Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yentreve (duloxetine hydrochloride) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - N06AX21

Updated on site: 11-Oct-2017

Názov liekuYentreve
Kód ATC klasifikácieN06AX21
Látkaduloxetine hydrochloride
VýrobcaEli Lilly Nederland B.V.

1.NÁZOV LIEKU

YENTREVE 40 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 40 mg duloxetínu (vo forme hydrochloridu).

Pomocné látky so známym účinkom:

každá kapsula môže obsahovať až 74 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá gastrorezistentná kapsula.

Nepriehľadné oranžové telo s potlačou „40 mg“ a nepriehľadné modré viečko s potlačou „9545“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

YENTREVE je indikovaný pre ženy na liečbu stredne závažnej až závažnej stresovej inkontinencie moču (SUI).

YENTREVE je indikovaný u dospelých.

Ďalšie informácie nájdete v časti 5.1.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka YENTREVE je 40 mg dvakrát denne bez ohľadu na príjem potravy. Po 2-4 týždňoch liečby sa má stav pacientok prehodnotiť za účelom zistenia úžitku a znášanlivosti tejto liečby. Pre niektoré pacientky môže byť prínosné začať liečbu dávkou 20 mg dvakrát denne v priebehu dvoch týždňov, kým sa dávka zvýši na odporúčanú dávku 40 mg dvakrát denne. Postupné zvyšovanie dávky môže znížiť, aj keď nevylučuje riziko nauzey a závratov.

Je dostupná aj 20 mg kapsula. Avšak o účinnosti YENTREVE 20 mg dvakrát denne sú dostupné len obmedzené údaje.

Účinnosť YENTREVE nebola hodnotená dlhšie ako 3 mesiace v placebom kontrolovaných štúdiách. Úžitok liečby sa má prehodnocovať v pravidelných intervaloch.

Kombinácia YENTREVE s programom tréningu svalstva panvového dna (PFMT) môže byť účinnejšia ako liečba samotná. Odporúča sa zváženie súčasného PFMT.

Porucha funkcie pečene:

YENTREVE sa nesmie podávať ženám s ochorením pečene, ktoré môže vyústiť do poškodenia funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek:

U pacientok s miernou alebo stredne závažnou dysfunkciou obličiek (klírens kreatinínu 30 až 80 ml/min) nie je nutné upravovať dávkovanie. YENTREVE sa nesmie podávať pacientkam so závažným poškodením pečene (klírens kreatinínu <30 ml/min, pozri časť 4.3)

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť duloxetínu na liečbu stresovej inkontinencie moču neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Osobitné skupiny

Staršie pacientky:

Pri liečbe starších pacientok sa má postupovať opatrne.

Vysadenie liečby:

Je potrebné vyhnúť sa náhlemu vysadeniu. Pri ukončovaní liečby YENTREVE sa má dávka znižovať postupne aspoň počas jedného až dvoch týždňov, aby sa znížilo riziko vzniku symptómov z vysadenia (pozri časť 4.4 a 4.8). Ak sa po znížení dávky alebo po vysadení liečby objavia neznesiteľné príznaky z vysadenia, je potrebné zvážiť podávanie predtým predpísanej dávky. Neskôr môže lekár pokračovať v znižovaní dávky, ale oveľa postupnejšie.

Spôsob podania

Na perorálne požitie.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ochorenie pečene s následkom poškodenia funkcie pečene (pozri časť 5.2).

YENTREVE sa nemá používať v kombinácii s neselektívnymi, ireverzibilnými inhibítormi monoaminooxidázy - IMAO (pozri časť 4.5).

YENTREVE sa nemá podávať v kombinácii s inhibítormi CYP1A2 ako sú fluvoxamín, ciprofloxacín alebo enoxacín, pretože kombinácia spôsobuje zvýšenie plazmatických koncentrácií duloxetínu (pozri

časť 4.5).

Závažné renálne poškodenie (klírens kreatinínu <30 ml/min) (pozri časť 4.4).

Zahájenie liečby liekom YENTREVE je kontraindikované u pacientok s nekontrolovanou hypertenziou, pretože by mohlo vystaviť pacientky potenciálnemu riziku vzniku hypertenznej krízy (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Mánia a záchvaty

Pacientkam, ktoré majú v anamnéze mániu či diagnózu bipolárnej poruchy a/alebo záchvaty, sa má podávať YENTREVE s opatrnosťou.

Sérotonínový syndróm

Tak ako pri ostatných sérotonergických látkach, môže sa pri liečbe duloxetínom vyskytnúť sérotonínový syndróm. ktorý je potenciálne život ohrozujúcim stavom, najmä pri súčasnom podávaní iných sérotonínových látok (vrátane SSRI, SNRI, tricyklických antidepresív alebo triptánov), látok, ktoré upravujú metabolizmus sérotonínu ako napr. IMAO alebo antipsychotiká či ďalšie dopamínové antagonisty, ktoré môžu mať vplyv na sérotonergický neurotransmiterový systém (pozri časti 4.3

a 4.5).

Symptómy sérotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmeny psychického stavu (napr. agitáciu, halucinácie, kómu), autonómnu nestabilitu (napr. tachykardiu, labilný krvný tlak, hypertermiu), neuromuskulárne aberácie (napr. hyperreflexiu, nekoordináciu) a/alebo gastrointestinálne symptómy

(napr. nauzea, vracanie, hnačka).

Ak je súčasné podávanie duloxetínu a iných sérotonergických látok, ktoré môžu ovplyvniť sérotonergické a/alebo dopaminergické neurotransmiterové systémy, klinicky opodstatnené, odporúča sa dôkladné sledovanie pacienta, najmä na začiatku liečby a pri zvyšovaní dávok.

Ľubovník bodkovaný

Nežiaduce reakcie sa môžu častejšie vyskytovať v priebehu súčasného užívania YENTREVE a bylinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Mydriáza

Mydriáza bola hlásená v spojení s duloxetínom, preto sa má duloxetín pacientkam so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo pacientkam s rizikom výskytu akútneho glaukómu s úzkym uhlom predpisovať s opatrnosťou.

Tlak krvi a srdcová frekvencia

U niektorých pacientov bolo užívanie duloxetínu spojené so zvýšeným krvným tlakom a klinicky významnou hypertenziou. Môže to súvisieť s noradrenergným pôsobením duloxetínu. V súvislosti s duloxetínom boli zaznamenané prípady hypertenznej krízy, hlavne u pacientov s preexistujúcou hypertenziou. Preto sa u pacientov so známou hypertenziou a/alebo iným ochorením srdca odporúča

monitorovanie krvného tlaku, najmä počas prvého mesiaca liečby. Pacientom, ktorých zdravotný stav by sa mohol zhoršiť zvýšením srdcovej frekvencie alebo zvýšením krvného tlaku, sa má duloxetín podávať opatrne. Opatrnosť je tiež potrebná, keď sa duloxetín podáva s liekmi, ktoré môžu narušiť jeho metabolizmus (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa vyskytlo trvalé zvýšenie krvného tlaku počas užívania duloxetínu, je potrebné zvážiť buď zníženie dávky alebo postupné vysadenie duloxetínu (pozri časť 4.8). U pacientov s nekontrolovanou hypertenziou sa nemá zahájiť liečba duloxetínom (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

U pacientok so závažným poškodením funkcie obličiek, ktoré sa podrobujú hemodialýze (klírens kreatinínu <30 ml/min), sa vyskytli zvýšené plazmatické koncentrácie duloxetínu. U pacientok so závažným renálnym poškodením, pozri časť 4.3. Informácie týkajúce sa pacientok s miernou alebo stredne závažnou dysfunkciou obličiek sú uvedené v časti 4.2.

Krvácanie

V súvislosti so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu/noradrenalínu (SNRI), vrátane duloxetínu, boli zaznamenané abnormality spojené s krvácaním, ako sú ekchymóza, purpura a gastrointestinálne krvácanie. U pacientok užívajúcich antikoagulanciá a/alebo lieky, o ktorých je známe, že ovplyvňujú funkciu krvných doštičiek (napr.: nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) alebo kyselina acetylsalicylová (ASA)) a u pacientok náchylných na krvácanie sa odporúča postupovať opatrne.

Prerušenie liečby

Pri prerušení liečby je výskyt príznakov z vysadenia častý, hlavne ak je vysadenie náhle (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách sa nežiaduce účinky pri náhlom vysadení liečby vyskytovali približne u 44% pacientov liečených YENTREVE a u 24% pacientov užívajúcich placebo.

Riziko príznakov z vysadenia pozorovaných u SSRI a SRNI môže závisieť od niekoľkých faktorov, vrátane dĺžky liečby, dávky a rýchlosti znižovania dávky. Najčastejšie hlásené reakcie sú uvedené v časti 4.8. Zvyčajne sú symptómy slabé alebo mierne, avšak u niektorých pacientov môžu mať závažnejší charakter. Obyčajne sa objavia v priebehu prvých dvoch dní vysadzovania liečby, ale

vzácne boli hlásené takéto príznaky u pacientov, ktorí nedopatrením vynechali dávku. Zvyčajne tieto príznaky vymiznú bez liečby, obyčajne v priebehu 2 týždňov, hoci u niektorých osôb to môže trvať dlhšie (2-3 mesiace alebo viac). Preto sa pri vysadzovaní liečby odporúča postupné znižovanie dávky duloxetínu počas minimálne 2 týždňov, podľa potreby pacienta (pozri časť 4.2).

Hyponatriémia

Pri podávaní YENTREVE bola hlásená hyponatriémia, vrátane prípadov, kedy sérová koncentrácia sodíka bola nižšia ako 110 mmol/l. Hyponatriémia môže byť spôsobená syndrómom neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu (syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone, SIADH).

Najviac prípadov hyponatriémie bolo hlásených u starších pacientov, najmä ak boli spojené s nedávnou anamnézou alebo s predispozičnými podmienkami k poruche rovnováhy tekutín.

U pacientok so zvýšeným rizikom vzniku hyponatrémie ako sú staršie pacientky, pacientky s cirhózou alebo dehydratované pacientky alebo pacientky liečené diuretikami je potrebná opatrnosť.

Depresia, suicidálne myšlienky a správanie

Hoci YENTREVE nie je indikovaný na liečbu depresie, jeho liečivo (duloxetín) existuje aj ako antidepresívum. Depresiu sprevádza vyššie riziko suicidálnych myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva, až kým sa nedostaví

signifikantná remisia. Keďže zlepšenie nemusí nastať v priebehu prvých niekoľkých alebo viacerých týždňov liečby, pacient má byť starostlivo sledovaný, až kým sa toto zlepšenie nedostaví. Je všeobecná klinická skúsenosť, že v skorých fázach zotavovania môže riziko samovraždy vzrásť.

Pacienti s anamnézou udalostí spojených so samovraždou alebo tí, ktorí vykazovali významnú mieru suicidálnych myšlienok pred začatím liečby majú vyššie riziko výskytu suicidálnych myšlienok alebo suicidálneho správania a majú byť počas liečby starostlivo sledovaní. Metaanalýza placebom kontrolovaných klinických štúdií s antidepresívami u psychiatrických ochorení ukázala zvýšené riziko suicidálneho správania u antidepresív v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.

Počas užívania duloxetínu alebo krátko po jeho vysadení boli zaznamenané prípady výskytu suicidálnych myšlienok a suicidálneho správania (pozri časť 4.8). Lekári majú pacientov povzbudiť, aby kedykoľvek oznámili akékoľvek znepokojujúce myšlienky alebo pocity alebo príznaky depresie. Ak sa pri liečbe YENTREVE objavia u pacienta príznaky nepokoja alebo depresie je potrebné vyhľadať odbornú lekársku pomoc, keďže depresia je závažná porucha zdravotného stavu. Ak by sa rozhodlo o zahájení farmakoterapie antidepresívami, odporúča sa postupné vysadenie YENTREVE (pozri časť 4.2).

Podávanie deťom a mladistvým mladším ako 18 rokov

YENTREVE sa nemá užívať na liečbu detí a mladistvých mladších ako 18 rokov. V klinických štúdiách bolo u detí a mladistvých liečených antidepresívami častejšie pozorované suicidálne správanie (suicidálne pokusy a suicidálne myšlienky) a hostilita (prevažne agresia, protichodné správanie a zlosť) v porovnaní s tými, ktorým bolo podávané placebo. Ak je aj napriek tomu rozhodnuté o liečbe na základe klinickej potreby, pacientka má byť starostlivo monitorovaná na prítomnosť suicidálnych symptómov. Navyše chýbajú údaje o bezpečnosti dlhodobého podávania u detí a adolescentov týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho vývoja.

Lieky obsahujúce duloxetín

Duloxetín sa používa pod rôznymi obchodnými názvami vo viacerých indikáciách (liečba diabetickej neuropatickej bolesti, depresívnej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy a stresovej inkontinencie moču). Je nutné vyvarovať sa používania viac ako jedného z týchto produktov súčasne.

Hepatitída/zvýšené hepatálne enzýmy

Pri podávaní duloxetínu boli hlásené prípady poškodenia pečene, vrátane závažných nárastov hladín hepatálnych enzýmov (>10 násobok hornej hranice normy), hepatitídy a žltačky (pozri časť 4.8). Väčšina z nich sa objavila počas prvých mesiacov liečby. Charakter poškodenia pečene bol prevažne hepatocelulárny. Duloxetín sa má užívať s opatrnosťou u pacientok liečených inými liekmi, ktoré sú spájané s poškodením pečene.

Akatízia/psychomotorický nepokoj

Užívanie duloxetínu je spájané so vznikom akatízie, ktorá sa prejavuje subjektívne nepríjemným alebo trýznivým nepokojom a potrebou pohybovať sa, často sprevádzané neschopnosťou pokojne sedieť alebo stáť. Najväčšia pravdepodobnosť jej výskytu je v priebehu prvých týždňov liečby. Na pacientov, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, by mohlo mať zvýšenie dávky negatívny dopad.

Sacharóza

YENTREVE tvrdé gastrorezistentné kapsuly obsahujú sacharózu. Pacienti so zriedkavo sa vyskytujúcimi dedičnými ťažkosťami typu intolerancie fruktózy, poruchami vstrebávania glukózy- galaktózy alebo nedostatku sacharázy-izomaltázy tento liek nemajú užívať.

4.5Liekové a iné interakcie

Inhibítory monoaminooxidázy (IMAO): z dôvodu rizika vzniku sérotonínového syndrómu duloxetín sa nemá používať v kombinácii s neselektívnymi ireverzibilnými IMAO alebo minimálne 14 dní

od ukončenia liečby IMAO. Vychádzajúc z polčasu duloxetínu, liečbu s IMAO je možné začať najskôr 5 dní po vysadení YENTREVE (pozri časť 4.3).

Súčasné užívanie YENTREVE so selektívnymi reverzibilnými IMAO, ako je moklobemid, sa neodporúča (pozri časť 4.4). Antibiotikum linezolid je reverzibilným neselektívnym IMAO a nemá sa podávať pacientom užívajúcim YENTREVE (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP1A2: keďže CYP1A2 sa zúčastňuje na metabolizme duloxetínu, súčasné užívanie duloxetínu spolu so silnými inhibítormi CYP1A2 pravdepodobne vedie k zvýšenej koncentrácii duloxetínu. Fluvoxamín (100 mg raz denne) ako silný inhibítor CYP1A2, znížil zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu o približne 77 %, pričom 6-násobne vzrástla AUCo-t . YENTREVE sa preto nemá podávať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP1A2 typu fluvoxamínu (pozri časť 4.3).

Lieky s vplyvom na CNS: pri užívaní YENTREVE v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi a látkami, vrátane alkoholu a liekov so sedatívnym účinkom (napr. benzodiazepíny, morfínomimetiká, antipsychotiká, fenobarbital, sedatívne antihistaminiká) sa odporúča postupovať s opatrnosťou.

Sérotonínové látky: sérotonínový syndróm bol zriedkavo hlásený u pacientok, ktoré užívali selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI/SNRI) spolu s látkami, ktoré majú sérotonergické účinky. Opatrnosť sa odporúča v prípade, ak sa YENTREVE užíva súčasne so sérotonergickými látkami, akými sú SSRI, SNRI a tricyklické antidepresíva ako je klomipramín alebo amitriptylín,

IMAO, akými sú moklobemid alebo linezolid, s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) či triptánmi, tramadolom, petidínom a tryptofánom (pozri časť 4.4).

Vplyv duloxetínu na iné lieky

Lieky metabolizované CYP1A2: súčasné podávanie duloxetínu (60 mg dvakrát denne) nemalo významný vplyv na farmakokinetiku teofylínu, ktorý je substrátom CYP1A2.

Lieky metabolizované CYP2D6: duloxetín je mierny inhibítor CYP2D6. Keď sa duloxetín v dávke 60 mg dvakrát denne podal súčasne s jednorazovou dávkou dezipramínu (substrát CYP2D6), AUC dezipramínu sa trojnásobne zvýšila. Súčasné podávanie duloxetínu (40 mg dvakrát denne) zvyšuje AUC tolterodínu (2 mg dvakrát denne) v rovnovážnom stave o 71%, nijako však neovplyvňuje farmakokinetiku jeho aktívneho 5-hydroxymetabolitu; úprava dávkovania sa neodporúča. Opatrnosť sa odporúča, ak sa duloxetín podáva spolu s liekmi, ktoré sú metabolizované prevažne izoenzýmom CYP2D6 (risperidón, tricyklické antidepresíva [TCAs] ako sú nortriptylín, amitriptylín a imipramín), najmä ak majú tieto úzky terapeutický index (ako je flekainid, propafenón a metoprolol).

Perorálne kontraceptíva a iné steroidné látky: výsledky in vitro štúdií preukázali, že duloxetín neindukuje katalytickú aktivitu izoenzýmu CYP3A. Špecifické in vivo liekové interakčné štúdie sa nevykonali.

Antikoagulanciá a antiagreganciá: Opatrnosť je potrebná, keď sa duloxetín kombinuje s perorálnymi antikoagulanciami alebo antiagreganciami kvôli možnému zvýšeniu rizika krvácania, ktoré sa pripisuje farmakodynamickej interakcii. Okrem toho sa zaznamenali zvýšené hodnoty INR

u pacientov liečených warfarínom, ktorým sa súčasne podával duloxetín. Avšak súčasné podávanie duloxetínu s warfarínom zdravým dobrovoľníkom v ustálenom stave v rámci farmakologického klinického skúšania nemalo za následok klinicky významné zmeny INR oproti počiatočným hodnotám ani zmeny farmakokinetiky R- alebo S- warfarínu.

Vplyv iných liekov na duloxetín

Antacidá a antagonisti H2 receptorov: súčasné podávanie YENTREVE a antacíd obsahujúcich hliník a horčík či famotidínu nijako významne neovplyvnilo rýchlosť alebo rozsah absorpcie duloxetínu po podaní dávky 40 mg perorálne.

Induktory CYP1A2: Analýzy populačných farmakokinetických štúdií preukázali, že fajčiari mali takmer o 50% nižšie plazmatické koncentrácie duloxetínu ako nefajčiari.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Duloxetín nemal vplyv na mužskú fertilitu a u žien bol vplyv evidentný iba pri dávkach spôsobujúcich materskú toxicitu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití duloxetínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri hladinách systémovej expozície duloxetínu (AUC) nižších ako je maximálna klinická expozícia (pozri časť 5.3).

Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Epidemiologické údaje naznačujú, že používanie SSRI počas tehotenstva, zvlášť v pokročilom štádiu tehotenstva, môže zvýšiť riziko perzistentnej pľúcnej hypertenzie u novorodencov (PPHN). Hoci žiadna štúdia nesledovala súvislosť medzi PPHN a liečbou SNRI, toto potenciálne riziko sa nedá vylúčiť pri duloxetíne, berúc do úvahy podobný mechanizmus účinku (inhibícia spätného vychytávania sérotonínu).

Podobne ako u iných sérotonergických liekoch sa u novorodenca môžu objaviť symptómy z prerušenia liečby, keď matka užívala duloxetín krátko pred pôrodom. Symptómy z vysadenia pozorované pri duloxetíne môžu zahŕňať hypotóniu, tras, nepokoj, problémy s príjmom potravy, ťažkosti s dýchaním a kŕče. Väčšina prípadov sa vyskytla buď pri pôrode alebo niekoľko dní po pôrode.

YENTREVE sa má užívať počas gravidity len ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko pre plod. Ženy treba poučiť, aby oznámili svojmu lekárovi, ak otehotnejú alebo plánujú otehotnieť počas liečby.

Laktácia

Duloxetín je veľmi málo vylučovaný do materského mlieka vychádzajúc zo štúdie so 6 dojčiacimi ženami, ktoré nedojčili svoje deti. Odhadovaná denná dávka u dojčaťa v mg/kg je približne 0,14% dávky podanej matke (pozri časť 5.2). Keďže nie je známa bezpečnosť podávania duloxetínu u dojčiat, YENTREVE je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. YENTREVE môže súvisieť s útlmom a závratom. Pacienti sa majú poučiť, že v prípade, ak sa u nich objaví útlm alebo závrat, majú sa vyvarovať potenciálne nebezpečných úloh, akými sú vedenie vozidiel alebo obsluha strojov.

4.8Nežiaduce účinky

a. Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami u pacientok liečených YENTREVE v klinických štúdiách SUI a ostatných porúch funkcie dolných močových ciest boli nauzea, sucho v ústach, únava a zápcha. Analýza údajov zo štyroch 12-týždňových, placebom kontrolovaných klinických štúdií

s pacientkami trpiacimi SUI, zahŕňajúcich 958 pacientok liečených duloxetínom a 955 pacientok

liečených placebom ukázala, že nástup uvádzaných nežiaducich udalostí sa zvyčajne objavoval počas prvého týždňa liečby. Väčšina z najčastejšie sa vyskytujúcich nežiaducich udalostí však bola mierna či stredne závažná a do 30 dní odznela (napr. nevoľnosť).

b. Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 uvádza výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaný zo spontánnych hlásení a v placebom kontrolovaných klinických štúdiách

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

Frekvencia výskytu: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Veľmi časté

 

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

 

 

 

Laryngitída

 

 

Poruchy imunitného systému

 

 

 

 

 

 

Hypersenzitivita

Anafylaktická

 

 

 

 

 

reakcia

 

Poruchy endokrinného systému

 

 

 

 

 

 

Hypotyreóza

 

 

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

 

 

Pokles chuti do

Dehydratácia

Hyperglykémia

 

 

 

jedla

 

(hlásená hlavne u

 

 

 

 

 

pacientov s

 

 

 

 

 

diabetom)

 

 

 

 

 

Hyponatriémia

 

 

 

 

 

SIADH6

 

Psychické poruchy

 

 

 

 

 

 

Nespavosť

Škrípanie zubami

Samovražedné

 

 

 

Agitácia

Dezorientácia

správanie5, 6

 

 

 

Pokles libida

Apatia

Samovražedné

 

 

 

Úzkosť

Abnormálny

myšlienky5, 7

 

 

 

Porucha spánku

orgazmus

Mánia6

 

 

 

 

Abnormálne sny

Halucinácie

 

 

 

 

 

Agresia a hnev4, 6

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

 

 

Bolesť hlavy

Nervozita

Sérotonínový

 

 

 

Závrat

Porucha pozornosti

syndróm6

 

 

 

Spavosť

Porucha chuti

Kŕče1

 

 

 

Parestézia

Znížená kvalita

Myoklónia

 

 

 

Tras

spánku

Akatízia6

 

 

 

Letargia

 

Psychomotorický

 

 

 

 

 

nepokoj6

 

 

 

 

 

Extrapyramídové

 

 

 

 

 

symptómy6

 

 

 

 

 

Dyskinéza

 

 

 

 

 

Syndróm

 

 

 

 

 

nepokojných nôh

 

Poruchy oka

 

 

 

 

 

 

 

Nejasné videnie

Mydriáza

Glaukóm

 

 

 

 

Zhoršenie zraku

 

 

 

 

 

Suché oči

 

 

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

Poruchy ucha a

labyrintu

 

 

 

 

Vertigo

Tinitus1

 

 

 

 

Bolesť ucha

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

 

 

 

 

Palpitácie

Supraventriku-

 

 

 

Tachykardia

lárna arytmia,

 

 

 

 

hlavne atriálna

 

 

 

 

fibrilácia6

 

Poruchy ciev

 

 

 

 

 

Hypertenzia3, 7

Synkopa2

Hypertenzná

 

 

Sčervenanie

Zvýšený krvný

kríza3

 

 

 

tlak3

Ortostatická

 

 

 

 

hypotenzia2

 

 

 

 

Chlad periférnej

 

 

 

 

časti končatín

 

Poruchy dýchacej

sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

 

Zívanie

Zvieranie hrdla

 

 

 

 

Epistaxa

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

Nauzea

Hnačka

Gastrointestinálne

Hematochézia

 

Sucho v ústach

Bolesť brucha

krvácanie7

Mikroskopická

 

Zápcha

Vracanie

Gastroenteritída

kolitída9

 

 

Dyspepsia

Stomatitída

 

 

 

 

Grganie

 

 

 

 

Gastritída

 

 

 

 

Dysfágia

 

 

 

 

Plynatosť

 

 

 

 

Zápach dychu

 

 

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

 

 

 

 

Hepatitída3

Zlyhanie pečene6

 

 

 

Zvýšené hladiny

Žltačka6

 

 

 

pečeňových

 

 

 

 

enzýmov (ALT,

 

 

 

 

AST, alkalická

 

 

 

 

fosfatáza)

 

 

 

 

Akútne poškodenie

 

 

 

 

pečene

 

 

Poruchy kože a

podkožného tkaniva

 

 

 

 

Zvýšené potenie

Vyrážka

Stevensov-

Kožná vaskulitída

 

 

Nočné potenie

Johnsonov

 

 

 

Urtikária

syndróm6

 

 

 

Kontaktná

Angioneurotický

 

 

 

dermatitída

edém6

 

 

 

Studený pot

Fotosenzitívne

 

 

 

Zvýšený sklon k

reakcie

 

 

 

 

 

 

 

tvorbe modrín

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

 

Bolesť svalov a

Zášklby svalov

 

 

 

kostí

 

 

 

 

Napätie svalov

 

 

 

 

Svalový kŕč

 

 

 

 

Trizmus

 

 

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

Poruchy obličiek

a močových ciest

 

 

 

 

 

Močenie s

Zadržiavanie

 

 

 

oneskoreným

moču6

 

 

 

štartom

Polyúria

 

 

 

Dyzúria

Slabý prúd moču

 

 

 

Noktúria

 

 

 

 

Polakizúria

 

 

 

 

Abnormálny

 

 

 

 

zápach moču

 

 

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

 

 

 

 

Gynekologické

Poruchy

 

 

 

krvácanie

menštruácie

 

 

 

Menopauzálne

Galaktorea

 

 

 

symptómy

Hyperprolaktinémi

 

 

 

 

a

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

Únava

Asténia

Bolesť v hrudi7

Porucha chôdze

 

 

Zimnica

Pády8

 

 

 

 

Neobvyklé pocity

 

 

 

 

Pocit chladu

 

 

 

 

Smäd

 

 

 

 

Malátnosť

 

 

 

 

Pocit tepla

 

 

 

 

 

 

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

 

Pokles hmotnosti

Zvýšená hladina

 

 

 

Nárast hmotnosti

draslíka v krvi

 

 

 

Zvýšená hladina

 

 

 

 

cholesterolu v krvi

 

 

 

 

Zvýšená hladina

 

 

 

 

kreatinínfosfokinázy

 

 

 

 

v krvi

 

 

1Boli hlásené tiež prípady kŕčov a tinitu po skončení liečby.

2Hlavne na začiatku liečby boli hlásené prípady ortostatickej hypotenzie a synkopy.

3Pozri časť 4.4

4Boli hlásené prípady agresie a hnevu hlavne na začiatku liečby alebo po skončení liečby.

5Boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a samovražedného správania počas liečby duloxetínom alebo v krátkom čase po skončení liečby (pozri časť 4.4).

6Odhadovaná frekvencia na základe post-marketingového sledovania nežiaducich reakcií: nepozorované v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach.

7Nie je štatisticky významný rozdiel oproti placebu.

8Pády boli častejšie u starších pacientov (>65 rokov).

9Odhadovaná frekvencia na základe údajov zo všetkých klinických skúšaní.

c. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Vysadenie duloxetínu (hlavne náhle) vedie často k vzniku príznakov z vysadenia. Najčastejšie sú hlásené tieto príznaky: závrat, senzorické poruchy (vrátane parestézie alebo vnemov ako pri elektrickom šoku, namä v hlave), poruchy spánku (vrátane insomnie a intenzívnych snov), únava, ospalosť, agitovanosť alebo úzkosť, nauzea a/alebo vracanie, tras, bolesť hlavy, myalgia, podráždenosť, hnačka a zvýšené potenie.

Zvyčajne sú tieto reakcie, v prípade SSRI a SNRI, slabé až mierne a samé odznejú, avšak u niektorých pacientov môžu byť vážne a/alebo dlhšieho trvania. Preto sa odporúča, ak nie je liečba duloxetínom ďalej potrebná, postupné vysadenie liečby znižovaním dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Srdcovou frekvenciou korigovaný QT interval u pacientok liečených duloxetínom sa nijako neodlišoval od hodnôt zistených u pacientok liečených placebom. Nezaznamenali sa žiadne klinicky významné rozdiely medzi hodnotami QT, PR, QRS alebo QTcB u pacientok liečených duloxetínom alebo placebom.

V 12-týždňovej akútnej fáze troch klinických štúdií s duloxetínom u pacientov trpiacich diabetickou neuropatickou bolesťou došlo u pacientov liečených duloxetínom k miernemu, avšak štatisticky významnému zvýšeniu hladiny glukózy v krvi nalačno. Hodnoty HbA1c boli stabilné aj u pacientov liečených duloxetínom aj u pacientov s placebom. V pokračovacej fáze týchto štúdií, ktorá trvala až 52 týždňov, sa objavilo v oboch skupinách pacientov zvýšenie hodnoty HbA1c, pričom priemerné zvýšenie bolo o 0,3% vyššie v skupine pacientov liečených duloxetínom. Zaznamenalo sa tiež mierne zvýšenie glukózy v krvi nalačno a celkového cholesterolu u pacientov liečených duloxetínom, pričom tieto laboratórne testy v kontrolnej skupine ukázali mierny pokles.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

k

4.9Predávkovanie

Zaznamenali sa prípady predávkovania duloxetínom samotným alebo v kombinácii s inými liekmi, v dávke 5 400 mg. Vyskytlo sa i niekoľko prípadov úmrtia, najmä pri predávkovaní kombináciou liekov, ale aj pri predávkovaní samotným duloxetínom v dávke približne 1000 mg. Príznaky

a symptómy predávkovania (samotným duloxetínom alebo v kombinácii s inými liekmi) zahŕňajú somnolenciu, kómu, sérotonínový syndróm, záchvaty, vracanie a tachykardiu.

Nie je známe žiadne špecifické antidotum duloxetínu, ale ak sa vyskytne sérotonínový syndróm, má sa zvážiť špecifická liečba (ako je cyproheptadín a/alebo kontrola teploty). Má sa zabezpečiť priechodnosť dýchacích ciest. Zároveň sa odporúča monitorovať funkciu srdca a vitálne funkcie, spolu s náležitými symptomatickými a podpornými opatreniami. Výplach žalúdka sa môže indikovať, ak je prevedený ihneď po požití alebo u symptomatických pacientok. Aktívne uhlie môže byť prospešné

na obmedzenie absorpcie. Duloxetín má rozsiahly distribučný objem a je nepravdepodobné, že by forsírovaná diuréza, hemoperfúzia či plazmaferéza mohli byť prospešné.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antidepresíva. ATC kód: N06AX21

Mchanizmus účinku

Duloxetín je kombinovaný inhibítor spätného vychytávania sérotonínu (5-HT) a noradrenalínu (NA). V malej miere inhibuje spätné vychytávanie dopamínu bez významnej afinity k histamínovým, dopaminergickým, cholinergickým a adrenergickým receptorom.

Farmakodynamické účinky

Zvýšené hladiny 5-HT a NE v krížovej mieche viedli v štúdiách na zvieratách k zvýšenému svalovému tonusu močovej rúry prostredníctvom zvýšenej stimulácie priečne pruhovaného svalu zvierača močovej rúry pudendálnym nervom, výhradne počas fázy zadržiavania moču. Podobný mechanizmus vedie u žien k silnejšiemu uzatvoreniu močovej rúry počas fázy zadržiavania moču fyzickým tlakom, čím možno vysvetliť účinnosť duloxetínu v liečbe žien trpiacich SUI.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť duloxetínu v dávke 40 mg dvakrát denne v liečbe SUI bola stanovená v štyroch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých bolo z 1 913 žien (vo veku 22 až 83 rokov) so SUI 958 náhodne zaradených do programu liečby duloxetínom a 955 do programu liečby placebom. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli Frekvencia výskytu epizód inkontinencie

(Incontinence Episode Frequency (IEF) stanovená na základe denníkových záznamov a skóre

špecifického dotazníka pre zisťovanie kvality života u pacientok trpiacich inkontinenciou (Incontinence Specific Quality of Life Questionnaire (I-QOL).

Frekvencia výskytu epizód inkontinencie (Incontinence Episode Frequency – IEF): vo všetkých

štyroch štúdiách skupina liečená duloxetínom zaznamenala 50% alebo viac mediánový pokles IEF v porovnaní s 33% v placebom kontrolovanej skupine. Rozdiely sa pozorovali pri každej návšteve po 4 týždňoch (duloxetín 54% a placebo 22%), po 8 týždňoch (52% a 29%) a po 12 týždňoch (52% a 33%) liečby.

V doplnkovej štúdii zameranej výlučne na pacientky so závažnou SUI, bola kompletná odpoveď na liečbu duloxetínom dosiahnutá do 2 týždňov.

Účinnosť YENTREVE nebola hodnotená dlhšie ako 3 mesiace v placebom kontrolovaných štúdiách. Klinický prínos YENTREVE v porovnaní s placebom sa nepreukázal u žien s miernou SUI, ktoré boli v randomizovaných štúdiách definované ako tie s IEF < 14 za týždeň. U týchto žien nevykazuje YENTREVE vyššiu účinnosť v porovnaní s konzervatívnejšími behaviorálnymi zákrokmi.

Kvalita života: Skóre dotazníka kvality života pri inkontinencii (I-QOL - Incontinence Quality of Life) sa významne zlepšilo v skupine pacientok liečených duloxetínom v porovnaní so skupinou liečenou placebom (9,2 oproti 5,9 v zlepšení skóre, p<0,001). Podľa globálnej stupnice zlepšenia (Patient Global Improvement - PGI) považovalo svoje symptómy stresovej inkontinencie moču za zlepšené významne viac žien liečených duloxetínom v porovnaní s tými ženami, ktoré dostávali placebo (64,6% oproti 50,1%, p<0,001).

YENTREVE a absolvovaná operačná liečba na zabezpečenie kontinencie moču: na základe obmedzených údajov možno predpokladať, že prínos YENTREVE nie je menší u pacientok, ktoré predtým podstúpili operáciu na zabezpečenie kontinencie.

YENTREVE a tréning svalstva panvového dna (Pelvic Floor Muscle Training (PFMT)): počas 12- týždňovej, zaslepenej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie preukázal YENTREVE väčšie poklesy ukazovateľa IEF a to tak v porovnaní s liečbou placebom ako aj so samotným PFMT. Kombinovaná terapia (duloxetín + PFMT) preukázala výraznejšie zlepšenie oboch ukazovateľov – množstva použitých hygienických vložiek i pre toto ochorenie špecifických ukazovateľov kvality života – ako liečba samotným YENTREVE či samotný tréning svalstva panvového dna (PFMT).

Dojčiace matky: Dispozícia duloxetínu bola skúmaná u 6 dojčiacich žien, ktoré boli minimálne 12 týždňov po pôrode. Duloxetín je detekovateľný v materskom mlieku a rovnovážne koncentrácie v materskom mlieku tvoria asi jednu štvrtinu plazmatickej koncentrácie. Množstvo duloxetínu

v materskom mlieku je približne 7 µg/deň pri dávkovaní 40 mg 2x denne. Laktácia neovplyvňovala farmakokinetiku duloxetínu.

Deti a dospievajúci

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre YENTTREVE s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe stresovej inkontinencie moču. Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Duloxetín sa podáva ako samostatný enantiomér. Duloxetín je extenzívne metabolizovaný prostredníctvom oxidatívnych enzýmov (CYP1A2 a polymorfný CYP2D6) a následne konjugáciou.

Farmakokinetika duloxetínu preukazuje veľkú interindividuálnu variabilitu (všeobecne 50-60%), na ktorej sa čiastočne podieľa pohlavie, vek, fajčenie a úroveň metabolizmu CYP2D6.

Absorpcia: Duloxetín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva, pričom k maximálnej koncentrácii (Cmax) dochádza 6 hodín po podaní dávky. Absolútna perorálna biologická dostupnosť duloxetínu je 32% až 80% (priemer 50%; N=8 osôb). Potrava predlžuje čas potrebný na dosiahnutie najvyššej koncentrácie zo 6 na 10 hodín a okrajovo zmenšuje rozsah absorpcie (priemerne o 11%).

Distribúcia: Duloxetín sa približne z 96% viaže na ľudské plazmatické proteíny. Duloxetín sa viaže

tak na albumín ako i na α1-kyslý-glykoproteín. Poškodenie funkcie obličiek či pečene neovplyvňuje väzbu na proteíny.

Biotransformácia: Duloxetín sa extenzívne metabolizuje a jeho metabolity sa vylučujú predovšetkým močom. Tak CYP2D6 ako aj CYP1A2 katalyzujú tvorbu dvoch hlavných metabolitov: glukuronidového konjugátu 4-hydroxyduloxetínu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy 6- metoxyduloxetínu. Na základe in vitro štúdií možno považovať cirkulujúce metabolity duloxetínu za farmakologicky neaktívne. Farmakokinetika duloxetínu u pacientok, ktoré sú slabými metabolizátormi

CYP2D6, nebola špecificky sledovaná. Na základe obmedzených údajov možno predpokladať, že plazmatické hladiny duloxetínu sú u týchto pacientok vyššie.

Eliminácia: Eliminačný polčas duloxetínu po perorálnom podaní sa pohybuje v rozsahu od 8do 17 hodín (priemerne 12 hodín). Plazmatický klírens duloxetínu sa po intravenóznom podaní pohybuje v rozpätí 22 l/h až 46 l/h (priemerne 36 l/h). Zjavný plazmatický klírens duloxetínu po perorálnom podaní sa pohybuje od 33 to 261 l/h (priemerne 101 l/h).

Špeciálne skupiny pacientov:

Vek: farmakokinetické rozdiely boli zisťované medzi mladšími a staršími ženami (≥65 rokov)

(u starších pacientok bola zvýšená hodnota AUC približne o 25% a polčas predĺžený približne o 25%), ich veľkosť však nie je taká, aby bolo nutné upravovať dávku.

Porucha funkcie obličiek: pacientky s koncovým štádiom ochorenia obličiek (End Stage Renal

Disease (ESRD)) podrobujúce sa dialýze mali oproti zdravým osobám dvakrát vyššie hodnoty Cmax a AUC duloxetínu. Dostupné farmakokinetické údaje o duloxetíne u pacientok s miernym až stredne závažným poškodením funkcie obličiek sú len obmedzené.

Nedostatočnosť pečene: stredne závažná porucha pečene (Child Pugh trieda B) ovplyvňovala farmakokinetiku duloxetínu. V porovnaní so zdravými osobami, u pacientok so stredne závažnou poruchou pečene bol zistený zjavný plazmatický klírens duloxetínu o 79% nižší, terminálny polčas 2,3 krát dlhší a AUC 3,7 krát väčšie. U pacientok s miernou až stredne závažnou nedostatočnosťou pečene nebola sledovaná farmakokinetika duloxetínu a jeho metabolitov.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Duloxetín nebol genotoxický v rámci štandardnej série testov a u potkanov nebol ani karcinogénny.

V štúdii na karcinogenicitu boli v pečeni potkanov pozorované multijadrové bunky bez prítomnosti iných histopatologických zmien. Mechanizmus a klinický význam tohto javu nie je známy.

U samíc myší, ktoré užívali duloxetín počas dvoch rokov, bol pozorovaný zvýšený výskyt hepatocelulárnych adenómov a karcinómov iba pri vysokých dávkach (144 mg/kg/deň), tieto však boli považované za sekundárne následky indukcie mikrozomálnych hepatálnych enzýmov. Nie je známe,

či sú tieto údaje získané pozorovaním myší, relevantné pre ľudí. U samíc potkanov, ktorým bol podávaný duloxetín pred a počas párenia a skorého štádia gravidity, bol zaznamenaný pokles príjmu materskej potravy a telesnej hmotnosti, poruchy estrálneho cyklu, pokles indexu živonarodeného

a žijúceho potomstva a retardáciu rastu potomstva pri hladinách systémovej expozície odhadovaných väčšinou ako maximálna klinická expozícia (AUC). V štúdii na embryotoxicitu u králikov bola pri nižších hladinách systémovej expozície ako je maximálna klinická expozícia (AUC) zaznamenaná vyššia frekvencia výskytu kostrových a kardiovaskulárnych malformácií. Žiadne malformácie neboli

zaznamenané v inej štúdii testujúcej vyššiu dávku odlišnej soli duloxetínu. V štúdii pre/postnatálnej toxicity u potkanov indukoval duloxetín nežiaduce účinky na správanie potomstva pri nižších hladinách systémovej expozície ako je maximálna klinická expozícia (AUC).

Štúdie s mláďatami potkanov ukázali prechodné účinky v neurobehaviorálnej oblasti, taktiež signifikantné zníženie telesnej hmotnosti a príjmu potravy, indukciu hepatálnych enzýmov

a hepatocelulárnu vakuolizáciu pri dávkach 45mg/kg/deň. Všeobecný profil toxicity duloxetínu u mláďat potkanov bol podobný s tým u dospelých potkanov. Výška dávky, ktorá nevyvoláva nežiaduce účinky, bola stanovená na 20 mg/kg/deň.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

Hypromelóza

Acetosukcinát hypromelózy

Sacharóza

Zrnený cukor

Mastenec

Oxid titaničitý (E 171)

Trietylcitrát

Obal kapsuly:

Želatína

Nátriumlaurylsulfát

Oxid titaničitý (E 171) Indigokarmín (E 132)

Červený oxid železitý (E 172) Žltý oxid železitý (E 172)

Potravinársky čierny atrament

Potravinársky atrament:

Syntetický čierny oxid železitý (E 172) Propylénglykol

Šelak

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Blistre vyrobené z polyvinylchloridu (PVC), polyetylénu (PE) a polychlorotrifluoroetylénu (PCTFE), zapečatené hliníkovou fóliou.

Balenia po 28, 56, 98, 140 a 196 (balenie 2x98) kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holandsko.

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/04/280/002

EU/1/04/280/003

EU/1/04/280/004

EU/1/04/280/005

EU/1/04/280/006

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. augusta 2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. júna 2009

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránka Európskej liekovej agentúry (EMA) http://www.ema.europa.eu/

1. NÁZOV LIEKU

YENTREVE 20 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 20 mg duloxetínu (vo forme hydrochloridu).

Pomocné látky so známym účinkom:

každá kapsula môže obsahovať až 37 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá gastrorezistentná kapsula.

Nepriehľadné, modré telo s potlačou „20 mg“ a nepriehľadné modré viečko s potlačou „9544“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

YENTREVE je indikovaný pre ženy na liečbu stredne závažnej až závažnej stresovej inkontinencie moču (SUI).

YENTREVE je indikovaný u dospelých.

Ďalšie informácie nájdete v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka YENTREVE je 40 mg dvakrát denne bez ohľadu na príjem potravy. Po 2-4 týždňoch liečby sa má stav pacientok prehodnotiť za účelom zistenia úžitku a znášanlivosti tejto liečby. Pre niektoré pacientky môže byť prínosné začať liečbu dávkou 20 mg dvakrát denne v priebehu dvoch týždňov, kým sa dávka zvýši na odporúčanú dávku 40 mg dvakrát denne. Postupné zvyšovanie dávky môže znížiť, aj keď nevylučuje riziko nauzey a závratov.

Avšak o účinnosti YENTREVE 20 mg dvakrát denne sú dostupné len obmedzené údaje.

Účinnosť YENTREVE nebola hodnotená dlhšie ako 3 mesiace v placebom kontrolovaných štúdiách. Úžitok liečby sa má prehodnocovať v pravidelných intervaloch.

Kombinácia YENTREVE s programom tréningu svalstva panvového dna (PFMT) môže byť účinnejšia ako liečba samotná. Odporúča sa zváženie súčasného PFMT.

Porucha funkcie pečene:

YENTREVE sa nesmie podávať ženám s ochorením pečene, ktoré môže vyústiť do poškodenia funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek:

U pacientok s miernou alebo stredne závažnou dysfunkciou obličiek (klírens kreatinínu 30 až 80 ml/min) nie je nutné upravovať dávkovanie. YENTREVE sa nesmie podávať pacientkam so závažným poškodením pečene (klírens kreatinínu <30 ml/min, pozri časť 4.3)

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť duloxetínu na liečbu stresovej inkontinencie moču neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Osobitné skupiny

Staršie pacientky:

Pri liečbe starších pacientok sa má postupovať opatrne.

Vysadenie liečby:

Je potrebné vyhnúť sa náhlemu vysadeniu. Pri ukončovaní liečby YENTREVE sa má dávka znižovať postupne aspoň počas jedného až dvoch týždňov, aby sa znížilo riziko vzniku symptómov z vysadenia (pozri časť 4.4 a 4.8). Ak sa po znížení dávky alebo po vysadení liečby objavia neznesiteľné príznaky z vysadenia, je potrebné zvážiť podávanie predtým predpísanej dávky. Neskôr môže lekár pokračovať v znižovaní dávky, ale oveľa postupnejšie.

Spôsob podania

Perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ochorenie pečene s následkom poškodenia funkcie pečene (pozri časť 5.2).

YENTREVE sa nemá používať v kombinácii s neselektívnymi, ireverzibilnými inhibítormi monoaminooxidázy - IMAO (pozri časť 4.5).

YENTREVE sa nemá podávať v kombinácii s inhibítormi CYP1A2 ako sú fluvoxamín, ciprofloxacín alebo enoxacín, pretože kombinácia spôsobuje zvýšenie plazmatických koncentrácií duloxetínu (pozri

časť 4.5).

Závažné renálne poškodenie (klírens kreatinínu <30 ml/min) (pozri časť 4.4).

Zahájenie liečby liekom YENTREVE je kontraindikované u pacientok s nekontrolovanou hypertenziou, pretože by mohlo vystaviť pacientky potenciálnemu riziku vzniku hypertenznej krízy (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Mánia a záchvaty

Pacientkám, ktoré majú v anamnéze mániu či diagnózu bipolárnej poruchy a/alebo záchvaty, sa má podávať YENTREVE s opatrnosťou.

Sérotonínový syndróm

Tak ako pri ostatných sérotonergických látkach, môže sa pri liečbe duloxetínom vyskytnúť sérotonínový syndróm. ktorý je potenciálne život ohrozujúcim stavom, najmä pri súčasnom podávaní iných sérotonínových látok (vrátane SSRI, SNRI, tricyklických antidepresív alebo triptánov), látok, ktoré upravujú metabolizmus sérotonínu ako napr. IMAO alebo antipsychotiká či ďalšie dopamínové antagonisty, ktoré môžu mať vplyv na sérotonergický neurotransmiterový systém (pozri časti 4.3

a 4.5).

Symptómy sérotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmeny psychického stavu (napr. agitáciu, halucinácie, kómu), autonómnu nestabilitu (napr. tachykardiu, labilný krvný tlak, hypertermiu), neuromuskulárne aberácie (napr. hyperreflexiu, nekoordináciu) a/alebo gastrointestinálne symptómy

(napr. nauzea, vracanie, hnačka).

Ak je súčasné podávanie duloxetínu a iných sérotonergických látok, ktoré môžu ovplyvniť sérotonergické a/alebo dopaminergické neurotransmiterové systémy, klinicky opodstatnené, odporúča sa dôkladné sledovanie pacienta, najmä na začiatku liečby a pri zvyšovaní dávok.

Ľubovník bodkovaný

Nežiaduce reakcie sa môžu častejšie vyskytovať v priebehu súčasného užívania YENTREVE a bylinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Mydriáza

Mydriáza bola hlásená v spojení s duloxetínom, preto sa má duloxetín pacientkám so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo pacientkám s rizikom výskytu akútneho glaukómu s úzkym uhlom predpisovať s opatrnosťou.

Tlak krvi a srdcová frekvencia

U niektorých pacientov bolo užívanie duloxetínu spojené so zvýšeným krvným tlakom a klinicky významnou hypertenziou. Môže to súvisieť s noradrenergným pôsobením duloxetínu. V súvislosti s duloxetínom boli zaznamenané prípady hypertenznej krízy, hlavne u pacientov s preexistujúcou hypertenziou. Preto sa u pacientov so známou hypertenziou a/alebo iným ochorením srdca odporúča

monitorovanie krvného tlaku, najmä počas prvého mesiaca liečby. Pacientom, ktorých zdravotný stav by sa mohol zhoršiť zvýšením srdcovej frekvencie alebo zvýšením krvného tlaku, sa má duloxetín podávať opatrne. Opatrnosť je tiež potrebná, keď sa duloxetín podáva s liekmi, ktoré môžu narušiť jeho metabolizmus (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa vyskytlo trvalé zvýšenie krvného tlaku počas užívania duloxetínu, je potrebné zvážiť buď zníženie dávky alebo postupné vysadenie duloxetínu (pozri časť 4.8). U pacientov s nekontrolovanou hypertenziou sa nemá zahájiť liečba duloxetínom (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

U pacientok so závažným poškodením funkcie obličiek, ktoré sa podrobujú hemodialýze (klírens kreatinínu <30 ml/min), sa vyskytli zvýšené plazmatické koncentrácie duloxetínu. U pacientok so závažným renálnym poškodením, pozri časť 4.3. Informácie týkajúce sa pacientok s miernou alebo stredne závažnou dysfunkciou obličiek sú uvedené v časti 4.2.

Krvácanie

V súvislosti so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu/noradrenalínu (SNRI), vrátane duloxetínu, boli zaznamenané abnormality spojené s krvácaním, ako sú ekchymóza, purpura a gastrointestinálne krvácanie. U pacientok užívajúcich antikoagulanciá a/alebo lieky, o ktorých je známe, že ovplyvňujú funkciu krvných doštičiek (napr.: nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) alebo kyselina acetylsalicylová (ASA)) a u pacientok náchylných na krvácanie sa odporúča postupovať opatrne.

Prerušenie liečby

Pri prerušení liečby je výskyt príznakov z vysadenia častý, hlavne ak je vysadenie náhle (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách sa nežiaduce účinky pri náhlom vysadení liečby vyskytovali približne u 44% pacientov liečených YENTREVE a u 24% pacientov užívajúcich placebo.

Riziko príznakov z vysadenia pozorovaných u SSRI a SRNI môže závisieť od niekoľkých faktorov, vrátane dĺžky liečby, dávky a rýchlosti znižovania dávky. Najčastejšie hlásené reakcie sú uvedené v časti 4.8. Zvyčajne sú symptómy slabé alebo mierne, avšak u niektorých pacientov môžu mať závažnejší charakter. Obyčajne sa objavia v priebehu prvých dvoch dní vysadzovania liečby, ale

vzácne boli hlásené takéto príznaky u pacientov, ktorí nedopatrením vynechali dávku. Zvyčajne tieto príznaky vymiznú bez liečby, obyčajne v priebehu 2 týždňov, hoci u niektorých osôb to môže trvať dlhšie (2-3 mesiace alebo viac). Preto sa pri vysadzovaní liečby odporúča postupné znižovanie dávky duloxetínu počas minimálne 2 týždňov, podľa potreby pacienta (pozri časť 4.2).

Hyponatriémia

Pri podávaní YENTREVE bola hlásená hyponatriémia, vrátane prípadov, kedy sérová koncentrácia sodíka bola nižšia ako 110 mmol/l. Hyponatriémia môže byť spôsobená syndrómom neadekvátnej

sekrécie antidiuretického hormónu (syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone, SIADH). Najviac prípadov hyponatriémie bolo hlásených u starších pacientov, najmä ak boli spojené s nedávnou anamnézou alebo s predispozičnými podmienkami k poruche rovnováhy tekutín.

U pacientok so zvýšeným rizikom vzniku hyponatrémie ako sú staršie pacientky, pacientky s cirhózou alebo dehydratované pacientky alebo pacientky liečené diuretikami je potrebná opatrnosť.

Depresia, suicidálne myšlienky a správanie

Hoci YENTREVE nie je indikovaný na liečbu depresie, jeho liečivo (duloxetín) existuje aj ako antidepresívum. Depresiu sprevádza vyššie riziko suicidálnych myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva, až kým sa nedostaví

signifikantná remisia. Keďže zlepšenie nemusí nastať v priebehu prvých niekoľkých alebo viacerých týždňov liečby, pacient má byť starostlivo sledovaný, až kým sa toto zlepšenie nedostaví. Je všeobecná klinická skúsenosť, že v skorých fázach zotavovania môže riziko samovraždy vzrásť.

Pacienti s anamnézou udalostí spojených so samovraždou alebo tí, ktorí vykazovali významnú mieru suicidálnych myšlienok pred začatím liečby majú vyššie riziko výskytu suicidálnych myšlienok alebo suicidálneho správania a majú byť počas liečby starostlivo sledovaní. Metaanalýza placebom kontrolovaných klinických štúdií s antidepresívami u psychiatrických ochorení ukázala zvýšené riziko suicidálneho správania u antidepresív v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.

Počas užívania duloxetínu alebo krátko po jeho vysadení boli zaznamenané prípady výskytu suicidálnych myšlienok a suicidálneho správania (pozri časť 4.8). Lekári majú pacientov povzbudiť, aby kedykoľvek oznámili akékoľvek znepokojujúce myšlienky alebo pocity alebo príznaky depresie. Ak sa pri liečbe YENTREVE objavia u pacienta príznaky nepokoja alebo depresie je potrebné vyhľadať odbornú lekársku pomoc, keďže depresia je závažná porucha zdravotného stavu. Ak by sa rozhodlo o zahájení farmakoterapie antidepresívami, odporúča sa postupné vysadenie YENTREVE (pozri časť 4.2).

Podávanie deťom a mladistvým mladším ako 18 rokov

YENTREVE sa nemá užívať na liečbu detí a mladistvých mladších ako 18 rokov. V klinických štúdiách bolo u detí a mladistvých liečených antidepresívami častejšie pozorované suicidálne správanie (suicidálne pokusy a suicidálne myšlienky) a hostilita (prevažne agresia, protichodné správanie a zlosť) v porovnaní s tými, ktorým bolo podávané placebo. Ak je aj napriek tomu rozhodnuté o liečbe na základe klinickej potreby, pacientka má byť starostlivo monitorovaná na prítomnosť suicidálnych symptómov. Navyše chýbajú údaje o bezpečnosti dlhodobého podávania u detí a adolescentov týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho vývoja.

Lieky obsahujúce duloxetín

Duloxetín sa používa pod rôznymi obchodnými názvami vo viacerých indikáciách (liečba diabetickej neuropatickej bolesti, depresívnej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy a stresovej inkontinencie moču). Je nutné vyvarovať sa používaniu viac ako jedného z týchto produktov súčasne.

Hepatitída/zvýšené hepatálne enzýmy

Pri podávaní duloxetínu boli hlásené prípady poškodenia pečene, vrátane závažných nárastov hladín hepatálnych enzýmov (>10 násobok hornej hranice normy), hepatitídy a žltačky (pozri časť 4.8). Väčšina z nich sa objavila počas prvých mesiacov liečby. Charakter poškodenia pečene bol prevažne hepatocelulárny. Duloxetín sa má užívať s opatrnosťou u pacientok liečených inými liekmi, ktoré sú spájané s poškodením pečene.

Akatízia/psychomotorický nepokoj

Užívanie duloxetínu je spájané so vznikom akatízie, ktorá sa prejavuje subjektívne nepríjemným alebo trýznivým nepokojom a potrebou pohybovať sa, často sprevádzané neschopnosťou pokojne sedieť alebo stáť. Najväčšia pravdepodobnosť jej výskytu je v priebehu prvých týždňov liečby. Na pacientov, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, by mohlo mať zvýšenie dávky negatívny dopad.

Sacharóza

YENTREVE tvrdé gastrorezistentné kapsuly obsahujú sacharózu. Pacienti so zriedkavo sa vyskytujúcimi dedičnými ťažkosťami typu intolerancie fruktózy, poruchami vstrebávania glukózy- galaktózy alebo nedostatku sacharázy-izomaltázy tento liek nemajú užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory monoaminooxidázy (IMAO): z dôvodu rizika vzniku sérotonínového syndrómu duloxetín sa nemá používať v kombinácii s neselektívnymi ireverzibilnými IMAO alebo minimálne 14 dní

od ukončenia liečby IMAO. Vychádzajúc z polčasu duloxetínu, liečbu s IMAO je možné začať najskôr 5 dní po vysadení YENTREVE (pozri časť 4.3).

Súčasné užívanie YENTREVE so selektívnymi reverzibilnými IMAO, ako je moklobemid, sa neodporúča (pozri časť 4.4). Antibiotikum linezolid je reverzibilným neselektívnym IMAO a nemá sa podávať pacientom užívajúcim YENTREVE (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP1A2: keďže CYP1A2 sa zúčastňuje na metabolizme duloxetínu, súčasné užívanie duloxetínu spolu so silnými inhibítormi CYP1A2 pravdepodobne vedie k zvýšenej koncentrácii duloxetínu. Fluvoxamín (100 mg raz denne) ako silný inhibítor CYP1A2, znížil zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu o približne 77 %, pričom 6-násobne vzrástla AUCo-t . YENTREVE sa preto nemá podávať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP1A2 typu fluvoxamínu (pozri časť 4.3).

Lieky s vplyvom na CNS: pri užívaní YENTREVE v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi a látkami, vrátane alkoholu a liekov so sedatívnym účinkom (napr. benzodiazepíny, morfínomimetiká, antipsychotiká, fenobarbital, sedatívne antihistaminiká) sa odporúča postupovať s opatrnosťou.

Sérotonínové látky: sérotonínový syndróm bol zriedkavo hlásený u pacientok, ktoré užívali selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI/SNRI) spolu s látkami, ktoré majú sérotonergické účinky. Opatrnosť sa odporúča v prípade, ak sa YENTREVE užíva súčasne so sérotonergickými látkami, akými sú SSRI, SNRI a tricyklické antidepresíva ako je klomipramín alebo amitriptylín,

IMAO, akými sú moklobemid alebo linezolid, s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) či triptánmi, tramadolom, petidínom a tryptofánom (pozri časť 4.4).

Vplyv duloxetínu na iné lieky

Lieky metabolizované CYP1A2: súčasné podávanie duloxetínu (60 mg dvakrát denne) nemalo významný vplyv na farmakokinetiku teofylínu, ktorý je substrátom CYP1A2.

Lieky metabolizované CYP2D6: duloxetín je mierny inhibítor CYP2D6. Keď sa duloxetín v dávke 60 mg dvakrát denne podal súčasne s jednorazovou dávkou dezipramínu (substrát CYP2D6), AUC dezipramínu sa trojnásobne zvýšila. Súčasné podávanie duloxetínu (40 mg dvakrát denne) zvyšuje AUC tolterodínu (2 mg dvakrát denne) v rovnovážnom stave o 71%, nijako však neovplyvňuje farmakokinetiku jeho aktívneho 5-hydroxymetabolitu; úprava dávkovania sa nedporúča. Opatrnosť sa odporúča, ak sa duloxetín podáva spolu s liekmi, ktoré sú metabolizované prevažne izoenzýmom CYP2D6 (risperidón, tricyklické antidepresíva [TCAs] ako sú nortriptylín, amitriptylín a imipramín), najmä ak majú tieto úzky terapeutický index (ako je flekainid, propafenón a metoprolol).

Perorálne kontraceptíva a iné steroidné látky: výsledky in vitro štúdií preukázali, že duloxetín neindukuje katalytickú aktivitu izoenzýmu CYP3A. Špecifické in vivo liekové interakčné štúdie sa nevykonali.

Antikoagulanciá a antiagreganciá: Opatrnosť je potrebná, keď sa duloxetín kombinuje s perorálnymi antikoagulanciami alebo antiagreganciami kvôli možnému zvýšeniu rizika krvácania, ktoré sa pripisuje farmakodynamickej interakcii. Okrem toho sa zaznamenali zvýšené hodnoty INR

u pacientov liečených warfarínom, ktorým sa súčasne podával duloxetín. Avšak súčasné podávanie duloxetínu s warfarínom zdravým dobrovoľníkom v ustálenom stave v rámci farmakologického klinického skúšania nemalo za následok klinicky významné zmeny INR oproti počiatočným hodnotám ani zmeny farmakokinetiky R- alebo S- warfarínu.

Vplyv iných liekov na duloxetín

Antacidá a antagonisti H2 receptorov: súčasné podávanie YENTREVE a antacíd obsahujúcich hliník a horčík či famotidínu nijako významne neovplyvnilo rýchlosť alebo rozsah absorpcie duloxetínu po podaní dávky 40 mg perorálne.

Induktory CYP1A2: Analýzy populačných farmakokinetických štúdií preukázali, že fajčiari mali takmer o 50% nižšie plazmatické koncentrácie duloxetínu ako nefajčiari.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Duloxetín nemal vplyv na mužskú fertilitu a u žien bol vplyv evidentný iba pri dávkach spôsobujúcich materskú toxicitu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití duloxetínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri hladinách systémovej expozície duloxetínu (AUC) nižších ako je maximálna klinická expozícia (pozri časť 5.3).

Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Epidemiologické údaje naznačujú, že používanie SSRI počas tehotenstva, zvlášť v pokročilom štádiu tehotenstva, môže zvýšiť riziko perzistentnej pľúcnej hypertenzie u novorodencov (PPHN). Hoci žiadna štúdia nesledovala súvislosť medzi PPHN a liečbou SNRI, toto potenciálne riziko sa nedá vylúčiť pri duloxetíne, berúc do úvahy podobný mechanizmus účinku (inhibícia spätného vychytávania sérotonínu).

Podobne ako u iných sérotonergických liekoch sa u novorodenca môžu objaviť symptómy z prerušenia liečby, keď matka užívala duloxetín krátko pred pôrodom. Symptómy z vysadenia pozorované pri duloxetíne môžu zahŕňať hypotóniu, tras, nepokoj, problémy s príjmom potravy, ťažkosti s dýchaním a kŕče. Väčšina prípadov sa vyskytla buď pri pôrode alebo niekoľko dní po pôrode.

YENTREVE sa má užívať počas gravidity len ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko pre plod. Ženy treba poučiť, aby oznámili svojmu lekárovi, ak otehotnejú alebo plánujú otehotnieť počas liečby.

Laktácia

Duloxetín je veľmi málo vylučovaný do materského mlieka vychádzajúc zo štúdie so 6 dojčiacimi ženami, ktoré nedojčili svoje deti. Odhadovaná denná dávka u dojčaťa v mg/kg je približne 0,14% dávky podanej matke (pozri časť 5.2). Keďže nie je známa bezpečnosť podávania duloxetínu u dojčiat, YENTREVE je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. YENTREVE môže súvisieť s útlmom a závratom. Pacienti sa majú poučiť, že v prípade, ak sa u nich objaví útlm alebo závrat, majú sa vyvarovať potenciálne nebezpečných úloh, akými sú vedenie vozidiel alebo obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

a. Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami u pacientok liečených YENTREVE v klinických štúdiách SUI a ostatných porúch funkcie dolných močových ciest boli nauzea, sucho v ústach a únava. Analýza údajov zo štyroch 12-týždňových, placebom kontrolovaných klinických štúdií s pacientkami trpiacimi SUI, zahŕňajúcich 958 pacientok liečených duloxetínom a 955 pacientok liečených placebom ukázala, že nástup uvádzaných nežiaducich udalostí sa zvyčajne objavoval počas prvého týždňa

liečby. Väčšina z najčastejšie sa vyskytujúcich nežiaducich udalostí však bola mierna či stredne závažná a do 30 dní odznela (napr. nevoľnosť).

b. Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 uvádza výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaný zo spontánnych hlásení a v placebom kontrolovaných klinických štúdiách

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

Frekvencia výskytu: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100),

zriedkavé (≥1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Veľmi časté

 

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

 

 

 

Laryngitída

 

 

Poruchy imunitného systému

 

 

 

 

 

 

Hypersenzitivita

Anafylaktická

 

 

 

 

 

reakcia

 

Poruchy endokrinného systému

 

 

 

 

 

 

Hypotyreóza

 

 

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

 

 

Pokles chuti do

Dehydratácia

Hyperglykémia

 

 

 

jedla

 

(hlásená hlavne u

 

 

 

 

 

pacientov s

 

 

 

 

 

diabetom)

 

 

 

 

 

Hyponatriémia

 

 

 

 

 

SIADH6

 

Psychické poruchy

 

 

 

 

 

 

Nespavosť

Škrípanie zubami

Samovražedné

 

 

 

Agitácia

Dezorientácia

správanie5, 6

 

 

 

Pokles libida

Apatia

Samovražedné

 

 

 

Úzkosť

Abnormálny

myšlienky5, 7

 

 

 

Porucha spánku

orgazmus

Mánia6

 

 

 

 

Abnormálne sny

Halucinácie

 

 

 

 

 

Agresia a hnev4, 6

 

 

 

Bolesť hlavy

Nervozita

Sérotonínový

 

 

 

Závrat

Porucha pozornosti

syndróm6

 

 

 

Letargia

Porucha chuti

Kŕče1

 

 

 

Spavosť

Znížená kvalita

Myoklónia

 

 

 

Tras

spánku

Akatízia6

 

 

 

 

 

Psychomotorický

 

 

 

Parestézia

 

nepokoj6

 

 

 

 

 

Extrapyramídové

 

 

 

 

 

symptómy6

 

 

 

 

 

Dyskinéza

 

 

 

 

 

Syndróm

 

 

 

 

 

nepokojných nôh

 

Poruchy oka

 

 

 

 

 

 

Nejasné videnie

Mydriáza

Glaukóm

 

 

 

 

Zhoršenie zraku

 

 

 

 

 

Suché oči

 

 

Poruchy ucha a labyrintu

 

 

 

 

 

Vertigo

Tinitus1

 

 

 

 

 

Bolesť ucha

 

 

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

Poruchy srdca a

srdcovej činnosti

 

 

 

 

 

Palpitácie

Supraventriku-

 

 

 

Tachykardia

lárna arytmia,

 

 

 

 

hlavne atriálna

 

 

 

 

fibrilácia6

 

Poruchy ciev

 

 

 

 

 

Hypertenzia3, 7

Synkopa2

Hypertenzná

 

 

Sčervenanie

Zvýšený krvný

kríza3

 

 

 

tlak3

Ortostatická

 

 

 

 

hypotenzia2

 

 

 

 

Chlad periférnej

 

 

 

 

časti končatín

 

Poruchy dýchacej

sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

 

Zívanie

Zvieranie hrdla

 

 

 

 

Epistaxa

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

Nauzea

Hnačka

Gastrointestinálne

Hematochézia

 

Sucho v ústach

Bolesť brucha

krvácanie7

Mikroskopická

 

Zápcha

Vracanie

Gastroenteritída

kolitída9

 

 

Dyspepsia

Grganie

 

 

 

 

Stomatitída

 

 

 

 

Gastritída

 

 

 

 

Dysfágia

 

 

 

 

Plynatosť

 

 

 

 

Zápach dychu

 

 

Poruchy pečene a

žlčových ciest

 

 

 

 

 

Hepatitída3

Zlyhanie pečene6

 

 

 

Zvýšené hladiny

Žltačka6

 

 

 

pečeňových

 

 

 

 

enzýmov (ALT,

 

 

 

 

AST, alkalická

 

 

 

 

fosfatáza)

 

 

 

 

Akútne poškodenie

 

 

 

 

pečene

 

 

Poruchy kože a

podkožného tkaniva

 

 

 

 

Zvýšené potenie

Vyrážka

Stevensov-

Kožná vaskulitída

 

 

Nočné potenie

Johnsonov

 

 

 

Urtikária

syndróm6

 

 

 

Kontaktná

Angioneurotický

 

 

 

dermatitída

edém6

 

 

 

Studený pot

Fotosenzitívne

 

 

 

Zvýšený sklon k

reakcie

 

 

 

 

 

 

 

tvorbe modrín

 

 

Poruchy kostrovej

a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

 

Bolesť svalov a

Zášklby svalov

 

 

 

kostí

 

 

 

 

Napätie svalov

 

 

 

 

Svalový kŕč

 

 

 

 

Trizmus

 

 

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

Poruchy obličiek

a močových ciest

 

 

 

 

 

Močenie s

Zadržiavanie

 

 

 

oneskoreným

moču6

 

 

 

štartom

Polyúria

 

 

 

Dyzúria

Slabý prúd moču

 

 

 

Noktúria

 

 

 

 

Polakizúria

 

 

 

 

Abnormálny

 

 

 

 

zápach moču

 

 

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Gynekologické Galaktorea krvácanie Hyperpro- Menopauzálne laktinémia symptómy

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Únava

Asténia

Bolesť v hrudi7

Porucha chôdze

 

 

Zimnica

Pády8

 

 

 

 

Neobvyklé pocity

 

 

 

 

Pocit chladu

 

 

 

 

Smäd

 

 

 

 

Malátnosť

 

 

 

 

Pocit tepla

 

 

 

 

 

 

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

 

Pokles hmotnosti

Zvýšená hladina

 

 

Nárast hmotnosti

draslíka v krvi

 

 

Zvýšená hladina

 

 

 

 

cholesterolu v krvi

 

 

 

 

Zvýšená hladina

 

 

 

 

kreatinínfosfokinázy

 

 

 

 

v krvi

 

 

1Boli hlásené tiež prípady kŕčov a tinitu po skončení liečby.

2Hlavne na začiatku liečby boli hlásené prípady ortostatickej hypotenzie a synkopy.

3Pozri časť 4.4

4Boli hlásené prípady agresie a hnevu hlavne na začiatku liečby alebo po skončení liečby.

5Boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a samovražedného správania počas liečby duloxetínom alebo v krátkom čase po skončení liečby (pozri časť 4.4).

6Odhadovaná frekvencia na základe post-marketingového sledovania nežiaducich reakcií: nepozorované v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach.

7Nie je štatisticky významný rozdiel oproti placebu.

8Pády boli častejšie u starších pacientov (>65 rokov) .

9Odhadovaná frekvencia na základe údajov zo všetkých klinických skúšaní.

c. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Vysadenie duloxetínu (hlavne náhle) vedie často k vzniku príznakov z vysadenia. Najčastejšie sú hlásené tieto príznaky: závrat, senzorické poruchy (vrátane parestézie alebo vnemov ako pri elektrickom šoku, namä v hlave), poruchy spánku (vrátane insomnie a intenzívnych snov), únava, ospalosť, agitovanosť alebo úzkosť, nauzea a/alebo vracanie, tras, bolesť hlavy, myalgia, podráždenosť, hnačka a zvýšené potenie.

Zvyčajne sú tieto reakcie, v prípade SSRI a SNRI, slabé až mierne a samé odznejú, avšak u niektorých pacientov môžu byť vážne a/alebo dlhšieho trvania. Preto sa odporúča, ak nie je liečba duloxetínom ďalej potrebná, postupné vysadenie liečby znižovaním dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Srdcovou frekvenciou korigovaný QT interval u pacientok liečených duloxetínom sa nijako neodlišoval od hodnôt zistených u pacientok liečených placebom. Nezaznamenali sa žiadne klinicky významné rozdiely medzi hodnotami QT, PR, QRS alebo QTcB u pacientok liečených duloxetínom alebo placebom.

V 12-týždňovej akútnej fáze troch klinických štúdií s duloxetínom u pacientov trpiacich diabetickou neuropatickou bolesťou došlo u pacientov liečených duloxetínom k miernemu, avšak štatisticky významnému zvýšeniu hladiny glukózy v krvi nalačno. Hodnoty HbA1c boli stabilné aj u pacientov liečených duloxetínom aj u pacientov s placebom. V následnej fáze týchto štúdií, ktorá trvala až 52 týždňov, sa objavilo v oboch skupinách pacientov zvýšenie hodnoty HbA1c, pričom priemerné zvýšenie bolo o 0,3% vyššie v skupine pacientov liečených duloxetínom. Zaznamenalo sa tiež mierne zvýšenie glukózy v krvi nalačno a celkového cholesterolu u pacientov liečených duloxetínom, pričom tieto laboratórne testy v kontrolnej skupine ukázali mierny pokles.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Zaznamenali sa prípady predávkovania duloxetínom samotným alebo v kombinácii s inými liekmi, v dávke 5 400 mg. Vyskytlo sa i niekoľko prípadov úmrtia, najmä pri predávkovaní kombináciou liekov, ale aj pri predávkovaní samotným duloxetínom v dávke približne 1000 mg. Príznaky

a symptómy predávkovania (samotným duloxetínom alebo v kombinácii s inými liekmi) zahŕňajú somnolenciu, kómu, sérotonínový syndróm, záchvaty, vracanie a tachykardiu.

Nie je známe žiadne špecifické antidotum duloxetínu, ale ak sa vyskytne sérotonínový syndróm, má sa zvážiť špecifická liečba (ako je cyproheptadín a/alebo kontrola teploty). Má sa zabezpečiť priechodnosť dýchacích ciest. Zároveň sa odporúča monitorovať funkciu srdca a vitálne funkcie, spolu s náležitými symptomatickými a podpornými opatreniami. Výplach žalúdka sa môže indikovať, ak je prevedený ihneď po požití alebo u symptomatických pacientok. Aktívne uhlie môže byť prospešné

na obmedzenie absorpcie. Duloxetín má rozsiahly distribučný objem a je nepravdepodobné, že by forsírovaná diuréza, hemoperfúzia či plazmaferéza mohli byť prospešné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antidepresíva.

ATC kód: N06AX21

Mechanizmus účinku

Duloxetín je kombinovaný inhibítor spätného vychytávania sérotonínu (5-HT) a noradrenalínu (NA). V malej miere inhibuje spätné vychytávanie dopamínu bez významnej afinity k histamínovým, dopaminergným, cholinergným a adrenergným receptorom.

Farmakodynamické účinky

Zvýšené hladiny 5-HT a NE v krížovej mieche viedli v štúdiách na zvieratách k zvýšenému svalovému tonusu močovej rúry prostredníctvom zvýšenej stimulácie priečne pruhovaného svalu zvierača močovej rúry pudendálnym nervom, výhradne počas fázy zadržiavania moču. Podobný mechanizmus vedie u žien k silnejšiemu uzatvoreniu močovej rúry počas fázy zadržiavania moču fyzickým tlakom, čím možno vysvetliť účinnosť duloxetínu v liečbe žien trpiacich SUI.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť duloxetínu v dávke 40 mg dvakrát denne v liečbe SUI bola stanovená v štyroch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých bolo z 1 913 žien (vo veku 22 až 83 rokov) so SUI 958 náhodne zaradených do programu liečby duloxetínom a 955 do programu liečby placebom. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli Frekvencia výskytu epizód inkontinencie

(Incontinence Episode Frequency (IEF)) stanovená na základe denníkových záznamov a skóre

špecifického dotazníka pre zisťovanie kvality života u pacientok trpiacich inkontinenciou (Incontinence Specific Quality of Life Questionnaire (I-QOL)).

Frekvencia výskytu epizód inkontinencie (Incontinence Episode Frequency – IEF): vo všetkých

štyroch štúdiách skupina liečená duloxetínom zaznamenala 50% alebo viac mediánový pokles IEF v porovnaní s 33% v placebom kontrolovanej skupine. Rozdiely sa pozorovali pri každej návšteve po 4 týždňoch (duloxetín 54% a placebo 22%), po 8 týždňoch (52% a 29%) a po 12 týždňoch (52% a 33%) liečby.

V doplnkovej štúdii zameranej výlučne na pacientky so závažnou SUI, bola kompletná odpoveď na liečbu duloxetínom dosiahnutá do 2 týždňov.

Účinnosť YENTREVE nebola hodnotená dlhšie ako 3 mesiace v placebom kontrolovaných štúdiách. Klinický prínos YENTREVE v porovnaní s placebom sa nepreukázal u žien s miernou SUI, ktoré boli v randomizovaných štúdiách definované ako tie s IEF < 14 za týždeň. U týchto žien nevykazuje YENTREVE vyššiu účinnosť v porovnaní s konzervatívnejšími behaviorálnymi zákrokmi.

Kvalita života: Skóre dotazníka kvality života pri inkontinencii (I-QOL - Incontinence Quality of Life) sa významne zlepšilo v skupine pacientok liečených duloxetínom v porovnaní so skupinou liečenou placebom (9,2 oproti 5,9 v zlepšení skóre, p<0,001). Podľa globálnej stupnice zlepšenia (Patient Global Improvement - PGI) považovalo svoje symptómy stresovej inkontinencie moču za zlepšené významne viac žien liečených duloxetínom v porovnaní s tými ženami, ktoré dostávali placebo (64,6% oproti 50,1%, p<0,001).

YENTREVE a absolvovaná operačná liečba na zabezpečenie kontinencie moču: na základe obmedzených údajov možno predpokladať, že prínos YENTREVE nie je menší u pacientok, ktoré predtým podstúpili operáciu na zabezpečenie kontinencie.

YENTREVE a tréning svalstva panvového dna (Pelvic Floor Muscle Training (PFMT)): počas 12- týždňovej, zaslepenej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie preukázal YENTREVE väčšie poklesy ukazovateľa IEF a to tak v porovnaní s liečbou placebom ako aj so samotným PFMT. Kombinovaná terapia (duloxetín + PFMT) preukázala výraznejšie zlepšenie oboch ukazovateľov – množstva použitých hygienických vložiek i pre toto ochorenie špecifických ukazovateľov kvality života – ako liečba samotným YENTREVE či samotný tréning svalstva panvového dna (PFMT).

Deti a dospievajúci

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre YENTTREVE s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe stresovej inkontinencie moču. Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Duloxetín sa podáva ako samostatný enantiomér. Duloxetín je extenzívne metabolizovaný prostredníctvom oxidatívnych enzýmov (CYP1A2 a polymorfný CYP2D6) a následne konjugáciou.

Farmakokinetika duloxetínu preukazuje veľkú interindividuálnu variabilitu (všeobecne 50-60%), na ktorej sa čiastočne podieľa pohlavie, vek, fajčenie a úroveň metabolizmu CYP2D6.

Absorpcia: Duloxetín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva, pričom k maximálnej koncentrácii (Cmax) dochádza 6 hodín po podaní dávky. Absolútna perorálna biologická dostupnosť duloxetínu je 32% až 80% (priemer 50%; N=8 osôb). Potrava predlžuje čas potrebný na dosiahnutie najvyššej koncentrácie zo 6 na 10 hodín a okrajovo zmenšuje rozsah absorpcie (priemerne o 11%).

Distribúcia: Duloxetín sa približne z 96% viaže na ľudské plazmatické proteíny. Duloxetín sa viaže tak na albumín ako i na α1-kyslý-glykoproteín. Poškodenie funkcie obličiek či pečene neovplyvňuje väzbu na proteíny.

Biotransformácia: Duloxetín sa extenzívne metabolizuje a jeho metabolity sa vylučujú predovšetkým močom. Tak CYP2D6 ako aj CYP1A2 katalyzujú tvorbu dvoch hlavných metabolitov: glukuronidového konjugátu 4-hydroxyduloxetínu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy 6- metoxyduloxetínu. Na základe in vitro štúdií možno považovať cirkulujúce metabolity duloxetínu za farmakologicky neaktívne. Farmakokinetika duloxetínu u pacientok, ktoré sú slabými metabolizátormi CYP2D6, nebola špecificky sledovaná. Na základe obmedzených údajov možno predpokladať, že plazmatické hladiny duloxetínu sú u týchto pacientok vyššie.

Eliminácia: Eliminačný polčas duloxetínu po perorálnom podaní sa pohybuje v rozsahu od 8do 17 hodín (priemerne 12 hodín). Plazmatický klírens duloxetínu sa po intravenóznom podaní pohybuje v rozpätí 22 l/h až 46 l/h (priemerne 36 l/h). Zjavný plazmatický klírens duloxetínu po perorálnom podaní sa pohybuje od 33 to 261 l/h (priemerne 101 l/h).

Špeciálne skupiny pacientov:

Vek: farmakokinetické rozdiely boli zisťované medzi mladšími a staršími ženami (≥65 rokov)

(u starších pacientok bola zvýšená hodnota AUC približne o 25% a polčas predĺžený približne o 25%), ich veľkosť však nie je taká, aby bolo nutné upravovať dávku.

Porucha funkcie obličiek: pacientky s koncovým štádiom ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease

(ESRD)) podrobujúce sa dialýze mali oproti zdravým osobám dvakrát vyššie hodnoty Cmax a AUC duloxetínu. Dostupné farmakokinetické údaje o duloxetíne u pacientok s miernym až stredne závažným poškodením funkcie obličiek sú len obmedzené.

Nedostatočnosť pečene: stredne závažná porucha pečene (Child Pugh trieda B) ovplyvňovala farmakokinetiku duloxetínu. V porovnaní so zdravými osobami, u pacientok so stredne závažnou poruchou pečene bol zistený zjavný plazmatický klírens duloxetínu o 79% nižší, terminálny polčas 2,3 krát dlhší a AUC 3,7 krát väčšie. U pacientok s miernou až stredne závažnou nedostatočnosťou pečene nebola sledovaná farmakokinetika duloxetínu a jeho metabolitov.

Dojčiace matky: Dispozícia duloxetínu bola skúmaná u 6 dojčiacich žien, ktoré boli minimálne 12 týždňov po pôrode. Duloxetín je detekovateľný v materskom mlieku a rovnovážne koncentrácie v materskom mlieku tvoria asi jednu štvrtinu plazmatickej koncentrácie. Množstvo duloxetínu

v materskom mlieku je približne 7/deň µg pri dávkovaní 40 mg 2x denne. Laktácia neovplyvňovala farmakokinetiku duloxetínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Duloxetín nebol genotoxický v rámci štandardnej série testov a u potkanov nebol ani karcinogénny.

V štúdii na karcinogenicitu boli v pečeni potkanov pozorované multijadrové bunky bez prítomnosti iných histopatologických zmien. Mechanizmus a klinický význam tohto javu nie je známy.

U samíc myší, ktoré užívali duloxetín počas dvoch rokov, bol pozorovaný zvýšený výskyt hepatocelulárnych adenómov a karcinómov iba pri vysokých dávkach (144 mg/kg/deň), tieto však boli považované za sekundárne následky indukcie mikrozomálnych hepatálnych enzýmov. Nie je známe,

či sú tieto údaje získané pozorovaním myší, relevantné pre ľudí. U samíc potkanov, ktorým bol podávaný duloxetín pred a počas párenia a skorého štádia gravidity, bol zaznamenaný pokles príjmu materskej potravy a telesnej hmotnosti, poruchy estrálneho cyklu, pokles indexu živonarodeného

a žijúceho potomstva a retardáciu rastu potomstva pri hladinách systémovej expozície odhadovaných väčšinou ako maximálna klinická expozícia (AUC). V štúdii na embryotoxicitu u králikov bola pri nižších hladinách systémovej expozície ako je maximálna klinická expozícia (AUC) zaznamenaná vyššia frekvencia výskytu kostrových a kardiovaskulárnych malformácií. Žiadne malformácie neboli zaznamenané v inej štúdii testujúcej vyššiu dávku odlišnej soli duloxetínu. V štúdii pre/postnatálnej

toxicity u potkanov indukoval duloxetín nežiaduce účinky na správanie potomstva pri nižších hladinách systémovej expozície ako je maximálna klinická expozícia (AUC).

Štúdie s mláďatami potkanov ukázali prechodné účinky v neurobehaviorálnej oblasti, taktiež signifikantné zníženie telesnej hmotnosti a príjmu potravy, indukciu hepatálnych enzýmov

a hepatocelulárnu vakuolizáciu pri dávkach 45mg/kg/deň. Všeobecný profil toxicity duloxetínu u mláďat potkanov bol podobný s tým u dospelých potkanov. Výška dávky, ktorá nevyvoláva nežiaduce účinky, bola stanovená na 20 mg/kg/deň.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

Hypromelóza

Acetosukcinát hypromelózy

Sacharóza

Zrnený cukor

Mastenec

Oxid titaničitý (E171)

Trietylcitrát

Obal kapsuly:

Želatína

Nátriumlaurylsulfát

Oxid titaničitý (E171)

Indigokarmín (E132)

Potravinársky čierny atrament

Potravinársky atrament:

Syntetický čierny oxid železitý (E172)

Propylénglykol

Šelak

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre vyrobené z polyvinylchloridu (PVC), polyetylénu (PE) a polychlorotrifluoroetylénu (PCTFE), zapečatené hliníkovou fóliou.

Balenia po 28, 56 a 98 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holandsko.

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/04/280/001

EU/1/04/280/007

EU/1/04/280/008

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. augusta 2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. júna 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránka Európskej liekovej agentúry (EMA) http://www.ema.europa.eu/

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis