Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xeplion (paliperidone palmitate) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - N05AX13

Updated on site: 11-Oct-2017

Názov liekuXeplion
Kód ATC klasifikácieN05AX13
Látkapaliperidone palmitate
VýrobcaJanssen-Cilag International N.V.

1.NÁZOV LIEKU

Xeplion 25 mg injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním

Xeplion 50 mg injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním

Xeplion 75 mg injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním

Xeplion 100 mg injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním

Xeplion 150 mg injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

25 mg injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním

Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 39 mg paliperidón palmitátu zodpovedajúceho 25 mg paliperidónu.

50 mg injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním

Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 78 mg paliperidón palmitátu zodpovedajúceho 50 mg paliperidónu.

75 mg injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním

Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 117 mg paliperidón palmitátu zodpovedajúceho 75 mg paliperidónu.

100 mg injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním

Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 156 mg paliperidón palmitátu zodpovedajúceho 100 mg paliperidónu.

150 mg injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním

Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 234 mg paliperidón palmitátu zodpovedajúceho 150 mg paliperidónu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním.

Suspenzia je bielej až sivobielej farby. Suspenzia má neutrálne pH (približne 7,0).

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Xeplion je indikovaný na udržiavaciu liečbu schizofrénie dospelým pacientom stabilizovaným pomocou paliperidónu alebo rizperidónu.

U vybraných dospelých pacientov so schizofréniou a s predchádzajúcou odpoveďou na liečbu perorálnym paliperidónom alebo rizperidónom sa môže Xeplion podávať bez predchádzajúcej stabilizácie prostredníctvom perorálnej liečby v prípade, že sa u nich vyskytujú mierne až stredne závažné psychotické príznaky a je potrebná injekčná liečba s dlhotrvajúcim účinkom.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka pri začatí podávania Xeplionu je 150 mg 1. deň liečby a 100 mg o týždeň neskôr (8. deň). Obe dávky sa majú podať do deltového svalu za účelom rýchleho dosiahnutia terapeutických koncentrácií (pozri časť 5.2). Tretia dávka sa má podať jeden mesiac po druhej úvodnej dávke. Odporúčaná mesačná udržiavacia dávka je 75 mg; niektorým pacientom môžu viac prospievať nižšie alebo vyššie dávky v rámci odporúčaného rozsahu 25 mg – 150 mg na základe tolerancie a/alebo účinnosti u jednotlivých pacientov. Pacienti s nadváhou alebo obézni pacienti môžu vyžadovať dávky na hornej hranici rozsahu (pozri časť 5.2). Po druhej úvodnej dávke bude možné podávať mesačné udržiavacie dávky buď do deltového alebo sedacieho svalu.

Úpravu udržiavacej dávky je možné vykonávať v mesačných intervaloch. Pri úprave dávkovania sa majú zvážiť vlastnosti týkajúce sa predĺženého uvoľňovania Xeplionu (pozri časť 5.2), keďže plný účinok udržiavacích dávok nemusí byť zreteľný niekoľko mesiacov.

Prechod z perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním alebo perorálneho rizperidónu na Xeplion

Predchádzajúci perorálny paliperidón alebo perorálny rizperidón je možné vysadiť v čase začatia liečby Xeplionom. U niektorých pacientov môže byť prínosom postupné vysadenie lieku. Xeplion je treba začať užívať podľa popisu na začiatku predchádzajúcej časti 4.2.

Prechod z injekčne podávaného rizperidónu s dlhotrvajúcim účinkom na Xeplion

Pri zmene liečby z injekčne podávaného rizperidónu s dlhotrvajúcim účinkom začnite terapiu Xeplionom namiesto ďalšej naplánovanej injekcie. Podávanie Xeplionu má následne pokračovať v mesačných intervaloch. Jednotýždňový režim začiatočného dávkovania vrátane intramuskulárnych injekcií (1. deň a 8. deň, v danom poradí) podľa popisu v časti 4.2 sa nevyžaduje.

Pacienti, ktorí boli predtým stabilizovaní pomocou rôznych dávok injekčne podávaného rizperidónu s dlhotrvajúcim účinkom, môžu dosiahnuť podobnú expozíciu paliperidónu v rovnovážnom stave počas udržiavacej liečby mesačnými dávkami Xeplionu podľa nasledujúcich údajov:

Dávky injekčne podávaného rizperidónu s dlhotrvajúcim účinkom a Xeplionu potrebného na dosiahnutie podobnej expozície paliperidónu v rovnovážnom stave

Predchádzajúca dávka injekčne podávaného

Injekčne podávaný Xeplion

rizperidónu s dlhotrvajúcim účinkom

 

 

 

25 mg každé 2 týždne

50 mg mesačne

 

 

37,5 mg každé 2 týždne

75 mg mesačne

 

 

50 mg každé 2 týždne

100 mg mesačne

 

 

Antipsychotiká je potrebné vysadiť v súlade s príslušnými pokynmi pre podávanie. V prípade, že Xeplion vysadíte, musíte zvážiť jeho vlastnosti týkajúce sa predĺženého uvoľňovania. Má sa pravidelne prehodnocovať užívanie lieku vzhľadom na prítomnosť extrapyramídových príznakov (EPS).

Vynechané dávky

Predchádzanie vynechaniu dávok

Odporúča sa, aby sa druhá začiatočná dávka Xeplionu podávala jeden týždeň po prvej dávke. Aby sa zamedzilo vynechaniu dávky, pacientovi môže byť druhá dávka podaná 4 dni pred alebo po

jednotýždňovom limite (8. deň). Podobne sa odporúča podávať tretiu a nasledovné injekcie po začiatočnom režime v mesačných intervaloch. Aby sa zamedzilo vynechaniu dávky, pacientovi môže byť injekcia podaná do 7 dní pred alebo po mesačnom časovom limite.

Ak zmeškáte plánovaný dátum pre druhú injekciu Xeplionu (8. deň ± 4 dni), odporúčané opätovné začatie liečby závisí od doby, ktorá uplynula od podania prvej injekcie pacientovi.

Vynechaná druhá začiatočná dávka (< 4 týždne od prvej injekcie)

Ak od prvej injekcie uplynuli menej ako 4 týždne, pacientovi má byť čo najskôr podaná druhá injekcia 100 mg do deltového svalu. Tretia injekcia Xeplionu 75 mg má byť podaná do deltového alebo sedacieho svalu 5 týždňov po prvej injekcii (bez ohľadu na čas podania druhej injekcie). Následne je potrebné dodržiavať normálny mesačný cyklus podávania injekcií buď do deltového alebo sedacieho svalu v rozsahu dávky 25 mg až 150 mg v závislosti od tolerancie pacienta a/alebo účinnosti.

Vynechaná druhá začiatočná dávka (4-7 týždňov od prvej injekcie)

Ak od prvej injekcie Xeplionu ubehlo 4 až 7 týždňov, pokračujte v dávkovaní dvoma injekciami 100 mg nasledujúcim spôsobom:

1.injekcia do deltového svalu čo najskôr,

2.ďalšia injekcia do deltového svalu o týždeň neskôr,

3.pokračovanie v normálnom mesačnom cykle podávania injekcií buď do deltového alebo sedacieho svalu v rozsahu dávky 25 mg až 150 mg v závislosti od tolerancie pacienta a/alebo účinnosti.

Vynechaná druhá začiatočná dávka (> 7 týždňov od prvej injekcie)

Ak od prvej injekcie Xeplionu ubehlo viac ako 7 týždňov, začnite s dávkovaním podľa popisu uvedeného pre odporúčané začatie liečby Xeplionom vyššie.

Vynechaná mesačná udržiavacia dávka (1 mesiac až 6 týždňov)

Po začatí sa odporúča mesačný cyklus podávania injekcií Xeplionu. Ak od poslednej injekcie ubehlo menej ako 6 týždňov, podajte čo najskôr predchádzajúcu stabilizačnú dávku, v podávaní ďalších injekcií pokračujte v mesačných intervaloch.

Vynechaná mesačná udržiavacia dávka (> 6 týždňov až 6 mesiacov)

Ak od poslednej injekcie Xeplionu ubehlo viac ako 6 týždňov, odporúčania sú nasledovné:

Pre pacientov stabilizovaných dávkami 25 mg až 100 mg

1.čo najskôr injekcia do deltového svalu, s rovnakou dávkou, s ktorou bol pacient predtým stabilizovaný

2.ďalšia injekcia do deltového svalu (rovnaká dávka) o týždeň neskôr (8. deň)

3.pokračovanie v normálnom mesačnom cykle podávania injekcií buď do deltového alebo sedacieho svalu v rozsahu dávky 25 mg až 150 mg v závislosti od tolerancie pacienta a/alebo účinnosti

Pre pacientov stabilizovaných dávkou 150 mg

1.čo najskôr injekcia do deltového svalu s dávkou 100 mg

2.ďalšia injekcia do deltového svalu o týždeň neskôr (8. deň) s dávkou 100 mg

3.pokračovanie v normálnom mesačnom cykle podávania injekcií buď do deltového alebo sedacieho svalu v rozsahu dávky 25 mg až 150 mg v závislosti od tolerancie pacienta a/alebo účinnosti

Vynechaná mesačná udržiavacia dávka (> 6 mesiacov)

Ak od poslednej injekcie Xeplionu ubehlo viac ako 6 mesiacov, začnite s dávkovaním podľa popisu uvedeného pre odporúčané začatie liečby Xeplionom vyššie.

Osobitné populácie

Starší pacienti

Účinnosť a bezpečnosť u starších pacientov vo veku > 65 rokov neboli stanovené.

Vo všeobecnosti sa odporúča pre starších pacientov s normálnou funkciou obličiek rovnaké dávkovanie Xeplionu ako pre mladších dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek. Z dôvodu možnej zníženej funkcie obličiek u starších pacientov však možno bude potrebné dávkovanie upraviť (pozri Porucha funkcie obličiek nižšie, kde nájdete odporúčania pre dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek).

Porucha funkcie obličiek

Xeplion nebol systematicky študovaný u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2). Pacientom s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 50 až < 80 ml/min.) sa odporúča začať liečbu Xeplionom dávkou 100 mg v 1. deň liečby a 75 mg o týždeň neskôr, obe podané do deltového svalu. Odporúčaná mesačná udržiavacia dávka je 50 mg s rozsahom 25 mg až 100 mg

v závislosti od tolerancie pacienta a/alebo účinnosti.

Xeplion sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min.) (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

Na základe skúseností s perorálnym paliperidónom nie je u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene potrebná úprava dávkovania. Keďže nebol paliperidón skúmaný u pacientov s vážnou poruchou funkcie pečene, odporúča sa u týchto pacientov postupovať opatrne (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Xeplionu u detí a dospievajúcich vo veku < 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Xeplion je určený len na intramuskulárne použitie. Nesmie sa podávať žiadnou inou cestou. Je potrebné podať ho pomaly, hlboko do deltového alebo gluteálneho svalu. Každú injekciu má podať zdravotnícky pracovník. Má sa podať jednou injekciou. Dávka sa nemá podávať rozdelenými injekciami.

Úvodné dávky v 1. a 8. deň sa musia podať do deltového svalu, aby sa rýchlo dosiahli terapeutické koncentrácie (pozri časť 5.2). Po druhej úvodnej dávke sa môžu podávať mesačné udržiavacie dávky buď do deltového alebo sedacieho svalu. V prípade bolesti v mieste podania, ak je diskomfort v mieste vpichu zle tolerovaný, sa má zvážiť zmena miesta podania zo sedacieho na deltový sval (a naopak) (pozri časť 4.8). Odporúča sa tiež striedať ľavú a pravú stranu (pozri nižšie).

Pokyny na používanie a zaobchádzanie s Xeplionom, pozri písomnú informáciu pre používateľa (informáciu určenú pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov).

Podanie do deltového svalu

Odporúčaná veľkosť ihly na začiatočné a udržiavacie podávanie Xeplionu do deltového svalu

závisí od pacientovej hmotnosti. Pre pacientov vážiacich ≥ 90 kg sa odporúča 1½-palcová ihla veľkosti 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Pre pacientov vážiacich < 90 kg sa odporúča 1-palcová ihla veľkosti 23 G (25,4 mm x 0,64 mm). Podanie injekcie do deltového svalu sa má striedať, raz do jedného a raz do druhého svalu.

Podanie do sedacieho svalu

Odporúčaná veľkosť ihly na udržiavacie podávanie Xeplionu do sedacieho svalu je 1½-palcová ihla veľkosti 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Dávku je potrebné podať do vonkajšieho horného kvadrantu sedacej časti. Podanie injekcie do sedacieho svalu sa má striedať, raz do jedného a raz do druhého svalu.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na rizperidón alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie u pacientov akútne agitovaných alebo vo vážnom psychotickom stave

Xeplion sa nemá používať na zvládanie akútnych stavov agitovanosti ani vážnych psychotických stavov, keď sa vyžaduje okamžitá kontrola príznakov.

QT interval

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní paliperidónu pacientom so známym kardiovaskulárnym ochorením alebo s rodinnou anamnézou predĺženého QT intervalu a pri súbežnom užívaní s inými liekmi, o ktorých sa predpokladá, že predlžujú QT interval.

Neuroleptický malígny syndróm

Pri liečbe paliperidónom sa vyskytol neuroleptický malígny syndróm (NMS), ktorý je charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, vegetatívnou nestabilitou, poruchami vedomia a zvýšením sérových hladín kreatínfosfokinázy. Ďalšie klinické prejavy môžu zahŕňať myoglobinúriu (rabdomyolýzu) a akútne zlyhanie obličiek. Ak sa u pacienta objavia prejavy alebo príznaky indikujúce NMS, je potrebné vysadiť paliperidón.

Tardívna dyskinéza

Liečba antagonistami dopamínových receptorov sa spája so vznikom tardívnej dyskinézy, ktorá je charakterizovaná rytmickými, mimovoľnými pohybmi, najmä jazyka a/alebo tváre. Ak sa objavia prejavy a príznaky tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť vysadenie všetkých antipsychotík, vrátane paliperidónu.

Leukopénia, neutropénia a agranulocytóza

Pri liečbe Xeplionom boli hlásené prípady leukopénie, neutropénie a agranulocytózy. V priebehu postmarketingového sledovania bola agranulocytóza hlásená veľmi zriedkavo (< 1/10 000 pacientov). Pacientov s klinicky významným nízkym počtom leukocytov v anamnéze alebo s liekom indukovanou leukopéniou/neutropéniou treba sledovať prvých niekoľko mesiacov liečby a treba zvážiť prerušenie liečby Xeplionom pri prvých prejavoch klinicky významného poklesu počtu leukocytov, ak nie sú prítomné iné kauzálne faktory. U pacientov s klinicky významnou neutropéniou treba starostlivo sledovať horúčku a iné príznaky alebo prejavy infekcie a ihneď ich liečiť, ak sa takéto príznaky alebo prejavy objavia. U pacientov so závažnou neutropéniou (absolútny počet neutrofilov < 1 x 109/l) sa má liečba Xeplionom prerušiť a sledovať počet leukocytov až do zotavenia.

Reakcie z precitlivenosti

Počas postmarketingových skúseností boli u pacientov, ktorí predtým tolerovali perorálny rizperidón alebo perorálny paliperidón, zriedkavo hlásené anafylaktické reakcie (pozri časti 4.1 a 4.8).

Ak sa vyskytnú reakcie z precitlivenosti, ukončite používanie Xeplionu; začnite so všeobecnými podpornými opatreniami podľa klinickej potreby a sledujte pacienta, kým prejavy a príznaky nezmiznú (pozri časti 4.3 a 4.8).

Hyperglykémia a diabetes mellitus

Počas liečby paliperidónom bola hlásená hyperglykémia, diabetes mellitus a exacerbácia existujúceho diabetu, vrátane diabetickej kómy a ketoacidózy. Odporúča sa vhodné klinické sledovanie v súlade

s používanými smernicami pre antipsychotiká. U pacientov liečených Xeplionom, treba sledovať príznaky hyperglykémie (ako polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov s diabetes mellitus treba pravidelne sledovať zhoršenie kontroly glukózy.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

Pri užívaní Xeplionu bolo hlásené významné zvýšenie telesnej hmotnosti. Hmotnosť je potrebné pravidelne kontrolovať.

Použitie u pacientov s prolaktín-dependentnými nádormi

Štúdie s tkanivovými kultúrami naznačujú, že rast buniek v nádoroch prsníka u ľudí môže byť stimulovaný prolaktínom. Hoci sa v klinických a epidemiologických štúdiách zatiaľ nepreukázalo jasné spojenie s podávaním antipsychotík, u pacientov s relevantnou lekárskou anamnézou sa odporúča opatrnosť. Paliperidón sa má používať opatrne u pacientov s preexistujúcim nádorom, ktorý môže byť prolaktín-dependentný.

Ortostatická hypotenzia

Vzhľadom na alfa-blokujúci účinok môže paliperidón u niektorých pacientov vyvolať ortostatickú hypotenziu.

Zo zlúčených údajov získaných z troch placebom kontrolovaných 6-týždňových štúdií s fixnou dávkou perorálnych tabliet paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním (3 mg, 6 mg, 9 mg a 12 mg) vyplýva, že ortostatická hypotenzia sa vyskytla u 2,5 % pacientov liečených perorálnym paliperidónom

v porovnaní s 0,8 % pacientov užívajúcich placebo. Xeplion sa má používať opatrne u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením (napr. srdcové zlyhanie, infarkt myokardu alebo ischémia, poruchy prevodu vzruchu), cerebrovaskulárnym ochorením alebo stavmi, ktoré predisponujú pacienta k hypotenzii (napr. dehydratácia a hypovolémia).

Kŕče

Xeplion sa má používať opatrne u pacientov s anamnézou kŕčov alebo iných stavov, ktoré môžu znižovať prah pre vznik kŕčov.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sú plazmatické hladiny paliperidónu zvýšené, a preto sa u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek odporúča úprava dávky. Xeplion sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu

< 50 ml/min.) (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

O pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) nie sú k dispozícii žiadne údaje. Pri používaní paliperidónu u týchto pacientov je potrebná zvýšená opatrnosť.

Starší pacienti s demenciou

Xeplion nebol študovaný u starších pacientov s demenciou. Xeplion má byť podávaný s opatrnosťou u starších pacientov s demenciou s rizikovými faktormi pre cievnu mozgovú príhodu.

Skúsenosti s rizperidónom uvedené nižšie sú považované za platné tiež pre paliperidón.

Celková úmrtnosť

Pri metaanalýze 17 kontrolovaných klinických štúdií sa u starších pacientov s demenciou, ktorí boli liečení inými atypickými antipsychotikami, vrátane rizperidónu, aripiprazolu, olanzapínu a kvetiapínu, zistilo vyššie riziko úmrtia v porovnaní s placebom. U pacientov liečených rizperidónom bola mortalita 4 % v porovnaní s 3,1 % u pacientov užívajúcich placebo.

Cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie

V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdiách sledujúcich pacientov

s demenciou, ktorí boli liečení niektorými atypickými antipsychotikami, vrátane rizperidónu, aripiprazolu a olanzapínu, sa pozorovalo približne 3-násobne vyššie riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií. Príčina tohto vyššieho rizika nie je známa.

Parkinsonova choroba a demencia s prítomnosťou Lewyho teliesok

Pri predpisovaní Xeplionu pacientom s Parkinsonovou chorobou alebo demenciou s prítomnosťou Lewyho teliesok (DLB) je potrebné, aby lekári zvážili pomer prínosu a rizika liečby, pretože obe skupiny pacientov môžu byť ohrozené zvýšeným rizikom vzniku neuroleptického malígneho syndrómu, resp. môžu mať vyššiu citlivosť na antipsychotiká. Zvýšená citlivosť na antipsychotiká sa môže prejaviť zmätenosťou, otupenosťou, posturálnou nerovnováhou vrátane častých pádov a extrapyramídovými príznakmi.

Priapizmus

Zaznamenalo sa, že antipsychotiká (vrátane rizperidónu) s α-adrenergickými blokujúcimi účinkami vyvolávajú priapizmus. Po uvedení lieku na trh sa priapizmus zaznamenal tiež pri perorálnom paliperidóne, ktorý je aktívnym metabolitom rizperidónu. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali urgentnú lekársku pomoc v prípade, že priapizmus pretrváva viac ako 4 hodiny.

Regulácia telesnej teploty

Antipsychotikám sa pripisuje úloha pri poruche schopnosti organizmu znížiť teplotu telesného jadra. Pri predpisovaní Xeplionu pacientom, ktorí sa dostávajú do situácií vedúcich k zvýšeniu teploty telesného jadra, napr. namáhavé cvičenie, pobyt vo veľkých horúčavách, súbežné užívanie liekov

s anticholínergickým účinkom alebo dehydratácia, sa odporúča náležitá starostlivosť.

Venózny tromboembolizmus

Pri užívaní antipsychotík sa vyskytli prípady venózneho tromboembolizmu (VTE). Keďže sa

u pacientov liečených antipsychotikami často objavujú získané rizikové faktory pre vznik VTE, pred liečbou Xeplionom a počas nej treba zistiť všetky možné rizikové faktory VTE a prijať preventívne opatrenia.

Antiemetický účinok

V predklinických štúdiách s paliperidónom sa pozoroval antiemetický účinok. V prípade, že sa tento účinok vyskytne u ľudí, môže zakrývať prejavy a príznaky predávkovania niektorými liekmi alebo stavov, ako napr. obštrukcia čreva, Reyov syndróm a nádor mozgu.

Podávanie

Dajte pozor, aby nedošlo k neželanému podaniu Xeplionu do krvnej cievy.

Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky

Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (IFIS, z angl. intraoperative floppy iris syndrome) sa pozoroval počas operácie katarakty u pacientov liečených liekmi s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom, ako napr. Xeplion (pozri časť 4.8).

IFIS môže zvyšovať riziko očných komplikácií počas operácie a po nej. Pred operáciou treba očného chirurga informovať o užívaní liekov s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom v súčasnosti alebo v minulosti. Potenciálny prínos ukončenia liečby blokujúcej alfa1 pred operáciou katarakty sa nestanovil a musí sa porovnať s rizikom ukončenia antipsychotickej liečby.

4.5Liekové a iné interakcie

Odporúča sa zvýšená opatrnosť pri predpisovaní Xeplionu v kombinácii s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, napr. antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, disopyramid) a triedy III (napr. amiodarón, sotalol), niektoré antihistaminiká, niektoré iné antipsychotiká a niektoré antimalariká (napr. meflochín). Tento zoznam je informatívny a nie je úplný.

Možný účinok Xeplionu na iné lieky

Nepredpokladá sa, že by mal paliperidón klinicky významné farmakokinetické interakcie s liekmi metabolizovanými izoenzýmami cytochrómu P-450.

Vzhľadom na primárne účinky paliperidónu (pozri časť 4.8) na centrálny nervový systém (CNS) sa Xeplion má používať opatrne v kombinácii s inými liekmi s centrálnym účinkom, napr. anxiolytikami, s väčšinou antipsychotík, hypnotikami, opiátmi atď. alebo s alkoholom.

Paliperidón môže antagonizovať účinok levodopy a iných dopamínových agonistov. Ak je táto kombinácia potrebná, najmä u pacientov s Parkinsonovou chorobou v terminálnom štádiu, je nutné predpísať najnižšiu účinnú dávku oboch liekov.

Vzhľadom na možnosť vyvolania ortostatickej hypotenzie (pozri časť 4.4), pri podávaní Xeplionu s inými látkami s takýmto potenciálom, napr. iné antipsychotiká, tricykliká, môže vzniknúť aditívny účinok.

Odporúča sa zvýšená opatrnosť, ak sa paliperidón užíva v kombinácii s inými liekmi, ktoré môžu znižovať prah pre vznik kŕčov (t.j. fenotiazíny alebo butyrofenóny, tricykliká alebo SSRI, tramadol, meflochín atď.).

Súbežné podávanie perorálnych tabliet paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním pri rovnovážnom stave (12 mg jedenkrát denne) a tabliet divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním (500 mg až 2 000 mg jedenkrát denne) neovplyvnilo farmakokinetiku valproátu v rovnovážnom stave.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na interakciu medzi Xeplionom a lítiom, farmakokinetická interakcia je však nepravdepodobná.

Možný účinok iných liekov na Xeplion

V štúdiách in vitro sa zistilo, že izoenzýmy CYP2D6 a CYP3A4 majú minimálny význam

v metabolizme paliperidónu, avšak v štúdiách in vitro a in vivo sa nezistilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu v metabolizme paliperidónu. Pri súbežnom podávaní perorálneho paliperidónu

s paroxetínom, silným inhibítorom izoenzýmu CYP2D6, sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku paliperidónu.

Súbežné podávanie perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne

s karbamazepínom 200 mg dvakrát denne spôsobilo pokles Cmax a AUC paliperidónu v priemernom rovnovážnom stave približne o 37 %. Tento pokles je v značnej miere spôsobený 35 % zvýšením renálneho klírensu paliperidónu pravdepodobne v dôsledku indukcie renálneho P-gp karbamazepínom. Menší pokles v množstve nezmeneného liečiva vylúčeného močom naznačuje, že počas súbežného podávania spolu s karbamazepínom bol menší vplyv na metabolizmus CYP alebo na biologickú dostupnosť paliperidónu. Väčší pokles plazmatickej koncentrácie paliperidónu sa môže vyskytnúť po vyšších dávkach karbamazepínu. Pri začatí liečby karbamazepínom treba prehodnotiť dávku Xeplionu

a v prípade potreby ju zvýšiť. Naopak, pri ukončení liečby karbamazepínom treba prehodnotiť dávku Xeplionu a v prípade potreby ju znížiť.

Súbežné podávanie perorálnej tablety paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním 12 mg v jednej dávke a tabliet divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním (dve tablety 500 mg jedenkrát denne) malo za následok približne 50% zvýšenie Cmax a AUC paliperidónu, pravdepodobne následkom zvýšenej perorálnej absorpcie. Keďže sa nepozoroval žiadny účinok na systémový klírens, nemala by sa očakávať žiadna klinicky signifikantná interakcia medzi tabletami divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním a intramuskulárnou injekciou Xeplionu. Táto interakcia nebola študovaná pri Xeplione.

Súbežné užívanie Xeplionu s rizperidónom alebo perorálnym paliperidónom

Vzhľadom na to, že paliperidón je hlavným aktívnym metabolitom rizperidónu, vyžaduje sa opatrnosť, keď sa Xeplion podáva súbežne s rizperidónom alebo s perorálnym paliperidónom počas dlhšieho obdobia. Údaje o bezpečnosti týkajúce sa súbežného podávania Xeplionu s inými antipsychotikami sú obmedzené.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití paliperidónu počas gravidity. V štúdiách na zvieratách nemal intramuskulárne podaný paliperidón palmitát ani perorálne podaný paliperidón žiadne teratogénne účinky, avšak pozorovali sa iné formy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

U novorodencov, ktorí boli vystavení počas tretieho trimestra gravidity paliperidónu, existuje riziko vzniku nežiaducich reakcií zahŕňajúcich extrapyramídové príznaky a/alebo príznaky z vysadenia lieku, ktoré sa môžu líšiť v závažnosti a trvaní po pôrode. Boli hlásené agitácia, hypertónia, hypotónia, tremor, somnolencia, respiračná tieseň alebo ťažkosti pri kŕmení. Preto majú byť novorodenci starostlivo sledovaní. Xeplion sa nesmie užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné.

Dojčenie

Paliperidón sa vylučuje do materského mlieka v množstve, ktoré by pravdepodobne ovplyvnilo dojčené dieťa, ak by jeho matka dostávala terapeutické dávky tohto lieku. Xeplion sa nesmie používať počas laktácie.

Fertilita

V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne relevantné účinky.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Paliperidón môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje kvôli potenciálnemu vplyvu na nervový systém a zrak, ako napr. sedácia, somnolencia, synkopa, rozmazané videnie (pozri časť 4.8). Z tohto dôvodu je potrebné pacientov poučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, kým nebude známe, ako reagujú na Xeplion.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie na liek najčastejšie uvádzané v klinických štúdiách boli insomnia, bolesť hlavy, úzkosť, infekcia horných dýchacích ciest, reakcia v mieste podania injekcie, parkinsonizmus, zvýšenie hmotnosti, akatízia, agitovanosť, útlm/somnolencia, nauzea, zápcha, točenie hlavy, muskuloskeletálna bolesť, tachykardia, tremor, bolesť brucha, vracanie, diarea, únava a dystónia. Z uvedených sa zdajú byť akatízia a útlm/somnolencia závislá od dávkovania.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkách

V nasledujúcej časti sú uvedené všetky nežiaduce reakcie na liek hlásené u paliperidónu podľa kategórie frekvencie odhadnutej z klinických štúdií s paliperidón palmitátom. Výskyt nežiaducich reakcií sa uvádza nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Trieda

 

Nežiaduca reakcia na liek

 

 

orgánových

 

 

Frekvencia

 

 

systémov

Veľmi

Časté

Menej časté

 

Zriedkavé

Neznáme

 

časté

 

 

 

 

 

Infekcie a

 

infekcia horných

pneumónia,

 

infekcia oka,

 

nákazy

 

dýchacích ciest,

bronchitída, infekcia

 

akarodermatitída,

 

 

 

infekcia močových

dýchacej sústavy,

 

podkožný absces

 

 

 

ciest, chrípka

sínusitída, cystitída,

 

 

 

 

 

 

infekcia ucha,

 

 

 

 

 

 

tonzilitída,

 

 

 

 

 

 

onychomykóza,

 

 

 

 

 

 

celulitída

 

 

 

Poruchy krvi

 

 

znížený počet

 

neutropénia,

agranulo-

a lymfatického

 

 

leukocytov,

 

zvýšený počet

cytóza

systému

 

 

trombocytopénia,

 

eozinofilov

 

 

 

 

anémia

 

 

 

Poruchy

 

 

hypersenzitivita

 

 

anafylak-

imunitného

 

 

 

 

 

tická

systému

 

 

 

 

 

reakcia

Poruchy

 

hyperprolaktinémiab

 

 

neprimerané

 

endokrinného

 

 

 

 

vylučovanie

 

systému

 

 

 

 

antidiuretického

 

 

 

 

 

 

hormónu,

 

 

 

 

 

 

prítomnosť

 

 

 

 

 

 

glukózy v moči

 

Poruchy

 

hyperglykémia,

diabetes mellitusd,

 

diabetická

intoxikácia

metabolizmu a

 

zvýšená telesná

hyperinzulinémia,

 

ketoacidóza,

vodou

výživy

 

hmotnosť, znížená

zvýšená chuť do

 

hypoglykémia,

 

 

 

telesná hmotnosť,

jedla, anorexia,

 

polydipsia

 

 

 

znížená chuť do

zvýšená hladina

 

 

 

 

 

jedla

triglyceridov v krvi,

 

 

 

 

 

 

zvýšená hladina

 

 

 

 

 

 

cholesterolu v krvi

 

 

 

Psychické

nespavosťe

agitácia, depresia,

porucha spánku,

 

stav zmätenosti,

 

poruchy

 

úzkosť

mánia, pokles

 

citová otupenosť,

 

 

 

 

libida, nervozita,

 

anorgazmia

 

 

 

 

nočné mory

 

 

 

Poruchy

 

parkinsonizmusc,

tardívna dyskinéza,

 

neuroleptický

diabetická

nervového

 

akatíziac,

synkopa,

 

malígny

kóma,

systému

 

útlm/somnolencia,

psychomotorická

 

syndróm,

titubácia

 

 

dystóniac, točenie

hyperaktivita,

 

cerebrálna

hlavy

 

 

hlavy, dyskinézac,

posturálne závraty,

 

ischémia,

 

 

 

tremor, bolesti hlavy

porucha pozornosti,

 

nereagovanie na

 

 

 

 

dyzartria,

 

stimuly, strata

 

 

 

 

dysgeúzia,

 

vedomia, znížená

 

 

 

 

hypestézia,

 

hladina vedomia,

 

 

 

 

parestézia

 

kŕče, porucha

 

 

 

 

 

 

rovnováhy,

 

 

 

 

 

 

abnormálna

 

 

 

 

 

 

koordinácia

 

Poruchy oka

 

 

rozmazané videnie,

glaukóm,

syndróm

 

 

 

konjunktivitída,

porucha hybnosti

vlajúcej

 

 

 

suché oko

oka, prevracanie

dúhovky

 

 

 

 

očí, fotofóbia,

(perope-

 

 

 

 

zvýšené slzenie,

račný)

 

 

 

 

okulárna

 

 

 

 

 

hyperémia

 

Poruchy ucha a

 

 

závrat, tinnitus,

 

 

labyrintu

 

 

bolesť ucha

 

 

Poruchy srdca

 

tachykardia

artrioventrikulárna

atriálna

 

a srdcovej

 

 

blokáda, porucha

fibrilácia,

 

činnosti

 

 

vedenia, predĺžený

sínusová arytmia

 

 

 

 

QT interval na

 

 

 

 

 

elektrokardiograme,

 

 

 

 

 

syndróm posturálnej

 

 

 

 

 

ortostatickej

 

 

 

 

 

tachykardie,

 

 

 

 

 

bradykardia,

 

 

 

 

 

abnormálny

 

 

 

 

 

elektrokardiogram,

 

 

 

 

 

palpitácie

 

 

Poruchy ciev

 

hypertenzia

hypotenzia,

venózna

pľúcna

 

 

 

ortostatická

trombóza,

embólia,

 

 

 

hypotenzia

začervenanie

ischémia

Poruchy

 

kašeľ, upchanie nosa

dyspnoe, kongescia

syndróm

hyperventi

dýchacej

 

 

dýchacieho traktu,

spánkového

-lácia,

sústavy,

 

 

sipot,

apnoe, pľúcna

aspiračná

hrudníka a

 

 

faryngolaryngeálna

kongescia,

pneumónia

mediastína

 

 

bolesť, epistaxa

šelest

dysfónia

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

abdominálna bolesť,

abdominálny

pankreatitída,

črevná

gastro-

 

vracanie, nauzea,

diskomfort,

opuchnutý jazyk,

obštrukcia,

intestinálneho

 

zápcha, diarea,

gastroenteritída,

inkontinencia

ileus

traktu

 

dyspepsia, bolesť

dysfágia, sucho

stolice, fekalóm,

 

 

 

zubov

v ústach, flatulencia

cheilitída

 

Poruchy

 

zvýšená hladina

zvýšená hladina

 

žltačka

pečene

 

transamináz

gama-

 

 

a žlčových ciest

 

 

glutamyltransferázy,

 

 

 

 

 

zvýšená hladina

 

 

 

 

 

hepatálnych

 

 

 

 

 

enzýmov

 

 

Poruchy kože a

 

 

žihľavka, pruritus,

lieková vyrážka,

angioedém

podkožného

 

 

vyrážka, alopécia,

hyperkeratóza,

sfarbenie

tkaniva

 

 

ekzém, suchá koža,

lupiny

kože,

 

 

 

erytém, akné

 

seboroická

 

 

 

 

 

dermatitída

Poruchy

 

muskuloskeletálna

zvýšená hladina

rabdomyolýza,

abnormál-

kostrovej a

 

bolesť, bolesť

kreatínfosfokinázy

opuch kĺbov

ny postoj

svalovej

 

chrbta, artralgia

v krvi, svalové kŕče,

 

 

sústavy a

 

 

stuhnutosť kĺbov,

 

 

spojivového

 

 

svalová slabosť,

 

 

tkaniva

 

 

bolesť krku

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

inkontinencia moču,

zadržiavanie

 

obličiek

 

 

polakizúria, dyzúria

moču

 

a močových

 

 

 

 

 

ciest

 

 

 

 

 

Stavy

 

 

 

 

novorode-

v gravidite,

 

 

 

 

necký

v šestonedelí

 

 

 

 

syndróm

a perinatálnom

 

 

 

 

z vysade-

období

 

 

 

 

nia (pozri

 

 

 

 

 

časť 4.6)

Poruchy

 

amenorea,

erektilná

ťažkosti

priapizmus

reprodukčného

 

galaktorea

dysfunkcia, porucha

s prsníkmi,

 

systému a

 

 

ejakulácie, porucha

naliatie prsníkov,

 

prsníkov

 

 

menštruáciee,

zväčšenie

 

 

 

 

gynekomastia,

prsníkov,

 

 

 

 

sexuálna

vaginálny výtok

 

 

 

 

dysfunkcia, bolesť

 

 

 

 

 

prsníkov

 

 

Celkové

 

pyrexia, asténia,

edém tváre, edéme,

hypotermia,

znížená

poruchy a

 

únava, reakcia

zvýšená telesná

triaška, smäd,

telesná

reakcie v

 

v mieste vpichu

teplota,

syndróm

teplota,

mieste podania

 

 

neprirodzená

z vysadenia,

nekróza

 

 

 

chôdza, bolesť na

absces v mieste

v mieste

 

 

 

hrudi, nepohodlie na

podania injekcie,

podania

 

 

 

hrudi, nevoľnosť,

celulitída

injekcie,

 

 

 

indurácia

v mieste podania

vred

 

 

 

 

injekcie, cysta

v mieste

 

 

 

 

v mieste podania

podania

 

 

 

 

injekcie,

injekcie

 

 

 

 

hematóm

 

 

 

 

 

v mieste podania

 

 

 

 

 

injekcie

 

Úrazy, otravy

 

 

pád

 

 

a komplikácie

 

 

 

 

 

liečebného

 

 

 

 

 

postupu

 

 

 

 

 

aFrekvencia týchto nežiaducich reakcií je klasifikovaná ako „neznáma“, pretože neboli pozorované v klinických štúdiách s paliperidón palmitátom. Boli odvodené buď zo spontánnych postmarketingových hlásení a frekvencia nemôže byť stanovená, alebo boli odvodené z údajov z klinických štúdií s rizperidónom (ktorákoľvek lieková forma) alebo perorálnym paliperidónom.

bPozri nižšie časť „Hyperprolaktinémia“.

cPozri nižšie časť „Extrapyramídové príznaky“.

dV placebom kontrolovaných klinických štúdiách bol u 0,32 % pacientov liečených Xeplionom hlásený diabetes mellitus v porovnaní s 0,39 % v skupine s placebom. Celková incidencia zo všetkých klinických štúdií bola 0,65 % zo všetkých pacientov liečených paliperidón palmitátom.

eInsomnia zahŕňa: počiatočnú insomniu, insomniu strednej fázy; Kŕče zahŕňajú: záchvaty typu grand mal; Edém zahŕňa: generalizovaný edém, periférny edém, jamkovitý edém. Porucha menštruácie zahŕňa: omeškanie menštruácie, nepravidelnú menštruáciu, oligomenoreu

Nežiaduce účinky zaznamenané s liekovými formami rizperidónu

Paliperidón je aktívnym metabolitom rizperidónu, preto sú profily nežiaducich reakcií týchto liečiv (vrátane perorálnych a injekčných liekových foriem) navzájom relevantné.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Anafylaktická reakcia

Počas postmarketingového používania boli u pacientov, ktorí predtým tolerovali perorálny rizperidón alebo perorálny paliperidón, zriedkavo hlásené prípady anafylaktickej reakcie po podaní injekcie Xeplionu (pozri časť 4.4).

Reakcie v mieste podania injekcie

Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou spojenou s miestom podania injekciebola bolesť. Väčšina týchto reakcií bola uvedená ako mierne až stredne závažná. Hodnotenia pacientov ohľadom bolesti v

mieste podania injekcie na základe vizuálnej analógovej škály mali tendenciu časom klesať, čo sa týka frekvencie aj intenzity v štúdiách s Xeplionom fázy 2 a 3. Injekcie do deltového svalu boli pociťované ako mierne bolestivejšie v porovnaní s odpovedajúcimi injekciami do sedacieho svalu. Ostatné reakcie v mieste podania injekcie boli väčšinou mierne a zahŕňali zatvrdnutie (časté), pruritus (menej časté) a uzlíky (zriedkavé).

Extrapyramídové príznaky (EPS)

EPS predstavuje zlúčenú analýzu nasledujúcich výrazov: parkinsonizmus (zahŕňa hypersekréciu slín, muskuloskeletálnu stuhnutosť, parkinsonizmus, slintanie, rigiditu (fenomén ozubeného kolesa), bradykinézu, hypokinézu, maskovitú tvár, svalovú stuhnutosť, akinézu, rigiditu šije, svalovú rigiditu, parkinsonickú chôdzu, abnormálny glabelárny reflex a parkinsonický kľudový tremor), akatízia (vrátane akatízie, nepokoja, hyperkinézy a syndrómu nepokojných nôh), dyskinéza (dyskinéza, svalové zášklby, choreoatetóza, atetóza a myoklonus), dystónia (vrátane dystónie, hypertónie, tortikolis, mimovoľných svalových kontrakcií, skrátenia svalov, blefarospazmu, okulogyrácie, paralýzy jazyka, kŕča tváre, laryngospazmu, myotónie, opistotonu, orofaryngeálneho kŕča, pleurototonu, kŕča jazyka a trizmu) a tremor. Treba poznamenať, že je zahrnuté širšie spektrum príznakov, ktoré nemusia mať nevyhnutne extrapyramídový pôvod.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

V 13-týždňovej štúdii zahŕňajúcej začiatočné dávkovanie 150 mg, vykazovala časť pacientov

s abnormálnym zvýšením telesnej hmotnosti o ≥ 7 % spojitosť s výškou dávky, s 5 % výskytom v skupine užívajúcej placebo v porovnaní so 6 %, 8 % a 13 % výskytom v príslušných skupinách užívajúcich 25 mg, 100 mg a 150 mg Xeplionu.

Počas 33-týždňovej otvorenej prechodnej/udržiavacej periódy dlhodobej klinickej štúdie zameranej na prevenciu recidívy spĺňalo toto kritérium 12 % pacientov liečených Xeplionom (zvýšenie telesnej

hmotnosti o ≥ 7 % od dvojito zaslepenej fázy až po ukončenie); priemerná zmena telesnej hmotnosti (SD) oproti základnej hodnote v otvorenej fáze bola + 0,7 (4,79) kg.

Hyperprolaktinémia

V klinických skúškach sa pozoroval stredný nárast sérovej hladiny prolaktínu u pacientov oboch pohlaví liečených Xeplionom. Nežiaduce reakcie, ktoré by mohli poukazovať na nárast sérových hladín prolaktínu (napr. amenorea, galaktorea, menštruačné poruchy, gynekomastia), boli zaznamenané celkovo u < 1 % pacientov.

Účinky tejto triedy liekov

Pri užívaní antipsychotík sa môže vyskytnúť predĺženie QT intervalu, ventrikulárne arytmie (ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárna tachykardia), náhla nevysvetlená smrť, zastavenie srdcovej činnosti a Torsade de pointes.

Pri užívaní antipsychotík boli s neznámou frekvenciou hlásené prípady venózneho tromboembolizmu vrátane prípadov pľúcnej embólie a prípadov hlbokej žilovej trombózy.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Príznaky

Vo všeobecnosti sa predávkovanie pravdepodobne prejaví prejavmi a príznakmi, ktoré sú vystupňovaním známych farmakologických účinkov paliperidónu, t.j. ospanlivosť a sedácia, tachykardia a hypotenzia, predĺženie QT intervalu a extrapyramídové príznaky. Torsade de pointes a

ventrikulárna fibrilácia boli hlásené v súvislosti s predávkovaním pacienta perorálnym paliperidónom. Pri akútnom predávkovaní je potrebné zvážiť možnosť predávkovania viacerými liekmi súčasne.

Liečba

Pri hodnotení potreby liečby a rekonvalescencie je potrebné zvážiť charakter liekovej formy

s predĺženým uvoľňovaním a dlhý polčas eliminácie paliperidónu. K dispozícii nie je žiadne špecifické antidotum pre paliperidón. Je potrebné použiť všeobecné podporné opatrenia. Zabezpečiť a udržať voľné dýchacie cesty a zaistiť dostatočnú oxygenáciu a ventiláciu.

Okamžite je potrebné začať monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov, vrátane kontinuálneho monitorovania EKG, vzhľadom na možné poruchy srdcového rytmu. Hypotenziu a zlyhanie obehu je potrebné liečiť vhodnými postupmi, vrátane intravenózneho podania tekutín a/alebo aplikácie sympatomimetík. V prípade závažných extrapyramídových príznakov sa majú podať anticholínergické látky. Pacienta je potrebné pozorne sledovať a monitorovať až do jeho zotavenia.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX13

Xeplion obsahuje racemickú zmes (+)- a (-)-paliperidónu.

Mechanizmus účinku

Paliperidón je selektívny blokátor monoamínových účinkov, ktorého farmakologické vlastnosti sa líšia od tradičných neuroleptík. Paliperidón sa pevne viaže na serotonínové 5-HT2 receptory a na dopamínergické D2 receptory. Paliperidón tiež blokuje alfa 1-adrenergické receptory a v menšom rozsahu aj histamínové H1 receptory a alfa 2-adrenergické receptory. Farmakologická aktivita enantiomérov (+)- a (-)-paliperidónu je kvalitatívne a kvantitatívne podobná.

Paliperidón sa neviaže na cholínergické receptory. Aj napriek tomu, že paliperidón je silným antagonistom D2-receptorov, ktorý dokázateľne zmierňuje pozitívne príznaky schizofrénie, vyvoláva menej výraznú katalepsiu a znižuje motorické funkcie v menšom rozsahu ako tradičné neuroleptiká. Dominujúci centrálny sérotonínergický antagonizmus môže znižovať tendenciu paliperidónu vyvolávať extrapyramídové vedľajšie účinky.

Klinická účinnosť

Akútna liečba schizofrénie

Účinnosť Xeplionu pri akútnej liečbe schizofrénie bola stanovená pomocou štyroch krátkodobých (jedna 9-týždňová a tri 13-týždňové) dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s fixným dávkovaním na dospelých hospitalizovaných pacientoch s akútnym relapsom, ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre schizofréniu. Fixné dávky Xeplionu v týchto štúdiách sa podávali 1., 8. a 36. deň pri 9-týždňovej štúdii a dodatočne ešte 64. deň pri 13-týždňových štúdiách. Počas akútnej liečby schizofrénie Xeplionom neboli potrebné žiadne ďalšie prídavné perorálne antipsychotiká. Primárny cieľ účinnosti bol definovaný ako pokles celkového skóre na PANSS škále (z angl. Positive and Negative Syndrome Scale), ako je to zobrazené v nasledujúcej tabuľke. PANSS je validovaná viacpoložková škála skladajúca sa z piatich faktorov na hodnotenie pozitívnych príznakov, negatívnych príznakov, dezorganizovaného myslenia, nekontrolovanej hostility/podráždenosti a úzkosti/depresie. Fungovanie sa hodnotilo pomocou stupnice Osobnej a sociálnej výkonnosti (PSP, z angl. Personal and Social Performance scale). PSP je validovaná, lekárom hodnotená škála, ktorá meria osobné a sociálne fungovanie v štyroch hlavných oblastiach: sociálne prospešné aktivity (práca a štúdium), osobné a sociálne vzťahy, starostlivosť o seba a rušivé a agresívne správanie.

V 13-týždňovej štúdii (n = 636) porovnávajúcej tri fixné dávky Xeplionu (začiatočná injekcia 150 mg do deltového svalu, následne 3 dávky do sedacieho alebo deltového svalu buď 25 mg/4 týždne,

100 mg/4 týždne alebo 150 mg/4 týždne) s placebom sa pri všetkých troch dávkach Xeplionu preukázalo významné zlepšenie celkového skóre PANSS v porovnaní s placebom. V tejto štúdii vykazovali v skóre PSP obe terapeutické skupiny s dávkou 100 mg/4 týždne a 150 mg/4 týždne, okrem dávky 25 mg/4 týždne, štatistickú prevahu oproti placebu. Tieto výsledky podporujú pretrvávanie účinnosti počas celého trvania liečby a zlepšenie v PANSS a bolo pozorované už 4. deň, s významným oddelením Xeplionu od placeba v skupinách s Xeplionom podávaným v dávkach 25 mg a 150 mg do 8. dňa.

Výsledky ďalších štúdií priniesli štatisticky významné výsledky v prospech Xeplionu, okrem dávky 50 mg v jednej zo štúdií (pozri nasledujúcu tabuľku).

Celkové skóre PANSS – Zmena od východiskovej po koncovú hodnotu – LOCF pre štúdie R092670-

SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 a R092670-PSY-3007: Súbor analýzy primárnej účinnosti

 

Placebo

25 mg

50 mg

100 mg

150 mg

R092670-PSY-3007*

n = 160

n = 155

 

n = 161

n = 160

Priemerná východisková

86,8 (10,31)

86,9 (11,99)

 

86,2 (10,77)

88,4 (11,70)

hodnota (SD)

 

 

--

 

 

Priemerná zmena (SD)

-2,9 (19,26)

-8,0 (19,90)

-11,6 (17,63)

-13,2 (18,48)

 

P-hodnota (vs. placebo)

--

0,034

 

< 0,001

< 0,001

 

 

 

 

 

 

R092670-PSY-3003

n = 132

 

n = 93

n = 94

n = 30

Priemerná východisková

92,4 (12,55)

 

89,9 (10,78)

90,1 (11,66)

92,2 (11,72)

hodnota (SD)

 

--

 

 

 

Priemerná zmena (SD)

-4,1 (21,01)

-7,9 (18,71)

-11,0 (19,06)

-5,5 (19,78)

 

P-hodnota (vs. placebo)

--

 

0,193

0,019

--

 

 

 

 

 

 

R092670-PSY-3004

n = 125

n = 129

n = 128

n = 131

 

Priemerná východisková

90,7 (12,22)

90,7 (12,25)

91,2 (12,02)

90,8 (11,70)

 

hodnota (SD)

 

 

 

 

--

Priemerná zmena (SD)

-7,0 (20,07)

-13,6 (21,45)

-13,2 (20,14)

-16,1 (20,36)

 

P-hodnota (vs. placebo)

--

0,015

0,017

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

R092670-SCH-201

n = 66

 

n = 63

n = 68

 

Priemerná východisková

87,8 (13,90)

 

88,0 (12,39)

85,2 (11,09)

 

hodnota (SD)

 

--

-5,2 (21,52)

-7,8 (19,40)

--

Priemerná zmena (SD)

6,2 (18,25)

0,001

< 0,0001

 

 

P-hodnota (vs. placebo)

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Pri štúdii R092670-PSY-3007 bola začiatočná dávka 150 mg podaná všetkým pacientom v terapeutických skupinách so Xeplionom 1. deň a následne im bola podávaná pridelená dávka.

Poznámka: Negatívna zmena v skóre označuje zlepšenie.

Udržiavanie kontroly príznakov a oddialenie recidívy schizofrénie

Účinnosť Xeplionu pri udržaní symptomatickej kontroly a oddialení relapsu schizofrénie bola stanovená v dlhodobej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s flexibilným dávkovaním, ktorej sa zúčastnilo 849 mladších dospelých pacientov spĺňajúcich kritériá DSM-IV pre schizofréniu. Táto štúdia zahŕňala 33-týždňovú otvorenú fázu akútnej liečby a stabilizácie, randomizovanú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú fázu na sledovanie relapsu a 52-týždňovú otvorenú pokračovaciu periódu. V tejto štúdii boli dávky Xeplionu 25 mg, 50 mg, 75 mg a 100 mg podávané v mesačných intervaloch; dávka 75 mg bola povolená len počas 52-týždňovej otvorenej pokračovacej periódy. Pacienti spočiatku dostávali flexibilné dávky Xeplionu (25 mg-100 mg) počas 9-týždňového prechodného obdobia, potom nasledovalo 24-týždňové udržiavacie obdobie, kedy museli pacienti dosahovať požadované skóre PANSS ≤ 75. Úpravy dávkovania boli povolené len počas prvých

12 týždňov udržiavacieho obdobia. Celkovo 410 stabilizovaných pacientov bolo randomizovaných do skupiny so Xeplionom (medián trvania 171 dní [rozsah 1 až 407 dní]) alebo do skupiny s placebom (medián trvania 105 dní [rozsah 8 až 441 dní]), až kým sa u nich nevyskytol relaps príznakov schizofrénie v dvojito zaslepenej fáze rôzneho trvania. Klinická štúdia bola zastavená v skorom období z dôvodov spojených s účinnosťou, keďže sa u pacientov liečených Xeplionom pozorovala oveľa dlhšia doba do relapsu (p < 0,0001, obr. 1) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (pomer rizík = 4,32; 95 % CI: 2,4-7,7).

Estimated Percent of Subjects Without Relapse (1)

 

 

 

 

 

 

Placebo N=156 (3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank test, P-value<0.0001 (5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XEPLION N=156 (4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 Days since Randomisation (2)

Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka doby do relapsu – predbežná analýza (súbor predbežných analýz „Intent-to-Treat“ (so zámerom liečby))

(1)Predpokladané percento subjektov bez relapsu

(2)Počet dní od randomizácie

(3)Placebo N = 156

(4)XEPLION N = 156

(5)Log-rank test, p-hodnota < 0,0001

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Xeplion vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu schizofrénie (informácie o použití

v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Paliperidón palmitát je proliečivo paliperidónu vo forme esteru kyseliny palmitovej. Z dôvodu extrémne nízkej rozpustnosti vo vode sa paliperidón palmitát po intramuskulárnom podaní pomaly rozpúšťa a následne hydrolyzuje na paliperidón a absorbuje do systémového obehu. Po jednej intramuskulárnej dávke sa plazmatické koncentrácie paliperidónu postupne zvýšia až dosiahnu

maximálne plazmatické koncentrácie pri mediáne Tmax 13 dní. Liečivo sa začína uvoľňovať hneď 1. deň a trvá to minimálne 4 mesiace.

Po intramuskulárnom podaní jednej dávky (25 mg-150 mg) do deltového svalu sa pozorovala v priemere o 28 % vyššia hodnota Cmax ako pri podaní do sedacieho svalu. Dve začiatočné

intramuskulárne injekcie do deltového svalu, jedna v dávke 150 mg 1. deň a druhá v dávke 100 mg 8. deň, napomáhajú rýchlemu dosiahnutiu terapeutických koncentrácií. Profil uvoľňovania a režim

dávkovania Xeplionu vedú k udržaniu terapeutických koncentrácií. Celková expozícia paliperidónu po podaní Xeplionu bola úmerná dávkam v celom dávkovacom rozsahu 25 mg-150 mg a menej ako úmerná dávkam pre hodnotu Cmax pri dávkach vyšších ako 50 mg. Priemerný pomer maximálnych a minimálnych koncentrácií (peak:trough ratio) v rovnovážnom stave pri dávke 100 mg Xeplionu bol po podaní do sedacieho svalu 1,8 a po podaní do deltového stavu 2,2. Priemerný zdanlivý biologický polčas paliperidónu po podaní Xeplionu v rozsahu dávok od 25 mg-150 mg bol v rozpätí 25-49 dní.

Absolútna biologická dostupnosť paliperidón palmitátu po podaní Xeplionu je 100 %.

Po podaní paliperidón palmitátu sa (+) a (-) enantioméry paliperidónu vzájomne vymenia a dosiahnu pomer AUC (+) k (-) približne 1,6-1,8.

Väzba racemického paliperidónu na plazmatické bielkoviny je 74 %.

Biotransformácia a eliminácia

Jeden týždeň po podaní jednorazovej perorálnej dávky 1 mg 14C-paliperidónu (forma s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky) sa 59 % z dávky vylúčilo v nezmenenej forme do moču, čo odráža menej významný metabolizmus paliperidónu pečeňou. Približne 80 % z podanej rádioaktivity sa zachytilo v moči a 11 % v stolici. In vivo boli identifikované štyri metabolické dráhy, pričom žiadna z nich nepredstavovala viac ako 6,5 % z podanej dávky: dealkylácia, hydroxylácia, dehydrogenácia a benzisoxazolové štiepenie. Aj napriek tomu, že sa v štúdiách in vitro predpokladal význam izoenzýmov CYP2D6 a CYP3A4 pri metabolizme paliperidónu, v štúdiách in vivo sa nepotvrdilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu. V analýzach populačnej farmakokinetiky sa nezistili výraznejšie rozdiely eliminácie paliperidónu po podaní perorálneho paliperidónu osobám s rýchlym metabolizmom, resp. s pomalým metabolizmom substrátov izoenzýmu CYP2D6. V štúdiách in vitro zameraných na mikrozómy ľudskej pečene sa ukázalo, že paliperidón významnejšie neinhibuje metabolizmus liekov, ktoré sú metabolizované izoenzýmami cytochrómu P450, vrátane CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5.

V štúdiách in vitro sa ukázalo, že paliperidón je pri vysokých koncentráciách P-gp substrátom a slabým inhibítorom P-gp. Nie sú dostupné žiadne in vivo údaje a klinický význam nie je známy.

Injekcia paliperidón palmitátu s dlhotrvajúcim účinkom verzus perorálny paliperidón s predĺženým uvoľňovaním

Xeplion je určený na podávanie paliperidónu v mesačných intervaloch, zatiaľ čo perorálny paliperidón s predĺženým uvoľňovaním sa podáva každý deň. Začiatočný režim pre Xeplion (150 mg/100 mg do deltového svalu 1. deň/8. deň) bol navrhnutý za účelom rýchleho dosiahnutia rovnovážneho stavu koncentrácií paliperidónu pri začatí terapie bez použitia perorálnej suplementácie.

Vo všeobecnosti boli celkové začiatočné plazmatické hladiny pri Xeplione v rámci expozičného rozsahu, ktorý bol pozorovaný pri dávkach 6-12 mg perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním. Používanie tohto režimu pri začatí užívania Xeplionu umožnilo pacientom zostať

v expozičnom okne 6-12 mg perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním, dokonca aj počas dní pred dávkou s minimami plazmatických hladín (8. a 36. deň). Z dôvodu rozdielnych stredných farmakokinetických profilov medzi týmito dvoma liekmi by sa malo postupovať opatrne pri priamom porovnávaní ich farmakokinetických vlastností.

Porucha funkcie pečene

Paliperidón nie je rozsiahlejšie metabolizovaný v pečeni. Aj napriek tomu, že sa účinky Xeplionu neskúmali u ľudí s poruchou funkcie pečene, nevyžaduje sa žiadna úprava dávkovania u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene. V štúdii s perorálnym paliperidónom

zahŕňajúcej pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) boli plazmatické koncentrácie voľného paliperidónu podobné ako u zdravých jedincov. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene.

Porucha funkcie obličiek

Vylučovanie jednej dávky 3 mg tablety perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním sa sledovalo u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek. Eliminácia paliperidónu sa znižuje so znižujúcim sa predpokladaným klírensom kreatinínu. Celkový klírens paliperidónu

u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 50 až < 80 ml/min.) bol priemerne nižší o 32 %, u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 30 až < 50 ml/min.) bol nižší o 64 % a u osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 10 až < 30 ml/min.) bol nižší

o 71 %, čo zodpovedá priemernému 1,5-; 2,6- a 4,8-násobnému nárastu expozície (AUCinf) v danom poradí v porovnaní so zdravými jedincami. Na základe obmedzeného počtu pozorovaní so Xeplionom, u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a farmakokinetických simulácií sa odporúča nižšia dávka (pozri časť 4.2).

Staršie osoby

Analýza populačnej farmakokinetiky neodhalila žiadny dôkaz rozdielov vo farmakokinetike spojených s vekom.

Index telesnej hmotnosti (BMI)/telesná hmotnosť

Farmakokinetické štúdie s paliperidón palmitátom preukázali o niečo nižšie (10-20 %) plazmatické koncentrácie paliperidónu u pacientov s nadváhou alebo obezitou v porovnaní s pacientmi

s normálnou hmotnosťou (pozri časť 4.2).

Rasa

Analýza populačnej farmakokinetiky údajov zo štúdií s perorálnym paliperidónom neodhalila žiaden dôkaz rozdielov spojených s rasou vo farmakokinetike paliperidónu po podaní Xeplionu.

Pohlavie

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely medzi mužmi a ženami.

Fajčenie

V štúdiách in vitro zameraných na enzýmy ľudskej pečene sa zistilo, že paliperidón nie je substrátom izoenzýmu CYP1A2. Z tohto dôvodu by fajčenie nemalo ovplyvňovať farmakokinetiku paliperidónu. Vplyv fajčenia na farmakokinetiku paliperidónu sa pri Xeplione neskúmal. V analýze populačnej farmakokinetiky na základe údajov zo štúdií s perorálnymi tabletami paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním sa preukázala mierne znížená expozícia paliperidónu u fajčiarov v porovnaní s nefajčiarmi. Je nepravdepodobné, že tento rozdiel je klinicky relevantný.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách skúmajúcich toxicitu po opakovanom intramuskulárnom podaní paliperidón palmitátu (1- mesačná lieková forma) a perorálnom podaní paliperidónu potkanom a psom sa pozorovali najmä farmakologické účinky, ako je sedácia a prolaktínové účinky na prsné žľazy a pohlavné orgány. U zvierat liečených paliperidón palmitátom bolo možné pozorovať zápalovú reakciu v mieste intramuskulárneho podania. Príležitostne sa vytvoril absces.

V štúdiách s perorálnym rizperidónom, ktorý sa z väčšej časti u potkanov a ľudí mení na paliperidón, skúmajúcich reprodukčnú toxicitu u potkanov, sa pozorovali nežiaduce účinky na pôrodnú hmotnosť a prežívanie mláďat. Nepozorovala sa žiadna embryonálna toxicita ani malformácie po intramuskulárnom podaní paliperidón palmitátu gravidným samiciam potkanov do maximálnej dávky (160 mg/kg/deň), čo zodpovedá 4,1-násobku expozičnej hladiny u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke 150 mg. Po podaní iných antagonistov dopamínu gravidným samiciam zvierat sa zistili nežiaduce účinky na učenie a motorický vývin mláďat.

Paliperidón palmitát ani paliperidón neboli genotoxické. V štúdiách skúmajúcich karcinogénne účinky po perorálnom podaní rizperidónu potkanom a myšiam sa pozoroval zvýšený výskyt adenómov hypofýzy (u myší), adenómov endokrinného pankreasu (u potkanov) a adenómov prsnej žľazy

(u oboch druhov laboratórnych zvierat). Možnosť karcinogénnych účinkov intramuskulárne podaného paliperidón palmitátu sa vyhodnocovala u potkanov. U samíc potkanov sa vyskytol štatisticky významný nárast adenokarcinómov prsnej žľazy pri dávkach 10, 30 a 60 mg/kg/mesiac. U samcov potkanov sa vyskytol štatisticky významný nárast adenómov a karcinómov prsnej žľazy pri dávkach 30 a 60 mg/kg/mesiac, čo je 1,2- a 2,2-násobok expozičnej hladiny pri maximálnej dávke 150 mg odporúčanej u ľudí. Tieto nádory môžu súvisieť s dlhotrvajúcim antagonizmom dopamínových D2- receptorov a hypeprolaktinémiou. Význam týchto poznatkov o nádoroch u hlodavcov z hľadiska rizika pre ľudí nie je známy.

6FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Polysorbát 20

Polyetylénglykol 4000

Monohydrát kyseliny citrónovej

Bezvodý hydrogénfosforečnan disodný

Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Naplnená injekčná striekačka (cyklický olefínový kopolymér) s piestovou zátkou, zarážkou a ochranným uzáverom (bromobutylová guma) s 1½-palcovou bezpečnostnou ihlou veľkosti 22 G (0,72 mm x 38,1 mm) a 1-palcovou bezpečnostnou ihlou veľkosti 23 G (0,64 mm x 25,4 mm).

Veľkosti balenia:

Balenie obsahuje 1 naplnenú injekčnú striekačku a 2 ihly.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má byť zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgicko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/11/672/001 (25 mg)

EU/1/11/672/002 (50 mg)

EU/1/11/672/003 (75 mg)

EU/1/11/672/004 (100 mg)

EU/1/11/672/005 (150 mg)

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 4. marec 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. december 2015

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

MM/RRRR

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Xeplion 150 mg a Xeplion 100 mg injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 156 mg paliperidón palmitátu zodpovedajúceho 100 mg paliperidónu.

Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 234 mg paliperidón palmitátu zodpovedajúceho 150 mg paliperidónu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním.

Suspenzia je bielej až sivobielej farby. Suspenzia má neutrálne pH (približne 7,0).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Xeplion je indikovaný na udržiavaciu liečbu schizofrénie dospelým pacientom stabilizovaným pomocou paliperidónu alebo rizperidónu.

U vybranch dospelých pacientov so schizofréniou a s predchádzajúcou odpoveďou na liečbu perorálnym paliperidónom alebo rizperidónom sa môže Xeplion podávať bez predchádzajúcej stabilizácie prostredníctvom perorálnej liečby v prípade, že sa u nich vyskytujú mierne až stredne závažné psychotické príznaky a je potrebná injekčná liečba s dlhotrvajúcim účinkom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka pri začatí podávania Xeplionu je 150 mg 1. deň liečby a 100 mg o týždeň neskôr (8. deň). Obe dávky sa majú podať do deltového svalu za účelom rýchleho dosiahnutia terapeutických koncentrácií (pozri časť 5.2). Tretia dávka sa má podať jeden mesiac po druhej úvodnej dávke. Odporúčaná mesačná udržiavacia dávka je 75 mg; niektorým pacientom môžu viac prospievať nižšie alebo vyššie dávky v rámci odporúčaného rozsahu 25 mg – 150 mg na základe tolerancie a/alebo účinnosti u jednotlivých pacientov. Pacienti s nadváhou alebo obézni pacienti môžu vyžadovať dávky na hornej hranici rozsahu (pozri časť 5.2). Po druhej úvodnej dávke bude možné podávať mesačné udržiavacie dávky buď do deltového alebo sedacieho svalu.

Úpravu udržiavacej dávky je možné vykonávať v mesačných intervaloch. Pri úprave dávkovania sa majú zvážiť vlastnosti týkajúce sa predĺženého uvoľňovania Xeplionu (pozri časť 5.2), keďže plný účinok udržiavacích dávok nemusí byť zreteľný niekoľko mesiacov.

Prechod z perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním alebo perorálneho rizperidónu na Xeplion

Predchádzajúci perorálny paliperidón alebo perorálny rizperidón je možné vysadiť v čase začatia liečby Xeplionom. U niektorých pacientov môže byť prínosom postupné vysadenie lieku. Xeplion je treba začať užívať podľa popisu na začiatku predchádzajúcej časti 4.2.

Prechod z injekčne podávaného rizperidónu s dlhotrvajúcim účinkom na Xeplion

Pri zmene liečby z injekčne podávaného rizperidónu s dlhotrvajúcim účinkom začnite terapiu Xeplionom namiesto ďalšej naplánovanej injekcie. Podávanie Xeplionu má následne pokračovať v mesačných intervaloch. Jednotýždňový režim začiatočného dávkovania vrátane intramuskulárnych injekcií (1. deň a 8. deň, v danom poradí) podľa popisu v časti 4.2 sa nevyžaduje.

Pacienti, ktorí boli predtým stabilizovaní pomocou rôznych dávok injekčne podávaného rizperidónu s dlhotrvajúcim účinkom môžu dosiahnuť podobnú expozíciu paliperidónu v rovnovážnom stave počas udržiavacej liečby mesačnými dávkami Xeplionu podľa nasledujúcich údajov:

Dávky injekčne podávaného rizperidónu s dlhotrvajúcim účinkom a Xeplionu potrebného na dosiahnutie podobnej expozície paliperidónu v rovnovážnom stave

Predchádzajúca dávka injekčne podávaného

Injekčne podávaný Xeplion

rizperidónu s dlhotrvajúcim účinkom

 

 

 

25 mg každé 2 týždne

50 mg mesačne

 

 

37,5 mg každé 2 týždne

75 mg mesačne

 

 

50 mg každé 2 týždne

100 mg mesačne

 

 

Antipsychotiká je potrebné vysadiť v súlade s príslušnými pokynmi pre podávanie. V prípade, že Xeplion vysadíte, musíte zvážiť jeho vlastnosti týkajúce sa predĺženého uvoľňovania. Má sa pravidelne prehodnocovať užívanie lieku vzhľadom na prítomnosť extrapyramídových príznakov (EPS).

Vynechané dávky

Predchádzanie vynechaniu dávok

Odporúča sa, aby sa druhá začiatočná dávka Xeplionu podávala jeden týždeň po prvej dávke. Aby sa zamedzilo vynechaniu dávky, pacientovi môže byť druhá dávka podaná 4 dni pred alebo po jednotýždňovom limite (8. deň). Podobne sa odporúča podávať tretiu a nasledovné injekcie po začiatočnom režime v mesačných intervaloch. Aby sa zamedzilo vynechaniu dávky, pacientovi môže byť injekcia podaná do 7 dní pred alebo po mesačnom časovom limite.

Ak zmeškáte plánovaný dátum pre druhú injekciu Xeplionu (8. deň ± 4 dni), odporúčané opätovné začatie liečby závisí od doby, ktorá uplynula od podania prvej injekcie pacientovi.

Vynechaná druhá začiatočná dávka (< 4 týždne od prvej injekcie)

Ak od prvej injekcie uplynuli menej ako 4 týždne, pacientovi má byť čo najskôr podaná druhá injekcia 100 mg do deltového svalu. Tretia injekcia Xeplionu 75 mg má byť podaná do deltového alebo sedacieho svalu 5 týždňov po prvej injekcii (bez ohľadu na čas podania druhej injekcie). Následne je potrebné dodržiavať normálny mesačný cyklus podávania injekcií buď do deltového alebo sedacieho svalu v rozsahu dávky 25 mg až 150 mg v závislosti od tolerancie pacienta a/alebo účinnosti.

Vynechaná druhá začiatočná dávka (4-7 týždňov od prvej injekcie)

Ak od prvej injekcie Xeplionu ubehlo 4 až 7 týždňov, pokračujte v dávkovaní dvoma injekciami 100 mg nasledujúcim spôsobom:

1.injekcia do deltového svalu čo najskôr,

2.ďalšia injekcia do deltového svalu o týždeň neskôr,

3.pokračovanie v normálnom mesačnom cykle podávania injekcií buď do deltového alebo sedacieho svalu v rozsahu dávky 25 mg až 150 mg v závislosti od tolerancie pacienta a/alebo účinnosti.

Vynechaná druhá začiatočná dávka (> 7 týždňov od prvej injekcie)

Ak od prvej injekcie Xeplionu ubehlo viac ako 7 týždňov, začnite s dávkovaním podľa popisu uvedeného pre odporúčané začatie liečby Xeplionom vyššie.

Vynechaná mesačná udržiavacia dávka (1 mesiac až 6 týždňov)

Po začatí sa odporúča mesačný cyklus podávania injekcií Xeplionu. Ak od poslednej injekcie ubehlo menej ako 6 týždňov, podajte čo najskôr predchádzajúcu stabilizačnú dávku, v podávaní ďalších injekcií pokračujte v mesačných intervaloch.

Vynechaná mesačná udržiavacia dávka (> 6 týždňov až 6 mesiacov)

Ak od poslednej injekcie Xeplionu ubehlo viac ako 6 týždňov, odporúčania sú nasledovné:

Pre pacientov stabilizovaných dávkami 25 mg až 100 mg

1.čo najskôr injekcia do deltového svalu, s rovnakou dávkou, s ktorou bol pacient predtým stabilizovaný

2.ďalšia injekcia do deltového svalu (rovnaká dávka) o týždeň neskôr (8. deň)

3.pokračovanie v normálnom mesačnom cykle podávania injekcií buď do deltového alebo sedacieho svalu v rozsahu dávky 25 mg až 150 mg v závislosti od tolerancie pacienta a/alebo účinnosti

Pre pacientov stabilizovaných dávkou 150 mg

1.čo najskôr injekcia do deltového svalu s dávkou 100 mg

2.ďalšia injekcia do deltového svalu o týždeň neskôr (8. deň) s dávkou 100 mg

3.pokračovanie v normálnom mesačnom cykle podávania injekcií buď do deltového alebo sedacieho svalu v rozsahu dávky 25 mg až 150 mg v závislosti od tolerancie pacienta a/alebo účinnosti

Vynechaná mesačná udržiavacia dávka (> 6 mesiacov)

Ak od poslednej injekcie Xeplionu ubehlo viac ako 6 mesiacov, začnite s dávkovaním podľa popisu uvedeného pre odporúčané začatie liečby Xeplionom vyššie.

Osobitné populácie

Starší pacienti

Účinnosť a bezpečnosť u starších pacientov vo veku > 65 rokov neboli stanovené.

Vo všeobecnosti sa odporúča pre starších pacientov s normálnou funkciou obličiek rovnaké dávkovanie Xeplionu ako pre mladších dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek. Z dôvodu možnej zníženej funkcie obličiek u starších pacientov však možno bude potrebné dávkovanie upraviť (pozri Porucha funkcie obličiek nižšie, kde nájdete odporúčania pre dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek).

Porucha funkcie obličiek

Xeplion nebol systematicky študovaný u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2). Pacientom s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 50 až < 80 ml/min.) sa odporúča začať liečbu Xeplionom dávkou 100 mg v 1. deň liečby a 75 mg o týždeň neskôr, obe podané do deltového svalu. Odporúčaná mesačná udržiavacia dávka je 50 mg s rozsahom 25 mg až 100 mg

v závislosti od tolerancie pacienta a/alebo účinnosti.

Xeplion sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min.) (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

Na základe skúseností s perorálnym paliperidónom nie je u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene potrebná úprava dávkovania. Keďže nebol paliperidón skúmaný u pacientov s vážnou poruchou funkcie pečene, odporúča sa u týchto pacientov postupovať opatrne (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Xeplionu u detí a dospievajúcich vo veku < 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Xeplion je určený len na intramuskulárne použitie. Nesmie sa podávať žiadnou inou cestou. Je potrebné podať ho pomaly, hlboko do deltového alebo gluteálneho svalu. Každú injekciu má podať zdravotnícky pracovník. Má sa podať jednou injekciou. Dávka sa nemá podávať rozdelenými injekciami.

Úvodné dávky v 1. a 8. deň sa musia podať do deltového svalu, aby sa rýchlo dosiahli terapeutické koncentrácie (pozri časť 5.2). Po druhej úvodnej dávke sa môžu podávať mesačné udržiavacie dávky buď do deltového alebo sedacieho svalu. V prípade bolesti v mieste podania, ak je diskomfort v mieste vpichu zle tolerovaný, sa má zvážiť zmena miesta podania zo sedacieho na deltový sval (a naopak) (pozri časť 4.8). Odporúča sa tiež striedať ľavú a pravú stranu (pozri nižšie).

Pokyny na používanie a zaobchádzanie s Xeplionom, pozri písomnú informáciu pre používateľa (informáciu určenú pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov).

Podanie do deltového svalu

Odporúčaná veľkosť ihly na začiatočné a udržiavacie podávanie Xeplionu do deltového svalu závisí

od pacientovej hmotnosti. Pre pacientov vážiacich ≥ 90 kg sa odporúča 1½-palcová ihla veľkosti 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Pre pacientov vážiacich < 90 kg sa odporúča 1-palcová ihla veľkosti 23 G (25,4 mm x 0,64 mm). Podanie injekcie do deltového svalu sa má striedať, raz do jedného a raz do druhého svalu.

Podanie do sedacieho svalu

Odporúčaná veľkosť ihly na udržiavacie podávanie Xeplionu do sedacieho svalu je 1½-palcová ihla veľkosti 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Dávku je potrebné podať do vonkajšieho horného kvadrantu sedacej časti. Podanie injekcie do sedacieho svalu sa má striedať, raz do jedného a raz do druhého svalu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na rizperidón alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie u pacientov akútne agitovaných alebo vo vážnom psychotickom stave

Xeplion sa nemá používať na zvládanie akútnych stavov agitovanosti ani vážnych psychotických stavov, keď sa vyžaduje okamžitá kontrola príznakov.

QT interval

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní paliperidónu pacientom so známym kardiovaskulárnym ochorením alebo s rodinnou anamnézou predĺženého QT intervalu a pri súbežnom užívaní s inými liekmi, o ktorých sa predpokladá, že predlžujú QT interval.

Neuroleptický malígny syndróm

Pri liečbe paliperidónom sa vyskytol neuroleptický malígny syndróm (NMS), ktorý je charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, vegetatívnou nestabilitou, poruchami vedomia a zvýšením sérových hladín kreatínfosfokinázy. Ďalšie klinické prejavy môžu zahŕňať myoglobinúriu (rabdomyolýzu) a akútne zlyhanie obličiek. Ak sa u pacienta objavia prejavy alebo príznaky indikujúce NMS, je potrebné vysadiť paliperidón.

Tardívna dyskinéza

Liečba antagonistami dopamínových receptorov sa spája so vznikom tardívnej dyskinézy, ktorá je charakterizovaná rytmickými, mimovoľnými pohybmi, najmä jazyka a/alebo tváre. Ak sa objavia prejavy a príznaky tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť vysadenie všetkých antipsychotík, vrátane paliperidónu.

Leukopénia, neutropénia a agranulocytóza

Pri liečbe Xeplionom boli hlásené prípady leukopénie, neutropénie a agranulocytózy. V priebehu postmarketingového sledovania bola agranulocytóza hlásená veľmi zriedkavo (< 1/10 000 pacientov). Pacientov s klinicky významným nízkym počtom leukocytov v anamnéze alebo s liekom indukovanou leukopéniou/neutropéniou treba sledovať prvých niekoľko mesiacov liečby a treba zvážiť prerušenie liečby Xeplionom pri prvých prejavoch klinicky významného poklesu počtu leukocytov, ak nie sú prítomné iné kauzálne faktory. U pacientov s klinicky významnou neutropéniou treba starostlivo sledovať horúčku a iné príznaky alebo prejavy infekcie a ihneď ich liečiť, ak sa takéto príznaky alebo prejavy objavia. U pacientov so závažnou neutropéniou (absolútny počet neutrofilov < 1 x 109/l) sa má liečba Xeplionom prerušiť a sledovať počet leukocytov až do zotavenia.

Reakcie z precitlivenosti

Počas postmarketingových skúseností boli u pacientov, ktorí predtým tolerovali perorálny rizperidón alebo perorálny paliperidón, zriedkavo hlásené anafylaktické reakcie (pozri časti 4.1 a 4.8).

Ak sa vyskytnú reakcie z precitlivenosti, ukončite používanie Xeplionu; začnite so všeobecnými podpornými opatreniami podľa klinickej potreby a sledujte pacienta, kým prejavy a príznaky nezmiznú (pozri časti 4.3 a 4.8).

Hyperglykémia a diabetes mellitus

Počas liečby paliperidónom bola hlásená hyperglykémia, diabetes mellitus a exacerbácia existujúceho diabetu, vrátane diabetickej kómy a ketoacidózy. Odporúča sa vhodné klinické sledovanie v súlade

s používanými smernicami pre antipsychotiká. U pacientov liečených Xeplionom, treba sledovať príznaky hyperglykémie (ako polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov s diabetes mellitus treba pravidelne sledovať zhoršenie kontroly glukózy.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

Pri užívaní Xeplionu bolo hlásené významné zvýšenie telesnej hmotnosti. Hmotnosť je potrebné pravidelne kontrolovať.

Použitie u pacientov s prolaktín-dependentnými nádormi

Štúdie s tkanivovými kultúrami naznačujú, že rast buniek v nádoroch prsníka u ľudí môže byť stimulovaný prolaktínom. Hoci sa v klinických a epidemiologických štúdiách zatiaľ nepreukázalo jasné spojenie s podávaním antipsychotík, u pacientov s relevantnou lekárskou anamnézou sa odporúča opatrnosť. Paliperidón sa má používať opatrne u pacientov s preexistujúcim nádorom, ktorý môže byť prolaktín-dependentný.

Ortostatická hypotenzia

Vzhľadom na alfa-blokujúci účinok môže paliperidón u niektorých pacientov vyvolať ortostatickú hypotenziu.

Zo zlúčených údajov získaných z troch placebom kontrolovaných 6-týždňových štúdií s fixnou dávkou perorálnych tabliet paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním (3 mg, 6 mg, 9 mg a 12 mg) vyplýva, že ortostatická hypotenzia sa vyskytla u 2,5 % pacientov liečených perorálnym paliperidónom

v porovnaní s 0,8 % pacientov užívajúcich placebo. Xeplion sa má používať opatrne u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením (napr. srdcové zlyhanie, infarkt myokardu alebo ischémia, poruchy prevodu vzruchu), cerebrovaskulárnym ochorením alebo stavmi, ktoré predisponujú pacienta k hypotenzii (napr. dehydratácia a hypovolémia).

Kŕče

Xeplion sa má používať opatrne u pacientov s anamnézou kŕčov alebo iných stavov, ktoré môžu znižovať prah pre vznik kŕčov.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sú plazmatické hladiny paliperidónu zvýšené, a preto sa u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek odporúča úprava dávky. Xeplion sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu

< 50 ml/min.) (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

O pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) nie sú k dispozícii žiadne údaje. Pri používaní paliperidónu u týchto pacientov je potrebná zvýšená opatrnosť.

Starší pacienti s demenciou

Xeplion nebol študovaný u starších pacientov s demenciou. Xeplion má byť podávaný s opatrnosťou u starších pacientov s demenciou s rizikovými faktormi pre cievnu mozgovú príhodu.

Skúsenosti s rizperidónom uvedené nižšie sú považované za platné tiež pre paliperidón.

Celková úmrtnosť

Pri metaanalýze 17 kontrolovaných klinických štúdií sa u starších pacientov s demenciou, ktorí boli liečení inými atypickými antipsychotikami, vrátane rizperidónu, aripiprazolu, olanzapínu a kvetiapínu, zistilo vyššie riziko úmrtia v porovnaní s placebom. U pacientov liečených rizperidónom bola mortalita 4 % v porovnaní s 3,1 % u pacientov užívajúich placebo.

Cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie

V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdiách sledujúcich pacientov

s demenciou, ktorí boli liečení niektorými atypickými antipsychotikami, vrátane rizperidónu, aripiprazolu a olanzapínu, sa pozorovalo približne 3-násobne vyššie riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií. Príčina tohto vyššieho rizika nie je známa.

Parkinsonova choroba a demencia s prítomnosťou Lewyho teliesok

Pri predpisovaní Xeplionu pacientom s Parkinsonovou chorobou alebo demenciou s prítomnosťou Lewyho teliesok (DLB) je potrebné, aby lekári zvážili pomer prínosu a rizika liečby, pretože obe skupiny pacientov môžu byť ohrozené zvýšeným rizikom vzniku neuroleptického malígneho syndrómu, resp. môžu mať vyššiu citlivosť na antipsychotiká. Zvýšená citlivosť na antipsychotiká sa môže prejaviť zmätenosťou, otupenosťou, posturálnou nerovnováhou vrátane častých pádov a extrapyramídovými príznakmi.

Priapizmus

Zaznamenalo sa, že antipsychotiká (vrátane rizperidónu) s α-adrenergickými blokujúcimi účinkami vyvolávajú priapizmus. Po uvedení lieku na trh sa priapizmus zaznamenal tiež pri perorálnom paliperidóne, ktorý je aktívnym metabolitom rizperidónu. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali urgentnú lekársku pomoc v prípade, že priapizmus pretrváva viac ako 4 hodiny.

Regulácia telesnej teploty

Antipsychotikám sa pripisuje úloha pri poruche schopnosti organizmu znížiť teplotu telesného jadra. Pri predpisovaní Xeplionu pacientom, ktorí sa dostávajú do situácií vedúcich k zvýšeniu teploty telesného jadra, napr. namáhavé cvičenie, pobyt vo veľkých horúčavách, súbežné užívanie liekov

s anticholínergickým účinkom alebo dehydratácia, sa odporúča náležitá starostlivosť.

Venózny tromboembolizmus

Pri užívaní antipsychotík sa vyskytli prípady venózneho tromboembolizmu (VTE). Keďže sa

u pacientov liečených antipsychotikami často objavujú získané rizikové faktory pre vznik VTE, pred liečbou Xeplionom a počas nej treba zistiť všetky možné rizikové faktory VTE a prijať preventívne opatrenia.

Antiemetický účinok

V predklinických štúdiách s paliperidónom sa pozoroval antiemetický účinok. V prípade, že sa tento účinok vyskytne u ľudí, môže zakrývať prejavy a príznaky predávkovania niektorými liekmi alebo stavov, ako napr. obštrukcia čreva, Reyov syndróm a nádor mozgu.

Podávanie

Dajte pozor, aby nedošlo k neželanému podaniu Xeplionu do krvnej cievy.

Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky

Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (IFIS, z angl. intraoperative floppy iris syndrome) sa pozoroval počas operácie katarakty u pacientov liečených liekmi s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom, ako napr. Xeplion (pozri časť 4.8).

IFIS môže zvyšovať riziko očných komplikácií počas operácie a po nej. Pred operáciou treba očného chirurga informovať o užívaní liekov s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom v súčasnosti alebo v minulosti. Potenciálny prínos ukončenia liečby blokujúcej alfa1 pred operáciou katarakty sa nestanovil a musí sa porovnať s rizikom ukončenia antipsychotickej liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Odporúča sa zvýšená opatrnosť pri predpisovaní Xeplionu v kombinácii s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, napr. antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, disopyramid) a triedy III (napr. amiodarón, sotalol), niektoré antihistaminiká, niektoré iné antipsychotiká a niektoré antimalariká (napr. meflochín). Tento zoznam je informatívny a nie je úplný.

Možný účinok Xeplionu na iné lieky

Nepredpokladá sa, že by mal paliperidón klinicky významné farmakokinetické interakcie s liekmi metabolizovanými izoenzýmami cytochrómu P-450.

Vzhľadom na primárne účinky paliperidónu (pozri časť 4.8) na centrálny nervový systém (CNS) sa Xeplion má používať opatrne v kombinácii s inými liekmi s centrálnym účinkom, napr. anxiolytikami, s väčšinou antipsychotík, hypnotikami, opiátmi atď. alebo s alkoholom.

Paliperidón môže antagonizovať účinok levodopy a iných dopamínových agonistov. Ak je táto kombinácia potrebná, najmä u pacientov s Parkinsonovou chorobou v terminálnom štádiu, je nutné predpísať najnižšiu účinnú dávku oboch liekov.

Vzhľadom na možnosť vyvolania ortostatickej hypotenzie (pozri časť 4.4), pri podávaní Xeplionu s inými látkami s takýmto potenciálom, napr. iné antipsychotiká, tricykliká, môže vzniknúť aditívny účinok.

Odporúča sa zvýšená opatrnosť, ak sa paliperidón užíva v kombinácii s inými liekmi, ktoré môžu znižovať prah pre vznik kŕčov (t.j. fenotiazíny alebo butyrofenóny, tricykliká alebo SSRI, tramadol, meflochín atď.).

Súbežné podávanie perorálnych tabliet paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním pri rovnovážnom stave (12 mg jedenkrát denne) a tabliet divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním (500 mg až 2 000 mg jedenkrát denne) neovplyvnilo farmakokinetiku valproátu v rovnovážnom stave.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na interakciu medzi Xeplionom a lítiom, farmakokinetická interakcia je však nepravdepodobná.

Možný účinok iných liekov na Xeplion

V štúdiách in vitro sa zistilo, že izoenzýmy CYP2D6 a CYP3A4 majú minimálny význam

v metabolizme paliperidónu, avšak v štúdiách in vitro a in vivo sa nezistilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu v metabolizme paliperidónu. Pri súbežnom podávaní perorálneho paliperidónu

s paroxetínom, silným inhibítorom izoenzýmu CYP2D6, sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku paliperidónu.

Súbežné podávanie perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne

s karbamazepínom 200 mg dvakrát denne spôsobilo pokles Cmax a AUC paliperidónu v priemernom rovnovážnom stave približne o 37 %. Tento pokles je v značnej miere spôsobený 35 % zvýšením renálneho klírensu paliperidónu pravdepodobne v dôsledku indukcie renálneho P-gp karbamazepínom. Menší pokles v množstve nezmeneného liečiva vylúčeného močom naznačuje, že počas súbežného podávania spolu s karbamazepínom bol menší vplyv na metabolizmus CYP alebo na biologickú dostupnosť paliperidónu. Väčší pokles plazmatickej koncentrácie paliperidónu sa môže vyskytnúť po vyšších dávkach karbamazepínu. Pri začatí liečby karbamazepínom treba prehodnotiť dávku Xeplionu a v prípade potreby ju zvýšiť. Naopak, pri ukončení liečby karbamazepínom treba prehodnotiť dávku Xeplionu a v prípade potreby ju znížiť.

Súbežné podávanie perorálnej tablety paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním 12 mg v jednej dávke a tabliet divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním (dve tablety 500 mg jedenkrát denne) malo za následok približne 50% zvýšenie Cmax a AUC paliperidónu, pravdepodobne následkom zvýšenej perorálnej absorpcie. Keďže sa nepozoroval žiadny účinok na systémový klírens, nemala by sa očakávať žiadna klinicky signifikantná interakcia medzi tabletami divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním a intramuskulárnou injekciou Xeplionu. Táto interakcia nebola študovaná pri Xeplione.

Súbežné užívanie Xeplionu s rizperidónom alebo perorálnym paliperidónom

Vzhľadom na to, že paliperidón je hlavným aktívnym metabolitom rizperidónu, vyžaduje sa opatrnosť, keď sa Xeplion podáva súbežne s rizperidónom alebo s perorálnym paliperidónom počas dlhšieho obdobia. Údaje o bezpečnosti týkajúce sa súbežného podávania Xeplionu s inými antipsychotikami sú obmedzené.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití paliperidónu počas gravidity. V štúdiách na zvieratách nemal intramuskulárne podaný paliperidón palmitát ani perorálne podaný paliperidón žiadne teratogénne účinky, avšak pozorovali sa iné formy reprodukčnej toxicity (pozri časť

5.3).U novorodencov, ktorí boli vystavení počas tretieho trimestra gravidity paliperidónu, existuje riziko vzniku nežiaducich reakcií zahŕňajúcich extrapyramídové príznaky a/alebo príznaky

z vysadenia lieku, ktoré sa môžu líšiť v závažnosti a trvaní po pôrode. Boli hlásené agitácia, hypertónia, hypotónia, tremor, somnolencia, respiračná tieseň alebo ťažkosti pri kŕmení. Preto majú byť novorodenci starostlivo sledovaní. Xeplion sa nesmie užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné.

Dojčenie

Paliperidón sa vylučuje do materského mlieka v množstve, ktoré by pravdepodobne ovplyvnilo dojčené dieťa, ak by jeho matka dostávala terapeutické dávky tohto lieku. Xeplion sa nesmie používať počas laktácie.

Fertilita

V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne relevantné účinky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Paliperidón môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje kvôli potenciálnemu vplyvu na nervový systém a zrak, ako napr. sedácia, somnolencia, synkopa, rozmazané videnie (pozri časť 4.8). Z tohto dôvodu je potrebné pacientov poučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, kým nebude známe, ako reagujú na Xeplion.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie na liek uvádzané v klinických štúdiách boli insomnia, bolesť hlavy, úzkosť, infekcia horných dýchacích ciest, reakcia v mieste podania injekcie, parkinsonizmus, zvýšenie hmotnosti, akatízia, agitovanosť, útlm/somnolencia, nauzea, zápcha, točenie hlavy, muskuloskeletálna bolesť, tachykardia, tremor, bolesť brucha, vracanie, diarea, únava a dystónia. Z uvedených sa zdajú byť akatízia a útlm/somnolencia závislá od dávkovania.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkách

V nasledujúcej časti sú uvedené všetky nežiaduce reakcie na liek hlásené u paliperidónu podľa kategórie frekvencie odhadnutej z klinických štúdií s paliperidón palmitátom. Výskyt nežiaducich reakcií sa uvádza nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Trieda

 

 

Nežiaduca reakcia na liek

 

 

orgánových

 

 

 

Frekvencia

 

 

systémov

Veľmi

Časté

 

Menej časté

 

Zriedkavé

Neznáme

 

časté

 

 

 

 

 

 

Infekcie a

 

infekcia horných

 

pneumónia,

 

infekcia oka,

 

nákazy

 

dýchacích ciest,

 

bronchitída, infekcia

 

akarodermatitída,

 

 

 

infekcia močových

dýchacej sústavy,

 

podkožný absces

 

 

 

ciest, chrípka

 

sínusitída, cystitída,

 

 

 

 

 

 

 

infekcia ucha,

 

 

 

 

 

 

 

tonzilitída,

 

 

 

 

 

 

 

onychomykóza,

 

 

 

 

 

 

 

celulitída

 

 

 

Poruchy krvi

 

 

 

znížený počet

 

neutropénia,

agranulo-

a lymfatického

 

 

 

leukocytov,

 

zvýšený počet

cytóza

systému

 

 

 

trombocytopénia,

 

eozinofilov

 

 

 

 

 

anémia

 

 

 

Poruchy

 

 

 

hypersenzitivita

 

 

anafylak-

imunitného

 

 

 

 

 

 

tická

systému

 

 

 

 

 

 

reakcia

Poruchy

 

hyperprolaktinémiab

 

neprimerané

 

endokrinného

 

 

 

vylučovanie

 

systému

 

 

 

antidiuretického

 

 

 

 

 

hormónu,

 

 

 

 

 

prítomnosť

 

 

 

 

 

glukózy v moči

 

Poruchy

 

hyperglykémia,

diabetes mellitusd,

diabetická

intoxikácia

metabolizmu a

 

zvýšená telesná

hyperinzulinémia,

ketoacidóza,

vodou

výživy

 

hmotnosť, znížená

zvýšená chuť do

hypoglykémia,

 

 

 

telesná hmotnosť,

jedla, anorexia,

polydipsia

 

 

 

znížená chuť do

zvýšená hladina

 

 

 

 

jedla

triglyceridov v krvi,

 

 

 

 

 

zvýšená hladina

 

 

 

 

 

cholesterolu v krvi

 

 

Psychické

nespavosťe

agitácia, depresia,

porucha spánku,

stav zmätenosti,

 

poruchy

 

úzkosť

mánia, pokles

citová otupenosť,

 

 

 

 

libida, nervozita,

anorgazmia

 

 

 

 

nočné mory

 

 

Poruchy

 

parkinsonizmusc,

tardívna dyskinéza,

neuroleptický

diabetická

nervového

 

akatíziac,

synkopa,

malígny

kóma,

systému

 

útlm/somnolencia,

psychomotorická

syndróm,

titubácia

 

 

dystóniac, točenie

hyperaktivita,

cerebrálna

hlavy

 

 

hlavy, dyskinézac,

posturálne závraty,

ischémia,

 

 

 

tremor, bolesti hlavy

porucha pozornosti,

nereagovanie na

 

 

 

 

dyzartria,

stimuly, strata

 

 

 

 

dysgeúzia,

vedomia, znížená

 

 

 

 

hypoestézia,

hladina vedomia,

 

 

 

 

parestézia

kŕče, porucha

 

 

 

 

 

rovnováhy,

 

 

 

 

 

abnormálna

 

 

 

 

 

koordinácia

 

Poruchy oka

 

 

rozmazané videnie,

glaukóm,

syndróm

 

 

 

konjunktivitída,

porucha hybnosti

vlajúcej

 

 

 

suché oko

oka, prevracanie

dúhovky

 

 

 

 

očí, fotofóbia,

(perope-

 

 

 

 

zvýšené slzenie,

račný)

 

 

 

 

okulárna

 

 

 

 

 

hyperémia

 

Poruchy ucha a

 

 

závrat, tinnitus,

 

 

labyrintu

 

 

bolesť ucha

 

 

Poruchy srdca

 

tachykardia

artrioventrikulárna

atriálna

 

a srdcovej

 

 

blokáda, porucha

fibrilácia,

 

činnosti

 

 

vedenia, predĺžený

sínusová arytmia

 

 

 

 

QT interval na

 

 

 

 

 

elektrokardiograme,

 

 

 

 

 

syndróm posturálnej

 

 

 

 

 

ortostatickej

 

 

 

 

 

tachykardie,

 

 

 

 

 

bradykardia,

 

 

 

 

 

abnormálny

 

 

 

 

 

elektrokardiogram,

 

 

 

 

 

palpitácie

 

 

Poruchy ciev

 

hypertenzia

hypotenzia,

venózna

pľúcna

 

 

 

ortostatická

trombóza,

embólia,

 

 

 

hypotenzia

začervenanie

ischémia

Poruchy

 

kašeľ, upchanie nosa

dyspnoe, kongescia

syndróm

hyperventi

dýchacej

 

 

dýchacieho traktu,

spánkového

-lácia,

sústavy,

 

 

sipot,

apnoe, pľúcna

aspiračná

hrudníka a

 

 

faryngolaryngeálna

kongescia,

pneumónia

mediastína

 

 

bolesť, epistaxa

šelest

dysfónia

Poruchy

 

abdominálna bolesť,

abdominálny

pankreatitída,

črevná

gastro-

 

vracanie, nauzea,

diskomfort,

opuchnutý jazyk,

obštrukcia,

intestinálneho

 

zápcha, diarea,

gastroenteritída,

inkontinencia

ileus

traktu

 

dyspepsia, bolesť

dysfágia, sucho

stolice, fekalóm,

 

 

 

zubov

v ústach, flatulencia

cheilitída

 

Poruchy

 

zvýšená hladina

zvýšená hladina

 

žltačka

pečene

 

transamináz

gama-

 

 

a žlčových ciest

 

 

glutamyltransferázy,

 

 

 

 

 

zvýšená hladina

 

 

 

 

 

hepatálnych

 

 

 

 

 

enzýmov

 

 

Poruchy kože a

 

 

žihľavka, pruritus,

lieková vyrážka,

angioedém

podkožného

 

 

vyrážka, alopécia,

hyperkeratóza,

sfarbenie

tkaniva

 

 

ekzém, suchá koža,

lupiny

kože,

 

 

 

erytém, akné

 

seboroická

 

 

 

 

 

dermatitída

Poruchy

 

muskuloskeletálna

zvýšená hladina

rabdomyolýza,

abnormál-

kostrovej a

 

bolesť, bolesť

kreatín fosfokinázy

opuch kĺbov

ny postoj

svalovej

 

chrbta, artralgia

v krvi, svalové kŕče,

 

 

sústavy a

 

 

stuhnutosť kĺbov,

 

 

spojivového

 

 

svalová slabosť,

 

 

tkaniva

 

 

bolesť krku

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

inkontinencia moču,

zadržiavanie

 

obličiek

 

 

polakizúria, dyzúria

moču

 

a močových

 

 

 

 

 

ciest

 

 

 

 

 

Stavy

 

 

 

 

novorode-

v gravidite,

 

 

 

 

necký

v šestonedelí

 

 

 

 

syndróm

a perinatálnom

 

 

 

 

z vysade-

období

 

 

 

 

nia (pozri

 

 

 

 

 

časť 4.6)

Poruchy

 

amenorea,

erektilná

ťažkosti

priapizmus

reprodukčného

 

galaktorea

dysfunkcia, porucha

s prsníkmi,

 

systému a

 

 

ejakulácie, porucha

naliatie prsníkov,

 

prsníkov

 

 

menštruáciee,

zväčšenie

 

 

 

 

gynekomastia,

prsníkov,

 

 

 

 

sexuálna

vaginálny výtok

 

 

 

 

dysfunkcia, bolesť

 

 

 

 

 

prsníkov

 

 

Celkové

 

pyrexia, asténia,

edém tváre, edéme,

hypotermia,

znížená

poruchy a

 

únava, reakcia

zvýšená telesná

triaška, smäd,

telesná

reakcie v

 

v mieste vpichu

teplota,

syndróm

teplota,

mieste podania

 

 

neprirodzená

z vysadenia,

nekróza

 

 

 

chôdza, bolesť na

absces v mieste

v mieste

 

 

 

hrudi, nepohodlie na

podania injekcie,

podania

 

 

 

hrudi, nevoľnosť,

celulitída

injekcie,

 

 

 

indurácia

v mieste podania

vred

 

 

 

 

injekcie, cysta

v mieste

 

 

 

 

v mieste podania

podania

 

 

 

 

injekcie,

injekcie

 

 

 

 

hematóm

 

 

 

 

 

v mieste podania

 

 

 

 

 

injekcie

 

Úrazy, otravy

 

 

pád

 

 

a komplikácie

 

 

 

 

 

liečebného

 

 

 

 

 

postupu

 

 

 

 

 

a

Frekvencia týchto nežiaducich reakcií je klasifikovaná ako „neznáma“, pretože neboli pozorované v klinických

 

štúdiách s paliperidón palmitátom. Boli odvodené buď zo spontánnych postmarketingových hlásení a frekvencia nemôže byť stanovená, alebo boli odvodené z údajov z klinických štúdií s rizperidónom (ktorákoľvek lieková forma) alebo perorálnym paliperidónom.

bPozri nižšie časť „Hyperprolaktinémia“.

cPozri nižšie časť „Extrapyramídové príznaky“.

d

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách bol u 0,32 % pacientov liečených Xeplionom hlásený diabetes

 

mellitus v porovnaní s 0,39 % v skupine s placebom. Celková incidencia zo všetkých klinických štúdií bola 0,65 % zo všetkých pacientov liečených paliperidón palmitátom.

e

Insomnia zahŕňa: počiatočnú insomniu, insomniu strednej fázy ; Kŕče zahŕňajú: záchvaty typu grand mal; Edém

 

zahŕňa: generalizovaný edém, periférny edém, jamkovitý edém. Porucha menštruácie zahŕňa: nepravidelnú menštruáciu, oligomenoreu

Nežiaduce účinky zaznamenané s liekovými formami rizperidónu

Paliperidón je aktívnym metabolitom rizperidónu, preto sú profily nežiaducich reakcií týchto liečiv (vrátane perorálnych a injekčných liekových foriem) navzájom relevantné.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Anafylaktická reakcia

Počas postmarketingového používania boli u pacientov, ktorí predtým tolerovali perorálny rizperidón alebo perorálny paliperidón, zriedkavo hlásené prípady anafylaktickej reakcie po podaní injekcie lieku Xeplion (pozri časť 4.4).

Reakcie v mieste podania injekcie

Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou spojenou s miestom podania injekcie bola bolesť. Väčšina týchto reakcií bola uvedená ako mierne až stredne závažná. Hodnotenia pacientov ohľadom bolesti v mieste podania injekcie na základe vizuálnej analógovej škály mali tendenciu časom klesať, čo sa týka frekvencie aj intenzity v štúdiách s Xeplionom fázy 2 a 3. Injekcie do deltového svalu boli pociťované ako mierne bolestivejšie v porovnaní s odpovedajúcimi injekciami do sedacieho svalu. Ostatné reakcie v mieste podania injekcie boli väčšinou mierne a zahŕňali zatvrdnutie (časté), pruritus (menej časté) a uzlíky (zriedkavé).

Extrapyramídové príznaky (EPS)

EPS predstavuje zlúčenú analýzu nasledujúcich výrazov: parkinsonizmus (zahŕňa hypersekréciu slín, muskuloskeletálnu stuhnutosť, parkinsonizmus, slintanie, rigiditu (fenomén ozubeného kolesa), bradykinézu, hypokinézu, maskovitú tvár, svalovú stuhnutosť, akinézu, rigiditu šije, svalovú rigiditu, parkinsonickú chôdzu, abnormálny glabelárny reflex a parkinsonický kľudový tremor), akatízia (vrátane akatízie, nepokoja, hyperkinézy a syndrómu nepokojných nôh), dyskinéza (dyskinéza, svalové zášklby, choreoatetóza, atetóza a myoklonus), dystónia (vrátane dystónie, hypertónie, tortikolis, mimovoľných svalových kontrakcií, skrátenia svalov, blefarospazmu, okulogyrácie, paralýzy jazyka, kŕča tváre, laryngospazmu, myotónie, opistotonu, orofaryngeálneho kŕča, pleurototonu, kŕča jazyka a trizmu) a tremor. Treba poznamenať, že je zahrnuté širšie spektrum príznakov, ktoré nemusia mať nevyhnutne extrapyramídový pôvod.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

V 13-týždňovej štúdii zahŕňajúcej začiatočné dávkovanie 150 mg, vykazovala časť pacientov

s abnormálnym zvýšením telesnej hmotnosti o ≥ 7 % spojitosť s výškou dávky, s 5 % výskytom v skupine užívajúcej placebo v porovnaní so 6 %, 8 % a 13 % výskytom v príslušných skupinách užívajúcich 25 mg, 100 mg a 150 mg Xeplionu.

Počas 33-týždňovej otvorenej prechodnej/udržiavacej periódy dlhodobej klinickej štúdie zameranej na prevenciu recidívy spĺňalo toto kritérium 12 % pacientov liečených Xeplionom (zvýšenie telesnej

hmotnosti o ≥ 7 % od dvojito zaslepenej fázy až po ukončenie); priemerná zmena telesnej hmotnosti (SD) oproti základnej hodnote v otvorenej fáze bola + 0,7 (4,79) kg.

Hyperprolaktinémia

V klinických skúškach sa pozoroval stredný nárast sérovej hladiny prolaktínu u pacientov oboch pohlaví liečených Xeplionom. Nežiaduce reakcie, ktoré by mohli poukazovať na nárast sérových hladín prolaktínu (napr. amenorea, galaktorea, menštruačné poruchy, gynekomastia), boli zaznamenané celkovo u < 1 % pacientov.

Účinky tejto triedy liekov

Pri užívaní antipsychotík sa môže vyskytnúť predĺženie QT intervalu, ventrikulárne arytmie (ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárna tachykardia), náhla nevysvetlená smrť, zastavenie srdcovej činnosti a Torsade de pointes.

Pri užívaní antipsychotík boli s neznámou frekvenciou hlásené prípady venózneho tromboembolizmu vrátane prípadov pľúcnej embólie a prípadov hlbokej žilovej trombózy.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Vo všeobecnosti sa predávkovanie pravdepodobne prejaví prejavmi a príznakmi, ktoré sú vystupňovaním známych farmakologických účinkov paliperidónu, t.j. ospanlivosť a sedácia, tachykardia a hypotenzia, predĺženie QT intervalu a extrapyramídové príznaky. Torsade de pointes a ventrikulárna fibrilácia boli hlásené v súvislosti s predávkovaním pacienta perorálnym paliperidónom. Pri akútnom predávkovaní je potrebné zvážiť možnosť predávkovania viacerými liekmi súčasne.

Liečba

Pri hodnotení potreby liečby a rekonvalescencie je potrebné zvážiť charakter liekovej formy

s predĺženým uvoľňovaním a dlhý polčas eliminácie paliperidónu. K dispozícii nie je žiadne špecifické antidotum pre paliperidón. Je potrebné použiť všeobecné podporné opatrenia. Zabezpečiť a udržať voľné dýchacie cesty a zaistiť dostatočnú oxygenáciu a ventiláciu.

Okamžite je potrebné začať monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov, vrátane kontinuálneho monitorovania EKG, vzhľadom na možné poruchy srdcového rytmu. Hypotenziu a zlyhanie obehu je potrebné liečiť vhodnými postupmi, vrátane intravenózneho podania tekutín a/alebo aplikácie sympatomimetík. V prípade závažných extrapyramídových príznakov sa majú podať anticholínergické látky. Pacienta je potrebné pozorne sledovať a monitorovať až do jeho zotavenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX13

Xeplion obsahuje racemickú zmes (+)- a (-)-paliperidónu.

Mechanizmus účinku

Paliperidón je selektívny blokátor monoamínových účinkov, ktorého farmakologické vlastnosti sa líšia od tradičných neuroleptík. Paliperidón sa pevne viaže na serotonínové 5-HT2 receptory a na dopamínergické D2 receptory. Paliperidón tiež blokuje alfa 1-adrenergické receptory a v menšom rozsahu aj histamínové H1 receptory a alfa 2-adrenergické receptory. Farmakologická aktivita enantiomérov (+)- a (-)-paliperidónu je kvalitatívne a kvantitatívne podobná.

Paliperidón sa neviaže na cholínergické receptory. Aj napriek tomu, že paliperidón je silným antagonistom D2-receptorov, ktorý dokázateľne zmierňuje pozitívne príznaky schizofrénie, vyvoláva menej výraznú katalepsiu a znižuje motorické funkcie v menšom rozsahu ako tradičné neuroleptiká. Dominujúci centrálny sérotonínergický antagonizmus môže znižovať tendenciu paliperidónu vyvolávať extrapyramídové vedľajšie účinky.

Klinická účinnosť

Akútna liečba schizofrénie

Účinnosť Xeplionu pri akútnej liečbe schizofrénie bola stanovená pomocou štyroch krátkodobých (jedna 9-týždňová a tri 13-týždňové) dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s fixným dávkovaním na dospelých hospitalizovaných pacientoch s akútnym relapsom, ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre schizofréniu. Fixné dávky Xeplionu v týchto štúdiách sa podávali 1., 8. a 36. deň pri 9-týždňovej štúdii a dodatočne ešte 64. deň pri 13-týždňových štúdiách. Počas akútnej liečby schizofrénie Xeplionom neboli potrebné žiadne ďalšie prídavné perorálne antipsychotiká. Primárny cieľ účinnosti bol definovaný ako pokles celkového skóre na PANSS škále (z angl. Positive and Negative Syndrome Scale), ako je to zobrazené v nasledujúcej tabuľke. PANSS je validovaná viacpoložková škála skladajúca sa z piatich faktorov na hodnotenie pozitívnych príznakov, negatívnych príznakov, dezorganizovaného myslenia, nekontrolovanej hostility/podráždenosti a úzkosti/depresie. Fungovanie sa hodnotilo pomocou stupnice Osobnej a sociálnej výkonnosti (PSP, z angl. Personal and Social Performance scale). PSP je validovaná, lekárom hodnotená škála, ktorá meria osobné a sociálne fungovanie v štyroch hlavných oblastiach: sociálne prospešné aktivity (práca a štúdium), osobné a sociálne vzťahy, starostlivosť o seba a rušivé a agresívne správanie.

V 13-týždňovej štúdii (n = 636) porovnávajúcej tri fixné dávky Xeplionu (začiatočná injekcia 150 mg do deltového svalu, následne 3 dávky do sedacieho alebo deltového svalu buď 25 mg/4 týždne,

100 mg/4 týždne alebo 150 mg/4 týždne) s placebom sa pri všetkých troch dávkach preukázalo významné zlepšenie celkového skóre PANSS v porovnaní s placebom. V tejto štúdii vykazovali v skóre PSP obe terapeutické skupiny s dávkou 100 mg/4 týždne a 150 mg/4 týždne, okrem dávky

25 mg/4 týždne, štatistickú prevahu oproti placebu. Tieto výsledky podporujú pretrvávanie účinnosti počas celého trvania liečby a zlepšenie v PANSS bolo pozorované už 4. dni, s významným oddelením Xeplionu od placeba v skupinách s Xeplionom podávaným v dávkach 25 mg a 150 mg do 8. dňa.

Výsledky ďalších štúdií priniesli štatisticky významné výsledky v prospech Xeplionu, okrem dávky 50 mg v jednej zo štúdií (pozri nasledujúcu tabuľku).

Celkové skóre PANSS – Zmena od východiskovej po koncovú hodnotu – LOCF pre štúdie R092670-

SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 a R092670-PSY-3007: Súbor analýzy primárnej účinnosti

 

Placebo

25 mg

50 mg

100 mg

150 mg

R092670-PSY-3007*

n = 160

n = 155

 

n = 161

n = 160

Priemerná východisková

86,8 (10,31)

86,9 (11,99)

 

86,2 (10,77)

88,4 (11,70)

hodnota (SD)

 

 

--

 

 

Priemerná zmena (SD)

-2,9 (19,26)

-8,0 (19,90)

-11,6 (17,63)

-13,2 (18,48)

 

P-hodnota (vs. placebo)

--

0,034

 

< 0,001

< 0,001

 

 

 

 

 

 

R092670-PSY-3003

n = 132

 

n = 93

n = 94

n = 30

 

Priemerná východisková

92,4 (12,55)

 

89,9 (10,78)

90,1 (11,66)

92,2 (11,72)

hodnota (SD)

 

--

 

 

 

 

Priemerná zmena (SD)

-4,1 (21,01)

-7,9 (18,71)

-11,0 (19,06)

-5,5 (19,78)

 

 

 

P-hodnota (vs. placebo)

--

 

0,193

0,019

--

 

 

 

 

 

 

R092670-PSY-3004

n = 125

n = 129

n = 128

n = 131

 

 

Priemerná východisková

90,7 (12,22)

90,7 (12,25)

91,2 (12,02)

90,8 (11,70)

 

hodnota (SD)

 

 

 

 

--

 

Priemerná zmena (SD)

-7,0 (20,07)

-13,6 (21,45)

-13,2 (20,14)

-16,1 (20,36)

 

 

 

P-hodnota (vs. placebo)

--

0,015

0,017

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

R092670-SCH-201

n = 66

 

n = 63

n = 68

 

 

Priemerná východisková

87,8 (13,90)

 

88,0 (12,39)

85,2 (11,09)

 

hodnota (SD)

 

--

-5,2 (21,52)

-7,8 (19,40)

--

 

Priemerná zmena (SD)

6,2 (18,25)

0,001

< 0,0001

 

 

 

 

P-hodnota (vs. placebo)

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

Pri štúdii R092670-PSY-3007 bola začiatočná dávka 150 mg podaná všetkým pacientom v terapeutických skupinách so

Xeplionom 1. deň a následne im bola podávaná pridelená dávka.

Poznámka: Negatívna zmena v skóre označuje zlepšenie.

Udržiavanie kontroly príznakov a oddialenie recidívy schizofrénie

Účinnosť Xeplionu pri udržaní symptomatickej kontroly a oddialení relapsu schizofrénie bola stanovená v dlhodobej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s flexibilným dávkovaním, ktorej sa zúčastnilo 849 mladších dospelých pacientov spĺňajúcich kritériá DSM-IV pre schizofréniu. Táto štúdia zahŕňala 33-týždňovú otvorenú fázu akútnej liečby a stabilizácie, randomizovanú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú fázu na sledovanie relapsu a 52-týždňovú otvorenú pokračovaciu periódu. V tejto štúdii boli dávky Xeplionu 25 mg, 50 mg, 75 mg a 100 mg podávané v mesačných intervaloch; dávka 75 mg bola povolená len počas 52-týždňovej otvorenej pokračovacej periódy. Pacienti spočiatku dostávali flexibilné dávky Xeplionu (25 mg-100 mg) počas 9-týždňového prechodného obdobia, potom nasledovalo 24-týždňové udržiavacie obdobie, kedy museli pacienti dosahovať požadované skóre PANSS ≤ 75. Úpravy dávkovania boli povolené len počas prvých

12 týždňov udržiavacieho obdobia. Celkovo 410 stabilizovaných pacientov bolo randomizovaných do skupiny so Xeplionom (medián trvania 171 dní [rozsah 1 až 407 dní]) alebo do skupiny s placebom (medián trvania 105 dní [rozsah 8 až 441 dní]), až kým sa u nich nevyskytol relaps príznakov schizofrénie v dvojito zaslepenej fáze rôzneho trvania. Klinická štúdia bola zastavená v skorom období z dôvodov spojených s účinnosťou, keďže sa u pacientov liečených Xeplionom pozorovala oveľa dlhšia doba do relapsu (p < 0,0001, obr. 1) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (pomer rizík = 4,32; 95 % CI: 2,4-7,7).

Estimated Percent of Subjects Without Relapse (1)

 

 

 

 

 

 

Placebo N=156 (3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank test, P-value<0.0001 (5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XEPLION N=156 (4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 Days since Randomisation (2)

Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka doby do relapsu – predbežná analýza (súbor predbežných analýz „Intent-to-Treat“ (so zámerom liečby))

(1)Predpokladané percento subjektov bez relapsu

(2)Počet dní od randomizácie

(3)Placebo N = 156

(4)XEPLION N = 156

(5)Log-rank test, p-hodnota < 0,0001

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Xeplion vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu schizofrénie (informácie o použití

v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Paliperidón palmitát je proliečivo paliperidónu vo forme esteru kyseliny palmitovej. Z dôvodu extrémne nízkej rozpustnosti vo vode sa paliperidón palmitát po intramuskulárnom podaní pomaly rozpúšťa a následne hydrolyzuje na paliperidón a absorbuje do systémového obehu. Po jednej intramuskulárnej dávke sa plazmatické koncentrácie paliperidónu postupne zvýšia až dosiahnu maximálne plazmatické koncentrácie pri mediáne Tmax 13 dní. Liečivo sa začína uvoľňovať hneď 1. deň a trvá to minimálne 4 mesiace.

Po intramuskulárnom podaní jednej dávky (25 mg-150 mg) do deltového svalu sa pozorovala v priemere o 28 % vyššia hodnota Cmax ako pri podaní do sedacieho svalu. Dve začiatočné

intramuskulárne injekcie do deltového svalu, jedna v dávke 150 mg 1. deň a druhá v dávke 100 mg 8. deň, napomáhajú rýchlemu dosiahnutiu terapeutických koncentrácií. Profil uvoľňovania a režim

dávkovania Xeplionu vedú k udržaniu terapeutických koncentrácií. Celková expozícia paliperidónu po

podaní Xeplionu bola úmerná dávkam v celom dávkovacom rozsahu 25 mg-150 mg a menej ako úmerná dávkam pre hodnotu Cmax pri dávkach vyšších ako 50 mg. Priemerný pomer maximálnych a minimálnych koncentrácií (peak:trough ratio) v rovnovážnom stave pri dávke 100 mg Xeplionu bol po podaní do sedacieho svalu 1,8 a po podaní do deltového stavu 2,2. Priemerný zdanlivý biologický polčas paliperidónu po podaní Xeplionu v rozsahu dávok od 25 mg-150 mg bol v rozpätí 25-49 dní.

Absolútna biologická dostupnosť paliperidón palmitátu po podaní Xeplionu je 100 %.

Po podaní paliperidón palmitátu sa (+) a (-) enantioméry paliperidónu vzájomne vymenia a dosiahnu pomer AUC (+) k (-) približne 1,6-1,8.

Väzba racemického paliperidónu na plazmatické bielkoviny je 74 %.

Biotransformácia a eliminácia

Jeden týždeň po podaní jednorazovej perorálnej dávky 1 mg 14C-paliperidónu (forma s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky) sa 59 % z dávky vylúčilo v nezmenenej forme do moču, čo odráža menej významný metabolizmus paliperidónu pečeňou. Približne 80 % z podanej rádioaktivity sa zachytilo v moči a 11 % v stolici. In vivo boli identifikované štyri metabolické dráhy, pričom žiadna z nich nepredstavovala viac ako 6,5 % z podanej dávky: dealkylácia, hydroxylácia, dehydrogenácia a benzisoxazolové štiepenie. Aj napriek tomu, že sa v štúdiách in vitro predpokladal význam izoenzýmov CYP2D6 a CYP3A4 pri metabolizme paliperidónu, v štúdiách in vivo sa nepotvrdilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu. V analýzach populačnej farmakokinetiky sa nezistili výraznejšie rozdiely eliminácie paliperidónu po podaní perorálneho paliperidónu osobám s rýchlym metabolizmom, resp. s pomalým metabolizmom substrátov izoenzýmu CYP2D6. V štúdiách in vitro zameraných na mikrozómy ľudskej pečene sa ukázalo, že paliperidón významnejšie neinhibuje metabolizmus liekov, ktoré sú metabolizované izoenzýmami cytochrómu P450, vrátane CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5.

V štúdiách in vitro sa ukázalo, že paliperidón je pri vysokých koncentráciách P-gp substrátom a slabým inhibítorom P-gp. Nie sú dostupné žiadne in vivo údaje a klinický význam nie je známy.

Injekcia paliperidón palmitátu s dlhotrvajúcim účinkom verzus perorálny paliperidón s predĺženým uvoľňovaním

Xeplion je určený na podávanie paliperidónu v mesačných intervaloch, zatiaľ čo perorálny paliperidón s predĺženým uvoľňovaním sa podáva každý deň. Začiatočný režim pre Xeplion (150 mg/100 mg do deltového svalu 1. deň/8. deň) bol navrhnutý za účelom rýchleho dosiahnutia rovnovážneho stavu koncentrácií paliperidónu pri začatí terapie bez použitia perorálnej suplementácie.

Vo všeobecnosti boli celkové začiatočné plazmatické hladiny pri Xeplione v rámci expozičného rozsahu, ktorý bol pozorovaný pri dávkach 6-12 mg perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním. Používanie tohto režimu pri začatí užívania Xeplionu umožnilo pacientom zostať

v expozičnom okne 6-12 mg perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním, dokonca aj počas dní pred dávkou s minimami plazmatických hladín (8. a 36. deň). Z dôvodu rozdielnych stredných farmakokinetických profilov medzi týmito dvoma liekmi by sa malo postupovať opatrni pri priamom porovnávaní ich farmakokinetických vlastností.

Porucha funkcie pečene

Paliperidón nie je rozsiahlejšie metabolizovaný v pečeni. Aj napriek tomu, že sa účinky Xeplionu neskúmali u ľudí s poruchou funkcie pečene, nevyžaduje sa žiadna úprava dávkovania u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene. V štúdii s perorálnym paliperidónom

zahŕňajúcej pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) boli plazmatické koncentrácie voľného paliperidónu podobné ako u zdravých jedincov. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene.

Porucha funkcie obličiek

Vylučovanie jednej dávky 3 mg tablety perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním sa sledovalo u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek. Eliminácia paliperidónu sa znižuje so znižujúcim sa predpokladaným klírensom kreatinínu. Celkový klírens paliperidónu

u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 50 až < 80 ml/min.) bol priemerne nižší o 32 %, u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 30 až < 50 ml/min.) bol nižší o 64 % a u osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 10 až < 30 ml/min.) bol nižší

o 71 %, čo zodpovedá priemernému 1,5-; 2,6- a 4,8-násobnému nárastu expozície (AUCinf) v danom poradí v porovnaní so zdravými jedincami. Na základe obmedzeného počtu pozorovaní so Xeplionom, u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a farmakokinetických simulácií sa odporúča nižšia dávka (pozri časť 4.2).

Staršie osoby

Analýza populačnej farmakokinetiky neodhalila žiaden dôkaz rozdielov vo farmakokinetike spojených s vekom.

Index telesnej hmotnosti (BMI)/telesná hmotnosť

Farmakokinetické štúdie s paliperidón palmitátom preukázali o niečo nižšie (10-20 %) plazmatické koncentrácie paliperidónu u pacientov s nadváhou alebo obezitou v porovnaní s pacientmi

s normálnou hmotnosťou (pozri časť 4.2).

Rasa

Analýza populačnej farmakokinetiky údajov zo štúdií s perorálnym paliperidónom neodhalila žiaden dôkaz rozdielov spojených s rasou vo farmakokinetike paliperidónu po podaní Xeplionu.

Pohlavie

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely medzi mužmi a ženami.

Fajčenie

V štúdiách in vitro zameraných na enzýmy ľudskej pečene sa zistilo, že paliperidón nie je substrátom izoenzýmu CYP1A2. Z tohto dôvodu by fajčenie nemalo ovplyvňovať farmakokinetiku paliperidónu. Vplyv fajčenia na farmakokinetiku paliperidónu sa pri Xeplione neskúmal. V analýze populačnej farmakokinetiky na základe údajov zo štúdií s perorálnymi tabletami paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním sa preukázala mierne znížená expozícia paliperidónu u fajčiarov v porovnaní s nefajčiarmi. Je nepravdepodobné, že tento rozdiel je klinicky relevantný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách skúmajúcich toxicitu po opakovanom intramuskulárnom podaní paliperidón palmitátu (1- mesačná lieková forma) a perorálnom podaní paliperidónu potkanom a psom sa pozorovali najmä farmakologické účinky, ako je sedácia a prolaktínové účinky na prsné žľazy a pohlavné orgány. U zvierat liečených paliperidón palmitátom bolo možné pozorovať zápalovú reakciu v mieste intramuskulárneho podania. Príležitostne sa vytvoril absces.

V štúdiách s perorálnym rizperidónom, ktorý sa z väčšej časti u potkanov a ľudí mení na paliperidón, skúmajúcich reprodukčnú toxicitu u potkanov, sa pozorovali nežiaduce účinky na pôrodnú hmotnosť a prežívanie mláďat. Nepozorovala sa žiadna embryonálna toxicita ani malformácie po intramuskulárnom podaní paliperidón palmitátu gravidným samiciam potkanov do maximálnej dávky (160 mg/kg/deň), čo zodpovedá 4,1-násobku expozičnej hladiny u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke 150 mg. Po podaní iných antagonistov dopamínu gravidným samiciam zvierat sa zistili nežiaduce účinky na učenie a motorický vývin mláďat.

Paliperidón palmitát ani paliperidón neboli genotoxické. V štúdiách skúmajúcich karcinogénne účinky po perorálnom podaní rizperidónu potkanom a myšiam sa pozoroval zvýšený výskyt adenómov hypofýzy (u myší), adenómov endokrinného pankreasu (u potkanov) a adenómov prsnej žľazy

(u oboch druhov laboratórnych zvierat). Možnosť karcinogénnych účinkov intramuskulárne podaného paliperidón palmitátu sa vyhodnocovala u potkanov. U samíc potkanov sa vyskytol štatisticky významný nárast adenokarcinómov prsnej žľazy pri dávkach 10, 30 a 60 mg/kg/mesiac. U samcov potkanov sa vyskytol štatisticky významný nárast adenómov a karcinómov prsnej žľazy pri dávkach 30 a 60 mg/kg/mesiac, čo je 1,2- a 2,2-násobok expozičnej hladiny pri maximálnej dávke 150 mg odporúčanej u ľudí. Tieto nádory môžu súvisieť s dlhotrvajúcim antagonizmom dopamínových D2- receptorov a hypeprolaktinémiou. Význam týchto poznatkov o nádoroch u hlodavcov z hľadiska rizika pre ľudí nie je známy.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Polysorbát 20

Polyetylénglykol 4000

Monohydrát kyseliny citrónovej

Bezvodý hydrogénfosforečnan disodný

Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnená injekčná striekačka (cyklický olefínový kopolymér) s piestovou zátkou, zarážkou a ochranným uzáverom (bromobutylová guma) s 1½-palcovou bezpečnostnou ihlou veľkosti 22 G (0,72 mm x 38,1 mm) a 1-palcovou bezpečnostnou ihlou veľkosti 23 G (0,64 mm x 25,4 mm).

Veľkosti balenia:

Balenie obsahuje 1 naplnenú injekčnú striekačku a 2 ihly.

Balenie na začatie liečby obsahuje:

Jedno balenie obsahuje 1 balenie Xeplionu 150 mg a 1 jedno balenie Xeplionu 100 mg.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/11/672/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 4. marec 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. december 2015

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

MM/RRRR

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis