Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xalkori (crizotinib) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XE16

Updated on site: 10-Oct-2017

Názov liekuXalkori
Kód ATC klasifikácieL01XE16
Látkacrizotinib
VýrobcaPfizer Ltd

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

XALKORI 200 mg tvrdé kapsuly

XALKORI 250 mg tvrdé kapsuly

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

XALKORI 200 mg tvrdé kapsuly

Každá tvrdá kapsula obsahuje 200 mg krizotinibu.

XALKORI 250 mg tvrdé kapsuly

Každá tvrdá kapsula obsahuje 250 mg krizotinibu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

XALKORI 200 mg tvrdé kapsuly

Biela nepriehľadná a ružová nepriehľadná tvrdá kapsula s vytlačeným nápisom „Pfizer“ na viečku a „CRZ 200“ na tele kapsuly.

XALKORI 250 mg tvrdé kapsuly

Ružová nepriehľadná tvrdá kapsula s vytlačeným nápisom „Pfizer“ na viečku a „CRZ 250“ na tele kapsuly.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

XALKORI ako monoterapia je indikované:

na prvolíniovú liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC, non-small cell lung cancer) s pozitivitou kinázy anaplastického lymfómu (ALK, anaplastic lymphoma kinase)

na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC, non-small cell lung cancer) s pozitivitou kinázy anaplastického lymfómu (ALK, anaplastic lymphoma kinase) po predchádzajúcej liečbe

na liečbu dospelých pacientov s ROS1-pozitívnym pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC, non-small cell lung cancer)

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu liekom XALKORI má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.

Testovanie ALK a ROS1

Pre výber pacientov vhodných na liečbu liekom XALKORI je potrebná presná a validovaná analytická metóda na testovanie buď ALK, alebo ROS1 (pozri časť 5.1, informácia o testoch použitých

v klinických skúšaniach).

Buď ALK pozitivita, alebo ROS1 pozitivita NSCLC sa má stanoviť pred začiatkom liečby krizotinibom. Hodnotenie sa má vykonávať v laboratóriách s preukázanou odbornou spôsobilosťou v používaní tejto špecifickej techniky (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Odporúčaný režim dávkovania XALKORI je 250 mg dvakrát denne (500 mg denne) užívaných kontinuálne.

Ak dôjde k vynechaniu dávky, pacient ju má užiť okamžite, keď si to uvedomí, pokiaľ to nie je menej ako 6 hodín do užitia ďalšej dávky, v takom prípade pacient nemá užiť chýbajúcu dávku. Pacienti nemajú užiť naraz 2 dávky, aby vynechanú dávku nahradili.

Úpravy dávky

Podľa individuálnej bezpečnosti a tolerability lieku môže byť potrebné prerušenie užívania a/alebo zníženie dávky. U 1 722 pacientov liečených krizotinibom buď s ALK pozitívnym, alebo ROS1 pozitívnym NSCLC v rámci klinických štúdií boli najčastejšie nežiaduce reakcie (≥3 %) spojené

s prerušením podávania liečby neutropénia, zvýšené hladiny transamináz, vracanie a nevoľnosť. Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥3 %), ktoré viedli k zníženiu dávky, boli zvýšenie hladín transamináz a neutropénia. Ak je potrebné zníženie dávky, má sa dávka XALKORI znížiť na 200 mg užívaných dvakrát denne. Ak je potrebné ďalšie zníženie dávky, má sa podávanie modifikovať na užitie 250 mg raz denne podľa individuálnej bezpečnosti a tolerability lieku. Odporúčania na zníženie dávky kvôli hematologickej a nehematologickej toxicite uvádzajú Tabuľka 1 a 2.

Tabuľka 1. Modifikácia dávkovania XALKORI - hematologická toxicitaa, b

CTCAEc stupeň

Liečba XALKORI

Stupeň 3

Prerušte liečbu až do úpravy toxicity na stupeň

 

≤2, potom pokračujte v rovnakej schéme

 

dávkovania

Stupeň 4

Prerušte liečbu až do úpravy toxicity na stupeň

 

≤2, potom pokračujte v dávke 200 mg dvakrát

 

denned

a.Okrem lymfopénie (pokiaľ nesúvisí s klinickými udalosťami, napr. s oportúnnymi infekciami).

b.U pacientov, u ktorých sa objaví neutropénia a leukopénia, pozri tiež časti 4.4 a 4.8.

c.Všeobecné kritériá pre terminológiu nežiaducich účinkov podľa National Cancer Institute (NCI)

d.V prípade recidívy prerušte liečbu až do úpravy toxicity na stupeň ≤2, potom pokračujte v dávke 250 mg jedenkrát denne. V prípade ďalšej recidívy na stupeň 4 ukončite liečbu liekom XALKORI definitívne.

Tabuľka 2.

Modifikácia dávkovania XALKORI – nehematologická toxicita

CTCAEa stupeň

Liečba XALKORI

Zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy

Prerušte liečbu až do úpravy toxicity na stupeň ≤1

(ALT) alebo aspartátaminotransferázy

alebo až do úpravy na úroveň vstupných hodnôt,

(AST) stupňa 3 alebo 4 pri celkovom

potom pokračujte v dávke 250 mg jedenkrát denne

bilirubíne stupeň ≤1

a zvýšte ju na 200 mg dvakrát denne, ak je klinicky

 

 

znášanáb

Zvýšenie hladiny ALT alebo AST stupňa

Definitívne ukončite liečbu

2, 3 alebo 4 so súčasným zvýšením hladiny

 

celkového bilirubínu stupňa 2, 3 alebo 4

 

(bez prítomnosti cholestázy alebo

 

hemolýzy)

 

 

CTCAEa stupeň

Liečba XALKORI

Intersticiálna choroba pľúc

Prerušte liečbu, ak existuje podozrenie na

(ILD)/pneumonitída - akýkoľvek stupeň

ILD/pneumonitídu, a liečbu definitívne ukončite, ak

 

sa diagnostikuje ILD/pneumonitída súvisiaca

 

s liečbouc

Predĺženie QTc stupňa 3

Prerušte liečbu až do úpravy toxicity na stupeň ≤1,

 

vykonajte kontrolu hladín elektrolytov a v prípade

 

potreby upravte ich hladiny, potom pokračujte

 

v dávke 200 mg dvakrát denneb

Predĺženie QTc stupňa 4

Definitívne ukončite liečbu

Bradykardiac, d stupňa 2, 3

Prerušte liečbu až do úpravy toxicity na stupeň ≤1

 

alebo na frekvenciu srdca 60 úderov alebo viac

Symptomatická bradykardia, môže byť

Posúďte súbežne podávané lieky, o ktorých je

závažná a medicínsky významná,

známe, že spôsobujú bradykardiu, ako aj lieky proti

indikovaný lekársky zásah

hypertenzii

 

Ak sa zistí, že jednou z príčin je súbežne podávaný

 

liek a podávanie tohto lieku sa ukončí alebo sa

 

upraví jeho dávka, po úprave na stupeň ≤1 alebo na

 

frekvenciu srdca 60 úderov alebo viac pokračujte

 

v podávaní pôvodnej dávky

 

Ak sa nedokáže, že jednou z príčin je súbežne

 

podávaný liek, alebo ak sa podávanie takýchto

 

liekov neukončí alebo sa neupraví ich dávka, po

 

úprave na stupeň ≤1 alebo na frekvenciu srdca 60

 

úderov alebo viac pokračujte zníženou dávkou

 

 

Bradykardiac, d, e stupňa 4

Liečbu definitívne ukončite, ak sa nedokáže, že

 

k uvedenému stavu mohol prispieť súbežne

Život ohrozujúce následky, indikovaný

podávaný liek

 

urgentný zásah

Ak sa dokáže, že k uvedenému stavu prispel

 

súbežne podávaný liek a liečba týmto liekom sa

 

ukončí alebo sa upraví jeho dávka, po úprave na

 

stupeň ≤1 alebo na frekvenciu srdca 60 úderov alebo

 

viac pokračujte v dávke 250 mg jedenkrát denne

 

s častým sledovaním

 

 

Poruchy očí (strata zraku) stupňa 4

Prerušte počas hodnotenia vážnej straty zraku

a.Všeobecné kritériá pre terminológiu nežiaducich účinkov podľa NCI

b.V prípade ďalšej recidívy stupňa ≥3 sa podávanie XALKORI musí definitívne ukončiť. Pozri časti 4.4 a 4.8.

c.Pozri časti 4.4 a 4.8.

d.Frekvencia srdca menej ako 60 úderov za minútu (bpm).

e.Pri recidíve liečbu definitívne ukončite.

Porucha funkcie pečene

Krizotinib sa nesledoval u pacientov s poruchou funkcie pečene. Z realizovaných klinických štúdií boli vylúčení pacienti s hladinou AST alebo ALT >2,5 ULN (hornej hranice normy (ULN - upper limit of normal)) alebo bolo zvýšenie spôsobené základným malígnym ochorením s >5 ULN alebo s hladinou celkového bilirubínu >1,5 ULN. Liečba krizotinibom sa musí používať s opatrnosťou u pacientov s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Krizotinib sa nemá používať

u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.8).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ľahkou (60klírens kreatinínu [CLcr] <90 ml/min) alebo stredne ťažkou

(30CLcr <60 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa neodporúča úprava úvodného dávkovania liečby, pretože populačná farmakokinetická analýza nepreukázala klinicky významné zmeny v expozícii pri rovnovážnych hladinách krizotinibu u týchto pacientov. U pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr <30 ml/min) môžu byť zvýšené plazmatické koncentrácie krizotinibu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek nevyžadujúcim peritoneálnu dialýzu alebo hemodialýzu sa musí upraviť úvodná perorálna dávka krizotinibu na 250 mg raz denne. Po aspoň 4 týždňoch liečby sa môže zvýšiť táto dávka na 200 mg dvakrát denne podľa individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti (pozri časti 4.4 a 5.2).

Staršie osoby

Nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky (pozri časti 5.1 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť krizotinibu u pediatrických pacientov nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podávania

Kapsuly sa majú prehltnúť celé, najlepšie spolu s vodou a nemali by sa drviť, rozpúšťať alebo otvárať. Môžu sa užiť s jedlom alebo bez jedla. Treba sa vyhýbať grapefruitom alebo grapefruitovému džúsu, pretože tieto môžu zvyšovať plazmatickú koncentráciu krizotinibu; treba sa vyhýbať užívaniu ľubovníka bodkovaného, pretože tento môže znižovať plazmatickú koncentráciu krizotinibu (pozri časť 4.5).

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na krizotinib alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Ťažká porucha funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hodnotenie stavu ALK a ROS1

Pri hodnotení buď stavu ALK, alebo stavu ROS1 u pacienta je dôležité, aby sa zvolila dobre validovaná a dôkladná metodológia, aby sa predišlo falošne negatívnym alebo falošne pozitívnym výsledkom.

Hepatotoxicita

U pacientov liečených krizotinibom v rámci klinických skúšaní (pozri časť 4.8) bola hlásená liekom indukovaná hepatotoxicita (vrátane prípadov s fatálnymi následkami). Krizotinib sa nemá podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene (vrátane pacientov s hladinou celkového bilirubínu >3- násobok ULN bez ohľadu na hladiny ALT/AST) (pozri časť 4.2, 4.3 a 4.8). Počas prvých dvoch mesiacov liečby sa majú raz týždenne kontrolovať pečeňové funkčné testy vrátane ALT, AST

a celkového bilirubínu, potom je potrebné kontrolovať pečeňové funkčné testy vrátane ALT

a celkového bilirubínu jedenkrát mesačne a keď to vyžaduje klinický stav pacienta, s častejším opakovaním vyšetrení pri eleváciách na stupeň 2, 3 alebo 4. Ako postupovať u pacientov s vývojom elevácie transamináz, pozri časť 4.2.

Intersticiálna choroba pľúc/pneumonitída

U pacientov liečených krizotinibom sa môže objaviť závažná, život ohrozujúca alebo fatálna intersticiálna choroba pľúc (ILD, interstitial lung disease)/pneumonitída. Sledujte u pacientov pľúcne príznaky príznačné pre ILD/pneumonitídu. Prerušte liečbu krizotinibom, ak máte podozrenie na ILD/pneumonitídu. O liekom indukovanej ILD/pneumonitíde treba uvažovať pri diferenciálnej

diagnostike u pacientov so stavmi podobnými IDL, ako sú napr.: pneumonitída, radiačná pneumonitída, hypersenzitívna pneumonitída, intersticiálna pneumonitída, fibróza pľúc, syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS), alveolitída, infiltrácia pľúc, pneumónia, opuch pľúc, chronická obštrukčná choroba pľúc, pleurálny výpotok, aspiračná pneumónia, bronchitída, obliterujúca bronchiolitída a bronchiektázia. Majú sa vylúčiť ostatné možné príčiny ILD/pneumonitídy

a u pacientov s diagnózou ILD/pneumonitídy súvisiacej s liečbou sa má definitívne ukončiť liečba krizotinibom (pozri časti 4.2 a 4.8).

Predĺženie QT intervalu

V klinických štúdiách sa u pacientov liečených krizotinibom (pozri časti 4.8 a 5.2) pozorovalo predĺženie QTc, ktoré môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnej tachyarytmie (napr. Torsade de Pointes) alebo náhlej smrti. Pred začiatkom liečby sa majú u pacientov s už existujúcou bradykardiou, ktorí majú v anamnéze zaznamenané predĺženie QTc alebo predispozíciu k nemu a ktorí užívajú antiarytmiká alebo iné lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval a u pacientov s významnou už existujúcou chorobou srdca a/alebo poruchami elektrolytovej rovnováhy, zvážiť prínosy a možné riziká krizotinibu. U týchto pacientov sa má krizotinib podávať s opatrnosťou a vyžaduje sa pravidelné kontrolovanie elektrokardiogramov (EKG), elektrolytov a funkcie obličiek. Pri užívaní krizotinibu sa majú čo najbližšie pred prvou dávkou vyšetriť EKG a hladiny elektrolytov (napr. vápnik, horčík, draslík) a odporúča sa pravidelné kontrolovanie EKG a hladín elektrolytov, najmä na začiatku liečby v prípade vracania, hnačky, dehydratácie alebo poruchy funkcie obličiek. V prípade potreby vykonajte úpravu hladín elektrolytov. Ak sa QTc predĺži oproti východiskovému stavu o 60 ms alebo viac, ale QTc je <500 ms, liečba krizotinibom sa má prerušiť a je potrebné poradiť sa s kardiológom. Ak sa QTc zvýši na 500 ms alebo viac, je potrebné okamžite sa poradiť s kardiológom. Ako postupovať

u pacientov, u ktorých vznikne predĺženie QTc, pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2.

Bradykardia

V klinických štúdiách sa u 13 % pacientov liečených krizotinibom hlásila bradykardia z akejkoľvek príčiny. U pacientov užívajúcich krizotinib sa môže objaviť symptomatická bradykardia (napr. synkopa, závrat, hypotenzia). Plný účinok krizotinibu na zníženie frekvencie srdca sa nemusí objaviť až do niekoľkých týždňov od začiatku liečby. V maximálnej možnej miere predíďte používaniu krizotinibu v kombinácii s ostatnými liečivami, ktoré vyvolávajú bradykardiu (napr. betablokátory, blokátory vápnikového kanála iného ako dihydropyridínového typu, ako je napr. verapamil

a diltiazém, klonidín a digoxín) z dôvodu zvýšeného rizika symptomatickej bradykardie. Pravidelne kontrolujte frekvenciu srdca a krvný tlak. V prípade asymptomatickej bradykardie sa nevyžaduje úprava dávky. Liečba pacientov, u ktorých sa objaví symptomatická bradykardia, pozri časti Úpravy dávky a Nežiaduce účinky (pozri časti 4.2 a 4.8).

Srdcové zlyhanie

V klinických štúdiách s krizotinibom a počas dohľadu po uvedení lieku na trh sa hlásili závažné, život ohrozujúce alebo fatálne nežiaduce reakcie srdcového zlyhania (pozri časť 4.8).

Pacienti s predchádzajúcimi srdcovými poruchami alebo bez nich, užívajúci krizotinib sa majú sledovať pre prejavy a príznaky srdcového zlyhania (dyspnoe, edém, rapídne zvýšenie hmotnosti

v dôsledku zadržiavania tekutín). Pri spozorovaní takýchto príznakov sa má podľa vhodnosti zvážiť prerušenie podávania dávky, zníženie dávky alebo ukončenie podávania lieku.

Neutropénia a leukopénia

V klinických štúdiách s krizotinibom u pacientov buď s ALK-pozitívnym, alebo s ROS1-pozitívnym NSCLC sa veľmi často (12 %) hlásila neutropénia stupňa 3 alebo 4. Leukopénia stupňa 3 alebo 4 sa hlásila často (3 %) (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách s krizotinibom sa u menej ako 0,5 % pacientov objavila febrilná neutropénia. Na základe klinickej indikácie sa má kontrolovať kompletný krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu leukocytov s častejším opakovaním vyšetrenia v prípade, ak sa pozorujú abnormality stupňa 3 alebo 4 alebo ak sa objaví horúčka alebo infekcia (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálna perforácia

V klinických štúdiách s krizotinibom boli hlásené udalosti gastrointestinálnej perforácie. Boli zaznamenané hlásenia fatálnych prípadov gastrointestinálnej perforácie pri použití krizotinibu po uvedení na trh (pozri časť 4.8).

Krizotinib sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikom vzniku gastrointestinálnej perforácie (napr. s divertikulitídou v anamnéze, metastázami do gastrointestinálneho traktu, pri súčasnom podávaní liekov so zisteným rizikom vzniku gastrointestinálnej perforácie).

Užívanie krizotinibu sa má ukončiť u pacientov, u ktorých došlo ku gastrointestinálnej perforácii. Pacienti majú byť informovaní o prvých prejavoch gastrointestinálnej perforácie a treba im odporúčať, aby vyhľadali rýchlu pomoc v prípade potreby.

Účinky na obličky

U pacientov v klinických štúdiách s krizotinibom bolo pozorované zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi a zníženie klírens kreatinínu. Počas klinických štúdií a po uvedení na trh bolo u pacientov liečených krizotinibom hlásené zlyhanie obličiek a akútne zlyhanie obličiek. Boli tiež pozorované smrteľné prípady, prípady vyžadujúce hemodialýzu a prípady hyperkaliémie 4. stupňa. Pred započatím liečby krizotinibom a počas liečby ním sa odporúča u pacientov monitorovať obličkové funkcie, a to so zvláštnou pozornosťou u jedincov, ktorí majú rizikové faktory alebo mali poruchu funkcie obličiek

v minulosti (pozri časť 4.8).

Porucha funkcie obličiek

Ak majú pacienti ťažkú poruchu funkcie obličiek nevyžadujúcu peritoneálnu dialýzu alebo hemodialýzu, dávka krizotinibu sa musí upraviť (pozri časti 4.2 a 5.2).

Účinky na zrak

V klinických štúdiách s krizotinibom u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) buď s pozitivitou kinázy anaplastického lymfómu (ALK), alebo s pozitivitou ROS1 (N = 1 722) bola u 4 (0,2 %) pacientov hlásená porucha zorného poľa stupňa 4 so stratou zraku. Ako možné príčiny straty zraku boli hlásené optická atrofia a porucha optického nervu.

U pacientov s novým prepuknutím vážnej straty zraku (najlepšie korigovaná zraková ostrosť nižšia ako 6/60 v prípade jedného oka alebo oboch očí) je potrebné ukončiť liečbu krizotinibom (pozri časť 4.2). Je potrebné vykonať oftalmologické vyšetrenia pozostávajúce z najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti, retinografie, zorných polí, optickej koherentnej tomografie (OCT) a ďalších príslušných vyšetrení pri nástupe vážnej straty zraku. Na hodnotenie rizík vyplývajúcich z obnovenia užívania krizotinibu u pacientov s vážnou stratou zraku nie je dostatok informácií. Rozhodnutie o obnove podávania krizotinibu by malo zohľadniť možný prínos pre pacienta.

Ak porucha zraku pretrváva alebo sa zhoršuje jej závažnosť (pozri časť 4.8), odporúča sa oftalmologické vyšetrenie.

Interakcie liek-liek

Je potrebné vyhnúť sa súčasnému užívaniu krizotinibu a silných inhibítorov alebo silných a stredne silných induktorov CYP3A4 (pozri časť 4.5). Je potrebné vyhnúť sa súčasnému užívaniu krizotinibu a substrátov CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (pozri časť 4.5). Predíďte užívaniu krizotinibu v kombinácii s inými liečivami vyvolávajúcimi bradykardiu, s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, a/alebo antiarytmikami (pozri časť 4.4 Predĺženie QT intervalu, Bradykardia

a časť 4.5).

Histológia iná ako adenokarcinóm

U pacientov s ALK-pozitívnym alebo ROS1-pozitívnym NSCLC s histológiou odlišnou od adenokarcinómu vrátane skvamocelulárneho karcinómu (SCC) sú dostupné iba obmedzené informácie (pozri časť 5.1).

4.5Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Látky, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie krizotinibu

Súčasné podávanie krizotinibu so silnými inhibítormi CYP3A môže zvýšiť plazmatické koncentrácie krizotinibu. Súčasné podanie jednotlivej perorálnej dávky 150 mg krizotinibu v prítomnosti ketokonazolu (200 mg dvakrát denne), silného inhibítora CYP3A, viedlo k zvýšeniu systémovej expozície krizotinibu, s približne 3,2-násobnými hodnotami plochy pod krivkou plazmatickej koncentrácie oproti času od nuly do nekonečna (AUCinf) a 1,4-násobnými hodnotami maximálnej pozorovanej plazmatickej koncentrácie (Cmax) krizotinibu oproti hodnotám zisteným pri podávaní krizotinibu samotného.

Preto sa treba vyhnúť súčasnému podávaniu silných CYP3A inhibítorov (určité inhibítory proteáz ako atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sachinavir a určité azolové antimykotiká ako itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol, určité makrolidy ako klaritromycín, telitromycín a troleandomycín). Grapefruit alebo grapefruitový džús môžu takisto zvýšiť plazmatické koncentrácie krizotinibu a treba sa im vyhýbať (pozri časti 4.2 a 4.4). Okrem toho, nebol stanovený účinok inhibítorov CYP3A na expozíciu krizotinibu pri rovnovážnej hladine.

Látky, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie krizotinibu

Súčasné podanie opakovaných dávok krizotinibu (250 mg dvakrát denne) s rifampicínom (600 mg jedenkrát denne), silným induktorom CYP3A4, viedlo k 84 % poklesu AUCtau v rovnovážnom stave a 79 % poklesu Cmax krizotinibu v porovnaní s hodnotami zistenými pri podávaní krizotinibu samotného. Je potrebné vyhýbať sa súčasnému užívaniu silných induktorov CYP3A, vrátane, ale nielen, karbamazepínu, fenobarbitalu, fenytoínu, rifampicínu a ľubovníka bodkovaného (pozri časť 4.4).

Účinok stredne silného induktora, vrátane efavirenzu alebo rifabutínu ale nielen nich, nie je jasne stanovený, a preto sa treba vyhnúť ich kombinácii s krizotinibom (pozri časť 4.4).

Súčasné podávanie s liekmi, ktoré zvyšujú žalúdočné pH

Rozpustnosť krizotinibu vo vode je závislá od pH, pričom nižšie (kyslé) pH vedie k vyššej rozpustnosti. Podanie jednotlivej dávky 250 mg krizotinibu po liečbe ezomeprazolom v dávke 40 mg jedenkrát denne počas 5 dní viedlo k približne 10 % zníženiu celkovej expozície krizotinibu (AUCinf) a nedošlo k žiadnej zmene maximálnej expozície (Cmax); rozsah zmien v celkovej expozícii nebol klinicky významný. Preto sa pri súčasnom podávaní krizotinibu s látkami, ktoré zvyšujú žalúdočné pH (napr. inhibítory protónovej pumpy, H2 blokátory alebo antacidá), nepožaduje úprava úvodného dávkovania.

Látky, ktorých plazmatické koncentrácie môžu byť ovplyvnené krizotinibom

Po 28-dňovom užívaní krizotinibu v dávke 250 mg dvakrát denne u pacientov s nádorom, bola AUC perorálne užívaného midazolamu 3,7-násobná oproti hodnote zistenej pri podávaní midazolamu samotného, čo naznačuje, že krizotinib je stredne silný inhibítor CYP3A. Preto sa treba vyhýbať súčasnému podávaniu krizotinibu so substrátmi CYP3A s úzkym terapeutickým indexom, vrátane, ale nielen alfentanilu, cisapridu, cyklosporínu, derivátov ergotu (námeľa), fentanylu, pimozidu, chinidínu, sirolimu a takrolimu (pozri časť 4.4). Ak je takáto kombinácia liekov nevyhnutná, je potrebné vykonávať prísne klinické monitorovanie.

Štúdie in vitro naznačili, že krizotinib je inhibítorom CYP2B6. Krizotinib môže mať preto potenciál zvýšiť plazmatické koncentrácie súčasne podávaných liekov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP2B6 (napr. bupropión, efavirenz).

Štúdie in vitro na ľudských hepatocytoch ukázali, že krizotinib môže indukovať enzýmy regulované pregnan X receptorom (PXR) a konštitutívnym androstanovým receptorom (CAR) (napr. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Pri súčasnom podávaní krizotinibu so skúšobným substrátom pre CYP3A midazolamom in vivo však nebola pozorovaná žiadna indukcia. Potrebná je zvýšená opatrnosť pri podávaní krizotinibu v kombinácii s liekmi, ktoré sú predominantne metabolizované týmito enzýmami. Pripomíname, že môže byť znížená účinnosť súčasne podávanej perorálnej antikoncepcie.

In vitro štúdie ukázali, že krizotinib je slabý inhibítor uridíndifosfátglukuronozyltransferázy (UGT)1A1 a UGT2B7. Preto môže mať krizotinib potenciál zvyšovať plazmatické koncentrácie súčasne podávaných liekov, ktoré sú metabolizované prevažne prostredníctvom UGT1A1 (napr. raltegravir, irinotekan) alebo UGT2B7 (morfín, naloxón).

Na základe in vitro štúdie sa pri krizotinibe predpokladá, že inhibuje črevný P-gp (P-glykoproteín). Preto podávanie krizotinibu s liekmi, ktoré sú substrátmi P-gp (napr. digoxín, dabigatran, kolchicín, pravastatín) môže zvyšovať ich terapeutický vplyv a nežiaduce reakcie. Je potrebná opatrnosť, ak sa krizotinib podáva s týmito liekmi.

Krizotinib je inhibítor OCT1 a OCT2 in vitro. Preto môže mať krizotinib potenciál zvyšovať plazmatické koncentrácie súčasne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi OCT1 alebo OCT2 (napr. metformín, prokaínamid).

Farmakodynamické interakcie

V klinických štúdiách sa pri užívaní krizotinibu pozorovalo predĺženie QT intervalu. Preto treba starostlivo zvážiť súčasné užívanie krizotinibu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval alebo sú schopné indukovať Torsades de pointes (napr. antiarytmiká trieda IA [chinidín, disopyramid] alebo trieda III [napr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid], metadón, cisaprid, moxifloxacín, antipsychotiká atď.). V prípade kombinovania týchto liekov je potrebné sledovanie QT intervalu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Počas klinických štúdií bola hlásená bradykardia; preto podávajte krizotinib opatrne kvôli riziku nadmernej bradykardie, ak sa používa v kombinácii s inými liekmi spôsobujúcimi bradykardiu (napr. non-dihydropyridínové blokátory kalciových kanálov, ako sú verapamil a diltiazem, betablokátory, klonidín, guanfacín, digoxín, meflokín, anticholínesterázy, pilokarpín) (pozri časti 4.2 a 4.4).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Ženám vo fertilnom veku treba odporučiť, aby sa vyhli tehotenstvu počas užívania lieku XALKORI.

Počas liečby a najmenej 90 dní po jej ukončení sa majú používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.5).

Gravidita

XALKORI môže spôsobiť poškodenie plodu pri podávaní u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Nie sú dostupné žiadne údaje u tehotných žien užívajúcich krizotinib. Tento liek sa nesmie používať počas gravidity, pokiaľ si túto liečbu nevyžiada klinický stav matky. Tehotné ženy alebo pacientky,

ktoré otehotnejú počas užívania krizotinibu, alebo liečení mužskí pacienti ako partneri tehotných žien, majú byť oboznámení s potenciálnym rizikom pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa krizotinib a jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Kvôli možnému poškodeniu dieťaťa treba matkám odporučiť, aby počas užívania XALKORI nedojčili (pozri časť 5.3).

Fertilita

Na základe neklinických zistení týkajúcich sa bezpečnosti, môže byť liečbou XALKORI ovplyvnená mužská a ženská plodnosť (pozri časť 5.3). Muži aj ženy by sa preto mali poradiť pred začatím liečby o metódach zachovania plodnosti.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov je potrebná opatrnosť, pretože pacienti môžu pri užívaní XALKORI trpieť symptomatickou bradykardiou (napr. synkopa, závrat, hypotenzia), poruchami zraku alebo únavou (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Údaje uvedené nižšie odrážajú expozíciu XALKORI u 1 669 pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC, ktorí sa zúčastnili 2 randomizovaných štúdií fázy 3 (štúdie 1007 a 1014) a 2 štúdií s jednou skupinou (štúdie 1001 a 1005), a u 53 pacientov s ROS1-pozitívnym pokročilým NSCLC, ktorí sa zúčastnili štúdie 1001 s jednou skupinou , celkom pre 1 722 pacientov (pozri časť 5.1). Títo pacienti dostávali kontinuálne iniciálnu perorálnu dávku 250 mg dvakrát denne. V štúdii 1014 bol medián trvania liečby počas štúdie 47 týždňov u pacientov v skupine s krizotinibom (N = 171); medián trvania liečby bol 23 týždňov u pacientov, ktorí prešli zo skupiny s chemoterapiou na liečbu krizotinibom

(N = 109). V štúdii 1007 bol medián trvania liečby počas štúdie 48 týždňov u pacientov v skupine s krizotinibom (N = 172). V štúdii 1001 (N = 154) bol pre ALK-pozitívnych NSCLC pacientov

medián trvania liečby 57 týždňov a v štúdii 1005 (N = 1 063) bol 45 týždňov. Pre ROS1-pozitívnych NSCLC pacientov v štúdii 1001 (N = 53) bol medián trvania liečby 101 týždňov.

Najzávažnejšími nežiaducimi reakciami u 1 722 pacientov buď s ALK-pozitívnym, alebo s ROS1- pozitívnym pokročilým NSCLC boli hepatotoxicita, ILD/pneumonitída, neutropénia a predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.4). Najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥25 %) u pacientov buď s ALK-pozitívnym, alebo s ROS1-pozitívnym NSCLC boli porucha zraku, nevoľnosť, hnačka, vracanie, edém, zápcha, zvýšené hladiny transamináz, únava, znížená chuť do jedla, závrat a neuropatia.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

V tabuľke 3 sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené u 1 722 pacientov buď s ALK-pozitívnym, alebo s ROS1-pozitívnym pokročilým NSCLC, ktorí dostávali krizotinib v 2 randomizovaných štúdiách fázy 3 (1007 a 1014) a 2 klinických štúdiách s jednou skupinou (1001 a 1005) (pozri časť 5.1).

Najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥3 %, frekvencia z akýchkoľvek príčin) spojenými s prerušením podávania boli neutropénia (11 %), zvýšené hladiny transamináz (7 %), vracanie (5 %) a nevoľnosť (3 %). Najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥3 %, frekvencia z akýchkoľvek príčin) spojenými so znížením dávky boli zvýšené hladiny transamináz (4 %) a neutropénia (4 %). Nežiaduce udalosti

z akýchkoľvek príčin, ktoré viedli k definitívnemu ukončeniu liečby, sa objavili u 302 (18 %) pacientov, z nich najčastejšie (≥1 %) boli intersticiálna choroba pľúc (1 %) a zvýšené hladiny transamináz (1 %).

Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 3 sa uvádzajú podľa triedy orgánových systémov a kategórií frekvencie definovaných podľa nasledovného dohovoru: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100

až <1/10), menej časté ( 1/1 000 až <1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až <1/1 000, veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemôžu byť určené z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencie výskytu sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí ich klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3.

Nežiaduce reakcie hlásené pri krizotinibe v klinických štúdiách (N = 1 722)

Trieda orgánových

Veľmi časté

Časté

Menej časté

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi a

neutropéniaa (22 %)

 

 

lymfatického systému

anémiab (15 %)

 

 

 

 

leukopéniac (15 %)

 

 

Poruchy metabolizmu

znížená chuť do jedla

hypofosfatémia (6 %)

 

a výživy

 

(30 %)

 

 

Poruchy nervového

neuropatiad (25 %)

 

 

systému

 

dysgeúzia (21 %)

 

 

Poruchy oka

 

porucha zrakue (63 %)

 

 

Poruchy srdca

Závratf (26 %)

srdcové zlyhanieh

 

a srdcovej činnosti

bradykardiag (13 %)

(1 %)

 

 

 

 

predĺžený QT interval

 

 

 

 

na elektrokardiograme

 

 

 

 

(4 %)

 

 

 

 

synkopa (3 %)

 

Poruchy dýchacej

 

intersticiálna choroba

 

sústavy, hrudníka

 

pľúci (3 %)

 

a mediastína

 

 

 

 

Poruchy

 

vracanie (51 %)

zápal pažerákak (2 %)

gastrointestinálna

gastrointestinálneho

hnačka (54 %)

dyspepsia (8 %)

perforácial (<1 %)

traktu

 

nevoľnosť (57 %)

 

 

 

 

zápcha (43 %)

 

 

 

 

bolesť bruchaj (21 %)

 

 

Poruchy pečene

zvýšené hladiny

zvýšená hladina

zlyhanie pečene

a žlčových ciest

transaminázm (32 %)

alkalickej fosfatázy

(<1 %)

 

 

 

v krvi (7 %)

 

Poruchy kože

 

vyrážka (13 %)

 

 

a podkožného tkaniva

 

 

 

Poruchy obličiek

 

obličkové cystyn (3 %)

akútne zlyhanie

a močových ciest

 

zvýšenie hladiny

obličiek (<1 %)

 

 

 

kreatinínu v krvio

zlyhanie obličiek

 

 

 

(8 %)

(<1 %)

Celkové poruchy

opuchp (47 %)

 

 

a reakcie v mieste

únava (30 %)

 

 

podania

 

 

 

 

Laboratórne a funkčné

 

znížená hladina

 

vyšetrenia

 

 

testosterónu v krviq

 

 

 

 

(2 %)

 

Udalosti reprezentujúce rovnaký medicínsky pojem alebo stav boli zoskupené dohromady a v tabuľke 3 hlásené ako jedna nežiaduca reakcia. Odborné výrazy v skutočnosti hlásené v klinickej štúdii až po čas ukončenia zberu údajov a prispievajúce k relevantným nežiaducim reakciám sú uvedené v zátvorke, ako je uvedené nižšie.

a.Neutropénia (febrilná neutropénia, neutropénia, pokles počtu neutrofilov).

b.Anémia (anémia, pokles hladiny hemoglobínu, hypochromická anémia).

c.Leukopénia (leukopénia, znížený počet leukocytov).

d.Neuropatia (pocit pálenia, dyzestézia, mravčenie, porucha chôdze, hyperestézia, hypoestézia, hypotónia, motorická dysfunkcia, atrofia svalov, svalová slabosť, neuralgia, neuritída, periférna neuropatia, neurotoxicita, parestézia, periférna motorická neuropatia, periférna senzomotorická neuropatia, periférna senzorická neuropatia, ochrnutie peroneálnych nervov, polyneuropatia, senzorická porucha, pocit pálenia pokožky).

e.Porucha zraku (diplopia, vidina svätožiare, fotofóbia, fotopsia, rozmazané videnie, znížená zraková ostrosť, vizuálna jasnosť, poškodenie zraku, palinopsia, opacity sklovca).

f.Závrat (porucha rovnováhy, závrat, posturálny závrat, presynkopa).

g.Bradykardia (bradykardia, spomalený srdcový tep, sínusová bradykardia).

h.Srdcové zlyhanie (srdcové zlyhanie, kongestívne srdcové zlyhanie, znížená ejekčná frakcia, zlyhanie ľavej komory, pľúcny edém). V klinických štúdiách (n = 1 722) malo 19 (1,1 %) pacientov liečených krizotinibom nejaký stupeň srdcového zlyhania, 8 (0,5 %) pacientov malo stupeň 3 alebo 4 a 3 pacienti (0,2 %) mali fatálne následky.

i.Intersticiálna choroba pľúc (syndróm akútnej respiračnej tiesne, alveolitída, intersticiálna choroba pľúc, pneumonitída).

j.Bolesť brucha (nepohodlie v bruchu, bolesť brucha, bolesť v spodnej časti brucha, bolesť v hornej časti brucha, citlivosť brucha).

k.Zápal pažeráka (ezofagitída, pažerákový vred).

l.Gastrointestinálna perforácia (gastrointestinálna perforácia, intestinálna perforácia, perforácia hrubého čreva).

m.Zvýšené hladiny transamináz (zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšená hladina pečeňových enzýmov, abnormálna funkcia pečene, abnormálne výsledky testov funkcie pečene, zvýšené hladiny transamináz).

n.Obličková cysta (obličkový absces, obličková cysta, hemorágia obličkovej cysty, infekcia obličkovej cysty).

o.Zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi (zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi, zníženie klírens kreatinínu obličkami).

p.Opuch (opuch tváre, generalizovaný opuch, lokálny opuch, ohraničený opuch, opuch, periférny opuch, periorbitálny opuch).

q.Znížená hladina testosterónu v krvi (znížená hladina testosterónu v krvi, hypogonádizmus, sekundárny hypogonádizmus).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hepatotoxicita

Vyskytla sa liekom indukovaná hepatotoxicita s fatálnymi následkami u 0,1 % z 1 722 pacientov liečených krizotinibom v rámci klinických skúšaní. Súčasné zvýšenie ALT a/alebo AST na 3- násobok ULN a celkového bilirubínu na 2-násobok ULN bez výraznej elevácie alkalickej fosfatázy (2 × ULN) bolo pozorované u menej než 1 % pacientov liečených krizotinibom.

Elevácie ALT alebo AST na stupeň 3 alebo 4 sa pozorovali u 187 (11 %), 95 (6 %) pacientov v uvedenom poradí. U sedemnástich (1 %) pacientov bolo potrebné definitívne prerušiť liečbu v súvislosti so zvýšenými hladinami transamináz, čo naznačovalo, že tieto udalosti boli vo všeobecnosti zvládnuteľné zmenou dávkovania, ktorá je uvedená v tabuľke 2 (pozri časť 4.2).

V randomizovanej štúdii 1014 fázy 3 bolo u 15 % pacientov dostávajúcich krizotinib pozorované zvýšenie hladiny ALT na stupeň 3 alebo 4 v porovnaní s 2 % pacientov dostávajúcich chemoterapiu, pričom v prípade hladiny AST to bolo u 8 % pacientov dostávajúcich krizotinib v porovnaní s 1 % pacientov s chemoterapiou. V randomizovanej štúdii 1007 fázy 3 bolo u 18 % pacientov dostávajúcich krizotinib pozorované zvýšenie hladiny ALT na stupeň 3 alebo 4 v porovnaní s 5 % pacientov dostávajúcich chemoterapiu, pričom v prípade hladiny AST to bolo u 9 % pacientov dostávajúcich krizotinib v porovnaní s <1 % pacientov s chemoterapiou.

Elevácie transamináz sa obvykle objavili v rámci prvých 2 mesiacov liečby. V rámci štúdií

s krizotinibom u pacientov buď s ALK-pozitívnym, alebo s ROS1-pozitívnym NSCLC sa pozoroval medián časov do nástupu zvýšených hladín transamináz stupňa 1 alebo 2. Tento medián dosiahol hodnotu 23 dní. Medián času do nástupu zvýšených hladín transamináz stupňa 3 alebo 4 bol 43 dní.

Elevácie transamináz stupňa 3 alebo 4 boli obvykle po prerušení užívania reverzibilné. V rámci štúdií s krizotinibom u pacientov buď s ALK-pozitívnym, alebo s ROS1-pozitívnym NSCLC (N = 1 722) došlo k zníženiam dávky súvisiacim s eleváciami transamináz u 76 (4 %) pacientov. Sedemnásť (1 %) pacientov muselo liečbu ukončiť definitívne.

Krizotinib sa nemá podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.8). Pacienti majú byť sledovaní na hepatotoxicitu a majú sa manažovať podľa odporúčania v častiach 4.2 a 4.4.

Gastrointestinálne účinky

Nauzea (57 %), hnačka (54 %), vracanie (51 %) a zápcha (43 %) boli najčastejšie hlásenými gastrointestinálnymi príhodami z akýchkoľvek príčin. Závažnosť väčšiny príhod bola mierna až stredne závažná. Medián časov do nástupu nevoľnosti a vracania bol 3 dni a ich frekvencia sa po 3 týždňoch liečby znížila. Podporná starostlivosť má zahŕňať použitie antiemetík. Medián času do nástupu hnačky bol 13 dní a do nástupu zápchy 17 dní. Podporná starostlivosť pri hnačke má zahŕňať štandardné lieky proti hnačke a laxatíva pri zápche.

V klinických štúdiách s krizotinibom boli hlásené udalosti gastrointestinálnej perforácie. Boli zaznamenané hlásenia fatálnych prípadov gastrointestinálnej perforácie pri použití krizotinibu po uvedení na trh (pozri časť 4.4).

Predĺženie QT intervalu

V rámci štúdií s krizotinibom u pacientov buď s ALK-pozitívnym, alebo s ROS1-pozitívnym pokročilým NSCLC sa zaznamenalo QTcF (QT upravený podľa metódy podľa Fridericia) ≥ 500 ms u 34 (2,1 %) z 1 619 pacientov s minimálne 1 EKG vyšetrením po vstupe do štúdie a maximálne zvýšenie z východiskovej hodnoty QTcF ≥ 60 ms sa pozorovalo u 79 (5,0 %) z 1 585 pacientov

s východiskovým EKG vyšetrením a aspoň 1 EKG vyšetrením po vstupe do štúdie. Na elektrokardiograme 27 (1,6 %) z 1 722 pacientov bol hlásený predĺžený QT interval stupňa 3 alebo 4 z akejkoľvek príčiny (pozri časti 4.2, 4.4, 4.5 a 5.2).

V jednoramennej EKG podštúdii (pozri časť 5.2) s použitím zaslepených manuálnych EKG meraní bol u jedného pacienta (2 %) predĺžený QTcF oproti východiskovej hodnote o ≥60 ms a u 11 (21 %) pacientov bol predĺžený QTcF oproti východiskovej hodnote od ≥30 do <60 ms. Žiaden pacient nemal maximálnu hodnotu QTcF ≥480 ms. Analýza centrálnej tendencie ukázala, že najväčšia priemerná zmena oproti východiskovej hodnote QTcF bola 12,3 ms (95% CI 5,1-19,5 ms priemer najmenších štvorcov [LS] analýzy rozptylu [ANOVA]) a vyskytla sa 6 hodín po podaní dávky v 1. dni 2. cyklu. Všetky horné hranice 90 % CI pre priemernú zmenu LS oproti východiskovej hodnote QTcF vo všetkých časových bodoch 1. dňa 2. cyklu boli <20 ms.

Predĺženie QT intervalu môže mať za následok arytmie a je rizikovým faktorom pre náhle úmrtie. Predĺženie QT intervalu sa môže klinicky prejavovať ako bradykardia, závraty a synkopa. Poruchy elektrolytovej rovnováhy, dehydratácia a bradykardia môžu tiež zvýšiť riziko predĺženia QTc, a preto sa u pacientov s gastrointestinálnou toxicitou odporúča pravidelné sledovanie EKG a hladín elektrolytov (pozri časť 4.4).

Bradykardia

V štúdiách s krizotinibom u pacientov buď s ALK-pozitívnym, alebo s ROS1-pozitívnym pokročilým NSCLC sa bradykardia z akejkoľvek príčiny objavila u 219 (13 %) z 1 722 pacientov liečených krizotinibom. Väčšina udalostí bola mierne závažná. Celkovo 259 (16 %) z 1 666 pacientov s aspoň 1 vyšetrením vitálnych funkcií po vstupe do štúdie malo tep <50 úderov za minútu.

Súčasné používanie liekov spojených s bradykardiou sa má starostlivo vyhodnotiť. Pacienti, u ktorých sa objaví symptomatická bradykardia, sa majú liečiť podľa odporúčania v časti Úpravy dávky

a Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).

Intersticiálna choroba pľúc/pneumonitída

U pacientov liečených krizotinibom sa môže objaviť závažná, život ohrozujúca alebo fatálna intersticiálna choroba pľúc (ILD)/pneumonitída. V rámci štúdií u pacientov buď s ALK-pozitívnym, alebo s ROS1-pozitívnym NSCLC (N = 1 722) malo 50 (3 %) pacientov liečených krizotinibom ILD z akejkoľvek príčiny, z čoho 18 (1 %) pacientov malo stupeň 3 alebo 4 a u 8 (<1 %) pacientov skončila fatálne. Podľa hodnotenia pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC (N = 1669) nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC = independent review committee) malo 20 (1,2 %) pacientov ILD/pneumonitídu vrátane 10 ( 1 %) pacientov s fatálnymi prípadmi. Tieto prípady sa obvykle vyskytli v rámci 3 mesiacov od začiatku liečby. Pacienti s pľúcnymi príznakmi príznačnými pre ILD/pneumonitídu sa majú sledovať. Majú sa vylúčiť ostatné možné príčiny ILD/pneumonitídy (pozri časti 4.2 a 4.4).

Účinky na zrak

V klinických štúdiách s krizotinibom u pacientov buď s ALK-pozitívnym, alebo s ROS1-pozitívnym pokročilým NSCLC (N = 1 722) bola u 4 (0,2 %) pacientov hlásená porucha zorného poľa stupňa 4 so stratou zraku. Ako možné príčiny straty zraku boli hlásené optická atrofia a porucha optického nervu (pozri časť 4.4).

Počas liečby krizotinibom udávalo 1 084 (63 %) z 1 722 pacientov poruchu zraku z akejkoľvek príčiny, akéhokoľvek stupňa, najčastejšie poškodenie zraku, fotopsiu, rozmazané videnie a opacity sklovca. Z 1 084 pacientov s poruchami videnia malo 95 % udalosti, ktoré boli mierne závažné. Sedem (0,4 %) pacientov dočasne prerušilo liečbu a 2 (0,1 %) pacientom bola dávka znížená

v súvislosti s poruchami zraku. Nedošlo k žiadnemu definitívnemu ukončeniu liečby v súvislosti s poruchou zraku u ktoréhokoľvek z 1 722 pacientov liečených krizotinibom.

Na základe dotazníka na zhodnotenie zrakových príznakov (VSAQ-ALK, Visual Symptom Assessment Questionnaire) sa u pacientov liečených krizotinibom v štúdii 1007 a štúdii 1014 hlásila vyššia miera výskytu porúch zraku v porovnaní s pacientmi liečenými chemoterapiou. Nástup porúch zraku sa obvykle začal v rámci prvého týždňa podávania lieku. Väčšina pacientov v skupine užívajúcej krizotinib v randomizovanej štúdii 1007 a štúdii 1014 1 fázy 3 (>50 %) hlásila poruchy zraku, ktoré sa objavili vo frekvencii 4 až 7 dní každý týždeň s trvaním do 1 minúty a ktoré mali mierny alebo nemali žiadny vplyv (skóre 0 až 3 z maximálneho skóre 10) na denné aktivity, ako bolo uvedené v dotazníku VSAQ-ALK.

Na 54 pacientoch s NSCLC bola vykonaná oftalmologická podštúdia využívajúca špecifické oftalmologické vyšetrenia v stanovených časových bodoch, v rámci ktorej pacienti dvakrát denne užívali 250 mg krizotinibu. U tridsiatich ôsmich pacientov (70,4 %) z 54 sa počas liečby vyskytla nežiaduca udalosť z akejkoľvek príčiny v podobe poruchy oka podľa triedy orgánových systémov a 30 z nich podstúpili oftalmologické vyšetrenie. Z týchto 30 pacientov bola u 14 (36,8 %) zistená oftalmologická abnormalita akéhokoľvek druhu a u 16 pacientov (42,1 %) sa nevyskytol žiadny oftalmologický nález. Nálezy sa najčastejšie týkali biomikroskopie so štrbinovou lampou (21,1 %), fundoskopie (15,8 %) a ostrosti zraku (13,2 %). U mnohých pacientov boli zaznamenané predchádzajúce oftalmologické abnormality a súbežné zdravotné stavy, ktoré mohli prispieť k očným nálezom. Nebola zistená žiadna presvedčivá príčinná súvislosť s užívaním krizotinibu. Nevyskytli sa žiadne nálezy súvisiace s hodnotením počtu buniek v komorovej vode a Tyndallovho javu v prednej očnej komore. U žiadnych porúch zraku, ktoré súviseli s krizotinibom, sa nepreukázala súvislosť so zmenami najlepšie korigovanej ostrosti zraku, sklovca, sietnice alebo zrakového nervu.

U pacientov s novým prepuknutím straty zraku stupňa 4 je potrebné prerušiť liečbu krizotinibom a vykonať oftalmologické vyšetrenie. Ak porucha zraku pretrváva alebo sa zhoršuje, odporúča sa vykonať oftalmologické vyšetrenie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Účinky na nervový systém

Neuropatia z akejkoľvek príčiny, tak ako je definovaná v Tabuľke 3, sa vyskytla u 435 (25 %) z 1 722 pacientov liečených krizotinibom. Dysgeúzia bola v týchto klinických štúdiách hlásená takisto veľmi často a mala stupeň závažnosti 1.

Obličkové cysty

Komplexné obličkové cysty z akejkoľvej príčiny uvádzalo 52 (3 %) z 1 722 pacientov liečených krizotinibom. U niektorých pacientov sa pozorovalo prerastanie lokálnej cysty mimo obličku. U pacientov, u ktorých sa objavia cysty, sa má zvážiť pravidelné kontrolovanie pomocou zobrazovacieho vyšetrenia a rozboru moču.

Neutropénia a leukopénia

V rámci štúdií s krizotinibom u pacientov buď s ALK-pozitívnym, alebo s ROS1-pozitívnym pokročilým NSCLC (N = 1 722) sa u pacientov liečených krizotinibom pozorovala neutropénia stupňa 3 alebo 4 u 212 (12 %) pacientov. Medián času do nástupu neutropénie ktoréhokoľvek stupňa bol

89 dní. Neutropénia bola spojená so znížením dávky u 3 % alebo s definitívnym ukončením liečby

u <1 % pacientov. V klinických štúdiách s krizotinibom sa u menej ako 0,5 % pacientov objavila febrilná neutropénia.

V rámci štúdií s krizotinibom u pacientov buď s ALK-pozitívnym, alebo s ROS1-pozitívnym pokročilým NSCLC (N = 1 722) sa leukopénia stupňa 3 alebo 4 pozorovala u 48 (3 %) pacientov liečených krizotinibom. Medián času nástupu leukopénie ktoréhokoľvek stupňa bol 85 dní.

Leukopénia bola spojená so znížením dávky u <0,5 % pacientov a u žiadneho pacienta nebola leukopénia spojená s definitívnym ukončením liečby.

V klinických štúdiách s krizotinibom u pacientov buď s ALK-pozitívnym, alebo s ROS1-pozitívnym pokročilým NSCLC sa pri poklesoch počtu leukocytov a neutrofilov pozorovali posuny na stupeň 3 vo frekvencii 4 % alebo na stupeň 4 vo frekvencii 13 %.

Musí sa kontrolovať kompletný krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek podľa klinického stavu, s častejším opakovaním vyšetrenia pri pozorovaných odchýlkach stupňa 3 alebo 4, alebo pri horúčke alebo výskyte infekcie. Ako postupovať u pacientov s vývojom hematologických laboratórnych abnormalít, pozri časť 4.2.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Liečba predávkovania liekom pozostáva zo všeobecných podporných opatrení. Neexistuje antidotum pre XALKORI.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, inhibítor proteínovej tyrozínkinázy, ATC kód: L01XE16

Mechanizmus účinku

Krizotinib je selektívny nízkomolekulárny inhibítor receptorovej tyrozínkinázy (RTK) ALK receptora a jeho onkogénnych variant (t.j. ALK fúzie a vybrané ALK mutácie). Krizotinib je tiež inhibítor RTK receptora hepatocytárneho rastového faktora (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) a RTK receptora Recepteur d’Origine Nantais (RON). Krizotinib v biochemických pokusoch preukázal inhibíciu kinázovej aktivity ALK, ROS1 a c-Met závislú na koncentrácii a inhiboval fosforyláciu a v bunkových pokusoch moduloval fenotypy závislé od kináz. Krizotinib preukázal účinnú a selektívnu inhibičnú aktivitu na rast a indukoval apoptózu v líniách nádorových buniek vykazujúcich ALK fúzie (vrátane fúzie s proteínom podobným echinodermovému s mikrotubulmi asociovanému proteínu 4 [EML4]- ALK a fúzie s nukleofosmínom [NPM]-ALK), ROS1 fúzie alebo vykazujúcich amplifikáciu lokusu ALK alebo MET génu. Krizotinib preukázal protinádorovú účinnosť, vrátane značnej cytoreduktívnej protinádorovej aktivity u myší s nádorovými xenograftmi, ktoré vykazovali ALK fúzne proteíny. Protinádorová účinnosť krizotinibu bola závislá od veľkosti dávky a korelovala s farmakodynamickou inhibíciou fosforylácie ALK fúznych proteínov (vrátane EML4-ALK a NPM-ALK) v nádoroch in vivo. Krizotinib tiež preukázal značnú protinádorovú aktivitu v xenograftových štúdiách na myšiach, u ktorých boli nádory vyvolané pomocou panelu bunkových línií NIH-3T3 navrhnutých tak, aby exprimovali hlavné ROS1 fúzie identifikované v nádoroch u ľudí. Protinádorová účinnosť krizotinibu bola závislá od veľkosti dávky a demonštrovala koreláciu s inhibíciou ROS1 fosforylácie in vivo.

Klinické štúdie

Predtým neliečený ALK-pozitívny pokročilý NSCLC – randomizovaná štúdia 1014 fázy 3

Účinnosť a bezpečnosť krizotinibu v liečbe pacientov s ALK-pozitívnym metastatickým NSCLC, ktorí nedostali predchádzajúcu systémovú liečbu pokročilého ochorenia, boli preukázané v globálnej, randomizovanej, otvorenej štúdii 1014.

Populácia určená pre úplnú analýzu zahŕňala 343 pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC identifikovaným pomocou fluorescenčnej in-situ hybridizácie (FISH) pred randomizáciou: 172 pacientov bolo randomizovaných na podávanie krizotinibu a 171 pacientov bolo randomizovaných na chemoterapiu (premetrexed + karboplatina alebo cisplatina; maximálne 6 cyklov liečby). Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia celkovej skúšanej populácie boli: 62 % žien, medián veku 53 rokov, východiskový výkonnostný stav podľa skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 alebo 1 (95 %), 51 % belochov a 46 % aziatov, 4 % fajčiarov v súčasnosti, 32 % bývalých fajčiarov a 64 % pacientov nikdy nefajčilo. Charakteristiky ochorenia celkovej skúšanej populácie boli: metastatické ochorenie 98 % pacientov, 92 % nádorov pacientov bolo klasifikovaných z pohľadu histológie ako adenokarcinóm a 27 % pacientov malo metastázy v mozgu.

Po progresii ochorenia definovanej podľa Kritérií hodnotiacich odpoveď v solídnych nádoroch (RECIST) mohli pacienti pokračovať v liečbe krizotinibom, ak mal skúšajúci pocit, že u pacienta je naďalej prítomný klinický prínos. Šesťdesiatpäť z 89 (73 %) pacientov liečených krizotinibom a 11 zo 132 (8,3 %) pacientov liečených chemoterapiou pokračovalo v liečbe počas minimálne 3 týždňov po objektívnej progresii ochorenia. Pacienti randomizovaní na chemoterapiu mohli po progresii ochorenia definovanej podľa RECIST a potvrdenej nezávislou rádiologickou kontrolou (IRR – independent radiology review) prejsť na užívanie krizotinibu. Stodvadsať pacientov (70 %) v skupine

s chemoterapiou dostávalo následnú liečbu krizotinibom.

Krizotinib výrazne predĺžil prežívanie bez progresie (PFS), primárny cieľ štúdie, v porovnaní s chemoterapiou podľa hodnotenia IRR. Prínos krizotinibu pri PFS bol konzistentný v rámci

podskupín podľa základných charakteristík pacientov, ako napr. vek, pohlavie, rasa, zatriedenie podľa fajčenia, čas od stanovenia diagnózy, výkonnostný stav podľa ECOG a prítomnosť metastáz v mozgu. Údaje týkajúce sa účinnosti z randomizovanej štúdie 1014 fázy 3 sú zhrnuté v tabuľke 4 a na obrázku 1 a 2 sa uvádzajú Kaplanove-Meierove krivky pre PFS a celkové prežívanie (OS). V čase analýzy PFS neboli údaje týkajúce sa miery celkového prežívania (OS) zrelé.

Tabuľka 4. Výsledky účinnosti z randomizovanej štúdie 1014 fázy 3 (populácia určená pre úplnú analýzu) u pacientov s predtým neliečeným ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC

Parameter odpovede

Krizotinib

 

Chemoterapia

 

N = 172

 

N = 171

Prežívanie bez progresie (na základe IRR)

 

 

 

Počet s udalosťami, n (%)

100 (58 %)

 

137 (80 %)

Medián PFS v mesiacoch (95 % CI)

10,9 (8,3; 13,9)

 

7,0a (6,8; 8,2)

HR (95 % CI)b

0,45 (0,35; 0,60)

p-hodnotac

 

<0,0001

Celkové prežívanied

 

 

 

Počet úmrtí, n (%)

44 (26 %)

 

46 (27 %)

Medián OS v mesiacoch (95 % CI)

NR

 

NR

HR (95 % CI)b

0,82 (0,54; 1,26)

p-hodnotac

 

0,1804

Pravdepodobnosť prežívania v 12. mesiaci,d %

83,5 (76,7; 88,5)

 

78,6 (71,3; 84,2)

(95 % CI)

 

 

 

Pravdepodobnosť prežívania v 18. mesiaci,d %

68,6 (59,5; 76,1)

 

67,3 (58,1; 74,9)

(95 % CI)

 

 

 

Objektívna miera odpovede (na základe IRR)

 

 

 

Objektívna miera odpovede % (95 % CI)

74 % (67; 81)

 

45 %e (37; 53)

p-hodnotaf

 

<0,0001

Trvanie odpovede

 

 

 

Počet mesiacovg (95 % CI)

11,3 (8,1; 13,8)

 

5,3 (4,1; 5,8)

Skratky: CI = interval spoľahlivosti, HR = miera rizika, IRR = nezávislé rádiologické hodnotenie, N/n = počet pacientov, NR = nebol dosiahnutý, PFS = prežívanie bez progresie, OS = celkové prežívanie.

a.Medián časov PFS bol 6,9 mesiaca (95 % CI: 6,6, 8,3) pre pemetrexed/cisplatina (HR = 0,49; p-hodnota <0,0001 pre krizotinib v porovnaní s pemetrexedom/cisplatinou) a 7,0 mesiacov (95 % CI: 5,9, 8,3) pre pemetrexed/karboplatina (HR = 0,45; p-hodnota <0,0001 pre krizotinib v porovnaní

s pemetrexedom/karboplatinou).

b.Na základe Coxovej stratifikovanej analýzy pomerného rizika.

c.Na základe stratifikovaného log-rank testu (1-stranný).

d.Analýza OS nebola upravená s ohľadom na potenciálne skresľujúce účinky skríženia.

e.ORR boli 47 % (95 % CI: 37, 58) pre pemetrexed/cisplatina (p-hodnota <0,0001 v porovnaní s krizotinibom) a 44 % (95 % CI: 32, 55) pre pemetrexed/karboplatina (p-hodnota <0,0001 v porovnaní s krizotinibom).

f.Na základe stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszelovho testu (2-stranný).

g.Odhadované pomocou Kaplan-Meierovej metódy.

Obrázok č. 1 Kaplan-Meierove krivky pre prežívanie bez progresie (na základe IRR) podľa liečebnej skupiny v randomizovanej štúdii 1014 fázy 3 (populácia určená pre úplnú analýzu) u pacientov s predtým neliečeným ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC

Obrázok č. 2 Kaplan-Meierove krivky OS podľa liečebnej skupiny v randomizovanej štúdii 1014 fázy 3 (populácia určená pre úplnú analýzu) u pacientov s predtým neliečeným ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC

U pacientov s predtým liečenými metastázami v mozgu prítomnými pri vstupe do štúdie bol intrakraniálny čas do progresie (IC-TTP) 15,7 mesiaca v skupine s krizotinibom (N = 39) a 12,5 mesiaca v skupine s chemoterapiou (N = 40) (HR = 0,45 [95 % CI: 0,19, 1,07]; 1-stranná p-

hodnota = 0,0315). U pacientov bez metastáz v mozgu pri vstupe do štúdie nebol IC-TTP dosiahnutý v skupine s krizotinibom (N = 132) alebo s chemoterapiou (N = 131) (HR = 0,69 [95 % CI: 0,33, 1,45]; 1-stranná p-hodnota = 0,1617).

Príznaky hlásené pacientmi a celková kvalita života (QOL) boli získané pomocou dotazníka EORTC QLQ-C30 a jeho modulu rakoviny pľúc (EORTC QLQ-LC13). Celkovo 166 pacientov v skupine

s krizotinibom a 163 pacientov v skupine s chemoterapiou vyplnilo dotazníky EORTC QLQ-C30

a LC13 pri vstupe do štúdie a minimálne počas 1 návštevy po vstupe do štúdie. V skupine

s krizotinibom bolo pozorované signifikantne vyššie zlepšenie celkovej QOL v porovnaní so skupinou s chemoterapiou (celkový rozdiel oproti základnému skóre 13,8; p-hodnota <0,0001).

Čas do zhoršenia príznakov (TTD) bol vopred špecifikovaný ako prvý výskyt ≥10-bodového zvýšenia skóre oproti vstupu do štúdie v prípade príznakov bolesti v hrudníku, kašľa alebo dyspnoe podľa hodnotenia na základe dotazníka EORTC QLQ-LC13.

Liečba krizotinibom viedla k zlepšeniu príznakov v zmysle signifikantného predĺženia TTD v porovnaní s chemoterapiou (medián 2,1 mesiaca v porovnaní s 0,5 mesiaca; HR = 0,59; 95 % CI: 0,45, 0,77; upravená log-rank p-hodnota podľa Hochberga = 0,0005).

Predtým liečený ALK-pozitívny pokročilý NSCLC – randomizovaná štúdia 1007 fázy 3

Účinnosť a bezpečnosť krizotinibu v liečbe pacientov s ALK-pozitívnym metastatickým NSCLC, ktorí dostali predchádzajúcu systémovú liečbu pokročilého ochorenia, boli preukázané v globálnej, randomizovanej, otvorenej štúdii 1007.

Populácia určená pre úplnú analýzu zahŕňala 347 pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC identifikovaným pomocou FISH pred randomizáciou. Stosedemdesiattri (173) pacientov bolo randomizovaných do skupiny s krizotinibom a 174 pacientov bolo randomizovaných do skupiny

s chemoterapiou (pemetrexed alebo docetaxel). Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia celkovej štúdiovej populácie boli: 56 % žien, medián veku 50 rokov, východiskový výkonnostný stav ECOG 0 (39 %) alebo 1 (52 %), 52 % belochov a 45 % aziatov, 4 % fajčiari

v súčasnosti, 33 % bývalí fajčiari a 63 % pacientov nikdy nefajčilo, 93 % metastatických, a 93 % nádorov pacientov bolo klasifikovaných z pohľadu histológie ako adenokarcinóm.

Po progresii ochorenia definovanej podľa RECIST mohli pacienti pokračovať v priradenej liečbe na základe rozhodnutia skúšajúceho, ak mal pocit, že u pacienta je prítomný klinický prínos. Päťdesiatosem z 84 (69 %) pacientov liečených krizotinibom a 17 zo 119 (14 %) pacientov liečených chemoterapiou pokračovalo v liečbe počas minimálne 3 týždňov po objektívnej progresii ochorenia. Pacienti randomizovaní na chemoterapiu mohli po progresii ochorenia definovanej podľa RECIST

a potvrdenej IRR prejsť na užívanie krizotinibu.

Krizotinib signifikantne predĺžil PFS, primárny cieľ štúdie, v porovnaní s chemoterapiou na základe hodnotenia IRR. Prínos krizotinibu pri PFS bol konzistentný v rámci podskupín podľa základných charakteristík pacientov, ako napr. vek, pohlavie, rasa, zatriedenie podľa fajčenia, čas od stanovenia diagnózy, výkonnostný stav podľa ECOG, prítomnosť metastáz v mozgu a predchádzajúca liečba EGFR TKI.

Údaje týkajúce sa účinnosti zo štúdie 1007 sú zhrnuté v tabuľke 5 a na obrázku 3 a 4 sa uvádzajú Kaplanove-Meierove krivky pre PFS a OS.

Tabuľka 5. Výsledky účinnosti z randomizovanej štúdie 1007 fázy 3 (populácia určená pre úplnú analýzu) u pacientov s predtým liečeným ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC*

Parameter odpovede

krizotinib

 

chemoterapia

 

N = 173

 

N = 174

Prežívanie bez progresie (na základe IRR)

 

 

 

Počet s príhodou, n (%)

100 (58 %)

 

127 (73 %)

Typ príhody, n (%)

 

 

 

Progresívne ochorenie

84 (49 %)

 

119 (68 %)

Úmrtie bez objektívnej progresie

16 (9 %)

 

8 (5 %)

Medián PFS v mesiacoch (95 % CI)

7,7 (6,0; 8,8)

 

3,0a (2,6; 4,3)

HR (95 % CI)b

0,49 (0,37; 0,64)

hodnota pc

 

<0,0001

Celkové prežívanied

 

 

 

Počet úmrtí, n (%)

116 (67 %)

 

126 (72 %)

Medián OS v mesiacoch (95 % CI)

21,7 (18,9; 30,5)

 

21,9 (16,8; 26,0)

HR (95 % CI)b

0,85 (0,66; 1,10)

hodnota pc

 

0,1145

Pravdepodobnosť 6-mesačného prežívania,e

86,6 (80,5; 90,9)

 

83,8 (77,4; 88,5)

% (95 % CI)

 

 

 

Pravdepodobnosť 1-ročného prežívania,e %

70,4 (62,9; 76,7)

 

66,7 (59,1; 73,2)

(95 % CI)

 

 

 

Objektívna miera odpovede (na základe IRR)

 

 

 

Miera objektívnej odpovede % (95 % CI)

65 % (58; 72)

 

20 %f (14; 26)

hodnota pg

 

<0,0001

Trvanie odpovede

 

 

 

Mediáne, v mesiacoch (95 % CI)

7,4 (6,1; 9,7)

 

5,6 (3,4; 8,3)

Skratky: CI = interval spoľahlivosti; HR = miera rizika; IRR = nezávislé rádiologické hodnotenie; N/n = počet pacientov; PFS = prežívanie bez progresie; OS = celkové prežívanie.

*Hodnoty PFS, objektívnej miery odpovede a trvania odpovede sú založené na čase ukončení zberu údajov zo dňa 30. marca 2012; OS je založené na čase ukončení zberu údajov zo dňa 31. augusta 2015.

a.Medián časov PFS bol 4,2 mesiaca (95 % CI: 2,8; 5,7) pri pemetrexede (HR = 0,59; p-hodnota = 0,0004 pre krizotinib v porovnaní s pemetrexedom) a 2,6 mesiaca (95 % CI: 1,6; 4,0) pri docetaxele (HR = 0,30; p <0,0001 pre krizotinib v porovnaní s docetaxelom).

b.Na základe Coxovej stratifikovanej analýzy proporcionálnych rizík.

c.Na základe stratifikovaného log-rank testu (1-stranný).

d.Aktualizované na základe konečnej analýzy OS. Konečná analýza OS nebola upravená s ohľadom na potenciálne skresľujúce účinky prechodu na druhú štúdiovú liečbu (154 [89 %] pacientov dostalo následnú liečbu krizotinibom).

e.Odhadnuté pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy.

f.ORR bol 29 % (95 % CI: 21; 39) pri pemetrexede (p-hodnota <0,0001 v porovnaní s krizotinibom) a 7 % (95 % CI: 2; 16) pri docetaxele (p-hodnota <0,0001 v porovnaní s krizotinibom).

g.Na základe stratifikovaného testu Cochran-Mantel-Haenszel (2-stranný).

Obrázok 3. Kaplanove-Meierove krivky pre prežívanie bez progresie (na základe hodnotenia IRR) podľa liečebnej skupiny v randomizovanej štúdii 1007 fázy 3 (populácia určená pre úplnú analýzu) u pacientov s predtým liečeným ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC

Obrázok 4. Kaplanove-Meierove krivky pre celkové prežívanie podľa liečebnej skupiny v randomizovanej štúdii 1007 fázy 3 (populácia určená pre úplnú analýzu) u pacientov s predtým liečeným ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC

Pravdepodobnosť prežívania (%)

XALKORI(N =173)

Medián 21,7 mesiaca

Chemoterapia(N= 174) Medián 21,9mesiaca

Počet vystavený riziku XALKORI Chemoterapia

Pomerrizika= 0,85 95%CI(0,66;1,10) p = 0,1145

Čas(mesiace)

Päťdesiatdva (52) pacientov liečených krizotinibom a 57 pacientov liečených chemoterapiou

s predtým liečenými alebo neliečenými asymptomatickými metastázami v mozgu bolo zaradených do randomizovanej štúdie 1007 fázy 3. Intrakraniálna miera kontroly ochorenia (IC-DCR) po 12 týždňoch bola 65 % pre pacientov liečených krizotinibom a 46 % pre pacientov liečených chemoterapiou.

Príznaky hlásené pacientom a celková QOL boli získané pomocou dotazníka EORTC QLQ-C30

a jeho modulu rakoviny pľúc (EORTC QLQ-LC13) pri vstupe do štúdie (1. deň 1. cyklu) a v 1. deň každého následného liečebného cyklu. Dotazníky EORTC QLQ-C30 a LC-13 vyplnilo na začiatku štúdie a počas minimálne 1 návštevy po začatí štúdie celkovo 162 pacientov v skupine s krizotinibom a 151 pacientov v skupine s chemoterapiou.

Liečba krizotinibom viedla k zlepšeniu príznakov v zmysle signifikantného predĺženia času do zhoršenia príznakov u pacientov, ktorí hlásili príznaky, ako je bolesť hrudníka, dyspnoe alebo kašeľ (medián 4,5 mesiacov oproti 1,4 mesiacom) v porovnaní s chemoterapiou (HR 0,50; 95 % CI: 0,37; 0,66; upravená log-rank 2-stranná p-hodnota podľa Hochberga < 0,0001).

Pri krizotinibe sa preukázalo signifikantne väčšie zlepšenie oproti východiskovému stavu v porovnaní s chemoterapiou pri alopécii (2. až 15. cyklus; p-hodnota <0,05), kašli (2. až 20. cyklus; p-

hodnota <0,0001), dyspnoe (2. až 20. cyklus; p-hodnota <0,0001), hemoptýze (2. až 20. cyklus; p- hodnota <0,05), bolesti v ruke alebo v ramene (2. až 20. cyklus; p-hodnota <0,0001), bolesti hrudníka (2. až 20. cyklus; p-hodnota <0,0001) a bolesti v iných častiach tela (2. až 20. cyklus; p-

hodnota <0,05). Krizotinib viedol k signifikantne nižšiemu zhoršeniu oproti východiskovému stavu pri periférnej neuropatii (6. až 20. cyklus; p-hodnota <0,05), dysfágii (5. až 11. cyklus; p-hodnota <0,05) a bolestivých zápaloch sliznice v ústach (2. až 20. cyklus; p-hodnota <0,05) v porovnaní

s chemoterapiou.

Krizotinib viedol k prínosom v celkovej globálnej kvalite života so signifikantne väčším zlepšením oproti východiskovému stavu pozorovaným v skupine s krizotinibom v porovnaní so skupinou

s chemoterapiou (2. až 20. cyklus; p-hodnota <0,05).

Jednoramenné štúdie pri ALK-pozitívnom pokročilom NSCLC

Používanie krizotinibu v monoterapii pri liečbe ALK-pozitívneho pokročilého NSCLC sa skúmalo

v 2 multinárodných jednoramenných štúdiách (štúdia 1001 a 1005). Z pacientov zaradených do týchto štúdií, pacienti opísaní nižšie dostávali predtým systémovú liečbu pre lokálne pokročilé alebo metastazujúce ochorenie. Primárnym cieľom hodnotenia účinnosti bola pri obidvoch štúdiách miera objektívnej odpovede (ORR) definovaná podľa Kritérií hodnotenia RECIST.

Celkovo 149 pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC vrátane 125 pacientov s predtým liečeným ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC bolo zaradených do štúdie 1001 v čase ukončenia zberu údajov na analýzy PFS a ORR. Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli: 50 % žien, medián veku 51 rokov, východiskový výkonnostný stav ECOG 0 (32 %) alebo 1 (55 %), 61 % belochov, 30 aziatov, menej ako 1 % boli fajčiari v súčasnosti, 27 % boli bývalí fajčiari, 72 % pacientov nikdy nefajčilo. 94 % bolo metastázujúcich a 98 % nádorov u pacientov bolo z pohľadu histológie klasifikovaných ako adenokarcinóm. Medián trvania liečby bol 42 týždňov.

Celkovo 934 pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC bolo liečených krizotinibom

v štúdii 1005 v čase ukončenia zberu údajov na analýzy PFS a ORR. Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli: 57 % žien, medián veku 53 rokov, východiskový výkonnostný stav

ECOG 0/1 (82 %) alebo 2/3 (18 %), 52 % belochov, 44 % aziatov, 4 % boli fajčiari v súčasnosti, 30 % boli bývalí fajčiari, 66 % pacientov nikdy nefajčilo. 92 % bolo metastázujúcich a 94 % nádorov

u pacientov bolo z pohľadu histológie klasifikovaných ako adenokarcinóm. Medián trvania liečby

u týchto pacientov bol 23 týždňov. Po progresii ochorenia definovanej podľa RECIST mohli pacienti pokračovať v liečbe podľa rozhodnutia skúšajúceho. V liečbe krizotinibom pokračovalo sedemdesiatsedem zo 106 pacientov (73 %) počas minimálne 3 týždňov po objektívnej progresii ochorenia.

Údaje o účinnosti zo štúdií 1001 a 1005 uvádza Tabuľka 6.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti pri ALK-pozitívnom pokročilom NSCLC zo štúdií 1001 a 1005

Parameter účinnosti

Štúdia 1001

Štúdia 1005

 

(N = 125)a

(N = 765)a

Miera objektívnej odpovedeb [% (95 % CI)]

60 (51; 69)

48 (44; 51)

Čas do odpovede nádoru [medián (rozsah)]

7,9 (2,1; 39,6)

6,1 (3; 49)

v týždňoch

 

 

Trvanie odpovedec [medián (95 % CI)] v týždňoch

48,1(35,7; 64,1)

47,3 (36; 54)

Prežívanie bez progresiec [medián (95 % CI)]

9,2 (7,3; 12,7)

7,8 (6,9; 9,5)c

v mesiacoch

 

 

 

N = 154e

N = 905e

Počet úmrtí, n (%)

83 (54 %)

504 (56 %)

Celkové prežívaniec [medián (95 % CI)]

28,9 (21,1; 40,1)

21,5 (19,3; 23,6)

v mesiacoch

 

 

Skratky: CI = interval spoľahlivosti; N/n = počet pacientov.

a.Dátumy ukončenia zberu údajov sú: 1. jún 2001 (štúdia 1001) a 15. február 2012 (štúdia 1005)

b.U troch pacientov nebolo možné hodnotiť odpoveď v klinickej štúdii 1001 a u 42 pacientov nebolo možné hodnotiť odpoveď v klinickej štúdii 1005.

c.Stanovené na základe Kaplanovej-Meierovej metódy

d.Údaje týkajúce sa PFS zo štúdie 1005 zahŕňali 807 pacientov v populácii na analýzu bezpečnosti, ktorí boli identifikovaní pomocou testu FISH (ukončenie zberu údajov 15. februára 2012).

e.Ukončenie zberu údajov 30. novembra 2013.

ROS1-pozitívny pokročilý NSCLC

Používanie krizotinibu v monoterapii pri liečbe ROS1-pozitívneho pokročilého NSCLC sa skúmalo

v multicentrickej multinárodnej jednoramennej štúdii 1001. Celkovo 53 pacientov s ROS1-pozitívnym pokročilým NSCLC bolo zaradených do štúdie v čase ukončenia zberu údajov, vrátane 46 pacientov

s predtým liečeným ROS1-pozitívnym pokročilým NSCLC a obmedzeného počtu pacientov (N = 7), ktorí predtým nedostávali žiadnu systémovú liečbu. Primárnym cieľom hodnotenia účinnosti bol parameter ORR definovaný podľa RECIST kritérií. Sekundárne ciele zahŕňali TTR, DR, PFS a OS. Pacienti dostávali krizotinib 250 mg perorálne dvakrát denne.

Demografické charakteristiky boli: 57 % žien, medián veku 55 rokov, východiskový výkonnostný stav ECOG 0 alebo 1 (98 %) alebo 2 (2 %), 57 % belochov, 40 % aziatov, 25 % boli bývalí fajčiari, 75 % pacientov nikdy nefajčilo. Charakteristiky ochorenia boli: 91 % nádorov bolo metastázujúcich, 96 % nádorov bolo z pohľadu histológie klasifikovaných ako adenokarcinóm a 13 % pacientov nikdy nedostávalo systémovú liečbu na metastázujúce ochorenie.

V štúdii 1001 museli pacienti mať ROS1-pozitívny pokročilý NSCLC pred vstupom do klinickej štúdie. U väčšiny pacientov bola ROS1-pozitivita NSCLC identifikovaná pomocou metódy FISH. Medián trvania liečby bol 101 týždňov. Dosiahlo sa 5 úplných odpovedí a 32 čiastočných odpovedí, čo tvorí spolu ORR 70 % (95 % CI: 56 %, 82 %). Medián DR sa nedosiahol (95 % CI: 15,2 mesiacov, NR). Päťdesiatjeden percent objektívnych odpovedí nádorov sa získalo počas prvých 8 týždňov liečby. Medián PFS bol v čase ukončenia zberu údajov 19,3 mesiacov (95 % CI: 14,8; NR). Celkové údaje prežívania neboli v čase ukončenia zberu údajov dokončené.

Údaje o účinnosti od pacientov s ROS1-pozitívnym pokročilým NSCLC zo štúdie 1001 uvádza Tabuľka 7.

Tabuľka 7. Výsledky účinnosti pri ROS1-pozitívnom pokročilom NSCLC zo štúdie 1001

Parameter účinnosti

Štúdia 1001

N = 53a

Miera objektívnej odpovede [% (95 % CI)]

(56; 82)

Čas do odpovede nádoru [medián (rozsah)] v týždňoch

(4; 32)

Trvanie odpovedeb [medián (95 % CI)] v týždňoch

NR (15,2; NR)

Prežívanie bez progresieb [medián (95 % CI)]

19,3 (14,8; NR)

v mesiacoch

 

 

Skratky: CI = interval spoľahlivosti; N = počet pacientov; NR = nebol dosiahnutý.

a.Dátum ukončenia zberu údajov je: 30. novembra 2014.

b.Odhadnuté na základe Kaplanovej-Meierovej metódy.

Histológia iná ako adenokarcinóm

Do randomizovaných štúdií 1014 a 1007 fázy 3 bolo zaradených dvadsaťjeden predtým neliečených pacientov a 12 pacientov s predtým liečeným ALK-pozitívnym neadenokarcinómovým NSCLC. Podskupiny týchto štúdií boli príliš malé na to, aby sa vyvodili hodnoverné závery. Je potrebné upozorniť, že žiadni pacienti s histológiou SCC neboli randomizovaní do skupiny s krizotinibom

v štúdii 1007 a žiadni pacienti s SCC neboli zaradení do štúdie 1014 z dôvodu režimu na báze pemetrexedu použitého ako porovnávacia liečba.

Sú dostupné údaje len od 45 pacientov s predtým liečeným neadenokarcinómovým NSCLC

s hodnotiteľnou odpoveďou (vrátane 22 pacientov so SCC) v štúdii 1005. U 20 zo 45 pacientov

s NSCLC iným ako adenokarcinómom boli pozorované parciálne odpovede, čo znamená ORR na úrovni 44 %, a u 9 z 22 pacientov so SCC NSCLC, čo znamená ORR na úrovni 41 %, čo bolo menej než ORR v štúdii 1005 (54 %) u všetkých pacientov.

Opätovná liečba krizotinibom

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o bezpečnosti a účinnosti pri opätovnej liečbe krizotinibom u pacientov, ktorí dostali krizotinib v liečbe v predchádzajúcej línii.

Staršie osoby

Zo 171 pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC liečených krizotinibom v randomizovanej štúdii 1014 fázy 3 bolo 22 (13 %) starších ako 65 rokov a zo 109 pacientov s ALK-pozitivitou liečených krizotinibom, ktorí prešli zo skupiny s chemoterapiou, bolo 26 (24 %) starších ako 65 rokov. Zo 172 pacientov s ALK-pozitivitou liečených krizotinibom v randomizovanej štúdii 1007 fázy 3 bolo 27 (16 %) starších ako 65 rokov. Zo 154 a 1 063 pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC v štúdiách 1001

a 1005 s jednou skupinou bolo 22 (14 %), respektíve 173 (16 %) starších ako 65 rokov. U pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC bola frekvencia nežiaducich reakcií vo všeobecnosti podobná u pacientov vo veku <65 rokov a pacientov vo veku 65 rokov s výnimkou edému a zápchy, ktoré boli hlásené

s väčšou frekvenciou (≥15 % rozdiel) v štúdii 1014 u pacientov liečenými krizotinibom vo veku 65 rokov. Žiadny pacient v skupine s krizotinibom v randomizovaných štúdiách 1007 a 1014 fázy 3

a v štúdii 1005 s jednou skupinou nemal vek >85 rokov. V štúdii 1001 s jednou skupinou bol jeden pacient s ALK-pozitivitou zo 154 pacientov vo veku >85 rokov (pozri tiež časti 4.2 a 5.2).

Z 53 pacientov s ROS1-pozitívnym NSCLC v štúdii 1001 s jednou skupinou bolo 15 (28 %) pacientov vo veku 65 rokov alebo starších. V štúdii 1001 neboli žiadni pacienti s ROS1-pozitivitou vo veku >85 rokov.

Pediatrická populácia

Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre XALKORI vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre NSCLC. Pľúcny karcinóm je uvedený v zozname ochorení, ktoré v rámci vývoja lieku pre detských pacientov nie sú povinné, pretože toto ochorenie sa bežne nevyskytuje u detí a dospievajúcich (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní jednotlivej dávky vo fáze hladovania sa krizotinib absorbuje s mediánom času do dosiahnutia maximálnych koncentrácií 4 až 6 hodín. Pri dávkovaní dvakrát denne bol rovnovážny stav dosiahnutý počas 15 dní. Absolútna biologická dostupnosť krizotinibu bola stanovená na úrovni 43 % po podaní jednej 250 mg perorálnej dávky.

Jedlo s vysokým obsahom tuku znížilo AUCinf a Cmax krizotinibu o približne 14 %, oproti zdravým dobrovoľníkom, ktorým bola podaná jednotlivá 250 mg dávka. Krizotinib sa môže podávať s jedlom alebo bez neho (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Geometrický priemerný distribučný objem (Vss) krizotinibu bol po intravenóznom podaní 50 mg dávky 1 772 litrov, čo poukazuje na extenzívnu distribúciu z plazmy do tkanív.

Väzba krizotinibu na ľudské plazmatické proteíny in vitro je 91 % a nezávisí od koncentrácie lieku. In vitro štúdie naznačujú, že krizotinib je substrátom pre P-glykoproteín (P-gp).

Biotransformácia

In vitro štúdie preukázali, že CYP3A4/5 boli hlavné enzýmy zapojené do metabolického spracovania krizotinibu. Primárnymi metabolickými cestami u ľudí boli oxidácia piperidínového kruhu na krizotinib laktám a O-dealkylácia s následnou konjugáciou 2. fázy O-dealkylovaných metabolitov.

In vitro štúdie na ľudských pečeňových mikrozómoch preukázali, že krizotinib je časovo závislý inhibítor CYP2B6 a CYP3A (pozri časť 4.5). In vitro štúdie ukázali, že klinické medziliekové interakcie v dôsledku krizotinibom sprostredkovanej inhibície metabolizmu liekov, ktoré sú substrátmi pre CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP2D6 pravdepodobne nenastanú.

In vitro štúdie ukázali, že krizotinib je slabý inhibítor UGT1A1 a UGT2B7 (pozri časť 4.5).

Avšak štúdie in vitro preukázali, že nie je pravdepodobné, aby nastali klinické medziliekové interakcie v dôsledku krizotinibom sprostredkovanej inhibície metabolizmu liekov, ktoré sú substrátmi pre UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9.

Štúdie in vitro na ľudských hepatocytoch ukázali, že klinické medziliekové interakcie v dôsledku krizotinibom sprostredkovanej indukcie metabolizmu liekov, ktoré sú substrátmi pre CYP1A2 pravdepodobne nenastanú.

Eliminácia

Po podaní jednotlivých dávok krizotinibu bol zrejmý terminálny polčas krizotinibu u pacientov 42 hodín.

Po podaní jednotlivej 250 mg dávky rádioaktívne značeného krizotinibu zdravým subjektom sa

63 % podanej dávky objavilo v stolici a 22 % v moči. Nezmenený krizotinib predstavoval približne 53 % podanej dávky v stolici a 2,3 % v moči.

Súčasné podávanie s liekmi, ktoré sú substrátmi transportérov

Krizotinib je in vitro inhibítorom P-glykoproteínu (P-gp). Preto môže mať krizotinib potenciál

k zvyšovaniu plazmatických koncentrácií súčasne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi P-gp (pozri časť 4.5).

Krizotinib je inhibítor OCT1 a OCT2 in vitro. Preto môže mať krizotinib potenciál zvyšovať plazmatické koncentrácie súčasne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi OCT1 alebo OCT2 (pozri časť 4.5).

In vitro krizotinib v klinicky relevantných koncentráciách neinhiboval ľudské pečeňové absorpčné transportné proteíny – polypeptidy transportujúce organické anióny(OATP)1B1 alebo OATP1B3 alebo obličkové absorpčné transportné proteíny – transportéry organických aniónov (OAT)1 alebo OAT3. Preto je výskyt klinických medziliekových interakcií v dôsledku krizotinibom sprostredkovanej inhibície vychytávania liekov, ktoré sú substrátmi týchto transportérov pečeňou alebo obličkami nepravdepodobný.

Účinok na iné transportné proteíny

Krizotinib v klinicky relevantných koncentráciách nie je inhibítor BSEP in vitro.

Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov

Pečeňová insuficiencia

Keďže krizotinib je vo významnej miere metabolizovaný pečeňou, porucha funkcie pečene pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie krizotinibu. Krizotinib sa však neskúmal

u pacientov s poruchou funkcie pečene. Do klinických štúdií, ktoré sa realizovali, neboli zaradení pacienti s ALT alebo AST s >2,5-násobkom ULN alebo >5-násobkom ULN ak je dôvodom základná malignita, alebo s celkovým bilirubínom s >1,5-násobkom ULN (pozri časť 4.2). Populačná farmakokinetická analýza využívajúca údaje z týchto štúdií ukázala, že celkový bilirubín alebo hladiny AST pri vstupe do štúdie nemali klinicky významný účinok na farmakokinetiku krizotinibu.

Obličková insuficiencia

Pacienti s ľahkou (60≤ CLcr <90 ml/min) a stredne ťažkou (30≤ CLcr <60 ml/min) poruchou funkcie obličiek boli zaradení do jednoramenných štúdií 1001 a 1005. Hodnotil sa účinok funkcie obličiek

meraný podľa vstupnej hodnoty CLcr na pozorované rovnovážne minimálne koncentrácie (Ctrough, ss) krizotinibu. V štúdii 1001 bol upravený geometrický priemer rovnovážnych minimálnych koncentrácií

v plazme u pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek (N = 35) o 5,1 % vyšší a u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (N = 8) o 11 % vyšší ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. V štúdii 1005 bol upravený geometrický priemer rovnovážnych minimálnych koncentrácií krizotinibu u pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek (N = 191) o 9,1 % vyšší a u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (N = 65) o 15 % vyšší ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Okrem toho populačná farmakokinetická analýza využívajúca údaje zo štúdií 1001, 1005 a 1007 ukázala, že CLcr nemal klinicky významný účinok na farmakokinetiku krizotinibu.

Z dôvodu malého zvýšenia expozície krizotinibu (5 % – 15 %) sa úprava úvodného dávkovania u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek neodporúča.

Po jednorazovej dávke 250 mg u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr <30 ml/min) nevyžadujúcim peritoneálnu dialýzu alebo hemodialýzu sa AUC zvýšilo o 79 % a Cmax krizotinibu

o 34 % pri porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Pri podávaní krizotinibu pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek nevyžadujúcou peritoneálnu dialýzu alebo hemodialýzu sa odporúča úprava dávky krizotinibu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Vek

Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy údajov zo štúdií 1001, 1005 a 1007 nemá vek žiadny vplyv na farmakokinetiku krizotinibu (pozri časti 4.2 a 5.1).

Telesná hmotnosť a pohlavie

Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy údajov zo štúdií 1001, 1005 a 1007 neexistuje klinicky významný vplyv telesnej hmotnosti alebo pohlavia na farmakokinetiku krizotinibu.

Etnická príslušnosť

Na základe analýzy údajov populačnej farmakokinetiky zo štúdií 1001, 1005 a 1007 bola predpokladaná hodnota AUC v ustálenom stave (95 % CI) o 23 % – 37 % vyššia u pacientov ázijského

pôvodu (N = 523), ako u pacientov iného ako ázijského pôvodu (N = 691).

V štúdiách s pacientmi s ALK-pozitívnom pokročilým NSCLC (N = 1 669) boli hlásené tieto nežiaduce reakcie s absolútnou odchýlkou 10 % u ázijských pacientov (N = 753) v porovnaní

s neázijskými pacientmi (N = 916): zvýšené transaminázy, znížená chuť, neutropénia a leukopénia. Neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie na lieky s absolútnou odchýlkou ≥15 %.

Geriatrickí pacienti

Sú dostupné len obmedzené údaje u tejto skupiny pacientov (pozri časti 4.2 a 5.1). Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy údajov zo štúdií 1001, 1005 a 1007 nemá vek žiadny vplyv na farmakokinetiku krizotinibu.

Elektrofyziológia srdca

Potenciál krizotinibu predlžovať QT interval sa hodnotil u pacientov buď s ALK-pozitívnym, alebo s ROS1-pozitívnym NSCLC, ktorí dostávali krizotinib v dávke 250 mg dvakrát denne. Po podaní jednotlivej dávky a v rovnovážnom stave bolo trikrát opakované EKG vyšetrenie s cieľom vyhodnotiť vplyv krizotinibu na QT intervaly. U tridsiatichštyroch z 1 619 pacientov (2,1 %) s aspoň 1 EKG vyšetrením po vstupe do štúdie sa zistil QTcF ≥500 ms a u 79 z 1 585 pacientov (5,0 %)

s východiskovým EKG vyšetrením a aspoň 1 EKG vyšetrením po vstupe do štúdie bol predĺžený QTcF oproti vstupnej hodnote o ≥60 ms pri automatizovanom hodnotení EKG počítačom (pozri časť 4.4).

EKG podštúdie s použitím zaslepených manuálnych EKG meraní sa zúčastnilo 52 pacientov s ALK pozitívnym NSCLC, ktorým bol podávaný krizotinib v dávke 250 mg dvakrát denne. Jeden pacient (2 %) mal predĺžený QTcF oproti východiskovej hodnote o ≥60 ms a 11 (21 %) pacientov malo predĺžený QTcF oproti východiskovej hodnote od ≥30 do <60 ms. Žiaden pacient nemal maximálnu hodnotu QTcF ≥480 ms. Analýza centrálnej tendencie ukázala, že všetky horné hranice 90 % CI pre priemernú zmenu LS oproti východiskovej hodnote QTcF vo všetkých časových bodoch 1. dňa 2.

cyklu boli <20 ms. Farmakokinetická/farmakodynamická analýza naznačila vzťah medzi plazmatickou koncentráciou krizotinibu a QTc. Pokles frekvencie srdca navyše súvisel so zvyšujúcimi sa plazmatickými koncentráciami krizotinibu (pozri časť 4.4) s maximálnym priemerným znížením

o 17,8 úderu za minútu (bpm) po 8 hodinách v 1. dni 2. cyklu.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity pri opakovanom podávaní počas 3 mesiacov u potkanov a psov ukázali, že účinky na primárne cieľové orgány súviseli so systémami gastrointestinálnym (vracanie, zmeny stolice, zápcha), hematopoetickým (hypocelularita kostnej drene), kardiovaskulárnym (blokátor zmiešaný iónových kanálov, znížená frekvencia srdca a znížený krvný tlak, zvýšený LVEDP - end-diastolický tlak v ľavej komore, predĺžené QRS a PR intervaly a znížená kontraktilita myokardu) alebo reprodukčným (testikulárna pachyténna degenerácia spermatocytov, jednobunková nekróza ovariálnych folikulov). Hladiny bez pozorovaných nežiaducich účinkov (NOAEL, No Observed Adverse Effect Levels) pre tieto nálezy boli buď subterapeutické alebo až na úrovni 2,6-násobku klinickej expozície u ľudí podľa AUC krivky. Medzi ďalšie nálezy patrili vplyv na pečeňové funkcie (elevácia pečeňových transamináz) a funkciu sietnice a možnosť vzniku fosfolipidózy vo viacerých orgánoch bez korelujúcej toxicity.

Krizotinib nebol mutagénny in vitro pri bakteriálnej reverznej mutačnej analýze (Ames). Krizotinib bol aneugénny pri in vitro mikronuleárnej analýze ovariálnych buniek čínskych škrečkov a pri in vitro analýze chromozomálnych aberácií ľudských lymfocytov. Pri cytotoxických koncentráciách sa pozorovalo malé zvýšenie štrukturálnych chromozomálnych aberácií v ľudských lymfocytoch. Hladina NOAEL pre aneugenicitu bola približne na úrovni 1,8-násobku klinickej expozície u ľudí podľa krivky AUC.

Nevykonali sa žiadne klinické štúdie skúmajúce karcinogenitu krizotinibu.

Nerealizovali sa žiadne špecifické klinické štúdie u zvierat na hodnotenie vplyvu krizotinibu na fertilitu; krizotinib sa však považuje za potenciálne poškodzujúci reprodukčnú funkciu a fertilitu u ľudí na základe nálezov štúdií toxicity pri opakovanom podávaní potkanom. Nálezy pozorované v samčom reprodukčnom systéme zahŕňali testikulárnu pachyténnu degeneráciu spermatocytov

u potkanov pri podávaní ≥50 mg/kg/deň počas 28 dní (približne 1,1-násobok klinickej expozície u ľudí podľa krivky AUC). Nálezy pozorované v samičom reprodukčnom systéme zahŕňali jednobunkovú nekrózu ovariálnych folikulov u potkanov pri podávaní 500 mg/kg/deň počas 3 dní.

Krizotinib nepreukázal teratogénny efekt u gravidných potkanov alebo králikov. Postimplantačný potrat bol častejší pri dávkach ≥50 mg/kg/deň (približne 0,4-násobok AUC pri odporúčanej dávke u ľudí) u potkanov a znížené telesné hmotnosti plodov boli považované za nežiaduce účinky

u potkanov a králikov pri dávke 200 a 60 mg/kg/deň (približne 1,2-násobok klinickej expozície u ľudí podľa krivky AUC).

Znížená kostná tvorba u rastúcich dlhých kostí bola pozorovaná u nezrelých potkanov pri dávke 150 mg/kg/deň podávanej jedenkrát denne počas 28 dní (približne 3,3-násobok klinickej expozície u ľudí podľa krivky AUC). Ďalšie toxické prejavy s možným podielom u detských pacientov neboli u juvenilných zvierat hodnotené.

Výsledky in vitro štúdie fototoxicity preukázali, že krizotinib môže mať fototoxický potenciál.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

koloidný oxid kremičitý bezvodý mikrokryštalická celulóza

bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý sodná soľ karboxymetylškrobu A magnéziumstearát

Puzdro kapsuly želatína

oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172)

Potlačový atrament šelak propylénglykol hydroxid draselný

čierny oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

XALKORI 200 mg tvrdé kapsuly

HDPE fľašky s polypropylénovým uzáverom obsahujúce 60 tvrdých kapsúl. PVC blistre s fóliou obsahujúce 10 tvrdých kapsúl.

Každá škatuľa/kartón obsahuje 60 tvrdých kapsúl.

XALKORI 250 mg tvrdé kapsuly

HDPE fľašky s polypropylénovým uzáverom obsahujúce 60 tvrdých kapsúl. PVC blistre s fóliou obsahujúce 10 tvrdých kapsúl.

Každá škatuľa obsahuje 60 tvrdých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich, Kent, CT13, 9NJ

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

XALKORI 200 mg tvrdé kapsuly

EU/1/12/793/001

EU/1/12/793/002

XALKORI 250 mg tvrdé kapsuly

EU/1/12/793/003

EU/1/12/793/004

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. októbra 2012

Dátum posledného predĺženia registrácie: 29. júla 2016

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis