Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wakix (pitolisant) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Názov liekuWakix
Kód ATC klasifikácieN07XX11
Látkapitolisant
VýrobcaBioprojet Pharma

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Wakix 4,5 mg filmom obalené tablety

Wakix 18 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Wakix 4,5 mg filmom obalená tableta

Každá tableta obsahuje 5 mg pitolisant hydrochloridu, čo zodpovedá 4,45 mg pitolisantu.

Wakix 18 mg filmom obalená tableta

Každá tableta obsahuje 20 mg pitolisant hydrochloridu, čo zodpovedá 17,8 mg pitolisantu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Wakix 4,5 mg filmom obalená tableta

Biela, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta s priemerom 3,7 mm, na jednej strane označená číslom „5“.

Wakix 18 mg filmom obalená tableta

Biela, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta s priemerom 7,5 mm, na jednej strane označená číslom „20“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Liek Wakix je indikovaný u dospelých na liečbu narkolepsie s kataplexiou alebo bez nej (pozri tiež časť 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch spánku.

Dávkovanie

Liek Wakix sa má užívať v najnižšej účinnej dávke v závislosti od odpovede a tolerancie konkrétneho pacienta s použitím titrácie smerom nahor tak, aby sa neprekročila dávka 36 mg/deň:

-1. týždeň: úvodná dávka 9 mg (dve 4,5 mg tablety) denne,

-2. týždeň: dávka sa môže zvýšiť na 18 mg (jedna 18 mg tableta) denne alebo znížiť na 4,5 mg (jedna 4,5 mg tableta) denne,

-3. týždeň: dávka sa môže zvýšiť na 36 mg (dve 18 mg tablety) denne.

Dávka sa môže kedykoľvek znížiť (až na 4,5 mg denne) alebo zvýšiť (až na 36 mg denne) na základe posúdenia lekára a odpovede pacienta.

Celková denná dávka sa má podať ako jedna dávka ráno počas raňajok.

Zachovanie účinnosti

Keďže údaje o dlhodobej účinnosti sú obmedzené (pozri časť 5.1), lekár má pravidelne vyhodnocovať, či je liečba stále účinná.

Špeciálne populácie

Starší pacienti

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití u starších pacientov. Dávkovanie sa má preto upraviť podľa ich funkcie obličiek a pečene.

Porucha funkcie obličiek

Maximálna denná dávka u pacientov s poruchou funkcie obličiek má byť 18 mg.

Porucha funkcie pečene

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) možno dva týždne po začiatku liečby zvýšiť dennú dávku až po maximálnu dávku 18 mg (pozri časť 5.2).

Pitolisant je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) (pozri časť 4.3).

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť pitolisantu u detí vo veku od 0 do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Závažná porucha funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie).

Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Psychické poruchy

Pitolisant sa má podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí majú v anamnéze psychické poruchy, napríklad závažnú úzkosť alebo závažnú depresiu s rizikom samovražedných myšlienok.

Porucha funkcie pečene alebo obličiek

Pitolisant sa má podávať s opatrnosťou pacientom s poruchou funkcie obličiek alebo so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a režim dávkovania sa má upraviť podľa časti 4.2.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Pri užívaní pitolisantu boli hlásené žalúdočné poruchy, preto sa má podávať s opatrnosťou pacientom so žalúdočnými poruchami súvisiacimi so žalúdočnou kyselinou (pozri časť 4.8) alebo v prípade súbežného podávania s látkami dráždiacimi žalúdok, ako sú kortikosteroidy alebo NSAID.

Poruchy výživy

Pitolisant sa má podávať s opatrnosťou pacientom so závažnou obezitou alebo závažnou anorexiou (pozri časť 4.8). V prípade výraznej zmeny hmotnosti má lekár prehodnotiť liečbu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

V dvoch štúdiách skúmajúcich interval QT viedli supraterapeutické dávky pitolisantu (3- až 6- násobok terapeutickej dávky, teda 108 mg až 216 mg) k miernemu až stredne výraznému predĺženiu intervalu QTc (10 – 13 ms). V klinických skúšaniach nebol pri terapeutických dávkach pitolisantu identifikovaný žiadny osobitný bezpečnostný signál súvisiaci so srdcom. Pacienti s ochorením srdca, ktorí sa súčasne liečia inými liekmi predlžujúcimi interval QT alebo liekmi, o ktorých je známe, že zvyšujú riziko porúch repolarizácie, alebo pacienti, ktorí sa súčasne liečia liekmi, ktoré výrazne zvyšujú hodnotu Cmax a pomer AUC pitolisantu (pozri časť 4.5), alebo pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4) však majú byť pozorne sledovaní (pozri časť 4.5).

Epilepsia

Pri vysokých dávkach boli v zvieracích modeloch hlásené kŕče (pozri časť 5.3). V klinických skúšaniach bolo u jedného pacienta s epilepsiou hlásené zhoršenie epilepsie. U pacientov so závažnou epilepsiou sa má postupovať s opatrnosťou.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 21 dní po skončení liečby (na základe polčasu pitolisantu/metabolitov). Pitolisant môže znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Ak teda pacientka užíva hormonálnu antikoncepciu, má sa použiť alternatívna metóda účinnej antikoncepcie (pozri časti 4.5 a 4.6).

Liekové interakcie

Treba sa vyhnúť kombinácii pitolisantu so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým rozmedzím (pozri časť 4.5).

Rebound efekt

V klinických skúšaniach nebol hlásený žiadny rebound efekt (návrat príznakov po prerušení/vysadení liečby). Po skončení liečby však pacienti majú byť monitorovaní.

4.5Liekové a iné interakcie

Antidepresíva

Tricyklické alebo tetracyklické antidepresíva (napríklad imipramín, klomipramín, mirtazapín) môžu narušiť účinnosť pitolisantu, lebo majú antagonistický účinok na histamínový receptor H1 a pravdepodobne rušia účinok endogénneho histamínu vylučovaného v mozgu v dôsledku liečby.

Antihistaminiká

Antihistaminiká (antagonisty receptora H1), ktoré prejdú cez hematoencefalickú bariéru (napríklad feniramíniumhydrogénmaleinát, chlórfeniramín, difenydramín, prometazín, mepyramín), môžu narušiť účinnosť pitolisantu.

Látky predlžujúce interval QT alebo látky, o ktorých je známe, že zvyšujú riziko porúch repolarizácie

Pri kombinácii s pitolisantom má byť pacient pozorne sledovaný (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Lieky ovplyvňujúce metabolizmus pitolisantu

-Induktory enzýmov

Súčasné podávanie pitolisantu s rifampicínom vo viacnásobných dávkach výrazne znižuje priemernú hodnotu Cmax pitolisantu o približne 39 % a jeho pomer AUC o približne 50 %. Pri súčasnom podávaní pitolisantu so silnými induktormi CYP3A4 (ako je rifampicín, fenobarbital, karbamazepín, fenytoín) sa má preto postupovať s opatrnosťou. V prípade súčasného užívania ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum) s pitolisantom sa má vzhľadom na jeho silný indukčný účinok na CYP3A4 postupovať s opatrnosťou. V prípade kombinácie oboch liečiv má byť pacient klinicky sledovaný a v priebehu tejto kombinovanej liečby a jeden týždeň po skončení liečby induktorom sa má upraviť dávka.

-Inhibítory CYP2D6

Súčasné podávanie pitolisantu s paroxetínom výrazne zvyšuje priemernú hodnotu Cmax pitolisantu o

približne 47 % a jeho pomer AUC0–72h o približne 105 %. Vzhľadom na 2-násobný nárast expozície pitolisantu sa pri jeho súčasnom podávaní s inhibítormi CYP2D6 (ako je paroxetín, fluoxetín,

venlafaxín, duloxetín, bupropión, chinidín, terbinafín, cinakalcet) má postupovať s opatrnosťou. Počas tejto kombinovanej liečby možno zvážiť úpravu dávkovania.

Lieky, ktorých metabolizmus môže pitolisant ovplyvniť

-Substráty CYP3A4 a CYP2B6

Na základe údajov in vitro môže pitolisant a jeho hlavné metabolity pri terapeutických koncentráciách indukovať CYP3A4 a CYP2B6 a extrapoláciou aj CYP2C, UGT a P-gp. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o rozsahu tejto interakcie. Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii pitolisantu so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým rozmedzím (napr. s imunosupresívami, docetaxelom, inhibítormi kinázy, cisapridom, pimozidom, halofantrínom) (pozri časť 4.4). V prípade iných substrátov CYP3A4 a substrátov CYP2B6 (napr. efavirenzu, bupropiónu), CYP2C (napr. repaglinidu, fenytoínu, warfarínu), P-gp (napr. dabigatranu, digoxínu) a UGT (napr. morfínu, paracetamolu, irinotekanu) sa má postupovať s opatrnosťou a ich účinnosť sa má klinicky monitorovať.

Treba sa vyhnúť kombinácii perorálnej antikoncepcie s pitolisantom a použiť inú spoľahlivú metódu antikoncepcie.

-Substráty OCT1

Pitolisant v množstve 1,33 µM vykazuje inhibíciu OCT1 (transportéry organických katiónov 1) vyššiu ako 50 %, pričom extrapolovaná hodnota IC50 pitolisantu je 0,795 µM.

Hoci klinický význam tohto účinku nebol stanovený, odporúča sa pri podávaní pitolisantu so substrátom OCT1 (ako je metformín (biguanidy)) postupovať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 21 dní po skončení liečby (na základe polčasu pitolisantu/metabolitov). Pitolisant/metabolity môžu znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Ak teda pacientka užíva hormonálnu antikoncepciu, má sa použiť alternatívna metóda účinnej antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne alebo len obmedzené množstvo údajov o použití pitolisantu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane teratogenity. Preukázalo sa, že pitolisant/metabolity prechádzajú placentou potkanov (pozri časť 5.3).

Pitolisant sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ potenciálny prínos neprevažuje nad potenciálnym rizikom pre plod.

Dojčenie

Štúdia na zvieratách preukázala vylučovanie pitolisantu/metabolitov do mlieka. Dojčenie je preto kontraindikované počas liečby pitolisantom (pozri časť 4.3).

Fertilita

Štúdia na zvieratách preukázala účinky na parametre spermy bez výrazného vplyvu na reprodukčnúý výkon samcov a zníženie percenta živých plodov u liečených samíc (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pitolisant má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pacientov s abnormálnou úrovňou ospanlivosti užívajúcich pitolisant je potrebné upozorniť, že ich úroveň bdenia sa nemusí vrátiť do normálu. Pacientov s nadmernou dennou ospanlivosťou vrátane pacientov, ktorí užívajú pitolisant, je potrebné často vyšetrovať v súvislosti s úrovňou ospanlivosti a podľa potreby sa im má odporučiť, aby neviedli vozidlá ani nevykonávali iné potenciálne nebezpečné činnosti.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce liekové reakcie hlásené pri užívaní pitolisantu boli nespavosť (8,4 %), bolesť hlavy (7,7 %), nauzea (4,8 %), úzkosť (2,1 %), podráždenosť (1,8 %), závrat (1,4 %), depresia

(1,3 %), tras (1,2 %), poruchy spánku (1,1 %), únava (1,1 %), vracanie (1,0 %), vertigo (1,0 %), dyspepsia (1,0 %), nárast hmotnosti (0,9 %), bolesť v hornej časti brucha (0,9 %). Najzávažnejšie nežiaduce liekové reakcie sú abnormálne zníženie hmotnosti (0,09 %) a spontánny potrat (0,09 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené pri užívaní pitolisantu v klinických štúdiách zahŕňajúcich viac než 1094 pacientov s narkolepsiou a inými indikáciami, sú ďalej uvedené ako preferované termíny MedDRA podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované takto: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti:

 

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Infekcie a nákazy

 

Potenie

 

Poruchy metabolizmu a

 

Znížená chuť do jedla

Anorexia

výživy

 

Zvýšená chuť do jedla

Hyperfágia

 

 

Zadržiavanie tekutín

Porucha chuti

Psychické poruchy

Nespavosť

Nepokoj

Abnormálne správanie

 

Úzkosť

Halucinácie

Stav zmätenosti

 

Podráždenosť

Vizuálne a sluchové

Depresívna nálada

 

Depresia

halucinácie

Popudlivosť

 

Porucha spánku

Afektová labilita

(excitabilita)

 

 

Abnormálne sny

Obsedantné myšlienky

 

 

Dyssomnia

Dysfória

 

 

Nespavosť s nočným

Hypnopompické

 

 

budením

halucinácie

 

 

Nespavosť

Príznak depresie

 

 

s neschopnosťou zaspať

Hypnagogické

 

 

Nespavosť so skorým

halucinácie

 

 

ranným budením

Duševná porucha

 

 

Nervozita

 

 

 

Napätie

 

 

 

Apatia

 

 

 

Nočné mory

 

 

 

Nepokoj

 

 

 

Záchvat paniky

 

 

 

Znížené libido

 

 

 

Zvýšené libido

 

Poruchy nervového systému

Bolesť hlavy

Dyskinéza

Strata vedomia

 

Závrat

Porucha rovnováhy

Tenzná bolesť hlavy

 

Tras

Kataplexia

Porucha pamäti

 

 

Narušená pozornosť

Nízka kvalita spánku

 

 

Dystónia

 

 

 

Fenomén on-off

 

 

 

Hypersomnia

 

 

 

Migréna

 

 

 

Psychomotorická

 

 

 

hyperaktivita

 

 

 

Syndróm nepokojných

 

 

 

nôh

 

 

 

Somnolencia

 

 

 

Epilepsia

 

 

 

Bradykinéza

 

 

 

Parestézia

 

Poruchy oka

 

Znížená ostrosť videnia

 

 

 

Blefarospazmus

 

 

 

 

 

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

Tinitus

 

 

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej

 

Extrasystoly

 

činnosti

 

Bradykardia

 

Poruchy ciev

 

Hypertenzia

 

 

 

Hypotenzia

 

 

 

Nával horúčavy

 

Poruchy dýchacej sústavy,

 

Zívanie

 

hrudníka a mediastína

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Nauzea

Sucho v ústach

Abdominálna distenzia

gastrointestinálneho traktu

Vracanie

Bolesť brucha

Dysfágia

 

Dyspepsia

Hnačka

Flatulencia

 

 

 

Odynofágia

 

 

 

Nepríjemný pocit

Enterokolitída

 

 

 

v bruchu

 

 

 

 

Bolesť v hornej časti

 

 

 

 

brucha

 

 

 

 

Zápcha

 

 

 

 

Gastroezofageálna

 

 

 

 

refluxná choroba

 

 

 

 

Gastritída

 

 

 

 

Gastrointestinálna bolesť

 

 

 

 

Hyperacidita

 

 

 

 

Parestézia úst

 

 

 

 

Nepríjemný pocit v

 

 

 

 

žalúdku

 

Poruchy kože a

 

 

Erytém

Toxický kožný výsev

podkožného tkaniva

 

 

Pruritus

Fotosenzitivita

 

 

 

Vyrážka

 

 

 

 

Hyperhidróza

 

 

 

 

 

 

Poruchy kostrovej a

 

 

Artralgia

Bolesť krku

svalovej sústavy a

 

 

Bolesť chrbta

Muskuloskeletálna

spojivového tkaniva

 

 

Svalová rigidita

bolesť v hrudníku

 

 

 

Svalová slabosť

 

 

 

 

Muskuloskeletálna

 

 

 

 

bolesť

 

 

 

 

Myalgia

 

 

 

 

Bolesť v končatine

 

Poruchy obličiek a

 

 

Polakizúria

 

močových ciest

 

 

 

 

Stavy v gravidite, v

 

 

 

Spontánny potrat

šestonedelí a perinatálnom

 

 

 

 

období

 

 

 

 

Poruchy reprodukčného

 

 

Metrorágia

 

systému a prsníkov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie

 

Únava

Asténia

Bolesť

v mieste podania

 

 

Bolesť v hrudníku

Nočné potenie

 

 

 

Abnormálny pocit

Pocit tiesne

 

 

 

Malátnosť

 

 

 

 

Edém

 

 

 

 

Periférny edém

 

 

 

 

 

 

Laboratórne a funkčné

 

 

Zvýšená hmotnosť

Zvýšená hladina

vyšetrenia

 

 

Znížená hmotnosť

kreatínfosfokinázy

 

 

 

Zvýšená hladina

 

 

 

 

pečeňových enzýmov

 

 

 

 

Predĺžený interval QT na

Abnormálny celkový

 

 

 

elektrokardiograme

fyzický stav

 

 

 

Zvýšená srdcová

Abnormalita

 

 

 

frekvencia

repolarizácie na

 

 

 

Zvýšená hladina

elektrokardiograme

 

 

 

gamaglutamyltransferázy

Inverzia vlny T na

 

 

 

 

elektrokardiograme

Opis vybraných nežiaducich reakcií

 

 

 

Bolesť hlavy a nespavosť

 

 

 

Počas klinických štúdií boli hlásené epizódy bolesti hlavy a nespavosti (7,7 % až 8,4 %). Väčšina týchto nežiaducich reakcií bola mierna až stredne závažná. Ak príznaky pretrvávajú, má sa zvážiť zníženie dennej dávky alebo prerušenie liečby.

Žalúdočné poruchy

Počas klinických štúdií boli u 3,5 % pacientov užívajúcich pitolisant hlásené žalúdočné poruchy spôsobené hyperaciditou. Tieto účinky boli väčšinou mierne až stredne závažné. Ak pretrvávajú, je možné začať nápravnú liečbu pomocou inhibítora protónovej pumpy.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Príznaky

Príznaky predávkovania lieku Wakix môžu zahŕňať bolesť hlavy, nespavosť, podráždenosť, nauzeu a bolesť brucha.

Liečba

V prípade predávkovania sa odporúča hospitalizácia a sledovanie vitálnych funkcií. Nie je k dispozícii jasne identifikované antidotum.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá na nervový systém, ATC kód: N07XX11.

Mechanizmus účinku

Pitolisant je silný, perorálne pôsobiaci antagonista/inverzný agonista histamínového receptora H3, ktorý prostredníctvom blokády histamínových autoreceptorov zvyšuje činnosť histamínergných neurónov v mozgu, významného aktivačného systému, ktorý výrazne ovplyvňuje celý mozog. Pitolisant moduluje aj rôzne systémy neurotransmiterov, pričom zvyšuje uvoľňovanie acetylcholínu, noradrenalínu a dopamínu v mozgu. Pri užívaní pitolisantu sa však nezistilo zvýšenie uvoľňovania dopamínu v komplexe prúžkovaného telesa vrátane nucleus accumbens.

Farmakodynamické účinky

U pacientov s narkolepsiou s kataplexiou alebo bez nej pitolisant zlepšuje úroveň a trvanie bdenia a dennej pozornosti posudzovaných na základe objektívnych parametrov schopnosti udržať si bdelosť (napr. test udržania bdelosti (Maintenance of Wakefulness Test – MWT)) a pozornosť (napr. test udržania schopnosti reagovať (Sustained Attention to Response Task – SART)).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Narkolepsia (s kataplexiou alebo bez nej) je chronický stav. Účinnosť pitolisantu v dávke do 36 mg raz denne pri liečbe narkolepsie s kataplexiou alebo bez nej bola stanovená v dvoch hlavných, 8- týždňových multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, paralelných skúšaniach (Harmony I a Harmony CTP). Štúdia Harmony Ibis s podobným rozvrhom

bola obmedzená na dávku 18 mg raz denne. V súčasnosti je k dispozícii obmedzené množstvo údajov z otvorenej štúdie o dlhodobej účinnosti lieku Wakix pri tejto indikácii.

Hlavná štúdia (Harmony 1), dvojito zaslepené, randomizované, placebom a modafinilom

(400 mg/deň) kontrolované, paralelné štúdie s pružným prispôsobením dávky zahŕňali 94 pacientov (31 pacientov liečených pitolisantom, 30 pacientov liečených placebom a 33 pacientov liečených modafinilom). Dávkovanie sa začalo dávkou 9 mg raz denne a zvyšovalo sa podľa dosiahnutej účinnosti a tolerancie na 18 mg alebo 36 mg raz denne v intervale 1 týždňa. Väčšina pacientov (60 %) dosiahla dávkovanie 36 mg raz denne. Na posúdenie účinnosti pitolisantu pri nadmernej dennej ospanlivosti (Excessive Daytime Sleepiness – EDS) sa ako primárne kritérium účinnosti použilo skóre podľa Epworthovej stupnice ospanlivosti (Epworth Sleepiness Scale – ESS). Výsledky v skupine s pitolisantom boli výrazne lepšie ako výsledky v skupine s placebom (priemerný rozdiel: –3,33; 95 % IS [–5,83–0,83], p < 0,05), ale výrazne sa nelíšili od výsledkov v skupine s modafinilom (priemerný rozdiel: 0,12; 95 % IS [–2,5 až 2,7]). Prebúdzací účinok stanovený pre obe liečivá bol podobný (obrázok 1).

Obrázok 1: Zmeny v skóre podľa Epworthovej stupnice ospanlivosti (ESS) (priemer ± SEM) medzi začiatkom liečby a 8. týždňom v štúdii Harmony 1

Účinok na ESS sa potvrdil v dvoch laboratórnych testoch bdelosti a pozornosti (test udržania bdelosti (MWT) (p = 0,044) a test udržania schopnosti reagovať (SART) (p = 0,053; takmer, ale nie významný rozdiel)).

Frekvencia záchvatov kataplexie u pacientov s týmto príznakom sa pri užívaní pitolisantu výrazne (p = 0,034) znížila (–65 %) v porovnaní s placebom (–10 %). Denná miera kataplexie (geometrické priemery) bola 0,52 na začiatku liečby a 0,18 v čase záverečnej návštevy v prípade pitolisantu a 0,43

na začiatku liečby a 0,39 v čase záverečnej návštevy v prípade placeba, pričom pomer týchto mier bol rR = 0,38 [0,16; 0,93] (p = 0,034).

Druhá hlavná štúdia (Harmony Ibis) zahŕňala 165 pacientov (67 liečených pitolisantom, 33 placebom a 65 modafinilom). Rozvrh štúdie bol podobný ako v štúdii Harmony I okrem toho, že maximálna dávka pitolisantu, ktorú dosiahlo 75 % pacientov, bola 18 mg raz denne namiesto 36 mg v štúdii Harmony I. Keďže významná nerovnováha viedla k tomu, že výsledky sa porovnávali so zoskupením pracovísk alebo bez neho, v prípade najkonzervatívnejšieho prístupu sa zistil nevýznamný pokles skóre ESS s pitolisantom v porovnaní s placebom (pitolisant-placebo = –1,94 s p = 0,065). Výsledky pre mieru kataplexie pri dávke 18 mg raz denne nezodpovedali výsledkom z prvej hlavnej štúdie

(36 mg raz denne).

Zlepšenie v dvoch objektívnych testoch bdelosti a pozornosti (MWT a SART) s pitolisantom bolo významné v porovnaní s placebom (p = 0,009 a p = 0,002 v danom poradí) a nevýznamné v porovnaní s modafinilom (p = 0,713 a p = 0,294 v danom poradí).

Podporná dvojito zaslepená, randomizovaná, paralelná štúdia Harmony CTP, porovnávajúca pitolisant s placebom, bola navrhnutá na stanovenie účinnosti pitolisantu u pacientov s vysokou frekvenciou kataplexie počas narkolepsie. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena v priemernom počte záchvatov kataplexie za týždeň medzi 2 týždňami na začiatku liečby a 4 týždňami obdobia stabilnej liečby na konci štúdie. Do štúdie bolo zahrnutých 105 pacientov s narkolepsiou s vysokou týždennou frekvenciou kataplexie na začiatku liečby (54 pacientov liečených pitolisantom a 51 placebom). Dávkovanie sa začalo dávkou 4,5 mg raz denne a zvyšovalo sa podľa dosiahnutej účinnosti a tolerancie na 9 mg, 18 mg alebo 36 mg raz denne v intervale 1 týždňa. Väčšina pacientov (65 %) dosiahla dávkovanie 36 mg raz denne.

Pokiaľ ide o primárny koncový ukazovateľ účinnosti, teda týždennú frekvenciu epizód kataplexie (Weekly Rate of Cataplexy episodes – WRC), boli výsledky v skupine s pitolisantom výrazne lepšie ako výsledky v skupine s placebom (p < 0,0001), pričom táto frekvencia od začiatku do konca liečby postupne klesla o 64 % (obrázok 2). Na začiatku liečby bol geometrický priemer hodnoty WRC 7,31 (medián = 6,5 [4,5; 12]) v skupine s placebom a 9,15 (medián = 8,5 [5,5; 15,5]) v skupine s pitolisantom. V stabilnom období (do konca liečby) sa geometrický priemer hodnoty WRC

u pacientov, ktorí zažili aspoň jednu epizódu kataplexie, znížil na 6,79 (medián = 6 [3, 15]) v skupine s placebom a na 3,28 (medián = 3 [1,3; 6]) v skupine s pitolisantom. Pozorovaná hodnota WRC

v skupine s pitolisantom bola približne polovicou hodnoty WRC v skupine s placebom: rozsah účinku pitolisantu v porovnaní s placebom bol vyjadrený mierou pomeru rR(Pt/Pb), rR = 0,512; 95 % IS [0,435 až 0,603], p < 0,0001). Rozsah účinku pitolisantu v porovnaní s placebom s použitím modelu pre hodnotu WRC na základe preneseného východiskového pozorovania (Baseline Observation Carried Forward – BOCF) so stredom ako fixným účinkom bol 0,581; 95 % IS [0,493 až 0,686],

p < 0,0001.

Obrázok 2: Zmeny v týždennej frekvencii epizód kataplexie (geometrický priemer) od začiatku liečby do 7. týždňa v štúdii Harmony CTP

*p < 0,0001 v porovnaní s placebom

Účinok pitolisantu na EDS sa v tejto populácii hodnotil aj s použitím skóre ESS. V skupine s pitolisantom sa v porovnaní s placebom výrazne znížilo skóre ESS medzi začiatkom a koncom liečby, pričom sa pozorovala priemerná zmena –1,9 ± 4,3 (priemer ± SD) v prípade placeba a –5,4 ± 4,3 v prípade pitolisantu (p < 0,0001) (obrázok 3). Tento účinok na EDS potvrdili výsledky testu udržania bdelosti (MWT). Geometrický priemer pomerov (MWTna konci/MWTna začiatku) bol 1,8 (95 % IS 1,19;

2,71; p = 0,005). Hodnota MWT v skupine s pitolisantom bola o 80 % vyššia ako v skupine s placebom.

Obrázok 3: Zmeny v skóre podľa Epworthovej stupnice ospanlivosti (ESS) (priemer ± SEM) medzi začiatkom liečby a 7. týždňom v štúdii Harmony CTP

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Wakix v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s narkolepsiou s kataplexiou alebo bez nej (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Expozícia zdravých dobrovoľníkov pitolisantu sa skúmala v štúdiách zahŕňajúcich viac než 200 jedincov, ktorým bol podávaný pitolisant v individuálnych dávkach, ktoré neprevýšili 216 mg, počas maximálne 28 dní.

Absorpcia

Pitolisant sa dobre a rýchlo absorbuje, pričom maximálna koncentrácia v plazme sa dosiahne približne tri hodiny od podania.

Distribúcia

Pitolisant vykazuje vysokú úroveň viazania na sérové proteíny (> 90 %) a približne rovnakú distribúciu medzi červené krvinky a plazmu.

Biotransformácia

Metabolizmus pitolisantu u ľudí nie je úplne charakterizovaný. Podľa dostupných údajov sú najvýznamnejšími nekonjugovanými metabolitmi deriváty hydroxylované na rôznych pozíciách. Najvýznamnejší neaktívny metabolit fázy I je kyselina 5-aminovalérová, ktorá sa nachádza v moči a sére. Tvorí sa pôsobením cytochrómov CYP3A4 a CYP2D6. Boli identifikované viaceré konjugované metabolity, pričom najvýznamnejšími (neaktívnymi) sú glycínový konjugát kyslého metabolitu O- dealkylovaného desaturovaného pitolisantu a glukuronid ketónového metabolitu monohydroxylovaného desaturovaného pitolisantu.

Na pečeňových mikrozómoch pitolisant výrazne neinhibuje pôsobenie cytochrómov CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 a CYP3A4 a izoforiem uridíndifosfát- glukuronozyl-transferáz UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7 do koncentrácie 13,3 µM, čo je výrazne vyššia hladina ako hladiny dosiahnuté pri terapeutickej dávke. Pitolisant je inhibítor CYP2D6 so stredne silnou účinnosťou (IC50 = 2,6 µM).

Pitolisant indukuje CYP3A4, CYP1A2 a CYP2B6 in vitro. Očakávajú sa klinicky významné interakcie so substrátmi CYP3A4 a CYP2B6 a extrapoláciou aj so substrátmi UGT, CYP2C a P-gp (pozri časť 4.5).

Štúdie in vitro naznačujú, že pitolisant nie je substrátom ani inhibítorom ľudského P-glykoproteínu ani proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (BCRP). Pitolisant nie je substrátom OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant nie je významným inhibítorom OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MATE2K v testovanej koncentrácii. Pitolisant v množstve 1,33 µM vykazuje vyššiu ako 50 % inhibíciu OCT1 (transportér organických katiónov 1), pričom extrapolovaná hodnota IC50 pitolisantu je 0,795 µM (pozri časť 4.5).

Eliminácia

Pitolisant má polčas v plazme 10 – 12 hodín. Po opakovaných podaniach sa stabilný stav, keď sa hladina v sére zvýši na približne 100 %, dosiahne po 5 – 6 dňoch podávania. Variabilita medzi jedincami je pomerne vysoká, pričom u niektorých dobrovoľníkov sa zistil profil s odľahlými vysokými hodnotami (bez problémov s toleranciou).

Eliminácia prebieha najmä močom (približne 63 %) prostredníctvom neaktívneho nekonjugovaného metabolitu (BP2.951) a glycínového konjugovaného metabolitu. 25 % dávky sa vylučuje vydychovaným vzduchom a malá frakcia (< 3 %) sa vylučuje stolicou, v ktorej je množstvo pitolisantu alebo BP2.951 zanedbateľné.

Linearita/nelinearita

Keď sa dávka pitolisantu zdvojnásobí z 27 na 54 mg, hodnota AUC0-∞ sa zvýši o približne 2,3.

Osobité populácie

Starší pacienti

Farmakokinetické vlastnosti pitolisantu u pacientov vo veku 68 až 80 rokov sa v porovnaní s mladšími pacientmi (vo veku 18 až 45 rokov) nelíšia. Vo veku vyššom ako 80 rokov sa kinetika mierne mení bez klinického významu. K dispozícii sú obmedzené údaje o použití u starších pacientov. Dávkovanie sa má preto upraviť podľa ich stavu funkcie obličiek a pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (stupeň 2 až 4 podľa medzinárodnej klasifikácie chronického ochorenia obličiek, t. j. klírens kreatinínu 15 až 89 ml/min.) sa hodnoty Cmax a AUC často zvyšovali 2,5-násobne, bez vplyvu na polčas (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nedošlo k žiadnym významným zmenám vo farmakokinetických vlastnostiach v porovnaní s normálnymi zdravými dobrovoľníkmi. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) sa hodnota AUC zvýšila 2,4-násobne a polčas sa zdvojnásobil (pozri časť 4.2). Farmakokinetické vlastnosti pitolisantu po opakovanom podávaní pacientom s poruchou funkcie pečene sa zatiaľ neskúmali.

Rasa

Vplyv rasy na metabolizmus pitolisantu sa neskúmal.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Po 1 mesiaci u myší, 6 mesiacoch u potkanov a 9 mesiacoch u opíc bola hladina bez nežiaducich účinkov (no adverse effect level – NOAEL) pri perorálnom podaní 75 mg/kg/deň u myší,

30 mg/kg/deň u potkanov a 12 mg/kg/deň u opíc, čo pri porovnaní s expozíciou lieku pri terapeutickej dávke u ľudí predstavuje u myší bezpečnostnú rezervu 9, u potkanov 1, a opíc 0,4. U potkanov sa

v čase Tmax vyskytli prechodné reverzibilné kŕčové epizódy, ktoré možno pripísať metabolitu hojne prítomnému u tohto druhu, nie však u ľudí. U opíc boli pri najvyšších dávkach hlásené prechodné klinické prejavy súvisiace s CNS vrátane vracania, trasu a kŕčov. Pri najvyšších dávkach sa u opíc nezaznamenali žiadne histopatologické zmeny a u potkanov sa vyskytli určité menšie histopatologické zmeny v niektorých orgánoch (pečeň, dvanástnik, týmus, nadoblička a pľúca).

Pitolisant nebol genotoxický ani karcinogénny.

Teratogénny účinok pitolisantu sa pozoroval pri dávkach toxických pre matku (bezpečnostná rezerva teratogenity < 1 u potkanov a králikov). Pitolisant vo vysokých dávkach vyvolával abnormality morfológie a zníženú motilitu spermií samcov potkanov bez významného vplyvu na indexy fertility a znížil percento živých zárodkov a zvýšil výskyt postimplantačnej straty u samíc potkanov (bezpečnostná rezerva 1). Spôsobilo to oneskorenie postnatálneho vývoja (bezpečnostná rezerva 1).

Preukázalo sa, že pitolisant/metabolity prechádzajú placentovou bariérou zvierat.

Štúdie toxicity u nedospelých potkanov odhalili, že podanie pitolisantu vo vysokých dávkach vyvoláva mortalitu a kŕčové epizódy závislé od dávky, ktoré možno pripísať metabolitu hojne prítomnému u potkanov, nie však u ľudí.

Pitolisant blokoval kanál hERG s hodnotou IC50 prekračujúcou terapeutické koncentrácie a vyvolal mierne predĺženie intervalu QTc u psov.

V rámci predklinických štúdií sa uskutočnili štúdie závislosti od lieku a náchylnosti na zneužitie lieku u myší, opíc a potkanov. Nemožno však vyvodiť žiadne konečné závery o štúdiách tolerancie, závislosti a samopodávania.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Vnútro tablety

mikrokryštalická celulóza krospovidón typu A mastenec magnéziumstearát

koloidný bezvodný oxid kremičitý

Obal

polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastenec

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

Wakix 4,5 mg tableta 30 mesiacov

Wakix 18 mg tableta 3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s bezpečnostným polypropylénovým závitovým uzáverom odolným voči otvoreniu deťmi obsahujúca desikant (silikagél).

Fľaša s 30 filmom obalenými tabletami.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paris Francúzsko

Tel.: +33 (0)1 47 03 66 33 Fax: +33 (0)1 47 03 66 30 e-mail: contact@bioprojet.com

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis