti s ťažkou obličkovou dysfunkciou (klírens kreatinínu 15 - 29 ml/min) majú mať úvodnú dávku ViraferonPegu redukovanú o 50 %. Nie sú dostupné údaje pre použitie ViraferonPegu u pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min (pozri

časť 5.2). Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek, vrátane dialyzovaných, musia byť starostlivo sledovaní. V prípade, že sa funkcia obličiek zníži počas liečby, liečba ViraferonPegom sa má ukončiť.

Kombinovaná liečba

Pacienti s klírensom kreatinínu < 50 ml/min sa nesmú liečiť ViraferonPegom v kombinácii

s ribavirínom (pozri tiež SmPC ribavirínu). Ak sa podáva v kombinovanej liečbe, pacienti s poruchou funkcie obličiek majú byť starostlivo sledovaní s ohľadom na rozvoj anémie.

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť liečby ViraferonPegom nebola u pacientov s ťažkou dysfunkciou pečene hodnotená, preto sa u týchto pacientov nesmie ViraferonPeg používať.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov)

Vek nemá žiadne badateľné vplyvy na farmakokinetiku ViraferonPegu. Údaje od starších pacientov liečených jednorazovou dávkou ViraferonPegu naznačujú, že úprava dávky podľa veku nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

ViraferonPeg sa môže používať v kombinácii s ribavirínom u pediatrických pacientov vo veku od 3 rokov a starších.

Spôsob podávania

ViraferonPeg sa má podávať subkutánnou injekciou. Špeciálne informácie o zaobchádzaní s liekom, pozri časť 6.6. Pacienti si môžu ViraferonPeg podať sami, ak ich lekár určí, že je to vhodné a pod dohľadom lekára podľa potreby.

4.3Kontraindikácie

-Precitlivenosť na liečivo alebo ktorýkoľvek interferón alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;

-Anamnéza závažného už existujúceho ochorenia srdca, vrátane nestabilizovaného alebo nekontrolovaného ochorenia srdca v uplynulých šiestich mesiacoch (pozri časť 4.4);

-Závažné, oslabujúce zdravotné ťažkosti;

-Autoimunitná hepatitída alebo anamnéza autoimunitného ochorenia;

-Závažná dysfunkcia pečene alebo dekompenzovaná cirhóza pečene;

-Už existujúce ochorenie štítnej žľazy, pokiaľ nie je kontrolované konvenčnou liečbou;

-Epilepsia a/alebo zhoršená funkcia centrálneho nervového systému (CNS);

-HCV/HIV koinfikovaní pacienti s cirhózou a Childovým-Pughovým skóre 6;

-Kombinácia ViraferonPegu s telbivudínom.

Pediatrická populácia

-Závažné psychické ochorenie, či už prebiehajúce alebo v anamnéze, najmä závažná depresia, samovražedné myšlienky alebo pokus o samovraždu.

Kombinovaná liečba

Keď sa ViraferonPeg podáva pacientom s chronickou hepatitídou C v kombinovanej liečbe, pozri tiež SmPC ribavirínu a bocepreviru.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Psychické poruchy a centrálny nervový systém (CNS)

U niektorých pacientov sa pozorovali závažné účinky na CNS, najmä depresia, samovražedné myšlienky a pokus o samovraždu, a to počas liečby ViraferonPegom, a tiež po jej ukončení, hlavne počas 6 mesiacov následného sledovania. Počas liečby interferónmi alfa boli pozorované aj iné účinky na CNS, vrátane agresívneho správania (niekedy namiereného proti druhým ako sú vražedné myšlienky), bipolárnych porúch, mánie, zmätenosti a zmien mentálneho stavu. Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, či u nich nevznikajú akékoľvek prejavy alebo príznaky psychických porúch. Ak sa takéto príznaky objavia, predpisujúci lekár si musí uvedomiť možnú závažnosť týchto nežiaducich účinkov a je potrebné zvážiť primeraný liečebný manažment. Ak psychické príznaky pretrvávajú alebo sa zhoršujú alebo sa zistia samovražedné myšlienky alebo pomýšľanie na vraždu, odporúča sa liečbu ViraferonPegom ukončiť a pacienta sledovať, a ak je to potrebné, začať psychiatrickú liečbu.

Pacienti so závažnými psychickými ochoreniami - prebiehajúcimi alebo v anamnéze

Ak sa považuje liečba peginterferónom alfa-2b za potrebnú u dospelých pacientov so závažnými psychickými ochoreniami, prebiehajúcimi alebo v anamnéze, má sa s ňou začať až po uistení sa

o primeranom individualizovanom diagnostickom a terapeutickom zvládnutí psychického ochorenia. - Použitie ViraferonPegu u detí a dospievajúcich so závažnými psychickými ochoreniami, prebiehajúcimi alebo v anamnéze, je kontraindikované (pozri časť 4.3). U detí a dospievajúcich, liečených interferónom alfa-2b v kombinácii s ribavirínom, sa počas liečby a počas 6-mesačného následného pozorovania po liečbe, hlásili samovražedné myšlienky alebo pokusy o samovraždu častejšie než u dospelých pacientov (2,4 % oproti 1 %). Podobne ako u dospelých pacientov sa aj

u detí a dospievajúcich vyskytli iné psychické nežiaduce udalosti (napr. depresia, emocionálna labilita a ospalosť).

Pacienti s užívaním/zneužívaním návykových látok

Pacienti infikovaní HCV, u ktorých sa súčasne vyskytuje porucha v súvislosti s užívaním návykových látok (alkohol, konope, atď.), majú zvýšené riziko rozvoja psychických porúch alebo zhoršenia už

existujúcich psychických porúch, keď sa liečia interferónom alfa. Ak je u týchto pacientov liečba interferónom alfa považovaná za nevyhnutnú, prítomnosť psychických komorbidít a potenciál pre ďalšie užívanie návykových látok majú byť dôkladne posúdené a primerane zvládnuté pred začatím liečby. Ak je to nevyhnutné, má sa na posúdenie, liečbu a sledovanie pacienta zvážiť interdisciplinárny prístup vrátane poskytovateľa zdravotnej starostlivosti v odbore psychiatria alebo špecialistu na liečbu závislosti. Pacienti majú byť starostlivo sledovaní počas liečby a aj po skončení liečby. V prípade opätovného výskytu alebo rozvoja psychických porúch a užívania návykových látok sa odporúča včasná intervencia.

Rast a vývin (deti a dospievajúci)

Počas trvania liečby, trvajúcej až do 48 týždňov u pacientov vo veku 3 až 17 rokov, bola strata telesnej hmotnosti a inhibícia rastu častá. Dlhodobé údaje dostupné u detí liečených kombinovanou liečbou

s pegylovaným interferónom/ribavirínom ukazujú na značnú retardáciu rastu. U tridsiatichdvoch percent (30/94) osôb sa 5 rokov po ukončení liečby preukázalo zníženie percentilu telesnej výšky pre daný vek o > 15 percentilov. (pozri časti 4.8 a 5.1).

Hodnotenie prínosu/rizika u detí pre každý prípad

Očakávaný prínos liečby sa má starostlivo zvážiť vzhľadom na bezpečnostné zistenia pozorované u detí a dospievajúcich v klinických skúšaniach (pozri časti 4.8 a 5.1).

-Je dôležité zvážiť, že kombinovaná liečba indukuje inhibíciu rastu, ktorá u niektorých pacientov viedla k zníženiu telesnej výšky.

-Toto riziko sa má zvážiť vzhľadom na charakteristiku ochorenia dieťaťa, ako sú znaky progresie ochorenia (najmä fibróza), súbežné ochorenia, ktoré môžu negatívne ovplyvniť progresiu ochorenia (ako je koinfekcia HIV), ako aj prognostické faktory odpovede (HCV genotyp a záťaž vírusom).

Vždy, keď je to možné, má sa dieťa liečiť po náhlom raste v puberte, aby sa znížilo riziko inhibície rastu. Aj keď sú údaje obmedzené, v päťročnej dlhodobej observačnej štúdii sa v sledovaní po ukončení liečby nezaznamenal žiadny dôkaz o dlhotrvajúcich účinkoch na pohlavné dospievanie.

Významnejšie otupenie a kóma, vrátane prípadov encefalopatie, boli pozorované u niektorých pacientov, zvyčajne starších, liečených vyššími dávkami pre onkologické indikácie. Hoci tieto účinky sú všeobecne reverzibilné, u niekoľko málo pacientov si ich úplné vymiznutie vyžiadalo až tri týždne. Veľmi zriedka sa pri vysokých dávkach interferónu alfa vyskytli záchvaty kŕčov.

Vo vybraných štúdiách s chronickou hepatitídou C pred zaradením do štúdie všetci pacienti podstúpili biopsiu pečene, ale v určitých prípadoch (t.j. pacienti s genotypom 2 a 3) je liečba možná aj bez histologického potvrdenia. Potreba biopsie pečene pred začatím liečby sa musí konzultovať

so súčasnými liečebnými postupmi.

Akútna precitlivenosť

Počas liečby interferónom alfa-2b sa reakcie akútnej precitlivenosti zaznamenali zriedkavo (napr. urtikária, angioedém, bronchokonstrikcia, anafylaxia). Ak sa takáto reakcia rozvinie počas liečby ViraferonPegom, prerušte liečbu a okamžite začnite vhodnú liečebnú terapiu. Prechodné vyrážky nevyžadujú prerušenie liečby.

Kardiovaskulárny systém

Tak ako pri interferóne alfa-2b, dospelí pacienti s anamnézou kongestívneho zlyhania srdca, infarktu myokardu a/alebo s predchádzajúcimi alebo súčasnými poruchami rytmu, ktorí dostávajú ViraferonPeg, vyžadujú starostlivé pozorovanie. Pacientom s už existujúcimi nepravidelnosťami srdca sa odporúča urobiť elektrokardiografické vyšetrenie pred začatím a počas liečby. Srdcové arytmie (primárne supraventrikulárne) zvyčajne odpovedajú na konvenčnú liečbu, ale môžu si vyžiadať aj ukončenie liečby ViraferonPegom. Nie sú žiadne údaje o deťoch alebo dospievajúcich s anamnézou ochorenia srdca.

Zlyhanie pečene

ViraferonPeg zvyšuje riziko dekompenzácie pečene a úmrtia u pacientov s cirhózou. Tak ako pri všetkých interferónoch prerušte liečbu ViraferonPegom u pacientov, u ktorých dôjde k predĺženiu hodnôt koagulačných parametrov, čo môže byť znakom dekompenzácie pečene. U pacientov

s cirhózou sa majú starostlivo sledovať pečeňové enzýmy a funkcia pečene.

Pyrexia

Keďže pyrexia môže byť spojená so syndrómom podobným chrípke, bežne hláseným pri liečbe interferónom, musia sa vylúčiť iné príčiny pretrvávajúcej pyrexie.

Hydratácia

U pacientov liečených ViraferonPegom sa musí udržovať adekvátna hydratácia, pretože u niektorých pacientov liečených interferónmi alfa sa pozorovala hypotenzia v dôsledku deplécie tekutín. Môže byť potrebná náhrada tekutín.

Pľúcne zmeny

Zriedkavo boli u pacientov liečených interferónom alfa pozorované pľúcne infiltráty, pneumonitída a pneumónia, občas so smrteľnými následkami. Každému pacientovi, u ktorého sa objaví pyrexia,

kašeľ, dyspnoe alebo iné respiračné príznaky, sa musí urobiť RTG vyšetrenie hrudníka. Ak sa na RTG vyšetrení zistí prítomnosť pľúcnych infiltrátov alebo ak sú viditeľné dôkazy zhoršenia funkcie pľúc, pacienta treba starostlivo sledovať, a ak je to vhodné, prerušiť podávanie interferónu alfa. Zdá sa, že včasné prerušenie podávania interferónu alfa a liečba kortikosteroidmi, súvisí s ústupom pľúcnych nežiaducich udalostí.

Autoimunitné ochorenie

Počas liečby interferónmi alfa bola hlásená tvorba autoprotilátok a vznik autoimunitných porúch. Pacienti s predispozíciou pre vývoj autoimunitných porúch môžu mať väčšie riziko. Pacienti

s prejavmi alebo príznakmi zodpovedajúcimi autoimunitným poruchám, sa musia starostlivo zhodnotiť a musí sa prehodnotiť prínos pokračujúcej liečby interferónom oproti jej rizikám (pozri tiež časť 4.4 Zmeny funkcie štítnej žľazy a časť 4.8).

U pacientov s chronickou hepatitídou C liečených interferónom sa hlásili prípady Vogtovho- Koyanagiho-Haradovho (VKH) syndrómu. Ide o granulomatózne zápalové ochorenie postihujúce oči, sluchový aparát, mozgovomiešne blany a kožu. Pri podozrení na VKH syndróm sa má antivírusová liečba vysadiť a má sa zvážiť liečba kortikosteroidmi (pozri časť 4.8).

Očné zmeny

Po liečbe interferónmi alfa boli v zriedkavých prípadoch hlásené oftalmologické poruchy, zahŕňajúce krvácania do sietnice, retinálne exsudáty, serózne odlúpenie sietnice a oklúziu sietnicovej tepny alebo žily (pozri časť 4.8). Všetkým pacientom sa musí urobiť pred začiatkom liečby očné vyšetrenie. Každý pacient, ktorý sa sťažuje na očné príznaky, vrátane straty ostrosti zraku alebo zúženia zorného poľa, sa musí podrobiť bezodkladnému a kompletnému očnému vyšetreniu. Počas liečby ViraferonPegom sa odporúča vykonávať pravidelné očné vyšetrenia, obzvlášť u pacientov s poruchami, ktoré sa môžu spájať s retinopatiou, ako sú diabetes mellitus alebo hypertenzia. U pacientov, u ktorých sa objavia nové alebo sa zhoršia existujúce očné poruchy sa musí zvážiť ukončenie liečby ViraferonPegom.

Zmeny funkcie štítnej žľazy

Zriedkavo sa u dospelých pacientov liečených interferónom alfa na chronickú hepatitídu C vyvinuli abnormality štítnej žľazy, buď hypotyreóza alebo hypertyreóza. Približne u 21 % detí liečených kombinovanou liečbou ViraferonPeg/ribavirín sa vyvinulo zvýšenie hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH). U ďalších približne 2 % došlo k prechodnému zníženiu pod dolnú hranicu normálu. Pred začatím liečby ViraferonPegom sa majú vyhodnotiť hladiny TSH a všetky pritom zistené abnormality štítnej žľazy sa musia liečiť konvenčnou liečbou. Ak sa u pacienta počas liečby rozvinú príznaky možnej dysfunkcie štítnej žľazy, zistite hladinu TSH. Liečba ViraferonPegom môže pri dysfunkcii štítnej žľazy pokračovať, ak je liekmi možné udržať hodnoty TSH v normálnom rozmedzí.

Deti a dospievajúci sa majú monitorovať každé 3 mesiace na znaky dysfunkcie štítnej žľazy (napr. TSH).

Poruchy metabolizmu

Pozorovala sa hypertriglyceridémia a zhoršenie hypertriglyceridémie, v niektorých prípadoch závažné. Preto sa odporúča sledovanie hladín lipidov.

HCV/HIV koinfekcia

Mitochondriálna toxicita a laktátová acidóza

Pacienti, ktorí sú koinfikovaní vírusom HIV a liečení vysoko účinnou antiretrovírusovou liečbou (Highly Active Anti-Retroviral Therapy - HAART), môžu mať zvýšené riziko vzniku laktátovej acidózy. Pri pridaní ViraferonPegu a ribavirínu k HAART liečbe sa musí postupovať so zvýšenou opatrnosťou (pozri SmPC ribavirínu).

Hepatálna dekompenzácia u pacientov s HCV/HIV koinfekciou s pokročilou cirhózou

Koinfikovaní pacienti s pokročilou cirhózou, ktorí sú liečení HAART, môžu mať zvýšené riziko vzniku dekompenzácie pečene a smrti. Riziko môže u tejto podskupiny pacientov zvýšiť pridanie liečby interferónmi alfa v monoterapii alebo v kombinácii s ribavirínom. Ďalšie vstupné faktory, ktoré môžu byť u koinfikovaných pacientov spojené s vyšším rizikom pečeňovej dekompenzácie, zahŕňajú liečbu didanozínom a zvýšenú koncentráciu bilirubínu v sére.

Koinfikovaní pacienti liečení oboma typmi terapie, antiretrovírusovou (ARV) a protihepatitídovou, majú byť starostlivo monitorovaní s vyhodnocovaním Childovho-Pughovho skóre počas liečby.

U pacientov, u ktorých dôjde k progresii pečeňovej dekompenzácie, sa má okamžite prerušiť ich protihepatitídová liečba a má sa prehodnotiť ARV terapia.

Hematologické abnormality u pacientov s HCV/HIV koinfekciou

Pacienti s HCV/HIV koinfekciou liečení peginterferónom alfa-2b/ribavirínom a HAART môžu byť, v porovnaní s pacientmi, ktorí majú monoinfekciu HCV, vo zvýšenej miere ohrození vývojom hematologických abnormalít (ako sú neutropénia, trombocytopénia a anémia). Aj keď sa to u väčšiny z nich dá zvládnuť redukciou dávky, v tejto populácii pacientov je potrebné vykonávať starostlivé sledovanie hematologických parametrov (pozri časť 4.2 a nižšie „Laboratórne vyšetrenia“ a časť 4.8). Pacienti, ktorí sa liečia ViraferonPegom a kombinovanou liečbou ribavirínom a zidovudínom majú zvýšené riziko vzniku anémie. Súbežné používanie tejto kombinácie so zidovudínom sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).

Pacienti s nízkym počtom CD4

Dostupné informácie týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti u pacientov s koinfekciou HCV/HIV, ktorí majú hladiny CD4 nižšie ako 200 buniek/µl, sú obmedzené (n = 25). Z tohto dôvodu je pri liečbe pacientov s nízkym počtom CD4 potrebná zvýšená opatrnosť.

Oboznámte sa, prosím, aj s príslušným SmPC antiretrovírusových liekov, ktoré sa používajú súbežne s liečbou HCV, aby ste sa dozvedeli potrebné informácie a ako zvládať toxicity špecifické pre každý z liekov a možné prekrývanie sa toxicít s ViraferonPegom a ribavirínom.

HCV/HBV koinfekcia

U pacientov koinfikovaných vírusmi hepatitídy B a C liečených interferónom sa hlásili prípady reaktivácie hepatitídy B (niektoré so závažnými následkami). Zdá sa, že frekvencia takejto reaktivácie je nízka.

Všetci pacienti sa musia pred začatím liečby hepatitídy C interferónom vyšetriť na prítomnosť hepatitídy B; pacienti koinfikovaní hepatitídou B a C sa potom musia monitorovať a liečiť v súlade so súčasnými klinickými usmerneniami.

Poruchy zubov a ďasien

U pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu ViraferonPegom a ribavirínom, boli hlásené poruchy zubov a ďasien, ktoré môžu viesť k vypadávaniu zubov. Okrem toho, sucho v ústach môže počas dlhodobej liečby kombináciou ViraferonPegu a ribavirínu pôsobiť škodlivo na zuby a ústnu sliznicu. Pacienti si majú dôkladne čistiť zuby dvakrát denne a pravidelne absolvovať zubné prehliadky. Niektorí pacienti navyše môžu vracať. Ak sa takáto reakcia objaví, treba im poradiť, aby si po vracaní dôkladne vypláchli ústa.

Príjemcovia orgánových transplantátov

Bezpečnosť a účinnosť samotného ViraferonPegu alebo v kombinácii s ribavirínom v liečbe hepatitídy C nebola skúmaná u príjemcov orgánových transplantátov pečene alebo iných orgánov. Predbežné údaje ukazujú, že liečba interferónom alfa môže byť spojená so zvýšeným výskytom odmietnutia štepu obličky. Hlásené bolo aj odmietnutie štepu pečene.

Iné

Na základe údajov, že interferón alfa spôsobuje exacerbáciu už existujúcej psoriázy a sarkoidózy,

u pacientov s psoriázou alebo sarkoidózou, sa použitie ViraferonPegu odporúča len v prípadoch, keď možný prínos preváži možné riziko.

Laboratórne vyšetrenia

Predtým, ako sa začne s liečbou ViraferonPegom, sa musia u všetkých pacientov vykonať štandardné hematologické vyšetrenia, biochemické vyšetrenia a vyšetrenia funkcie štítnej žľazy. Prijateľné hodnoty pred začatím liečby ViraferonPegom, ktoré možno považovať za smerodajné, sú:

 

Trombocyty

100 000/mm3

 

Počet neutrofilov

1 500/mm3

 

Hladina TSH

musí byť v rozmedzí normálnych hodnôt.

Laboratórne hodnotenia sa musia urobiť po 2 a 4 týždňoch liečby a potom pravidelne podľa klinickej potreby. HCV-RNA sa má počas liečby stanovovať periodicky (pozri časť 4.2).

Dlhodobá udržiavacia monoterapia

V klinickej štúdii sa preukázalo, že peginterferón alfa-2b v nízkej dávke ((0,5 μg/kg/týždeň) nie je účinný v dlhodobej udržiavacej monoterapii (v priemernej dĺžke trvania 2,5 roka) na prevenciu progresie ochorenia u pacientov bez odpovede s kompenzovanou cirhózou. V porovnaní so skupinou bez liečby sa nepozoroval žiadny štatisticky signifikantný účinok na čas do rozvoja prvého klinického príznaku (hepatálna dekompenzácia, hepatocelulárny karcinóm, smrť a/alebo transplantácia pečene). ViraferonPeg sa preto nemá používať ako dlhodobá udržiavacia monoterapia.

Dôležité informácie o niektorých zložkách ViraferonPegu

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 0,7 ml, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Telbivudín

Klinické skúšanie skúmajúce kombináciu telbivudínu 600 mg denne s pegylovaným interferónom alfa- 2a 180 mikrogramov raz týždenne formou subkutánneho podania ukázalo, že táto kombinácia je spojená so zvýšeným rizikom vzniku periférnej neuropatie. Mechanizmus vzniku týchto udalostí nie je známy (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.5 v SmPC telbivudínu). Okrem toho, bezpečnosť a účinnosť telbivudínu v kombinácii s interferónmi na liečbu chronickej hepatitídy B neboli preukázané. Kombinácia ViraferonPegu s telbivudínom je preto kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Metadón

U pacientov s chronickou hepatitídou C, ktorí boli nastavení na stabilnú dávku metadónu v rámci udržiavacej liečby a neboli ešte liečení peginterferónom alfa-2b, pridanie ViraferonPegu v dávke 1,5 mikrogramu/kg/týždeň subkutánne počas 4 týždňov zvýšilo AUC R-metadónu o približne 15 % (95% Cl pre AUC v rozpätí 103 – 128 %). Klinický význam tohto nálezu nie je známy; pacientov je však potrebné sledovať, či sa u nich nevyvíjajú prejavy a príznaky zvýšeného sedatívneho účinku

alebo respiračná depresia. Je potrebné zvážiť riziko predĺženia QTc intervalu, predovšetkým u pacientov nastavených na vysokú dávku metadónu.

Účinok peginterferónu alfa-2b na súbežne podávané liečivá

Možná interakcia peginterferónu alfa-2b (ViraferonPeg) so substrátmi metabolických enzýmov sa hodnotila v 3 klinických farmakologických štúdiách s viacnásobnou dávkou. V týchto štúdiách sa sledovali účinky režimov s viacnásobnou dávkou peginterferónu alfa-2b (ViraferonPeg) u osôb

s hepatitídou C (1,5 μg/týždeň) alebo u zdravých osôb (1 μg/týždeň alebo 3 μg/týždeň) (tabuľka 4). Klinicky významné farmakokinetické interakcie sa nepozorovali medzi peginterferónom alfa-2b (ViraferonPeg) a tolbutamidom, midazolamom alebo dapsónom; preto, pri podávaní peginterferónu alfa-2b (ViraferonPeg) s liečivami metabolizovanými CYP2C9, CYP3A4 a N-acetyltransferázou nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Súbežné podávanie peginterferónu alfa-2b (ViraferonPeg)

s kofeínom alebo dezipramínom mierne zvýšilo expozíciu kofeínu aj dezipramínu. Keď sa pacientom podáva ViraferonPeg s liečivami metabolizovanými CYP1A2 alebo CYP2D6, nepredpokladá sa, že rozsah zníženia aktivity cytochrómu P 450 bude mať klinický dopad, okrem liečiv s úzkym terapeutickým rozmedzím (tabuľka 5).

Tabuľka 4

Účinok peginterferónu alfa-2b na súbežne podávané liečivá

 

 

 

 

 

Pomer geometrických

 

 

 

 

priemerov (Pomer s/bez

Súbežne podávané

Dávka

Populácia štúdie

peginterferónu alfa-2b)

liečivá

 

peginterferónu

 

AUC

Cmax

 

 

alfa-2b

 

(90% CI)

(90% CI)

Kofeín

 

1,5 μg/kg/týždeň

Osoby

1,39

1,02

(substrát CYP1A2)

(4 týždne)

s chronickou

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

 

 

 

hepatitídou C

 

 

 

 

 

(N=22)

 

 

 

 

1 μg/kg/týždeň

Zdravé osoby

1,18

1,12

 

 

(4 týždne)

(N=24)

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

 

3 μg/kg/týždeň

Zdravé osoby

1,36

1,16

 

 

(2 týždne)

(N=13)

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

Tolbutamid

 

1,5 μg/kg/týždeň

Osoby

1,1#

NA

(substrát CYP2C9)

(4 týždne)

s chronickou

(0,94; 1,28)

 

 

 

 

hepatitídou C

 

 

 

 

 

(N=22)

 

 

 

 

1 μg/kg/týždeň

Zdravé osoby

0,90#

NA

 

 

(4 týždne)

(N=24)

(0,81; 1,00)

 

 

 

3 μg/kg/týždeň

Zdravé osoby

0,95

0,99

 

 

(2 týždne)

(N=13)

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

Dextrometorfániumbromid

1,5 μg/kg/týždeň

Osoby

0,96##

NA

(substrát CYP2D6

(4 týždne)

s chronickou

(0,73; 1,26)

 

a CYP3A)

 

 

hepatitídou C

 

 

 

 

 

(N=22)

 

 

 

 

1 μg/kg/týždeň

Zdravé osoby

2,03#

NA

 

 

(4 týždne)

(N=24)

(1,55; 2,67)

 

Dezipramín

 

3 μg/kg/týždeň

Zdravé osoby

1,30

1,08

(substrát CYP2D6)

(2 týždne)

(N=13)

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

Midazolam

 

1,5 μg/kg/týždeň

Osoby

1,07

1,12

(substrát CYP3A4)

(4 týždne)

s chronickou

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

 

 

 

hepatitídou C

 

 

 

 

 

(N=24)

 

 

 

 

1 μg/kg/týždeň

Zdravé osoby

1,07

1,33

 

 

(4 týždne)

(N=24)

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

 

3 μg/kg/týždeň

Zdravé osoby

1,18

1,24

 

 

(2 týždne)

(N=13)

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

 

 

 

Pomer geometrických

 

 

 

priemerov (Pomer s/bez

Súbežne podávané

Dávka

Populácia štúdie

peginterferónu alfa-2b)

liečivá

peginterferónu

 

AUC

Cmax

 

alfa-2b

 

(90% CI)

(90% CI)

Dapsón

1,5 μg/kg/týždeň

Osoby

1,05

1,03

(substrát N-

(4 týždne)

s chronickou

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

acetyltransferázy)

 

hepatitídou C

 

 

 

 

(N=24)

 

 

# Vypočítané z údajov z moču zozbieraných počas 48-hodinového intervalu. ## Vypočítané z údajov z moču zozbieraných počas 24-hodinového intervalu.

Tabuľka 5 Upozornenia pre súbežné podávanie (Pri súbežnom podávaní s nasledujúcimi liečivami sa má ViraferonPeg podávať s opatrnosťou)

Liečivá

Prejavy, príznaky a liečba

Mechanizmus a rizikové faktory

Teofylín

Súbežné podávanie teofylínu

Metabolizmus teofylínu je

 

s liekom ViraferonPeg môže zvýšiť

potlačený inhibičným účinkom

 

koncentrácie teofylínu v krvi. Pri

lieku ViraferonPeg na CYP1A2.

 

súbežnom podávaní teofylínu

 

 

s liekom ViraferonPeg sa odporúča

 

 

opatrnosť. Pri súbežnom podávaní

 

 

s liekom ViraferonPeg sa majú

 

 

zohľadniť informácie uvedené

 

 

v písomných informáciách liekov

 

 

s liečivom teofylín.

 

Tioridazín

Súbežné podávanie tioridazínu

Metabolizmus tioridazínu je

 

s liekom ViraferonPeg môže zvýšiť

potlačený inhibičným účinkom

 

koncentrácie tioridazínu v krvi. Pri

lieku ViraferonPeg na CYP2D6.

 

súbežnom podávaní tioridazínu

 

 

s liekom ViraferonPeg sa odporúča

 

 

opatrnosť. Pri súbežnom podávaní

 

 

s liekom ViraferonPeg sa majú

 

 

zohľadniť informácie uvedené

 

 

v písomných informáciách liekov

 

 

s liečivom tioridazín.

 

Teofylín,

Pri podávaní v kombinácii s inými

Metabolizmus iných liečiv v pečeni

antipyrín,

interferónmi sa hlásilo zvýšenie

môže byť potlačený.

warfarín

koncentrácií týchto liečiv v krvi,

 

 

a preto je potrebná opatrnosť.

 

Zidovudín

Pri podávaní v kombinácii s inými

Mechanizmus účinku nie je známy,

 

interferónmi sa môže zosilniť

ale predpokladá sa, že obe liečivá

 

supresívny účinok na funkciu

majú utlmujúce účinky na kostnú

 

kostnej drene a môže sa zhoršiť

dreň.

 

zníženie počtu krviniek, ako je

 

 

zníženie počtu bielych krviniek.

 

Imunosupresívna liečba

Pri podávaní v kombinácii s inými

Predpokladá sa, že môže dôjsť

 

interferónmi môže byť zoslabený

k navodeniu odmietnutia

 

účinok imunosupresívnej liečby

transplantátu.

 

u pacientov po transplantácii

 

 

(obličiek, kostnej drene, atď.).

 

Vo farmakokinetickej štúdii s viacnásobnou dávkou neboli medzi ViraferonPegom a ribavirínom pozorované žiadne farmakokinetické interakcie.

HCV/HIV koinfekcia

Nukleozidové analógy

Používanie nukleozidových analógov, či už samotných, alebo v kombinácii s inými nukleozidmi, spôsobilo laktátovú acidózu. Farmakologicky ribavirín in vitro zvyšuje hladiny fosforylovaných metabolitov purínových nukleozidov. Tento účinok môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy indukovanej analógmi purínových nukleozidov (napr. didanozín alebo abakavir). Súbežné podávanie ribavirínu

a didanozínu sa neodporúča. Boli hlásené prípady mitochondriálnej toxicity, hlavne laktátovej acidózy a pankreatitídy, z ktorých niektoré boli smrteľné (pozri SmPC ribavirínu).

Hlásila sa exacerbácia anémie spôsobená ribavirínom, ak bol zidovudín súčasťou použitej schémy na liečbu HIV, hoci presný mechanizmus zostáva neobjasnený. V dôsledku zvýšeného rizika anémie sa súbežné používanie ribavirínu so zidovudínom neodporúča (pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť nahradenie zidovudínu v schéme kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (ARV), ak už je nasadená. Toto by mohlo byť osobitne dôležité u pacientov so známou anémiou v anamnéze vyvolanou zidovudínom.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Použitie ViraferonPegu u žien v reprodukčnom veku sa odporúča len vtedy, keď počas liečby používajú účinnú antikoncepciu.

Kombinovaná liečba s ribavirínom

Mimoriadna opatrnosť sa musí venovať zabráneniu otehotnenia pacientok alebo partneriek pacientov, ktorí používajú ViraferonPeg v kombinácii s ribavirínom. Ženy v reprodukčnom veku musia počas liečby a 4 mesiace po jej ukončení používať účinnú antikoncepciu. Pacienti mužského pohlavia alebo ich partnerky musia počas liečby a počas 7 mesiacov po jej ukončení používať účinnú antikoncepciu (pozri SmPC ribavirínu).

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití interferónu alfa-2b u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preukázalo sa, že interferón alfa-2b spôsobuje potraty u primátov. Je pravdepodobné, že ViraferonPeg má tiež takýto účinok.

Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. ViraferonPeg možno použiť počas gravidity iba vtedy, ak očakávaný prínos preváži možné riziká pre plod.

Kombinovaná liečba s ribavirínom

Ribavirín spôsobuje závažné vrodené chyby, keď je podávaný počas gravidity, preto je liečba ribavirínom kontraindikovaná u žien, ktoré sú tehotné.

Dojčenie

Nie je známe, či sa zložky tohto lieku vylučujú do ľudského mlieka. Vzhľadom na možnosť nežiaducich reakcií u dojčených detí sa dojčenie musí pred začatím liečby ukončiť.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa potenciálnych účinkov liečby ViraferonPegom na mužskú alebo ženskú fertilitu.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov, u ktorých sa počas liečby ViraferonPegom objaví únava, ospalosť alebo zmätenosť, je potrebné upozorniť, že sa musia vyhýbať vedeniu vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8Nežiaduce účinky

Dospelí

Liečba troma liečivami

Pozri SmPC bocepreviru.

Liečba dvoma liečivami a monoterapia Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie spojené s liečbou, ktoré sa hlásili u dospelých počas klinických skúšaní s ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom, pozorované u viac než polovice osôb zaradených do štúdie, boli únava, bolesť hlavy a reakcia v mieste podania injekcie. Ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré sa hlásili u viac než 25 % osôb zahŕňali nauzeu, triašku, nespavosť, anémiu, pyrexiu, myalgiu, asténiu, bolesť, alopéciu, anorexiu, zníženie hmotnosti, depresiu, vyrážku a podráždenosť. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli väčšinou mierne až stredne závažné a boli kontrolovateľné bez potreby upravenia dávok alebo prerušenia liečby. Únava, alopécia, pruritus, nauzea, anorexia, znížená hmotnosť, podráždenosť a nespavosť sa vyskytujú v značne nižšej miere u pacientov liečených ViraferonPegom v monoterapii v porovnaní s tými, ktorí sa liečia kombinovanou liečbou (pozri tabuľku 6).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V klinických skúšaniach alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh u pacientov liečených peginterferónom alfa-2b vrátane monoterapie ViraferonPegom alebo ViraferonPegom/ribavirínom sa u dospelých hlásili nasledovné nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou. Tieto účinky sú uvedené

v tabuľke 6 podľa triedy orgánových systémov a frekvencie (veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 6 Nežiaduce reakcie hlásené u dospelých v klinických skúšaniach alebo počas skúseností po uvedení lieku na trh u pacientov liečených peginterferónom alfa-2b vrátane monoterapie ViraferonPegom alebo ViraferonPegom + ribavirínom.

Infekcie a nákazy

Veľmi časté:

Vírusová infekcia*, faryngitída*

Časté:

Bakteriálna infekcia (vrátane sepsy), mykotická infekcia, chrípka,

 

infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída, herpes simplex,

 

sinusitída, otitis media, rinitída

Menej časté:

Infekcia v mieste podania injekcie, infekcia dolných dýchacích ciest

 

 

Neznáme:

Reaktivácia hepatitídy B u pacientov koinfikovaných HCV/HBV

 

 

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

Veľmi časté:

Anémia, neutropénia

Časté:

Hemolytická anémia, leukopénia, trombocytopénia, lymfadenopatia

Veľmi zriedkavé:

Aplastická anémia

Neznáme:

Čistá aplázia červených krviniek

Poruchy imunitného systému

Menej časté:

Precitlivenosť na liek

 

 

Zriedkavé:

Sarkoidóza

 

 

Neznáme:

Akútne reakcie z precitlivenosti vrátane angioedému, anafylaxie a

 

anafylaktické reakcie vrátane anafylaktického šoku, idiopatická

 

trombocytopenická purpura, trombotická trombocytopenická purpura,

 

systémový lupus erythematosus

 

 

Poruchy endokrinného systému

Časté:

Hypotyreóza, hypertyreóza

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté:

Anorexia

 

 

Časté:

Hypokalcémia, hyperurikémia, dehydratácia, zvýšená chuť do jedla

 

 

Menej časté:

Diabetes mellitus, hypertriglyceridémia

 

 

Zriedkavé:

Diabetická ketoacidóza

 

 

Psychické poruchy

 

Veľmi časté:

Depresia, úzkosť*, emočná labilita*, narušená koncentrácia, nespavosť

 

 

Časté:

Agresívne správanie, agitácia, hnev, zmena nálady, porucha správania,

 

nervozita, porucha spánku, znížené libido, apatia, abnormálne sny, plač

 

 

Menej časté:

Samovražda, pokus o samovraždu, samovražedné myšlienky, psychóza,

 

halucinácie, záchvat paniky

Zriedkavé:

Bipolárna porucha

Neznáme:

Pomýšľanie na vraždu, mánia

Poruchy nervového systému

Veľmi časté:

Bolesť hlavy, závraty

Časté:

Amnézia, poruchy pamäti, synkopa, migréna, ataxia, zmätenosť,

 

neuralgia, parestézia, hypoestézia, hyperestézia, hypertónia, ospalosť,

 

porucha pozornosti, tremor, dysgeúzia

 

 

Menej časté:

Neuropatia, periférna neuropatia

Zriedkavé:

Kŕč

Veľmi zriedkavé:

Cerebrovaskulárna hemorágia, cerebrovaskulárna ischémia,

 

encefalopatia

Neznáme:

Ochrnutie tváre, mononeuropatie

 

 

Poruchy oka

 

Časté:

Porucha zraku, rozmazané videnie, fotofóbia, konjunktivitída,

 

podráždenie oka, porucha slznej žľazy, bolesť oka, suchosť oka

Menej časté:

Retinálne exsudáty

 

 

Zriedkavé:

Strata ostrého videnia alebo zorného poľa, retinálna hemorágia,

 

retinopatia, oklúzia retinálnej artérie, oklúzia retinálnej žily, optická

 

neuritída, papiloedém, makulárny edém

Neznáme:

Serózne odlúpenie sietnice

Poruchy ucha a labyrintu

Časté:

Zhoršenie/strata sluchu, tinitus, vertigo

Menej časté:

Bolesť ucha

Poruchy srdca srdcovej činnosti

Časté:

Palpitácie, tachykardia

Menej časté:

Infarkt myokardu

Zriedkavé:

Kongestívne zlyhanie srdca, kardiomyopatia, arytmia, perikarditída

Veľmi zriedkavé:

Ischémia srdca

Neznáme:

Perikardiálna efúzia

Poruchy ciev

 

Časté:

Hypotenzia, hypertenzia, nával horúčavy

Zriedkavé:

Vaskulitída

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi časté:

Dyspnoe*, kašeľ*

Časté:

Dysfónia, epistaxia, porucha dýchania, kongescia v dýchacích cestách,

 

kongescia v sínusoch, nazálna kongescia, rinorea, zvýšená sekrécia

 

v horných dýchacích cestách, faryngolaryngeálna bolesť

Veľmi zriedkavé:

Intersticiálne ochorenie pľúc

Neznáme:

Pľúcna fibróza, pľúcna arteriálna hypertenzia#

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté:

Vracanie*, nauzea, abdominálna bolesť, hnačka, suché ústa*

Časté:

Dyspepsia, gastroezofágová refluxová choroba, stomatitída, ulcerácie

 

v ústach, glosodýnia, gingiválne krvácanie, konstipácia, flatulencia,

 

hemoroidy, cheilitída, abdominálna distenzia, gingivitída, glositída,

 

poruchy zubov

Menej časté:

Pankreatitída, bolesť v ústach

 

 

Zriedkavé:

Ischemická kolitída

 

 

Veľmi zriedkavé:

Ulcerózna kolitída

Neznáme

Pigmentácia jazyka

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté:

Hyperbilirubinémia, hepatomegália

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté:

Alopécia, pruritus*, suchá koža*, vyrážka*

Časté:

Psoriáza, fotosenzitívna reakcia, makulopapulárna vyrážka, dermatitída,

 

erytematózna vyrážka, ekzém, nočné potenie, hyperhidróza, akné,

 

furunkulóza, erytém, urtikária, abnormálna štruktúra vlasov, porucha

 

nechtov

Zriedkavé:

Sarkoidóza kože

Veľmi zriedkavé:

Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza,

 

multiformný erytém

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté:

Myalgia, artralgia, muskuloskeletálna bolesť

Časté:

Artritída, bolesť chrbtice, svalové spazmy, bolesť v končatine

Menej časté:

Bolesti kostí, svalová slabosť

Zriedkavé:

Rabdomyolýza, myozitída, reumatoidná artritída

Poruchy obličiek a močových ciest

 

 

Časté:

Časté močenie, polyúria, abnormálny moč

Zriedkavé:

Zlyhanie obličiek, renálna nedostatočnosť

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté:

Amenorea, bolesť prsníkov, menorágia, porucha menštruácie, porucha

 

vaječníkov, vaginálna porucha, sexuálna dysfunkcia, prostatitída,

 

erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté:

Reakcia v mieste podania injekcie*, zápal v mieste podania injekcie,

 

únava, asténia, podráždenosť, triaška, pyrexia, príznaky podobné

 

chrípke, bolesť

Časté:

Bolesť na hrudníku, diskomfort na hrudníku, bolesť v mieste podania

 

injekcie, malátnosť, edém tváre, periférny edém, abnormálne cítenie sa,

 

smäd

Zriedkavé:

Nekróza v mieste podania injekcie

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

Veľmi časté:

Zníženie telesnej hmotnosti

*Tieto nežiaduce reakcie boli časté (≥1/100 až < 1/10) v klinických skúšaniach u pacientov, ktorí sa liečili ViraferonPegom v monoterapii.

#Spoločnú informáciu o liekoch obsahujúcich interferón pozri nižšie v odseku o pľúcnej arteriálnej hypertenzii.

Popis vybraných nežiaducich reakcií u dospelých

Väčšina prípadov neutropénie a trombocytopénie bola mierna (1. alebo 2. stupeň podľa WHO).

U pacientov liečených odporúčanými dávkami ViraferonPegu v kombinácii s ribavirínom sa vyskytlo niekoľko prípadov závažnejšej neutropénie (3. stupeň podľa WHO: 39 zo 186 [21 %] a 4. stupeň podľa WHO: 13 zo 186 [7 %]).

V klinickom skúšaní hlásilo približne 1,2 % pacientov liečených ViraferonPegom alebo interferónom alfa-2b v kombinácii s ribavirínom počas liečby život ohrozujúce psychické udalosti. Tieto udalosti zahŕňali samovražedné myšlienky a pokus o samovraždu (pozri časť 4.4).

Kardiovaskulárne (KVS) nežiaduce udalosti, obzvlášť arytmia, sa javili ako súvisiace najmä s už predtým existujúcim KVS ochorením a s predchádzajúcou liečbou kardiotoxickými látkami (pozri časť 4.4). Kardiomyopatia, ktorá môže byť reverzibilná po prerušení liečby interferónom alfa, bola zriedkavo hlásená u pacientov bez predchádzajúcich známok srdcového ochorenia.

Pri používaní liekov obsahujúcich interferón alfa sa pozorovali prípady pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH), najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre PAH (ako je portálna hypertenzia, infekcia HIV, cirhóza). Udalosti boli hlásené v rôznych časových bodoch, zvyčajne niekoľko mesiacov po začatí liečby interferónom alfa.

Zriedkavo boli pri interferónoch alfa hlásené očné poruchy, zahŕňajúce retinopatie (vrátane makulárneho edému), krvácania do sietnice, oklúziu sietnicovej artérie alebo žily, retinálne exsudáty, stratu zrakovej ostrosti alebo výpadok v zornom poli, neuritída zrakového nervu a papiloedém (pozri časť 4.4).

V súvislosti s interferónmi alfa bola hlásená široká škála autoimunitných porúch a porúch súvisiacich s imunitným systémom, vrátane porúch štítnej žľazy, systémového lupus erythematosus, reumatoidnej artritídy (novej alebo zhoršenia existujúcej), idiopatickej a trombotickej trombocytopenickej purpury, vaskulitídy, neuropatií, zahŕňajúcich mononeuropatie a Vogtov-Koyanagiho-Haradov syndróm (pozri tiež časť 4.4).

HCV/HIV koinfikovaní pacienti

Súhrn bezpečnostného profilu

U pacientov s koinfekciou HCV/HIV liečených ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom boli vo väčších štúdiách hlásené ďalšie nežiaduce účinky (ktoré neboli hlásené u monoinfikovaných pacientov) s frekvenciou > 5 %: orálna kandidóza (14 %), získaná lipodystrofia (13 %), znížené CD4 lymfocyty (8 %), znížená chuť do jedla (8 %), zvýšená gamaglutamyltransferáza (9 %), bolesť chrbta (5 %), zvýšená amyláza v krvi (6 %), zvýšená hladina kyseliny mliečnej v krvi (5 %), cytolytická hepatitída (6 %), zvýšená lipáza (6 %) a bolesť končatín (6 %).

Popis vybraných nežiaducich reakcií Mitochondriálna toxicita

U HIV-pozitívnych pacientov liečených NRTI režimom súbežne s ribavirínom pre HCV koinfekciu bola hlásená mitochondriálna toxicita a laktátová acidóza (pozri časť 4.4).

Laboratórne hodnoty u pacientov s HCV/HIV koinfekciou

Aj keď sa hematologické toxicity ako neutropénia, trombocytopénia a anémia vyskytovali u pacientov s HCV/HIV koinfekciou častejšie, vo väčšine prípadov sa dajú zvládnuť úpravou dávky, zriedkavo bolo potrebné predčasne ukončiť liečbu (pozri časť 4.4). Hematologické abnormality boli hlásené častejšie u pacientov liečených ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom ako u pacientov, ktorí dostávali interferón alfa-2b v kombinácii s ribavirínom. V Štúdii 1 (pozri časť 5.1) sa pokles absolútneho počtu neutrofilov pod 500 buniek/mm3 pozoroval u 4 % (8/194) pacientov a pokles trombocytov pod 50 000/mm3 u 4 % (8/194) pacientov liečených ViraferonPegom v kombinácii

s ribavirínom. Anémia (hemoglobín < 9,4 g/dl) bola hlásená u 12 % (23/194) pacientov liečených ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom.

Pokles CD4 lymfocytov

Liečba ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom bola spojená so znížením absolútneho počtu CD4+ buniek počas prvých 4 týždňov bez zníženia percenta CD4+ buniek. Pokles počtu CD4+ buniek bol reverzibilný po znížení dávky alebo ukončení liečby. Používanie ViraferonPegu v kombinácii

s ribavirínom nemalo pozorovateľný negatívny vplyv na kontrolu HIV virémie počas liečby alebo následného sledovania. Údaje o bezpečnosti u pacientov s koinfekciou, ktorí majú hladiny CD4+ < 200/µl, sú obmedzené (n = 25) (pozri časť 4.4).

Oboznámte sa, prosím, aj s príslušným SmPC antiretrovírusových liekov, ktoré sa používajú súbežne s liečbou HCV, aby ste sa dozvedeli potrebné informácie a ako zvládať toxicity špecifické pre každý z liekov a možné prekrývanie sa toxicít s ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom.

Pediatrická populácia

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinickom skúšaní so 107 detskými a dospievajúcimi pacientmi (vo veku 3 až 17 rokov) liečených kombinovanou liečbou s ViraferonPegom a ribavirínom si úpravu dávky vyžadovalo 25 % pacientov, najčastejšie kvôli anémii, neutropénii a strate telesnej hmotnosti. Profil nežiaducich reakcií u detí

a dospievajúcich bol vo všeobecnosti podobný tomu, ktorý sa pozoroval u dospelých, i napriek tomu, že existuje obava špecifická pre deti a dospievajúcich týkajúca sa inhibície rastu. Počas kombinovanej liečby trvajúcej až do 48 týždňov s ViraferonPegom a ribavirínom sa pozorovala inhibícia rastu, ktorá u niektorých pacientov viedla k zníženiu telesnej výšky. Strata telesnej hmotnosti a inhibícia rastu boli počas liečby veľmi časté (na konci liečby bol priemerný pokles percentilu telesnej hmotnosti o 15 percentilov a percentilu telesnej výšky o 8 percentilov oproti počiatočnému stavu ) a rýchlosť rastu bola inhibovaná (< 3. percentil u 70 % pacientov).

Na konci 24. týždňa sledovania po liečbe bol priemerný pokles percentilov oproti východiskovej hodnote o 3 percentily pri telesnej hmotnosti a 7 percentilov pri telesnej výške a u 20 % detí pokračovala inhibícia rastu (rýchlosť rastu < 3. percentil). 94 zo 107 detí bolo zaradených do 5- ročného dlhodobého sledovania po liečbe. Účinky na rast boli slabšie u detí liečených 24 týždňov ako u detí liečených 48 týždňov. Od začiatku liečby do ukončenia dlhodobého sledovania po liečbe bolo zníženie percentilu telesnej výšky pre daný vek u detí liečených 24 týždňov o 1,3 percentilov a u detí liečených 48 týždňov o 9,0 percentilov. Dvadsaťštyri percent detí (11/46) liečených 24 týždňov a 40 % detí (19/48) liečených 48 týždňov malo od začiatku liečby do ukončenia 5-ročného dlhodobého sledovania po liečbe zníženie percentilu telesnej výšky pre daný vek o > 15 percentilov oproti východiskovým hodnotám percentilov na začiatku liečby. U jedenástich percent detí (5/46) liečených 24 týždňov a u 13 % detí (6/48) liečených 48 týždňov sa na konci 5-ročného dlhodobého sledovania po liečbe pozorovalo zníženie percentilov o > 30 percentilov telesnej výšky pre daný vek oproti východiskovým hodnotám na začiatku liečby. Telesná hmotnosť: od začiatku liečby do ukončenia dlhodobého sledovania po liečbe sa znížil percentil telesnej hmotnosti pre daný vek u detí liečených 24 týždňov o 1,3 percentilov a u detí liečených 48 týždňov o 5,5 percentilov. Index telesnej hmotnosti (BMI): od začiatku liečby do ukončenia dlhodobého sledovania po liečbe sa znížil percentil BMI pre daný vek u detí liečených 24 týždňov o 1,8 percentilov a u detí liečených 48 týždňov o 7,5 percentilov. Pokles priemerného percentilu telesnej výšky v 1. roku dlhodobého sledovania bol najvýraznejší u detí v prepubertálnom veku. Zníženie výšky, hmotnosti a skóre BMI Z pozorované počas fázy liečby oproti bežnej populácii sa v období na konci dlhodobého sledovania po liečbe nevrátilo u detí liečených 48- týždňovou liečbou na úplne pôvodné hodnoty (pozri časť 4.4).

Vo fáze liečby tejto štúdie boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie u všetkých osôb pyrexia (80 %), bolesť hlavy (62 %), neutropénia (33 %), únava (30 %), anorexia (29 %) a erytém v mieste podania injekcie (29 %). Iba jedna osoba ukončila liečbu kvôli nežiaducej reakcii (trombocytopénia). Väčšina nežiaducich reakcií hlásených v štúdii bola mierna alebo stredne závažná. Závažné nežiaduce reakcie sa hlásili u 7 % (8/107) zo všetkých osôb a zahŕňali bolesť v mieste podania injekcie (1 %), bolesť v končatine (1 %), bolesť hlavy (1 %), neutropéniu (1 %) a pyrexiu (4 %). Významné nežiaduce reakcie vyžadujúce si naliehavú liečbu, ktoré sa objavili v tejto populácii pacientov, boli nervozita (8 %), agresivita (3 %), hnev (2 %), depresia/depresívna nálada (4 %) a hypotyreóza (3 %) a 5 pacientov podstúpilo liečbu levotyroxínom kvôli hypotyreóze/zvýšenej hladine TSH.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

V štúdii s deťmi a dospievajúcimi pacientmi, liečenými ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom, sa v súvislosti s liečbou hlásili nasledovné nežiaduce reakcie. Tieto reakcie sú vymenované v tabuľke 7 podľa triedy orgánových systémov a frekvencie (veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 7 Nežiaduce reakcie hlásené veľmi často, často a menej často v klinickom skúšaní s deťmi a dospievajúcimi pacientmi liečenými ViraferonPegom v kombinácii

s ribavirínom.

Infekcie a nákazy

Časté:

Mykotická infekcia, chrípka, herpes úst, otitis media,

 

streptokoková faryngitída, nazofaryngitída, sinusitída

Menej časté:

Pneumónia, askarióza, enterobióza, herpes zoster,

 

celulitída, infekcia močového traktu, gastroenteritída

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

Veľmi časté:

Anémia, leukopénia, neutropénia

Časté:

Trombocytopénia, lymfadenopatia

Poruchy endokrinného systému

 

Časté:

Hypotyreóza

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Veľmi časté:

Anorexia, znížená chuť do jedla

Psychické poruchy

 

Časté:

Samovražedné myšlienky§, pokus o samovraždu§,

 

depresia, agresivita, náchylnosť k afektom, hnev,

 

agitácia, anxieta, zmeny nálady, nepokoj, nervozita,

 

insomnia

Menej časté:

Abnormálne správanie, depresívna nálada, emocionálna

 

porucha, strach, nočné mory

Poruchy nervového systému

 

Veľmi časté:

Bolesť hlavy, závraty

Časté:

Dysgeúzia, synkopa, porucha pozornosti, ospalosť,

 

nekvalitný spánok

Menej časté:

Neuralgia, letargia, parestézia, hypoestézia,

 

psychomotorická hyperaktivita, tras

Poruchy oka

 

Časté:

Bolesť oka

Menej časté:

Hemorágia spojovky, pruritus oka, keratitída,

 

rozmazané videnie, fotofóbia

Poruchy ucha a labyrintu

 

Časté:

Vertigo

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

Časté:

Palpitácie, tachykardia

Poruchy ciev

 

Časté:

Sčervenanie

Menej časté:

Hypotenzia, bledosť

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté:

Kašeľ, epistaxa, faryngolaryngeálna bolesť

Menej časté:

Dýchavičnosť, diskomfort v nose, rinorea

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté:

Abdominálna bolesť, horná abdominálna bolesť,

 

vracanie, nauzea

Časté:

Hnačka, aftózna stomatitída, cheilóza, ulcerácia

 

v ústach, žalúdočné ťažkosti, bolesť v ústach

Menej časté:

Dyspepsia, gingivitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

Menej časté:

Hepatomegália

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Veľmi časté:

Alopécia, suchá koža

Časté:

Pruritus, vyrážka, erytematózna vyrážka, ekzém, akné,

 

erytém

Menej časté:

Fotosenzitívna reakcia, makulopapulárna vyrážka,

 

odlupovanie kože, porucha pigmentácie, atopická

 

dermatitída, odlišne sfarbená koža

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté:

Myalgia, artralgia

Časté:

Muskuloskeletálna bolesť, bolesť v končatine, bolesť

 

chrbta

Menej časté:

Svalová kontraktúra, zášklby svalov

Poruchy obličiek a močových ciest

 

Menej časté:

Proteinúria

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté:

Ženy: bolestivá menštruácia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté:

Erytém v mieste podania injekcie, únava, pyrexia,

 

stuhnutosť, choroba podobná chrípke, asténia, bolesť,

 

malátnosť, podráždenosť

Časté:

Reakcia v mieste podania injekcie, pruritus v mieste

 

podania injekcie, vyrážka v mieste podania injekcie,

 

suchosť v mieste podania injekcie, bolesť v mieste

 

podania injekcie, pocit chladu

Menej časté:

Bolesť na hrudníku, diskomfort na hrudníku, bolesť

 

tváre

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

Veľmi časté:

Spomalenie rýchlosti rastu (znížená výška a/alebo

 

telesná hmotnosť pre daný vek)

Časté:

Zvýšenie hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu

 

v krvi, zvýšenie hladiny tyreoglobulínu

Menej časté:

Pozitívne antityreoidálne protilátky

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Menej časté:

Kontúzia

§skupinový účinok liekov obsahujúcich interferón alfa – hlásený pri štandardnej liečbe interferónmi u dospelých a pediatrických pacientov; pri ViraferonPege hlásený u dospelých pacientov.

Popis vybraných nežiaducich reakcií u detí a dospievajúcich

Väčšina zmien laboratórnych hodnôt v klinickom skúšaní s ViraferonPegom/ribavirínom bola mierna alebo stredne závažná. Zníženie hemoglobínu, bielych krviniek, krvných doštičiek, neutrofilov

a zvýšenie bilirubínu si môže vyžadovať zníženie dávky alebo trvalé ukončenie liečby (pozri časť 4.2). Zatiaľ čo boli počas klinického skúšania pozorované zmeny v laboratórnych hodnotách u niektorých pacientov liečených ViraferonPegom použitého v kombinácii s ribavirínom sa hodnoty vrátili na začiatočné hladiny počas niekoľkých týždňov po ukončení liečby.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Hlásili sa dávky až do 10,5-násobku určenej dávky. Maximálna hlásená denná dávka je 1 200 µg na jeden deň. Vo všeobecnosti sú pozorované nežiaduce udalosti v prípadoch predávkovania týkajúcich sa ViraferonPegu zhodné so známym profilom bezpečnosti ViraferonPegu. Závažnosť udalostí sa však môže zvýšiť. Štandardné metódy na zvýšenie eliminácie lieku, napr. dialýza, sa nepotvrdili ako prospešné. Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum pre ViraferonPeg. V prípadoch predávkovania sa preto odporúča symptomatická liečba a starostlivé pozorovanie pacienta. Ak je dostupné, predpisujúcim lekárom sa odporúča konzultácia s národným toxikologickým centrom (NTC).

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulanciá, interferóny, ATC kód: L03AB10.

Rekombinantný interferón alfa-2b je kovalentne konjugovaný s monometoxypolyetylénglykolom

s priemerným stupňom substitúcie 1 molu polyméru/mol proteínu. Priemerná molekulová hmotnosť je približne 31 300 daltonov, z čoho podiel bielkoviny tvorí približne 19 300.

Mechanizmus účinku

Štúdie in vitro a in vivo poukazujú na to, že biologická aktivita ViraferonPegu pochádza z podielu interferónu alfa-2b v ňom.

Interferóny uskutočňujú svoje bunkové aktivity väzbou na špecifické membránové receptory na povrchu buniek. Štúdie s inými interferónmi dokázali druhovú špecifickosť. Avšak určité druhy opíc, napr. opice makak Rhesus, sú vnímavé na farmakodynamickú stimuláciu po vystavení ľudskému interferónu typu 1.

Po naviazaní na bunkovú membránu interferón spustí komplex za sebou nasledujúcich intracelulárnych pochodov, vrátane indukcie určitých enzýmov. Predpokladá sa, že tento proces je, aspoň čiastočne, zodpovedný za rôzne bunkové odpovede na interferón, zahŕňajúce inhibíciu replikácie vírusu vo vírusom infikovaných bunkách, supresiu bunkovej proliferácie a také imunomodulačné aktivity, ako je zvýšenie fagocytárnej aktivity makrofágov a zväčšenie špecifickej cytotoxicity lymfocytov voči cieľovým bunkám. Na terapeutických účinkoch interferónu sa môže podieľať každá z týchto aktivít alebo všetky tieto aktivity.

Rekombinantný interferón alfa-2b tiež inhibuje replikáciu vírusu in vitro a in vivo. Hoci nie je známy presný spôsob jeho antivírusového účinku, zdá sa, že mení metabolizmus hostiteľskej bunky. Tento proces inhibuje replikáciu vírusu alebo ak replikácia nastane, spôsobuje, že progénne virióny nie sú schopné opustiť bunku.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamika ViraferonPegu bola stanovovaná v skúšaní u zdravých osôb, ktorým sa podávali stúpajúce jednorazové dávky a zisťovali sa zmeny teploty v ústnej dutine, koncentrácie efektorových proteínov, ako je sérový neopterín a 2´5´-oligoadenylátsyntetáza (2´5´-OAS), ako aj počty bielych krviniek a neutrofilov. U osôb liečených ViraferonPegom sa objavilo mierne zvýšenie telesnej teploty, závislé od dávky. Po podaní jednorazových dávok ViraferonPegu v rozmedzí od 0,25 do

2,0 mikrogramov/kg/týždeň došlo ku zvýšeniu sérových koncentrácií neopterínu závislému od veľkosti dávky. Redukcie počtu neutrofilov a bielych krviniek na konci 4. týždňa korelovali s dávkou ViraferonPegu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť – dospelí

Liečba troma liečivami s ViraferonPegom, ribavirínom a boceprevirom

Pozri SmPC bocepreviru.

Monoterapia s ViraferonPegom a liečba dvoma liečivami s ViraferonPegom a ribavirínom Predtým neliečení pacienti

Vykonali sa dve kľúčové skúšania, jedno (C/I97-010) s monoterapiou ViraferonPegom; druhé (C/I98- 580) s terapiou ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom. Pacienti vhodní pre zaradenie do týchto skúšaní mali chronickú hepatitídu C potvrdenú pozitívnou HCV-RNA vyšetrenú reťazovou polymerázovou reakciou (polymerase chain reaction - PCR) (> 30 IU/ml), výsledok biopsie pečene zodpovedajúci histologickej diagnóze chronickej hepatitídy nespôsobenej inou príčinou a abnormálnu sérovú ALT.

V skúšaní s monoterapiou ViraferonPegom bolo celkove zaradených 916 pacientov s chronickou hepatitídou C bez predchádzajúcej liečby. Pacienti sa liečili ViraferonPegom (0,5; 1,0 alebo

1,5 mikrogramu/kg/týždeň) počas jedného roku a následne boli sledovaní ešte šesť mesiacov. Navyše, pre porovnanie dostávalo 303 pacientov interferón alfa-2b (3 milióny medzinárodných jednotiek [MIU] 3-krát týždenne).Táto štúdia ukázala, že ViraferonPeg bol účinnejší ako interferón alfa-2b (tabuľka 8).

V kombinovanom skúšaní s ViraferonPegom bolo liečených 1 530 predtým neliečených pacientov počas jedného roku jedným z nasledujúcich kombinovaných režimov:

-ViraferonPeg (1,5 mikrogramu/kg/týždeň) + ribavirín (800 mg/deň), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 mikrogramu/kg/týždeň počas 1 mesiaca a potom 0,5 mikrogramu/kg/týždeň počas 11 mesiacov) + ribavirín (1 000/1 200 mg/deň), (n = 514).

-Interferón alfa-2b (3 MIU 3-krát za týždeň) + ribavirín (1 000/1 200 mg/deň), (n = 505).

V tomto skúšaní bola kombinácia ViraferonPegu (1,5 mikrogramu/kg/týždeň) a ribavirínu významne účinnejšia ako kombinácia interferónu alfa-2b a ribavirínu (tabuľka 8) zvlášť u pacientov infikovaných genotypom 1 (tabuľka 9). Trvalá odpoveď bola stanovovaná výskytom odpovede na liečbu šesť mesiacov po jej ukončení.

Genotyp HCV a záťaž vírusom tesne pred začiatkom liečby sú prognostické faktory, o ktorých je známe, že ovplyvňujú častosť odpovede. V tomto skúšaní sa však ukázalo, že častosť odpovede je závislá aj na dávke ribavirínu, ktorý sa podával v kombinácii s ViraferonPegom alebo s interferónom alfa-2b. Bez ohľadu na genotyp a záťaž vírusom, bola u pacientov, ktorí dostávali > 10,6 mg/kg ribavirínu (dávka 800 mg u typického 75 kg pacienta), častosť odpovede významne vyššia ako

u pacientov, ktorí dostávali 10,6 mg/kg ribavirínu (tabuľka 9). U pacientov, ktorí dostávali > 13,2 mg/kg ribavirínu, bola častosť odpovede ešte vyššia.

Tabuľka 8 Trvalá virologická odpoveď (% HCV negatívnych pacientov)

 

 

 

Monoterapia ViraferonPegom

 

 

ViraferonPeg + ribavirín

 

Liečebný režim

P 1,5

 

 

P 1,0

P 0,5

I

 

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

Počet pacientov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odpoveď na

49 %

 

 

41 %

33 %

 

24 %

 

65 %

 

56 %

 

54 %

 

konci liečby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trvalá odpoveď

23 %*

 

 

25 %

18 %

 

12 %

 

54 %**

 

47 %

 

47 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5

ViraferonPeg 1,5 mikrogramu/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 mikrogram/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 mikrogramu/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I

Interferón alfa-2b 3 milióny IU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrogramu/kg) + ribavirín (800 mg)

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 až 0,5 mikrogramu/kg) + ribavirín (1 000/1 200 mg)

 

 

 

 

 

I/R

Interferón alfa-2b (3 milióny IU) + ribavirín (1 000/1 200 mg)

 

 

 

 

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 oproti I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,0143 P 1,5/R oproti I/R

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabuľka 9 Podiely trvalej odpovede pri kombinácii ViraferonPeg + ribavirín

 

 

 

(podľa dávky ribavirínu, genotypu a vírusovej nálože)

 

 

 

 

 

Genotyp HCV

 

 

 

Dávka

 

P 1,5/R

 

 

P 0,5/R

 

I/R

 

 

 

 

 

 

ribavirínu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Všetky genotypy

 

 

 

Všetci

 

54 %

 

 

 

47 %

 

47 %

 

 

 

 

 

 

10,6

 

50 %

 

 

 

41 %

 

27 %

 

 

 

 

 

 

> 10,6

 

61 %

 

 

 

48 %

 

47 %

 

Genotyp 1

 

 

 

Všetci

 

42 %

 

 

 

34 %

 

33 %

 

 

 

 

 

 

10,6

 

38 %

 

 

 

25 %

 

20 %

 

 

 

 

 

 

> 10,6

 

48 %

 

 

 

34 %

 

34 %

 

Genotyp 1

 

 

 

Všetci

 

73 %

 

 

 

51 %

 

45 %

 

600 000 IU/ml

 

 

 

10,6

 

74 %

 

 

 

25 %

 

33 %

 

 

 

 

 

 

> 10,6

 

71 %

 

 

 

52 %

 

45 %

 

Genotyp 1

 

 

 

Všetci

 

30 %

 

 

 

27 %

 

29 %

 

> 600 000 IU/ml

 

 

 

10,6

 

27 %

 

 

 

25 %

 

17 %

 

 

 

 

 

 

> 10,6

 

37 %

 

 

 

27 %

 

29 %

 

 

 

 

Všetci

 

82 %

 

 

 

80 %

 

79 %

 

 

 

 

 

 

10,6

 

79 %

 

 

 

73 %

 

50 %

 

 

 

 

 

 

> 10,6

 

88 %

 

 

 

80 %

 

80 %

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrogramu/kg) + ribavirín (800 mg)

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 až 0,5 mikrogramu/kg) + ribavirín (1 000/1 200 mg)

 

 

 

 

 

I/R

Interferón alfa-2b (3 milióny IU) + ribavirín (1 000/1 200 mg)

 

 

 

 

 

 

Celkovo bola v štúdii s monoterapiou ViraferonPegom kvalita života menej ovplyvnená dávkou

0,5 mikrogramu/kg ViraferonPegu ako dávkou 1,0 mikrogram/kg ViraferonPegu raz týždenne alebo dávkou interferónu alfa-2b 3 MIU trikrát do týždňa.

V jednom skúšaní dostávalo 224 pacientov s genotypom 2 alebo 3 ViraferonPeg v dávke

1,5 mikrogramov/kg subkutánne jedenkrát týždenne v kombinácii s 800 mg - 1 400 mg ribavirínu p. o. (na základe telesnej hmotnosti, iba traja pacienti s hmotnosťou > 105 kg dostávali dávku 1 400 mg); pacienti boli liečení 6 mesiacov (tabuľka 10). Dvadsaťštyri % pacientov malo premosťujúcu fibrózu alebo cirhózu pečene (Knodell 3/4).

Tabuľka 10 Virologická odpoveď na konci liečby, trvalá virologická odpoveď a relaps podľa genotypu HCV a vírusovej nálože*

ViraferonPeg 1,5 g/kg raz týždenne plus ribavirín 800 – 1 400 mg/deň

 

Odpoveď na konci

Trvalá virologická odpoveď

Relaps

 

liečby

 

 

Všetky osoby

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 %

 

 

 

(27/224)

 

 

 

 

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600 000 IU/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600 000 IU/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 %

 

 

 

(24/166)

600 000 IU/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600 000 IU/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Každá osoba, ktorá mala pri návšteve v 12. týždni sledovania nedetegovateľnú hladinu HCV-RNA a pri návšteve

v 24. týždni sledovania mala chýbajúce údaje, bola považovaná za osobu s trvalou odpoveďou. Každá osoba, u ktorej chýbali údaje v 12. týždni sledovania a neskôr, sa pokladala za neodpovedajúcu v 24. týždni sledovania.

V tomto skúšaní bola 6-mesačná liečba lepšie tolerovaná ako jednoročná liečba počas kľúčového kombinovaného skúšania; prerušenie liečby 5 % oproti 14 %, zmeny dávky 18 % oproti 49 %.

V neporovnávacom skúšaní 235 pacientov s genotypom 1 a nízkou vírusovou náložou

(< 600 000 IU/ml) dostávalo ViraferonPeg 1,5 mikrogramu/kg subkutánne raz týždenne v kombinácii s ribavirínom v dávke upravenej podľa telesnej hmotnosti. Celkový podiel trvalej odpovede bol po 24- týždňovej liečbe 50 %. Štyridsaťjeden percent osôb (97/235) malo v 4. a v 24. týždni liečby nedetegovateľné plazmatické hladiny HCV-RNA. V tejto podskupine bol podiel trvalej virologickej odpovede 92 % (89/97). Vysoký podiel trvalej odpovede v tejto podskupine pacientov sa zistil pri predbežnej analýze (n = 49) a bol prospektívne potvrdený (n = 48).

Obmedzené údaje z minulosti ukazujú, že 48-týždňová liečba môže byť spojená s vyšším podielom trvalej odpovede (11/11) a s nižším rizikom relapsu (0/11 v porovnaní so 7/96 po 24-týždňovej liečbe).

Rozsiahle randomizované klinické skúšanie porovnávalo bezpečnosť a účinnosť liečby počas 48 týždňov dvoch režimov ViraferonPeg/ribavirín [ViraferonPeg 1,5 μg/kg a 1 μg/kg subkutánne raz týždenne, oba v kombinácii s ribavirínom 800 až 1 400 mg p.o. denne (v dvoch rozdelených dávkach)] a peginterferónu alfa-2a 180 μg subkutánne raz týždenne s ribavirínom 1 000 až 1 200 mg p.o. denne (v dvoch rozdelených dávkach) s 3 070 predtým neliečenými dospelými s chronickou hepatitídou C

s genotypom 1. Odpoveď na liečbu sa merala prostredníctvom trvalej virologickej odpovede (Sustained Virologic Response – SVR), ktorá je definovaná ako nedetegovateľná HCV-RNA v 24. týždni po liečbe (pozri tabuľku 11).

Tabuľka 11 Virologická odpoveď v 12. týždni liečby, odpoveď na konci liečby, percento relapsov* a trvalá virologická odpoveď (SVR)

Liečebná skupina

 

% (počet) pacientov

 

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg

 

peginterferón alfa-2a

 

1,5 µg/kg +

 

 

1 µg/kg + ribavirín

 

180 µg + ribavirín

 

ribavirín

 

 

 

 

 

Nedetegovateľná HCV-

40 (407/1 019)

36 (366/1 016)

 

45 (466/1 035)

RNA v 12. týždni liečby

 

 

 

 

 

Odpoveď na konci liečby

53 (542/1 019)

49 (500/1 016)

 

64 (667/1 035)

Relaps

24 (123/523)

20 (95/475)

 

32 (193/612)

SVR

40 (406/1 019)

38 (386/1 016)

 

41 (423/1 035)

SVR u pacientov

 

 

 

 

s nedetegovateľnou

81 (328/407)

83 (303/366)

 

74 (344/466)

HCV-RNA v 12. týždni

 

 

 

 

 

liečby

 

 

 

 

* (HCV-RNA PCR skúška, s dolnou hranicou kvantifikácie 27 IU/ml)

Nedosiahnutie včasnej virologickej odpovede v 12. týždni liečby (detegovateľná HCV-RNA s a < 2 log10 znížením od začiatku) bolo kritériom na vysadenie liečby.

Vo všetkých troch liečebných skupinách mala trvalá virologická odpoveď podobné hodnoty.

U pacientov afro-amerického pôvodu (ktorý je známy ako slabý prognostický faktor eradikácie HCV)

viedla kombinovaná liečba s ViraferonPegom (1,5 μg/kg)/ribavirínom k vyššej hodnote trvalej virologickej odpovede v porovnaní s dávkou ViraferonPegu 1 μg/kg. Pri dávke ViraferonPegu 1,5 μg/kg a ribaviríne boli hodnoty trvalej virologickej odpovede nižšie u pacientov s cirhózou,

u pacientov s normálnymi hladinami ALT, u pacientov s počiatočnou vírusovou náložou >

600 000 IU/ml a u pacientov starších ako 40 rokov. Belosi mali v porovnaní s afro-američanmi vyššiu hodnotu trvalej virologickej odpovede. U pacientov s nedetegovateľnou HCV-RNA na konci liečby bol podiel relapsu 24 %.

Predvídateľnosť trvalej virologickej odpovede - Predtým neliečení pacienti: Virologická odpoveď

v 12. týždni sa definuje ako zníženie vírusovej nálože o najmenej 2-log alebo nedetegovateľné hladiny HCV-RNA. Virologická odpoveď v 4. týždni sa definuje ako zníženie vírusovej nálože o najmenej 1- log alebo nedetegovateľné hladiny HCV-RNA. Tieto časové body (4. týždeň liečby a 12. týždeň liečby) sa ukázali ako vhodné na predvídanie trvalej odpovede (tabuľka 12).

Tabuľka 12 Prediktívna hodnota virologickej odpovede počas liečby pri kombinovanej terapii ViraferonPeg 1,5 µg/kg/ ribavirín 800-1 400 mg

 

 

Negatívna

 

 

Pozitívna

 

 

Žiadna

 

 

 

 

 

 

odpoveď

 

Negatívna

Odpoveď

 

Pozitívna

 

v týždni

Žiadna trvalá

prediktívna

v týždni

Trvalá

prediktívna

 

liečby

odpoveď

hodnota

liečby

odpoveď

hodnota

Genotyp 1*

 

 

 

 

 

 

V 4. týždni***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

negatívna

65 %

92 %

HCV-RNA

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

negatívna

95 %

54 %

HCV-RNA

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

alebo

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log zníženie

 

 

 

 

 

 

vírusovej

 

 

 

 

 

 

nálože

 

 

 

 

 

 

V 12. týždni***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

negatívna

85 %

81 %

HCV-RNA

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

 

 

 

 

 

 

 

negatívna

N/A

57 %

HCV-RNA

 

 

 

 

 

(402/709)

alebo

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log zníženie

 

 

 

 

 

 

vírusovej

 

 

 

 

 

 

nálože

 

 

 

 

 

 

Genotypy 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

V 12. týždni

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

negatívna

50 %

83 %

HCV-RNA

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

alebo

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log zníženie

 

 

 

 

 

 

vírusovej

 

 

 

 

 

 

nálože

 

 

 

 

 

 

*Genotyp 1 dostáva 48-týždňovú liečbu **Genotypy 2, 3 dostávajú 24-týždňovú liečbu

***Prezentované výsledky sú z jedného časového bodu. Pacient môže chýbať alebo môže mať odlišný výsledok v 4. týždni alebo v 12. týždni.

V protokole sa použili tieto kritériá: Ak bola HCV-RNA v 12. týždni pozitívna a jej zníženie bolo < 2 log10 od začiatku, pacient ukončil liečbu. Ak bola HCV-RNA v 12. týždni pozitívna a jej zníženie bolo ≥ 2 log10 od začiatku, potom sa HCV- RNA znovu stanovila v 24. týždni a ak bola pozitívna, pacient liečbu ukončil.

Negatívna prediktívna hodnota pre udržanie odpovede bola u pacientov liečených ViraferonPegom v monoterapii 98 %.

Pacienti s HCV/HIV koinfekciou

U pacientov koinfikovaných vírusmi HIV a HCV sa uskutočnili dve skúšania. Odpoveď na liečbu v oboch týchto skúšaniach je uvedená v tabuľke 13. Štúdia 1 (RIBAVIC; P01017) bola

randomizovaná, multicentrická štúdia, do ktorej bolo zaradených 412 predtým neliečených dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C a HIV koinfekciou. Pacienti boli randomizovaní buď na liečbu ViraferonPegom (1,5 µg/kg/týždeň) plus ribavirínom (800 mg/deň), alebo na liečbu interferónom alfa- 2b (3 MIU TIW) plus ribavirínom (800 mg/deň); liečba trvala 48 týždňov s následným sledovaním

6 mesiacov. Štúdia 2 (P02080) bola randomizovaná štúdia v jednom centre, do ktorej bolo zaradených 95 predtým neliečených dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C a HIV koinfekciou. Pacienti boli randomizovaní buď na liečbu ViraferonPegom (100 alebo 150 µg/týždeň na základe telesnej hmotnosti) plus ribavirínom (800 - 1 200 mg/deň na základe telesnej hmotnosti), alebo na liečbu interferónom alfa-2b (3 MIU TIW) plus ribavirínom (800 – 1 200 mg/deň na základe telesnej hmotnosti). Dĺžka liečby bola 48 týždňov s následným sledovaním 6 mesiacov, s výnimkou pacientov infikovaných genotypmi 2 alebo 3 a s vírusovou náložou < 800 000 IU/ml (Amplicor), ktorí boli liečení 24 týždňov so 6-mesačným následným sledovaním.

Tabuľka 13 Trvalá virologická odpoveď po liečbe ViraferonPegom v kombinácii

s ribavirínom u pacientov s HCV/HIV koinfekciou na základe genotypu

 

 

Štúdia 11

 

 

Štúdia 22

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

Interferón

 

 

ViraferonPeg

Interferón

 

(100 alebo

alfa-2b

 

 

(1,5 µg/kg/

alfa-2b

 

150c µg/týždeň)

(3 MIU TIW)

 

 

týždeň) +

(3 MIU TIW) +

 

+ ribavirín

+ ribavirín

hodnota

 

ribavirín

ribavirín

hodnota

(800 –

(800 –

 

(800 mg)

(800 mg)

pa

1 200 mg)d

1 200 mg)d

pb

Spolu

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotyp 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

 

 

 

 

 

 

Genotyp 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

 

 

 

 

 

 

MIU = milión medzinárodných jednotiek; TIW = trikrát týždenne.

a:hodnota p založená na Cochran-Mantel Haenszelovom Chi square teste.

b:hodnota p založená na chi-square teste.

c:osoby < 75 kg dostávali ViraferonPeg v dávke 100 µg/týždeň a osoby ≥ 75 kg dostávali ViraferonPeg v dávke 150 µg/týždeň.

d:dávkovanie ribavirínu bolo 800 mg u pacientov < 60 kg, 1 000 mg u pacientov 60 - 75 kg a 1 200 mg u pacientov > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologická odpoveď:V Štúdii 1 sa pred liečbou a po liečbe vykonávali biopsie pečene; výsledky boli dostupné od 210 z 412 osôb (51 %). U osôb liečených ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom pokleslo ako Metavir skóre, tak Ishak stupeň. Tento pokles bol signifikantný u odpovedajúcich pacientov (-0,3 pre Metavir a -1,2 pre Ishak) a stabilný (-0,1 pre Metavir a -0,2 pre Ishak) u pacientov bez odpovede. Čo sa týka aktivity ochorenia, približne u jednej tretiny pacientov s trvalou odpoveďou došlo k zlepšeniu a u žiadneho pacienta sa nepozorovalo zhoršenie. V tejto štúdii sa nepozorovalo žiadne zlepšenie pokiaľ ide o fibrózu. Steatóza sa významne zlepšila u pacientov infikovaných vírusom HCV genotypu 3.

Opakovaná liečba ViraferonPegom/ribavirínom po zlyhaniach predchádzajúcej liečby

V rámci nekomparatívneho skúšania bolo 2 293 pacientov so stredne závažnou až závažnou fibrózou, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba kombináciou interferónu alfa s ribavirínom, opakovane liečených podkožne podaným ViraferonPegom v dávke 1,5 mikrogramu/kg raz týždenne v kombinácii s ribavirínom, ktorého dávka bola upravená podľa telesnej hmotnosti. Zlyhanie predchádzajúcej liečby bolo definované ako relaps alebo žiadna odpoveď (pozitivita HCV-RNA na konci najmenej 12- týždňovej liečby).

Pacienti, u ktorých bola zaznamenaná negativita na HCV-RNA v 12. týždni liečby pokračovali

v liečbe počas 48 týždňov a ich stav sa sledoval ešte 24 týždňov po liečbe. Odpoveď v 12. týždni bola definovaná ako nedetegovateľná hladina HCV-RNA po 12 týždňoch liečby. Trvalá virologická odpoveď (SVR) je definovaná ako nedetegovateľná HCV-RNA počas 24 týždňov po liečbe (tabuľka 14).

Tabuľka 14

Podiely odpovedí na opakovanú liečbu po zlyhaniach predchádzajúcej liečby

 

 

 

Pacienti s nedetegovateľnou hladinou HCV-RNA v 12. týždni a SVR

 

 

 

 

 

 

po opakovanej liečbe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celková

 

 

interferón alfa/ribavirín

 

peginterferón

populácia*

 

 

 

 

 

 

alfa/ribavirín

 

 

 

 

Reakcia

SVR % (n/N)

Reakcia

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

 

v 12. týždni %

99 % CI

v 12. týždni %

99 % CI

99 % CI

 

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Celkovo

 

38,6 (549/1 423)

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2 293)

 

 

 

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Predchádzajúca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odpoveď

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relaps

 

67,7 (203/300)

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

 

28,6 (258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1 385)

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

 

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1 242)

 

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

 

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotyp

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2 (343/1,135)

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1 846)

 

 

 

44,4; 58.3

 

 

32,6; 52,6

12,5; 16,7

 

77,1 (185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

 

64,6; 81.4

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

 

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

Skóre METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fibrózy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

 

46,0 (193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F3

 

38,0 (163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

F4

 

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

40,2; 58,8

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Východisková

 

 

 

 

 

 

vírusová nálož

 

 

 

 

 

 

HVL (>600 000

32,4 (280/864)

56,1 (157/280)

26,5 (152/573)

41,4 (63/152)

16,6

(239/1 441)

IU/ml)

 

48,4; 63,7

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

LVL (≤600 000

48,3 (269/557)

62,8 (169/269)

41,0 (118/288)

61,0 (72/118)

30,2

(256/848)

IU/ml)

 

55,2; 70,4

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

NR: Pacienti bez odpovede na liečbu (non-responder) definovaní sérovou/plazmatickou pozitivitou HCV-RNA na konci najmenej 12-týždňovej liečby.

Plazmatická hladina HCV-RNA sa stanovuje v centrálnom laboratóriu experimentálnou kvantitatívnou polymerázovou reťazovou reakciou.

*Populácia so zámerom k liečbe zahŕňa 7 pacientov, u ktorých nemohla byť predchádzajúca liečba potvrdená najmenej 12 týždňov.

Celkovo sa týmto experimentálnym vyšetrením v 12. týždni liečby zistili nedetegovateľné plazmatické hladiny HCV-RNA u približne 36 % (821/2 286) pacientov (limit detekcie 125 IU/ml). V tejto podskupine sa zaznamenal 56 % (463/823) podiel trvalej virologickej odpovede. U pacientov,

u ktorých predtým zlyhala liečba nepegylovanými interferónmi či pegylovanými interferónmi pri negativite v 12. týždni, sa zaznamenali v prvom prípade 59 % a v druhom prípade 50 % podiely trvalej virologickej odpovede. V skupine 480 pacientov s > 2 log vírusovej redukcie ale s detegovateľným vírusom v 12. týždni, pokračovalo v liečbe celkovo 188 pacientov. U týchto pacientov bola SVR 12 %.

U pacientov nereagujúcich na predchádzajúcu liečbu pegylovanými interferónmi alfa/ribavirínom (non-responders) bola nižšia pravdepodobnosť dosiahnuť odpoveď v 12. týždni na opakovanú liečbu ako u pacientov nereagujúcich na predchádzajúcu liečbu nepegylovanými interferónmi alfa/ribavirínom (12,4 % oproti 28,6 %). Ak sa však v 12. týždni dosiahla odpoveď, bol tam malý rozdiel v SVR bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu alebo predchádzajúcu odpoveď.

Údaje týkajúce sa účinnosti dlhodobej liečby - dospelí

567 pacientov po liečbe ViraferonPegom (s ribavirínom alebo bez neho) v predchádzajúcej štúdii bolo zaradených do veľkej dlhodobej nadväzujúcej štúdie. Cieľom štúdie bolo hodnotenie stálosti trvalej virologickej odpovede (SVR) a stanovenie vplyvu pokračujúcej vírusovej negativity na klinické výsledky. 327 pacientov dokončilo minimálne 5-ročné dlhodobé následné sledovanie a iba u 3 z 366 pacientov s trvalou odpoveďou došlo počas štúdie k relapsu.

Kaplanov-Meierov odhad trvalej odpovede počas 5 rokov je pre všetkých pacientov 99 % (95 % CI: 98-100 %). SVR (sustained virologic response - trvalá virologická odpoveď) po liečbe chronickej HCV ViraferonPegom (s ribavirínom alebo bez neho) vedie k dlhodobému odstráneniu vírusu, čo má za následok vymiznutie infekcie pečene a klinické „vyliečenie“ chronickej HCV. Toto však nevylučuje objavenie sa hepatálnych príhod u pacientov s cirhózou (vrátane karcinómu pečene).

Klinická účinnosť a bezpečnosť – pediatrická populácia

Deti a dospievajúci vo veku 3 až 17 rokov s kompenzovanou chronickou hepatitídou C

a detegovateľnou HCV-RNA boli zaradení do multicentrického klinického skúšania a liečení ribavirínom v dávke 15 mg/kg denne a ViraferonPegom v dávke 60 µg/m2 raz týždenne počas 24 alebo 48 týždňov, na základe HCV genotypu a počiatočnej hodnoty vírusovej nálože. Všetci pacienti boli sledovaní 24 týždňov po liečbe. Z celkového počtu 107 pacientov, ktorí podstúpili liečbu, bolo 52 % ženského pohlavia, 89 % belochov, 67 % s HCV genotypom 1 a 63 % mladších ako 12 rokov. Zaradená populácia pozostávala najmä z detí s miernou až stredne závažnou hepatitídou C. Kvôli chýbajúcim údajom u detí so závažnou progresiou ochorenia a kvôli potenciálu nežiaducich účinkov sa má v tejto populácii starostlivo zvážiť pomer prospechu a rizika kombinácie ViraferonPegu

s ribavirínom (pozri časti 4.1, 4.4 a 4.8). Výsledky štúdie sú zhrnuté v tabuľke 15.

Tabuľka 15 Podiely trvalej virologickej odpovede (na,b (%)) u predtým neliečených detí a dospievajúcich podľa genotypu a dĺžky liečby – všetky osoby n = 107

 

24 týždňov

48 týždňov

Všetky genotypy

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotyp 1

-

38/72 (53 %)

Genotyp 2

14/15 (93 %)

-

Genotyp 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotyp 4

-

4/5 (80 %)

a: Odpoveď na liečbu sa definuje ako neprítomnosť detegovateľnej HCV-RNA 24 týždňov po liečbe, dolná hranica detekcie = 125 IU/ml.

b:n = počet respondentov/počet osôb s daným genotypom a stanovenou dĺžkou liečby

c:Pacienti s genotypom 3 a nízkou hodnotou vírusovej nálože (< 600 000 IU/ml) podstúpili 24-týždňovú liečbu, zatiaľ čo pacienti s genotypom 3 a vysokou hodnotou vírusovej nálože (≥ 600 000 IU/ml) podstúpili 48-týždňovú liečbu.

Údaje týkajúce sa dlhodobej účinnosti – pediatrická populácia

Do päťročnej dlhodobej observačnej štúdie bolo zaradených 94 pediatrických pacientov s chronickou hepatitídou C po liečbe v multicentrickom skúšaní. Z týchto pacientov malo šesťdesiattri trvalú odpoveď. Cieľom štúdie bolo ročné hodnotenie trvania trvalej virologickej odpovede (sustained virologic response, SVR) a posúdenie dopadu pokračujúcej vírusovej negativity na klinické výsledky u pacientov, ktorí mali trvalú odpoveď 24 týždňov po liečbe po 24 alebo 48 týždňovej liečbe peginterferónom alfa-2b a ribavirínom. Na konci 5. roku ukončilo štúdiu 85 % (80/94) všetkých zaradených pacientov a 86 % (54/63) pacientov s trvalou odpoveďou. Počas 5-ročného dlhodobého sledovania nedošlo u žiadneho pediatrického pacienta s SVR k relapsu.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

ViraferonPeg je dobre charakterizovaný polyetylénglykolom modifikovaný („pegylovaný”) derivát interferónu alfa-2b a je predominantne zložený z monopegylovaných molekúl. Plazmatický polčas ViraferonPegu je v porovnaní s nepegylovaným interferónom alfa-2b predĺžený. ViraferonPeg má schopnosť depegylovať sa na voľný interferón alfa-2b. Biologická aktivita pegylovaných izomérov je kvalitatívne podobná, ale slabšia ako aktivita voľného interferónu alfa-2b.

Po subkutánnom podaní sa maximálne sérové koncentrácie objavia medzi 15 - 44 hodinami po podaní a pretrvávajú až 48 – 72 hodín po podaní dávky.

Hodnoty Cmax a AUC ViraferonPegu narastajú v závislosti na dávke. Priemerný zdanlivý distribučný objem je 0,99 l/kg.

Po opakovanom podaní dochádza k akumulácii imunoreaktívnych interferónov. Biologické vyšetrenia však ukázali, že napriek tomu dochádza len k miernemu nárastu biologickej aktivity.

Priemerný (SD) polčas vylučovania ViraferonPegu je približne 40 hodín (13,3 hodín) so zdanlivým klírensom 22,0 ml/hod/kg. Mechanizmus uplatňujúci sa pri klírense interferónov u človeka zatiaľ nebol úplne objasnený. Vylučovanie obličkami sa však podieľa na menšej časti (približne 30 %) zdanlivého klírensu ViraferonPegu.

Porucha funkcie obličiek

Obličkový klírens zrejme predstavuje 30 % celkového klírensu ViraferonPegu. V štúdii s jednou dávkou (1,0 mikrogram/kg) u pacientov s poruchou funkcie obličiek Cmax, AUC a polčas narastali v závislosti na stupni poruchy funkcie obličiek.

Po viacnásobných dávkach ViraferonPegu (1,0 mikrogram/kg podávaný subkutánne každý týždeň počas 4 týždňov) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 - 49 ml/min) je klírens ViraferonPegu znížený priemerne o 17 % a u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 - 29 ml/min) priemerne o 44 %, v porovnaní s osobami

s normálnou funkciou obličiek. Na základe údajov s jednorazovou dávkou, bol klírens podobný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorí neboli dialyzovaní, a u pacientov, ktorí

dialyzovaní boli. Dávka ViraferonPegu pre monoterapiu sa má u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek redukovať (pozri časti 4.2 a 4.4). Pacienti s klírensom kreatinínu < 50 ml/min sa nesmú liečiť ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom (liečba dvoma liečivami alebo liečba troma liečivami) (pozri časť 4.3).

Kvôli výraznej interindividuálnej variabilite farmakokinetiky interferónu sa odporúča, aby boli pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek počas liečby ViraferonPegom starostlivo sledovaní (pozri časť 4.2).

Porucha funkcia pečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nebola farmakokinetika ViraferonPegu hodnotená.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov)

Farmakokinetika ViraferonPegu po jednorazovej subkutánnej dávke 1,0 mikrogram/kg nebola ovplyvnená vekom. Tieto údaje naznačujú, že so zvyšujúcim sa vekom nie je úprava dávky ViraferonPegu potrebná.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické vlastnosti ViraferonPegu a ribavirínu (kapsuly a perorálny roztok) pri opakovanom podávaní detským a dospievajúcim pacientom s chronickou hepatitídou C sa hodnotili počas klinického skúšania. U detských a dospievajúcich pacientov, ktorí užívali ViraferonPeg v dávke

60 µg/m2/týždeň, upravenej podľa povrchu tela, sa predpokladá, že logaritmus zmeneného stupňa expozície počas dávkových intervalov bude o 58 % (90 % CI: 141-177 %) vyšší než sa pozorovalo u dospelých, ktorí užívali 1,5 µg/kg/týždeň.

Interferón neutralizujúce faktory

Vyšetrenia stanovujúce interferón neutralizujúce faktory sa vykonali na vzorkách séra od pacientov, ktorí dostávali ViraferonPeg v rámci klinického skúšania. Interferón neutralizujúce faktory sú protilátky, ktoré neutralizujú protivírusovú aktivitu interferónu. Klinická incidencia neutralizujúcich faktorov u pacientov, ktorí dostávali ViraferonPeg v dávke 0,5 mikrogramu/kg, je 1,1 %.

Prestup do seminálnej tekutiny

Skúmal sa seminálny prestup ribavirínu. Koncentrácia ribavirínu v seminálnej tekutine je približne dvojnásobne vyššia v porovnaní so sérom. Po pohlavnom styku s liečeným pacientom sa však

u partnerky systémová expozícia ribavirínu odhaduje a zostáva veľmi obmedzená v porovnaní s terapeutickou koncentráciou ribavirínu v plazme.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

ViraferonPeg

V štúdiách toxicity u opíc neboli zistené žiadne iné nežiaduce udalosti ako v klinických skúšaniach. Tieto štúdie mali kvôli výskytu protilátok proti interferónu u väčšiny opíc obmedzené trvanie štyri týždne.

Reprodukčné štúdie sa s ViraferonPegom nerobili. Bolo preukázané, že interferón alfa-2b je abortívum u primátov. ViraferonPeg pravdepodobne tiež spôsobuje tento účinok. Vplyvy na fertilitu neboli stanovené. Nie je známe, či sa zložky tohto lieku vylučujú v experimente do mlieka zvierat alebo do materského mlieka u ľudí (pozri časť 4.6 pre príslušné informácie pre ľudí o gravidite a dojčení).

U ViraferonPegu sa nepreukázal genotoxický potenciál.

Relatívna netoxickosť monometoxypolyetylénglykolu (mPEG), ktorý sa uvoľňuje z ViraferonPegu pri jeho metabolizovaní in vivo, sa dokázala v predklinických štúdiách akútnej a subchronickej toxicity

u hlodavcov a opíc, v štandardných štúdiách embryofetálneho vývoja a v in vitro skúškach mutagenity.

ViraferonPeg s ribavirínom

Keď sa ViraferonPeg použil v kombinácii s ribavirínom, nespôsobil žiadne účinky, ktoré by sa neboli vyskytli pri použití každého liečiva samostatne. Najväčšou, s liečbou spojenou zmenou, bola reverzibilná, mierna až stredne ťažká anémia, závažnosť ktorej bola väčšia, než závažnosť anémie spôsobenej ktoroukoľvek z jednotlivých účinných látok samostatne.

Nevykonali sa žiadne štúdie na nedospelých zvieratách, aby sa zistili účinky liečby ViraferonPegom na rast, vývin, pohlavné dozrievanie a správanie. Výsledky predklinickej juvenilnej toxicity preukázali

malé, od dávky závislé zníženie celkového rastu novonarodených potkanov, ktorí dostávali ribavirín (ak sa ViraferonPeg podáva spolu s ribavirínom, pozri časť 5.3 SmPC lieku Rebetol).

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Prášok

hydrogenfosforečnan sodný bezvodý dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného sacharóza

polysorbát 80

Rozpúšťadlo voda na injekcie

6.2Inkompatibility

Tento liek sa musí rekonštituovať len dodávaným rozpúšťadlom (pozri časť 6.6). Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3Čas použiteľnosti

Pred rekonštitúciou 3 roky.

Po rekonštitúcii

Bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita počas používania 24 hodín pri 2ºC – 8ºC.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, čas a podmienky uchovávania počas používania a pred vlastným použitím sú zodpovednosťou používateľa. Normálne by tento čas nemal prekročiť 24 hodín pri 2ºC – 8ºC.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 C – 8 C).

Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Prášok sa dodáva v 2 ml injekčnej liekovke (z kremičitého skla typu I) s butylovou gumovou zátkou v hliníkovom vyklápacom tesnení a s polypropylénovým krytom. Rozpúšťadlo sa dodáva v 2 ml ampulke (z kremičitého skla typu I).

ViraferonPeg sa dodáva ako:

-1 injekčná liekovka s práškom na injekčný roztok a 1 ampulka s rozpúšťadlom na parenterálne použitie;

-1 injekčná liekovka s práškom na injekčný roztok, 1 ampulka s rozpúšťadlom na parenterálne použitie, 1 injekčná striekačka, 2 injekčné ihly a 1 čistiaci tampón;

-4 injekčné liekovky s práškom na injekčný roztok a 4 ampulky s rozpúšťadlom na parenterálne použitie;

-4 injekčné liekovky s práškom na injekčný roztok, 4 ampulky s rozpúšťadlom na parenterálne použitie, 4 injekčné striekačky, 8 injekčných ihiel a 4 čistiace tampóny;

-6 injekčných liekoviek s práškom na injekčný roztok a 6 ampuliek s rozpúšťadlom na parenterálne použitie;

-12 injekčných liekoviek s práškom na injekčný roztok, 12 ampuliek s rozpúšťadlom na parenterálne použitie, 12 injekčných striekačiek, 24 injekčných ihiel a 12 čistiacich tampónov.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

ViraferonPeg 50 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Obsah každej injekčnej liekovky sa rekonštituuje s 0,7 ml vody na injekcie, aby sa mohlo podať až 0,5 ml roztoku. Malé množstvo sa stratí pri príprave ViraferonPegu na injekčné podanie, keď sa dávka meria a injikuje. Z tohto dôvodu každá injekčná liekovka obsahuje nadbytočné množstvo rozpúšťadla aj prášku ViraferonPegu, čím sa zaistí podanie nominálnej dávky v 0,5 ml injekčného roztoku ViraferonPeg. Rekonštituovaný roztok má koncentráciu 50 mikrogramov/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Obsah každej injekčnej liekovky sa rekonštituuje s 0,7 ml vody na injekcie, aby sa mohlo podať až 0,5 ml roztoku. Malé množstvo sa stratí pri príprave ViraferonPegu na injekčné podanie, keď sa dávka meria a injikuje. Z tohto dôvodu každá injekčná liekovka obsahuje nadbytočné množstvo rozpúšťadla aj prášku ViraferonPegu, čím sa zaistí podanie nominálnej dávky v 0,5 ml injekčného roztoku ViraferonPeg. Rekonštituovaný roztok má koncentráciu 80 mikrogramov/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Obsah každej injekčnej liekovky sa rekonštituuje s 0,7 ml vody na injekcie, aby sa mohlo podať až 0,5 ml roztoku. Malé množstvo sa stratí pri príprave ViraferonPegu na injekčné podanie, keď sa dávka meria a injikuje. Z tohto dôvodu každá injekčná liekovka obsahuje nadbytočné množstvo rozpúšťadla aj prášku ViraferonPegu, čím sa zaistí podanie nominálnej dávky v 0,5 ml injekčného roztoku ViraferonPeg. Rekonštituovaný roztok má koncentráciu 100 mikrogramov/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Obsah každej injekčnej liekovky sa rekonštituuje s 0,7 ml vody na injekcie, aby sa mohlo podať až 0,5 ml roztoku. Malé množstvo sa stratí pri príprave ViraferonPegu na injekčné podanie, keď sa dávka meria a injikuje. Z tohto dôvodu každá injekčná liekovka obsahuje nadbytočné množstvo rozpúšťadla aj prášku ViraferonPegu, čím sa zaistí podanie nominálnej dávky v 0,5 ml injekčného roztoku ViraferonPeg. Rekonštituovaný roztok má koncentráciu 120 mikrogramov/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Obsah každej injekčnej liekovky sa rekonštituuje s 0,7 ml vody na injekcie, aby sa mohlo podať až 0,5 ml roztoku. Malé množstvo sa stratí pri príprave ViraferonPegu na injekčné podanie, keď sa dávka meria a injikuje. Z tohto dôvodu každá injekčná liekovka obsahuje nadbytočné množstvo rozpúšťadla aj prášku ViraferonPegu, čím sa zaistí podanie nominálnej dávky v 0,5 ml injekčného roztoku ViraferonPeg. Rekonštituovaný roztok má koncentráciu 150 mikrogramov/0,5 ml.

Pomocou sterilnej injekčnej striekačky a injekčnej ihly sa injikuje 0,7 ml vody na injekcie do injekčnej liekovky ViraferonPeg. Prášok sa úplne rozpustí, ak jemne potrasiete. Príslušná dávka sa potom môže natiahnuť sterilnou injekčnou striekačkou a podať. Kompletné inštrukcie sú uvedené v prílohe

k Písomnej informácii pre používateľa.

Ako pri všetkých parenterálnych liekoch, pred podaním sa má rekonštituovaný roztok vizuálne skontrolovať. Rekonštituovaný roztok má byť číry a bezfarebný. Ak má rekonštituovaný roztok zmenenú farbu alebo sú v ňom prítomné pevné čiastočky, nesmie sa použiť. Akýkoľvek nepoužitý materiál sa má zlikvidovať.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

ViraferonPeg 50 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok EU/1/00/132/001

EU/1/00/132/002

EU/1/00/132/003

EU/1/00/132/004

EU/1/00/132/005

EU/1/00/132/026

ViraferonPeg 80 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok EU/1/00/132/006

EU/1/00/132/007

EU/1/00/132/008

EU/1/00/132/009

EU/1/00/132/010

EU/1/00/132/027

ViraferonPeg 100 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok EU/1/00/132/011

EU/1/00/132/012

EU/1/00/132/013

EU/1/00/132/014

EU/1/00/132/015

EU/1/00/132/028

ViraferonPeg 120 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok EU/1/00/132/016

EU/1/00/132/017

EU/1/00/132/018

EU/1/00/132/019

EU/1/00/132/020

EU/1/00/132/029

ViraferonPeg 150 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok EU/1/00/132/021

EU/1/00/132/022

EU/1/00/132/023

EU/1/00/132/024

EU/1/00/132/025

EU/1/00/132/030

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. mája 2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 29. mája 2010

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

ViraferonPeg 50 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere ViraferonPeg 80 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere ViraferonPeg 100 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere ViraferonPeg 120 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere ViraferonPeg 150 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

ViraferonPeg 50 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere Každé naplnené pero obsahuje 50 mikrogramov peginterferónu alfa-2b, stanoveného ako bielkovinová báza.

Každé naplnené pero poskytuje 50 mikrogramov peginterferónu alfa-2b/0,5 ml, ak sa rekonštituuje odporúčaným spôsobom.

ViraferonPeg 80 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere Každé naplnené pero obsahuje 80 mikrogramov peginterferónu alfa-2b, stanoveného ako bielkovinová báza.

Každé naplnené pero poskytuje 80 mikrogramov peginterferónu alfa-2b/0,5 ml, ak sa rekonštituuje odporúčaným spôsobom.

ViraferonPeg 100 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere Každé naplnené pero obsahuje 100 mikrogramov peginterferónu alfa-2b, stanoveného ako bielkovinová báza.

Každé naplnené pero poskytuje 100 mikrogramov peginterferónu alfa-2b/0,5 ml, ak sa rekonštituuje odporúčaným spôsobom.

ViraferonPeg 120 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere Každé naplnené pero obsahuje 120 mikrogramov peginterferónu alfa-2b, stanoveného ako bielkovinová báza.

Každé naplnené pero poskytuje 120 mikrogramov peginterferónu alfa-2b/0,5 ml, ak sa rekonštituuje odporúčaným spôsobom.

ViraferonPeg 150 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere Každé naplnené pero obsahuje 150 mikrogramov peginterferónu alfa-2b, stanoveného ako bielkovinová báza.

Každé naplnené pero poskytuje 150 mikrogramov peginterferónu alfa-2b/0,5 ml, ak sa rekonštituuje odporúčaným spôsobom.

Liečivo je kovalentný konjugát rekombinantného interferónu alfa-2b* s monometoxypolyetylén- glykolom. Účinnosť tohto lieku sa nemôže porovnávať s inou pegylovanou alebo nepegylovanou bielkovinou z tej istej terapeutickej skupiny (pozri časť5.1).

*vytváraný rDNA technológiou v bunkách E. coli, ktoré majú pomocou genetického inžinierstva zabudovaný plazmidový hybrid obsahujúci gén pre interferón alfa-2b získaný z ľudských leukocytov.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každé naplnené pero obsahuje 40 mg sacharózy na 0,5 ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere.

Biely prášok.

Číre a bezfarebné rozpúšťadlo.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí (liečba troma liečivami)

ViraferonPeg je v kombinácii s ribavirínom a boceprevirom (liečba troma liečivami) indikovaný na liečbu infekcie chronickej hepatitídy C (CHC) genotypu 1 dospelým pacientom (vo veku 18 rokov a starším) s kompenzovaným ochorením pečene, ktorí neboli predtým liečení alebo u ktorých predchádzajúca liečba zlyhala (pozri časť 5.1).

Pri použití ViraferonPegu v kombinácii s týmito liečivami si prečítajte súhrny charakteristických vlastností (SmPC) ribavirínu a bocepreviru.

Dospelí (liečba dvoma liečivami a monoterapia)

ViraferonPeg je indikovaný na liečbu dospelých pacientov (vo veku 18 rokov a starších) s CHC, ktorí sú pozitívni na vírusovú RNA hepatitídy C (HCV-RNA), vrátane pacientov s kompenzovanou cirhózou a/alebo koinfikovaných HIV v klinicky stabilnom stave (pozri časť 4.4).

ViraferonPeg v kombinácii s ribavirínom (liečba dvoma liečivami) je indikovaný na liečbu infekcie CHC u dospelých pacientov, ktorí neboli predtým liečení, vrátane pacientov s HIV koinfekciou

v klinicky stabilnom stave a u dospelých pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba kombinovanou terapiou interferónom alfa (pegylovaným alebo nepegylovaným) a ribavirínom alebo monoterapia interferónom alfa (pozri časť 5.1).

Monoterapia interferónom, vrátane liečby ViraferonPegom, je indikovaná hlavne v prípadoch intolerancie alebo kontraindikácie použitia ribavirínu.

Pri použití ViraferonPegu v kombinácii s ribavirínom si prečítajte súhrn charakteristických vlastností (SmPC) ribavirínu.

Pediatrická populácia (liečba dvoma liečivami)

ViraferonPeg je indikovaný ako súčasť kombinovaného liečebného režimu s ribavirínom na liečbu detí vo veku 3 rokov a starších a dospievajúcich, ktorí majú chronickú hepatitídu C, predtým neliečenú, nemajú dekompenzáciu pečene a sú pozitívni na HCV-RNA.

Pri rozhodovaní, či liečbu posunúť do dospelosti, je dôležité zohľadniť, že kombinovaná liečba indukuje inhibíciu rastu, ktorá môže byť u niektorých pacientov ireverzibilná. Rozhodovanie o liečbe sa má robiť individuálne pre každý prípad (pozri časť 4.4).

Pri použití ViraferonPegu v kombinácii s ribavirínom si prečítajte SmPC ribavirínu, kapsuly alebo perorálny roztok.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu ViraferonPegom musí začať a monitorovať len lekár so skúsenosťami v manažmente pacientov s hepatitídou C.

Dávkovanie

ViraferonPeg sa musí podávať ako jedna subkutánna injekcia týždenne. Veľkosť dávky u dospelých závisí od toho, či sa jedná o kombinovanú liečbu (liečba dvoma liečivami alebo liečba troma liečivami) alebo o monoterapiu.

Kombinovaná liečba s ViraferonPegom (liečba dvoma liečivami alebo liečba troma liečivami) Liečba dvoma liečivami (ViraferonPeg s ribavirínom): týka sa všetkých dospelých a detských a dospievajúcich pacientov vo veku 3 rokov a starších.

Liečba troma liečivami (ViraferonPeg s ribavirínom a boceprevirom): týka sa dospelých pacientov s CHC genotypu 1.

Dospelí – dávka, ktorá sa má podávať

ViraferonPeg 1,5 mikrogramu/kg/týždeň v kombinácii s kapsulami ribavirínu.

Zamýšľaná dávka 1,5 μg/kg ViraferonPegu, ktorá sa použije v kombinácii s ribavirínom, sa môže pre jednotlivé hmotnostné kategórie podať so silou ViraferonPegu podľa tabuľky 1. Kapsuly ribavirínu sa majú užívať perorálne počas jedla každý deň rozdelené do dvoch dávok (ráno a večer).

Tabuľka 1 – Dávkovanie pre kombinovanú liečbu*

Telesná

ViraferonPeg

Kapsuly ribavirínu

hmotnosť

 

 

 

 

(kg)

Sila ViraferonPegu

Podať raz za

Celková denná

Počet kapsúl

 

(μg/0,5 ml)

týždeň

dávka

(200 mg)

 

 

(ml)

ribavirínu

 

 

 

 

(mg)

 

< 40

0,5

4a

40-50

0,4

4a

51-64

0,5

4a

 

 

 

 

 

65-75

0,5

1 000

5b

 

 

 

 

 

76-80

0,5

1 000

5b

 

 

 

 

 

81-85

0,5

1 200

6c

 

 

 

 

 

86-105

0,5

1 200

6c

 

 

 

 

 

> 105

0,5

1 400

7d

 

 

 

 

 

a:2 ráno, 2 večer

b:2 ráno, 3 večer

c:3 ráno, 3 večer

d:3 ráno, 4 večer

* Podrobné informácie o dávke bocepreviru podávanej v liečbe s troma liečivami, pozri SmPC bocepreviru.

Dospelí - dĺžka liečby - predtým neliečení pacienti

Liečba troma liečivami: pozri SmPC bocepreviru.

Liečba dvoma liečivami: predvídateľnosť trvalej virologickej odpovede - u pacientov infikovaných vírusom genotypu 1, ktorí nedosiahli nedetegovateľnú HCV-RNA alebo nepreukázali adekvátnu virologickú odpoveď v 4. alebo 12. týždni, je vysoko nepravdepodobné, že dosiahnu trvalú virologickú odpoveď a má sa u nich prehodnotiť vysadenie liečby (pozri tiež časť 5.1).

Genotyp 1:

-U pacientov, ktorí majú nedetegovateľnú HCV-RNA v 12. týždni liečby, má liečba pokračovať ďalších deväť mesiacov (t. j. celkovo 48 týždňov).

-Pacienti, ktorí majú detegovateľné, ale ≥ 2 log zníženie hladiny HCV-RNA v 12. týždni liečby oproti začiatku sa majú prehodnotiť v 24. týždni liečby a, ak je HCV-RNA nedetegovateľná, majú pokračovať v úplnom liečebnom cykle (t.j. celkovo 48 týždňov). Ak je však HCV-RNA v 24. týždni liečby stále detegovateľná, má sa zvážiť vysadenie liečby.

-V podskupine pacientov s infekciou genotypom 1 a nízkou vírusovou náložou

(< 600 000 IU/ml), ktorí sa v 4. týždni liečby stanú HCV-RNA negatívni a sú naďalej HCV- RNA negatívni v 24. týždni, sa liečba môže buď ukončiť po tomto 24-týždňovom liečebnom cykle, alebo predĺžiť o ďalších 24 týždňov (t. j. celková dĺžka liečby 48 týždňov). Celková

dĺžka liečby 24 týždňov však môže byť spojená s vyšším rizikom relapsu ako 48 týždňov trvajúca liečba (pozri časť 5.1).

Genotypy 2 alebo 3:

Odporúča sa, aby sa všetci pacienti liečili dvoma liečivami 24 týždňov; výnimkou sú pacienti s HCV/HIV koinfekciou, ktorí majú dostať 48-týždňovú liečbu.

Genotyp 4:

Všeobecne sa pacienti infikovaní genotypom 4 považujú za ťažšie liečiteľných a obmedzené údaje zo štúdie (n = 66) naznačujú, že pre nich platí rovnaká dĺžka liečby dvoma liečivami ako pre genotyp 1.

Dospelí - dĺžka liečby - HCV/HIV koinfekcia

Liečba dvoma liečivami: odporúčaná dĺžka liečby pacientov s HCV/HIV koinfekciou je 48 týždňov s liečbou dvoma liečivami bez ohľadu na genotyp.

Predvídateľnosť odpovede resp. neodpovedania na liečbu pri HCV/HIV koinfekcii - skorá virologická odpoveď do 12. týždňa, definovaná ako zníženie vírusovej záťaže o 2-log alebo nedetegovateľné hladiny HCV-RNA, sa ukázala ako vhodná na predvídanie udržania odpovede. Negatívna prediktívna hodnota pre udržanie odpovede u pacientov s HCV/HIV koinfekciou liečených ViraferonPegom

v kombinácii s ribavirínom bola 99 % (67/68; Štúdia 1) (pozri časť 5.1). Pozitívna prediktívna hodnota, pozorovaná u pacientov s HCV/HIV koinfekciou liečených dvoma liečivami, bola 50 % (52/104; Štúdia 1).

Dospelí – dĺžka liečby – opakovane liečení pacienti

Liečba troma liečivami: pozri SmPC bocepreviru.

Liečba dvoma liečivami: predvídateľnosť trvalej virologickej odpovede - všetci pacienti bez ohľadu na genotyp, u ktorých bola v 12. týždni HCV-RNA v sére pod hranicou detekcie, majú dostávať liečbu dvoma liečivami 48-týždňov. U opakovane liečených pacientov, ktorí nedosiahli virologickú odpoveď (t.j. HCV-RNA pod hranicou detekcie) v 12. týždni, je nepravdepodobné, že dosiahnu trvalú virologickú odpoveď po 48-týždňovej liečbe (pozri tiež časť 5.1).

Dĺžka opakovanej liečby dlhšie ako 48 týždňov kombinovanou terapiou s pegylovaným interferónom alfa-2b a ribavirínom sa u pacientov s genotypom 1 nereagujúcich na liečbu neskúmala.

Pediatrická populácia (len liečba dvoma liečivami) – dávka, ktorá sa má podávať

Dávkovanie u detí vo veku 3 roky a starších a dospievajúcich pacientov sa určuje podľa plochy povrchu tela pri ViraferonPege a podľa telesnej hmotnosti pri ribaviríne. Odporúčaná dávka ViraferonPegu je 60 µg/m2/týždeň subkutánne v kombinácii s ribavirínom 15 mg/kg/deň perorálne v dvoch rozdelených dávkach s jedlom (ráno a večer).

Pediatrická populácia (len liečba dvoma liečivami) - dĺžka liečby

Genotyp 1:

Odporúčaná dĺžka liečby dvoma liečivami je 1 rok. Extrapoláciou z klinických údajov

okombinovanej terapii so štandardným interferónom u pediatrických pacientov (negatívna prediktívna hodnota 96 % pre interferón alfa-2b/ribavirín), u pacientov, u ktorých sa nedosiahla virologická odpoveď po 12 týždňoch, sa trvalá virologická odpoveď dosiahne len veľmi nepravdepodobne. Preto sa odporúča, aby deti a dospievajúci pacienti, ktorí dostávajú kombináciu ViraferonPeg/ribavirín, ukončili liečbu, ak v 12. týždni ich HCV-RNA poklesne o < 2 log10

vporovnaní so stavom pred liečbou, alebo ak majú detegovateľnú HCV-RNA v 24. týždni liečby.

Genotyp 2 alebo 3:

Odporúčaná dĺžka liečby dvoma liečivami je 24 týždňov.

Genotyp 4:

Len 5 detí a dospievajúcich s genotypom 4 sa liečilo v klinickom skúšaní

sViraferonPegom/ribavirínom. Odporúčaná dĺžka liečby dvoma liečivami je 1 rok. Odporúča sa, aby deti a dospievajúci pacienti, ktorí dostávajú kombináciu ViraferonPeg/ribavirín, ukončili

liečbu, ak v 12. týždni ich HCV-RNA poklesne o < 2 log10 v porovnaní so stavom pred liečbou, alebo ak majú detegovateľnú HCV-RNA v 24. týždni liečby.

Monoterapia ViraferonPegom - Dospelí

Dávka, ktorá sa má podávať

Dávkovanie ViraferonPegu pri monoterapii je 0,5 alebo 1,0 μg/kg/týždeň. Najnižšia dostupná sila ViraferonPegu je 50 μg/0,5 ml; preto sa musí pacientom s predpísanou dávkou 0,5 μg/kg/týždeň dávka upraviť objemom tak, ako uvádza tabuľka 2. Pre dávku 1,0 μg/kg sa môžu urobiť podobné úpravy dávkovania objemom alebo sa môžu použiť iné sily tak, ako uvádza tabuľka 2. Monoterapia ViraferonPegom sa neskúmala u HCV/HIV koinfikovaných pacientov.

Tabuľka 2

Dávkovanie pri monoterapii

 

 

 

 

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

Telesná

 

Sila

Podať raz za

Sila

Podať raz za

 

hmotnosť

 

ViraferonPegu

týždeň

ViraferonPegu

týždeň

 

(kg)

 

(μg/0,5 ml)

(ml)

(μg/0,5 ml)

(ml)

- 35

 

50*

0,15

0,2

 

 

 

 

 

 

 

- 45

 

0,2

0,4

 

 

 

 

 

 

 

- 56

 

0,25

0,5

 

 

 

 

 

 

 

- 72

 

0,2

0,4

 

 

 

 

 

 

 

- 88

 

0,4

0,5

 

 

 

 

 

 

 

- 106

 

0,5

0,5

 

 

 

 

 

 

107-120**

 

0,4

0,5

 

 

 

 

 

 

 

Minimálny objem, ktorý je možné podať perom je 0,2 ml.

*Musí sa použiť injekčná liekovka.

**Pre pacientov > 120 kg sa dávka ViraferonPegu vypočíta na základe individuálnej telesnej hmotnosti pacienta. Môže to vyžadovať kombinácie rôznych síl dávok a objemov ViraferonPegu.

Dĺžka liečby

U pacientov, ktorí majú v 12. týždni virologickú odpoveď, musí liečba pokračovať aspoň ďalšie tri mesiace (t.j. celkovo šesť mesiacov). Rozhodnutie predĺžiť liečbu na jeden rok sa musí urobiť na základe prognostických faktorov (napr. genotyp, vek > 40 rokov, mužské pohlavie, premosťujúca fibróza).

Úprava dávky pre všetkých pacientov (monoterapia a kombinovaná liečba)

Ak počas monoterapie ViraferonPegom alebo počas kombinovanej liečby vzniknú závažné nežiaduce reakcie alebo abnormality vo výsledkoch laboratórnych testov, dávkovanie ViraferonPegu a/alebo ribavirínu sa podľa potreby musí upraviť na čas, pokým nežiaduce reakcie neustúpia. Zníženie dávky bocepreviru sa neodporúča. Boceprevir sa nesmie podávať bez ViraferonPegu a ribavirínu.

Keďže dodržiavanie liečby môže byť dôležité pre jej výsledok, dávka ViraferonPegu a ribavirínu sa má čo najviac približovať odporúčanej štandardnej dávke. Návod na úpravu dávkovania bol vyvinutý počas klinických skúšaní.

Návod na redukciu dávok pre kombinovanú liečbu

Tabuľka 2a Návod na úpravu dávky pre kombinovanú liečbu na základe laboratórnych parametrov

Laboratórne hodnoty

Znížte len dennú

Znížte len dávku

Ukončite

 

dávku ribavirínu

ViraferonPegu (pozri

kombinovanú

 

(pozri

poznámku 2), ak:

liečbu, ak:

 

poznámku 1), ak:

 

 

Hemoglobín

≥ 8,5 g/dl

-

< 8,5 g/dl

 

a < 10 g/dl

 

 

Dospelí: Hemoglobín u

pokles hemoglobínu o 2 g/dl počas

 

pacientov s anamnézou

< 12 g/dl po

stabilného ochorenia

ktoréhokoľvek 4-týždňového obdobia

4 týždňoch zníženej

srdca

v priebehu liečby (trvalé zníženie dávky)

dávky

Deti a dospievajúci:

 

 

 

netýka sa

 

 

 

Leukocyty

-

≥ 1,0 x 109/l

< 1,0 x 109/l

 

 

a < 1,5 x 109/l

 

Neutrofily

-

≥ 0,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

 

 

a < 0,75 x 109/l

 

Trombocyty

-

≥ 25 x 109/l

< 25 x 109/l (dospelí)

 

 

a < 50 x 109/l (dospelí)

< 50 x 109/l (deti a

 

 

≥ 50 x 109/l

dospievajúci)

 

 

a < 70 x 109/l (deti

 

 

 

a dospievajúci)

 

Bilirubín - priamy

-

-

2,5 x HHN*

Bilirubín - nepriamy

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(počas > 4 týždňov)

Kreatinín v sére

-

-

> 2,0 mg/dl

Klírens kreatinínu

-

-

Ukončite liečbu

 

 

 

ribavirínom, ak

 

 

 

CrCl < 50 ml/min

Alanínaminotransferáza

-

-

2 x hodnota pred

(ALT)

 

 

liečbou a

alebo

 

 

> 10 x HHN*

 

 

 

Aspartátaminotransferáza

 

 

2 x hodnota pred

(AST)

 

 

liečbou a

 

 

 

> 10 x HHN*

*Horná hranica normálu

Poznámka 1: U dospelých pacientov je 1. zníženie dávky ribavirínu o 200 mg/deň (s výnimkou pacientov, ktorí dostávajú 1 400 mg, u ktorých sa má dávka znížiť o 400 mg/deň). Ak je potrebné, 2. zníženie dávky ribavirínu je o ďalších 200 mg/deň. Pacienti, ktorí majú zníženú dávku ribavirínu na 600 mg denne, užívajú jednu 200 mg kapsulu ráno a dve 200 mg kapsuly večer.

U detských a dospievajúcich pacientov je 1. zníženie dávky ribavirínu na 12 mg/kg/deň a 2. zníženie dávky ribavirínu je na 8 mg/kg/deň.

Poznámka 2: U dospelých pacientov je 1. zníženie dávky ViraferonPegu na 1 μg/kg/týždeň. Ak je potrebné, 2. zníženie dávky ViraferonPegu je na 0,5 μg/kg/týždeň. U pacientov

s monoterapiou ViraferonPegom: pozri časť odporúčania na zníženie dávky pri monoterapii.

U detských a dospievajúcich pacientov je 1. zníženie dávky ViraferonPegu na 40 μg/m2/týždeň, 2. zníženie dávky ViraferonPegu je na 20 μg/m2/týždeň.

Redukcia dávky ViraferonPegu u dospelých sa môže dosiahnuť redukciou predpísaného objemu alebo použitím lieku s nižšou silou tak, ako uvádza tabuľka 2b. Zníženie dávky ViraferonPegu u detí

a dospievajúcich sa uskutočňuje úpravou odporúčanej dávky v dvoch krokoch z pôvodnej začiatočnej dávky 60 µg/m2/týždeň na 40 µg/m2/týždeň a potom v prípade potreby na 20 µg/m2/týždeň.

Tabuľka 2b Zníženie dávky ViraferonPegu pri kombinovanej liečbe v dvoch krokoch u dospelých

Prvé zníženie dávky na ViraferonPeg 1 µg/kg

Druhé zníženie dávky na ViraferonPeg 0,5 µg/kg

 

 

Sila

Množstvo

Objem

 

 

Sila

Množstvo

Objem

Telesná

Telesná

Viraferon

Viraferon

ViraferonPeg

ViraferonPe

Viraferon

ViraferonPe

hmotnosť

hmotnosť

Pegu,

 

(kg)

Pegu,

u, ktoré sa

gu, ktorý sa

 

(kg)

Pegu

ktoré sa

gu, ktorý sa

 

( g/0,5

má podať

má podať

 

( g/0,5 ml

má podať

 

 

 

 

má podať

 

 

ml)

(µg)

(ml)

 

 

)

(ml)

 

 

 

 

(µg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 40

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 50

0,2

– 50

0,25

– 64

0,35

– 64

0,2

– 75

0,35

– 75

0,35

– 85

0,5

– 85

0,2

- 105

0,4

– 105

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Návod na redukciu dávky pri monoterapii ViraferonPegom u dospelých

Návod na modifikáciu dávky pre dospelých pacientov, ktorí používajú ViraferonPeg v monoterapii, uvádza tabuľka 3a.

Tabuľka 3a Návod na modifikáciu dávky pre monoterapiu ViraferonPegom u dospelých na základe laboratórnych parametrov

Laboratórne hodnoty

Znížte dávku ViraferonPegu

Prerušte podávanie ViraferonPegu,

 

na polovičnú dávku, ak:

ak:

Neutrofily

≥ 0,5 x 109/l a < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

 

 

 

Trombocyty

≥ 25 x 109/l a < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

 

U dospelých pacientov, ktorí používajú 0,5 g/kg ViraferonPegu v monoterapii, sa zníženie dávky môže vykonať znížením predpísaného objemu o jednu polovicu tak, ako je zobrazené v tabuľke 3b.

Tabuľka 3b Schéma redukcie dávky ViraferonPegu (0,25 g/kg) pri monoterapii dávkou 0,5 g/kg.

Telesná

Sila ViraferonPegu

Množstvo ViraferonPegu,

Objem ViraferonPegu,

hmotnosť

( g/0,5 ml)

ktoré sa má podať

ktorý sa má podať

(kg)

 

( g)

(ml)

30 – 35

50*

0,08

36 – 45

50*

0,1

46 – 56

50*

0,13

57 – 72

80*

0,1

73 – 88

0,2

89 – 106

0,25

107 – 120**

0,2

Minimálny objem, ktorý je možné podať perom je 0,2 ml.

*Musí sa použiť injekčná liekovka.

**Pre pacientov > 120 kg sa dávka ViraferonPegu vypočíta na základe individuálnej telesnej hmotnosti pacienta. Môže to vyžadovať kombinácie rôznych síl dávok a objemov ViraferonPegu.

U dospelých pacientov, ktorí používajú ViraferonPeg v dávke 1,0 μg/kg v monoterapii, sa redukcia dávky môže dosiahnuť znížením predpísaného objemu na polovicu alebo použitím lieku s nižšou silou ako uvádza tabuľka 3c.

Tabuľka 3c Schéma redukcie dávky (0,5 g/kg) ViraferonPegu pri monoterapii dávkou 1,0 g/kg u dospelých

Telesná

Sila

Množstvo

Objem

hmotnosť

ViraferonPegu

ViraferonPegu,

ViraferonPegu,

(kg)

(μg/0,5 ml)

ktoré sa má

ktorý sa má

 

 

podať

podať

 

 

( g)

(ml)

30 - 35

50*

0,15

 

 

 

 

36 - 45

0,20

 

 

 

 

46 - 56

0,25

 

 

 

 

57 - 72

0,20

 

 

 

 

73 - 88

0,40

 

 

 

 

89 - 106

0,50

 

 

 

 

107 – 120**

0,40

 

 

 

 

Minimálny objem, ktorý je možné podať perom je 0,2 ml.

*Musí sa použiť injekčná liekovka.

**Pre pacientov > 120 kg sa dávka ViraferonPegu vypočíta na základe individuálnej telesnej hmotnosti pacienta. Môže to vyžadovať kombinácie rôznych síl dávok a objemov ViraferonPegu.

Osobitné skupiny pacientov

Použitie pri poruche funkcie obličiek Monoterapia

ViraferonPeg sa má používať opatrne u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov so stredne ťažkou obličkovou dysfunkciou (klírens kreatinínu 30 - 50 ml/min) sa má úvodná dávka ViraferonPegu redukovať o 25 %. Pacienti s ťažkou obličkovou dysfunkciou (klírens kreatinínu 15 - 29 ml/min) majú mať úvodnú dávku ViraferonPegu redukovanú o 50 %. Nie sú dostupné údaje pre použitie ViraferonPegu u pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min (pozri

časť 5.2). Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek, vrátane dialyzovaných, musia byť starostlivo sledovaní. V prípade, že sa funkcia obličiek zníži počas liečby, liečba ViraferonPegom sa má ukončiť.

Kombinovaná liečba

Pacienti s klírensom kreatinínu < 50 ml/min sa nesmú liečiť ViraferonPegom v kombinácii

s ribavirínom (pozri tiež SmPC ribavirínu). Ak sa podáva v kombinovanej liečbe, pacienti s poruchou funkcie obličiek majú byť starostlivo sledovaní s ohľadom na rozvoj anémie.

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť liečby ViraferonPegom nebola u pacientov s ťažkou dysfunkciou pečene hodnotená, preto sa u týchto pacientov nesmie ViraferonPeg používať.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov)

Vek nemá žiadne badateľné vplyvy na farmakokinetiku ViraferonPegu. Údaje od starších pacientov liečených jednorazovou dávkou ViraferonPegu naznačujú, že úprava dávky podľa veku nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

ViraferonPeg sa môže používať v kombinácii s ribavirínom u pediatrických pacientov vo veku od 3 rokov a starších.

Spôsob podávania

ViraferonPeg sa má podávať subkutánnou injekciou. Špeciálne informácie o zaobchádzaní s liekom, pozri časť 6.6. Pacienti si môžu ViraferonPeg podať sami, ak ich lekár určí, že je to vhodné a pod dohľadom lekára podľa potreby.

4.3 Kontraindikácie

-Precitlivenosť na liečivo alebo ktorýkoľvek interferón alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;

-Anamnéza závažného už existujúceho ochorenia srdca, vrátane nestabilizovaného alebo nekontrolovaného ochorenia srdca v uplynulých šiestich mesiacoch (pozri časť 4.4);

-Závažné, oslabujúce zdravotné ťažkosti;

-Autoimunitná hepatitída alebo anamnéza autoimunitného ochorenia;

-Závažná dysfunkcia pečene alebo dekompenzovaná cirhóza pečene;

-Už existujúce ochorenie štítnej žľazy, pokiaľ nie je kontrolované konvenčnou liečbou;

-Epilepsia a/alebo zhoršená funkcia centrálneho nervového systému (CNS);

-HCV/HIV koinfikovaní pacienti s cirhózou a Childovým-Pughovým skóre 6;

-Kombinácia ViraferonPegu s telbivudínom.

Pediatrická populácia

-Závažné psychické ochorenie, či už prebiehajúce alebo v anamnéze, najmä závažná depresia, samovražedné myšlienky alebo pokus o samovraždu.

Kombinovaná liečba

Keď sa ViraferonPeg podáva pacientom s chronickou hepatitídou C v kombinovanej liečbe, pozri tiež SmPC ribavirínu a bocepreviru.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Psychické poruchy a centrálny nervový systém (CNS)

U niektorých pacientov sa pozorovali závažné účinky na CNS, najmä depresia, samovražedné myšlienky a pokus o samovraždu, a to počas liečby ViraferonPegom, a tiež po jej ukončení, hlavne počas 6 mesiacov následného sledovania. Počas liečby interferónmi alfa boli pozorované aj iné účinky na CNS, vrátane agresívneho správania (niekedy namiereného proti druhým ako sú vražedné myšlienky), bipolárnych porúch, mánie, zmätenosti a zmien mentálneho stavu. Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, či u nich nevznikajú akékoľvek prejavy alebo príznaky psychických porúch. Ak sa takéto príznaky objavia, predpisujúci lekár si musí uvedomiť možnú závažnosť týchto nežiaducich účinkov a je potrebné zvážiť primeraný liečebný manažment. Ak psychické príznaky pretrvávajú alebo sa zhoršujú alebo sa zistia samovražedné myšlienky alebo pomýšľanie na vraždu, odporúča sa liečbu ViraferonPegom ukončiť a pacienta sledovať, a ak je to potrebné, začať psychiatrickú liečbu.

Pacienti so závažnými psychickými ochoreniami - prebiehajúcimi alebo v anamnéze

Ak sa považuje liečba peginterferónom alfa-2b za potrebnú u dospelých pacientov so závažnými psychickými ochoreniami, prebiehajúcimi alebo v anamnéze, má sa s ňou začať až po uistení sa

o primeranom individualizovanom diagnostickom a terapeutickom zvládnutí psychického ochorenia. - Použitie ViraferonPegu u detí a dospievajúcich so závažnými psychickými ochoreniami, prebiehajúcimi alebo v anamnéze, je kontraindikované (pozri časť 4.3). U detí a dospievajúcich, liečených interferónom alfa-2b v kombinácii s ribavirínom, sa počas liečby a počas 6-mesačného následného pozorovania po liečbe, hlásili samovražedné myšlienky alebo pokusy o samovraždu častejšie než u dospelých pacientov (2,4 % oproti 1 %). Podobne ako u dospelých pacientov sa aj

u detí a dospievajúcich vyskytli iné psychické nežiaduce udalosti (napr. depresia, emocionálna labilita a ospalosť).

Pacienti s užívaním/zneužívaním návykových látok

Pacienti infikovaní HCV, u ktorých sa súčasne vyskytuje porucha v súvislosti s užívaním návykových látok (alkohol, konope, atď.), majú zvýšené riziko rozvoja psychických porúch alebo zhoršenia už

existujúcich psychických porúch, keď sa liečia interferónom alfa. Ak je u týchto pacientov liečba interferónom alfa považovaná za nevyhnutnú, prítomnosť psychických komorbidít a potenciál pre ďalšie užívanie návykových látok majú byť dôkladne posúdené a primerane zvládnuté pred začatím liečby. Ak je to nevyhnutné, má sa na posúdenie, liečbu a sledovanie pacienta zvážiť interdisciplinárny prístup vrátane poskytovateľa zdravotnej starostlivosti v odbore psychiatria alebo špecialistu na liečbu závislosti. Pacienti majú byť starostlivo sledovaní počas liečby a aj po skončení liečby. V prípade opätovného výskytu alebo rozvoja psychických porúch a užívania návykových látok sa odporúča včasná intervencia.

Rast a vývin (deti a dospievajúci)

Počas trvania liečby, trvajúcej až do 48 týždňov u pacientov vo veku 3 až 17 rokov, bola strata telesnej hmotnosti a inhibícia rastu častá. Dlhodobé údaje dostupné u detí liečených kombinovanou liečbou

s pegylovaným interferónom/ribavirínom ukazujú na značnú retardáciu rastu. U tridsiatichdvoch percent (30/94) osôb sa 5 rokov po ukončení liečby preukázalo zníženie percentilu telesnej výšky pre daný vek o > 15 percentilov. (pozri časti 4.8 a 5.1).

Hodnotenie prínosu/rizika u detí pre každý prípad

Očakávaný prínos liečby sa má starostlivo zvážiť vzhľadom na bezpečnostné zistenia pozorované u detí a dospievajúcich v klinických skúšaniach (pozri časti 4.8 a 5.1).

-Je dôležité zvážiť, že kombinovaná liečba indukuje inhibíciu rastu, ktorá u niektorých pacientov viedla k zníženiu telesnej výšky.

-Toto riziko sa má zvážiť vzhľadom na charakteristiku ochorenia dieťaťa, ako sú znaky progresie ochorenia (najmä fibróza), súbežné ochorenia, ktoré môžu negatívne ovplyvniť progresiu ochorenia (ako je koinfekcia HIV), ako aj prognostické faktory odpovede (HCV genotyp a záťaž vírusom).

Vždy, keď je to možné, má sa dieťa liečiť po náhlom raste v puberte, aby sa znížilo riziko inhibície rastu. Aj keď sú údaje obmedzené, v päťročnej dlhodobej observačnej štúdii sa v sledovaní po ukončení liečby nezaznamenal žiadny dôkaz o dlhotrvajúcich účinkoch na pohlavné dospievanie.

Významnejšie otupenie a kóma, vrátane prípadov encefalopatie, boli pozorované u niektorých pacientov, zvyčajne starších, liečených vyššími dávkami pre onkologické indikácie. Hoci tieto účinky sú všeobecne reverzibilné, u niekoľko málo pacientov si ich úplné vymiznutie vyžiadalo až tri týždne. Veľmi zriedka sa pri vysokých dávkach interferónu alfa vyskytli záchvaty kŕčov.

Vo vybraných štúdiách s chronickou hepatitídou C pred zaradením do štúdie všetci pacienti podstúpili biopsiu pečene, ale v určitých prípadoch (t.j. pacienti s genotypom 2 a 3) je liečba možná aj bez histologického potvrdenia. Potreba biopsie pečene pred začatím liečby sa musí konzultovať

so súčasnými liečebnými postupmi.

Akútna precitlivenosť

Počas liečby interferónom alfa-2b sa reakcie akútnej precitlivenosti zaznamenali zriedkavo (napr. urtikária, angioedém, bronchokonstrikcia, anafylaxia). Ak sa takáto reakcia rozvinie počas liečby ViraferonPegom, prerušte liečbu a okamžite začnite vhodnú liečebnú terapiu. Prechodné vyrážky nevyžadujú prerušenie liečby.

Kardiovaskulárny systém

Tak ako pri interferóne alfa-2b, dospelí pacienti s anamnézou kongestívneho zlyhania srdca, infarktu myokardu a/alebo s predchádzajúcimi alebo súčasnými poruchami rytmu, ktorí dostávajú ViraferonPeg, vyžadujú starostlivé pozorovanie. Pacientom s už existujúcimi nepravidelnosťami srdca sa odporúča urobiť elektrokardiografické vyšetrenie pred začatím a počas liečby. Srdcové arytmie (primárne supraventrikulárne) zvyčajne odpovedajú na konvenčnú liečbu, ale môžu si vyžiadať aj ukončenie liečby ViraferonPegom. Nie sú žiadne údaje o deťoch alebo dospievajúcich s anamnézou ochorenia srdca.

Zlyhanie pečene

ViraferonPeg zvyšuje riziko dekompenzácie pečene a úmrtia u pacientov s cirhózou. Tak ako pri všetkých interferónoch prerušte liečbu ViraferonPegom u pacientov, u ktorých dôjde k predĺženiu hodnôt koagulačných parametrov, čo môže byť znakom dekompenzácie pečene. U pacientov

s cirhózou sa majú starostlivo sledovať pečeňové enzýmy a funkcia pečene.

Pyrexia

Keďže pyrexia môže byť spojená so syndrómom podobným chrípke, bežne hláseným pri liečbe interferónom, musia sa vylúčiť iné príčiny pretrvávajúcej pyrexie.

Hydratácia

U pacientov liečených ViraferonPegom sa musí udržovať adekvátna hydratácia, pretože u niektorých pacientov liečených interferónmi alfa sa pozorovala hypotenzia v dôsledku deplécie tekutín. Môže byť potrebná náhrada tekutín.

Pľúcne zmeny

Zriedkavo boli u pacientov liečených interferónom alfa pozorované pľúcne infiltráty, pneumonitída a pneumónia, občas so smrteľnými následkami. Každému pacientovi, u ktorého sa objaví pyrexia,

kašeľ, dyspnoe alebo iné respiračné príznaky, sa musí urobiť RTG vyšetrenie hrudníka. Ak sa na RTG vyšetrení zistí prítomnosť pľúcnych infiltrátov alebo ak sú viditeľné dôkazy zhoršenia funkcie pľúc, pacienta treba starostlivo sledovať, a ak je to vhodné, prerušiť podávanie interferónu alfa. Zdá sa, že včasné prerušenie podávania interferónu alfa a liečba kortikosteroidmi, súvisí s ústupom pľúcnych nežiaducich udalostí.

Autoimunitné ochorenie

Počas liečby interferónmi alfa bola hlásená tvorba autoprotilátok a vznik autoimunitných porúch. Pacienti s predispozíciou pre vývoj autoimunitných porúch môžu mať väčšie riziko. Pacienti

s prejavmi alebo príznakmi zodpovedajúcimi autoimunitným poruchám, sa musia starostlivo zhodnotiť a musí sa prehodnotiť prínos pokračujúcej liečby interferónom oproti jej rizikám (pozri tiež časť 4.4 Zmeny funkcie štítnej žľazy a časť 4.8).

U pacientov s chronickou hepatitídou C liečených interferónom sa hlásili prípady Vogtovho- Koyanagiho-Haradovho (VKH) syndrómu. Ide o granulomatózne zápalové ochorenie postihujúce oči, sluchový aparát, mozgovomiešne blany a kožu. Pri podozrení na VKH syndróm sa má antivírusová liečba vysadiť a má sa zvážiť liečba kortikosteroidmi (pozri časť 4.8).

Očné zmeny

Po liečbe interferónmi alfa boli v zriedkavých prípadoch hlásené oftalmologické poruchy, zahŕňajúce krvácania do sietnice, retinálne exsudáty, serózne odlúpenie sietnice a oklúziu sietnicovej tepny alebo žily (pozri časť 4.8). Všetkým pacientom sa musí urobiť pred začiatkom liečby očné vyšetrenie. Každý pacient, ktorý sa sťažuje na očné príznaky, vrátane straty ostrosti zraku alebo zúženia zorného poľa, sa musí podrobiť bezodkladnému a kompletnému očnému vyšetreniu. Počas liečby ViraferonPegom sa odporúča vykonávať pravidelné očné vyšetrenia, obzvlášť u pacientov s poruchami, ktoré sa môžu spájať s retinopatiou, ako sú diabetes mellitus alebo hypertenzia. U pacientov, u ktorých sa objavia nové alebo sa zhoršia existujúce očné poruchy sa musí zvážiť ukončenie liečby ViraferonPegom.

Zmeny funkcie štítnej žľazy

Zriedkavo sa u dospelých pacientov liečených interferónom alfa na chronickú hepatitídu C vyvinuli abnormality štítnej žľazy, buď hypotyreóza alebo hypertyreóza. Približne u 21 % detí liečených kombinovanou liečbou ViraferonPeg/ribavirín sa vyvinulo zvýšenie hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH). U ďalších približne 2 % došlo k prechodnému zníženiu pod dolnú hranicu normálu. Pred začatím liečby ViraferonPegom sa majú vyhodnotiť hladiny TSH a všetky pritom zistené abnormality štítnej žľazy sa musia liečiť konvenčnou liečbou. Ak sa u pacienta počas liečby rozvinú príznaky možnej dysfunkcie štítnej žľazy, zistite hladinu TSH. Liečba ViraferonPegom môže pri dysfunkcii štítnej žľazy pokračovať, ak je liekmi možné udržať hodnoty TSH v normálnom rozmedzí.

Deti a dospievajúci sa majú monitorovať každé 3 mesiace na znaky dysfunkcie štítnej žľazy (napr. TSH).

Poruchy metabolizmu

Pozorovala sa hypertriglyceridémia a zhoršenie hypertriglyceridémie, v niektorých prípadoch závažné. Preto sa odporúča sledovanie hladín lipidov.

HCV/HIV koinfekcia

Mitochondriálna toxicita a laktátová acidóza

Pacienti, ktorí sú koinfikovaní vírusom HIV a liečení vysoko účinnou antiretrovírusovou liečbou (Highly Active Anti-Retroviral Therapy - HAART), môžu mať zvýšené riziko vzniku laktátovej acidózy. Pri pridaní ViraferonPegu a ribavirínu k HAART liečbe sa musí postupovať so zvýšenou opatrnosťou (pozri SmPC ribavirínu).

Hepatálna dekompenzácia u pacientov s HCV/HIV koinfekciou s pokročilou cirhózou

Koinfikovaní pacienti s pokročilou cirhózou, ktorí sú liečení HAART, môžu mať zvýšené riziko vzniku dekompenzácie pečene a smrti. Riziko môže u tejto podskupiny pacientov zvýšiť pridanie liečby interferónmi alfa v monoterapii alebo v kombinácii s ribavirínom. Ďalšie vstupné faktory, ktoré môžu byť u koinfikovaných pacientov spojené s vyšším rizikom pečeňovej dekompenzácie, zahŕňajú liečbu didanozínom a zvýšenú koncentráciu bilirubínu v sére.

Koinfikovaní pacienti liečení oboma typmi terapie, antiretrovírusovou (ARV) a protihepatitídovou, majú byť starostlivo monitorovaní s vyhodnocovaním Childovho-Pughovho skóre počas liečby.

U pacientov, u ktorých dôjde k progresii pečeňovej dekompenzácie, sa má okamžite prerušiť ich protihepatitídová liečba a má sa prehodnotiť ARV terapia.

Hematologické abnormality u pacientov s HCV/HIV koinfekciou

Pacienti s HCV/HIV koinfekciou liečení peginterferónom alfa-2b/ribavirínom a HAART môžu byť, v porovnaní s pacientmi, ktorí majú monoinfekciu HCV, vo zvýšenej miere ohrození vývojom hematologických abnormalít (ako sú neutropénia, trombocytopénia a anémia). Aj keď sa to u väčšiny z nich dá zvládnuť redukciou dávky, v tejto populácii pacientov je potrebné vykonávať starostlivé sledovanie hematologických parametrov (pozri časť 4.2 a nižšie „Laboratórne vyšetrenia“ a časť 4.8). Pacienti, ktorí sa liečia ViraferonPegom a kombinovanou liečbou ribavirínom a zidovudínom majú zvýšené riziko vzniku anémie. Súbežné používanie tejto kombinácie so zidovudínom sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).

Pacienti s nízkym počtom CD4

Dostupné informácie týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti u pacientov s koinfekciou HCV/HIV, ktorí majú hladiny CD4 nižšie ako 200 buniek/µl, sú obmedzené (n = 25). Z tohto dôvodu je pri liečbe pacientov s nízkym počtom CD4 potrebná zvýšená opatrnosť.

Oboznámte sa, prosím, aj s príslušným SmPC antiretrovírusových liekov, ktoré sa používajú súbežne s liečbou HCV, aby ste sa dozvedeli potrebné informácie a ako zvládať toxicity špecifické pre každý z liekov a možné prekrývanie sa toxicít s ViraferonPegom a ribavirínom.

HCV/HBV koinfekcia

U pacientov koinfikovaných vírusmi hepatitídy B a C liečených interferónom sa hlásili prípady reaktivácie hepatitídy B (niektoré so závažnými následkami). Zdá sa, že frekvencia takejto reaktivácie je nízka.

Všetci pacienti sa musia pred začatím liečby hepatitídy C interferónom vyšetriť na prítomnosť hepatitídy B; pacienti koinfikovaní hepatitídou B a C sa potom musia monitorovať a liečiť v súlade so súčasnými klinickými usmerneniami.

Poruchy zubov a ďasien

U pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu ViraferonPegom a ribavirínom, boli hlásené poruchy zubov a ďasien, ktoré môžu viesť k vypadávaniu zubov. Okrem toho, sucho v ústach môže počas dlhodobej liečby kombináciou ViraferonPegu a ribavirínu pôsobiť škodlivo na zuby a ústnu sliznicu. Pacienti si majú dôkladne čistiť zuby dvakrát denne a pravidelne absolvovať zubné prehliadky. Niektorí pacienti navyše môžu vracať. Ak sa takáto reakcia objaví, treba im poradiť, aby si po vracaní dôkladne vypláchli ústa.

Príjemcovia orgánových transplantátov

Bezpečnosť a účinnosť samotného ViraferonPegu alebo v kombinácii s ribavirínom v liečbe hepatitídy C nebola skúmaná u príjemcov orgánových transplantátov pečene alebo iných orgánov. Predbežné údaje ukazujú, že liečba interferónom alfa môže byť spojená so zvýšeným výskytom odmietnutia štepu obličky. Hlásené bolo aj odmietnutie štepu pečene.

Iné

Na základe údajov, že interferón alfa spôsobuje exacerbáciu už existujúcej psoriázy a sarkoidózy,

u pacientov s psoriázou alebo sarkoidózou, sa použitie ViraferonPegu odporúča len v prípadoch, keď možný prínos preváži možné riziko.

Laboratórne vyšetrenia

Predtým, ako sa začne s liečbou ViraferonPegom, sa musia u všetkých pacientov vykonať štandardné hematologické vyšetrenia, biochemické vyšetrenia a vyšetrenia funkcie štítnej žľazy. Prijateľné hodnoty pred začatím liečby ViraferonPegom, ktoré možno považovať za smerodajné, sú:

 

Trombocyty

100 000/mm3

 

Počet neutrofilov

1 500/mm3

 

Hladina TSH

musí byť v rozmedzí normálnych hodnôt.

Laboratórne hodnotenia sa musia urobiť po 2 a 4 týždňoch liečby a potom pravidelne podľa klinickej potreby. HCV-RNA sa má počas liečby stanovovať periodicky (pozri časť 4.2).

Dlhodobá udržiavacia monoterapia

V klinickej štúdii sa preukázalo, že peginterferón alfa-2b v nízkej dávke ((0,5 μg/kg/týždeň) nie je účinný v dlhodobej udržiavacej monoterapii (v priemernej dĺžke trvania 2,5 roka) na prevenciu progresie ochorenia u pacientov bez odpovede s kompenzovanou cirhózou. V porovnaní so skupinou bez liečby sa nepozoroval žiadny štatisticky signifikantný účinok na čas do rozvoja prvého klinického príznaku (hepatálna dekompenzácia, hepatocelulárny karcinóm, smrť a/alebo transplantácia pečene). ViraferonPeg sa preto nemá používať ako dlhodobá udržiavacia monoterapia.

Dôležité informácie o niektorých zložkách ViraferonPegu

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 0,7 ml, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Telbivudín

Klinické skúšanie skúmajúce kombináciu telbivudínu 600 mg denne s pegylovaným interferónom alfa- 2a 180 mikrogramov raz týždenne formou subkutánneho podania ukázalo, že táto kombinácia je spojená so zvýšeným rizikom vzniku periférnej neuropatie. Mechanizmus vzniku týchto udalostí nie je známy (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.5 v SmPC telbivudínu). Okrem toho, bezpečnosť a účinnosť telbivudínu v kombinácii s interferónmi na liečbu chronickej hepatitídy B neboli preukázané. Kombinácia ViraferonPegu s telbivudínom je preto kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Metadón

U pacientov s chronickou hepatitídou C, ktorí boli nastavení na stabilnú dávku metadónu v rámci udržiavacej liečby a neboli ešte liečení peginterferónom alfa-2b, pridanie ViraferonPegu v dávke 1,5 mikrogramu/kg/týždeň subkutánne počas 4 týždňov zvýšilo AUC R-metadónu o približne 15 % (95% Cl pre AUC v rozpätí 103 – 128 %). Klinický význam tohto nálezu nie je známy; pacientov je však potrebné sledovať, či sa u nich nevyvíjajú prejavy a príznaky zvýšeného sedatívneho účinku

alebo respiračná depresia. Je potrebné zvážiť riziko predĺženia QTc intervalu, predovšetkým u pacientov nastavených na vysokú dávku metadónu.

Účinok peginterferónu alfa-2b na súbežne podávané liečivá

Možná interakcia peginterferónu alfa-2b (ViraferonPeg) so substrátmi metabolických enzýmov sa hodnotila v 3 klinických farmakologických štúdiách s viacnásobnou dávkou. V týchto štúdiách sa sledovali účinky režimov s viacnásobnou dávkou peginterferónu alfa-2b (ViraferonPeg) u osôb

s hepatitídou C (1,5 μg/týždeň) alebo u zdravých osôb (1 μg/týždeň alebo 3 μg/týždeň) (tabuľka 4). Klinicky významné farmakokinetické interakcie sa nepozorovali medzi peginterferónom alfa-2b (ViraferonPeg) a tolbutamidom, midazolamom alebo dapsónom; preto, pri podávaní peginterferónu alfa-2b (ViraferonPeg) s liečivami metabolizovanými CYP2C9, CYP3A4 a N-acetyltransferázou nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Súbežné podávanie peginterferónu alfa-2b (ViraferonPeg)

s kofeínom alebo dezipramínom mierne zvýšilo expozíciu kofeínu aj dezipramínu. Keď sa pacientom podáva ViraferonPeg s liečivami metabolizovanými CYP1A2 alebo CYP2D6, nepredpokladá sa, že rozsah zníženia aktivity cytochrómu P 450 bude mať klinický dopad, okrem liečiv s úzkym terapeutickým rozmedzím (tabuľka 5).

Tabuľka 4

Účinok peginterferónu alfa-2b na súbežne podávané liečivá

 

 

 

 

 

Pomer geometrických

 

 

 

 

priemerov (Pomer s/bez

Súbežne podávané

Dávka

Populácia štúdie

peginterferónu alfa-2b)

liečivá

 

peginterferónu

 

AUC

Cmax

 

 

alfa-2b

 

(90% CI)

(90% CI)

Kofeín

 

1,5 μg/kg/týždeň

Osoby

1,39

1,02

(substrát CYP1A2)

(4 týždne)

s chronickou

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

 

 

 

hepatitídou C

 

 

 

 

 

(N=22)

 

 

 

 

1 μg/kg/týždeň

Zdravé osoby

1,18

1,12

 

 

(4 týždne)

(N=24)

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

 

3 μg/kg/týždeň

Zdravé osoby

1,36

1,16

 

 

(2 týždne)

(N=13)

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

Tolbutamid

 

1,5 μg/kg/týždeň

Osoby

1,1#

NA

(substrát CYP2C9)

(4 týždne)

s chronickou

(0,94; 1,28)

 

 

 

 

hepatitídou C

 

 

 

 

 

(N=22)

 

 

 

 

1 μg/kg/týždeň

Zdravé osoby

0,90#

NA

 

 

(4 týždne)

(N=24)

(0,81; 1,00)

 

 

 

3 μg/kg/týždeň

Zdravé osoby

0,95

0,99

 

 

(2 týždne)

(N=13)

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

Dextrometorfániumbromid

1,5 μg/kg/týždeň

Osoby

0,96##

NA

(substrát CYP2D6

(4 týždne)

s chronickou

(0,73; 1,26)

 

a CYP3A)

 

 

hepatitídou C

 

 

 

 

 

(N=22)

 

 

 

 

1 μg/kg/týždeň

Zdravé osoby

2,03#

NA

 

 

(4 týždne)

(N=24)

(1,55; 2,67)

 

Dezipramín

 

3 μg/kg/týždeň

Zdravé osoby

1,30

1,08

(substrát CYP2D6)

(2 týždne)

(N=13)

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

Midazolam

 

1,5 μg/kg/týždeň

Osoby

1,07

1,12

(substrát CYP3A4)

(4 týždne)

s chronickou

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

 

 

 

hepatitídou C

 

 

 

 

 

(N=24)

 

 

 

 

1 μg/kg/týždeň

Zdravé osoby

1,07

1,33

 

 

(4 týždne)

(N=24)

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

 

3 μg/kg/týždeň

Zdravé osoby

1,18

1,24

 

 

(2 týždne)

(N=13)

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

 

 

 

Pomer geometrických

 

 

 

priemerov (Pomer s/bez

Súbežne podávané

Dávka

Populácia štúdie

peginterferónu alfa-2b)

liečivá

peginterferónu

 

AUC

Cmax

 

alfa-2b

 

(90% CI)

(90% CI)

Dapsón

1,5 μg/kg/týždeň

Osoby

1,05

1,03

(substrát N-

(4 týždne)

s chronickou

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

acetyltransferázy)

 

hepatitídou C

 

 

 

 

(N=24)

 

 

# Vypočítané z údajov z moču zozbieraných počas 48-hodinového intervalu. ## Vypočítané z údajov z moču zozbieraných počas 24-hodinového intervalu.

Tabuľka 5 Upozornenia pre súbežné podávanie (Pri súbežnom podávaní s nasledujúcimi liečivami sa má ViraferonPeg podávať s opatrnosťou)

Liečivá

Prejavy, príznaky a liečba

Mechanizmus a rizikové faktory

Teofylín

Súbežné podávanie teofylínu

Metabolizmus teofylínu je

 

s liekom ViraferonPeg môže zvýšiť

potlačený inhibičným účinkom

 

koncentrácie teofylínu v krvi. Pri

lieku ViraferonPeg na CYP1A2.

 

súbežnom podávaní teofylínu

 

 

s liekom ViraferonPeg sa odporúča

 

 

opatrnosť. Pri súbežnom podávaní

 

 

s liekom ViraferonPeg sa majú

 

 

zohľadniť informácie uvedené

 

 

v písomných informáciách liekov

 

 

s liečivom teofylín.

 

Tioridazín

Súbežné podávanie tioridazínu

Metabolizmus tioridazínu je

 

s liekom ViraferonPeg môže zvýšiť

potlačený inhibičným účinkom

 

koncentrácie tioridazínu v krvi. Pri

lieku ViraferonPeg na CYP2D6.

 

súbežnom podávaní tioridazínu

 

 

s liekom ViraferonPeg sa odporúča

 

 

opatrnosť. Pri súbežnom podávaní

 

 

s liekom ViraferonPeg sa majú

 

 

zohľadniť informácie uvedené

 

 

v písomných informáciách liekov

 

 

s liečivom tioridazín.

 

Teofylín,

Pri podávaní v kombinácii s inými

Metabolizmus iných liečiv v pečeni

antipyrín,

interferónmi sa hlásilo zvýšenie

môže byť potlačený.

warfarín

koncentrácií týchto liečiv v krvi,

 

 

a preto je potrebná opatrnosť.

 

Zidovudín

Pri podávaní v kombinácii s inými

Mechanizmus účinku nie je známy,

 

interferónmi sa môže zosilniť

ale predpokladá sa, že obe liečivá

 

supresívny účinok na funkciu

majú utlmujúce účinky na kostnú

 

kostnej drene a môže sa zhoršiť

dreň.

 

zníženie počtu krviniek, ako je

 

 

zníženie počtu bielych krviniek.

 

Imunosupresívna liečba

Pri podávaní v kombinácii s inými

Predpokladá sa, že môže dôjsť

 

interferónmi môže byť zoslabený

k navodeniu odmietnutia

 

účinok imunosupresívnej liečby

transplantátu.

 

u pacientov po transplantácii

 

 

(obličiek, kostnej drene, atď.).

 

Vo farmakokinetickej štúdii s viacnásobnou dávkou neboli medzi ViraferonPegom a ribavirínom pozorované žiadne farmakokinetické interakcie.

HCV/HIV koinfekcia

Nukleozidové analógy

Používanie nukleozidových analógov, či už samotných, alebo v kombinácii s inými nukleozidmi, spôsobilo laktátovú acidózu. Farmakologicky ribavirín in vitro zvyšuje hladiny fosforylovaných metabolitov purínových nukleozidov. Tento účinok môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy indukovanej analógmi purínových nukleozidov (napr. didanozín alebo abakavir). Súbežné podávanie ribavirínu

a didanozínu sa neodporúča. Boli hlásené prípady mitochondriálnej toxicity, hlavne laktátovej acidózy a pankreatitídy, z ktorých niektoré boli smrteľné (pozri SmPC ribavirínu).

Hlásila sa exacerbácia anémie spôsobená ribavirínom, ak bol zidovudín súčasťou použitej schémy na liečbu HIV, hoci presný mechanizmus zostáva neobjasnený. V dôsledku zvýšeného rizika anémie sa súbežné používanie ribavirínu so zidovudínom neodporúča (pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť nahradenie zidovudínu v schéme kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (ARV), ak už je nasadená. Toto by mohlo byť osobitne dôležité u pacientov so známou anémiou v anamnéze vyvolanou zidovudínom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Použitie ViraferonPegu u žien v reprodukčnom veku sa odporúča len vtedy, keď počas liečby používajú účinnú antikoncepciu.

Kombinovaná liečba s ribavirínom

Mimoriadna opatrnosť sa musí venovať zabráneniu otehotnenia pacientok alebo partneriek pacientov, ktorí používajú ViraferonPeg v kombinácii s ribavirínom. Ženy v reprodukčnom veku musia počas liečby a 4 mesiace po jej ukončení používať účinnú antikoncepciu. Pacienti mužského pohlavia alebo ich partnerky musia počas liečby a počas 7 mesiacov po jej ukončení používať účinnú antikoncepciu (pozri SmPC ribavirínu).

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití interferónu alfa-2b u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preukázalo sa, že interferón alfa-2b spôsobuje potraty u primátov. Je pravdepodobné, že ViraferonPeg má tiež takýto účinok.

Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. ViraferonPeg možno použiť počas gravidity iba vtedy, ak očakávaný prínos preváži možné riziká pre plod.

Kombinovaná liečba s ribavirínom

Ribavirín spôsobuje závažné vrodené chyby, keď je podávaný počas gravidity, preto je liečba ribavirínom kontraindikovaná u žien, ktoré sú tehotné.

Dojčenie

Nie je známe, či sa zložky tohto lieku vylučujú do ľudského mlieka. Vzhľadom na možnosť nežiaducich reakcií u dojčených detí sa dojčenie musí pred začatím liečby ukončiť.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa potenciálnych účinkov liečby ViraferonPegom na mužskú alebo ženskú fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov, u ktorých sa počas liečby ViraferonPegom objaví únava, ospalosť alebo zmätenosť, je potrebné upozorniť, že sa musia vyhýbať vedeniu vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Dospelí

Liečba troma liečivami

Pozri SmPC bocepreviru.

Liečba dvoma liečivami a monoterapia Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie spojené s liečbou, ktoré sa hlásili u dospelých počas klinických skúšaní s ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom, pozorované u viac než polovice osôb zaradených do štúdie, boli únava, bolesť hlavy a reakcia v mieste podania injekcie. Ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré sa hlásili u viac než 25 % osôb zahŕňali nauzeu, triašku, nespavosť, anémiu, pyrexiu, myalgiu, asténiu, bolesť, alopéciu, anorexiu, zníženie hmotnosti, depresiu, vyrážku a podráždenosť. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli väčšinou mierne až stredne závažné a boli kontrolovateľné bez potreby upravenia dávok alebo prerušenia liečby. Únava, alopécia, pruritus, nauzea, anorexia, znížená hmotnosť, podráždenosť a nespavosť sa vyskytujú v značne nižšej miere u pacientov liečených ViraferonPegom v monoterapii v porovnaní s tými, ktorí sa liečia kombinovanou liečbou (pozri tabuľku 6).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V klinických skúšaniach alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh u pacientov liečených peginterferónom alfa-2b vrátane monoterapie ViraferonPegom alebo ViraferonPegom/ribavirínom sa u dospelých hlásili nasledovné nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou. Tieto účinky sú uvedené

v tabuľke 6 podľa triedy orgánových systémov a frekvencie (veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 6 Nežiaduce reakcie hlásené u dospelých v klinických skúšaniach alebo počas skúseností po uvedení lieku na trh u pacientov liečených peginterferónom alfa-2b vrátane monoterapie ViraferonPegom alebo ViraferonPegom + ribavirínom.

Infekcie a nákazy

Veľmi časté:

Vírusová infekcia*, faryngitída*

Časté:

Bakteriálna infekcia (vrátane sepsy), mykotická infekcia, chrípka,

 

infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída, herpes simplex,

 

sinusitída, otitis media, rinitída

Menej časté:

Infekcia v mieste podania injekcie, infekcia dolných dýchacích ciest

 

 

Neznáme:

Reaktivácia hepatitídy B u pacientov koinfikovaných HCV/HBV

 

 

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

Veľmi časté:

Anémia, neutropénia

Časté:

Hemolytická anémia, leukopénia, trombocytopénia, lymfadenopatia

Veľmi zriedkavé:

Aplastická anémia

Neznáme:

Čistá aplázia červených krviniek

Poruchy imunitného systému

Menej časté:

Precitlivenosť na liek

 

 

Zriedkavé:

Sarkoidóza

 

 

Neznáme:

Akútne reakcie z precitlivenosti vrátane angioedému, anafylaxie a

 

anafylaktické reakcie vrátane anafylaktického šoku, idiopatická

 

trombocytopenická purpura, trombotická trombocytopenická purpura,

 

systémový lupus erythematosus

 

 

Poruchy endokrinného systému

Časté:

Hypotyreóza, hypertyreóza

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté:

Anorexia

 

 

Časté:

Hypokalcémia, hyperurikémia, dehydratácia, zvýšená chuť do jedla

 

 

Menej časté:

Diabetes mellitus, hypertriglyceridémia

 

 

Zriedkavé:

Diabetická ketoacidóza

 

 

Psychické poruchy

 

Veľmi časté:

Depresia, úzkosť*, emočná labilita*, narušená koncentrácia, nespavosť

 

 

Časté:

Agresívne správanie, agitácia, hnev, zmena nálady, porucha správania,

 

nervozita, porucha spánku, znížené libido, apatia, abnormálne sny, plač

 

 

Menej časté:

Samovražda, pokus o samovraždu, samovražedné myšlienky, psychóza,

 

halucinácie, záchvat paniky

Zriedkavé:

Bipolárna porucha

Neznáme:

Pomýšľanie na vraždu, mánia

Poruchy nervového systému

Veľmi časté:

Bolesť hlavy, závraty

Časté:

Amnézia, poruchy pamäti, synkopa, migréna, ataxia, zmätenosť,

 

neuralgia, parestézia, hypoestézia, hyperestézia, hypertónia, ospalosť,

 

porucha pozornosti, tremor, dysgeúzia

 

 

Menej časté:

Neuropatia, periférna neuropatia

Zriedkavé:

Kŕč

Veľmi zriedkavé:

Cerebrovaskulárna hemorágia, cerebrovaskulárna ischémia,

 

encefalopatia

Neznáme:

Ochrnutie tváre, mononeuropatie

 

 

Poruchy oka

 

Časté:

Porucha zraku, rozmazané videnie, fotofóbia, konjunktivitída,

 

podráždenie oka, porucha slznej žľazy, bolesť oka, suchosť oka

Menej časté:

Retinálne exsudáty

 

 

Zriedkavé:

Strata ostrého videnia alebo zorného poľa, retinálna hemorágia,

 

retinopatia, oklúzia retinálnej artérie, oklúzia retinálnej žily, optická

 

neuritída, papiloedém, makulárny edém

Neznáme:

Serózne odlúpenie sietnice

Poruchy ucha a labyrintu

Časté:

Zhoršenie/strata sluchu, tinitus, vertigo

Menej časté:

Bolesť ucha

Poruchy srdca srdcovej činnosti

Časté:

Palpitácie, tachykardia

Menej časté:

Infarkt myokardu

Zriedkavé:

Kongestívne zlyhanie srdca, kardiomyopatia, arytmia, perikarditída

Veľmi zriedkavé:

Ischémia srdca

Neznáme:

Perikardiálna efúzia

Poruchy ciev

 

Časté:

Hypotenzia, hypertenzia, nával horúčavy

Zriedkavé:

Vaskulitída

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi časté:

Dyspnoe*, kašeľ*

Časté:

Dysfónia, epistaxia, porucha dýchania, kongescia v dýchacích cestách,

 

kongescia v sínusoch, nazálna kongescia, rinorea, zvýšená sekrécia

 

v horných dýchacích cestách, faryngolaryngeálna bolesť

Veľmi zriedkavé:

Intersticiálne ochorenie pľúc

Neznáme:

Pľúcna fibróza, pľúcna arteriálna hypertenzia#

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté:

Vracanie*, nauzea, abdominálna bolesť, hnačka, suché ústa*

Časté:

Dyspepsia, gastroezofágová refluxová choroba, stomatitída, ulcerácie

 

v ústach, glosodýnia, gingiválne krvácanie, konstipácia, flatulencia,

 

hemoroidy, cheilitída, abdominálna distenzia, gingivitída, glositída,

 

poruchy zubov

Menej časté:

Pankreatitída, bolesť v ústach

 

 

Zriedkavé:

Ischemická kolitída

 

 

Veľmi zriedkavé:

Ulcerózna kolitída

Neznáme

Pigmentácia jazyka

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté:

Hyperbilirubinémia, hepatomegália

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté:

Alopécia, pruritus*, suchá koža*, vyrážka*

Časté:

Psoriáza, fotosenzitívna reakcia, makulopapulárna vyrážka, dermatitída,

 

erytematózna vyrážka, ekzém, nočné potenie, hyperhidróza, akné,

 

furunkulóza, erytém, urtikária, abnormálna štruktúra vlasov, porucha

 

nechtov

Zriedkavé:

Sarkoidóza kože

Veľmi zriedkavé:

Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza,

 

multiformný erytém

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté:

Myalgia, artralgia, muskuloskeletálna bolesť

Časté:

Artritída, bolesť chrbtice, svalové spazmy, bolesť v končatine

Menej časté:

Bolesti kostí, svalová slabosť

Zriedkavé:

Rabdomyolýza, myozitída, reumatoidná artritída

Poruchy obličiek a močových ciest

 

 

Časté:

Časté močenie, polyúria, abnormálny moč

Zriedkavé:

Zlyhanie obličiek, renálna nedostatočnosť

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté:

Amenorea, bolesť prsníkov, menorágia, porucha menštruácie, porucha

 

vaječníkov, vaginálna porucha, sexuálna dysfunkcia, prostatitída,

 

erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté:

Reakcia v mieste podania injekcie*, zápal v mieste podania injekcie,

 

únava, asténia, podráždenosť, triaška, pyrexia, príznaky podobné

 

chrípke, bolesť

Časté:

Bolesť na hrudníku, diskomfort na hrudníku, bolesť v mieste podania

 

injekcie, malátnosť, edém tváre, periférny edém, abnormálne cítenie sa,

 

smäd

Zriedkavé:

Nekróza v mieste podania injekcie

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

Veľmi časté:

Zníženie telesnej hmotnosti

*Tieto nežiaduce reakcie boli časté (≥1/100 až < 1/10) v klinických skúšaniach u pacientov, ktorí sa liečili ViraferonPegom v monoterapii.

#Spoločnú informáciu o liekoch obsahujúcich interferón pozri nižšie v odseku o pľúcnej arteriálnej hypertenzii.

Popis vybraných nežiaducich reakcií u dospelých

Väčšina prípadov neutropénie a trombocytopénie bola mierna (1. alebo 2. stupeň podľa WHO).

U pacientov liečených odporúčanými dávkami ViraferonPegu v kombinácii s ribavirínom sa vyskytlo niekoľko prípadov závažnejšej neutropénie (3. stupeň podľa WHO: 39 zo 186 [21 %] a 4. stupeň podľa WHO: 13 zo 186 [7 %]).

V klinickom skúšaní hlásilo približne 1,2 % pacientov liečených ViraferonPegom alebo interferónom alfa-2b v kombinácii s ribavirínom počas liečby život ohrozujúce psychické udalosti. Tieto udalosti zahŕňali samovražedné myšlienky a pokus o samovraždu (pozri časť 4.4).

Kardiovaskulárne (KVS) nežiaduce udalosti, obzvlášť arytmia, sa javili ako súvisiace najmä s už predtým existujúcim KVS ochorením a s predchádzajúcou liečbou kardiotoxickými látkami (pozri časť 4.4). Kardiomyopatia, ktorá môže byť reverzibilná po prerušení liečby interferónom alfa, bola zriedkavo hlásená u pacientov bez predchádzajúcich známok srdcového ochorenia.

Pri používaní liekov obsahujúcich interferón alfa sa pozorovali prípady pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH), najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre PAH (ako je portálna hypertenzia, infekcia HIV, cirhóza). Udalosti boli hlásené v rôznych časových bodoch, zvyčajne niekoľko mesiacov po začatí liečby interferónom alfa.

Zriedkavo boli pri interferónoch alfa hlásené očné poruchy, zahŕňajúce retinopatie (vrátane makulárneho edému), krvácania do sietnice, oklúziu sietnicovej artérie alebo žily, retinálne exsudáty, stratu zrakovej ostrosti alebo výpadok v zornom poli, neuritída zrakového nervu a papiloedém (pozri časť 4.4).

V súvislosti s interferónmi alfa bola hlásená široká škála autoimunitných porúch a porúch súvisiacich s imunitným systémom, vrátane porúch štítnej žľazy, systémového lupus erythematosus, reumatoidnej artritídy (novej alebo zhoršenia existujúcej), idiopatickej a trombotickej trombocytopenickej purpury, vaskulitídy, neuropatií, zahŕňajúcich mononeuropatie a Vogtov-Koyanagiho-Haradov syndróm (pozri tiež časť 4.4).

HCV/HIV koinfikovaní pacienti

Súhrn bezpečnostného profilu

U pacientov s koinfekciou HCV/HIV liečených ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom boli vo väčších štúdiách hlásené ďalšie nežiaduce účinky (ktoré neboli hlásené u monoinfikovaných pacientov) s frekvenciou > 5 %: orálna kandidóza (14 %), získaná lipodystrofia (13 %), znížené CD4 lymfocyty (8 %), znížená chuť do jedla (8 %), zvýšená gamaglutamyltransferáza (9 %), bolesť chrbta (5 %), zvýšená amyláza v krvi (6 %), zvýšená hladina kyseliny mliečnej v krvi (5 %), cytolytická hepatitída (6 %), zvýšená lipáza (6 %) a bolesť končatín (6 %).

Popis vybraných nežiaducich reakcií Mitochondriálna toxicita

U HIV-pozitívnych pacientov liečených NRTI režimom súbežne s ribavirínom pre HCV koinfekciu bola hlásená mitochondriálna toxicita a laktátová acidóza (pozri časť 4.4).

Laboratórne hodnoty u pacientov s HCV/HIV koinfekciou

Aj keď sa hematologické toxicity ako neutropénia, trombocytopénia a anémia vyskytovali u pacientov s HCV/HIV koinfekciou častejšie, vo väčšine prípadov sa dajú zvládnuť úpravou dávky, zriedkavo bolo potrebné predčasne ukončiť liečbu (pozri časť 4.4). Hematologické abnormality boli hlásené častejšie u pacientov liečených ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom ako u pacientov, ktorí dostávali interferón alfa-2b v kombinácii s ribavirínom. V Štúdii 1 (pozri časť 5.1) sa pokles absolútneho počtu neutrofilov pod 500 buniek/mm3 pozoroval u 4 % (8/194) pacientov a pokles trombocytov pod 50 000/mm3 u 4 % (8/194) pacientov liečených ViraferonPegom v kombinácii

s ribavirínom. Anémia (hemoglobín < 9,4 g/dl) bola hlásená u 12 % (23/194) pacientov liečených ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom.

Pokles CD4 lymfocytov

Liečba ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom bola spojená so znížením absolútneho počtu CD4+ buniek počas prvých 4 týždňov bez zníženia percenta CD4+ buniek. Pokles počtu CD4+ buniek bol reverzibilný po znížení dávky alebo ukončení liečby. Používanie ViraferonPegu v kombinácii

s ribavirínom nemalo pozorovateľný negatívny vplyv na kontrolu HIV virémie počas liečby alebo následného sledovania. Údaje o bezpečnosti u pacientov s koinfekciou, ktorí majú hladiny CD4+ < 200/µl, sú obmedzené (n = 25) (pozri časť 4.4).

Oboznámte sa, prosím, aj s príslušným SmPC antiretrovírusových liekov, ktoré sa používajú súbežne s liečbou HCV, aby ste sa dozvedeli potrebné informácie a ako zvládať toxicity špecifické pre každý z liekov a možné prekrývanie sa toxicít s ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom.

Pediatrická populácia

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinickom skúšaní so 107 detskými a dospievajúcimi pacientmi (vo veku 3 až 17 rokov) liečených kombinovanou liečbou s ViraferonPegom a ribavirínom si úpravu dávky vyžadovalo 25 % pacientov, najčastejšie kvôli anémii, neutropénii a strate telesnej hmotnosti. Profil nežiaducich reakcií u detí

a dospievajúcich bol vo všeobecnosti podobný tomu, ktorý sa pozoroval u dospelých, i napriek tomu, že existuje obava špecifická pre deti a dospievajúcich týkajúca sa inhibície rastu. Počas kombinovanej liečby trvajúcej až do 48 týždňov s ViraferonPegom a ribavirínom sa pozorovala inhibícia rastu, ktorá u niektorých pacientov viedla k zníženiu telesnej výšky. Strata telesnej hmotnosti a inhibícia rastu boli počas liečby veľmi časté (na konci liečby bol priemerný pokles percentilu telesnej hmotnosti o 15 percentilov a percentilu telesnej výšky o 8 percentilov oproti počiatočnému stavu ) a rýchlosť rastu bola inhibovaná (< 3. percentil u 70 % pacientov).

Na konci 24. týždňa sledovania po liečbe bol priemerný pokles percentilov oproti východiskovej hodnote o 3 percentily pri telesnej hmotnosti a 7 percentilov pri telesnej výške a u 20 % detí pokračovala inhibícia rastu (rýchlosť rastu < 3. percentil). 94 zo 107 detí bolo zaradených do 5- ročného dlhodobého sledovania po liečbe. Účinky na rast boli slabšie u detí liečených 24 týždňov ako u detí liečených 48 týždňov. Od začiatku liečby do ukončenia dlhodobého sledovania po liečbe bolo zníženie percentilu telesnej výšky pre daný vek u detí liečených 24 týždňov o 1,3 percentilov a u detí liečených 48 týždňov o 9,0 percentilov. Dvadsaťštyri percent detí (11/46) liečených 24 týždňov a 40 % detí (19/48) liečených 48 týždňov malo od začiatku liečby do ukončenia 5-ročného dlhodobého sledovania po liečbe zníženie percentilu telesnej výšky pre daný vek o > 15 percentilov oproti východiskovým hodnotám percentilov na začiatku liečby. U jedenástich percent detí (5/46) liečených 24 týždňov a u 13 % detí (6/48) liečených 48 týždňov sa na konci 5-ročného dlhodobého sledovania po liečbe pozorovalo zníženie percentilov o > 30 percentilov telesnej výšky pre daný vek oproti východiskovým hodnotám na začiatku liečby. Telesná hmotnosť: od začiatku liečby do ukončenia dlhodobého sledovania po liečbe sa znížil percentil telesnej hmotnosti pre daný vek u detí liečených 24 týždňov o 1,3 percentilov a u detí liečených 48 týždňov o 5,5 percentilov. Index telesnej hmotnosti (BMI): od začiatku liečby do ukončenia dlhodobého sledovania po liečbe sa znížil percentil BMI pre daný vek u detí liečených 24 týždňov o 1,8 percentilov a u detí liečených 48 týždňov o 7,5 percentilov. Pokles priemerného percentilu telesnej výšky v 1. roku dlhodobého sledovania bol najvýraznejší u detí v prepubertálnom veku. Zníženie výšky, hmotnosti a skóre BMI Z pozorované počas fázy liečby oproti bežnej populácii sa v období na konci dlhodobého sledovania po liečbe nevrátilo u detí liečených 48- týždňovou liečbou na úplne pôvodné hodnoty (pozri časť 4.4).

Vo fáze liečby tejto štúdie boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie u všetkých osôb pyrexia (80 %), bolesť hlavy (62 %), neutropénia (33 %), únava (30 %), anorexia (29 %) a erytém v mieste podania injekcie (29 %). Iba jedna osoba ukončila liečbu kvôli nežiaducej reakcii (trombocytopénia). Väčšina nežiaducich reakcií hlásených v štúdii bola mierna alebo stredne závažná. Závažné nežiaduce reakcie sa hlásili u 7 % (8/107) zo všetkých osôb a zahŕňali bolesť v mieste podania injekcie (1 %), bolesť v končatine (1 %), bolesť hlavy (1 %), neutropéniu (1 %) a pyrexiu (4 %). Významné nežiaduce reakcie vyžadujúce si naliehavú liečbu, ktoré sa objavili v tejto populácii pacientov, boli nervozita (8 %), agresivita (3 %), hnev (2 %), depresia/depresívna nálada (4 %) a hypotyreóza (3 %) a 5 pacientov podstúpilo liečbu levotyroxínom kvôli hypotyreóze/zvýšenej hladine TSH.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

V štúdii s deťmi a dospievajúcimi pacientmi, liečenými ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom, sa v súvislosti s liečbou hlásili nasledovné nežiaduce reakcie. Tieto reakcie sú vymenované v tabuľke 7 podľa triedy orgánových systémov a frekvencie (veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 7 Nežiaduce reakcie hlásené veľmi často, často a menej často v klinickom skúšaní s deťmi a dospievajúcimi pacientmi liečenými ViraferonPegom v kombinácii

s ribavirínom.

Infekcie a nákazy

Časté:

Mykotická infekcia, chrípka, herpes úst, otitis media,

 

streptokoková faryngitída, nazofaryngitída, sinusitída

Menej časté:

Pneumónia, askarióza, enterobióza, herpes zoster,

 

celulitída, infekcia močového traktu, gastroenteritída

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

Veľmi časté:

Anémia, leukopénia, neutropénia

Časté:

Trombocytopénia, lymfadenopatia

Poruchy endokrinného systému

 

Časté:

Hypotyreóza

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Veľmi časté:

Anorexia, znížená chuť do jedla

Psychické poruchy

 

Časté:

Samovražedné myšlienky§, pokus o samovraždu§,

 

depresia, agresivita, náchylnosť k afektom, hnev,

 

agitácia, anxieta, zmeny nálady, nepokoj, nervozita,

 

insomnia

Menej časté:

Abnormálne správanie, depresívna nálada, emocionálna

 

porucha, strach, nočné mory

Poruchy nervového systému

 

Veľmi časté:

Bolesť hlavy, závraty

Časté:

Dysgeúzia, synkopa, porucha pozornosti, ospalosť,

 

nekvalitný spánok

Menej časté:

Neuralgia, letargia, parestézia, hypoestézia,

 

psychomotorická hyperaktivita, tras

Poruchy oka

 

Časté:

Bolesť oka

Menej časté:

Hemorágia spojovky, pruritus oka, keratitída,

 

rozmazané videnie, fotofóbia

Poruchy ucha a labyrintu

 

Časté:

Vertigo

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

Časté:

Palpitácie, tachykardia

Poruchy ciev

 

Časté:

Sčervenanie

Menej časté:

Hypotenzia, bledosť

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté:

Kašeľ, epistaxa, faryngolaryngeálna bolesť

Menej časté:

Dýchavičnosť, diskomfort v nose, rinorea

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté:

Abdominálna bolesť, horná abdominálna bolesť,

 

vracanie, nauzea

Časté:

Hnačka, aftózna stomatitída, cheilóza, ulcerácia

 

v ústach, žalúdočné ťažkosti, bolesť v ústach

Menej časté:

Dyspepsia, gingivitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

Menej časté:

Hepatomegália

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Veľmi časté:

Alopécia, suchá koža

Časté:

Pruritus, vyrážka, erytematózna vyrážka, ekzém, akné,

 

erytém

Menej časté:

Fotosenzitívna reakcia, makulopapulárna vyrážka,

 

odlupovanie kože, porucha pigmentácie, atopická

 

dermatitída, odlišne sfarbená koža

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté:

Myalgia, artralgia

Časté:

Muskuloskeletálna bolesť, bolesť v končatine, bolesť

 

chrbta

Menej časté:

Svalová kontraktúra, zášklby svalov

Poruchy obličiek a močových ciest

 

Menej časté:

Proteinúria

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté:

Ženy: bolestivá menštruácia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté:

Erytém v mieste podania injekcie, únava, pyrexia,

 

stuhnutosť, choroba podobná chrípke, asténia, bolesť,

 

malátnosť, podráždenosť

Časté:

Reakcia v mieste podania injekcie, pruritus v mieste

 

podania injekcie, vyrážka v mieste podania injekcie,

 

suchosť v mieste podania injekcie, bolesť v mieste

 

podania injekcie, pocit chladu

Menej časté:

Bolesť na hrudníku, diskomfort na hrudníku, bolesť

 

tváre

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

Veľmi časté:

Spomalenie rýchlosti rastu (znížená výška a/alebo

 

telesná hmotnosť pre daný vek)

Časté:

Zvýšenie hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu

 

v krvi, zvýšenie hladiny tyreoglobulínu

Menej časté:

Pozitívne antityreoidálne protilátky

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Menej časté:

Kontúzia

§skupinový účinok liekov obsahujúcich interferón alfa – hlásený pri štandardnej liečbe interferónmi u dospelých a pediatrických pacientov; pri ViraferonPege hlásený u dospelých pacientov.

Popis vybraných nežiaducich reakcií u detí a dospievajúcich

Väčšina zmien laboratórnych hodnôt v klinickom skúšaní s ViraferonPegom/ribavirínom bola mierna alebo stredne závažná. Zníženie hemoglobínu, bielych krviniek, krvných doštičiek, neutrofilov

a zvýšenie bilirubínu si môže vyžadovať zníženie dávky alebo trvalé ukončenie liečby (pozri časť 4.2). Zatiaľ čo boli počas klinického skúšania pozorované zmeny v laboratórnych hodnotách u niektorých pacientov liečených ViraferonPegom použitého v kombinácii s ribavirínom sa hodnoty vrátili na začiatočné hladiny počas niekoľkých týždňov po ukončení liečby.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásili sa dávky až do 10,5-násobku určenej dávky. Maximálna hlásená denná dávka je 1 200 µg na jeden deň. Vo všeobecnosti sú pozorované nežiaduce udalosti v prípadoch predávkovania týkajúcich sa ViraferonPegu zhodné so známym profilom bezpečnosti ViraferonPegu. Závažnosť udalostí sa však môže zvýšiť. Štandardné metódy na zvýšenie eliminácie lieku, napr. dialýza, sa nepotvrdili ako prospešné. Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum pre ViraferonPeg. V prípadoch predávkovania sa preto odporúča symptomatická liečba a starostlivé pozorovanie pacienta. Ak je dostupné, predpisujúcim lekárom sa odporúča konzultácia s národným toxikologickým centrom (NTC).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulanciá, interferóny, ATC kód: L03AB10.

Rekombinantný interferón alfa-2b je kovalentne konjugovaný s monometoxypolyetylénglykolom

s priemerným stupňom substitúcie 1 molu polyméru/mol proteínu. Priemerná molekulová hmotnosť je približne 31 300 daltonov, z čoho podiel bielkoviny tvorí približne 19 300.

Mechanizmus účinku

Štúdie in vitro a in vivo poukazujú na to, že biologická aktivita ViraferonPegu pochádza z podielu interferónu alfa-2b v ňom.

Interferóny uskutočňujú svoje bunkové aktivity väzbou na špecifické membránové receptory na povrchu buniek. Štúdie s inými interferónmi dokázali druhovú špecifickosť. Avšak určité druhy opíc, napr. opice makak Rhesus, sú vnímavé na farmakodynamickú stimuláciu po vystavení ľudskému interferónu typu 1.

Po naviazaní na bunkovú membránu interferón spustí komplex za sebou nasledujúcich intracelulárnych pochodov, vrátane indukcie určitých enzýmov. Predpokladá sa, že tento proces je, aspoň čiastočne, zodpovedný za rôzne bunkové odpovede na interferón, zahŕňajúce inhibíciu replikácie vírusu vo vírusom infikovaných bunkách, supresiu bunkovej proliferácie a také imunomodulačné aktivity, ako je zvýšenie fagocytárnej aktivity makrofágov a zväčšenie špecifickej cytotoxicity lymfocytov voči cieľovým bunkám. Na terapeutických účinkoch interferónu sa môže podieľať každá z týchto aktivít alebo všetky tieto aktivity.

Rekombinantný interferón alfa-2b tiež inhibuje replikáciu vírusu in vitro a in vivo. Hoci nie je známy presný spôsob jeho antivírusového účinku, zdá sa, že mení metabolizmus hostiteľskej bunky. Tento proces inhibuje replikáciu vírusu alebo ak replikácia nastane, spôsobuje, že progénne virióny nie sú schopné opustiť bunku.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamika ViraferonPegu bola stanovovaná v skúšaní u zdravých osôb, ktorým sa podávali stúpajúce jednorazové dávky a zisťovali sa zmeny teploty v ústnej dutine, koncentrácie efektorových proteínov, ako je sérový neopterín a 2´5´-oligoadenylátsyntetáza (2´5´-OAS), ako aj počty bielych krviniek a neutrofilov. U osôb liečených ViraferonPegom sa objavilo mierne zvýšenie telesnej teploty, závislé od dávky. Po podaní jednorazových dávok ViraferonPegu v rozmedzí od 0,25 do

2,0 mikrogramov/kg/týždeň došlo ku zvýšeniu sérových koncentrácií neopterínu závislému od veľkosti dávky. Redukcie počtu neutrofilov a bielych krviniek na konci 4. týždňa korelovali s dávkou ViraferonPegu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť – dospelí

Liečba troma liečivami s ViraferonPegom, ribavirínom a boceprevirom

Pozri SmPC bocepreviru.

Monoterapia s ViraferonPegom a liečba dvoma liečivami s ViraferonPegom a ribavirínom Predtým neliečení pacienti

Vykonali sa dve kľúčové skúšania, jedno (C/I97-010) s monoterapiou ViraferonPegom; druhé (C/I98- 580) s terapiou ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom. Pacienti vhodní pre zaradenie do týchto skúšaní mali chronickú hepatitídu C potvrdenú pozitívnou HCV-RNA vyšetrenú reťazovou polymerázovou reakciou (polymerase chain reaction - PCR) (> 30 IU/ml), výsledok biopsie pečene zodpovedajúci histologickej diagnóze chronickej hepatitídy nespôsobenej inou príčinou a abnormálnu sérovú ALT.

V skúšaní s monoterapiou ViraferonPegom bolo celkove zaradených 916 pacientov s chronickou hepatitídou C bez predchádzajúcej liečby. Pacienti sa liečili ViraferonPegom (0,5; 1,0 alebo

1,5 mikrogramu/kg/týždeň) počas jedného roku a následne boli sledovaní ešte šesť mesiacov. Navyše, pre porovnanie dostávalo 303 pacientov interferón alfa-2b (3 milióny medzinárodných jednotiek [MIU] 3-krát týždenne).Táto štúdia ukázala, že ViraferonPeg bol účinnejší ako interferón alfa-2b (tabuľka 8).

V kombinovanom skúšaní s ViraferonPegom bolo liečených 1 530 predtým neliečených pacientov počas jedného roku jedným z nasledujúcich kombinovaných režimov:

-ViraferonPeg (1,5 mikrogramu/kg/týždeň) + ribavirín (800 mg/deň), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 mikrogramu/kg/týždeň počas 1 mesiaca a potom 0,5 mikrogramu/kg/týždeň počas 11 mesiacov) + ribavirín (1 000/1 200 mg/deň), (n = 514).

-Interferón alfa-2b (3 MIU 3-krát za týždeň) + ribavirín (1 000/1 200 mg/deň), (n = 505).

V tomto skúšaní bola kombinácia ViraferonPegu (1,5 mikrogramu/kg/týždeň) a ribavirínu významne účinnejšia ako kombinácia interferónu alfa-2b a ribavirínu (tabuľka 8) zvlášť u pacientov infikovaných genotypom 1 (tabuľka 9). Trvalá odpoveď bola stanovovaná výskytom odpovede na liečbu šesť mesiacov po jej ukončení.

Genotyp HCV a záťaž vírusom tesne pred začiatkom liečby sú prognostické faktory, o ktorých je známe, že ovplyvňujú častosť odpovede. V tomto skúšaní sa však ukázalo, že častosť odpovede je závislá aj na dávke ribavirínu, ktorý sa podával v kombinácii s ViraferonPegom alebo s interferónom alfa-2b. Bez ohľadu na genotyp a záťaž vírusom, bola u pacientov, ktorí dostávali > 10,6 mg/kg ribavirínu (dávka 800 mg u typického 75 kg pacienta), častosť odpovede významne vyššia ako

u pacientov, ktorí dostávali 10,6 mg/kg ribavirínu (tabuľka 9). U pacientov, ktorí dostávali > 13,2 mg/kg ribavirínu, bola častosť odpovede ešte vyššia.

 

Tabuľka 8

Trvalá virologická odpoveď (% HCV negatívnych pacientov)

 

 

 

 

Monoterapia ViraferonPegom

 

 

ViraferonPeg + ribavirín

 

Liečebný režim

P 1,5

 

 

P 1,0

P 0,5

I

 

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

Počet pacientov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odpoveď na

49 %

 

 

41 %

33 %

 

24 %

 

65 %

 

56 %

 

54 %

 

konci liečby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trvalá odpoveď

23 %*

 

 

25 %

18 %

 

12 %

 

54 %**

 

47 %

 

47 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5

ViraferonPeg 1,5 mikrogramu/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 mikrogram/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 mikrogramu/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I

Interferón alfa-2b 3 milióny IU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrogramu/kg) + ribavirín (800 mg)

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 až 0,5 mikrogramu/kg) + ribavirín (1 000/1 200 mg)

 

 

 

 

 

I/R

Interferón alfa-2b (3 milióny IU) + ribavirín (1 000/1 200 mg)

 

 

 

 

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 oproti I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,0143 P 1,5/R oproti I/R

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabuľka 9 Podiely trvalej odpovede pri kombinácii ViraferonPeg + ribavirín

 

 

 

(podľa dávky ribavirínu, genotypu a vírusovej nálože)

 

 

 

 

 

Genotyp HCV

 

 

 

Dávka

 

P 1,5/R

 

 

P 0,5/R

 

I/R

 

 

 

 

 

 

ribavirínu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Všetky genotypy

 

 

 

Všetci

 

54 %

 

 

 

47 %

 

47 %

 

 

 

 

 

 

10,6

 

50 %

 

 

 

41 %

 

27 %

 

 

 

 

 

 

> 10,6

 

61 %

 

 

 

48 %

 

47 %

 

Genotyp 1

 

 

 

Všetci

 

42 %

 

 

 

34 %

 

33 %

 

 

 

 

 

 

10,6

 

38 %

 

 

 

25 %

 

20 %

 

 

 

 

 

 

> 10,6

 

48 %

 

 

 

34 %

 

34 %

 

Genotyp 1

 

 

 

Všetci

 

73 %

 

 

 

51 %

 

45 %

 

600 000 IU/ml

 

 

 

10,6

 

74 %

 

 

 

25 %

 

33 %

 

 

 

 

 

 

> 10,6

 

71 %

 

 

 

52 %

 

45 %

 

Genotyp 1

 

 

 

Všetci

 

30 %

 

 

 

27 %

 

29 %

 

> 600 000 IU/ml

 

 

 

10,6

 

27 %

 

 

 

25 %

 

17 %

 

 

 

 

 

 

> 10,6

 

37 %

 

 

 

27 %

 

29 %

 

 

 

 

Všetci

 

82 %

 

 

 

80 %

 

79 %

 

 

 

 

 

 

10,6

 

79 %

 

 

 

73 %

 

50 %

 

 

 

 

 

 

> 10,6

 

88 %

 

 

 

80 %

 

80 %

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrogramu/kg) + ribavirín (800 mg)

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 až 0,5 mikrogramu/kg) + ribavirín (1 000/1 200 mg)

 

 

 

 

 

I/R

Interferón alfa-2b (3 milióny IU) + ribavirín (1 000/1 200 mg)

 

 

 

 

 

 

Celkovo bola v štúdii s monoterapiou ViraferonPegom kvalita života menej ovplyvnená dávkou

0,5 mikrogramu/kg ViraferonPegu ako dávkou 1,0 mikrogram/kg ViraferonPegu raz týždenne alebo dávkou interferónu alfa-2b 3 MIU trikrát do týždňa.

V jednom skúšaní dostávalo 224 pacientov s genotypom 2 alebo 3 ViraferonPeg v dávke

1,5 mikrogramov/kg subkutánne jedenkrát týždenne v kombinácii s 800 mg - 1 400 mg ribavirínu p. o. (na základe telesnej hmotnosti, iba traja pacienti s hmotnosťou > 105 kg dostávali dávku 1 400 mg); pacienti boli liečení 6 mesiacov (tabuľka 10). Dvadsaťštyri % pacientov malo premosťujúcu fibrózu alebo cirhózu pečene (Knodell 3/4).

Tabuľka 10 Virologická odpoveď na konci liečby, trvalá virologická odpoveď a relaps podľa genotypu HCV a vírusovej nálože*

ViraferonPeg 1,5 g/kg raz týždenne plus ribavirín 800 – 1 400 mg/deň

 

Odpoveď na konci

Trvalá virologická odpoveď

Relaps

 

liečby

 

 

Všetky osoby

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 %

 

 

 

(27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600 000 IU/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600 000 IU/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

 

 

 

 

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 %

 

 

 

(24/166)

600 000 IU/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600 000 IU/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Každá osoba, ktorá mala pri návšteve v 12. týždni sledovania nedetegovateľnú hladinu HCV-RNA a pri návšteve

v 24. týždni sledovania mala chýbajúce údaje, bola považovaná za osobu s trvalou odpoveďou. Každá osoba, u ktorej chýbali údaje v 12. týždni sledovania a neskôr, sa pokladala za neodpovedajúcu v 24. týždni sledovania.

V tomto skúšaní bola 6-mesačná liečba lepšie tolerovaná ako jednoročná liečba počas kľúčového kombinovaného skúšania; prerušenie liečby 5 % oproti 14 %, zmeny dávky 18 % oproti 49 %.

V neporovnávacom skúšaní 235 pacientov s genotypom 1 a nízkou vírusovou náložou

(< 600 000 IU/ml) dostávalo ViraferonPeg 1,5 mikrogramu/kg subkutánne raz týždenne v kombinácii s ribavirínom v dávke upravenej podľa telesnej hmotnosti. Celkový podiel trvalej odpovede bol po 24- týždňovej liečbe 50 %. Štyridsaťjeden percent osôb (97/235) malo v 4. a v 24. týždni liečby nedetegovateľné plazmatické hladiny HCV-RNA. V tejto podskupine bol podiel trvalej virologickej odpovede 92 % (89/97). Vysoký podiel trvalej odpovede v tejto podskupine pacientov sa zistil pri predbežnej analýze (n = 49) a bol prospektívne potvrdený (n = 48).

Obmedzené údaje z minulosti ukazujú, že 48-týždňová liečba môže byť spojená s vyšším podielom trvalej odpovede (11/11) a s nižším rizikom relapsu (0/11 v porovnaní so 7/96 po 24-týždňovej liečbe).

Rozsiahle randomizované klinické skúšanie porovnávalo bezpečnosť a účinnosť liečby počas 48 týždňov dvoch režimov ViraferonPeg/ribavirín [ViraferonPeg 1,5 μg/kg a 1 μg/kg subkutánne raz týždenne, oba v kombinácii s ribavirínom 800 až 1 400 mg p.o. denne (v dvoch rozdelených dávkach)] a peginterferónu alfa-2a 180 μg subkutánne raz týždenne s ribavirínom 1 000 až 1 200 mg p.o. denne (v dvoch rozdelených dávkach) s 3 070 predtým neliečenými dospelými s chronickou hepatitídou C

s genotypom 1. Odpoveď na liečbu sa merala prostredníctvom trvalej virologickej odpovede (Sustained Virologic Response – SVR), ktorá je definovaná ako nedetegovateľná HCV-RNA v 24. týždni po liečbe (pozri tabuľku 11).

Tabuľka 11 Virologická odpoveď v 12. týždni liečby, odpoveď na konci liečby, percento relapsov* a trvalá virologická odpoveď (SVR)

Liečebná skupina

 

% (počet) pacientov

 

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg

 

peginterferón alfa-2a

 

1,5 µg/kg +

 

 

1 µg/kg + ribavirín

 

180 µg + ribavirín

 

ribavirín

 

 

 

 

 

Nedetegovateľná HCV-

40 (407/1 019)

36 (366/1 016)

 

45 (466/1 035)

RNA v 12. týždni liečby

 

 

 

 

 

Odpoveď na konci liečby

53 (542/1 019)

49 (500/1 016)

 

64 (667/1 035)

Relaps

24 (123/523)

20 (95/475)

 

32 (193/612)

SVR

40 (406/1 019)

38 (386/1 016)

 

41 (423/1 035)

SVR u pacientov

 

 

 

 

s nedetegovateľnou

81 (328/407)

83 (303/366)

 

74 (344/466)

HCV-RNA v 12. týždni

 

 

 

 

 

liečby

 

 

 

 

* (HCV-RNA PCR skúška, s dolnou hranicou kvantifikácie 27 IU/ml)

Nedosiahnutie včasnej virologickej odpovede v 12. týždni liečby (detegovateľná HCV-RNA s a < 2 log10 znížením od začiatku) bolo kritériom na vysadenie liečby.

Vo všetkých troch liečebných skupinách mala trvalá virologická odpoveď podobné hodnoty.

U pacientov afro-amerického pôvodu (ktorý je známy ako slabý prognostický faktor eradikácie HCV) viedla kombinovaná liečba s ViraferonPegom (1,5 μg/kg)/ribavirínom k vyššej hodnote trvalej virologickej odpovede v porovnaní s dávkou ViraferonPegu 1 μg/kg. Pri dávke ViraferonPegu 1,5 μg/kg a ribaviríne boli hodnoty trvalej virologickej odpovede nižšie u pacientov s cirhózou,

u pacientov s normálnymi hladinami ALT, u pacientov s počiatočnou vírusovou náložou >

600 000 IU/ml a u pacientov starších ako 40 rokov. Belosi mali v porovnaní s afro-američanmi vyššiu hodnotu trvalej virologickej odpovede. U pacientov s nedetegovateľnou HCV-RNA na konci liečby bol podiel relapsu 24 %.

Predvídateľnosť trvalej virologickej odpovede - Predtým neliečení pacienti: Virologická odpoveď

v 12. týždni sa definuje ako zníženie vírusovej nálože o najmenej 2-log alebo nedetegovateľné hladiny HCV-RNA. Virologická odpoveď v 4. týždni sa definuje ako zníženie vírusovej nálože o najmenej 1- log alebo nedetegovateľné hladiny HCV-RNA. Tieto časové body (4. týždeň liečby a 12. týždeň liečby) sa ukázali ako vhodné na predvídanie trvalej odpovede (tabuľka 12).

Tabuľka 12 Prediktívna hodnota virologickej odpovede počas liečby pri kombinovanej terapii ViraferonPeg 1,5 µg/kg/ ribavirín 800-1 400 mg

 

 

Negatívna

 

 

Pozitívna

 

 

Žiadna

 

 

 

 

 

 

odpoveď

 

Negatívna

Odpoveď

 

Pozitívna

 

v týždni

Žiadna trvalá

prediktívna

v týždni

Trvalá

prediktívna

 

liečby

odpoveď

hodnota

liečby

odpoveď

hodnota

Genotyp 1*

 

 

 

 

 

 

V 4. týždni***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

negatívna

65 %

92 %

HCV-RNA

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

negatívna

95 %

54 %

HCV-RNA

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

alebo

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log zníženie

 

 

 

 

 

 

vírusovej

 

 

 

 

 

 

nálože

 

 

 

 

 

 

V 12. týždni***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

negatívna

85 %

81 %

HCV-RNA

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

 

 

 

 

 

 

 

negatívna

N/A

57 %

HCV-RNA

 

 

 

 

 

(402/709)

alebo

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log zníženie

 

 

 

 

 

 

vírusovej

 

 

 

 

 

 

nálože

 

 

 

 

 

 

Genotypy 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

V 12. týždni

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

negatívna

50 %

83 %

HCV-RNA

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

alebo

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log zníženie

 

 

 

 

 

 

vírusovej

 

 

 

 

 

 

nálože

 

 

 

 

 

 

*Genotyp 1 dostáva 48-týždňovú liečbu **Genotypy 2, 3 dostávajú 24-týždňovú liečbu

***Prezentované výsledky sú z jedného časového bodu. Pacient môže chýbať alebo môže mať odlišný výsledok v 4. týždni alebo v 12. týždni.

V protokole sa použili tieto kritériá: Ak bola HCV-RNA v 12. týždni pozitívna a jej zníženie bolo < 2 log10 od začiatku, pacient ukončil liečbu. Ak bola HCV-RNA v 12. týždni pozitívna a jej zníženie bolo ≥ 2 log10 od začiatku, potom sa HCV- RNA znovu stanovila v 24. týždni a ak bola pozitívna, pacient liečbu ukončil.

Negatívna prediktívna hodnota pre udržanie odpovede bola u pacientov liečených ViraferonPegom v monoterapii 98 %.

Pacienti s HCV/HIV koinfekciou

U pacientov koinfikovaných vírusmi HIV a HCV sa uskutočnili dve skúšania. Odpoveď na liečbu v oboch týchto skúšaniach je uvedená v tabuľke 13. Štúdia 1 (RIBAVIC; P01017) bola

randomizovaná, multicentrická štúdia, do ktorej bolo zaradených 412 predtým neliečených dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C a HIV koinfekciou. Pacienti boli randomizovaní buď na liečbu ViraferonPegom (1,5 µg/kg/týždeň) plus ribavirínom (800 mg/deň), alebo na liečbu interferónom alfa- 2b (3 MIU TIW) plus ribavirínom (800 mg/deň); liečba trvala 48 týždňov s následným sledovaním

6 mesiacov. Štúdia 2 (P02080) bola randomizovaná štúdia v jednom centre, do ktorej bolo zaradených 95 predtým neliečených dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C a HIV koinfekciou. Pacienti boli randomizovaní buď na liečbu ViraferonPegom (100 alebo 150 µg/týždeň na základe telesnej hmotnosti) plus ribavirínom (800 - 1 200 mg/deň na základe telesnej hmotnosti), alebo na liečbu interferónom alfa-2b (3 MIU TIW) plus ribavirínom (800 – 1 200 mg/deň na základe telesnej hmotnosti). Dĺžka liečby bola 48 týždňov s následným sledovaním 6 mesiacov, s výnimkou pacientov infikovaných genotypmi 2 alebo 3 a s vírusovou náložou < 800 000 IU/ml (Amplicor), ktorí boli liečení 24 týždňov so 6-mesačným následným sledovaním.

Tabuľka 13 Trvalá virologická odpoveď po liečbe ViraferonPegom v kombinácii

s ribavirínom u pacientov s HCV/HIV koinfekciou na základe genotypu

 

 

Štúdia 11

 

 

Štúdia 22

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

Interferón

 

 

ViraferonPeg

Interferón

 

(100 alebo

alfa-2b

 

 

(1,5 µg/kg/

alfa-2b

 

150c µg/týždeň)

(3 MIU TIW)

 

 

týždeň) +

(3 MIU TIW) +

 

+ ribavirín

+ ribavirín

hodnota

 

ribavirín

ribavirín

hodnota

(800 –

(800 –

 

(800 mg)

(800 mg)

pa

1 200 mg)d

1 200 mg)d

pb

Spolu

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotyp 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

 

 

 

 

 

 

Genotyp 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

 

 

 

 

 

 

MIU = milión medzinárodných jednotiek; TIW = trikrát týždenne.

a:hodnota p založená na Cochran-Mantel Haenszelovom Chi square teste.

b:hodnota p založená na chi-square teste.

c:osoby < 75 kg dostávali ViraferonPeg v dávke 100 µg/týždeň a osoby ≥ 75 kg dostávali ViraferonPeg v dávke 150 µg/týždeň.

d:dávkovanie ribavirínu bolo 800 mg u pacientov < 60 kg, 1 000 mg u pacientov 60 - 75 kg a 1 200 mg u pacientov > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologická odpoveď: V Štúdii 1 sa pred liečbou a po liečbe vykonávali biopsie pečene; výsledky boli dostupné od 210 z 412 osôb (51 %). U osôb liečených ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom pokleslo ako Metavir skóre, tak Ishak stupeň. Tento pokles bol signifikantný u odpovedajúcich pacientov (-0,3 pre Metavir a -1,2 pre Ishak) a stabilný (-0,1 pre Metavir a -0,2 pre Ishak) u pacientov bez odpovede. Čo sa týka aktivity ochorenia, približne u jednej tretiny pacientov s trvalou odpoveďou došlo k zlepšeniu a u žiadneho pacienta sa nepozorovalo zhoršenie. V tejto štúdii sa nepozorovalo žiadne zlepšenie pokiaľ ide o fibrózu. Steatóza sa významne zlepšila u pacientov infikovaných vírusom HCV genotypu 3.

Opakovaná liečba ViraferonPegom/ribavirínom po zlyhaniach predchádzajúcej liečby

V rámci nekomparatívneho skúšania bolo 2 293 pacientov so stredne závažnou až závažnou fibrózou, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba kombináciou interferónu alfa s ribavirínom, opakovane liečených podkožne podaným ViraferonPegom v dávke 1,5 mikrogramu/kg raz týždenne v kombinácii s ribavirínom, ktorého dávka bola upravená podľa telesnej hmotnosti. Zlyhanie predchádzajúcej liečby bolo definované ako relaps alebo žiadna odpoveď (pozitivita HCV-RNA na konci najmenej 12- týždňovej liečby).

Pacienti, u ktorých bola zaznamenaná negativita na HCV-RNA v 12. týždni liečby pokračovali

v liečbe počas 48 týždňov a ich stav sa sledoval ešte 24 týždňov po liečbe. Odpoveď v 12. týždni bola definovaná ako nedetegovateľná hladina HCV-RNA po 12 týždňoch liečby. Trvalá virologická odpoveď (SVR) je definovaná ako nedetegovateľná HCV-RNA počas 24 týždňov po liečbe (tabuľka 14).

Tabuľka 14

Podiely odpovedí na opakovanú liečbu po zlyhaniach predchádzajúcej liečby

 

 

 

Pacienti s nedetegovateľnou hladinou HCV-RNA v 12. týždni a SVR

 

 

 

 

 

 

po opakovanej liečbe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celková

 

 

interferón alfa/ribavirín

 

peginterferón

populácia*

 

 

 

 

 

 

alfa/ribavirín

 

 

 

 

Reakcia

SVR % (n/N)

Reakcia

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

 

v 12. týždni %

99 % CI

v 12. týždni %

99 % CI

99 % CI

 

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Celkovo

 

38,6 (549/1 423)

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2 293)

 

 

 

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Predchádzajúca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odpoveď

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relaps

 

67,7 (203/300)

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

 

28,6 (258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1 385)

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

 

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1 242)

 

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

 

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotyp

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2 (343/1,135)

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1 846)

 

 

 

44,4; 58.3

 

 

32,6; 52,6

12,5; 16,7

 

77,1 (185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

 

64,6; 81.4

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

 

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

Skóre METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fibrózy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

 

46,0 (193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F3

 

38,0 (163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

F4

 

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

40,2; 58,8

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Východisková

 

 

 

 

 

 

vírusová nálož

 

 

 

 

 

 

HVL (>600 000

32,4 (280/864)

56,1 (157/280)

26,5 (152/573)

41,4 (63/152)

16,6

(239/1 441)

IU/ml)

 

48,4; 63,7

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

LVL (≤600 000

48,3 (269/557)

62,8 (169/269)

41,0 (118/288)

61,0 (72/118)

30,2

(256/848)

IU/ml)

 

55,2; 70,4

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

NR: Pacienti bez odpovede na liečbu (non-responder) definovaní sérovou/plazmatickou pozitivitou HCV-RNA na konci najmenej 12-týždňovej liečby.

Plazmatická hladina HCV-RNA sa stanovuje v centrálnom laboratóriu experimentálnou kvantitatívnou polymerázovou reťazovou reakciou.

*Populácia so zámerom k liečbe zahŕňa 7 pacientov, u ktorých nemohla byť predchádzajúca liečba potvrdená najmenej 12 týždňov.

Celkovo sa týmto experimentálnym vyšetrením v 12. týždni liečby zistili nedetegovateľné plazmatické hladiny HCV-RNA u približne 36 % (821/2 286) pacientov (limit detekcie 125 IU/ml). V tejto podskupine sa zaznamenal 56 % (463/823) podiel trvalej virologickej odpovede. U pacientov,

u ktorých predtým zlyhala liečba nepegylovanými interferónmi či pegylovanými interferónmi pri negativite v 12. týždni, sa zaznamenali v prvom prípade 59 % a v druhom prípade 50 % podiely trvalej virologickej odpovede. V skupine 480 pacientov s > 2 log vírusovej redukcie ale s detegovateľným vírusom v 12. týždni, pokračovalo v liečbe celkovo 188 pacientov. U týchto pacientov bola SVR 12 %.

U pacientov nereagujúcich na predchádzajúcu liečbu pegylovanými interferónmi alfa/ribavirínom (non-responders) bola nižšia pravdepodobnosť dosiahnuť odpoveď v 12. týždni na opakovanú liečbu ako u pacientov nereagujúcich na predchádzajúcu liečbu nepegylovanými interferónmi alfa/ribavirínom (12,4 % oproti 28,6 %). Ak sa však v 12. týždni dosiahla odpoveď, bol tam malý rozdiel v SVR bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu alebo predchádzajúcu odpoveď.

Údaje týkajúce sa účinnosti dlhodobej liečby - dospelí

567 pacientov po liečbe ViraferonPegom (s ribavirínom alebo bez neho) v predchádzajúcej štúdii bolo zaradených do veľkej dlhodobej nadväzujúcej štúdie. Cieľom štúdie bolo hodnotenie stálosti trvalej virologickej odpovede (SVR) a stanovenie vplyvu pokračujúcej vírusovej negativity na klinické výsledky. 327 pacientov dokončilo minimálne 5-ročné dlhodobé následné sledovanie a iba u 3 z 366 pacientov s trvalou odpoveďou došlo počas štúdie k relapsu.

Kaplanov-Meierov odhad trvalej odpovede počas 5 rokov je pre všetkých pacientov 99 % (95 % CI: 98-100 %). SVR (sustained virologic response - trvalá virologická odpoveď) po liečbe chronickej HCV ViraferonPegom (s ribavirínom alebo bez neho) vedie k dlhodobému odstráneniu vírusu, čo má za následok vymiznutie infekcie pečene a klinické „vyliečenie“ chronickej HCV. Toto však nevylučuje objavenie sa hepatálnych príhod u pacientov s cirhózou (vrátane karcinómu pečene).

Klinická účinnosť a bezpečnosť – pediatrická populácia

Deti a dospievajúci vo veku 3 až 17 rokov s kompenzovanou chronickou hepatitídou C

a detegovateľnou HCV-RNA boli zaradení do multicentrického klinického skúšania a liečení ribavirínom v dávke 15 mg/kg denne a ViraferonPegom v dávke 60 µg/m2 raz týždenne počas 24 alebo 48 týždňov, na základe HCV genotypu a počiatočnej hodnoty vírusovej nálože. Všetci pacienti boli sledovaní 24 týždňov po liečbe. Z celkového počtu 107 pacientov, ktorí podstúpili liečbu, bolo 52 % ženského pohlavia, 89 % belochov, 67 % s HCV genotypom 1 a 63 % mladších ako 12 rokov. Zaradená populácia pozostávala najmä z detí s miernou až stredne závažnou hepatitídou C. Kvôli chýbajúcim údajom u detí so závažnou progresiou ochorenia a kvôli potenciálu nežiaducich účinkov sa má v tejto populácii starostlivo zvážiť pomer prospechu a rizika kombinácie ViraferonPegu

s ribavirínom (pozri časti 4.1, 4.4 a 4.8). Výsledky štúdie sú zhrnuté v tabuľke 15.

Tabuľka 15 Podiely trvalej virologickej odpovede (na,b (%)) u predtým neliečených detí a dospievajúcich podľa genotypu a dĺžky liečby – všetky osoby n = 107

 

24 týždňov

48 týždňov

Všetky genotypy

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotyp 1

-

38/72 (53 %)

Genotyp 2

14/15 (93 %)

-

Genotyp 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotyp 4

-

4/5 (80 %)

a: Odpoveď na liečbu sa definuje ako neprítomnosť detegovateľnej HCV-RNA 24 týždňov po liečbe, dolná hranica detekcie = 125 IU/ml.

b:n = počet respondentov/počet osôb s daným genotypom a stanovenou dĺžkou liečby

c:Pacienti s genotypom 3 a nízkou hodnotou vírusovej nálože (< 600 000 IU/ml) podstúpili 24-týždňovú liečbu, zatiaľ čo pacienti s genotypom 3 a vysokou hodnotou vírusovej nálože (≥ 600 000 IU/ml) podstúpili 48-týždňovú liečbu.

Údaje týkajúce sa dlhodobej účinnosti – pediatrická populácia

Do päťročnej dlhodobej observačnej štúdie bolo zaradených 94 pediatrických pacientov s chronickou hepatitídou C po liečbe v multicentrickom skúšaní. Z týchto pacientov malo šesťdesiattri trvalú odpoveď. Cieľom štúdie bolo ročné hodnotenie trvania trvalej virologickej odpovede (sustained virologic response, SVR) a posúdenie dopadu pokračujúcej vírusovej negativity na klinické výsledky u pacientov, ktorí mali trvalú odpoveď 24 týždňov po liečbe po 24 alebo 48 týždňovej liečbe peginterferónom alfa-2b a ribavirínom. Na konci 5. roku ukončilo štúdiu 85 % (80/94) všetkých zaradených pacientov a 86 % (54/63) pacientov s trvalou odpoveďou. Počas 5-ročného dlhodobého sledovania nedošlo u žiadneho pediatrického pacienta s SVR k relapsu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

ViraferonPeg je dobre charakterizovaný polyetylénglykolom modifikovaný („pegylovaný”) derivát interferónu alfa-2b a je predominantne zložený z monopegylovaných molekúl. Plazmatický polčas ViraferonPegu je v porovnaní s nepegylovaným interferónom alfa-2b predĺžený. ViraferonPeg má schopnosť depegylovať sa na voľný interferón alfa-2b. Biologická aktivita pegylovaných izomérov je kvalitatívne podobná, ale slabšia ako aktivita voľného interferónu alfa-2b.

Po subkutánnom podaní sa maximálne sérové koncentrácie objavia medzi 15 - 44 hodinami po podaní a pretrvávajú až 48 – 72 hodín po podaní dávky.

Hodnoty Cmax a AUC ViraferonPegu narastajú v závislosti na dávke. Priemerný zdanlivý distribučný objem je 0,99 l/kg.

Po opakovanom podaní dochádza k akumulácii imunoreaktívnych interferónov. Biologické vyšetrenia však ukázali, že napriek tomu dochádza len k miernemu nárastu biologickej aktivity.

Priemerný (SD) polčas vylučovania ViraferonPegu je približne 40 hodín (13,3 hodín) so zdanlivým klírensom 22,0 ml/hod/kg. Mechanizmus uplatňujúci sa pri klírense interferónov u človeka zatiaľ nebol úplne objasnený. Vylučovanie obličkami sa však podieľa na menšej časti (približne 30 %) zdanlivého klírensu ViraferonPegu.

Porucha funkcie obličiek

Obličkový klírens zrejme predstavuje 30 % celkového klírensu ViraferonPegu. V štúdii s jednou dávkou (1,0 mikrogram/kg) u pacientov s poruchou funkcie obličiek Cmax, AUC a polčas narastali v závislosti na stupni poruchy funkcie obličiek.

Po viacnásobných dávkach ViraferonPegu (1,0 mikrogram/kg podávaný subkutánne každý týždeň počas 4 týždňov) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 - 49 ml/min) je klírens ViraferonPegu znížený priemerne o 17 % a u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 - 29 ml/min) priemerne o 44 %, v porovnaní s osobami

s normálnou funkciou obličiek. Na základe údajov s jednorazovou dávkou, bol klírens podobný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorí neboli dialyzovaní, a u pacientov, ktorí

dialyzovaní boli. Dávka ViraferonPegu pre monoterapiu sa má u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek redukovať (pozri časti 4.2 a 4.4). Pacienti s klírensom kreatinínu < 50 ml/min sa nesmú liečiť ViraferonPegom v kombinácii s ribavirínom (liečba dvoma liečivami alebo liečba troma liečivami) (pozri časť 4.3).

Kvôli výraznej interindividuálnej variabilite farmakokinetiky interferónu sa odporúča, aby boli pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek počas liečby ViraferonPegom starostlivo sledovaní (pozri časť 4.2).

Porucha funkcia pečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nebola farmakokinetika ViraferonPegu hodnotená.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov)

Farmakokinetika ViraferonPegu po jednorazovej subkutánnej dávke 1,0 mikrogram/kg nebola ovplyvnená vekom. Tieto údaje naznačujú, že so zvyšujúcim sa vekom nie je úprava dávky ViraferonPegu potrebná.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické vlastnosti ViraferonPegu a ribavirínu (kapsuly a perorálny roztok) pri opakovanom podávaní detským a dospievajúcim pacientom s chronickou hepatitídou C sa hodnotili počas klinického skúšania. U detských a dospievajúcich pacientov, ktorí užívali ViraferonPeg v dávke

60 µg/m2/týždeň, upravenej podľa povrchu tela, sa predpokladá, že logaritmus zmeneného stupňa expozície počas dávkových intervalov bude o 58 % (90 % CI: 141-177 %) vyšší než sa pozorovalo u dospelých, ktorí užívali 1,5 µg/kg/týždeň.

Interferón neutralizujúce faktory

Vyšetrenia stanovujúce interferón neutralizujúce faktory sa vykonali na vzorkách séra od pacientov, ktorí dostávali ViraferonPeg v rámci klinického skúšania. Interferón neutralizujúce faktory sú protilátky, ktoré neutralizujú protivírusovú aktivitu interferónu. Klinická incidencia neutralizujúcich faktorov u pacientov, ktorí dostávali ViraferonPeg v dávke 0,5 mikrogramu/kg, je 1,1 %.

Prestup do seminálnej tekutiny

Skúmal sa seminálny prestup ribavirínu. Koncentrácia ribavirínu v seminálnej tekutine je približne dvojnásobne vyššia v porovnaní so sérom. Po pohlavnom styku s liečeným pacientom sa však

u partnerky systémová expozícia ribavirínu odhaduje a zostáva veľmi obmedzená v porovnaní s terapeutickou koncentráciou ribavirínu v plazme.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

ViraferonPeg

V štúdiách toxicity u opíc neboli zistené žiadne iné nežiaduce udalosti ako v klinických skúšaniach. Tieto štúdie mali kvôli výskytu protilátok proti interferónu u väčšiny opíc obmedzené trvanie štyri týždne.

Reprodukčné štúdie sa s ViraferonPegom nerobili. Bolo preukázané, že interferón alfa-2b je abortívum u primátov. ViraferonPeg pravdepodobne tiež spôsobuje tento účinok. Vplyvy na fertilitu neboli stanovené. Nie je známe, či sa zložky tohto lieku vylučujú v experimente do mlieka zvierat alebo do materského mlieka u ľudí (pozri časť 4.6 pre príslušné informácie pre ľudí o gravidite a dojčení).

U ViraferonPegu sa nepreukázal genotoxický potenciál.

Relatívna netoxickosť monometoxypolyetylénglykolu (mPEG), ktorý sa uvoľňuje z ViraferonPegu pri jeho metabolizovaní in vivo, sa dokázala v predklinických štúdiách akútnej a subchronickej toxicity

u hlodavcov a opíc, v štandardných štúdiách embryofetálneho vývoja a v in vitro skúškach mutagenity.

ViraferonPeg s ribavirínom

Keď sa ViraferonPeg použil v kombinácii s ribavirínom, nespôsobil žiadne účinky, ktoré by sa neboli vyskytli pri použití každého liečiva samostatne. Najväčšou, s liečbou spojenou zmenou, bola reverzibilná, mierna až stredne ťažká anémia, závažnosť ktorej bola väčšia, než závažnosť anémie spôsobenej ktoroukoľvek z jednotlivých účinných látok samostatne.

Nevykonali sa žiadne štúdie na nedospelých zvieratách, aby sa zistili účinky liečby ViraferonPegom na rast, vývin, pohlavné dozrievanie a správanie. Výsledky predklinickej juvenilnej toxicity preukázali

malé, od dávky závislé zníženie celkového rastu novonarodených potkanov, ktorí dostávali ribavirín (ak sa ViraferonPeg podáva spolu s ribavirínom, pozri časť 5.3 SmPC lieku Rebetol).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok

-hydrogenfosforečnan sodný bezvodý

-dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného

-sacharóza

-polysorbát 80

Rozpúšťadlo

-voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Pred rekonštitúciou 3 roky.

Po rekonštitúcii

Bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita počas používania 24 hodín pri 2ºC – 8ºC.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, čas a podmienky uchovávania počas používania a pred vlastným použitím sú zodpovednosťou používateľa. Normálne by tento čas nemal prekročiť 24 hodín pri 2ºC – 8ºC.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 C – 8 C). Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok a rozpúšťadlo sú obsiahnuté v dvojkomorovej náplni (z kremičitého skla typu I), ktorého komory sú oddelené bromobutylovým gumovým piestom. Náplň je uzatvorená na jednom konci polypropylénovým viečkom s bromobutylovým gumovým tesnením a na druhom konci bromobutylovým gumovým piestom.

ViraferonPeg sa dodáva ako:

-1 naplnené pero (CLEARCLICK) obsahujúce prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok, 1 ihla („Zatlač na ihlu“),

2 čistiace tampóny;

-4 naplnené perá (CLEARCLICK) obsahujúce prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok, 4 ihly („Zatlač na ihlu“)

8 čistiacich tampónov;

-12 naplnených pier (CLEARCLICK) obsahujúcich prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok, 12 ihiel („Zatlač na ihlu“),

24 čistiacich tampónov.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Naplnené pero ViraferonPeg sa má pred podávaním vybrať z chladničky, aby rozpúšťadlo dosiahlo izbovú teplotu (nie viac ako 25 ˚C).

ViraferonPeg 50 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere Obsah každého naplneného pera (CLEARCLICK) sa rekonštituuje rozpúšťadlom (voda na injekcie) dodaným v dvojkomorovej náplni tak, aby sa mohlo podať až 0,5 ml roztoku. Malé množstvo sa stratí pri príprave ViraferonPegu na injekčné podanie, keď sa dávka meria a injikuje. Z tohto dôvodu každé naplnené pero obsahuje nadbytočné množstvo rozpúšťadla aj prášku ViraferonPeg, čím sa zaistí podanie nominálnej dávky v 0,5 ml injekčného roztoku ViraferonPeg. Rekonštituovaný roztok má koncentráciu 50 mikrogramov v 0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere Obsah každého naplneného pera (CLEARCLICK) sa rekonštituuje rozpúšťadlom (voda na injekcie) dodaným v dvojkomorovej náplni tak, aby sa mohlo podať až 0,5 ml roztoku. Malé množstvo sa stratí pri príprave ViraferonPegu na injekčné podanie, keď sa dávka meria a injikuje. Z tohto dôvodu každé naplnené pero obsahuje nadbytočné množstvo rozpúšťadla aj prášku ViraferonPeg, čím sa zaistí podanie nominálnej dávky v 0,5 ml injekčného roztoku ViraferonPeg. Rekonštituovaný roztok má koncentráciu 80 mikrogramov v 0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere Obsah každého naplneného pera (CLEARCLICK) sa rekonštituuje rozpúšťadlom (voda na injekcie) dodaným v dvojkomorovej náplni tak, aby sa mohlo podať až 0,5 ml roztoku. Malé množstvo sa stratí pri príprave ViraferonPegu na injekčné podanie, keď sa dávka meria a injikuje. Z tohto dôvodu každé naplnené pero obsahuje nadbytočné množstvo rozpúšťadla aj prášku ViraferonPeg, čím sa zaistí podanie nominálnej dávky v 0,5 ml injekčného roztoku ViraferonPeg. Rekonštituovaný roztok má koncentráciu 100 mikrogramov v 0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere Obsah každého naplneného pera (CLEARCLICK) sa rekonštituuje rozpúšťadlom (voda na injekcie) dodaným v dvojkomorovej náplni tak, aby sa mohlo podať až 0,5 ml roztoku. Malé množstvo sa stratí pri príprave ViraferonPegu na injekčné podanie, keď sa dávka meria a injikuje. Z tohto dôvodu každé naplnené pero obsahuje nadbytočné množstvo rozpúšťadla aj prášku ViraferonPeg, čím sa zaistí podanie nominálnej dávky v 0,5 ml injekčného roztoku ViraferonPeg. Rekonštituovaný roztok má koncentráciu 120 mikrogramov v 0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere Obsah každého naplneného pera (CLEARCLICK) sa rekonštituuje rozpúšťadlom (voda na injekcie) dodaným v dvojkomorovej náplni tak, aby sa mohlo podať až 0,5 ml roztoku. Malé množstvo sa stratí pri príprave ViraferonPegu na injekčné podanie, keď sa dávka meria a injikuje. Z tohto dôvodu každé naplnené pero obsahuje nadbytočné množstvo rozpúšťadla aj prášku ViraferonPeg, čím sa zaistí podanie nominálnej dávky v 0,5 ml injekčného roztoku ViraferonPeg. Rekonštituovaný roztok má koncentráciu 150 mikrogramov v 0,5 ml.

Po rekonštitúcii prášku podľa návodu, po upevnení ihly a nastavení predpísanej dávky sa ViraferonPeg injikuje subkutánne. Úplný a ilustrovaný súbor pokynov sa dodáva ako príloha k Písomnej informácii pre používateľa.

Ako pri všetkých parenterálnych liekoch, pred podaním sa má rekonštituovaný roztok vizuálne skontrolovať. Rekonštituovaný roztok má byť číry a bezfarebný. Ak má rekonštituovaný roztok zmenenú farbu alebo sú v ňom prítomné pevné čiastočky, nesmie sa použiť. Po podaní dávky naplnené pero aj s akýmkoľvek nepoužitým roztokom v ňom sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

ViraferonPeg 50 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere EU/1/00/132/031

EU/1/00/132/032

EU/1/00/132/034

ViraferonPeg 80 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere EU/1/00/132/035

EU/1/00/132/036

EU/1/00/132/038

ViraferonPeg 100 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere EU/1/00/132/039

EU/1/00/132/040

EU/1/00/132/042

ViraferonPeg 120 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere EU/1/00/132/043

EU/1/00/132/044

EU/1/00/132/046

ViraferonPeg 150 mikrogramov, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok naplnené v injekčnom pere EU/1/00/132/047

EU/1/00/132/048

EU/1/00/132/050

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. mája 2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 29. mája 2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis