Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xeristar (duloxetine) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - N06AX21

Updated on site: 11-Oct-2017

Názov liekuXeristar
Kód ATC klasifikácieN06AX21
Látkaduloxetine
VýrobcaEli Lilly Nederland B.V.

1.NÁZOV LIEKU

Xeristar 30 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 30 mg duloxetínu (vo forme hydrochloridu).

Pomocná látka so známym účinkom:

každá kapsula môže obsahovať až56 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá gastrorezistentná kapsula.

Nepriehľadné biele telo s potlačou „30 mg“ a nepriehľadné modré viečko s potlačou „9543“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Liečba veľkej depresívnej poruchy.

Liečba diabetickej periférnej neuropatickej bolesti.

Liečba generalizovanej úzkostnej poruchy.

Xeristar je indikovaný u dospelých.

Ďalšie informácie nájdete v časti 5.1.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Veľká depresívna porucha

Počiatočná a odporúčaná udržiavacia dávka je 60 mg jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla. V klinických štúdiách boli z hľadiska bezpečnosti hodnotené podané dávky vyššie ako 60 mg jedenkrát denne až po maximálnu dávku 120 mg denne. Klinický dôkaz o tom, že by pacienti nereagujúci na počiatočnú odporúčanú dávku mohli profitovať zo vzostupnej titrácie dávky však neexistuje.

Odpoveď na liečbu sa spravidla objaví po 2-4 týždňoch liečby.

Po konsolidácii antidepresívnej odpovede na liečbu sa odporúča v liečbe pokračovať ešte niekoľko mesiacov, aby sa zabránilo relapsu. U pacientov odpovedajúcich na liečbu duloxetínom a s históriou opakujúcich sa depresívnych epizód treba zvážiť ďalšiu dlhodobú liečbu s dávkou 60 až 120 mg/deň.

Generalizovaná úzkostná porucha:

Odporúčaná počiatočná dávka u pacientov s generalizovanou úzkostnou poruchou je 30 mg jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla. U pacientov bez dostatočnej odpovede sa má dávka zvýšiť na 60 mg, čo je zvyčajná udržiavacia dávka u väčšiny pacientov.

U pacientov, ktorí trpia tiež veľkou depresívnou poruchou, počiatočná a udržiavacia dávka je 60 mg jedenkrát denne (prosím pozri tiež vyššie odporúčanie dávkovania).

Preukázalo sa, že dávky až do 120 mg denne sú účinné a v klinických štúdiách boli hodnotené aj

z hľadiska bezpečnosti. U pacientov s nedostatočnou odpoveďou na 60 mg sa môže zvážiť zvýšenie dávky až na 90 mg alebo 120 mg. Dávka sa má zvyšovať podľa klinickej odpovede a znášanlivosti.

Po konsolidácii odpovede na liečbu sa odporúča v liečbe pokračovať ešte niekoľko mesiacov, aby sa zabránilo relapsu.

Diabetická periférna neuropatická bolesť:

Počiatočná a odporúčaná udržiavacia dávka je 60 mg jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla.

V klinických štúdiách boli z hľadiska bezpečnosti hodnotené dávky vyššie ako 60 mg jedenkrát denne až po maximálnu dávku 120 mg denne podané v rovnomerne rozdelených dávkach. Plazmatická koncentrácia duloxetínu preukazuje veľkú interindividuálnu variabilitu (pozri časť 5.2). V dôsledku toho môže niektorým pacientom, ktorí nedostatočne reagujú na dávku 60 mg, vyššia dávka prospieť.

Odpoveď na liečbu sa má vyhodnocovať po dvoch mesiacoch liečby. U pacientov s nedostatočnou počiatočnou odpoveďou je dodatočná odpoveď po uplynutí tejto doby nepravdepodobná.

Prínos liečby je potrebné pravidelne prehodnocovať (minimálne každé tri mesiace) (pozri časť 5.1).

Osobitné skupiny

Starší pacienti

Vyšší vek sám o sebe nie je dôvodom pre úpravu dávky. K liečbe starších pacientov je však potrebné pristupovať opatrne, najmä pri dávke Xeristaru 120 mg denne pri liečbe veľkej depresívnej poruchy alebo generalizovanej úzkostnej poruchy, kde sú údaje obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene:

Xeristar sa nesmie používať u pacientov, ktorí trpia ochorením pečene poškodzujúcim jej funkciu (pozri časti 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek:

U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu 30 až

80 ml/min) nie je nutné upravovať dávku. Xeristar sa nesmie používať u pacientov so závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min, pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Duloxetín sa nemá používať u detí a dospievajcich vo veku do 18 rokov na liečbu veľkej veľkej depresívnej poruchy z dôvodu obáv o bezpečnosť a účinnosť (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Bezpečnosť a účinnosť duloxetínu na liečbu generalizovanej úzkostnej poruchy u pediatrických pacientov vo veku 7-17 rokov neboli stanovené. Aktuálne dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.8, 5.1 a 5.2.

Bezpečnosť a účinnosť duloxetínu na liečbu diabetickej periférnej neuropatickej bolesti sa neskúmali.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Ukončenie liečby:

Je potrebné vyhnúť sa náhlemu vysadeniu. Pri ukončovaní liečby Xeristarom sa má dávka znižovať postupne aspoň počas jedného až dvoch týždňov, aby sa znížilo riziko symptómov z vysadenia (pozri časti 4.4 a 4.8). Ak sa po znížení dávky alebo po vysadení liečby objavia neznesiteľné príznaky

z vysadenia, je potrebné zvážiť podávanie predtým predpísanej dávky. Neskôr môže lekár pokračovať v znižovaní dávky, ale oveľa postupnejšie.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Kontraindikované je súčasné podávanie Xeristaru s neselektívnymi ireverzibilnými inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) (pozri časť 4.5).

Ochorenie pečene s následkom poruchy funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Xeristar sa nemá používať v kombinácii s fluvoxamínom, ciprofloxacínom či enoxacínom (t.j. silnými inhibítormi CYP1A2), pretože táto kombinácia vedie k zvýšenej plazmatickej koncentrácii duloxetínu

(pozri časť 4.5).

Závažné poškodenie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) (pozri časť 4.4).

Začatie liečby liekom Xeristar je kontraindikované u pacientov s nekontrolovanou hypertenziou, pretože by mohlo vystaviť pacientov potenciálnemu riziku vzniku hypertenznej krízy (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Mánia a záchvaty

Xeristar sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí majú v anamnéze mániu alebo diagnózu bipolárnej poruchy a/alebo záchvaty.

Mydriáza

Mydriáza sa udáva v spojitosti s duloxetínom, preto je potrebné postupovať opatrne pri predpisovaní Xeristaru pacientom so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo pacientom, u ktorých je riziko vzniku akútneho glaukómu s úzkym uhlom.

Tlak krvi a srdcová frekvencia

U niektorých pacientov bolo užívanie duloxetínu spojené so zvýšeným krvným tlakom a klinicky významnou hypertenziou. Môže to súvisieť s noradrenergným pôsobením duloxetínu. V súvislosti s duloxetínom boli zaznamenané prípady hypertenznej krízy, hlavne u pacientov s preexistujúcou hypertenziou. Preto sa u pacientov so známou hypertenziou a/alebo iným ochorením srdca odporúča

monitorovanie krvného tlaku, najmä počas prvého mesiaca liečby. Pacientom, ktorých zdravotný stav by sa mohol zhoršiť zvýšením srdcovej frekvencie alebo zvýšením krvného tlaku, sa má duloxetín podávať opatrne. Opatrnosť je tiež potrebná, keď sa duloxetín podáva s liekmi, ktoré môžu narušiť jeho metabolizmus (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa vyskytlo trvalé zvýšenie krvného tlaku počas užívania duloxetínu, je potrebné zvážiť buď zníženie dávky alebo postupné vysadenie duloxetínu (pozri časť 4.8). U pacientov s nekontrolovanou hypertenziou sa nemá zahájiť liečba duloxetínom (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so závažným poškodením obličiek na hemodialýze (klírens kreatinínu <30 ml/min) dochádza k zvýšenej plazmatickej koncentrácii duloxetínu. Informácie o pacientoch so závažným poškodením obličiek pozri v časti 4.3. Informácie o pacientoch s miernym alebo stredne závažným poškodením obličiek pozri v časti 4.2.

Sérotonínový syndróm

Tak ako pri ostatných sérotonergických látkach, môže sa pri liečbe duloxetínom vyskytnúť sérotonínový syndróm. ktorý je potenciálne život ohrozujúcim stavom, najmä pri súčasnom podávaní iných sérotonínových látok (vrátane SSRI, SNRI, tricyklických antidepresív alebo triptánov), látok, ktoré upravujú metabolizmus sérotonínu ako napr. IMAO alebo antipsychotiká či ďalšie dopamínové antagonisty, ktoré môžu mať vplyv na sérotonergický neurotransmiterový systém (pozri časti 4.3

a 4.5).

Symptómy sérotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmeny psychického stavu (napr. agitáciu, halucinácie, kómu), autonómnu nestabilitu (napr. tachykardiu, labilný krvný tlak, hypertermiu), neuromuskulárne aberácie (napr. hyperreflexiu, nekoordináciu) a/alebo gastrointestinálne symptómy (napr. nauzea, vracanie, hnačka).

Ak je súčasné podávanie duloxetínu a iných sérotonergických látok, ktoré môžu ovplyvniť sérotonergické a/alebo dopaminergické neurotransmiterové systémy, klinicky opodstatnené, odporúča sa dôkladné sledovanie pacienta, najmä na začiatku liečby a pri zvyšovaní dávok.

Ľubovník bodkovaný

Nežiaduce reakcie sa môžu častejšie vyskytovať v priebehu súčasného užívania Xeristaru a bylinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Samovražda

Veľká depresívna porucha a generalizovaná úzkostná porucha

Depresiu sprevádza vyššie riziko suicidálnych myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva, až kým sa nedostaví signifikantná remisia. Keďže zlepšenie nemusí nastať v priebehu prvých niekoľkých alebo viacerých týždňov liečby, pacient má byť starostlivo sledovaný, až kým sa toto zlepšenie nedostaví. Je všeobecná klinická skúsenosť, že

v skorých fázach zotavovania môže riziko samovraždy vzrásť.

Aj ostatné psychické poruchy, na liečbu ktorých sa Xeristar predpisuje, môžu byť spojené so zvýšeným rizikom udalostí spojených so samovraždou. Navyše tieto poruchy môžu byť komorbidné s veľkou depresívnou poruchou. Pri liečbe pacientov s ostatnými psychickými poruchami sa majú preto sledovať rovnaké opatrenia ako pri liečbe pacientov s veľkou depresívnou poruchou.

Pacienti s anamnézou udalostí spojených so samovraždou alebo tí, ktorí vykazovali významnú mieru suicidálnych myšlienok pred začatím liečby majú vyššie riziko výskytu suicidálnych myšlienok alebo suicidálneho správania a majú byť počas liečby starostlivo sledovaní. Metaanalýza placebom kontrolovaných klinických štúdií s antidepresívami u psychiatrických ochorení ukázala zvýšené riziko suicidálneho správania u antidepresív v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.

V priebehu liečby duloxetínom alebo krátko po ukončení tejto liečby boli zaznamenané prípady výskytu suicidálnych myšlienok a suicidálneho správania (pozri časť 4.8).

U pacientov a najmä u tých s vysokým rizikom, by mal liekovú terapiu sprevádzať starostlivý dohľad , hlavne počas počiatočnej liečby a po zmenách dávky. Pacienti (a opatrovníci pacientov) majú byť upozornení na potrebu sledovať akékoľvek klinické zhoršenie, suicidálne správanie alebo myšlienky a nezvyčajné zmeny správania a na potrebu okamžitého vyhľadania lekárskej pomoci, ak sú tieto príznaky prítomné.

Diabetická periférna neuropatická bolesť

Rovnako ako u iných liekov s podobným farmakologickým účinkom (antidepresíva) boli v priebehu liečby duloxetínom alebo krátko po ukončení tejto liečby zaznamenané prípady výskytu suicidálnych predstáv a suicidálneho správania. Čo sa týka rizikových faktorov pre suicidalitu pri depresii, pozri vyššie. Lekári majú povzbudiť svojich pacientov, aby kedykoľvek uviedli akékoľvek rušivé myšlienky alebo pocity, ktoré sa u nich vyskytnú.

Podávanie deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov

Xeristar sa nemá užívať na liečbu detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov. V klinických štúdiách bolo u detí a dospievajúcich liečených antidepresívami častejšie pozorované suicidálne správanie

(suicidálne pokusy a suicidálne myšlienky) a hostilita (prevažne agresia, protichodné správanie

a zlosť) v porovnaní s tými, ktorým bolo podávané placebo. Ak sa rozhodnutie o liečbe založené na objektívnej potrebe predsa len urobí, musí byť pacient starostlivo sledovaný kvôli výskytu samovražedných symptómov (pozri časť 5.1). Navyše chýbajú údaje o bezpečnosti dlhodobého podávania u detí a dospievajúcich týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho vývoja (pozri časť 4.8).

Krvácanie

V súvislosti s inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu/noradrenalínu (SNRI), vrátane duloxetínu, boli zaznamenané prípady abnormalít spojených s krvácaním, ako sú ekchymóza, purpura a gastrointestinálne krvácanie.

U pacientov užívajúcich antikoagulanciá a/alebo lieky, o ktorých je známe, že ovplyvňujú funkciu krvných doštičiek (napr.: nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) alebo kyselina acetylsalicylová (ASA)) a u pacientov náchylných na krvácanie sa odporúča postupovať s opatrnosťou.

Hyponatriémia

Pri podávaní Xeristaru bola zriedkavo hlásená hyponatriémia, vrátane prípadov, kedy sérová koncentrácia sodíka bola nižšia ako 110 mmol/l. Hyponatriémia môže byť spôsobená syndrómom neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu (syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone, SIADH). Najviac prípadov hyponatriémie bolo hlásených u starších pacientov, najmä ak boli spojené s nedávnou anamnézou alebo s predispozičnými podmienkami k poruche rovnováhy tekutín.

U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku hyponatriémie ako sú starší pacienti, pacienti s cirhózou alebo dehydratovaní pacienti alebo pacienti liečení diuretikami je potrebná opatrnosť.

Ukončenie liečby

Pri prerušení liečby je výskyt príznakov z vysadenia častý, hlavne ak je vysadenie náhle (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách sa nežiaduce účinky pri náhlom vysadení liečby vyskytovali približne u 45 % pacientov liečených Xeristarom a u 23% pacientov užívajúcich placebo.

Riziko príznakov z vysadenia pozorovaných u SSRI a SRNI môže závisieť od niekoľkých faktorov, vrátane dĺžky liečby, dávky a rýchlosti znižovania dávky. Najčastejšie hlásené reakcie sú uvedené v časti 4.8. Zvyčajne sú symptómy slabé alebo mierne, avšak u niektorých pacientov môžu mať závažnejší charakter. Obyčajne sa objavia v priebehu prvých dvoch dní vysadzovania liečby, ale

vzácne boli hlásené takéto príznaky u pacientov, ktorí nedopatrením vynechali dávku. Zvyčajne tieto príznaky vymiznú bez liečby, obyčajne v priebehu 2 týždňov, hoci u niektorých osôb to môže trvať dlhšie (2 – 3 mesiace alebo viac). Preto sa pri vysadzovaní liečby odporúča postupné znižovanie dávky duloxetínu počas minimálne 2 týždňov, podľa potreby pacienta (pozri časť 4.2).

Starší pacienti

Údaje o použití 120 mg Xeristaru u starších pacientov s veľkou depresívnou poruchou

a generalizovanou úzkostnou poruchou sú obmedzené. Preto je pri liečbe starších pacientov s maximálnou dávkou potrebná zvýšená opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2).

Akatízia/psychomotorický nepokoj

Užívanie duloxetínu je spájané so vznikom akatízie, ktorá sa prejavuje subjektívne nepríjemným alebo trýznivým nepokojom a potrebou pohybovať sa, často sprevádzané neschopnosťou pokojne sedieť alebo stáť. Najväčšia pravdepodobnosť jej výskytu je v priebehu prvých týždňov liečby. Na pacientov, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, by mohlo mať zvýšenie dávky negatívny dopad.

Lieky obsahujúce duloxetín

Duloxetín sa používa pod rôznymi obchodnými názvami vo viacerých indikáciách (liečba diabetickej neuropatickej bolesti, veľkej depresívnej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy a stresovej inkontinencie moču). Je nutné vyvarovať sa používania viac ako jedného z týchto produktov súčasne.

Hepatitída/zvýšené hepatálne enzýmy

Pri podávaní duloxetínu boli hlásené prípady poškodenia pečene, vrátane závažných nárastov hladín hepatálnych enzýmov (>10 násobok hornej hranice normy), hepatitídy a žltačky (pozri časť 4.8). Väčšina z nich sa objavila počas prvých mesiacov liečby. Charakter poškodenia pečene bol prevažne hepatocelulárny. Duloxetín sa má užívať s opatrnosťou u pacientov liečených inými liekmi, ktoré sú spájané s poškodením pečene.

Sacharóza

Tvrdé gastrorezistentné kapsuly Xeristaru obsahujú sacharózu. Pacienti so zriedkavo sa vyskytujúcimi vrodenými ťažkosťami ako sú intolerancia fruktózy, poruchy vstrebávania glukózy-galaktózy či nedostatok sacharázy-izomaltázy nemajú tento liek užívať.

4.5Liekové a iné interakcie

Inhibítory monoaminooxidázy (IMAO): z dôvodu rizika vzniku sérotonínového syndrómu sa duloxetín nemá používať v kombinácii s neselektívnymi ireverzibilnými inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) alebo minimálne 14 dní od ukončenia liečby IMAO. Vychádzajúc z biologického polčasu duloxetínu, liečbu s IMAO je možné zahájiť najskôr 5 dní po vysadení Xeristaru (pozri časť 4.3).

Súčasné užívanie Xeristaru so selektívnymi reverzibilnými IMAO, ako je moklobemid, sa neodporúča (pozri časť 4.4). Antibiotikum linezolid je reverzibilným neselektívnym IMAO a nemá sa podávať pacientom užívajúcim Xeristar (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP1A2: keďže CYP1A2 sa zúčastňuje na metabolizme duloxetínu, súčasné užívanie duloxetínu spolu so silnými inhibítormi CYP1A2 pravdepodobne vedie k zvýšenej koncentrácii duloxetínu. Fluvoxamín (100 mg raz denne) ako silný inhibítor CYP1A2, znížil zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu o približne 77%, pričom 6-násobne vzrástla AUCo-t . Xeristar sa preto nemá podávať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP1A2 typu fluvoxamínu (pozri časť 4.3).

Lieky s vplyvom na CNS: riziko užívania duloxetínu v kombinácii s inými liekmi s vplyvom na CNS nebolo systematicky hodnotené, okrem prípadov opísaných v tejto časti. V dôsledku toho sa pri užívaní Xeristaru v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi alebo látkami, vrátane alkoholu a liekov so sedatívnym účinkom (napr. benzodiazepíny, morfínomimetiká, antipsychotiká, fenobarbital, sedatívne antihistaminiká) odporúča postupovať s opatrnosťou.

Sérotonínové látky: sérotonínový syndróm bol v zriedkavých prípadoch zaznamenaný u pacientov, ktorí užívali selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI/SNRI) spolu s látkami, ktoré majú sérotonergické účinky. Opatrnosť sa odporúča v prípade, ak sa Xeristar užíva súčasne so sérotonergickými látkami akými sú SSRI, SNRI a tricyklické antidepresíva ako klomipramín alebo amitriptylín, IMAO, akými sú moklobemid alebo linezolid, s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) či triptánmi, tramadolom, petidínom a tryptofánom (pozri časť 4.4).

Účinok duloxetínu na iné lieky

Lieky metabolizované CYP1A2: súčasné podávanie duloxetínu (60 mg dvakrát denne) nemalo významný vplyv na farmakokinetiku teofylínu, ktorý je substrátom CYP1A2.

Lieky metabolizované CYP2D6: duloxetín je mierny inhibítor CYP2D6. Keď sa duloxetín v dávke 60 mg dvakrát denne podal súčasne s jednorazovou dávkou dezipramínu (substrát CYP2D6), AUC dezipramínu sa trojnásobne zvýšila. Súčasné podávanie duloxetínu (40 mg dvakrát denne) zvyšuje AUC tolterodínu (2 mg dvakrát denne) v rovnovážnom stave o 71%, nijako však neovplyvnilo farmakokinetiku jeho aktívneho 5-hydroxy metabolitu; úprava dávkovania sa neodporúča. Opatrnosť

sa však odporúča v prípade, že sa Xeristar podáva súčasne s liekmi, ktoré sú metabolizované prevažne izoenzýmom CYP2D6 (risperidón, tricyklické antidepresíva [TCAs] ako sú nortriptylín, amitriptylín a imipramín), najmä ak tieto majú úzky terapeutický index (ako je flekainid, propafenón a metoprolol).

Perorálne kontraceptíva a iné steroidové látky: výsledky štúdií in vitro preukázali, že duloxetín neindukuje katalytickú aktivitu izoenzýmov CYP3A. Špecifické in vivo liekové interakčné štúdie zrealizované neboli.

Antikoagulanciá a antiagreganciá: Opatrnosť je potrebná, keď sa duloxetín kombinuje s perorálnymi antikoagulanciami alebo antiagreganciami kvôli možnému zvýšeniu rizika krvácania, ktoré sa pripisuje farmakodynamickej interakcii. Okrem toho sa zaznamenali zvýšené hodnoty INR

u pacientov liečených warfarínom, ktorým sa súčasne podával duloxetín.

Avšak súčasné podávanie duloxetínu s warfarínom zdravým dobrovoľníkom v ustálenom stave

v rámci farmakologického klinického skúšania nemalo za následok klinicky významné zmeny INR oproti počiatočným hodnotám ani zmeny farmakokinetiky R- alebo S- warfarínu.

Účinok iných liekov na duloxetín

Antacidá a antagonisti H2 receptorov: súčasné podávanie duloxetínu a antacíd obsahujúcich hliník a horčík alebo duloxetínu s famotidínom nijako významne neovplyvnilo rýchlosť či rozsah absorpcie duloxetínu po podaní dávky 40 mg perorálne.

Induktory CYP1A2: populačné farmakokinetické analýzy preukázali, že fajčiari majú takmer o 50% nižšie plazmatické koncentrácie duloxetínu než nefajčiari.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Duloxetín nemal vplyv na mužskú fertilitu a u žien bol vplyv evidentný iba pri dávkach spôsobujúcich materskú toxicitu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití duloxetínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri hladinách systémovej expozície (AUC) duloxetínu nižších než je maximálna klinická expozícia (pozri časť 5.3).

Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Epidemiologické údaje naznačujú, že používanie SSRI počas tehotenstva, zvlášť v pokročilom štádiu tehotenstva, môže zvýšiť riziko perzistentnej pľúcnej hypertenzie u novorodencov (PPHN). Hoci žiadna štúdia nesledovala súvislosť medzi PPHN a liečbou SNRI, toto potenciálne riziko sa nedá vylúčiť pri duloxetíne, berúc do úvahy podobný mechanizmus účinku (inhibícia spätného vychytávania sérotonínu).

Ako aj u iných sérotonergických liekov, ak matka užívala krátko pred pôrodom duloxetín,

u novorodenca sa môžu vyskytnúť príznaky z vysadenia. Symptómy z vysadenia pozorované pri duloxetíne môžu zahŕňať hypotóniu, tras, nepokoj, problémy s príjmom potravy, ťažkosti s dýchaním a kŕče. Väčšina prípadov sa vyskytla buď pri pôrode alebo niekoľko dní po pôrode.

Xeristar sa má užívať v priebehu gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos prevýši možné riziko pre plod. Ženy, ktoré otehotnejú alebo zamýšľajú otehotnieť v priebehu liečby, je potrebné informovať, aby na to upozornili svojho lekára.

Dojčenie

Duloxetín je veľmi málo vylučovaný do materského mlieka vychádzajúc zo štúdie so 6 dojčiacimi ženami, ktoré nedojčili svoje deti. Odhadovaná denná dávka u dojčaťa v mg/kg je približne 0,14% dávky podanej matke (pozri časť 5.2). Keďže nie je známa bezpečnosť podávania duloxetínu u dojčiat, užívanie Xeristaru sa počas dojčenia neodporúča.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Xeristar môže súvisieť s útlmom a závratom. Pacienti sa majú poučiť, že v prípade, ak sa u nich objaví útlm alebo závrat, majú sa vyvarovať potenciálne nebezpečných úloh, akými sú vedenie vozidiel alebo obsluha strojov.

4.8Nežiaduce účinky

a. Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie uvádzané nežiaduce reakcie u pacientov liečených Xeristarom boli nauzea, bolesť hlavy, sucho v ústach, somnolencia, a závrat. Väčšinou však boli tieto časté nežiaduce reakcie len mierne či stredne závažné, objavili sa krátko po začiatku terapie a väčšinou mali tendenciu odznieť aj keď liečba pokračovala.

b. Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 uvádza výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaný zo spontánnych hlásení a v placebom kontrolovaných klinických štúdiách.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), menej časté

(1/1 000 až <1/100), zriedkavé (1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

 

 

Laryngitída

 

 

Poruchy imunitného systému

 

 

 

 

 

 

Anafylaktická

 

 

 

 

reakcia

 

 

 

 

Hypersenzitivita

 

Poruchy endokrinného systému

 

 

 

 

 

 

Hypotyreóza

 

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

 

Pokles chuti do

Hyperglykémia

Dehydratácia

 

 

jedla

(hlásená hlavne u

Hyponatriémia

 

 

 

pacientov s

SIADH6

 

 

 

diabetom)

 

 

Psychické poruchy

 

 

 

 

 

Nespavosť

Suicidálne

Suicidálne

 

 

Agitácia

myšlienky5,7

správanie5,7

 

 

Pokles libida

Porucha spánku

Mánia

 

 

Úzkosť

Škrípanie zubami

Halucinácie

 

 

Abnormálny

Dezorientácia

Agresia a hnev4

 

 

orgazmus

Apatia

 

 

 

Abnormálne sny

 

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

Bolesť hlavy

Závrat

Myoklónia

Sérotonínový

 

Spavosť

Letargia

Akatízia7

syndróm6

 

 

Tras

Nervozita

Kŕč1

 

 

Parestézia

Porucha

Psychomotorický

 

 

 

pozornosti

nepokoj6

 

 

 

Porucha chuti

Extrapyramídové

 

 

 

Dyskinéza

symptómy6

 

 

 

Syndróm

 

 

 

 

nepokojných nôh

 

 

 

 

Znížená kvalita

 

 

 

 

spánku

 

 

Poruchy oka

 

 

 

 

 

Neostré videnie

Mydriáza

Glaukóm

 

 

 

Zhoršenie zraku

 

 

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

Poruchy ucha a labyrintu

 

 

 

 

Tinitus1

Vertigo

 

 

 

 

Bolesť ucha

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

 

 

 

Palpitácie

Tachykardia

 

 

 

 

Supraventriku-

 

 

 

 

lárna arytmia,

 

 

 

 

hlavne atriálna

 

 

 

 

fibrilácia

 

 

Poruchy ciev

 

 

 

 

 

Zvýšený krvný

Synkopa2

Hypertenzná

 

 

tlak3

Hypertenzia3,7

kríza3,6

 

 

Sčervenanie

Ortostatická

 

 

 

 

hypotenzia2

 

 

 

 

Chlad periférnej

 

 

 

 

časti končatín

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

Zívanie

Zvieranie hrdla

 

 

 

 

Epistaxa

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

Nauzea

Zápcha

Gastrointestinálne

Hematochézia

 

Sucho v ústach

Hnačka

krvácanie7

Stomatitída

 

 

Bolesť brucha

Gastroenteritída

Zápach z úst

 

 

Vracanie

Grganie

Mikroskopická

 

 

Dyspepsia

Gastritída

kolitída9

 

 

Plynatosť

Dysfágia

 

 

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

 

 

 

 

Hepatitída3

Zlyhanie pečene6

 

 

 

Zvýšené hladiny

Žltačka6

 

 

 

pečeňových

 

 

 

 

enzýmov (ALT,

 

 

 

 

AST, alkalická

 

 

 

 

fosfatáza)

 

 

 

 

Akútne

 

 

 

 

poškodenie pečene

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

Zvýšené potenie

Nočné potenie

Stevensov-

Kožná vaskulitída

 

Vyrážka

Urtikária

Johnsonov

 

 

 

Kontaktná

syndróm6

 

 

 

dermatitída

Angioneurotický

 

 

 

Studený pot

edém6

 

 

 

Fotosenzitívne

 

 

 

 

reakcie

 

 

 

 

Zvýšený sklon k

 

 

 

 

tvorbe modrín

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

Bolesť svalov a

Napätie svalov

Trizmus

 

 

kostí

Zášklby svalov

 

 

 

Svalový kŕč

 

 

 

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

Poruchy obličiek a močových ciest

 

 

 

 

Dyzúria

Zadržiavanie moču

Abnormálny

 

 

Polakizúria

Močenie s

zápach moču

 

 

 

oneskoreným

 

 

 

 

štartom

 

 

 

 

Noktúria

 

 

 

 

Polyúria

 

 

 

 

Slabý prúd moču

 

 

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

 

 

 

Erektilná

Gynekologické

Menopauzálne

 

 

dysfunkcia

krvácanie

symptómy

 

 

Porucha

Poruchy

Galaktorea

 

 

ejakulácie

menštruácie

Hyperpro-

 

 

Oneskorená

Sexuálna

laktinémia

 

 

ejakulácia

dysfunkcia

 

 

 

 

Testikulárna

 

 

 

 

bolesť

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

 

Pády8

Bolesť v hrudi7

 

 

 

Únava

Neobvyklé pocity

 

 

 

 

Pocit chladu

 

 

 

 

Smäd

 

 

 

 

Zimnica

 

 

 

 

Malátnosť

 

 

 

 

Pocit tepla

 

 

 

 

Porucha chôdze

 

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

Pokles hmotnosti

Nárast hmotnosti

Zvýšená hladina

 

 

 

Zvýšená hladina

cholesterolu

 

 

 

kreatinínfosfokinázy

v krvi

 

 

 

v krvi

 

 

 

 

Zvýšená hladina

 

 

 

 

draslíka v krvi

 

 

1Boli hlásené tiež prípady kŕčov a tinitu po skončení liečby.

2Hlavne na začiatku liečby boli hlásené prípady ortostatickej hypotenzie a synkopy.

3Pozri časť 4.4

4Boli hlásené prípady agresie a hnevu hlavne na začiatku liečby alebo po skončení liečby.

5Boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a samovražedného správania počas liečby duloxetínom alebo v krátkom čase po skončení liečby (pozri časť 4.4).

6Odhadovaná frekvencia na základe post-marketingového sledovania nežiaducich reakcií: nepozorované v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach.

7Nie je štatisticky významný rozdiel oproti placebu.

8 Pády boli častejšie u starších pacientov (>65 rokov).

9 Odhadovaná frekvencia na základe údajov zo všetkých klinických skúšaní.

c. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Vysadenie duloxetínu (hlavne náhle) vedie často k vzniku príznakov z vysadenia. Najčastejšie sú hlásené tieto príznaky: závrat, senzorické poruchy (vrátane parestézie alebo vnemov ako pri elektrickom šoku, namä v hlave), poruchy spánku (vrátane insomnie a intenzívnych snov), únava, ospalosť, agitovanosť alebo úzkosť, nauzea a/alebo vracanie, tras, bolesť hlavy, myalgia, podráždenosť, hnačka, zvýšené potenie a závrate.

Zvyčajne sú tieto reakcie, v prípade SSRI a SNRI, slabé až mierne a samé odznejú, avšak u niektorých pacientov môžu byť vážne a/alebo dlhšieho trvania. Preto sa odporúča, ak nie je liečba duloxetínom ďalej potrebná, postupné vysadenie liečby znižovaním dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

V 12-týždňovej akútnej fáze troch klinických štúdií s duloxetínom u pacientov trpiacich diabetickou neuropatickou bolesťou došlo u pacientov liečených duloxetínom k miernemu, avšak štatisticky významnému zvýšeniu hladiny glukózy v krvi nalačno. Hodnoty HbA1c boli stabilné aj u pacientov liečených duloxetínom aj u pacientov s placebom. V následnej fáze týchto štúdií, ktorá trvala až 52 týždňov, sa objavilo v oboch skupinách pacientov zvýšenie hodnoty HbA1c, pričom priemerné zvýšenie bolo o 0,3% vyššie v skupine pacientov liečených duloxetínom. Zaznamenalo sa tiež mierne zvýšenie glukózy v krvi nalačno a celkového cholesterolu u pacientov liečených duloxetínom, pričom tieto laboratórne testy v kontrolnej skupine ukázali mierny pokles.

QT interval korigovaný podľa srdcovej frekvencie sa u pacientov liečených duloxetínom nelíšil od toho zisteného u placebom liečených pacientov. V rámci porovnania pacientov liečených duloxetínom a pacientov liečených placebom pri meraniach QT, PR, QRS, a QTcB žiadne klinicky významné rozdiely zistené neboli.

d. Pediatrická populácia

V klinických štúdiách bolo duloxetínom liečených celkovo 509 pediatrických pacietov s veľkou depresívnou poruchou vo veku 7 až 17 rokov a 241 pediatrických pacientov s generalizovanou úzkostnou poruchou vo veku 7 až 17 rokov. Vo všeobecnosti bol profil nežiaducich reakcií duloxetínu u detí a dospievajúcich podobný tomu u dospelých.

Celkom 467 pediatrických pacientov pôvodne randomizovaných na duloxetín v klinických štúdiách zakúsilo zníženie hmotnosti v priemere o 0,1 kg počas 10 týždňov v porovnaní s 0,9 kg stredným nárastom u 353 pacientov užívajúcich placebo. Následne počas 4- až 6-mesačnej predĺženej fázy mali pacienti v priemere tendenciu k návratu k svojmu pôvodnému percentilu hmotnosti očakávanému na základe údajov o veku a pohlaví rovesníkov (pozri časť 4.4).

V klinických štúdiách v trvaní najviac 9 mesiacov bol u pediatrických pacientov liečených duloxetínom v percentilovom grafe telesnej výšky pozorovaný celkový priemerný pokles o 1 % (pokles o 2 % u detí (7-11 rokov) a nárast o 0,3 % u dospievajúcich (12-17 rokov)) (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9Predávkovanie

Zaznamenali sa prípady predávkovania duloxetínom samotným alebo v kombinácii s inými liekmi, v dávke 5 400 mg. Vyskytlo sa i niekoľko prípadov úmrtia, najmä pri predávkovaní kombináciou liekov, ale aj pri predávkovaní samotným duloxetínom v dávke približne 1000 mg. Príznaky

a symptómy predávkovania (samotným duloxetínom alebo v kombinácii s inými liekmi) zahŕňajú somnolenciu, kómu, sérotonínový syndróm, záchvaty, vracanie a tachykardiu.

Nie je známe žiadne špecifické antidotum duloxetínu, ale ak sa vyskytne sérotonínový syndróm, má sa zvážiť špecifická liečba (ako je cyproheptadín a/alebo kontrola teploty). Je potrebné zabezpečiť priechodnosť dýchacích ciest. Zároveň sa odporúča monitorovať funkciu srdca ako aj všetky vitálne funkcie, spolu s náležitými symptomatickými a podpornými opatreniami. Výplach žalúdka sa môže indikovať, ak je prevedený ihneď po požití alebo u symptomatických pacientov. Aktívne uhlie môže byť prospešné na obmedzenie absorpcie. Duloxetín má rozsiahly objem distribúcie a je málo pravdepodobné, že by forsírovaná diuréza, hemoperfúzia či výmenná perfúzia mohli byť v tomto prípade prospešné.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antidepresíva. ATC kód: N06AX21.

Mechanizmus účinku

Duloxetín je kombinovaný inhibítor spätného vychytávania sérotonínu (5-HT) a noradrenalínu (NA). Slabo inhibuje spätné vychytávanie dopamínu, bez významnej afinity k histamínovým, dopaminergným, cholinergným a adrenergným receptorom. V závislosti od dávky zvyšuje duloxetín extracelulárne hladiny sérotonínu a noradrenalínu v rozličných častiach mozgu zvierat.

Farmakodynamické účinky

V predklinických modeloch neuropatickej a zápalovej bolesti duloxetín normalizoval prah bolesti

a v rámci modelu perzistujúcej bolesti zmierňoval bolestivé reagovanie. Predpokladá sa, že inhibičný účinok duloxetínu na bolesť je dôsledkom potenciácie zostupných bolesť inhibujúcich dráh v centrálnom nervovom systéme.

Klinická účinnosť a bezpečnosť Veľká depresívna porucha:

Xeristar bol skúmaný v klinickom programe, do ktorého bolo zaradených 3 158 pacientov (1 285 pacientskych rokov expozície), ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre veľkú depresívnu poruchu. Účinnosť

Xeristaru pri odporúčanej dávke 60 mg jedenkrát denne bola preukázaná v troch z troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných akútnych (krátkodobých) štúdií s pevne stanovenou dávkou u dospelých ambulantných pacientov s veľkou depresívnou poruchou. Celkovo sa účinnosť Xeristaru preukázala pri denných dávkach v rozmedzí od 60 do 120 mg v celkovo piatich zo siedmich randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných akútnych (krátkodobých) štúdií s pevne stanovenou dávkou u dospelých ambulantných pacientov s veľkou depresívnou poruchou.

Xeristar preukázal štatistickú prevahu nad placebom pri meraní zlepšenia celkového skóre 17-bodovej Hamiltonovej škály na posudzovanie depresie (HAM-D) (vrátane emočných aj somatických symptómov depresie). Miera odpovede na liečbu a remisie bola taktiež štatisticky významne vyššia pri

Xeristare ako pri placebe. Iba malá časť pacientov zahrnutých do pilotných klinických štúdií mala závažnú depresiu (vstupné skóre HAM-D>25).

V štúdii zameranej na prevenciu relapsu boli pacienti reagujúci na 12-týždňovú otvorenú akútnu liečbu Xeristarom v dávke 60 mg jedenkrát denne randomizovaní k užívaniu Xeristaru 60 mg jedenkrát denne alebo užívaniu placeba po ďalších 6-mesiacov. Xeristar v dávke 60 mg jedenkrát denne preukázal štatisticky signifikantnú prevahu nad placebom (p=0,004) v hodnotení hlavného cieľa štúdie, prevencie relapsu depresie, hodnoteného časom do relapsu. Incidencia relapsu počas nasledovného 6-mesačného dvojito zaslepeného obdobia bola 17% a 29% v prípade duloxetínu, resp. placeba.

Počas 52 týždennej placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej štúdie mali pacienti s rekurentnou veľkou depresívnou poruchou liečení duloxetínom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom podstatne dlhšie (p < 0,001) obdobie bez príznakov. Všetci pacienti odpovedali na duloxetín počas predošlej otvorenej (open-label) liečby s dávkou 60 až 120 mg/deň počas 28 až 34 týždňov. V priebehu 52 týždennej placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej liečby sa vrátili príznaky depresie 14,4 % pacientov liečených duloxetínom a 33,1 % pacientov liečených placebom (p < 0,001).

Účinok Xeristaru 60 mg raz denne u starších depresívnych pacientov (65 rokov) bol konkrétne hodnotený v štúdii, ktorá preukázala štatisticky významný rozdiel v redukcii HAMD17 skóre

u pacientov liečených duloxetínom v porovnaní s placebom. Tolerabilita Xeristaru 60 mg raz denne u starších pacientov bola porovnateľná s tou pozorovanou u mladších pacientov. Avšak, údaje

o starších pacientoch vystavených maximálnej dávke (120 mg denne) sú obmedzené a preto sa pri liečbe tejto populácie odporúča opatrnosť.

Generalizovaná úzkostná porucha

Xeristar preukázal štatisticky významnú prevahu nad placebom v piatich z piatich štúdií vrátane štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných akútnych štúdií a štúdie na prevenciu relapsu u dospelých pacientov s generalizovanou úzkostnou poruchou.

Xeristar preukázal štatisticky významnú prevahu nad placebom meranú zlepšením celkového skóre na Hamiltonovej škále na posudzovanie úzkosti (Hamilton Anxiety Scale, HAM-A) a celkového skóre funkčného poškodenia na Sheehanovej škále (Sheehan Disability Scale, SDS). Miera odpovede na liečbu a remisie bola taktiež vyššia pri Xeristare ako pri placebe. Xeristar preukázal porovnateľnú účinnosť s venlafaxínom, čo sa týka zlepšení celkového skóre HAM-A.

V štúdii zameranej na prevenciu relapsu boli pacienti s odpoveďou na 6-mesačnú otvorenú akútnu liečbu Xeristarom randomizovaní k užívaniu Xeristaru alebo placeba počas ďalších 6 mesiacov. Xeristar v dávke 60 mg až 120 mg jedenkrát denne preukázal štatisticky významnú prevahu nad placebom (p<0,001) v prevencii relapsu, ktorá bola hodnotená časom do relapsu. Incidencia relapsu počas nasledujúceho 6-mesačného dvojito zaslepeného obdobia bola 14% pre Xeristar a 42% pre placebo.

V klinickom skúšaní sa vyhodnotila účinnosť Xeristaru 30-120 mg (vo flexibilnom dávkovaní) raz denne u starších pacientov (>65 rokov) s generalizovanou úzkostnou poruchou a preukázala štatisticky signifikantné zlepšenie celkového HAM-A skóre u pacientov liečených duloxetínom oproti pacientom liečeným placebom. Účinnosť a bezpečnosť Xeristaru 30-120 mg raz denne u starších pacientov

s generalizovanou úzkostnou poruchou boli podobné ako v štúdiách s mladšími dospelými pacientmi. Avšak údaje o starších pacientoch vystavených maximálnej dávke (120 mg denne) sú obmedzené,

a preto sa odporúča na liečbu starších pacientov touto dávkou pristupovať s opatrnosťou.

Diabetická periférna neuropatická bolesť:

Účinnosť Xeristaru v liečbe diabetickej neuropatickej bolesti bola preukázaná v dvoch randomizovaných, 12 týždňov trvajúcich, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s pevne stanovenou dávkou u dospelých (22 až 88 rokov), ktorí minimálne 6 mesiacov trpia

diabetickou neuropatickou bolesťou. Pacienti, ktorí spĺňali diagnostické kritériá pre veľkú depresívnu poruchu boli z týchto výskumných štúdií vylúčení. Primárnym parametrom bola týždenná stredná hodnota 24-hodinovej priemernej bolesti, ktorú pacienti hodnotili na 11 bodovej Likertovej škále pričom si záznamy zapisovali do denníka.

V oboch štúdiách Xeristar v dávke 60 mg raz denne a 60 mg dvakrát denne viedol, v porovnaní

s placebom, k signifikantnému zmierneniu bolesti. U niektorých pacientov bol tento efekt zjavný už v priebehu prvého týždňa liečby. Rozdiel priemerného zlepšenia pri porovnaní oboch uvedených aktívnych ramien liečby nebol významný. Redukciu bolesti o minimálne 30% uviedlo približne 65% pacientov liečených duloxetínom v porovnaní so 40% pacientov liečených placebom. Počty zodpovedajúce aspoň 50% redukcii bolesti boli 50% a 26%. Hodnoty klinickej odpovede (zmiernenie bolesti o 50% a viac) boli analyzované s ohľadom na to, či pacient v priebehu liečby trpel spavosťou alebo nie. Z pacientov, ktorí netrpeli spavosťou bola klinická odpoveď zaznamenaná u 47% pacientov užívajúcich duloxetín a u 27% pacientov užívajúcich placebo. Podiel klinickej odpovede u pacientov, ktorí zaznamenali problémy so spavosťou bol 60% pri duloxetíne a 30% pri placebe. U pacientov, ktorí v priebehu 60 dní nezaznamenali zmiernenie bolesti ani o 30% bolo takéto zlepšenie v priebehu

ďalšej liečby nepravdepodobné.

V dlhodobej otvorenej nekontrolovanej štúdii pretrvávalo zmenšenie bolesti u pacientov odpovedajúcich na 8-týždennú liečbu Xeristarom 60 mg raz denne počas nasledujúcich 6 mesiacov, podľa merania zmeny skóre položky „24-hodinová priemerná bolesť“ na škále na škále Brief Pain Inventory (BPI).

Pediatrická populácia

Neboli vykonané žiadne štúdie s duloxetínom u pacientov mladších ako 7 rokov. Boli vykonané dvw randomizované dvojito zaslepené paralelné klinické štúdie s 800 pediatrickými pacientmi s veľkou

depresívnou poruchou vo veku 7-17 rokov (pozri časť 4.2). Tieto dve štúdie zahŕňali 10-týždňovú placebom kotrolovanú a aktívnu (s fluoxetínom) fázu, po ktorej nasledovala 6-mesačná fáza aktívne kontrolovanej predĺženej liečby. Ani duloxetín (30 – 120 mg) ani aktívne kontrolované rameno (fluoxetín 20 - 40 mg) sa štatisticky neoddlíšilo od placebom kontrolovanej línie od začiatku až po koniec vyhodnotenej podľacelkového skóre CDRS-R (Children´s Depression Rating Scale-Revised)

Ukončenie skúšania z dôvodu nežiaducich účinkov, najmä kvôli nauzei, bol vyšší u pacientov užívajúcich duloxetín ako u tých, čo užívali fluoxetín. Počas 10-týždňovej liečebnej časti akútnej liečby bolo hlásené suicidálne správania (duloxetín 0/333 [0 %], fluoxetín 2/225 [0.9 %], placebo 1/220 [0,5 %]). Počas celého 36-týždňového trvania štúdie, 6 z 333 pacientov pôvodne randomizovaných na duloxetín a 3 z 225 pôvovdne randomizovaných na fluoxetín zaznamenali suicidálne správanie (incidencia upravená podľa expozície 0,039 udalostí na pacientský rok

u duloxetínu a 0,026 u fluoxetínu). Navyše jeden pacient, ktorý prešiel z placeba na duloxetín zakúsil suicidálne správanie v čase, keď užíval duloxetín.

Randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného klinického skúšania sa zúčastnilo

272 pacientov vo veku 7-17 rokov s generalizovanou úzkostnou poruchou (GAD). Klinické skúšanie zahŕňalo 10-týždňovú placebom kontrolovanú akútnu fázu, po ktorej nasledovala 18-týždňová predĺžená fáza. V tomto klinickom skúšaní bol použitý flexibilný dávkovací režim, aby bolo umožnené pomalé zvyšovanie dávky z 30 mg jedenkrát denne na vyššie dávky (najviac 120 mg jedenkrát denne). Liečba duloxetínom ukázala po 10 týždňoch liečby štatisticky výrazne vyššie zlepšenie príznakov GAD, pri meraní pomocou skóre závažnosti PARS pre GAD (priemerný rozdiel medzi duloxetínom a placebom bol 2,7 bodov [95 % CI 1,3-4,0]) po 10 týždňoch liečby. Pretrvanie

účinku nebolo hodnotené. Počas 10-týždňovej fázy akútnej liečby sa neukázal žiaden štatisticky významný rozdiel v prerušení liečby z dôvodu nežiaducich reakcií medzi skupinami s duloxetínom a placebom. U dvoch pacientov, ktorí prešli po akútnej liečbe z placeba na duloxetín, sa počas užívania duloxetínu v predĺženej fáze vyskytlo samovražedné správanie. Závery vzhľadom na celkový pomer prínosu a rizika neboli pre túto vekovú skupinu stanovené (pozri tiež časti 4.2 a 4.8).

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Xeristar

s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe veľkej depresívnej poruchy, diabetickej neuropatickej bolesti a generalizovanej úzkostnej poruchy. Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Duloxetín sa podáva ako samostatný enantiomér. Duloxetín sa extenzívne metabolizuje prostredníctvom oxidatívnych enzýmov (CYP1A2 a polymorfný CYP2D6) s následnou konjugáciou.

Farmakokinetika duloxetínu preukazuje veľkú interindividuálnu variabilitu (všeobecne 50–60%), čiastočne v súvislosti s pohlavím, vekom, fajčiarskymi návykmi a statusom metabolizéra CYP2D6.

Absorpcia: Duloxetín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva, pričom k Cmax dochádza 6 hodín po podaní dávky. Absolútna perorálna biologická dostupnosť duloxetínu je 32% až 80% (priemer 50%). Potrava predlžuje čas potrebný na dosiahnutie najvyššej koncentrácie zo 6 na 10 hodín a okrajovo zmenšuje rozsah absorpcie (približne 11%). Tieto zmeny nemajú žiadnu klinickú významnosť.

Distribúcia: Duloxetín sa priemerne v 96% viaže na proteíny v ľudskej plazme. Duloxetín sa viaže tak na albumín ako aj na alfa-1-kyslý glykoproteín.Väzba na proteíny nie je ovplyvnená poškodením funkcie obličiek či pečene.

Biotransformácia: Duloxetín sa extenzívne metabolizuje a jeho metabolity sa vylučujú predovšetkým močom. Obidva cytochrómy P450–2D6 ako aj 1A2 katalyzujú tvorbu dvoch hlavných metabolitov, glukuronidového konjugátu 4-hydroxy duloxetínu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy 6- metoxyduloxetínu. Vychádzajúc zo štúdií in vitro, cirkulujúce metabolity duloxetínu sú považované za farmakologicky neaktívne. Farmakokinetika duloxetínu u pacientov, ktorí sú slabými metabolizérmi

CYP2D6, nebola špecificky sledovaná. Obmedzené údaje naznačujú, že plazmatické hladiny duloxetínu sú u týchto pacientov vyššie.

Eliminácia: Polčas eliminácie duloxetínu sa pohybuje v rozmedzí od 8 do 17 hodín (priemerne 12 hodín). Plazmatický klírens po intravenóznej aplikácii dávky sa pohybuje v rozpätí 22 l/h až 46 l/h (priemerne 36 l/h). Zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu po perorálnom podaní sa pohybuje od 33 to 261 l/h (priemer 101 l/h).

Špeciálne skupiny pacientov:

Pohlavie: medzi mužmi a ženami boli zistené farmakokinetické rozdiely (zdanlivý plazmatický klírens je u žien asi o 50% nižší). Vychádzajúc z prekrývania sa rozmedzia klírensu, farmakokinetické rozdiely na základe pohlavia neoprávňujú k odporúčaniu užívania nižších dávok u pacientok.

Vek: farmakokinetické rozdiely boli zistené medzi mladšími a staršími ženami (65 rokov) (u starších pacientok sa zvyšuje AUC asi o 25 % a polčas vylučovania je asi o 25 % dlhší), magnitúda týchto zmien však nie je dostatočná na to, aby oprávňovala úpravu dávkovania. Všeobecne sa odporúča opatrnosť pri liečbe starších (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek: pacienti s obličkovým ochorením v konečnej fáze (End Stage Renal Disease

- ESRD) podrobujúci sa dialýze mali oproti zdravým jedincom dvakrát vyššie hodnoty Cmax a AUC duloxetínu. Farmakokinetické údaje o duloxetíne u pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek sú obmedzené.

Porucha funkcie pečene: stredne závažné poškodenie pečene (Child Pugh trieda B) malo vplyv na farmakokinetiku duloxetínu. V porovnaní so zdravými jedincami, u pacientov so stredne závažným poškodením pečene bol zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu o 79 % nižší, zdanlivý terminálny polčas 2,3 krát dlhší a AUC 3,7 krát vyššie. Farmakokinetika duloxetínu a jeho metabolitov

u pacientov s miernou alebo závažnou nedostatočnosťou pečene nebola sledovaná.

Dojčiace matky: Dispozícia duloxetínu bola skúmaná u 6 dojčiacich žien, ktoré boli minimálne 12 týždňov po pôrode. Duloxetín je detekovateľný v materskom mlieku a rovnovážne koncentrácie v materskom mlieku tvoria asi jednu štvrtinu plazmatickej koncentrácie. Množstvo duloxetínu

v materskom mlieku je približne 7 µg/deň pri dávkovaní 40 mg 2x denne. Laktácia neovplyvňovala farmakokinetiku duloxetínu.

Pediatrická populácia: Farmakokinetika duloxetínu u pediatrických pacientov vo veku 7 až 17 rokov s veľkou depresívnou poruchou po perorálnom podaní dávok 20 až 120 mg raz denne bola charakterizovaná pomocou analýz modelovania populácie založených na údajoch z 3 štúdií. Model naznačujúci ustálenú plazmatickú koncentráciu duloxetínu u pediatrických pacientov sa pohyboval v rozmedzí koncentrácie pozorovanom u dospelých pacientov.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

V štandardnej sérii testov duloxetín nebol genotoxický a u potkanov nebol karcinogénny.

V štúdii karcinogenity na potkanoch boli v pečeni spozorované multijadrové bunky bez prítomnosti iných histopatologických zmien. Mechanizmus, ktorý to spôsobuje, ani klinická závažnosť, nie sú známe. U samičiek myší, ktoré dostávali duloxetín počas 2 rokov, bola iba pri vysokej dávke zvýšená incidencia hepatocelulárnych adenómov a karcinómov, tieto však boli považované za sekundárne následky indukcie mikrozomálnych hepatálnych enzýmov. Nie je známe, či sú tieto údaje získané pozorovaním myší, relevantné pre ľudí. Samičky potkanov, ktoré dostávali duloxetín (45 mg/kg/deň) pred a počas párenia a na počiatku gravidity, mali pokles príjmu materskej potravy a telesnej hmotnosti, poruchy estrálneho cyklu, pokles indexu živonarodeného a žijúceho potomstva a retardáciu rastu potomstva pri úrovniach systémovej expozície, ktoré podľa odhadu dosahovali väčšinou úroveň maximálnej klinickej expozície (AUC). V štúdii embryotoxicity u králikov bola pri úrovniach systémovej expozície pod maximálnou klinickou expozíciou (AUC) pozorovaná vyššia incidencia kardiovaskulárnych a skeletálnych malformácií. V inej štúdii, ktorá skúmala vyššiu dávku inej soli duloxetínu, žiadne malformácie pozorované neboli. V rámci štúdií prenatálnej/postnatálnej toxicity na potkanoch duloxetín indukoval nežiaduce účinky v správaní mláďat pri expozíciách nižších ako je maximálna klinická expozícia (AUC).

Štúdie s mláďatami potkanov ukázali prechodné účinky v neurobehaviorálnej oblasti, taktiež signifikantné zníženie telesnej hmotnosti a príjmu potravy, indukciu hepatálnych enzýmov

a hepatocelulárnu vakuolizáciu pri dávkach 45mg/kg/deň. Všeobecný profil toxicity duloxetínu u mláďat potkanov bol podobný s tým u dospelých potkanov. Výška dávky, ktorá nevyvoláva nežiaduce účinky, bola stanovená na 20 mg/kg/deň.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

Hypromelóza

Acetosukcinát hypromelózy

Sacharóza

Zrnený cukor

Mastenec

Oxid titaničitý (E 171)

Trietylcitrát

Obal kapsuly:

30 mg: Želatína

Nátriumlaurylsulfát

Oxid titaničitý (E 171) Indigokarmín (E 132) Potravinársky zelený atrament

Potravinársky zelený atrament obsahuje:

Syntetický čierny oxid železitý (E 172) Syntetický žltý oxid železitý (E 172) Propylénglykol

Šelak

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Polyvinylchloridový (PVC), polyetylénový (PE) a polychlorotrifluoroetylénový (PCTFE) blister zapečatený hliníkovou fóliou.

Xeristar 30 mg je dostupný v baleniach po 7 a 28 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holandsko.

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/04/297/001

EU/1/04/297/006

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. decembra 2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. júna 2009

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránka Európskej agentúry pre lieky (EMA) http://www.ema.europa.eu/

1. NÁZOV LIEKU

Xeristar 60 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 60 mg duloxetínu (vo forme hydrochloridu).

Pomocná látka so známym účinkom:

každá kapsula môže obsahovať až 111 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá gastrorezistentná kapsula.

Nepriehľadné zelené telo s potlačou ‘60 mg’ a nepriehľadné modré viečko s potlačou ‘9542’.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba veľkej depresívnej poruchy.

Liečba diabetickej periférnej neuropatickej bolesti. Liečba generalizovanej úzkostnej poruchy.

Xeristar je indikovaný u dospelých.

Ďalšie informácie nájdete v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Veľká depresívna porucha:

Počiatočná a odporúčaná udržiavacia dávka je 60 mg jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla. V klinických štúdiách boli z hľadiska bezpečnosti hodnotené podané dávky vyššie ako 60 mg jedenkrát denne až po maximálnu dávku 120 mg denne . Klinický dôkaz o tom, že by pacienti nereagujúci na počiatočnú odporúčanú dávku mohli profitovať zo vzostupnej titrácie dávky však neexistuje.

Odpoveď na liečbu sa spravidla objaví po 2-4 týždňoch liečby.

Po konsolidácii antidepresívnej odpovede na liečbu sa odporúča v liečbe pokračovať ešte niekoľko mesiacov, aby sa zabránilo relapsu. U pacientov odpovedajúcich na liečbu duloxetínom a s históriou opakujúcich sa depresívnych epizód treba zvážiť ďalšiu dlhodobú liečbu s dávkou 60 až 120 mg/deň.

Generalizovaná úzkostná porucha:

Odporúčaná počiatočná dávka u pacientov s generalizovanou úzkostnou poruchou je 30 mg jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla. U pacientov bez dostatočnej odpovede sa má dávka zvýšiť na 60 mg, čo je zvyčajná udržiavacia dávka u väčšiny pacientov.

U pacientov, ktorí trpia tiež veľkou depresívnou poruchou, počiatočná a udržiavacia dávka je 60 mg jedenkrát denne (prosím pozri tiež vyššie odporúčanie dávkovania).

Preukázalo sa, že dávky až do 120 mg denne sú účinné a v klinických štúdiách boli hodnotené aj

z hľadiska bezpečnosti. U pacientov s nedostatočnou odpoveďou na 60 mg sa môže zvážiť zvýšenie dávky až na 90 mg alebo 120 mg. Dávka sa má zvyšovať podľa klinickej odpovede a znášanlivosti.

Po konsolidácii odpovede na liečbu sa odporúča v liečbe pokračovať ešte niekoľko mesiacov, aby sa zabránilo relapsu.

Diabetická periférna neuropatická bolesť:

Počiatočná a odporúčaná udržiavacia dávka je 60 mg jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla.

V klinických štúdiách boli z hľadiska bezpečnosti hodnotené dávky vyššie ako 60 mg jedenkrát denne až po maximálnu dávku 120 mg denne podané v rovnomerne rozdelených dávkach. Plazmatická koncentrácia duloxetínu preukazuje veľkú interindividuálnu variabilitu (pozri časť 5.2). V dôsledku toho môže niektorým pacientom, ktorí nedostatočne reagujú na dávku 60 mg, vyššia dávka prospieť.

Odpoveď na liečbu sa má vyhodnocovať po dvoch mesiacoch liečby. U pacientov s nedostatočnou počiatočnou odpoveďou je dodatočná odpoveď po uplynutí tejto doby nepravdepodobná.

Prínos liečby je potrebné pravidelne prehodnocovať (minimálne každé tri mesiace) (pozri časť 5.1).

Osobitné skupiny

Starší pacienti

Vyšší vek sám o sebe nie je dôvodom pre úpravu dávky. K liečbe starších pacientov je však potrebné pristupovať opatrne, najmä pri dávke Xeristaru 120 mg denne pri liečbe veľkej depresívnej poruchy alebo generalizovanej úzkostnej poruchy, kde sú údaje obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene:

Xeristar sa nesmie používať u pacientov, ktorí trpia ochorením pečene poškodzujúcim jej funkciu (pozri časti 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek:

U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu 30 až

80 ml/min) nie je nutné upravovať dávku. Xeristar nesmú užívať pacienti so závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min, pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Duloxetín sa nemá používať u detí a dospievajcich vo veku do 18 rokov na liečbu veľkej veľkej depresívnej poruchy z dôvodu obáv o bezpečnosť a účinnosť (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Bezpečnosť a účinnosť duloxetínu na liečbu generalizovanej úzkostnej poruchy u pediatrických pacientov vo veku 7-17 rokov neboli stanovené. Aktuálne dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.8, 5.1 a 5.2.

Bezpečnosť a účinnosť duloxetínu na liečbu diabetickej periférnej neuropatickej bolesti sa neskúmali.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Ukončenie liečby:

Je potrebné vyhnúť sa náhlemu vysadeniu. Pri ukončovaní liečby Xeristarom sa má dávka znižovať postupne aspoň počas jedného až dvoch týždňov, aby sa znížilo riziko symptómov z vysadenia (pozri časti 4.4 a 4.8). Ak sa po znížení dávky alebo po vysadení liečby objavia neznesiteľné príznaky

z vysadenia, je potrebné zvážiť podávanie predtým predpísanej dávky. Neskôr môže lekár pokračovať v znižovaní dávky, ale oveľa postupnejšie.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Kontraindikované je súčasné podávanie Xeristaru s neselektívnymi ireverzibilnými inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) (pozri časť 4.5).

Ochorenie pečene s následkom poruchy funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Xeristar sa nemá používať v kombinácii s fluvoxamínom, ciprofloxacínom či enoxacínom (t.j. silnými inhibítormi CYP1A2), pretože táto kombinácia vedie k zvýšenej plazmatickej koncentrácii duloxetínu

(pozri časť 4.5).

Závažné poškodenie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) (pozri časť 4.4).

Začatie liečby liekom Xeristar je kontraindikované u pacientov s nekontrolovanou hypertenziou, pretože by mohlo vystaviť pacientov potenciálnemu riziku vzniku hypertenznej krízy (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Mánia a záchvaty

Xeristar sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí majú v anamnéze mániu alebo diagnózu bipolárnej poruchy a/alebo záchvaty.

Mydriáza

Mydriáza sa udáva v spojitosti s duloxetínom, preto je potrebné postupovať opatrne pri predpisovaní Xeristaru pacientom so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo pacientom, u ktorých je riziko vzniku akútneho glaukómu s úzkym uhlom.

Tlak krvi a srdcová frekvencia

U niektorých pacientov bolo užívanie duloxetínu spojené so zvýšeným krvným tlakom a klinicky významnou hypertenziou. Môže to súvisieť s noradrenergným pôsobením duloxetínu. V súvislosti s duloxetínom boli zaznamenané prípady hypertenznej krízy, hlavne u pacientov s preexistujúcou hypertenziou. Preto sa u pacientov so známou hypertenziou a/alebo iným ochorením srdca odporúča

monitorovanie krvného tlaku, najmä počas prvého mesiaca liečby. Pacientom, ktorých zdravotný stav by sa mohol zhoršiť zvýšením srdcovej frekvencie alebo zvýšením krvného tlaku, sa má duloxetín podávať opatrne. Opatrnosť je tiež potrebná, keď sa duloxetín podáva s liekmi, ktoré môžu narušiť jeho metabolizmus (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa vyskytlo trvalé zvýšenie krvného tlaku počas užívania duloxetínu, je potrebné zvážiť buď zníženie dávky alebo postupné vysadenie duloxetínu (pozri časť 4.8). U pacientov s nekontrolovanou hypertenziou sa nemá zahájiť liečba duloxetínom (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so závažným poškodením obličiek na hemodialýze (klírens kreatinínu <30 ml/min) dochádza k zvýšenej plazmatickej koncentrácii duloxetínu. Informácie o pacientoch so závažným poškodením obličiek pozri v časti 4.3. Informácie o pacientoch s miernym alebo stredne závažným poškodením obličiek pozri v časti 4.2.

Sérotonínový syndróm

Tak ako pri ostatných sérotonergických látkach, môže sa pri liečbe duloxetínom vyskytnúť sérotonínový syndróm. ktorý je potenciálne život ohrozujúcim stavom, najmä pri súčasnom podávaní iných sérotonínových látok (vrátane SSRI, SNRI, tricyklických antidepresív alebo triptánov), látok, ktoré upravujú metabolizmus sérotonínu ako napr. IMAO alebo antipsychotiká či ďalšie dopamínové antagonisty, ktoré môžu mať vplyv na sérotonergický neurotransmiterový systém (pozri časti 4.3

a 4.5).

Symptómy sérotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmeny psychického stavu (napr. agitáciu, halucinácie, kómu), autonómnu nestabilitu (napr. tachykardiu, labilný krvný tlak, hypertermiu), neuromuskulárne aberácie (napr. hyperreflexiu, nekoordináciu) a/alebo gastrointestinálne symptómy

(napr. nauzea, vracanie, hnačka).

Ak je súčasné podávanie duloxetínu a iných sérotonergických látok, ktoré môžu ovplyvniť sérotonergické a/alebo dopaminergické neurotransmiterové systémy, klinicky opodstatnené, odporúča sa dôkladné sledovanie pacienta, najmä na začiatku liečby a pri zvyšovaní dávok.

Ľubovník bodkovaný

Nežiaduce reakcie sa môžu častejšie vyskytovať v priebehu súčasného užívania Xeristaru a bylinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Samovražda

Veľká depresívna porucha a generalizovaná úzkostná porucha

Depresiu sprevádza vyššie riziko suicidálnych myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva, až kým sa nedostaví signifikantná remisia. Keďže zlepšenie nemusí nastať v priebehu prvých niekoľkých alebo viacerých týždňov liečby, pacient má byť starostlivo sledovaný, až kým sa toto zlepšenie nedostaví. Je všeobecná klinická skúsenosť, že

v skorých fázach zotavovania môže riziko samovraždy vzrásť.

Aj ostatné psychické poruchy, na liečbu ktorých sa Xeristar predpisuje, môžu byť spojené so zvýšeným rizikom udalostí spojených so samovraždou. Navyše tieto poruchy môžu byť komorbidné s veľkou depresívnou poruchou. Pri liečbe pacientov s ostatnými psychickými poruchami sa majú preto sledovať rovnaké opatrenia ako pri liečbe pacientov s veľkou depresívnou poruchou.

Pacienti s anamnézou udalostí spojených so samovraždou alebo tí, ktorí vykazovali významnú mieru suicidálnych myšlienok pred začatím liečby majú vyššie riziko výskytu suicidálnych myšlienok alebo suicidálneho správania a majú byť počas liečby starostlivo sledovaní. Metaanalýza placebom kontrolovaných klinických štúdií s antidepresívami u psychiatrických ochorení ukázala zvýšené riziko suicidálneho správania u antidepresív v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.

V priebehu liečby duloxetínom alebo krátko po ukončení tejto liečby boli zaznamenané prípady výskytu suicidálnych myšlienok a suicidálneho správania (pozri časť 4.8).

U pacientov a najmä u tých s vysokým rizikom, by mal liekovú terapiu sprevádzať starostlivý dohľad, hlavne počas počiatočnej liečby a po zmenách dávky. Pacienti (a opatrovníci pacientov) majú byť upozornení na potrebu sledovať akékoľvek klinické zhoršenie, suicidálne správanie alebo myšlienky a nezvyčajné zmeny správania a na potrebu okamžitého vyhľadania lekárskej pomoci, ak sú tieto príznaky prítomné.

Diabetická periférna neuropatická bolesť

Rovnako ako u iných liekov s podobným farmakologickým účinkom (antidepresíva) boli v priebehu liečby duloxetínom alebo krátko po ukončení tejto liečby zaznamenané prípady výskytu suicidálnych predstáv a suicidálneho správania. Čo sa týka rizikových faktorov pre suicidalitu pri depresii, pozri vyššie. Lekári majú povzbudiť svojich pacientov, aby kedykoľvek uviedli akékoľvek rušivé myšlienky alebo pocity, ktoré sa u nich vyskytnú.

Podávanie deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov

Xeristar sa nemá užívať na liečbu detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov. V klinických štúdiách bolo u detí a dospievajúcich liečených antidepresívami častejšie pozorované suicidálne správanie

(suicidálne pokusy a suicidálne myšlienky) a hostilita (prevažne agresia, protichodné správanie

a zlosť) v porovnaní s tými, ktorým bolo podávané placebo. Ak sa rozhodnutie o liečbe založené na objektívnej potrebe predsa len urobí, musí byť pacient starostlivo sledovaný kvôli výskytu samovražedných symptómov (pozri časť 5.1). Navyše chýbajú údaje o bezpečnosti dlhodobého podávania u detí a dospievajúcich týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho vývoja (pozri časť 4.8).

Krvácanie

V súvislosti s inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu/noradrenalínu (SNRI), vrátane duloxetínu, boli zaznamenané prípady abnormalít spojených s krvácaním, ako sú ekchymóza, purpura a gastrointestinálne krvácanie. U pacientov užívajúcich antikoagulanciá a/alebo lieky, o ktorých je známe, že ovplyvňujú funkciu krvných doštičiek (napr.: nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) alebo kyselina acetylsalicylová (ASA)) a u pacientov náchylných na krvácanie sa odporúča postupovať s opatrnosťou.

Hyponatriémia

Pri podávaní Xeristaru bola zriedkavo hlásená hyponatrémia, vrátane prípadov, kedy sérová koncentrácia sodíka bola nižšia ako 110 mmol/l. Hyponatriémia môže byť spôsobená syndrómom neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu (syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone, SIADH). Najviac prípadov hyponatriémie bolo hlásených u starších pacientov, najmä ak boli spojené s nedávnou anamnézou alebo s predispozičnými podmienkami k poruche rovnováhy tekutín.

U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku hyponatrémie ako sú starší pacienti, pacienti s cirhózou alebo dehydratovaní pacienti alebo pacienti liečení diuretikami je potrebná opatrnosť.

Ukončenie liečby

Pri prerušení liečby je výskyt príznakov z vysadenia častý, hlavne ak je vysadenie náhle (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách sa nežiaduce účinky pri náhlom vysadení liečby vyskytovali približne u 45 % pacientov liečených Xeristarom a u 23% pacientov užívajúcich placebo.

Riziko príznakov z vysadenia pozorovaných u SSRI a SRNI môže závisieť od niekoľkých faktorov, vrátane dĺžky liečby, dávky a rýchlosti znižovania dávky. Najčastejšie hlásené reakcie sú uvedené v časti 4.8. Zvyčajne sú symptómy slabé alebo mierne, avšak u niektorých pacientov môžu mať závažnejší charakter. Obyčajne sa objavia v priebehu prvých dvoch dní vysadzovania liečby, ale

vzácne boli hlásené takéto príznaky u pacientov, ktorí nedopatrením vynechali dávku. Zvyčajne tieto príznaky vymiznú bez liečby, obyčajne v priebehu 2 týždňov, hoci u niektorých osôb to môže trvať dlhšie (2 – 3 mesiace alebo viac). Preto sa pri vysadzovaní liečby odporúča postupné znižovanie dávky duloxetínu počas minimálne 2 týždňov, podľa potreby pacienta (pozri časť 4.2).

Starší pacienti

Údaje o použití 120 mg Xeristaru u starších pacientov s veľkou depresívnou poruchou

a generalizovanou úzkostnou poruchou sú obmedzené. Preto je pri liečbe starších pacientov s maximálnou dávkou potrebná zvýšená opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2).

Akatízia/psychomotorický nepokoj

Užívanie duloxetínu je spájané so vznikom akatízie, ktorá sa prejavuje subjektívne nepríjemným alebo trýznivým nepokojom a potrebou pohybovať sa, často sprevádzané neschopnosťou pokojne sedieť alebo stáť. Najväčšia pravdepodobnosť jej výskytu je v priebehu prvých týždňov liečby. Na pacientov, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, by mohlo mať zvýšenie dávky negatívny dopad.

Lieky obsahujúce duloxetín

Duloxetín sa používa pod rôznymi obchodnými názvami vo viacerých indikáciách (liečba diabetickej neuropatickej bolesti, veľkej depresívnej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy a stresovej inkontinencie moču). Je nutné vyvarovať sa používania viac ako jedného z týchto produktov súčasne.

Hepatitída/zvýšené hepatálne enzýmy

Pri podávaní duloxetínu boli hlásené prípady poškodenia pečene, vrátane závažných nárastov hladín hepatálnych enzýmov (>10 násobok hornej hranice normy), hepatitídy a žltačky (pozri časť 4.8). Väčšina z nich sa objavila počas prvých mesiacov liečby. Charakter poškodenia pečene bol prevažne hepatocelulárny. Duloxetín sa má užívať s opatrnosťou u pacientov liečených inými liekmi, ktoré sú spájané s poškodením pečene.

Sacharóza

Tvrdé gastrorezistentné kapsuly Xeristaru obsahujú sacharózu. Pacienti so zriedkavo sa vyskytujúcimi vrodenými ťažkosťami ako sú intolerancia fruktózy, poruchy vstrebávania glukózy-galaktózy či nedostatok sacharázy-izomaltázy nemajú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory monoaminooxidázy (IMAO): z dôvodu rizika vzniku sérotonínového syndrómu sa duloxetín nemá používať v kombinácii s neselektívnymi ireverzibilnými inhibítormi monoaminooxidázy

(IMAO) alebo minimálne 14 dní od ukončenia liečby IMAO. Vychádzajúc z biologického polčasu duloxetínu, liečbu s IMAO je možné zahájiť najskôr 5 dní po vysadení Xeristaru (pozri časť 4.3).

Súčasné užívanie Xeristaru so selektívnymi reverzibilnými IMAO, ako je moklobemid, sa neodporúča (pozri časť 4.4). Antibiotikum linezolid je reverzibilným neselektívnym IMAO a nemá sa podávať pacientom užívajúcim Xeristar (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP1A2: keďže CYP1A2 sa zúčastňuje na metabolizme duloxetínu, súčasné užívanie duloxetínu spolu so silnými inhibítormi CYP1A2 pravdepodobne vedie k zvýšenej koncentrácii duloxetínu. Fluvoxamín (100 mg raz denne) ako silný inhibítor CYP1A2, znížil zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu o približne 77%, pričom 6-násobne vzrástla AUCo-t . Xeristar sa preto nemá podávať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP1A2 typu fluvoxamínu (pozri časť 4.3).

Lieky s vplyvom na CNS: riziko užívania duloxetínu v kombinácii s inými liekmi s vplyvom na CNS nebolo systematicky hodnotené, okrem prípadov opísaných v tejto časti. V dôsledku toho sa pri užívaní Xeristaru v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi alebo látkami, vrátane alkoholu a liekov so sedatívnym účinkom (napr. benzodiazepíny, morfínomimetiká, antipsychotiká, fenobarbital, sedatívne antihistaminiká) odporúča postupovať s opatrnosťou.

Sérotonínovélátky: sérotonínový syndróm bol v zriedkavých prípadoch zaznamenaný u pacientov, ktorí užívali selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI/SNRI) spolu s látkami, ktoré majú sérotonergické účinky. Opatrnosť sa odporúča v prípade, ak sa Xeristar užíva súčasne so sérotonergickými látkami akými sú SSRI, SNRI a tricyklické antidepresíva ako klomipramín alebo amitriptylín, IMAO, akými sú moklobemid alebo linezolid, s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) či triptánmi, tramadolom, petidínom a tryptofánom (pozri časť 4.4).

Účinok duloxetínu na iné lieky

Lieky metabolizované CYP1A2: súčasné podávanie duloxetínu (60 mg dvakrát denne) nemalo významný vplyv na farmakokinetiku teofylínu, ktorý je substrátom CYP1A2.

Lieky metabolizované CYP2D6: duloxetín je mierny inhibítor CYP2D6. Keď sa duloxetín v dávke 60 mg dvakrát denne podal súčasne s jednorazovou dávkou dezipramínu (substrát CYP2D6), AUC dezipramínu sa trojnásobne zvýšila. Súčasné podávanie duloxetínu (40 mg dvakrát denne) zvyšuje AUC tolterodínu (2 mg dvakrát denne) v rovnovážnom stave o 71%, nijako však neovplyvnilo farmakokinetiku jeho aktívneho 5-hydroxy metabolitu; úprava dávkovania sa neodporúča. Opatrnosť

sa však odporúča v prípade, že sa Xeristar podáva súčasne s liekmi, ktoré sú metabolizované prevažne izoenzýmom CYP2D6 (risperidón, tricyklické antidepresíva [TCAs] ako sú nortriptylín, amitriptylín a imipramín), najmä ak tieto majú úzky terapeutický index (ako je flekainid, propafenón a metoprolol).

Perorálne kontraceptíva a iné steroidné látky: výsledky štúdií in vitro preukázali, že duloxetín neindukuje katalytickú aktivitu izoenzýmov CYP3A. Špecifické in vivo liekové interakčné štúdie zrealizované neboli.

Antikoagulanciá a antiagreganciá: Opatrnosť je potrebná, keď sa duloxetín kombinuje s perorálnymi antikoagulanciami alebo antiagreganciami kvôli možnému zvýšeniu rizika krvácania, ktoré sa pripisuje farmakodynamicikej interakcii. Okrem toho sa zaznamenali zvýšené hodnoty INR

u pacientov liečených warfarínom, ktorým sa súčasne podával duloxetín. Avšak súčasné podávanie duloxetínu s warfarínom zdravým dobrovoľníkom v ustálenom stave v rámci farmakologického

klinického skúšania nemalo za následok klinicky významné zmeny INR oproti počiatočným hodnotám ani zmeny farmakokinetiky R- alebo S- warfarínu.

Účinok iných liekov na duloxetín

Antacidá a antagonisti H2 receptorov: súčasné podávanie duloxetínu a antacíd obsahujúcich hliník a horčík alebo duloxetínu s famotidínom nijako významne neovplyvnilo rýchlosť či rozsah absorpcie duloxetínu po podaní dávky 40 mg perorálne.

Induktory CYP1A2: populačné farmakokinetické analýzy preukázali, že fajčiari majú takmer o 50% nižšie plazmatické koncentrácie duloxetínu než nefajčiari.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Duloxetín nemal vplyv na mužskú fertilitu a u žien bol vplyv evidentný iba pri dávkach spôsobujúcich materskú toxicitu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití duloxetínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri hladinách systémovej expozície (AUC) duloxetínu nižších než je maximálna klinická expozícia (pozri časť 5.3).

Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Epidemiologické údaje naznačujú, že používanie SSRI počas tehotenstva, zvlášť v pokročilom štádiu tehotenstva, môže zvýšiť riziko perzistentnej pľúcnej hypertenzie u novorodencov (PPHN). Hoci žiadna štúdia nesledovala súvislosť medzi PPHN a liečbou SNRI, toto potenciálne riziko sa nedá vylúčiť pri duloxetíne, berúc do úvahy podobný mechanizmus účinku (inhibícia spätného vychytávania sérotonínu).

Ako aj u iných sérotonergických liekov, ak matka užívala krátko pred pôrodom duloxetín,

u novorodenca sa môžu vyskytnúť príznaky z vysadenia. Symptómy z vysadenia pozorované pri duloxetíne môžu zahŕňať hypotóniu, tras, nepokoj, problémy s príjmom potravy, ťažkosti s dýchaním a kŕče. Väčšina prípadov sa vyskytla buď pri pôrode alebo niekoľko dní po pôrode.

Xeristar sa má užívať v priebehu gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos prevýši možné riziko pre plod. Ženy, ktoré otehotnejú alebo zamýšľajú otehotnieť v priebehu liečby, je potrebné informovať, aby na to upozornili svojho lekára.

Dojčenie

Duloxetín je veľmi málo vylučovaný do materského mlieka vychádzajúc zo štúdie so 6 dojčiacimi ženami, ktoré nedojčili svoje deti. Odhadovaná denná dávka u dojčaťa v mg/kg je približne 0,14% dávky podanej matke (pozri časť 5.2). Keďže nie je známa bezpečnosť podávania duloxetínu u dojčiat, užívanie Xeristaru sa počas dojčenia neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Xeristar môže súvisieť s útlmom a závratom. Pacienti sa majú poučiť, že v prípade, ak sa u nich objaví útlm alebo závrat, majú sa vyvarovať potenciálne nebezpečných úloh, akými sú vedenie vozidiel alebo obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

a. Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie uvádzané nežiaduce reakcie u pacientov liečených Xeristarom boli nauzea, bolesť hlavy, sucho v ústach, somnolencia, a závrat. Väčšinou však boli tieto časté nežiaduce reakcie len mierne či

stredne závažné, objavili sa krátko po začiatku terapie a väčšinou mali tendenciu odznieť aj keď liečba pokračovala.

b. Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 uvádza výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaný zo spontánnych hlásení a v placebom kontrolovaných klinických štúdiách.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté

(≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000%), veľmi zriedkavé (<1/10 000

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

 

 

Laryngitída

 

 

Poruchy imunitného systému

 

 

 

 

 

 

Anafylaktická

 

 

 

 

reakcia

 

 

 

 

Hypersenzitivita

 

Poruchy endokrinného systému

 

 

 

 

 

 

Hypotyreóza

 

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

 

Pokles chuti do

Hyperglykémia

Dehydratácia

 

 

jedla

(hlásená hlavne u

Hyponatriémia

 

 

 

pacientov s

SIADH6

 

 

 

diabetom)

 

 

Psychické poruchy

 

 

 

 

 

Nespavosť

Suicidálne

Suicidálne

 

 

Agitácia

myšlienky5,7

správanie5,7

 

 

Pokles libida

Porucha spánku

Mánia

 

 

Úzkosť

Škrípanie zubami

Halucinácie

 

 

Abnormálny

Dezorientácia

Agresia a hnev4

 

 

orgazmus

Apatia

 

 

 

Abnormálne sny

 

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

Bolesť hlavy

Závrat

Myoklónia

Sérotonínový

 

Spavosť

Letargia

Akatízia7

syndróm6

 

 

Tras

Nervozita

Kŕč1

 

 

Parestézia

Porucha

Psychomotorický

 

 

 

pozornosti

nepokoj6

 

 

 

Porucha chuti

Extrapyramídové

 

 

 

Dyskinéza

symptómy6

 

 

 

Syndróm

 

 

 

 

nepokojných nôh

 

 

 

 

Znížená kvalita

 

 

 

 

spánku

 

 

Poruchy oka

 

 

 

 

 

Neostré videnie

Mydriáza

Glaukóm

 

 

 

Zhoršenie zraku

 

 

Poruchy ucha a labyrintu

 

 

 

 

Tinitus1

Vertigo

 

 

 

 

Bolesť ucha

 

 

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

 

 

 

Palpitácie

Tachykardia

 

 

 

 

Supraventrikulárna

 

 

 

 

arytmia,

 

 

 

 

hlavne atriálna

 

 

 

 

fibrilácia

 

 

Poruchy ciev

 

 

 

 

 

Zvýšený krvný

Synkopa2Hyperten

Hypertenzná

 

 

tlak3

zia3,7

kríza3,6

 

 

Sčervenanie

Ortostatická

 

 

 

 

hypotenzia2

 

 

 

 

Chlad periférnej

 

 

 

 

časti končatín

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

Zívanie

Zvieranie hrdla

 

 

 

 

Epistaxa

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

Nauzea

Zápcha

Gastrointestinálne

Stomatitída

 

Sucho v ústach

Hnačka

krvácanie7

Hematochézia

 

 

Bolesť brucha

Gastroenteritída

Zápach z úst

 

 

Vracanie

Grganie

Mikroskopická

 

 

Dyspepsia

Gastritída

kolitída9

 

 

Plynatosť

Dysfágia

 

 

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

 

 

 

 

Hepatitída3

Zlyhanie pečene6

 

 

 

Zvýšené hladiny

Žltačka6

 

 

 

pečeňových

 

 

 

 

enzýmov (ALT,

 

 

 

 

AST, alkalická

 

 

 

 

fosfatáza)

 

 

 

 

Akútne

 

 

 

 

poškodenie pečene

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

Zvýšené potenie

Nočné potenie

Stevensov-

Kožná vaskulitída

 

Vyrážka

Urtikária

Johnsonov

 

 

 

Kontaktná

syndróm6

 

 

 

dermatitída

Angioneurotický

 

 

 

Studený pot

edém6

 

 

 

Fotosenzitívne

 

 

 

 

reakcie

 

 

 

 

Zvýšený sklon k

 

 

 

 

tvorbe modrín

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

Bolesť svalov a

Napätie svalov

Trizmus

 

 

kostí

Zášklby svalov

 

 

 

Svalový kŕč

 

 

 

Poruchy obličiek a močových ciest

 

 

 

 

Dyzúria

Zadržiavanie moču

Abnormálny

 

 

Polakizúria

Močenie s

zápach moču

 

 

 

oneskoreným

 

 

 

 

štartom

 

 

 

 

Noktúria

 

 

 

 

Polyúria

 

 

 

 

Slabý prúd moču

 

 

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

 

 

 

Erektilná

Gynekologické

Menopauzálne

 

 

dysfunkcia

krvácanie

symptómy

 

 

Porucha

Poruchy

Galaktorea

 

 

ejakulácie

menštruácie

Hyperpro-

 

 

Oneskorená

Sexuálna

laktinémia

 

 

ejakulácia

dysfunkcia

 

 

 

 

Testikulárna

 

 

 

 

bolesť

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

 

Pády8

Bolesť v hrudi7

 

 

 

Únava

Neobvyklé pocity

 

 

 

 

Pocit chladu

 

 

 

 

Smäd

 

 

 

 

Zimnica

 

 

 

 

Malátnosť

 

 

 

 

Pocit tepla

 

 

 

 

Porucha chôdze

 

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

Pokles hmotnosti

Nárast hmotnosti

Zvýšená hladina

 

 

 

Zvýšená hladina

cholesterolu

 

 

 

kreatinínfosfokinázy

v krvi

 

 

 

v krvi

 

 

 

 

Zvýšená hladina

 

 

 

 

draslíka v krvi

 

 

1Boli hlásené tiež prípady kŕčov a tinitu po skončení liečby.

2Hlavne na začiatku liečby boli hlásené prípady ortostatickej hypotenzie a synkopy.

3Pozri časť 4.4

4Boli hlásené prípady agresie a hnevu hlavne na začiatku liečby alebo po skončení liečby.

5Boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a samovražedného správania počas liečby duloxetínom alebo v krátkom čase po skončení liečby (pozri časť 4.4).

6Odhadovaná frekvencia na základe post-marketingového sledovania nežiaducich reakcií: nepozorované v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach.

7Nie je štatisticky významný rozdiel oproti placebu.

8Pády boli častejšie u starších pacientov (>65 rokov).

9Odhadovaná frekvencia na základe údajov zo všetkých klinických skúšaní.

c. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Vysadenie duloxetínu (hlavne náhle) vedie často k vzniku príznakov z vysadenia. Najčastejšie sú hlásené tieto príznaky: závrat, senzorické poruchy (vrátane parestézie alebo vnemov ako pri elektrickom šoku, namä v hlave), poruchy spánku (vrátane insomnie a intenzívnych snov), únava, ospalosť, agitovanosť alebo úzkosť, nauzea a/alebo vracanie, tras, bolesť hlavy, myalgia, podráždenosť, hnačka, zvýšené potenie a závrate.

Zvyčajne sú tieto reakcie, v prípade SSRI a SNRI, slabé až mierne a samé odznejú, avšak u niektorých pacientov môžu byť vážne a/alebo dlhšieho trvania. Preto sa odporúča, ak nie je liečba duloxetínom ďalej potrebná, postupné vysadenie liečby znižovaním dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

V 12-týždňovej akútnej fáze troch klinických štúdií s duloxetínom u pacientov trpiacich diabetickou neuropatickou bolesťou došlo u pacientov liečených duloxetínom k miernemu, avšak štatisticky významnému zvýšeniu hladiny glukózy v krvi nalačno. Hodnoty HbA1c boli stabilné aj u pacientov liečených duloxetínom aj u pacientov s placebom. V následnej fáze týchto štúdií, ktorá trvala až 52 týždňov, sa objavilo v oboch skupinách pacientov zvýšenie hodnoty HbA1c, pričom priemerné zvýšenie bolo o 0,3% vyššie v skupine pacientov liečených duloxetínom. Zaznamenalo sa tiež mierne zvýšenie glukózy v krvi nalačno a celkového cholesterolu u pacientov liečených duloxetínom, pričom tieto laboratórne testy v kontrolnej skupine ukázali mierny pokles.

QT interval korigovaný podľa srdcovej frekvencie sa u pacientov liečených duloxetínom nelíšil od toho zisteného u placebom liečených pacientov. V rámci porovnania pacientov liečených duloxetínom a pacientov liečených placebom pri meraniach QT, PR, QRS, a QTcB žiadne klinicky významné rozdiely zistené neboli.

d. Pediatrická populácia

Vklinických štúdiách bolo duloxetínom liečených celkovo 509 pediatrických pacietov s veľkou depresívnou poruchou vo veku 7 až 17 rokov a 241 pediatrických pacientov s generalizovanou úzkostnou poruchou vo veku 7 až 17 rokov . Vo všeobecnosti bol profil nežiaducich reakcií u detí a dospievajúcich podobný tomu u dospelých.

Celkom 467 pediatrických pacientov pôvodne randomizovaných na duloxetín v klinických štúdiách zakúsilo zníženie hmotnosti v priemere o 0,1 kg počas 10 týždňov v porovnaní s 0,9 kg stredným nárastom u 353 pacientov užívajúcich placebo. Následne, počas 4- až 6-mesačnej predĺženej fázy, mali pacienti v priemere tendenciu k návratu k svojmu pôvodnému percentilu hmotnosti očakávanému na základe populačných údajov o veku a pohlaví rovesníkov

V klinických štúdiách v trvaní najviac 9 mesiacov bol u pediatrických pacientov liečených duloxetínom v percentilovom grafe telesnej výšky pozorovaný celkový priemerný pokles o 1 % (pokles o 2 % u detí (7-11 rokov) a nárast o 0,3 % u dospievajúcich (12-17 rokov)) (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Zaznamenali sa prípady predávkovania duloxetínom samotným alebo v kombinácii s inými liekmi, v dávke 5 400 mg. Vyskytlo sa i niekoľko prípadov úmrtia, najmä pri predávkovaní kombináciou liekov, ale aj pri predávkovaní samotným duloxetínom v dávke približne 1000 mg. Príznaky

a symptómy predávkovania (samotným duloxetínom alebo v kombinácii s inými liekmi) zahŕňajú somnolenciu, kómu, sérotonínový syndróm, záchvaty, vracanie a tachykardiu.

Nie je známe žiadne špecifické antidotum duloxetínu, ale ak sa vyskytne sérotonínový syndróm, má sa zvážiť špecifická liečba (ako je cyproheptadín a/alebo kontrola teploty). Je potrebné zabezpečiť priechodnosť dýchacích ciest. Zároveň sa odporúča monitorovať funkciu srdca ako aj všetky vitálne funkcie, spolu s náležitými symptomatickými a podpornými opatreniami. Výplach žalúdka sa môže indikovať, ak je prevedený ihneď po požití alebo u symptomatických pacientov. Aktívne uhlie môže byť prospešné na obmedzenie absorpcie. Duloxetín má rozsiahly objem distribúcie a je málo pravdepodobné, že by forsírovaná diuréza, hemoperfúzia či výmenná perfúzia mohli byť v tomto prípade prospešné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antidepresíva. ATC kód: N06AX21.

Mechanizmus účinku

Duloxetín je kombinovaný inhibítor spätného vychytávania sérotonínu (5-HT) a noradrenalínu (NA). Slabo inhibuje spätné vychytávanie dopamínu, bez významnej afinity k histamínovým, dopaminergickým, cholinergickým a adrenergickým receptorom. V závislosti od dávky zvyšuje duloxetín extracelulárne hladiny sérotonínu a noradrenalínu v rozličných častiach mozgu zvierat.

Farmakodynamické účinky

V predklinických modeloch neuropatickej a zápalovej bolesti duloxetín normalizoval prah bolesti

a v rámci modelu perzistujúcej bolesti zmierňoval bolestivé reagovanie. Predpokladá sa, že inhibičný účinok duloxetínu na bolesť je dôsledkom potenciácie zostupných bolesť inhibujúcich dráh v centrálnom nervovom systéme.

Klinická účinnosť a bezpečnosť Veľká depresívna porucha:

Xeristar bol skúmaný v klinickom programe, do ktorého bolo zaradených 3 158 pacientov (1 285 pacientskych rokov expozície), ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre veľkú depresívnu poruchu. Účinnosť

Xeristaru pri odporúčanej dávke 60 mg jedenkrát denne bola preukázaná v troch z troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných akútnych (krátkodobých) štúdií s pevne stanovenou dávkou u dospelých ambulantných pacientov s veľkou depresívnou poruchou. Celkovo sa účinnosť Xeristaru preukázala pri denných dávkach v rozmedzí od 60 do 120 mg v celkovo piatich zo siedmich randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných akútnych (krátkodobých) štúdií s pevne stanovenou dávkou u dospelých ambulantných pacientov s veľkou depresívnou poruchou.

Xeristar preukázal štatistickú prevahu nad placebom pri meraní zlepšenia celkového skóre 17-bodovej Hamiltonovej škály na posudzovanie depresie (HAM-D) (vrátane emočných aj somatických symptómov depresie). Miera odpovede na liečbu a remisie bola taktiež štatisticky významne vyššia pri

Xeristare ako pri placebe. Iba malá časť pacientov zahrnutých do pilotných klinických štúdií mala závažnú depresiu (vstupné skóre HAM-D>25).

V štúdii zameranej na prevenciu relapsu boli pacienti reagujúci na 12-týždňovú otvorenú akútnu liečbu Xeristarom v dávke 60 mg jedenkrát denne randomizovaní k užívaniu Xeristaru 60 mg jedenkrát denne alebo užívaniu placeba po ďalších 6-mesiacov. Xeristar v dávke 60 mg jedenkrát denne preukázal štatisticky signifikantnú prevahu nad placebom (p=0,004) v hodnotení hlavného cieľa štúdie, prevencie relapsu depresie, hodnoteného časom do relapsu. Incidencia relapsu počas nasledovného 6-mesačného dvojito zaslepeného obdobia bola 17% a 29% v prípade duloxetínu, resp. placeba.

Počas 52 týždennej placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej štúdie mali pacienti s rekurentnou veľkou depresívnou poruchou liečení duloxetínom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom podstatne dlhšie (p < 0,001) obdobie bez príznakov. Všetci pacienti odpovedali na duloxetín počas predošlej otvorenej (open-label) liečby s dávkou 60 až 120 mg/deň počas 28 až 34 týždňov. V priebehu 52 týždennej placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej liečby sa vrátili príznaky depresie 14,4 % pacientov liečených duloxetínom a 33,1 % pacientov liečených placebom (p < 0,001).

Účinok Xeristaru 60 mg raz denne u starších depresívnych pacientov (65 rokov) bol konkrétne hodnotený v štúdii, ktorá preukázala štatisticky významný rozdiel v redukcii HAMD17 skóre

u pacientov liečených duloxetínom v porovnaní s placebom. Tolerabilita Xeristaru 60 mg raz denne u starších pacientov bola porovnateľná s tou pozorovanou u mladších pacientov. Avšak, údaje

o starších pacientoch vystavených maximálnej dávke (120 mg denne) sú obmedzené a preto sa pri liečbe tejto populácie odporúča opatrnosť.

Generalizovaná úzkostná porucha

Xeristar preukázal štatisticky významnú prevahu nad placebom v piatich z piatich štúdií vrátane štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných akútnych štúdií a štúdie na prevenciu relapsu u dospelých pacientov s generalizovanou úzkostnou poruchou.

Xeristar preukázal štatisticky významnú prevahu nad placebom meranú zlepšením celkového skóre na Hamiltonovej škále na posudzovanie úzkosti (Hamilton Anxiety Scale, HAM-A) a celkového skóre funkčného poškodenia na Sheehanovej škále (Sheehan Disability Scale, SDS). Miera odpovede na liečbu a remisie bola taktiež vyššia pri Xeristare ako pri placebe. Xeristar preukázal porovnateľnú účinnosť s venlafaxínom, čo sa týka zlepšení celkového skóre HAM-A.

V štúdii zameranej na prevenciu relapsu boli pacienti s odpoveďou na 6-mesačnú otvorenú akútnu liečbu Xeristarom randomizovaní k užívaniu Xeristaru alebo placeba počas ďalších 6 mesiacov. Xeristar v dávke 60 mg až 120 mg jedenkrát denne preukázal štatisticky významnú prevahu nad placebom (p< 0,001) v prevencii relapsu, ktorá bola hodnotená časom do relapsu. Incidencia relapsu počas nasledujúceho 6-mesačného dvojito zaslepeného obdobia bola 14 % pre Xeristar a 42 % pre placebo.

V klinickom skúšaní sa vyhodnotila účinnosť Xeristaru 30-120 mg (vo flexibilnom dávkovaní) raz denne u starších pacientov (>65 rokov) s generalizovanou úzkostnou poruchou a preukázala štatisticky signifikantné zlepšenie celkového HAM-A skóre u pacientov liečených duloxetínom oproti pacientom liečeným placebom. Účinnosť a bezpečnosť Xeristaru 30-120 mg raz denne u starších pacientov

s generalizovanou úzkostnou poruchou boli podobné ako v štúdiách s mladšími dospelými pacientmi. Avšak údaje o starších pacientoch vystavených maximálnej dávke (120 mg denne) sú obmedzené,

a preto sa odporúča ku liečbe starších pacientov touto dávkou pristupovať s opatrnosťou.

Diabetická periférna neuropatická bolesť:

Účinnosť Xeristaru v liečbe diabetickej neuropatickej bolesti bola preukázaná v dvoch randomizovaných, 12 týždňov trvajúcich, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s pevne stanovenou dávkou u dospelých (22 až 88 rokov), ktorí minimálne 6 mesiacov trpia

diabetickou neuropatickou bolesťou. Pacienti, ktorí spĺňali diagnostické kritériá pre veľkú depresívnu poruchu boli z týchto výskumných štúdií vylúčení. Primárnym parametrom bola týždenná stredná hodnota 24-hodinovej priemernej bolesti, ktorú pacienti hodnotili na 11 bodovej Likertovej škále pričom si záznamy zapisovali do denníka.

V oboch štúdiách Xeristar v dávke 60 mg raz denne a 60 mg dvakrát denne viedol, v porovnaní

s placebom, k signifikantnému zmierneniu bolesti. U niektorých pacientov bol tento efekt zjavný už v priebehu prvého týždňa liečby. Rozdiel priemerného zlepšenia pri porovnaní oboch uvedených aktívnych ramien liečby nebol významný. Redukciu bolesti o minimálne 30% uviedlo približne 65% pacientov liečených duloxetínom v porovnaní so 40% pacientov liečených placebom. Počty zodpovedajúce aspoň 50% redukcii bolesti boli 50% a 26%. Hodnoty klinickej odpovede (zmiernenie bolesti o 50% a viac) boli analyzované s ohľadom na to, či pacient v priebehu liečby trpel spavosťou alebo nie. Z pacientov, ktorí netrpeli spavosťou bola klinická odpoveď zaznamenaná u 47% pacientov užívajúcich duloxetín a u 27% pacientov užívajúcich placebo. Podiel klinickej odpovede u pacientov, ktorí zaznamenali problémy so spavosťou bol 60% pri duloxetíne a 30% pri placebe. U pacientov, ktorí v priebehu 60 dní nezaznamenali zmiernenie bolesti ani o 30% bolo takéto zlepšenie v priebehu

ďalšej liečby nepravdepodobné.

V dlhodobej otvorenej nekontrolovanej štúdii pretrvávalo zmenšenie bolesti u pacientov odpovedajúcich na 8-týždennú liečbu Xeristarom 60 mg raz denne počas nasledujúcich 6 mesiacov, podľa merania zmeny skóre položky „24-hodinová priemerná bolesť“ na škále na škále Brief Pain Inventory (BPI).

Pediatrická populácia

Neboli vykonané žiadne štúdie s duloxetínom u pacientov mladších ako 7 rokov. Boli vykonané dvw randomizované dvojito zaslepené paralelné klinické štúdie s 800 pediatrickými pacientmi s veľkou depresívnou poruchou vo veku 7-17 rokov (pozri časť 4.2). Tieto dve štúdie zahŕňali 10-týždňovú placebom kotrolovanú a aktívnu (s fluoxetínom) fázu, po ktorej nasledovala 6-mesačná fáza aktívne kontrolovanej predĺženej liečby. Ani duloxetín (30 – 120 mg) ani aktívne kontrolované rameno (fluoxetín 20 - 40 mg) sa štatisticky neoddlíšilo od placebom kontrolovanej línie od začiatku až po koniec vyhodnotenej podľacelkového skóre CDRS-R (Children´s Depression Rating Scale-Revised)

Ukončenie skúšania z dôvodu nežiaducich účinkov, najmä kvôli nauzei, bol vyšší u pacientov užívajúcich duloxetín ako u tých, čo užívali fluoxetín. Počas 10-týždňovej liečebnej časti akútnej liečby bolo hlásené suicidálne správania (duloxetín 0/333 [0 %], fluoxetín 2/225 [0.9 %], placebo 1/220 [0,5 %]). Počas celého 36-týždňového trvania štúdie, 6 z 333 pacientov pôvodne randomizovaných na duloxetín a 3 z 225 pôvovdne randomizovaných na fluoxetín zaznamenali suicidálne správanie (incidencia upravená podľa expozície 0,039 udalostí na pacientský rok

u duloxetínu a 0,026 u fluoxetínu). Navyše jeden pacient, ktorý prešiel z placeba na duloxetín zakúsil suicidálne správanie v čase, keď užíval duloxetín.

Randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného klinického skúšania sa zúčastnilo

272 pacientov vo veku 7-17 rokov s generalizovanou úzkostnou poruchou (GAD). Klinické skúšanie zahŕňalo 10-týždňovú placebom kontrolovanú akútnu fázu, po ktorej nasledovala 18-týždňová predĺžená fáza. V tomto klinickom skúšaní bol použitý flexibilný dávkovací režim, aby bolo umožnené pomalé zvyšovanie dávky z 30 mg jedenkrát denne na vyššie dávky (najviac 120 mg jedenkrát denne). Liečba duloxetínom ukázala po 10 týždňoch liečby štatisticky výrazne vyššie zlepšenie príznakov GAD, pri meraní pomocou skóre závažnosti PARS pre GAD (priemerný rozdiel medzi duloxetínom a placebom bol 2,7 bodov [95 % CI 1,3-4,0]) po 10 týždňoch liečby. Pretrvanie

účinku nebolo hodnotené. Počas 10-týždňovej fázy akútnej liečby sa neukázal žiaden štatisticky významný rozdiel v prerušení liečby z dôvodu nežiaducich reakcií medzi skupinami s duloxetínom a placebom. U dvoch pacientov, ktorí prešli po akútnej liečbe z placeba na duloxetín, sa počas užívania duloxetínu v predĺženej fáze vyskytlo samovražedné správanie. Závery vzhľadom na celkový pomer prínosu a rizika neboli pre túto vekovú skupinu stanovené (pozri tiež časti 4.2 a 4.8).

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Xeristar

s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe veľkej depresívnej poruchy, diabetickej neuropatickej bolesti a generalizovanej úzkostnej poruchy. Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Duloxetín sa podáva ako samostatný enantiomér. Duloxetín sa extenzívne metabolizuje prostredníctvom oxidatívnych enzýmov (CYP1A2 a polymorfný CYP2D6) s následnou konjugáciou.

Farmakokinetika duloxetínu preukazuje veľkú interindividuálnu variabilitu (všeobecne 50–60%),

čiastočne v súvislosti s pohlavím, vekom, fajčiarskymi návykmi a statusom metabolizéra CYP2D6.

Absorpcia: Duloxetín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva, pričom k Cmax dochádza 6 hodín po podaní dávky. Absolútna perorálna biologická dostupnosť duloxetínu je 32% až 80% (priemer 50%). Potrava predlžuje čas potrebný na dosiahnutie najvyššej koncentrácie zo 6 na 10 hodín a okrajovo zmenšuje rozsah absorpcie (približne 11%). Tieto zmeny nemajú žiadnu klinickú významnosť.

Distribúcia: Duloxetín sa priemerne v 96% viaže na proteíny v ľudskej plazme. Duloxetín sa viaže tak na albumín ako aj na alfa-1-kyslý glykoproteín. Väzba na proteíny nie je ovplyvnená poškodením funkcie obličiek či pečene.

Biotransformácia: Duloxetín sa extenzívne metabolizuje a jeho metabolity sa vylučujú predovšetkým močom. Obidva cytochrómy P450–2D6 ako aj 1A2 katalyzujú tvorbu dvoch hlavných metabolitov, glukuronidového konjugátu 4-hydroxy duloxetínu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy, 6- metoxyduloxetínu. Vychádzajúc zo štúdií in vitro, cirkulujúce metabolity duloxetínu sú považované za farmakologicky neaktívne. Farmakokinetika duloxetínu u pacientov, ktorí sú slabými metabolizérmi

CYP2D6, nebola špecificky sledovaná. Obmedzené údaje naznačujú, že plazmatické hladiny duloxetínu sú u týchto pacientov vyššie.

Eliminácia: Polčas eliminácie duloxetínu sa pohybuje v rozmedzí od 8 do 17 hodín (priemerne 12 hodín). Plazmatický klírens po intravenóznej aplikácii dávky sa pohybuje v rozpätí 22 l/h až 46 l/h (priemerne 36 l/h). Zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu po perorálnom podaní sa pohybuje od 33 to 261 l/h (priemer 101 l/h).

Špeciálne skupiny pacientov:

Pohlavie: medzi mužmi a ženami boli zistené farmakokinetické rozdiely (zdanlivý plazmatický klírens je u žien asi o 50% nižší). Vychádzajúc z prekrývania sa rozmedzia klírensu, farmakokinetické rozdiely na základe pohlavia neoprávňujú k odporúčaniu užívania nižších dávok u pacientok.

Vek: farmakokinetické rozdiely boli zistené medzi mladšími a staršími ženami (65 rokov) (u starších pacientok sa zvyšuje AUC asi o 25% a polčas vylučovania je asi o 25% dlhší), magnitúda týchto zmien však nie je dostatočná na to, aby oprávňovala úpravu dávkovania. Všeobecne sa odporúča opatrnosť pri liečbe starších (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek: pacienti s obličkovým ochorením v konečnej fáze (End Stage Renal Disease

- ESRD) podrobujúci sa dialýze mali oproti zdravým jedincom dvakrát vyššie hodnoty Cmax a AUC duloxetínu. Farmakokinetické údaje o duloxetíne u pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek sú obmedzené.

Porucha funkcie pečene: stredne závažné poškodenie pečene (Child Pugh trieda B) malo vplyv na farmakokinetiku duloxetínu. V porovnaní so zdravými jedincami, u pacientov so stredne závažným poškodením pečene bol zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu o 79% nižší, zdanlivý terminálny polčas 2,3 krát dlhší a AUC 3,7 krát vyššie. Farmakokinetika duloxetínu a jeho metabolitov

u pacientov s miernou alebo závažnou nedostatočnosťou pečene nebola sledovaná.

Dojčiace matky: Dispozícia duloxetínu bola skúmaná u 6 dojčiacich žien, ktoré boli minimálne 12 týždňov po pôrode. Duloxetín je detekovateľný v materskom mlieku a rovnovážne koncentrácie v materskom mlieku tvoria asi jednu štvrtinu plazmatickej koncentrácie. Množstvo duloxetínu

v materskom mlieku je približne 7 µg/deň pri dávkovaní 40 mg 2x denne. Laktácia neovplyvňovala farmakokinetiku duloxetínu.

Pediatrická populácia: Farmakokinetika duloxetínu u pediatrických pacientov vo veku 7 až 17 rokov s veľkou depresívnou poruchou po perorálnom podaní dávok 20 až 120 mg raz denne bola charakterizovaná pomocou analýz modelovania populácie založených na údajoch z 3 štúdií. Model naznačujúci ustálenú plazmatickú koncentráciu duloxetínu u pediatrických pacientov sa pohyboval v rozmedzí koncentrácie pozorovanom u dospelých pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štandardnej sérii testov duloxetín nebol genotoxický a u potkanov nebol karcinogénny.

V štúdii karcinogenity na potkanoch boli v pečeni spozorované multijadrové bunky bez prítomnosti iných histopatologických zmien. Mechanizmus, ktorý to spôsobuje, ani klinická závažnosť, nie sú známe. U samičiek myší, ktoré dostávali duloxetín počas 2 rokov, bola iba pri vysokej dávke zvýšená incidencia hepatocelulárnych adenómov a karcinómov, tieto však boli považované za sekundárne následky indukcie mikrozomálnych hepatálnych enzýmov. Nie je známe, či sú tieto údaje získané pozorovaním myší, relevantné pre ľudí. Samičky potkanov, ktoré dostávali duloxetín (45 mg/kg/deň) pred a počas párenia a na počiatku gravidity, mali pokles príjmu materskej potravy a telesnej hmotnosti, poruchy estrálneho cyklu, pokles indexu živonarodeného a žijúceho potomstva a retardáciu rastu potomstva pri úrovniach systémovej expozície, ktoré podľa odhadu dosahovali väčšinou úroveň maximálnej klinickej expozície (AUC). V štúdii embryotoxicity u králikov bola pri úrovniach systémovej expozície pod maximálnou klinickou expozíciou (AUC) pozorovaná vyššia incidencia kardiovaskulárnych a skeletálnych malformácií. V inej štúdii, ktorá skúmala vyššiu dávku inej soli duloxetínu, žiadne malformácie pozorované neboli. V rámci štúdií prenatálnej/postnatálnej toxicity na potkanoch duloxetín indukoval nežiaduce účinky v správaní mláďat pri expozíciách nižších ako je maximálna klinická expozícia (AUC).

Štúdie s mláďatami potkanov ukázali prechodné účinky v neurobehaviorálnej oblasti, taktiež signifikantné zníženie telesnej hmotnosti a príjmu potravy, indukciu hepatálnych enzýmov

a hepatocelulárnu vakuolizáciu pri dávkach 45mg/kg/deň. Všeobecný profil toxicity duloxetínu u mláďat potkanov bol podobný s tým u dospelých potkanov. Výška dávky, ktorá nevyvoláva nežiaduce účinky, bola stanovená na 20 mg/kg/deň.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

Hypromelóza

Acetosukcinát hypromelózy

Sacharóza

Zrnený cukor

Mastenec

Oxid titaničitý (E 171)

Trietylcitrát

Obal kapsuly:

60 mg: Želatína

Nátriumlaurylsulfát Oxid titaničitý (E 171) Indigokarmín (E 132) Žltý oxid železitý (E 172)

Potravinársky biely atrament

Potravinársky biely atrament obsahuje: Oxid titaničitý (E 171) Propylénglykol

Šelak

Povidón

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polyvinylchloridový (PVC), polyetylénový (PE) a polychlorotrifluoroetylénový (PCTFE) blister zapečatený hliníkovou fóliou.

Xeristar 60 mg je dostupný v baleniach po 28, 56, 84, 98, 100 (každé balenie obsahuje 5 papierových skladačiek po 20 kapsúl) a 500 kapsúl (každé balenie obsahuje 25 papierových skladačiek po 20 kapsúl).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ UtrechtGrootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holandsko.

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/04/297/002

EU/1/04/297/003

EU/1/04/297/004

EU/1/04/297/005

EU/1/04/297/007

EU/1/04/297/008

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. decembra 2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. júna 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránka Európskej agentúry pre lieky (EMA) http://www.ema.europa.eu/

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis