Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yervoy (ipilimumab) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XC11

Updated on site: 11-Oct-2017

Názov liekuYervoy
Kód ATC klasifikácieL01XC11
Látkaipilimumab
VýrobcaBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

YERVOY 5 mg/ml infúzny koncentrát

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml koncentrátu obsahuje 5 mg ipilimumabu.

Jedna 10 ml injekčná liekovka obsahuje 50 mg ipilimumabu.

Jedna 40 ml injekčná liekovka obsahuje 200 mg ipilimumabu.

Ipilimumab je plne ľudská monoklonálna protilátka (IgG1κ) proti CTLA–4 vytvorená technológiou rekombinantnej DNA v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každý ml koncentrátu obsahuje 0,1 mmol sodíka, čo je 2,30 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).

Číra až mierne opalescenčná, bezfarebná až svetložltá tekutina, ktorá môže obsahovať (niekoľko) ľahkých častíc a má pH 7,0 a osmolaritu 260 – 300 mOsm/kg.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

YERVOY je indikovaný na liečbu pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu u dospelých.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu musia začať a viesť špecializovaní lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou rakoviny.

Dávkovanie

Odporúčaný indukčný režim YERVOYA je 3 mg/kg podávané intravenózne počas 90-minútovej doby každé 3 týždne, pričom sa podajú celkovo 4 dávky. Pacienti majú podstúpiť celý indukčný režim

(4 dávky) v závislosti od znášanlivosti liečby, a to bez ohľadu na objavenie sa nových lézií alebo rast jestvujúcich lézií. Zhodnotenie odpovede nádoru na liečbu sa má vykonať až po dokončení indukčnej liečby.

Na začiatku liečby a pred každou dávkou YERVOYA sa majú zhodnotiť funkčné vyšetrenia pečene (LFT, Liver function tests) a funkčné vyšetrenia štítnej žľazy. Okrem toho sa počas liečby YERVOYOM musia vyhodnotiť akékoľvek prejavy alebo príznaky imunitne podmienených nežiaducich reakcií, vrátane hnačky a kolitídy (pozri tabuľky 1A, 1B a časť 4.4).

Trvalé ukončenie liečby alebo oddialenie dávok

Liečba imunitne podmienených nežiaducich reakcií si môže vyžadovať oddialenie dávky alebo trvalé ukončenie liečby YERVOYOM a nasadenie vysokých dávok systémových kortikosteroidov. V niektorých prípadoch možno zvážiť pridanie ďalšej liečby imunosupresívami (pozri časť 4.4).

Zníženie dávky sa neodporúča.

Odporúčania trvalého ukončenia liečby alebo oddialenia dávok sú uvedené v tabuľkách 1A a 1B. Podrobné odporúčania liečby imunitne podmienených nežiaducich reakcií sú uvedené v časti 4.4.

Tabuľka 1A

Kedy natrvalo ukončiť liečbu YERVOYOM

Liečbu YERVOYOM natrvalo ukončite u pacientov s nasledujúcimi nežiaducimi reakciami. Liečba týchto nežiaducich reakcií si môže vyžadovať aj liečbu vysokými dávkami systémových kortikosteroidov, ak sú preukázateľne alebo pravdepodobne imunitne podmienené (podrobné odporúčania pre liečbu si pozrite v časti 4.4).

Závažné alebo život ohrozujúce nežiaduce reakcie

Stupeň závažnosti

 

podľa NCI–CTCAE v3a

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie:

 

Závažné príznaky (bolesť brucha, závažná hnačka alebo

Hnačka alebo kolitída

významná zmena v počte stolíc, krv v stolici, gastrointestinálne

3. alebo 4. stupňa

krvácanie, perforácia gastrointestinálneho traktu)

 

 

 

Hepatotoxicita:

Hodnota AST alebo

Závažné vzostupy hodnôt aspartátaminotransferázy (AST),

ALT > 8-násobok ULN alebo

alanínaminotransferázy (ALT) alebo celkového bilirubínu alebo

Hodnota celkového

príznaky hepatotoxicity

bilirubínu > 5-násobok ULN

 

 

Kožná toxicita:

 

Život ohrozujúca kožná vyrážka (vrátane Stevensovho

Vyrážka 4. stupňa alebo pruritus

Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy)

3. stupňa

alebo závažný generalizovaný pruritus, ktoré narúšajú činnosti

 

každodenného života alebo si vyžadujú lekársky zákrok

 

 

 

Neurologické nežiaduce reakcie:

Motorická alebo senzorická

Novovzniknutá alebo zhoršujúca sa motorická alebo senzorická

neuropatia 3. alebo 4. stupňa

neuropatia

 

Iné orgánové systémyb:

Imunitne podmienené reakcie

(napr. nefritída, pneumonitída, pankreatitída, neinfekčná

≥ 3. stupeň

Imunitne podmienené poruchy oka

myokarditída)

NEREAGUJÚCE na topickú

 

imunosupresívnu liečbu ≥ 2. stupeň

aStupne závažnosti toxicity sú v súlade so všeobecnými terminologickými kritériami pre nežiaduce účinky Národného inštitútu pre výskum rakoviny. Verzia 3.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCICTCAE v3)).

bAkékoľvek ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré sú preukázateľne alebo pravdepodobne imunitne podmienené, majú mať určený stupeň závažnosti podľa CTCAE. Rozhodnutie, či ukončiť liečbu YERVOYOM, sa musí zakladať

na závažnosti.

cPacienti so závažnou (3. alebo 4. stupňa) endokrinopatiou kontrolovanou hormonálnou substitučnou liečbou môžu

zostať na liečbe.

ULN = horná hranica referenčného rozpätia (upper limit of normal)

Tabuľka 1B

Kedy oddialiť dávku YERVOYA

Dávku YERVOYA oddiaľtea u pacientov s nasledovnými imunitne podmienenými nežiaducimi reakciami. Podrobné odporúčania liečby si pozrite v časti 4.4.

Mierne až stredne závažné nežiaduce reakcie

Opatrenie

 

 

 

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie:

1. Oddiaľte dávku, pokým nedôjde k

Stredne závažná hnačka alebo kolitída, ktoré buď nie sú

zmierneniu nežiaducej reakcie

na 1. stupeň alebo 0. stupeň

kontrolované medikamentóznou liečbou alebo ktoré

(alebo pokým nedôjde k návratu

pretrvávajú (57 dní) alebo sa opakovane vyskytujú

do stavu pred liečbou).

 

 

 

Hepatotoxicita:

 

2. Ak dôjde k úprave stavu, liečbu

Stredne závažné vzostupy hladín transamináz (hodnota AST

obnovte.d

 

alebo ALT > 5-násobok8-násobok ULN) alebo celkového

3. Ak nedošlo k úprave stavu,

bilirubínu (> 3-násobok5-násobok ULN)

 

pokračujte v oddiaľovaní dávok,

Kožná toxicita:

pokým nedôjde k úprave stavu,

Stredne závažná až závažná (3. stupňa)b kožná vyrážka alebo

a potom obnovte liečebnú.

d

generalizovaný/intenzívny pruritus a to bez ohľadu na etiológiu

 

4. Liečbu YERVOYOM ukončite, ak

 

Nežiaduce reakcie na endokrinný systém:

nedôjde k zmierneniu na 1. stupeň

Závažné nežiaduce reakcie na endokrinné žľazy, ako napríklad

alebo 0. stupeň alebo ak nedôjde

hypofyzitída a tyreoiditída, ktoré nie sú dostatočne

k návratu do stavu pred liečbou.

kontrolované hormonálnou substitučnou liečbou alebo liečbou

 

 

vysokými dávkami imunosupresív

 

 

Neurologické nežiaduce reakcie:

 

 

Stredne závažná (2. stupňa) b nevysvetliteľná motorická

 

 

neuropatia, svalová slabosť alebo senzorická neuropatia

 

 

(trvajúca dlhšie než 4 dni)

 

 

Ďalšie stredne závažné nežiaduce reakciec

aZníženie dávky YERVOYU sa neodporúča.

bStupne závažnosti toxicity sú v súlade so všeobecnými terminologickými kritériami pre nežiaduce účinky Národného inštitútu pre výskum rakoviny. Verzia 3.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCICTCAE v3)).

cAkékoľvek ďalšie nežiaduce reakcie orgánových systémov, ktoré sa považujú za imunitne podmienené, majú mať určený stupeň závažnosti podľa CTCAE. Rozhodnutie, či oddialiť dávku, sa má zakladať na závažnosti.

dAž do podania všetkých 4 dávok alebo do 16. týždňov od prvej dávky, podľa toho, čo sa vyskytne skôr. ULN = horná hranica referenčného rozpätia (upper limit of normal)

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť YERVOYA u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. YERVOY sa nemá používať u detí a dospievajúcich mladších

ako 18 rokov.

Starší ľudia

Medzi staršími (≥ 65 rokov) a mladšími pacientmi (< 65 rokov) neboli hlásené žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti. V tejto skupine pacientov nie je potrebná žiadna špecifická úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

Bezpečnosť a účinnosť YERVOYA neboli sledované u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Na základe výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy nie je potrebná žiadna špecifická úprava dávky pre pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť YERVOYA neboli sledované u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Na základe výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy nie je potrebná žiadna špecifická úprava dávky u pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2). YERVOY sa musí podávať obozretne pacientom s východiskovými hladinami transamináz ≥ 5-násobok ULN alebo

s východiskovými hladinami bilirubínu > 3-násobok ULN (pozri časť 5.1).

Spôsob podávania

YERVOY je na intravenózne použitie. Odporúčaná doba podávania infúzie je 90 minút.

YERVOY sa môže použiť na intravenózne podanie buď bez nariedenia, alebo sa môže nariediť 0,9 % (9 mg/ml) injekčným roztokom chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml) injekčným roztokom glukózy na koncentrácie medzi 1 až 4 mg/ml.

Infúzny roztok YERVOYA sa nesmie podávať vo forme pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani intravenóznej bolusovej injekcie.

Pokyny na spôsob zaobchádzania s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Imunitne podmienené reakcie

Ipilimumab je spájaný so zápalovými nežiaducimi reakciami, ktoré sú následkom zvýšenej alebo nadmernej aktivity imunitného systému (imunitne podmienené nežiaduce reakcie), čo pravdepodobne súvisí s jeho spôsobom účinku. Imunitne podmienené nežiaduce reakcie, ktoré môžu byť závažné alebo život ohrozujúce, môžu zahŕňať gastrointestinálne nežiaduce reakcie, nežiaduce reakcie na pečeň, kožu, nervový systém, endokrinný systém alebo na iné orgánové systémy. I keď sa väčšina imunitne podmienených nežiaducich reakcií vyskytla počas indukčnej fázy, ich vznik bol hlásený aj niekoľko mesiacov po podaní poslednej dávky ipilimumabu. Pokým sa nezistí alternatívna etiológia, hnačka, zvýšená frekvencia vylučovania stolice, krv v stolici, vzostupy hodnôt LFT, vyrážka

a endokrinopatia sa musia považovať za zápalové a súvisiace s liečbou ipilimumabom.

Na minimalizáciu život ohrozujúcich komplikácií je nevyhnutná skorá diagnóza a náležitá liečba. Liečba závažných imunitne podmienených nežiaducich reakcií si môže vyžadovať vysoké dávky systémových kortikosteroidov s ďalšou liečbou imunosupresívami alebo bez nej. Odporúčania pre liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií vypracované špecificky pre liečbu ipilimumabom sú uvedené ďalej.

Imunitne podmienené gastrointestinálne nežiaduce reakcie

Ipilimumab je spájaný so závažnými imunitne podmienenými gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami. V klinických štúdiách boli hlásené smrteľné prípady následkom perforácie gastrointestinálneho traktu (pozri časť 4.8).

U pacientov, ktorým bol podávaný ipilimumab 3 mg/kg v monoterapii v štúdii fázy 3 pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu (štúdia MDX010–20, pozri časť 5.1), bol medián doby do vzniku závažných alebo smrteľných (3. – 5. stupňa) imunitne podmienených gastrointestinálnych nežiaducich reakcií 8 týždňov (rozmedzie 5 až 13 týždňov) od začiatku liečby. Pri použití odporúčaní pre liečbu špecifikovaných protokolom došlo k úprave stavu (definovanom ako zlepšenie na mierny [1. stupeň] alebo ešte nižší stupeň závažnosti alebo na stupeň závažnosti pred liečbou) vo väčšine prípadov (90 %), pričom medián doby od vzniku nežiaducich účinkov po ich úpravu bol 4 týždne (rozmedzie 0,6 až 22 týždňov).

Pacienti musia byť sledovaní kvôli gastrointestinálnym prejavom a príznakom, ktoré môžu svedčiť o imunitne podmienenej kolitíde alebo perforácii gastrointestinálneho traktu. Klinický obraz môže zahŕňať hnačku, zvýšenú frekvenciu defekácie, bolesť brucha alebo hematochéziu, spolu s horúčkou alebo bez nej. Hnačka alebo kolitída, ktorá sa vyskytne po začatí liečby ipilimumabom, sa musí

urýchlene vyhodnotiť, aby sa vylúčila infekčná alebo iná alternatívna etiológia. V klinických štúdiách bola imunitne podmienená kolitída spojená s preukázaným zápalom slizníc, s vredmi alebo bez nich, a s infiltráciou lymfocytmi a neutrofilmi.

Odporúčania pre liečbu hnačky alebo kolitídy sa zakladajú na závažnosti príznakov (na základe klasifikácie stupňov závažnosti podľa NCI–CTCAE v3). Pacienti s miernou až stredne závažnou (1. alebo 2. stupňa) hnačkou (zvýšenie počtu stolíc až na 6 denne) alebo suspektnou miernou až stredne závažnou kolitídou (napr. bolesť brucha alebo krv v stolici) môžu ďalej pokračovať v liečbe ipilimumabom. Odporúča sa symptomatická liečba (napr. loperamid, náhrada tekutín) a dôkladné

sledovanie pacienta. Ak sa mierne až stredne závažné príznaky vyskytnú opakovane alebo pretrvávajú 5–7 dní, plánovaná dávka ipilimumabu sa má oddialiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi (napr. prednizón 1 mg/kg perorálne jedenkrát denne alebo ekvivalent). Ak dôjde k zmierneniu príznakov na 0.–1. stupeň alebo k návratu do stavu pred liečbou, liečba ipilimumabom sa môže obnoviť (pozri časť 4.2).

Liečba ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť u pacientov so závažnou (3. alebo 4. stupňa) hnačkou alebo kolitídou (pozri časť 4.2) a ihneď sa má začať liečba systémovými vysokými intravenóznymi dávkami kortikosteroidov. (V klinických štúdiách sa použil metylprednizolón 2 mg/kg/deň). Keď bude hnačka a iné príznaky pod kontrolou, s vysadzovaním kortikosteroidov sa má začať na základe klinického úsudku. V klinických štúdiách viedlo ich rýchle vysadenie (počas obdobia < 1 mesiac)

k opakovanému výskytu hnačky alebo kolitídy u niektorých pacientov. Pacienti musia byť vyšetrení na prítomnosť perforácie gastrointestinálneho traktu alebo peritonitídy.

Skúsenosti z klinických štúdií týkajúce sa liečby hnačky alebo kolitídy, ktoré nereagovali na liečbu kortikosteroidmi, sú obmedzené. Môže sa však zvážiť pridanie alternatívneho imunosupresíva

ku kortikosteroidovému režimu. V klinických štúdiách bola pridaná jednorazová dávka infliximabu 5 mg/kg, pokiaľ jeho podanie nebolo kontraindikované. Infliximab sa nesmie použiť v prípade podozrenia na perforáciu gastrointestinálneho traktu alebo na sepsu (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku s obsahom infliximabu).

Imunitne podmienená hepatotoxicita

Ipilimumab je spájaný so závažnou imunitne podmienenou hepatotoxicitou. V klinických štúdiách bolo hlásené smrteľné zlyhanie pečene (pozri časť 4.8).

U pacientov, ktorým bol podávaný ipilimumab 3 mg/kg v monoterapii v štúdii MDX010–20, sa doba do vzniku stredne závažnej až závažnej alebo smrteľnej (2.–5. stupňa) imunitne podmienenej hepatotoxicity pohybovala od 3 do 9 týždňov od začiatku liečby. Pri použití odporúčaní pre liečbu špecifikovaných protokolom sa doba do úpravy stavu pohybovala od 0,7 do 2 týždňov.

Hodnoty pečeňových transamináz a bilirubínu sa musia vyšetriť pred každou dávkou ipilimumabu, keďže skoré zmeny laboratórnych parametrov môžu poukazovať na vznikajúcu imunitne podmienenú hepatitídu (pozri časť 4.2). K vzostupom hodnôt LFT môže dôjsť aj pri absencii klinických príznakov. Vzostupy hodnôt AST a ALT alebo celkového bilirubínu treba vyhodnotiť, aby sa vylúčili iné príčiny poškodenia pečene, vrátane infekcií, progresie tumoru alebo súbežnej liečby, a majú sa kontrolovať až do ich normalizácie. Biopsie pečene vykonané u pacientov, ktorí mali imunitne podmienenú hepatotoxicitu, preukázali prítomnosť akútneho zápalu (neutrofily, lymfocyty a makrofágy).

U pacientov so vzostupmi hodnôt AST alebo ALT v rozmedzí na > 5-násobok až ≤ 8-násobok ULN alebo celkového bilirubínu v rozmedzí na > 3-násobok až ≤ 5-násobok ULN, ktoré pravdepodobne súvisia s liečbou ipilimumabom, sa má plánovaná dávka ipilimumabu oddialiť a hodnoty LFT sa musia kontrolovať až do ich normalizácie. Po znížení hodnôt LFT (hodnota AST a ALT ≤ 5-násobok ULN a hodnota celkového bilirubínu ≤ 3-násobok ULN), sa môže liečba ipilimumabom obnoviť (pozri časť 4.2).

U pacientov so vzostupmi hodnôt AST alebo ALT na > 8-násobok ULN alebo bilirubínu na

> 5-násobok ULN, ktoré pravdepodobne súvisia s liečbou ipilimumabom, sa musí liečba natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2) a ihneď sa má začať liečba vysokými intravenóznymi dávkami systémových kortikosteroidov (napr. metylprednizolón 2 mg/kg/deň alebo ekvivalent). U týchto pacientov sa hodnoty LFT musia kontrolovať až do ich normalizácie. Keď príznaky ustúpia a LFT vykazujú trvalé zlepšenie alebo sa vrátili na hodnoty stavu pred liečbou, s vysadzovaním kortikosteroidov sa má začať na základe klinického úsudku. Kortikosteroidy sa majú vysadzovať počas obdobia minimálne

1 mesiaca. Ak počas obdobia vysadzovania kortikosteroidov dôjde k vzostupu hodnôt LFT, môže sa pristúpiť k zvýšeniu ich dávky a k pomalšiemu vysadzovaniu.

U pacientov s významnými vzostupmi hodnôt LFT, ktoré nereagujú na liečbu kortikosteroidmi, sa môže zvážiť pridanie alternatívneho imunosupresíva ku kortikosteroidovému režimu. V klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu kortikosteroidmi, alebo u ktorých počas vysadzovania kortikosteroidov došlo k vzostupu hodnôt LFT, ktorý nereagoval na zvýšenie dávky kortikosteroidov, použil mykofenolát mofetil (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku

s obsahom mykofenolát mofetilu).

Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie

Ipilimumab je spájaný so závažnými kožnými nežiaducimi reakciami, ktoré môžu byť imunitne podmienené. V klinických skúšaniach a počas používania po uvedení lieku na trh sa hlásila toxická epidermálna nekrolýza (vrátane smrteľných prípadov) a lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (pozri časť 4.8).

DRESS sa prejavuje ako vyrážka s eozinofíliou, ktorá sa spája s jedným alebo s viacerými nasledovnými znakmi: horúčka, lymfadenopatia, opuch tváre a postihnutie vnútorných orgánov (pečene, obličiek, pľúc). DRESS sa môže prejavovať dlhou latenciou (dva až osem týždňov) medzi expozíciou liekom a nástupom ochorenia.

Ak sa zvažuje použitie YERVOYA u pacienta, ktorý mal už predtým závažnú alebo život ohrozujúcu kožnú nežiaducu reakciu na predchádzajúcu imunitu stimulujúcu protinádorovú liečbu, je potrebná opatrnosť.

Vyrážka a pruritus vyvolané ipilimumabom boli prevažne mierne alebo stredne závažné

(1. alebo 2. stupňa) a reagovali na symptomatickú liečbu. U pacientov, ktorým bol podávaný ipilimumab 3 mg/kg v monoterapii v štúdii MDX010–20, bol medián doby do vzniku stredne závažných až závažných alebo smrteľných (2.–5. stupňa) kožných nežiaducich reakcií 3 týždne (rozmedzie 0,9–16 týždňov) od začiatku liečby. Pri použití odporúčaní pre liečbu špecifikovaných protokolom došlo k úprave stavu vo väčšine prípadov (87 %), pričom medián doby od vzniku nežiaducich účinkov po ich úpravu bol 5 týždňov (rozmedzie 0,6 až 29 týždňov).

Vyrážka a pruritus vyvolané ipilimumabom sa majú liečiť na základe ich závažnosti. Pacienti

s miernou až stredne závažnou (1. alebo 2. stupňa) nežiaducou reakciou môžu ďalej pokračovať

v liečbe ipilimumabom a majú byť liečení symptomaticky (napr. antihistaminikami). Pri miernej až stredne závažnej vyrážke alebo prurite, ktoré pretrvávajú 1 až 2 týždne a nezlepšia sa po podaní topických kortikosteroidov, sa má začať liečba perorálnymi kortikosteroidmi (napr. prednizón 1 mg/kg jedenkrát denne alebo ekvivalent).

U pacientov so závažnou (3. stupňa) kožnou nežiaducou reakciou sa má plánovaná dávka ipilimumabu oddialiť. Ak sa počiatočné príznaky zlepšia na mierne (1. stupeň) alebo sa úplne upravia, liečba ipilimumabom sa môže obnoviť (pozri časť 4.2).

U pacientov s veľmi závažnou (4. stupňa) vyrážkou alebo závažným (3. stupňa) pruritom sa musí liečba ipilimumabom natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2) a ihneď sa má začať liečba vysokými intravenóznymi dávkami systémových kortikosteroidov (napr. metylprednizolón 2 mg/kg/deň), aby sa počiatočné príznaky dostali pod kontrolu. Keď bude vyrážka alebo pruritus pod kontrolou,

s vysadzovaním kortikosteroidov sa má začať na základe klinického úsudku. Kortikosteroidy sa majú vysadzovať počas obdobia minimálne 1 mesiaca.

Imunitne podmienené neurologické nežiaduce reakcie

Ipilimumab je spájaný so závažnými imunitne podmienenými neurologickými nežiaducimi reakciami. V klinických štúdiách bol hlásený smrteľný Guillainov–Barrého syndróm. Hlásené boli aj príznaky podobné myasténii gravis (pozri časť 4.8). Pacienti môžu mať svalovú slabosť. Takisto sa môže vyskytnúť senzorická neuropatia.

Nevysvetliteľná motorická neuropatia, svalová slabosť alebo senzorická neuropatia trvajúca > 4 dni sa musia vyhodnotiť a majú sa vylúčiť nezápalové príčiny, ako napríklad progresia ochorenia, infekcie, metabolické syndrómy a súbežná liečba. U pacientov so stredne závažnou (2. stupňa) neuropatiou (motorickou v kombinácii so senzorickou alebo bez nej) pravdepodobne súvisiacou

s liečbou ipilimumabom sa má plánovaná dávka oddialiť. Ak sa neurologické príznaky upravia do stavu pred liečbou, pacientova liečba ipilimumabom sa môže obnoviť (pozri časť 4.2).

U pacientov so závažnou (3. alebo 4. stupňa) senzorickou neuropatiou pravdepodobne súvisiacou s liečbou ipilimumabom sa musí liečba ipilimumabom natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2). Pacienti

musia byť liečení v súlade s platnými odporúčaniami pre liečbu senzorickej neuropatie a ihneď sa má začať liečba intravenóznymi kortikosteroidmi (napr. metylprednizolón 2 mg/kg/deň).

Progresívne prejavy motorickej neuropatie sa musia považovať za imunitne podmienené a náležite sa liečiť. U pacientov so závažnou (3. alebo 4. stupňa) motorickou neuropatiou sa bez ohľadu na príčinnú súvislosť musí liečba ipilimumabom natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Imunitne podmienená endokrinopatia

Ipilimumab môže spôsobiť zápal orgánov endokrinného systému, prejavujúci sa ako hypofyzitída, hypopituitarizmus, adrenálna insuficiencia a hypotyreóza (pozri časť 4.8), a pacienti môžu mať nešpecifické príznaky, ktoré môžu byť podobné príznakom ako pri metastázach v mozgu alebo pri základnom ochorení. Najčastejší klinický obraz zahŕňa bolesť hlavy a únavu. Medzi príznaky môžu taktiež patriť poruchy zorného poľa, zmeny správania, poruchy elektrolytov a hypotenzia. Ako príčina príznakov pacienta sa musí vylúčiť adrenálna kríza. Klinické skúsenosti s endokrinopatiou súvisiacou s liečbou ipilimumabom sú obmedzené.

U pacientov, ktorým bol podávaný ipilimumab 3 mg/kg v monoterapii v štúdii MDX010–20, sa doba do vzniku stredne závažnej až veľmi závažnej (2.–4. stupňa) imunitne podmienenej endokrinopatie pohybovala od 7 do takmer 20 týždňov od začiatku liečby. Imunitne podmienená endokrinopatia pozorovaná v klinických štúdiách bola zvyčajne kontrolovaná imunosupresívnou liečbou

a hormonálnou substitučnou liečbou.

Ak sú prítomné akékoľvek prejavy adrenálnej krízy, akými sú závažná dehydratácia, hypotenzia alebo šok, odporúča sa okamžité podávanie intravenóznych kortikosteroidov s mineralokortikoidným účinkom a pacient musí byť vyšetrený na prítomnosť sepsy alebo infekcií. Ak sú prítomné prejavy adrenálnej insuficiencie, ale pacient nie je v adrenálnej kríze, majú sa zvážiť ďalšie vyšetrenia, vrátane laboratórnych vyšetrení a zobrazovacieho vyšetrenia. Vyhodnotenie výsledkov laboratórnych vyšetrení funkcie endokrinných žliaz sa môže vykonať ešte pred začiatkom liečby kortikosteroidmi. V prípade abnormálnych výsledkov zobrazovacieho vyšetrenia hypofýzy alebo laboratórnych vyšetrení funkcie endokrinných žliaz sa odporúča krátkodobá liečba zápalu postihnutej žľazy vysokými dávkami kortikosteroidov (napr. dexametazón 4 mg každých 6 h alebo ekvivalent)

a plánovaná dávka ipilimumabu sa má oddialiť (pozri časť 4.2). V súčasnosti nie je známe, či liečba kortikosteroidmi zvráti dysfunkciu žľazy. Takisto sa má začať substitúcia chýbajúceho hormónu. Môže byť nutná dlhodobá hormonálna substitučná liečba.

Keď budú príznaky alebo abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pod kontrolou a dôjde k zjavnému zlepšeniu celkového stavu pacienta, liečba ipilimumabom sa môže obnoviť

a s vysadzovaním kortikosteroidov sa má začať na základe klinického úsudku. Kortikosteroidy sa majú vysadzovať počas obdobia minimálne 1 mesiaca.

Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie

U pacientov liečených ipilimumabom 3 mg/kg v monoterapii v štúdii MDX010–20 boli hlásené nasledujúce ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré boli pravdepodobne imunitne podmienené: uveitída, eozinofília, vzostupy hladiny lipázy a glomerulonefritída. U pacientov liečených ipilimumabom 3 mg/kg + gp100 peptidovou vakcínou v štúdii MDX010–20 boli okrem toho hlásené iritída,

hemolytická anémia, vzostupy hladiny amylázy, multiorgánové zlyhanie a pneumonitída. Po uvedení lieku na trh sa hlásili prípady Vogtovho–Koyanagiho–Haradovho syndrómu (pozri časť 4.8).

Ak sú tieto reakcie závažné (3. alebo 4. stupňa), môžu byť ihneď potrebné vysoké systémové dávky kortikosteroidovej liečby a ukončenie liečby ipilimumabom (pozri časť 4.2). Pri uveitíde, iritíde alebo episkleritíde, ktoré súvisia s liečbou ipilimumabom, sa má zvážiť podávanie topických kortikosteroidov vo forme očnej instilácie, ak to bude medicínsky indikované.

Osobitné populácie

Pacienti s očným melanómom, primárnym CNS melanómom a s aktívnymi metastázami v mozgu neboli zahrnutí do pivotnej klinickej štúdie (pozri časť 5.1).

Reakcie súvisiace s infúziou

V klinických štúdiách boli ojedinele hlásené závažné reakcie súvisiace s infúziou. V prípade závažnej reakcie súvisiacej s infúziou sa musí podávanie infúzie ipilimumabu ukončiť a podať náležitá medikamentózna liečba. Pacientom s miernymi alebo stredne závažnými reakciami súvisiacimi

s infúziou môže byť ipilimumab podaný za dôkladného sledovania. Možno zvážiť premedikáciu antipyretikami a antihistaminikami.

Pacienti s autoimunitným ochorením

V klinických štúdiách neboli hodnotení pacienti s anamnézou autoimunitného ochorenia (iného ako vitiligo a primerane kontrolovaných endokrinných nedostatkov, ako je hypotyreóza), vrátane tých, ktorí potrebujú systémovú imunosupresívnu liečbu kvôli už jestvujúcemu aktívnemu autoimunitnému ochoreniu alebo kvôli zachovaniu funkcie štepu po transplantácii orgánu. Ipilimumab je potenciátor T–buniek, ktorý umožňuje imunitnú odpoveď (pozri časť 5.1) a môže ovplyvňovať imunosupresívnu liečbu, následkom čoho je exacerbácia základného ochorenia alebo zvýšené riziko rejekcie štepu. Podávaniu ipilimumabu sa treba vyhnúť u pacientov so závažným aktívnym autoimunitným ochorením, pri ktorom je ďalšia aktivácia imunitného systému potenciálne bezprostredne život ohrozujúca. Po dôkladnom zvážení individuálneho potenciálneho rizika-prínosu sa má ipilimumab používať s opatrnosťou u ďalších pacientov s autoimunitnými ochoreniami v anamnéze.

Pacienti na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka

Každý ml tohto lieku obsahuje 0,1 mmol (alebo 2,30 mg) sodíka. Treba to vziať do úvahy pri liečbe pacientov na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka.

Súbežné podávanie s vemurafenibom

V klinickom skúšaní fázy 1 sa pri súbežnom podávaní ipilimumabu (3 mg/kg) a vemurafenibu (960 mg dvakrát denne alebo 720 mg dvakrát denne) hlásili asymptomatické zvýšenia transamináz (ALT/AST > 5 × ULN) a bilirubínu 3. stupňa (celkový bilirubín > 3 × ULN). Na základe týchto predbežných údajov sa súbežné podávanie ipilimumabu a vemurafenibu neodporúča.

4.5Liekové a iné interakcie

Ipilimumab je ľudská monoklonálna protilátka, ktorá nie je metabolizovaná enzýmami (CYP) cytochrome P450 ani inými enzýmami metabolizujúcimi liečivá.

Štúdia interakcií liečiva ipilimumab podávaného samostatne a v kombinácii s chemoterapiou (dakarbazín alebo paklitaxel/karboplatina) sa vykonala na zhodnotenie interakcií s izozýmami CYP (predovšetkým CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 a CYP3A4) u pacientov s predtým neliečeným pokročilým melanómom. Medzi ipilimumabom a paklitaxelom/karboplatinou, dakarbazínom alebo jeho metabolitom, 5–aminoimidazol–4–karboxamid (AIC) sa nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie liečivo–liečivo.

Iné formy interakcie

Kortikosteroidy

Treba sa vyhnúť používaniu systémových kortikosteroidov pred začiatkom liečby ipilimumabom, keďže môžu ovplyvniť farmakodynamickú aktivitu a účinnosť ipilimumabu. Systémové kortikosteroidy alebo iné imunosupresíva sa však môžu použiť po začatí liečby ipilimumabom na liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií. Použitie systémových kortikosteroidov po začatí liečby ipilimumabom zrejme nezoslabuje účinnosť ipilimumabu.

Antikoagulanciá

Je známe, že použitie antikoagulancií zvyšuje riziko gastrointestinálneho krvácania. Pretože gastrointestinálne krvácanie je nežiaduca reakcia pri ipilimumabe (pozri časť 4.8), pacienti, ktorí potrebujú súbežnú antikoagulačnú liečbu, sa majú dôkladne sledovať.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití ipilimumabu u gravidných žien. Reprodukčné štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ľudský IgG1 prechádza placentárnou bariérou. Potenciálne riziko liečby u vyvíjajúceho sa plodu nie je známe. YERVOY sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu, pokiaľ klinický prínos neprevažuje nad možným rizikom.

Dojčenie

V mlieku samíc ázijských opíc makakov liečených počas gravidity sa dokázala prítomnosť veľmi nízkych hladín ipilimumabu. Nie je známe, či sa ipilimumab vylučuje do ľudského mlieka. Vylučovanie IgG do ľudského mlieka je celkovo obmedzené a IgG majú nízku perorálnu biologickú dostupnosť. Neočakáva sa signifikantná systémová expozícia dojčaťa ani žiadne účinky na dojčeného novorodenca/dojča. Vzhľadom na možné nežiaduce reakcie u dojčiat sa musí urobiť rozhodnutie, či sa má ukončiť dojčenie alebo sa má ukončiť liečba YERVOYOM, po zohľadnení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby YERVOYOM pre ženu.

Fertilita

Neuskutočnili sa štúdie hodnotiace vplyv ipilimumabu na fertilitu. Preto je vplyv ipilimumabu na mužskú a ženskú fertilitu neznámy.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

YERVOY má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Vzhľadom na možné nežiaduce reakcie ako únava (pozri časť 4.8) majú byť pacienti upozornení na to, aby boli obozretní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov, pokým si nie sú istí, že na nich ipilimumab nepôsobí nepriaznivo.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Ipilimumab bol podávaný približne 10 000 pacientom v klinickom programe, hodnotiacom jeho použitie v rôznych dávkach a pri rôznych typoch nádorov. Pokiaľ to nie je inak špecifikované, údaje uvedené nižšie zobrazujú expozíciu ipilimumabu v dávke 3 mg/kg v klinických štúdiách melanómu. V štúdii fázy 3, MDX010–20 (pozri časť 5.1) boli pacientom podané v priemere 4 dávky (rozmedzie 1–4).

Ipilimumab je najčastejšie spájaný s nežiaducimi reakciami, ktoré sú následkom zvýšenej alebo nadmernej aktivity imunitného systému. Väčšina z nich, vrátane závažných reakcií, sa upravila po začatí náležitej medikamentóznej liečby alebo ukončení liečby ipilimumabom (liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií si pozrite v časti 4.4).

U pacientov, ktorým bola podávaná dávka 3 mg/kg ipilimumabu v monoterapii v štúdii MDX010–20, boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (≥ 10 % pacientov) hnačka, vyrážka, pruritus, únava, nauzea, vracanie, znížená chuť do jedla a bolesť brucha. Väčšina z nich bola mierna až stredne závažná (1. alebo 2. stupňa). Liečba ipilimumabom bola kvôli nežiaducim reakciám ukončená

u 10 % pacientov.

Zoznam nežiaducich reakcií zostavený do tabuľky

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s pokročilým melanómom, ktorí boli liečení ipilimumabom 3 mg/kg v klinických štúdiách (n = 767).

Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Výskyt imunitne podmienených nežiaducich reakcií u pacientov s pozitívnym nálezom antigénu HLA–A2*0201, ktorí boli liečení ipilimumabom v štúdii MDX010–20, bol podobný ako výskyt pozorovaný v celkovom klinickom programe.

Bezpečnostný profil ipilimumabu 3 mg/kg u pacientov predtým neliečených chemoterapiou, zhromaždených z klinických skúšaní 2. a 3. fázy (N= 75; liečených) a u pacientov predtým neliečených v dvoch retrospektívnych observačných štúdiách (N= 273 a N= 157), bol podobný tomu, ktorý sa zistil pri predtým liečenom pokročilom melanóme.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie u pacientov s pokročilým melanómom liečených ipilimumabom 3 mg/kg (n = 767)a

Infekcie a nákazy

Menej časté

sepsab, septický šokb, infekcia močových ciest, infekcia dýchacích ciest

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Časté

bolesť v mieste nádoru

Menej časté

paraneoplastický syndróm

Poruchy krvi a

lymfatického systému

Časté

anémia, lymfopénia

Menej časté

hemolytická anémiab, trombocytopénia, eozinofília, neutropénia

Poruchy imunitného systému

Menej časté

precitlivenosť

Veľmi

anafylaktická reakcia

zriedkavé

 

Poruchy endokrinného systému

 

Časté

hypopituarizumus (vrátane hypofyzitídy)c, hypotyreózac

Menej časté

adrenálna insuficienciac, sekundárna adrenokortikálna insuficienciad,

 

hypertyreózac, hypogonádizmus

Zriedkavé

autoimunitná tyreoiditídad, tyreoiditídad

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté

znížená chuť do jedla

Časté

dehydratácia, hypokaliémia

Menej časté

hyponatriémia, alkalóza, hypofosfatémia, syndróm z rozpadu nádoru,

 

hypokalciémiad

Psychické poruchy

Časté

stav zmätenosti

Menej časté

zmeny mentálneho stavu, depresia, znížené libido

Poruchy nervového systému

Časté

periférna senzorická neuropatia, závraty, bolesť hlavy, letargia

Menej časté

Guillainov–Barrého syndrómb,c, meningitída (aseptická), autoimunitná centrálna

 

neuropatia (encefalitída)d, synkopa, kraniálna neuropatia, edém mozgu, periférna

 

neuropatia, ataxia, tremor, myoklónia, dyzartria

Zriedkavé

myasténia gravisd

Poruchy oka

 

Časté

rozmazané videnie, bolesť oka

Menej časté

uveitídac, krvácanie do sklovca, iritídac, opuch okad, blefaritídad, znížená zraková

 

ostrosť, pocit cudzieho telieska v oku, konjunktivitída

Neznáme

Vogtov–Koyanagiho–Haradov syndróme

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté

arytmia, atriálna fibrilácia

Poruchy ciev

 

Časté

hypotenzia, sčervenenie tváre, návaly tepla

Menej časté

vaskulitída, angiopatiab, periférna ischémia, ortostatická hypotenzia

Zriedkavé

temporálna arteritídad

Poruchy dýchacej

sústavy, hrudníka a mediastína

Časté

dyspnoe, kašeľ

Menej časté

zlyhanie dýchania, syndróm akútnej dychovej tiesneb, infiltrácia pľúc, pľúcny

 

edém, pneumonitída, alergická rinitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté

hnačkac, vracanie, nauzea

Časté

gastrointestinálne krvácanie, kolitídab,c, zápcha, gastroezofágová refluxná choroba,

 

bolesť brucha, zápal slizniced

Menej časté

perforácia gastrointestinálneho traktub,c, perforácia hrubého črevab,c, perforácia

 

črevab,c, peritonitídab, gastroenteritída, divertikulitída, pankreatitída, enterokolitída,

 

žalúdkový vred, vred v hrubom čreve, ezofagitída, ileusd

Zriedkavé

proktitídad

Poruchy pečene

a žlčových ciest

Časté

porucha funkcie pečene

Menej časté

zlyhanie pečeneb,c, hepatitída, hepatomegália, žltačka

Poruchy kože a

podkožného tkaniva

Veľmi časté

vyrážkac, pruritusc

Časté

dermatitída, erytém, vitiligo, urtikária, ekzémd, alopécia, nočné potenie, suchosť

 

kože

Menej časté

toxická epidermálna nekrolýzab,c, leukocytoklastická vaskulitída, olupovanie kože,

 

zmeny farby vlasovd

Zriedkavé

multiformný erytémd, psoriázad, lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými

 

symptómami (DRESS)d

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté

artralgia, myalgia, bolesť kostrového svalstva, svalové kŕče

Menej časté

polymyalgia rheumatica, myozitídad, artritída, svalová slabosťd

Zriedkavé

polymyozitídad

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté

zlyhanie obličiekb, glomerulonefritídac, autoimunitná nefritídad, acidóza

 

obličkových tubulov, hematúriad

Zriedkavé

proteinúriad

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté

amenorea

Celkové poruchy

a reakcie v mieste podania

Veľmi časté

únava, reakcia v mieste vpichu, pyrexia

Časté

triaška, asténia, edém, bolesť, ochorenie podobné chrípked

Menej časté

multiorgánové zlyhanieb,c, syndróm systémovej zápalovej odpoveded, reakcia

 

súvisiaca s infúziou

Laboratórne a

funkčné vyšetrenia

Časté

zvýšená hladina alanínaminotransferázyc, zvýšená hladina

 

aspartátaminotransferázyc, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvid, zvýšená

 

hladina bilirubínu v krvi, zníženie telesnej hmotnosti

Menej časté

zvýšená hladina gamma-glutamyltransferázyd, zvýšená hladina kreatinínu v krvi,

 

zvýšená hladina hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi, znížená hladina

 

kortizolu v krvi, znížená hladina kortikotropínu v krvi, zvýšená hladina lipázyc,

 

zvýšená hladina amylázy v krvic, pozitívne antinukleárne protilátkyd, znížená

 

hladina testosterónu v krvi

Zriedkavé

znížená hladina hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvid, znížená hladina

 

tyroxínud, neobvyklá hladina prolaktínu v krvid

aFrekvencie sú založené na zhromaždených údajoch z 9 klinických štúdií skúmajúcich dávku ipilimumabu 3 mg/kg pri melanóme.

bVrátane smrteľného konca.

cĎalšie informácie o týchto potenciálne zápalových nežiaducich reakciách sú uvedené v „Opise vybraných nežiaducich reakcií“ a v časti 4.4. Údaje uvedené v tých častiach zobrazujú predovšetkým skúsenosti

zo štúdie fázy 3, MDX010–20.

dÚdaje mimo rámca 9 dokončených klinických skúšaní s melanómom boli zaradené do stanovených frekvencií.

eUdalosť po uvedení lieku na trh (pozri tiež časť 4.4).

U pacientov, ktorým boli podávané iné dávky (buď < alebo > 3 mg/kg) ipilimumabu v klinických štúdiách melanómu, boli hlásené ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré nie sú uvedené v tabuľke 2. Tieto ďalšie reakcie sa vyskytovali s frekvenciou < 1 % pokiaľ nie je uvedené inak: meningizmus, myokarditída, perikardiálna efúzia, kardiomyopatia, autoimunitná hepatitída, nodózny erytém, autoimunitná pankreatitída, hyperpituitarizmus, hypoparatyreóza, infekčná peritonitída, episkleritída, skleritída, Raynaudov fenomén, syndróm palmárno–plantárnej erytrodyzestézie, syndróm uvoľnenia cytokínov, sarkoidóza, znížená hladina gonádotropínu v krvi, leukopénia, polycytémia, lymfocytóza, okulárna myozitída a neurosenzorická hypoakúzia.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Okrem miest v texte, kde je to vyznačené, sa údaje o nasledujúcich vybraných nežiaducich reakciách týkajú pacientov, ktorým bol podávaný buď ipilimumab 3 mg/kg v monoterapii (n = 131), alebo ipilimumab 3 mg/kg v kombinácii s gp100 (n = 380) v štúdii fázy 3 zaoberajúcej sa pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom (MDX010–20, pozri časť 5.1). Odporúčania pre liečbu týchto nežiaducich reakcií sú uvedené v časti 4.4.

Imunitne podmienené gastrointestinálne nežiaduce reakcie

Ipilimumab je spájaný so závažnými imunitne podmienenými gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami. Smrteľné prípady následkom perforácie gastrointestinálneho traktu boli hlásené u < 1 % pacientov, ktorým bol podávaný ipilimumab 3 mg/kg v kombinácii s gp100.

V skupine s ipilimumabom 3 mg/kg v monoterapii bola hnačka akejkoľvek závažnosti hlásená u 27 % a kolitída akejkoľvek závažnosti u 8 %. Frekvencia výskytu závažnej (3. alebo 4. stupňa) hnačky

a závažnej (3. alebo 4. stupňa) kolitídy bola jednotlivo 5 %. Medián doby do vzniku závažných alebo smrteľných (3. až 5. stupňa) imunitne podmienených gastrointestinálnych nežiaducich reakcií bol

8 týždňov (rozmedzie 5 až 13 týždňov) od začiatku liečby. Pri použití odporúčaní liečby špecifikovaných protokolom došlo k úprave stavu (definovanom ako zlepšenie stavu na mierny [1. stupeň] alebo ešte nižší stupeň závažnosti alebo na stupeň závažnosti pred liečbou) vo väčšine prípadov (90 %), pričom medián času od vzniku nežiaducich účinkov po ich úpravu bol 4 týždne (rozmedzie 0,6 až 22 týždňov). V klinických štúdiách bola imunitne podmienená kolitída spojená s preukázaným zápalom slizníc, s vredmi alebo bez nich, a s infiltráciou lymfocytmi a neutrofilmi.

Imunitne podmienená hepatotoxicita

Ipilimumab je spájaný so závažnou imunitne podmienenou hepatotoxicitou. Smrteľné zlyhanie pečene bolo hlásené u < 1 % pacientov, ktorým bol podávaný ipilimumab 3 mg/kg v monoterapii.

Vzostupy hodnôt AST akejkoľvek závažnosti boli hlásené u 1 % pacientov a vzostupy hodnôt ALT akejkoľvek závažnosti u 2 % pacientov. Hlásené neboli žiadne prípady závažného (3. alebo 4. stupňa) vzostupu hodnôt AST alebo ALT. Doba do vzniku stredne závažnej až závažnej alebo smrteľnej

(2. - 5. stupňa) imunitne podmienenej hepatotoxicity sa pohybovala od 3 do 9 týždňov od začiatku liečby. Pri použití odporúčaní pre liečbu špecifikovaných protokolom sa doba do úpravy stavu pohybovala od 0,7 do 2 týždňov. V klinických štúdiách preukázali biopsie pečene vykonané

u pacientov, ktorí mali imunitne podmienenú hepatotoxicitu, prítomnosť akútneho zápalu (neutrofily, lymfocyty a makrofágy).

U pacientov, ktorí dostávali ipilimumab vo vyšších dávkach než sú odporúčané dávky v kombinácii s dakarbazínom, sa vyskytla imunitne podmienená hepatotoxicita častejšie než u pacientov, ktorí dostávali monoterapiu ipilimumabom 3 mg/kg.

Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie

Ipilimumab je spájaný so závažnými kožnými nežiaducimi reakciami, ktorá môže byť imunitne podmienená. Smrteľná toxická epidermálna nekrolýza bola hlásená u < 1 % pacientov, ktorým bol podávaný ipilimumab 3 mg/kg v kombinácii s gp100 (pozri časť 5.1). V klinických štúdiách a počas používania po uvedení ipilimumabu na trh sa zriedkavo hlásila lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS).

V skupine s ipilimumabom 3 mg/kg v monoterapii boli vyrážka a pruritus akejkoľvek závažnosti hlásené jednotlivo u 26 % pacientov. Vyrážka a pruritus vyvolané ipilimumabom boli prevažne mierne (1. stupňa) alebo stredne závažné (2. stupňa) a reagovali na symptomatickú liečbu. Medián doby

do vzniku stredne závažných až závažných alebo smrteľných (2. až 5. stupňa) kožných nežiaducich reakcií bol 3 týždne (rozmedzie 0,9 až 16 týždňov) od začiatku liečby. Pri použití odporúčaní pre liečbu špecifikovaných protokolom došlo k úprave stavu vo väčšine prípadov (87 %), pričom medián doby od vzniku nežiaducich účinkov po ich úpravu bol 5 týždňov (rozmedzie 0,6 až 29 týždňov).

Imunitne podmienené neurologické nežiaduce reakcie

Ipilimumab je spájaný so závažnými imunitne podmienenými neurologickými nežiaducimi reakciami. Smrteľný Guillainov–Barrého syndróm bol hlásený u < 1 % pacientov, ktorým bol podávaný ipilimumab 3 mg/kg v kombinácii s gp100. Príznaky podobné myasténii gravis boli taktiež hlásené

u < 1 % pacientov, ktorým boli podávané vyššie dávky ipilimumabu v klinických štúdiách.

Imunitne podmienená endokrinopatia

V skupine s ipilimumabom 3 mg/kg v monoterapii bol hypopituitarizmus akejkoľvek závažnosti hlásený u 4 % pacientov. Adrenálna insuficiencia, hypertyreóza a hypotyreóza akejkoľvek závažnosti boli hlásené jednotlivo u 2 % pacientov. Frekvencia výskytu závažného (3. alebo 4. stupňa) hypopituitarizmu bola hlásená u 3 % pacientov. Hlásené neboli žiadne prípady závažnej alebo veľmi závažnej (3. alebo 4. stupňa) adrenálnej insuficiencie, hypertyreózy alebo hypotyreózy. Doba

do vzniku stredne závažnej až veľmi závažnej (2. až 4. stupňa) imunitne podmienenej endokrinopatie sa pohybovala od 7 do takmer 20 týždňov od začiatku liečby. Imunitne podmienená endokrinopatia pozorovaná v klinických štúdiách bola zvyčajne kontrolovaná hormonálnou substitučnou liečbou.

Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie

Nasledujúce ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré pravdepodobne boli imunitne podmienené, boli hlásené u < 2% pacientov liečených ipilimumabom 3 mg/kg v monoterapii: uveitída, eozinofília, vzostupy hladiny lipázy a glomerulonefritída. U pacientov liečených ipilimumabom 3 mg/kg v kombinácii

s gp100 peptidovou vakcínou boli okrem toho hlásené iritída, hemolytická anémia, vzostupy hladiny amylázy, multiorgánové zlyhanie a pneumonitída.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Maximálna tolerovaná dávka ipilimumabu nebola stanovená. V klinických štúdiách bola pacientom podaná dávka do 20 mg/kg bez zjavných toxických účinkov.

V prípade predávkovania musia byť pacienti pozorne sledovaní kvôli prejavom alebo príznakom nežiaducich reakcií a má sa začať náležitá symptomatická liečba.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, monoklonálne protilátky

ATC kód: L01XC11.

Mechanizmus účinku

Cytotoxický T–lymfocytárny antigén 4 (CTLA-4) je kľúčový regulátor aktivity T–buniek. Ipilimumab je inhibítor imunitného kontrolného bodu CTLA–4, ktorý blokuje inhibičné signály T–buniek indukované prostredníctvom dráhy CTLA–4, čím sa zvyšuje počet reaktívnych efektorových T buniek, ktoré mobilizujú na začatie priameho imunitného ataku T–buniek voči nádorovým bunkám. Blokáda CTLA–4 môže znížiť aj funkciu regulačných T–buniek, čo môže prispieť k protinádorovej imunitnej odpovedi. Ipilimumab môže selektívne zredukovať regulačné T–bunky v mieste nádoru, čo má za následok zvýšenie vnútronádorového pomeru efektorových T–buniek/regulačných T–buniek, ktoré vedie k smrti nádorových buniek.

Farmakodynamické účinky

U pacientov s melanómom liečených ipilimumabom sa priemerný absolútny počet lymfocytov (absolute lymphocyte counts - ALC) v periférnej krvi zvyšoval počas celej doby podávania indukčných dávok. V štúdiách fázy 2 toto zvýšenie záviselo od dávky. V štúdii MDX010–20 (pozri časť 5.1) ipilimumab podávaný v dávke 3 mg/kg s gp100 vakcínou alebo bez nej zvyšoval ALC počas celej doby podávania indukčných dávok, ale v kontrolnej skupine pacientov, ktorým bola podávaná samotná skúšaná gp100 peptidová vakcína, sa nepozorovala žiadna významná zmena ALC.

V periférnej krvi pacientov s melanómom sa po liečbe ipilimumabom pozorovalo priemerné zvýšenie percenta aktivovaných HLA–DR+ CD4+ a CD8+ T buniek, čo je v zhode s jeho spôsobom účinku. Po liečbe ipilimumabom sa tiež pozorovalo priemerné zvýšenie percenta centrálnych pamäťových (CCR7+ CD45RA–) CD4+ a CD8+ T buniek a menšie, ale významné, priemerné zvýšenie percenta efektorových pamäťových (CCR7–CD45RA–) CD8+ T–buniek.

Imunogenita

U menej ako 2 % pacientov s pokročilým melanómom, ktorí boli liečení ipilimumabom v klinických štúdiách fázy 2 a 3, došlo k tvorbe protilátok proti ipilimumabu. Žiaden z nich nemal reakcie

z precitlivenosti či anafylaktické reakcie súvisiace s infúziou alebo vyskytujúce sa počas podávania infúzie a po nej. Neutralizujúce protilátky proti ipilimumabu neboli zistené. Celkovo sa nepozorovala žiadna zjavná súvislosť medzi tvorbou protilátok a nežiaducimi reakciami.

Klinické skúšania

Prospech celkového prežívania (overal survival, OS) po ipilimumabe v odporúčanej dávke 3 mg/kg u pacientov s predtým liečeným pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom sa preukázal v štúdii fázy 3 (MDX010–20). Pacienti s očným melanómom, primárnym CNS melanómom, s aktívnymi metastázami v mozgu, s vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), hepatitídou B a hepatitídou C neboli zaradení do pivotnej klinickej štúdie. Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti s výkonnostným stavom podľa ECOG > 1 a slizničným melanómom. Pacienti bez

metastáz v pečeni, ktorí mali východiskovú hodnotu AST > 2,5-násobok ULN, pacienti s metastázami v pečeni, ktorí mali východiskovú hodnotu AST > 5-násobok ULN a pacienti s východiskovou hodnotou celkového bilirubínu ≥ 3-násobok ULN, boli tiež vylúčení.

Pacienti s autoimunitným ochorením v anamnéze, pozri tiež časť 4.4.

MDX01020

V dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 boli zaradení pacienti s pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom, ktorí boli po predchádzajúcej liečbe režimami obsahujúcimi jedno alebo viaceré z nasledujúcich liečiv: IL–2, dakarbazín, temozolomid, fotemustín alebo karboplatina. Pacienti boli randomizovaní v pomere 3:1:1 do skupiny s kombináciou ipilimumabu 3 mg/kg + skúšaná

gp100 peptidová vakcína (gp100), do skupiny s ipilimumabom 3 mg/kg v monoterapii, alebo do skupiny so samotnou gp100 vakcínou. Všetci pacienti mali pozitívny nález antigénu HLA–A2*0201; tento typ HLA podporuje imunitnú prezentáciu gp100. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav mutácie BRAF pred liečbou. Pacientom bol podávaný ipilimumab každé 3 týždne, podané boli celkovo 4 dávky v závislosti od znášanlivosti liečby (indukčná liečba). Pacienti so zjavným zvýšením nádorovej záťaže pred dokončením indukčnej fázy pokračovali v indukčnej liečbe v závislosti od jej znášanlivosti, ak mali adekvátny výkonnostný stav. Zhodnotenie odpovede nádoru na liečbu ipilimumabom sa vykonalo v približne 12. týždni, po dokončení indukčnej liečby.

Ďalšia liečba ipilimumabom (opakovaná liečba) bola ponúknutá tým pacientom, u ktorých došlo k rozvoju PD po úvodnej klinickej odpovedi na liečbu (PR alebo CR) alebo po SD (podľa upravených kritérií WHO) trvajúcom > 3 mesiace od prvého zhodnotenia odpovede nádoru na liečbu. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo OS v skupine s ipilimumabom+ gp100 oproti skupine s gp100. Kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom bolo OS v skupine s YERVOYOM + gp100 oproti skupine s ipilimumabom v monoterapii a v skupine s ipilimumabom v monoterapii oproti skupine

s gp100.

Randomizovaných bolo celkovo 676 pacientov: 137 do skupiny s ipilimumabom v monoterapii, 403 do skupiny s ipilimumabom + gp100 a 136 do skupiny so samotnou gp100 vakcínou. Väčšine pacientov boli podané všetky 4 dávky počas indukčnej liečby. Tridsiatim dvom pacientom bola podaná dávka v rámci opakovanej liečby: 8 v skupine s ipilimumabom v monoterapii, 23 v skupine

s ipilimumabom + gp100 a 1 v skupine so samotnou gp100 vakcínou. Dĺžka následného sledovania sa pohybovala do 55 mesiacov. Východiskové charakteristiky boli medzi skupinami dobre vyvážené. Priemerný vek bol 57 rokov. Väčšina (71–73 %) pacientov mala ochorenie v štádiu M1c a 37–40 % pacientov malo zvýšenú východiskovú hodnotu laktátdehydrogenázy (LDH). Celkovo 77 pacientov podstúpilo predchádzajúcu liečbu metastáz v mozgu.

Pri režimoch obsahujúcich ipilimumab sa preukázala štatisticky významná výhoda v OS oproti kontrolnej skupine s gp100. Hazard ratio (HR) pre porovnanie OS medzi skupinou s ipilimumabom

v monoterapii a skupinou s gp100 bolo 0,66 (95 % Interval spoľahlivosti (IS): 0,51; 0,87; p = 0,0026).

Po analýze podskupiny bol skúmaný prínos OS zhodný v rámci väčšiny podskupín pacientov (M [metastázy] –stupeň, predchádzajúci interleukín–2, východisková LDH, vek, pohlavie a typ a počet predchádzajúcich terapií). U žien nad 50 rokov veku boli obmedzené údaje podporujúce prínos OS pri liečbe ipilimumabom. Účinnosť ipilimumabu u žien nad 50 rokov veku je preto neistá. Keďže analýza podskupín zahŕňa len malý počet pacientov, nemožno z týchto údajov urobiť definitívne závery.

V tabuľke 3 sú uvedené medián a odhadovaná miera OS po 1 roku a 2 rokoch.

Tabuľka 3:

Celkové prežívanie v štúdii MDX01020

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab 3 mg/kg

gp100a

 

 

n = 137

n = 136

MediánMesiace (95 % IS)

10 mesiacov

6 mesiacov

(8,0; 13,8)

(5,5; 8,7)

 

 

OS po 1 roku

% (95 % IS)

46 % (37,0; 54,1)

25 % (18,1; 32,9)

 

 

 

OS po 2 rokoch % (95 % IS)

24 % (16,0; 31,5)

14 % (8,0; 20,0)

a

gp100 peptidová vakcína je skúšaná kontrolná látka.

 

V skupine s ipilimumabom 3 mg/kg v monoterapii bol medián OS 22 mesiacov u pacientov so SD a 8 mesiacov u pacientov s PD. V čase tejto analýzy sa nedosiahli mediány u pacientov s CR alebo PR.

U pacientov, ktorí potrebovali opakovanú liečbu, bola BORR 38 % (3/8 pacientov) v skupine

s ipilimumabom v monoterapii a 0 % v skupine s gp100. Miera kontroly ochorenia (DCR) (definovaná ako CR+PR+SD) bola 75 % (6/8 pacientov) a 0 %, v uvedenom poradí. Kvôli obmedzenému počtu pacientov v týchto analýzach nemožno vyvodiť definitívne závery ohľadom účinnosti opakovanej liečby ipilimumabom.

Objavenie a udržanie sa klinického účinku po liečbe ipilimumabom bolo podobné bez ohľadu použitie či nepoužitie systémových kortikosteroidov.

Ďalšie štúdie

OS po monoterapii ipilimumabom 3 mg/kg u pacientov predtým neliečených chemoterapiou zhromaždených z klinických skúšaní 2. a 3. fázy (N= 78; randomizovaných) a u pacientov predtým neliečených v dvoch retrospektívnych observačných štúdiách (N= 273 a N= 157) bolo vo všeobecnosti zhodné. V dvoch observačných štúdiách malo 12,1 % a 33,1 % pacientov metastázy v mozgu v čase diagnózy pokročilého melanómu. V týchto štúdiách boli odhadované 1-ročné pomery prežívania

59,2 % (95 % CI: 53,0–64,8) a 46,7 % (95 % CI: 38,1–54,9). Odhadované 1–ročné, 2–ročné a 3–ročné pomery prežívania u pacientov predtým neliečených chemoterapiou (N=78) zhromaždených

z klinických skúšaní 2. a 3. fázy boli 54,1 % (95 % CI: 42,5–65,6), 31,6 % (95 % CI: 20,7–42,9) a 23,7 % (95 % CI: 14,3–34,4) v uvedenom poradí.

Dlhodobý prínos prežívania po liečbe ipilimumabom (3 mg/kg) je potvrdený v súhrnnej analýze údajov OS z klinických skúšaní s predtým liečenými a neliečenými pacientmi s pokročilým melanómom (N = 965). Kaplanova-Meierova krivka OS ukázala plató začínajúce okolo 3. roku (miera OS = 21 % [95 % CI: 17-24]), ktoré sa u niektorých pacientov predĺžilo až do 10 rokov (pozri Obrázok 1).

Obrázok 1: Celkové prežívanie po ipilimumabe 3 mg/kg v súhrnnej analýze

3,0

mg/kg

Celkové prežívanie (podiel)

Počet s rizikom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s YERVOYOM v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách pediatrickej populácie na liečbu melanómu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ipilimumabu bola sledovaná u 785 pacientov s pokročilým melanómom, ktorým boli podané indukčné dávky v rozmedzí od 0,3 do 10 mg/kg raz za 3 týždne, podané boli celkovo 4 dávky. Zistilo sa, že hodnoty Cmax, Cmin a AUC ipilimumabu boli úmerné dávke v rámci sledovaného rozmedzia dávok. Po opakovanom podávaní dávky ipilimumabu každé 3 týždne bol klírens časovo invariantný a pozorovala sa minimálna systémová kumulácia, o ktorej svedčili 1,5-násobné alebo nižšie hodnoty indexu kumulácie. Rovnovážny stav ipilimumabu sa dosiahol po tretej dávke. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa získali nasledovné priemerné (percento koeficientu variácie) parametre ipilimumabu: konečný polčas 15,4 dňa (34,4 %); systémový klírens 16,8 ml/h (38,1 %) a distribučný objem v rovnovážnom stave 7,47 l (10,1 %). Priemerná (percento koeficientu variácie) Cmin ipilimumabu v sére dosiahnutá v rovnovážnom stave pri indukčnom režime

s dávkou 3 mg/kg bola 19,4 μg/ml (74,6 %).

Klírens ipilimumabu sa zvyšoval so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou a so zvyšujúcou sa východiskovou hodnotou LDH; nie je však potrebná žiadna úprava dávky vzhľadom na zvýšenú hodnotu LDH alebo na telesnú hmotnosť po podávaní založenom na mg/kg. Klírens nebol ovplyvnený vekom (rozmedzie 23–88 rokov), pohlavím, súbežným použitím budezonidu alebo dakabazínu, výkonnostným stavom, stavom HLA–A2*0201, ľahkou poruchou funkcie pečene, poruchou funkcie

obličiek, imunogenicitou a predchádzajúcou protinádorovou liečbou. Vplyv rasy sa neskúmal, keďže k dispozícii neboli dostatočné údaje týkajúce sa etnických skupín iného ako belošského pôvodu. Neuskutočnili sa žiadne kontrolované štúdie hodnotiace farmakokinetiku ipilimumabu u detí

a dospievajúcich ani u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek.

Na základe analýzy odpovedí po expozícii lieku u 497 pacientov s pokročilým melanómom, bolo OS nezávislé od predchádzajúcej systémovej protinádorovej liečby a predĺžilo sa pri vyšších Cminss plazmatických koncentráciách ipilimumabu.

Porucha funkcie obličiek

Podľa údajov populačnej farmakokinetickej analýzy z klinických štúdií s pacientmi s metastatickým melanómom existujúca ľahká a stredne ťažká porucha funkcie obličiek neovplyvnila klírens ipilimumabu. Klinické a farmakokinetické údaje s existujúcou ťažkou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené; potenciálnu potrebu úpravy dávky nemožno stanoviť.

Porucha funkcie pečene

Podľa údajov populačnej farmakokinetickej analýzy z klinických štúdií s pacientmi s metastatickým melanómom existujúca ľahká porucha funkcie pečene neovplyvnila klírens ipilimumabu.

Klinické a farmakokinetické údaje s existujúcou stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú obmedzené; potenciálnu potrebu úpravy dávky nemožno stanoviť. V klinických štúdiách neboli identifikovaní pacienti s existujúcou ťažkou poruchou funkcie pečene.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní intravenóznych dávok vykonaných na opiciach bol ipilimumab celkovo dobre znášaný. Imunitne podmienené nežiaduce reakcie boli pozorované zriedkavo (~3 %) a zahŕňali kolitídu (ktorá bola v jednom prípade smrteľná), dermatitídu a reakciu súvisiacu s infúziou (pravdepodobne z dôvodu akútneho uvoľnenia cytokínov, ktoré bolo následkom rýchleho injekčného podania). V jednej štúdii sa pozorovalo zníženie hmotnosti štítnej žľazy

a semenníkov bez sprievodných histopatologických nálezov; klinický význam tohto zistenia nie je známy.

Účinky ipilimumabu na prenatálny a postnatálny vývoj sa študovali na ázijských opiciach, makakoch. Gravidné opice dostávali ipilimumab každé 3 týždne od začiatku organogenézy v prvom trimestri až do pôrodu, hladiny expozície (AUC) boli buď podobné alebo vyššie ako tie, ktoré súviseli s klinickou dávkou 3 mg/kg ipilimumabu. Počas prvých dvoch trimestrov gravidity sa nezistili žiadne nežiaduce účinky na reprodukciu, ktoré by súviseli s liečbou. Na začiatku tretieho trimestra sa v oboch skupinách s ipilimumabom vyskytla vyššia incidencia potratov, narodených mŕtvych plodov, predčasných pôrodov (so zodpovedajúcou nižšou pôrodnou hmotnosťou) a úmrtí dojčiat v porovnaní s kontrolnými zvieratami; tieto nálezy boli závislé od dávky. U 2 dojčiat vystavených účinku ipilimumabu in utero sa navyše zistili vývojové abnormality vonkajších alebo vnútorných orgánov v urogenitálnom trakte. Jedno dojča ženského pohlavia malo jednostrannú renálnu agenézu ľavej obličky a močovodu a jedno dojča mužského pohlavia malo neperforovanú močovú trubicu s pridruženou obštrukciou močových ciest a podkožný edém mieška. Súvislosť týchto malformácií a liečby nie je objasnená.

Neuskutočnili sa štúdie hodnotiace mutagénny a karcinogénny potenciál ipilimumabu. Neuskutočnili sa štúdie fertility.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

tris-hydrochlorid (2–amino–2–hydroxymetyl–1,3–propanediolhydrochlorid) chlorid sodný

manitol (E421)

kyselina pentetová (kyselina dietylentriaminpentaoctová) polysorbát 80

hydroxid sodný (na úpravu pH) kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka 3 roky

Po otvorení

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po otvorení ihneď podať infúziou alebo nariediť a podať infúziou. Chemická a fyzikálna stabilita otvoreného, nenariedeného alebo nariedeného koncentrátu (medzi 1 až 4 mg/ml) bola preukázaná na 24 hodín pri teplote 25 °C a pri teplote 2 °C až 8 °C. Ak sa infúzny roztok (nenariedený alebo nariedený) nepoužije ihneď, môže sa uchovávať 24 hodín

v chladničke (2 °C až 8 °C), alebo pri izbovej teplote (20 °C až 25 °C).

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C - 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení alebo riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

10 ml koncentrátu v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (potiahnutý butylkaučukom) a vyklápacím viečkom (hliník). Veľkosť balenia po 1.

40 ml koncentrátu v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (potiahnutý butylkaučukom) a vyklápacím viečkom (hliník). Veľkosť balenia po 1.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prípravu lieku má vykonať školený personál v súlade s pravidlami správnej praxe, zvlášť s ohľadom na asepsu.

Vypočítanie dávky:

Predpísaná dávka pre pacientov sa udáva v mg/kg. Na základe tejto predpísanej dávky vypočítajte celkovú dávku, ktorá sa má podať. Na získanie celkovej dávky pre pacienta môže byť potrebná viac než jedna injekčná liekovka s koncentrátom YERVOYA.

Každá 10 ml injekčná liekovka s koncentrátom YERVOYA poskytuje 50 mg ipilimumabu; každá 40 ml injekčná liekovka poskytuje 200 mg ipilimumabu.

Celková dávka ipilimumabu v mg = telesná hmotnosť pacienta v kg × predpísaná dávka v mg/kg.

Objem koncentrátu YERVOYA na prípravu dávky (ml) = celková dávka v mg vydelená 5 (sila sterilného koncentrátu YERVOYA je 5 mg/ml).

Príprava infúzneho roztoku:

Pri príprave infúzneho roztoku dbajte na zabezpečenie aseptického zaobchádzania s liekom. Infúzny roztok sa má pripraviť v boxe alebo bezpečnostnej kabíne s laminárnym prúdením vzduchu s použitím štandardných opatrení na bezpečné zaobchádzanie s intravenóznymi látkami.

YERVOY sa môže použiť na intravenózne podanie buď:

bez nariedenia, po prenesení do infúznej nádoby pomocou vhodnej sterilnej injekčnej striekačky;

alebo

po nariedení na až 5-násobok pôvodného objemu koncentrátu (až 4 časti riediaceho roztoku na 1 časť koncentrátu). Konečná koncentrácia sa má pohybovať v rozmedzí od 1 do 4 mg/ml.

Na nariedenie koncentrátu YERVOYA sa môže použiť buď:

0,9 % (9 mg/ml) injekčný roztok chloridu sodného; alebo

5 % (50 mg/ml) injekčný roztok glukózy

KROK 1

Náležitý počet injekčných liekoviek s YERVOYOM nechajte postáť pri izbovej teplote približne 5 minút.

Skontrolujte koncentrát YERVOYA na prítomnosť cudzorodých častíc alebo zmenu farby. Koncentrát YERVOYA je číra až mierne opalescenčná, bezfarebná až svetložltá tekutina, ktorá môže obsahovať (niekoľko) ľahkých častíc. Nepoužívajte, ak je v koncentráte prítomné nezvyčajné množstvo častíc a ak došlo k zmene jeho farby.

Odoberte potrebný objem koncentrátu YERVOYA pomocou vhodnej sterilnej injekčnej striekačky.

KROK 2

Koncentrát preneste do sterilnej, prázdnej sklenenej fľaše alebo intravenózneho vaku (z PVC alebo z iného materiálu ako PVC).

Ak je to aplikovateľné, narieďte potrebným objemom 0,9 % (9 mg/ml) injekčného roztoku chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml) injekčného roztoku glukózy. Infúzny roztok jemne premiešajte krúživým pohybom ruky.

Podávanie:

Infúzny roztok YERVOYA sa nesmie podávať formou pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani intravenóznej bolusovej injekcie.

Infúzny roztok YERVOYA podávajte intravenózne počas doby 90 minút.

Infúzny roztok YERVOYA sa nemá podávať súčasne s ďalšími látkami rovnakou intravenóznou hadičkou. Na podanie infúzneho roztoku použite samostatnú infúznu hadičku.

Použite infúznu súpravu a in-line, sterilný, nepyrogénny filter s nízkou afinitou k bielkovinám (veľkosť pórov 0,2 μm až 1,2 μm).

Infúzny roztok YERVOYA je kompatibilný s:

infúznymi súpravami z PVC

polyetersulfónovými (0,2 μm až 1,2 μm) a nylónovými (0,2 μm) in–line filtrami

Na konci podávania infúzie prepláchnite infúznu hadičku 0,9% (9 mg/ml) injekčným roztokom chloridu sodného alebo 5% (50 mg/ml) injekčným roztokom glukózy.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadvkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bristol–Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Spojené kráľovstvo

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/11/698/001-002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. júla 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis